JPH05507085A - ｎ―グリコフロール類及びｎ―エチレングリコール類を含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｎ−グリコフロール類及びｎ−エチレングリコール類を含有する医薬製剤 この発明は、粘膜を通しては乳動物に生物活性物質を投与するための医薬組成物 に関する。

生物活性物質の注射（静脈、筋肉内及び皮下）による投与は、巨的がたとえば３ 〜５分以内で迅速かつ強い全身系の作用を達することであるとき及び活性物質か 吸収されないか又は胃腸管もしくは初回通過肝代謝によって不活性化されるとき 、通常、最も便利な投与方法であるとみなされている。しかし、注射による投与 はいくつかの欠点を有している。従って、それは、滅菌したシリンジの使用が必 要であり、特に、反復して注射する場合に、感染の危険を伴う痛みと刺激をひき おこすであろう。

加えて、訓練していない人には、注射による投与はできない。

鼻腔内投与は、一般に特別興味深いものとして理解され、非経口投与に関連して 生体内に直接浸潤することによらてひきおこされる不便さを避けるために試みら れている。さらに、この投与経路は、迅速な作用発現が必要とされるとき非経口 的注射に代わるものとして便利に使用され、それは、訓練していない人によって 行うことができる。

注射の魅惑的な代わりであるためには、鼻腔内投与により、投薬量と血漿中濃度 の類似の関係が提供されるべきであり、患者に対してかなりの膚み又は刺激をひ きおこしてはならず、鼻粘膜に逆に損傷又は刺激をひきおこしてはならない。し かし、急性の健康をおびやかす適応症の治療の場合に、′は、粘膜に対する比較 的強い局所刺激が容認されるかもしれない。

鼻投与においては、生物活性物質は、粘膜を通して浸透又は吸収しつる条件で粘 膜に施用されなければならない。粘液に浸透するためには、賦形剤は粘液と生体 適合性でなければならず、従って、ある程度の親水性を育さなければならない。

しかし、ある生物活性物質の生理学的に活性な量を溶解するためには、好ましく は脂質親和特性も有するべきである。

□特に、鼻粘膜下の広範囲の毛細血管網は、薬物の迅速かつ有効な全身系の吸収 を提供するのに適している。さらに、重上皮膜は、特に一層の上皮細胞（多列上 皮）からなり、従って、口、膣などのような扁平上皮層を有する他の粘膜表面よ り薬物投与に適している。しかし、これらの表面も、この発明による薬物供給シ ステムを用いた生物活性物質の施用に適している。

生物活性物質が水に可溶な形態で得られないならば、有効な鼻吸収は非常に小さ いと考えられる〔ブロクター（Ｒｒｏｃｔｏｒ）、１９８５）。この陳述は、水 溶性であり、水系溶液中で安定であるべきであるという、生物活性物質の使用上 の厳しい制限を表明している。

薬剤（たとえばベンゾジアゼピンのような）、ビタミン及びワクチンを含有する 多くの生物活性物質は、低い水に対する溶解度を育し、非常にしばしば鼻腔内投 与に施用しうる比較的小さい容量中に臨床的に適切な量を溶解することが不可能 である。

液体組成物のためには、生物活性物質の前動量がおよそ３００μｌ以下の容量中 に溶解しうることが重要である。より多い容量は患者にとって不快であり、明ら かに鼻孔を通して前に又は咽頭に向かって後ろに排出されるであろう。その結果 、活性物質の一部分は吸収部位から失われ、実際に、再現的に正確な投薬量を投 与することは不可能であろう。成人に対する容量は、鼻孔当たりおよそ１μｌか らおよそ１０００μｌまでか好ましく、およそ５０μｌからおよそ１５０μＩｌ までがより好ましい。

鼻腔における粘膜上皮は、吸入されるほこり、アレルゲン及び微生物に対するは 乳動物身体の重要な防弾機構である多くの毛探礒毛でおおわれている。鼻腔に投 与される非吸収性物質の通常の半減期は、外来性粒子を除去する帖毛様体クリア ランス及び咽頭に向かう過剰の粘液のためにおよそ１５分である。この理由のた めに、吸収が迅速に、好ましくは１〜２０分以内におこることか好ましい。

生物活性物質の鼻供給のための種々の賦形剤システムか開発されてきた。今日ま で文献により、鼻粘膜からの生物活性物質の取り込みは、特別な賦形剤システム の製剤中の配合によって又はある吸収増強剤の添加によって可能となるであろう と示唆されてきた。

ロウ（Ｌａｕ）とスラソテリ−（Ｓｌａｔｔｅｒｙ）（１９８９年）は、座嚢重 積状態の治療のための鼻腔内投与によるジアゼパムとロラゼバムの吸収特性を研 究した。これらの藁荊を溶解するために、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエ チル化ヒマシ油か、ポリエチレングリコール４００を含む研究されたいくつかの 溶媒から最も刺激作用か弱いものとして選択された。ジアゼパム吸収は、６０時 間の量測定した２人の成人において、各々８４％と７２％であった。しかし、最 高濃度は、鼻投与後１．４時間までに観察されず、静脈投与に関しておよそ２７ ％のみであり、それは、おそらくほとんどの吸収か、試験物質が咽頭に明らかに 落ち、飲み込まれた後おこっていることを示唆している。類似の結果か、最高ま でのいっそう長い時間を与える（２．３時間）ロラゼバムで得られた。著者らは 、鼻腔内投与経路は、てんかん患者の発作の急性治療のための可能性に限られる と結論づけた。

ウィルトン（Ｗｉｌｔｏｎ）ら（１９８８年）は、前麻酔の鎮静を達するために ４５人の子供にミダゾラムを投与することを試みた。使用された容量は、非常に 実際的でなく、前動な投与に必要とされる最大容量を越えており、その結果、一 部の投薬量の排出を伴うせきやくしゃみか出た。論文には、使用した水系賦形剤 システムか記載されていない。

国際特許公開第ダブり二一才−（ＷＯ）　８６１０４２３３号には、薬剤（たと えばジアゼパム）か噴射剤とたとえばグリセロリン脂質のような共同溶媒の混合 物中に溶解される医薬組成物か開示されている。この組成物は、加圧システムと 少なくとも１種のハロゲン化炭化水素エアロゾル噴射剤か必要である。

森本ら（１９８７年）は、薬剤の持続性作用と高いバイオアベイラビリティ−を 達するために、ポリエチレングリコール　４００（ＰＥＧ　４００）中にゲル化 剤であるカーボボール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）　（ポリアクリル酸）を含有するニ フェジピンの、ラットにおける鼻施用のためのゲル製剤について研究した。カー ポボールとＰＥＧ４００の等１混合物か好ましかった。鼻笥用は、経口投与後よ りも高いニフェジピンのバイオアベイラビリティ−を提供するか、最高血漿中濃 度は３０分後までに観察されず、それは静脈投与に比べるとわずかに１０％以下 であることが示された。

チンマーク特許出願第２５８６／８７号には、抗炎症ステロイド、水、わずかに ２〜ＩＯ容量％のプロピレングリコール、ｌＯ〜２５容量％の重量％チレングリ コール４００及び１〜４容量％のツイーン（Ｔｗｅｅｎ）　２０からなる医薬組 成物が開示されている。

米国特許第４．１５３．６８９号には、鼻腔内投与を予定したインシュリンの安 定な水系溶液を得るだめの原理か開示されている。

それは、２．５から４．７までのｆｆ１ｌｌのｐＨを有し、（ａ）少なくとも１ 種の９〜２２の範囲の親水性−脂質親和性平衡値を有する非イオン性界面活性剤 、（ｂ）２００から７５００までの範囲の分子量を育するポリエチレングリコー ル類から選択される安定化剤、（Ｃ）（ａ）と（ｂ）で述べられた安定化剤の混 合物、からなる群から選択される０、１から２０重量％の安定化剤を含有してい る。

国際特許公開第９０１０２７３７号には、医薬的に受容な鼻担体中のベンゾジア ゼピン催眠薬の鼻投与が開示されている。担体は、生理食塩液溶液、アルコール 、グリコール、グリコールエーテル又はそれらの混合物であってもよい。グリコ ール又はグリコールエーテルの存在が製剤に特別は利点を添えることも、その存 在か投与にとって危険であることも示唆されていない。

鼻腔内又は舌下投与のための他の製剤が、たとえば吸収促進物質としてフシジン 酸及び誘導体を使用することによるインシュリンの取り込みを開示している米国 特許第４．７４６．５０８号、及び任意にポリエチレングリコールからなり、エ タノール、脂肪酸のジグリセリド及び／又はトリグリセリド及び医薬的に受容な 噴射剤ガスを必要とする舌下噴射可能な医薬製剤を開示している国際特許公開第 ダブリューオー（ＮＯ）　８７１０５２１０号に開示されている。

この発明の第１の目的は、組成物が、粘膜に不快な損傷をひきおこすことなしに 静脈投与によるのとほとんど同じくらいの迅速さで医薬的に活性な物質の高い血 漿中濃度を生ずることが可能である、は乳動物の粘膜を通して生物活性物質を施 用するための医薬組成物を提供することである。この目的は、この発明の組成物 で達成される。

この発明の医薬製剤は、化学式■： （式中、ｎは１〜８の整数）によって表わされるｎ−グリコフロール類及び化学 式Ｉ［： Ｈ（ＯＣＨＩＣＨｔ）、０）ｒ （式中、ｐは１〜１４の整数）によって表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質からなることに特徴づけられる 。

この発明の１つの観点によれば、グリコフロールが存在せず、生物活性物質がベ ンゾジアゼピンであるとき、ｎ−グリコール類はｐが１〜８のものである。

この発明の好ましい観点によれば、ｎ−グリコール類はｐかＬ〜８のものであり 、より好ましい具体例によれば、製剤はテトラエチレングリコールからなる。

この発明の医薬組成物は、ｎがＩ又は２であるｎ−グリコフロール類からなるの が好ましい。

この発明の好ましい観点によれば、１つあるいはそれ以上のｎ−グリコフロール 類と任意に１つあるいはそれ以上のｎ−エチレングリコール頚からなる医薬製側 が提供される。

この発明の医薬組成物は、副腎皮質刺激ホルモン及び類似体、テラコサクトリン （ｔｅｒａｃｏｓａｃｔｒｉｎ）、アルサクチド（ａｌｓａｃｔｉｄｅ）、コル チゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアルコール、酢 酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドココルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾ ロンタ〒ブテート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ　ｔｅｒｂｕｔａｔｅ）　、９− 　ａ−フルオロプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、リン酸デキサメ タシン、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏ ｎｉｄｅ）　、トキシコロールピバレー）　（ｔｏｘｉｃｏｒｏｌ　ｐｉｖａｌ ａｔｅ）などのような副腎ホルモン、コルチコステロイド及び誘導体二アミノ酸 ：塩酸ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ　ＨＣＩ）、塩酸クロル フエンタミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｉｉｎｅ　ＨＣｔ）などのような食欲 抑制藁：塩酸テトラサイクリン、チロスリシン（ｔｙｒｏｔｈｒｉｃｉｎ）、セ ファロスポリン、アミノグリコシド類、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、 抗菌剤、ペニシリン及び誘導体、エリスロマイシンなどのような抗生物質：抗ア レルギー薬：感染症に対するモノクロナル又はポリクロナル抗体のような抗体、 アトロビン塩基などのような抗コリン作動薬、塩酸アミトリブチリン、塩酸イミ ブラミンなどのような抗うつ薬；たとえばメトピマジン（＋ｎｅｔ。

ｐｉｍａｚｉｎ）のような神経性１１Ｍ、たとえばチェニルペラジン（ｔｈｉｅ ｎｙｌｐｅｒａｚｉｎ）のような抗ヒスタミン薬又はトンペリトンのような腸管 運動性に対するｗｅ作用を育する鎮吐薬のような鎮吐薬：クロナゼパム、ジアゼ パム、ニトラゼバム、ロラゼバム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）などのような抗てんか ん薬及び鎮痙蓋二塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フ レマスチン、ヒスタミン、ブロフエンビリダミンマレエート（ｐｒｏｐｈｅｎｐ ｙｒｉｄａｍｉｎｅ　ｍａｌｅａｔｅ）、クロルプロフエンビリダミンマレエー ）　（ｃｈｌｏｒｐｒａｐｈｅｎｐｙｒｉｄａｍｉｎｅ　ｌ！ａｌｅａｔｅ）　 、クロモグリク酸ナトリウム、メタリジンなどのような抗ヒスタミン及びにスタ ミン様剤：塩酸クロニジンなどのような抗高血圧藁：キモトリプシン、プロメラ インセラチオペプチダーゼなどのような抗炎症薬（酵素系）：アセトアミノフエ ン、アスピリン、アミノビリン、フェニルブタシン、メフェナム酸、イブプロフ ェン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、クルヒチン、プロベネシ ドなどのような抗炎症薬（非ステロイド系）、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン 、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、プレドニゾロン、トリアムシノロ ン、トリアムンノロンアセトニド、デキサメタシン、ベタメタシン、ベタメタシ ン、プロピオン酸ベクロメタゾンなどのような抗炎症薬（ステロイド系）；アク チノマイシンＣなどのような抗腫瘍剤、塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレゾル シノール（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ）、塩化デカリニウム、エタクリジ ン（ｅｔｈａｃｒｉｄｉｎｅ）などのような防腐剤：抗腫傷薬、クロモグリク酸 ナトリウム、リン酸コディン、塩酸イソプロテレノールなどのような抗せき性の 去庚剤（喘息薬）；（普通の風邪の治療のためのα−２インターフエロンのよう な）インターフェロン、フェニル−ｐ−グアニジノベンゾエート、ニンビロキシ ム（ｅｎｖｉｒｏｘＩｔｎｅ）などのような抗ウィルス藁及び抗癌剤：塩酸プロ プラノロールなどのようなβ−アドレナリン遮断藁：第■区子、第′Ｊｌノ子な どのような血液因子；ビタミンＤ！、活性ビタミンＤ３などのような骨代謝調節 剤；塩酸クレンブテロール、ビトルテロールメシレー）　（ｂｉｔｏｌｔｅｒｏ ｌ　＠６ｓｙｌａｔｅ）などのような気管支拡張蓋：ジギタリス、ジゴキシンな とのような強心藁：ブラジキニン拮抗藁；心房性ナトリウム利尿ペプチド及び誘 導体、ヒドララジン、アンギオテンシン■拮抗薬、ニトログリセリン、ニフェジ ピン、硝酸イソソルビド、プロプラノロール、クロフィリウムトシレー）　（ｃ ｌｏｆｉｌｉｕｍ　ｔ。

５ｙｌａｔｅ）などのような心血管系調節ホルモン、藁及び誘導体：スルファチ アゾール、ニトロメタシン（旧ｔｒｏｆｕｒａｚｏｎｅ）などのような化学僚法 剤：リドカイン、コカインなどのような中枢神経興奮蓋；ラシコルトン（Ｉａｃ ｉｃｏｒｔｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン、フルオロジノロンアセトニド、トリア ムシノロンアセトニドなとのようなコルチコステロイド；フェノールスルホンフ タレイン、ディ（ｄｅＹ）　Ｔ−１８２４、パイタルダイ類（ｖｌｔａｌ　ｄｙ ｅｓ）　、　７ｚロシアン化カリウム、セクレチン、ペンタガストリン、セルレ インなどのような診断藁；ブロモクリプチンメシレートなどのようなドパミン作 動性蓋；塩化リゾチーム、デキストラナーゼなどのような酵素；セクレチン、サ ブスタンス　Ｐなどのような胃腸ホルモン及び誘導体、性腺刺激ホルモン放出ホ ルモン及び類似体〔ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（ｂｕｓ ｅｒｅｌｉｎ）、ゾリデックス（ｚｏｌｉｄｅｘ）など〕、エンケファリン〔ダ ドレ（ＤＡＤＬＥ）、メトケファミド、ロイシンエンケファリン〕、チロトロピ ン放出ホルモン（ＴＲＨ）　（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモシンなどのような 視床下超ホルモン及び誘導体；降圧薬：ベンゾカインなどのような局所麻酔薬； ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ビゾチジン（ｐｉｚｏ ｔｉｘｉｎ）などのような片１１ｇＫ治療物質ニブブレノルフィン、ナロキラン などのような麻酔薬、拮抗薬及び鎮痛薬：インシュリン（六量体の／二量体の／ 単量体の）、グルカゴンなどのような膵臓ホルモン及び誘導体；ニコチン、メタ コリンなどのような副文惑神経刺激剤：スコポラミン、アトロピン、イプラトロ ピウムなどのような副交感神経遮断剤：アポモルヒネなどのようなパーキンソン 病物質：成長ホルモン（たとえば人間）、バソプレツシン及び類似体〔ディーデ ィーニーブイビー（ＤＤＡＶＰ）、リプレフシン（Ｌｙｐｒｅｓｓｉｎ））　、 オキシトシン及び類似体などのような下垂体ホルモン及び誘導体；プロスタグラ ンジンＡ及び誘導体、プロスタグランジンＥ、及び誘導体、プロスタグランジン Ｅ２及び誘導体、プロスタグランジンＦ、及び誘導体、ジノプロストトロメタミ ンなどのようなプロスタグランジン；アプロチニン、クエン酸塩又はα、−アン チトリプシンなどのようなプロテアーゼ阻害剤：アルブラシラム、プロマゼバム 、ブロチゾラム（ｂｒｏｔｉｚｏｌａｍ）　、カマゼバム（ｃａｍａｚｅｐａｍ ）、クロルジアゼポキシド、クロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）　、クロラゼブ酸 、クロナゼバム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）　、クロチアゼパム、クロキサプラム 、デロラゼパム（ｄｅｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ジアゼパム、エスタゾラム、ロフ ラゼブ酸エチル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルタゾ ラム、ハラゼバム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、ハロキサプラム、ケタゾラム（ｋｅ ｔａｚｏｌａｍ）、コブラブラム（Ｉｏｐｒａｚｏｌａｍ）　、ロラセバム、ロ ルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ツルジ アゼパム（ｎｏｒｄｉａｚｅｐａｍ）、オキサゼパム、オキサゾラム、ビナゼバ ム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、プラゼパム、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、 テトラゼバム（ｔｅｔｒａＺｅｐａｆｆ）、トフィソバム、トリアゾラムなどの ような鎮ｆａ剤、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル（Ｉｅｖｏｎ ｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）　、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体刺激ホル モン、１７−β−エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチドロン、テスト ステロンなとのような性ホルモン：エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリ ン、キンロメタゾリン（てｙｌｏｍｅｊａｚｏｌ　１ｎｅ）、ドラマプリン、ド パミン、ドブタミンなどのような交感神経興奮剤。

カルシトニン及びそれらの合成修飾体などのような甲状腺ホルモン及び誘導体、 アルブラシラム、プロマゼバム、プロアゾラム、カマゼバム、クロルジアゼポキ シド、クコバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）　、クロラゼブ酸、クロナゼパム、クロ チアゼバム、クロキサプラム、デロラゼパム（ｄｅ　ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ジ アゼパム、エスタゾラム、エチルロフラゼペート（ｅｔｈｙｌ　１ｏｆｌａｚｅ ｐａｔｅ）、フルジアゼパム（ｆ　ｌｕｄ　ｉａｚｅｐａｍ）、フルニトラゼパ ム、フルラゼバム、フルタゾラム、ハラゼバム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、ハロキ サプラム、ケタゾラム（ｋａｔａｚｏｌａｍ）、コブラブラム（Ｉｏｐｒａｚｏ ｌａｍ）　、ロラセパム、ロルメタゼバム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタセ パム、ニトラゼバム、ツルジアゼパム（ｎｏｒｄｉａｚｅｐａｍ）、オキサゼパ ム、オキサプラム、ビナゼバム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、プラゼパム、テマゼパ ム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、テトラゼパム（ｔｅｔｒａｚｅｐａｍ）、トフィソ バム、トリアゾラムなとのようなトランキライザー：エイズーワクチン、インフ ルエンザウィルス、バラインフルエンザウィルス、麻疹、ポリオ、ライノウィル スタイプ　１３、呼吸器合胞体ウィルスなどのようなワクチン、塩酸フェニレフ リン、塩酸テ１−ラヒドロプリン、＠酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、 塩酸ドラマゾリンなどのような血管酸ｆｉｌｉ、！＋ニトログリセリン、塩酸パ バベリン、サブスタンス　Ｐ、ブイアイビー（ＶＩＰ）　（血管作動性消化管ペ プチド）などのような血管拡張藁、ビタミンＢ　１２、葉酸又はニコチンアミド のようなビタミンからなる詳から１択される生物活性物質からなってもよい。

この発明の好ましい観点によれば、この発明の組成物は副腎ホルモン、コルチコ ステロイド及びそれらの誘４体、アミノ酸、食欲抑制薬、抗生物質、抗アレルギ ー藁、抗コリン作動薬、抗うつ薬、解毒剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン及びヒ スタミン様剤、抗高血圧藁、抗炎底蓋（酵素系、非ステロイド系及びステロイド 系）、抗ｌＩ傷薬、防腐剤、抗＠瘍藁、抗せき性の去痰剤（喘巳薬）、抗ウィル ス藁及び抗癌剤、β−アドレナリン遮断藁、血液因子、骨代謝調節剤、気管支拡 張薬、強心薬、心血管系調節ホルモン、薬及び誘導体、化学療法剤、中枢神経興 奮薬、コルチコステロイド、診断薬、ドパミン作動注薬、酵素、血栓溶解剤、γ −アミノ酪酸拮抗薬、胃腸ホルモン及び誘導体、グルタミン酸拮抗藁、グリラン 拮抗藁、視床下部ホルモン及び誘導体、抗高血圧藁、局所麻酔薬、片頭痛治療物 質、麻酔薬、拮抗薬及び鎮痛藁、膵臓ホルモン及び誘導体、副交感神経刺激剤、 副文惑神経遮断剤、下垂体ホルモン及び誘導体、プロスタグランジン、鎮静剤、 性ホルモン、鎮痙薬、交感神経興奮剤、甲状腺ホルモン及び誘導体、トランキラ イザー、ワクチン、血管収縮藁、血管拡張蓋及びビタミンからなる群から選択さ れる生物活性物質からなる。

この発明の池の観点によれば、生物活性物質は、胃腸管で消化される生物活性ペ プチドから選択される。

この発明のより好ましい観点によれば、生物活性物質は、第■因子、第■因子、 第１Ｘｆｆｆｌ子のような凝固因子及びそれらの誘導体及び類似体：ビタミンＤ ｓ、活性ビタミンＤ１、カルシトニンのような骨代謝調節剤及びそれらの誘導体 及び類似体；性腺刺激ホルモン放出ホルモンのような視床下部から分泌されるホ ルモン又はたとえばナファレリン、ブセレリンらしくはプリデｙクスのような類 似体、ダドレ（ＤＡＤＬＥ）　、メトヶファミド又はロイシンニンケファリンの ようなエンケファリン、チロトロピン放出ホルモン及びそれらの誘導体及び頂似 体：インノユリン又はグルカゴンのような膵臓から分泌されるホルモン及びそれ らの誘導体及び類似体：成長ホルモン、バソプレッシン又はオキシトシンのよう な下垂体から分泌されるホルモン及びたとえばディーディーニーブイ−ビー（Ｄ ＤＡＶＰ）もしくはりブレラシンのようなそれらの誘導体及び類似（ｒ＊：エチ ニルエストラジオール、レボノルゲストロール（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｏｌ ）　、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体＠激ホルモン、１７β−エス トラジオール、プロゲステロン、ノルエチドロン又はテストス１　テロンのよう な性ホルモン及びそれらの誘導体及び類似体；アルブラシラム、プロマゼパム、 ブロチゾラム、カマゼバム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロラゼプ酸 、クロナゼバム、クロチアゼバム、クロキサプラム、デロラゼバム、ジアゼパム ・エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、エチルロフラゼベート、フ：　ルジア ゼパム（ｆ　ｌｕｄｉａｚｅｐａｍ）、フルニトラゼバム、フルラゼパム、フル タゾラム、ハラゼバム、ハロキサプラム、ケタゾラム、コブラブラム、ロラゼバ ム、ロルメタゼパム、メダゼバム、ミダゾラム、ニメタゼバム、ニトラゼバム、 ツルジアゼパム、オキサゼパム、オキサプラム、ビナゼパム、プラゼパム、テマ ゼパム、テトラゼバム、トフィソバム又はトリアゾラムのようなトランキライザ ー及びそれらの塩、誘導体及び類似体からなる群から選択される。

この発明の池のより好ましい観点によれば、生物活性物質は、第■図子、第■因 子、第１ＸＩＩＵ子のような凝固男子及びそれらの誘導体及び類似体、カルシト ニンような骨代謝調節剤及びそれらの誘導体及び類似体、性腺刺激ホルモン放出 ホルモンのような視床下部から分泌されるホルモン又はたとえばナファレリン、 ブセレリンもしくはゾリデックスのような類似体、ダドレ（ＣＡＤＬＥ）、メト ケファミド又はロイランエンケファリンのようなエンケファリン：インシュリン 又はグルカゴンのような膵臓から分泌されるホルモン及びそれらの誘導体及び類 似体：成長ホルモン、バソプレツシン又はオキシトシンのような下垂体から分泌 されるホルモン及びたとえばディーディーニーブイビー（ＤＯＡＶＰ）又はリブ レッシンのようなそれらの誘導体及び類似体；卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホル モン又は黄体刺激ホルモンのような性ホルモン及びそれらの誘導体及び類似体か らなる群から選択される。

この発明は、インシュリン、グルカゴン、成長ホルモンもしくはインシュリン様 成長図子のような胃腸管で消化される生物活性ペプチド又はそれらの誘導体もし くは類似体である活性物質を投与するとき、特に重要である。

この発明のより好ましい観点によれば、活性物質は、インシュリン及びグルカゴ ンのような膵臓ポリペプチドホルモン又はそれらの誘導体もしくは類似体である 。

この発明の池の好ましい観点によれば、活性物質は、クロナゼバム、ジアゼパム 、フルニトラゼバム、トリアゾラム、ロラゼバム、ニトラゼパムのようなベンゾ ジアゼピンの群から選択される抗てんかん薬、鎮痙薬及びトランキライザー又は それらの混合物の中から選択される。

活性物質は、総組酸物の０．０００１％から５０％までの量、好ましくは、たと えばベンゾジアゼピンの場合には０．００１％から２０％までの量で与えられる であろう。

さらに、この発明の医薬製剤は、０．０００１から５％までの範囲の濃度で硝酸 及び／又は硝酸塩からなるであろう。この成分は、クロナゼバムのような活性物 質のための安定化剤として働くであろう。

また、この発明のなお池の観点によれば、医薬製剤は、界面活性剤、吸収促進剤 、吸水性ポリマー、ミクロスフェア、油、乳剤、リポソーム、酵素分解を阻害す る物質、アルコール、有機溶媒、水、疎水性物質、ｐＨｗ節剤、保存剤及び浸透 圧調節剤、シクロデキストリン及び噴射剤又はそれらの混合物からなる群から選 択される１つ又はそれ以上の化合物からなる。

吸水性ポリマーは、２００から７５００までのｖＬ＠の分子量を有するポリエチ レングリコール類又はプロピレングリコール又はそれらの混合物であるのか好ま しい。この発明の好ましい観点によれば、組成物は２００から１０００までの範 囲の平均分子量を育する５０％（重量／重量）以上のボリニチレングリコール及 び／又はそれらの混合物からなる。

また、この発明は、生物活性物質か化学式Ｉ：（式中、ｎは１〜８である）によ って表わされるｎ−グリコフロール類及び化学式■： Ｈ（ＯＣＲ２ＣＦ（２）、０Ｆ（ （式中、ｐは１〜１４である）によって表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質とともに治療するために、は乳 動物の粘膜を通して施用される、生物活性物質でのは乳動物の治療方法に関する 。

なお、さらなる観点によれば、この発明は、生物活性物質と化学式Ｉ： （式中、ｎは１〜８である）によって表わされるｎｋ−グリコフロール類及び化 学式ＩＩ： Ｈ（ＯＣＨ，ＣＨ２）、ＯＨ （式中、ｐは１〜Ｌ４である）によって表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質からなる、粘膜に施用するため の医薬組成物の使用に関する。

この発明の医薬Ｍ荊を投与する粘膜は、鼻、膣、目、口、生殖路、肺、胃腸管又 は直腸のような生物活性物質が与えられつるは乳動物の何れの粘膜でもよく、鼻 、口又は膣の粘膜か好ましい。

この発明の医薬組成物は、任意に種々の吸収増強剤とともに舌下のロレンツもし くはトローチもしくは舌下錠もしくは溶液、懸濁液もしくは粉末の形態での鼻内 噴霧の形態、又はより好ましくは生物接着剤であるわずかに粘性溶液の形態、又 は任意に坐剤もしくはバギｈ　＋）　−（ｖａｇｉｔｏｒｙ）の形態で投与され るであろう。

この発明の好ましい観点によれば、施用は粘膜に対するものである。

さらになお一層の観点によれば、この発明は、生物活性物質か医薬製剤の一部分 又は全ての残存成分からなる製剤用賦形剤中に溶解される、化学式Ｉ： （式中、ｎはＬ〜８である）によって表わされるｎ−グリコフロール類及び化学 式■： Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ，）、ＯＨ （式中、ｐは１−１４である）によって表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質からなる、は乳動物の粘膜を通 して生物活性物質を施用するための医薬組成物を製造する方法に関する。その方 法は、超音波を使用して及び／又は高温で行われるであろう。活性物質の温度感 受性を考慮に入れて、３０℃から１００℃までの温度に加熱する間に溶解される のが好ましい。ヒト成長ホルモンのような非常に過敏な活性物質のためには、ご く緩和な撹拌又は撮どうか賢明である。

この発明の池の観点は、まさに十分に、粘液と生体適合性であり、小さい容量中 に生物活性物質の必要とされる量を溶解することができる非水系賦形剤からなる 、鼻腔的施用のための制御された放出供給システムを提供することである。

さらに他の観点によれば、この発明は、粘膜を通しては乳動物に生物活性物質を 施用するための医薬製剤を調製するための、化学式■ （式中、ｎは１〜８である）によって表わされるｎ−グリコフロール項及び化学 式■： Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ，）、ＯＨ （式中、ｐは１〜１４である）によって表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質の使用に関する。

この発明のこの観点による使用は、鼻、口、膣の粘膜、最も好ましくは鼻の粘膜 を通して全身適用するための医薬製剤を調製するためであるのか好ましい。

この発明の１つの観点によれば、化学式Ｉのｎ−グリコフロール類は、医薬的に 受容な担体、特に医薬的に受容な鼻担体として考えられる。この発明の他の観点 によれば、化学式Ｉのｎ−グリコフロール項は、は乳動物の粘膜を通して、特に 鼻の粘膜を通して生物活性物質のとり込みを促進する増強剤として考えられる。

この発明は、たとえば各々グルカゴン又はインシュリンもしくはそれらの類似体 又は誘導体を与えることによって、低血糖症又は高血箇症のような糖代謝の異常 に悩んでいる被験者において、非常に容易にかつ便利な方法で血中グルコース濃 度を正常にすることを可能にする。

さらに、この発明は、欠乏症の場合にそれらの血中濃度を正常にするために、ビ タミンＤ、又はカルシトニンのような骨代謝調節剤及びそれらの誘導体及び履似 体：性腺刺激ホルモン放出ホルモンのような視床下部から分泌されるホルモン及 びナファレリン、ブセレリン又はゾリデックスのようなそれらの誘導体及び類似 体：ソマトロビン（ｓｏｍａｔｒｏρｉｎ）　、インシュリン様成長因子−１、 インシュリン様成長因子−２、繊維芽細胞成長男子、血小板由来成長因子、トラ ンスホーミング成長力子、上皮細胞成長男子のような成長を調節するホルモン又 は分裂促進成長男子及びそれらの誘導体及び類似体：アプロチニン、クエン酸塩 又はα１−アンチトリプシンのようなプロテアーゼ阻害剤及びそれらの誘導体及 び項似体：インターロイキンーｌ及びインターロイキン−２のようなサイトカイ ンの非常に便利な投与を可能にする。

この発明による賦形剤組成物における使用のために特に好ましいのは、上記化学 式１（式中ｎは主に１及び２である）のポリマー頭の市場で入手可能な溶媒であ るといわれているグリコフロール　７５　（ＧＦ）である〔ケミカル　アブスト ラクト　レジストレーション（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｒｅｇｉ ｓｔｒａｔｉｏｎ）　第９００４７６−６〕。グリコフロール　７５は、全ての 割合で水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、グリセロールのような アルコール類及び種々の油に混和性の無色の液体であり、およそ１５５℃の沸点 を育している。ＧＦは、シュピーゲルとノースウ７一ジイ（１９６３年）により 批評されたような希釈できない形態で非経口的投与のための組成物中に使用され るとき、刺激をひきおこすことが報告されている。それは、水で希釈されるとき 、無毒性かつ無刺激性であることが報告されている〔シュビーゲルベルブ（Ｓｐ ｉｅｇｅｌｂｅｒｇ）ら、１９５６年〕。

この発明により使用されるｎ−エチレングリコール類は、たとえばモノエチレン グリコール（ＩＥＧ）、ジエチレングリコール（２２Ｇ）、トリエチレングリコ ール（３εＧ）、テトラエチレングリコール（４ＥＧ）、ペンタエチレングリコ ール（５６Ｇ）、ヘキサエチレングリコール（６εＧ）、ヘプタエチレングリコ ール（７６Ｇ）　、オクタエチレングリコール（８ＥＧ）　、ノナエチレングリ コール（９ＥＧ）、デカエチレングリコール（ＩＯＥＧ）　、ウンデカエチレン グリコール（ＩＩＥＧ）、ドデカエチレングリコール（１２ＥＧ）、トリデカエ チレングリコール（１３εＧ）及びテトラデカエチレングリコール（１７ＥＧ） であってもよい。エチレングリコール類は、単−化合物又はたとえばポリエチレ ングリコール２００（ＰＥＧ　２００）又はポリエチレングリコール４００（Ｐ Ｅ０４００）のような市販製品のようなｎ−エチレングリコール類の２つ又はそ れ以上の混合物の形態で使用されてもよい。

ＩＥＧ〜１４ＥＧは、全ての割合て水及びアルコール項に混和性の無色の液体で ある。ＰＥＧ　２００は、平均分子量およそ２００を有するエチレングリコール 類の市場で入手可能な混合物である。その組成物を表１に示す。

表Ｉ　ＰＥＧ　２００の組成物 モノエチレングリコール　０．１％ ジエチレングリコール　３．４％ トリエチレングリコール　２１．２％ テトラエチレングリコール　３１．２％ペンタエチレングリコール　２４．４％ ヘキサエチレングリコール　１４．０％ヘプタエチレングリコール　５．４％ オクタエチレングリコール　０．３％　ｔｔｏｏ、　ｏ％ ｎ−エチレングリコール類は、種々の品質で入手可能である。

フルカーケミ−（Ｆｌｕｋａ−Ｃｈｅａ＋ｉｅ）　ＡＧからの４εＧ　（４ＥＧ ｆと略す）のような高く精製された品質が特に好ましい。

この発明による供給システムは、たとえば生物接着、噴霧能力又は粘性に関して 最適化されるべきである。たとえば、わずかに５％の濃度においてＧＦは、驚く べきことに、粘性を減少することにより、たとえば４ＥＧｆの噴霧能力に関して 陽性の作用を育する。さらに、ＧＦの５％の添加は、およそ−１０から一２０° Ｃ以下まで凝固温度を減少させることを可能にする。これは、製剤が人まで運ば れ又は戸外へ運ばれたり使用のために準備される場合に重要である。

この発明の医薬組成物は、家庭の動物又はペットもしくは好ましくは人間のよう なは乳動物を治産するために使用されるであろう。

上記賦形剤システムを使用することにおける特別な利点は、たとえばペプチド及 び膵臓ホルモンのような蛋白のような水溶性物質と同様にベンゾジアゼピンのよ うな高く膠質親和性な物質を、賦形剤のわずかに、たとえば２５〜３００μ！中 に人間の被験者にとって臨床的に適切な投薬量を可溶化することかできることで ある。また、水系溶液においては、ジアゼパム及びクロナゼパムの臨床的に適切 な投薬量は、各々およそ５ｏｏｏ−及び１〇−より多い容量中に溶解しなければ ならないであろう。

この発明による賦形剤システムは、最高血漿中１１度を避けるジアゼパム製剤の ような制置された放出−製剤を設計するための可能性を非常に増大する、ミグリ オール＠　（Ｍｉｇｌｙｏｌ）　８４０〔ダイナミツト　ノベル　ケミ−（Ｄｙ ｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　Ｃｈｅｍｉｅ）、トロイスドルフ（Ｔｒｏｉｓｄｏｒ ｆ）、西ドイツ〕のような植物油又は任意に水素添加らしくはニドキシル化され たヒマシ油のような種々の共同溶媒と併用して使用されるであろう。

この発明による組成物は、界面活性剤及びおよそ６から２６までの親水性−脂質 親和性平衡を有する吸収促進剤及びポリオキシエチレンアルコールエーテル類、 胆汁酸塩及びそれらの誘導体、フジシン酸及びそれらの誘導体、オレイン酸、レ シチン、リゾレシチン、ツイーン　２０〜８５を含む非イオン性界面活性剤と同 様にイオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール２００〜７５００、ポリビニ ルピロリドン、プロピレンゲルコール又はポリアクリル酸、ゲラチン、セルロー ス及び誘導体のような吸水性ポリマー類、クエン酸塩又はアプロチニンのような 酵素分解を阻害する物質：エタノール、グリセロール又はベンジルアルコールの ようなアルコール類：エチルアセテート又はベンジルアルコールのような有機溶 ｖ＆：たとえばダイズ油、ラッカセイ油、やし油、とうもろこし油、オリーブ油 、ヒマワリ油、ヒマシ油、ミグリオール＠　８１０／８１２／８４０又はそれら の混合物のような疎水性剤、硝酸、リン酸又は酢酸、クエン酸塩のようなｐＨ調 節剤：保存剤及びグリセロール、塩化ナトリウム、メチルバラオキシベンゾエー ト又は登息香酸のような浸透圧調節剤；α−２β−９γ−シクロデキストリン、 セルロース及びそれらの誘導剤のような粉末組成物；ミクロスフェア、リポソー ム及びでんぷん、アルブミン、ゲラチン又はレシチンのような乳剤組成物：マイ クロカプセル化製剤；ブタンのような噴射剤、水のような１つ又はそれ以上の追 加の医薬添加物からなってもよい。

アルコール又は噴射剤の使用は、この発明による組成物において必須ではない。

さらに、この発明を添付の図面に関連して例証する。

図Ｉは、この発明によるｇ！荊の静脈投与及び鼻腔内投与後のクロナゼバムの平 均血漿中濃度の図表による説明を示す。

図２は、この発明による製剤中のグリコフロール含量の機能としての反応までの 平均時間のブロック線図を示す。

図３は、この発明によるインシュリンの投与後の血中グルコース濃度の図表によ る説明を示す。

図４は、この発明によるグルカゴンの投与後の血中グルコースｍＷの図表による 説明を示す。

図５は、種々のエチレングリコール成分からなる製剤の投与後の血漿中クロナゼ パム濃度の図表による説明を示す。

図６は、グリコフロールと種々の共同溶媒からなる製剤の投与後のジアゼパムの 平均血漿中濃度を示している図表による説明を示す。

図７は、この発明による製剤における種々のグリコフロール含量の作用の図表に よる説明を示す。

図８は、静脈投与とこの発明による鼻腔内投与後のフルニトラゼパムの血漿中濃 度を比較している図表による説明を示す。

図９は、静脈投与とこの発明による鼻腔内投与後のクロナゼバムの血漿中濃度を 比較している図表による説明を示す。

図１０は、種々の賦形剤中のクロナゼパムの安定性を示している図表を示す。

図１１は、静脈投与とこの発明による鼻腔内投与後のエストロゲンの血漿中濃度 を比較している図表による説明を示す。そして、 ｆｆ１１２は、静脈投与とこの発明による鼻腔内投与後のエストロンの血漿中濃 度を比較している図表による説明を示す。

この発明は、この発明を例証するだけであると考えられ、添付のクレームにおい て示すようなこの発明の範囲を限定するものとして解釈されない実施例に関連し て、より詳細に説明される。

実施例１ この発明による賦形剤の毒性及び嗜好性試験。

賦形剤の毒物学的評価において、吸収後の全身系の作用と同様に局所作用か考慮 されるへきである。ＧＦ及びＰＥＧ　４００は、投与される量が、この発明によ る組成物を眉いて鼻腔内に投与される量を越える、投薬１当たり３００μ１以上 である注射製剤における添加物として使用されてきた。

鼻腔内投与後のｎ−エチレングリコール類とＧＦの結果に関連する局所毒性は、 文献から得られていない。従って、うさぎの鼻粘膜に対する３０〜１００μ！の 局所毒性を評価する試験が行われた。これらの試験において、ベンゾジアゼピン 類がこの発明による種々の溶媒システム中にも溶解され、組成物の３０μｌかう さぎの鼻粘膜に１４日間毎日施用された。それから、このような投与された組成 物の作用が、表２に示されているように行われた対照を含む５つの実験において 評価された。

（以下、余白次頁に続く） 表２ この発明によるベンゾジアゼピン組成物の局所毒性の評価。

表２（つづき） この発明による組成物の賦形剤の局所毒性の評価。

鼻腔は組織学的に試験され、弱い炎症性の変化のみか組成物の投与後に見られた 。明らかな反応に相関する投薬ｌは、投薬量を上昇させることで見られず、　１ ００％ＰＥＧ−２００と７０％ＰＥＧ−２００＋３０％ＧＦの間の違いは見られ なかった。この発明による賦形剤は、弱い可逆的な毒物学的作用をