CN111388481A - 一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111388481A CN111388481A CN202010200227.6A CN202010200227A CN111388481A CN 111388481 A CN111388481 A CN 111388481A CN 202010200227 A CN202010200227 A CN 202010200227A CN 111388481 A CN111388481 A CN 111388481A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- midazolam
- sodium valproate
- pharmaceutical composition
- amount
- mixed solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- ABRFMCOREJRKEK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F ABRFMCOREJRKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960002853 midazolam hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N midazolam hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004653 midazolam maleate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 14
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 4
- -1 hypnotic Substances 0.000 description 4
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 208000012260 Accidental injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000196 olfactory nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法，属于药学和药剂学技术领域，主药为丙戊酸钠和咪达唑仑，辅料为烷氧基聚乙二醇以及药用辅料，所述咪达唑仑也可替换为咪达唑仑药用盐，所述药物组合物的剂型为气雾剂。本发明将传统的治癫痫药物丙戊酸钠与咪达唑仑两种药物组合，制备成气雾剂，用于癫痫发作的急救治疗；通过鼻腔给药，起效快，使用方便，并且可有效改善丙戊酸钠和咪达唑仑单独给药的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属于药学和药剂学技术领域，具体是涉及一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法。
背景技术
我国癫痫的发病率为0.03％左右，患病率约为0.4～0.8％之间，其中不能用药物控制的顽固性癫痫约占20％。估算我国每年新发病例约40万人，已有癫痫患者约1000万人，因癫痫发作而死亡的患者比例逐年递增。癫痫发作是指脑神经元异常和过度超同步化放电所造成的临床现象，是常见的神经科急症之一，起病突然，经常造成意外伤害甚至威胁患者生命，因此需要进行迅速、准确、有效的急救处理。
丙戊酸钠是传统型抗癫痫药物，其适应症广，主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗。咪达唑仑具有典型的苯二氮卓类药理活性，可产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛作用。周光勇等为评价咪达唑仑经鼻腔给药控制儿童癫痫持续状态的有效性及安全性，对咪达唑仑鼻内给药治疗儿童癫痫持续状态进行了Meta分析，结果显示咪达唑仑经鼻腔给药的快速控制效果与地西泮经静脉给药无明显差异，但较地西泮直肠给药好，显效时间较地西泮静脉给药短，与地西泮不良反应差异无统计学意义。孙莹等采用回顾性分析方法，分析了90例具有惊厥性癫痫持续状态的患儿，其中30例采用反复咪达唑仑静脉注入治疗为对照组，30例采用咪达唑仑联用丙戊酸钠进行治疗为研究组，研究结果显示研究组的总有效率高于对照组，药物起效、惊厥控制时间均小于对照组，研究组患儿的癫痫改善状态更显著，不良反应低于对照组，说明咪达唑仑联用丙戊酸钠治疗小儿惊厥性癫痫持续状态的疗效优于反复咪达唑仑，改善了咪达唑仑单药使用的安全性和有效性。
鼻腔给药吸收迅速、起效快、使用方便等特点使得该给药途径适合于急救、自救，而其具有的可以绕过血脑屏障、具有一定的脑靶向性特点可以使得一些大分子肽类药物通过鼻腔嗅神经通道直接到达脑部。
发明内容
基于以上研究，本发明将咪达唑仑和丙戊酸钠相结合，制备了咪达唑仑丙戊酸钠复方气雾剂，用于癫痫发作的急救治疗，使用方便，起效快，改善了咪达唑仑和丙戊酸钠单药使用的安全性和有效性。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物，所述药物组合物的主药为丙戊酸钠、咪达唑仑、烷氧基聚乙二醇以及药学上可接受的辅料，所述咪达唑仑也可替换为咪达唑仑药用盐，所述药物组合物的剂型为气雾剂。
作为优选，所述咪达唑仑的含量为0.5mg/mL～50mg/mL，丙戊酸钠的含量为100mg/mL～300mg/mL。
作为优选，所述烷氧基聚乙二醇的通式为R-O-(CH2CH2O)n-H，其中R选自甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，n的范围为1～25。
作为优选，所述烷氧基聚乙二醇的含量为15％v/v～70％v/v。
作为优选，所述药学上可接受的辅料选自乙醇、聚乙二醇、丙二醇和水中的一种或多种。
作为优选，所述咪达唑仑药用盐选自盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑和乳酸咪达唑仑中的一种或多种。
作为优选，所述药物组合物的pH为4.5～9.5。
一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物的制备方法，所述制备方法为：
步骤(1)称取一定量的咪达唑仑，加入适量的乙醇、丙二醇中的一种或几种润湿咪达唑仑，得到混合溶液A；
步骤(2)取一定量的烷氧基聚乙二醇加入到混合溶液A中，超声混合，得到混合溶液B；
步骤(3)取一定量的丙戊酸钠溶入一定量纯化水中，再加入一定量的烷氧基聚乙二醇，混合均匀，得到混合溶液C；
步骤(4)将混合溶液C逐滴加入混合溶液B中，直至溶液澄清即可。
作为优选，所述步骤(1)中所用的咪达唑仑的含量为5mg/mL～10mg/mL，所述步骤(1)中选用乙醇润湿咪达唑仑，所述步骤(2)中的烷氧基聚乙二醇的分子量是350、550和750的甲氧基聚乙二醇即mPEG350、mPEG550和mPEG750，所述步骤(2)中烷氧基聚乙二醇的含量为30％v/v～45％v/v，所述步骤(2)中的超声混合时间为2～5min，所述步骤(3)中丙戊酸钠的含量为125mg/mL～250mg/mL，所述步骤(3)中烷氧基聚乙二醇的含量为15％v/v～25％v/v。
本发明具有的有益效果：本发明将传统的治癫痫药物丙戊酸钠与咪达唑仑两种药物组合，制备成气雾剂，用于癫痫发作的急救治疗；通过鼻腔给药，起效快，使用方便，并且可有效改善丙戊酸钠和咪达唑仑单独给药的安全性和有效性。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例：一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物，所述药物组合物的主药为丙戊酸钠、咪达唑仑、烷氧基聚乙二醇以及药学上可接受的辅料，所述咪达唑仑也可替换为咪达唑仑药用盐，所述药物组合物的剂型为气雾剂。
所述咪达唑仑的含量为0.5mg/mL～50mg/mL，丙戊酸钠的含量为100mg/mL～300mg/mL。
所述烷氧基聚乙二醇的通式为R-O-(CH2CH2O)n-H，其中R选自甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，n的范围为1～25。
所述烷氧基聚乙二醇的含量为15％v/v～70％v/v。
所述药学上可接受的辅料选自乙醇、聚乙二醇、丙二醇和水中的一种或多种。
所述咪达唑仑药用盐选自盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑和乳酸咪达唑仑中的一种或多种。
所述药物组合物的pH为4.5～9.5。
一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物的制备方法，所述制备方法为：
步骤(1)称取一定量的咪达唑仑，加入适量的乙醇、丙二醇中的一种或几种润湿咪达唑仑，得到混合溶液A；
步骤(2)取一定量的烷氧基聚乙二醇加入到混合溶液A中，超声混合，得到混合溶液B；
步骤(3)取一定量的丙戊酸钠溶入一定量纯化水中，再加入一定量的烷氧基聚乙二醇，混合均匀，得到混合溶液C；
步骤(4)将混合溶液C逐滴加入混合溶液B中，直至溶液澄清即可。
所述步骤(1)中所用的咪达唑仑的含量为5mg/mL～10mg/mL，所述步骤(1)中选用乙醇润湿咪达唑仑，所述步骤(2)中的烷氧基聚乙二醇的分子量是350、550和750的甲氧基聚乙二醇即mPEG350、mPEG550和mPEG750，所述步骤(2)中烷氧基聚乙二醇的含量为30％v/v～45％v/v，所述步骤(2)中的超声混合时间为2～5min，所述步骤(3)中丙戊酸钠的含量为125mg/mL～250mg/mL，所述步骤(3)中烷氧基聚乙二醇的含量为15％v/v～25％v/v。
下面结合实施例对本发明做进一步描述
实施例1
咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物1的制备：
精密称取咪达唑仑50mg，溶于7mL无水乙醇中，向上述溶液中加入15mLmPEG350，超声2min使其混合均匀，然后再加入18mLPEG400，搅拌均匀即得溶液1；精密称取丙戊酸钠30.0g，溶于35mL纯化水中，向上述溶液中加入25mLmPEG350，搅拌使其混合均匀即得溶液2；将溶液2逐滴加入溶液1中直至溶液澄清即得咪达唑仑丙戊酸钠药物组合物1。
实施例2
咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物2的制备：
精密称取咪达唑仑0.5g，溶于7mL无水乙醇中，向上述溶液中加入35mLmPEG350，超声2min使其混合均匀，然后再加入18mLPEG400，搅拌均匀即得溶液1；精密称取丙戊酸钠12.5g，溶于21mL纯化水中，向上述溶液中加入19mLmPEG350，搅拌使其混合均匀即得溶液2；将溶液2逐滴加入溶液1中直至溶液澄清即得咪达唑仑丙戊酸钠药物组合物2。
实施例3
咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物3的制备：
精密称取咪达唑仑1.0g，溶于12mL无水乙醇中，向上述溶液中加入39mLmPEG350，超声2min使其混合均匀，即得溶液1；精密称取丙戊酸钠25.0g，溶于28mL纯化水中，向上述溶液中加入21mLmPEG350，搅拌使其混合均匀即得溶液2；将溶液2逐滴加入溶液1中直至溶液澄清即得咪达唑仑丙戊酸钠药物组合物3。
实施例4
咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物4的制备：
精密称取咪达唑仑5.0g，溶于20mL无水乙醇中，向上述溶液中加入44mLmPEG350，超声2min使其混合均匀，即得溶液1；精密称取丙戊酸钠10.0g，溶于15mL纯化水中，向上述溶液中加入21mLmPEG350，搅拌使其混合均匀即得溶液2；将溶液2逐滴加入溶液1中直至溶液澄清即得咪达唑仑丙戊酸钠药物组合物4。
以上所述，仅是本发明的较佳实例而已，并非是对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的研究人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例，但是未脱离本发明技术方案内容，根据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (9)
1.一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括主药和辅料，所述主药为丙戊酸钠和咪达唑仑，所述辅料为烷氧基聚乙二醇以及药用辅料，所述咪达唑仑也可替换为咪达唑仑药用盐，所述药物组合物的剂型为气雾剂。
2.根据权利要求1所述的一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物，其特征在于所述咪达唑仑的含量为0.5mg/mL～50mg/mL，丙戊酸钠的含量为100mg/mL～300mg/mL。
3.根据权利要求1所述的一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物，其特征在于所述烷氧基聚乙二醇的通式为R-O-(CH2CH2O)n-H，其中R选自甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，n的范围为1～25。
4.根据权利要求1所述的一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物，其特征在于所述烷氧基聚乙二醇的含量为15％v/v～70％v/v。
5.根据权利要求1所述的一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物，其特征在于所述辅料选自乙醇、聚乙二醇、丙二醇和水中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物，其特征在于所述咪达唑仑药用盐选自盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑和乳酸咪达唑仑中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的pH为4.5～9.5。
8.一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物的制备方法，其特征在于所述制备方法为：
步骤(1)称取一定量的咪达唑仑，加入适量的乙醇、丙二醇中的一种或几种润湿咪达唑仑，得到混合溶液A；
步骤(2)取一定量的烷氧基聚乙二醇加入到混合溶液A中，超声混合，得到混合溶液B；
步骤(3)取一定量的丙戊酸钠溶入一定量纯化水中，再加入剩余量的烷氧基聚乙二醇，混合均匀，得到混合溶液C；
步骤(4)将混合溶液C逐滴加入混合溶液B中，直至溶液澄清即可。
9.根据权利要求8所述的一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中所用的咪达唑仑的含量为5mg/mL～10mg/mL，所述步骤(1)中选用乙醇润湿咪达唑仑，所述步骤(2)中的烷氧基聚乙二醇的分子量是350、550和750的甲氧基聚乙二醇即mPEG350、mPEG550和mPEG750，所述步骤(2)中烷氧基聚乙二醇的含量为30％v/v～45％v/v，所述步骤(2)中的超声混合时间为2～5min，所述步骤(3)中丙戊酸钠的含量为125mg/mL～250mg/mL，所述步骤(3)中烷氧基聚乙二醇的含量为15％v/v～25％v/v。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010200227.6A CN111388481A (zh) | 2020-03-20 | 2020-03-20 | 一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010200227.6A CN111388481A (zh) | 2020-03-20 | 2020-03-20 | 一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111388481A true CN111388481A (zh) | 2020-07-10 |
Family
ID=71417279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010200227.6A Pending CN111388481A (zh) | 2020-03-20 | 2020-03-20 | 一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111388481A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106389330A (zh) * | 2007-01-19 | 2017-02-15 | 哈南亚有限公司 | 用于递送治疗剂的方法和组合物 |
-
2020
- 2020-03-20 CN CN202010200227.6A patent/CN111388481A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106389330A (zh) * | 2007-01-19 | 2017-02-15 | 哈南亚有限公司 | 用于递送治疗剂的方法和组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孙莹等: "反复咪达唑仑和咪达唑仑联合丙戊酸钠在小儿惊厥性癫痫持续状态治疗中的效果观察", 《实用药物与临床》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8637493B2 (en) | Methods for treating glioblastoma | |
| Belayev et al. | Talampanel, a novel noncompetitive AMPA antagonist, is neuroprotective after traumatic brain injury in rats | |
| EP2438914A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising Z-butylidenephthalide for treating brain cancer or reducing temozolomide-resistance of brain cancer cells and use | |
| EP2351561A2 (en) | Novel methods and compositions for alleviating pain | |
| EP3609500B1 (en) | Treatment of adipocytes | |
| JP2011503011A (ja) | 皮膚症状の治療に有用なベンゾジアゼピノン化合物 | |
| EP2605771B1 (en) | Method of activating regulatory t cells with alpha-2b adrenergic receptor agonists | |
| Charalambous et al. | Comparison of intranasal versus intravenous midazolam for management of status epilepticus in dogs: A multi‐center randomized parallel group clinical study | |
| US20190314297A1 (en) | Combination therapy of cbd and copaxone | |
| Drugan et al. | Low doses of muscimol produce anticonflict actions in the lateral septum of the rat | |
| CN111388481A (zh) | 一种咪达唑仑和丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法 | |
| JP2003520237A (ja) | 鬱病及び関連疾患を治療するためのミルトラザピン及びジェピロンを含有する配合剤 | |
| EP3643303A1 (en) | Compounds for use in the treatment or prevention of fibrotic diseases; pharmaceutical, cosmetic compositions and uses thereof | |
| US20170275280A1 (en) | Novel capsazepine analogs for the treatment of cancer and other proliferative diseases | |
| CN117257782B (zh) | 美利曲辛在逆转奥希替尼耐药中的应用 | |
| CZ20032311A3 (cs) | Karbamátová sloučenina a léčivo pro prevenci a léčení úzkosti | |
| CN101534804A (zh) | 经鼻抗惊厥药物组合物 | |
| WO2020088270A1 (zh) | 犬尿喹啉酸或其衍生物在制备改善慢性精神应激相关病理损伤药物中的应用 | |
| US20230181521A1 (en) | Isotopically enriched analogs of 5,6-methylenedioxy-2-aminoindane (mdai) | |
| Lazosky et al. | Effects of 5-HT-1A receptor agonists on CRF-induced behavior | |
| US20230150966A1 (en) | Isotopically enriched 3,4-methylenedioxy-n-ethylamphetamine (mde) and stereoisomers thereof | |
| US20250009739A1 (en) | Method of treating a skin disorder | |
| EP4212159A1 (en) | Use of sphingosine-1-phosphate receptor agonist | |
| US8993512B2 (en) | Compositions and method for treatment of ischemic neuronal reperfusion injury | |
| US20040166095A1 (en) | Methods for preventing GVHD |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200710 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |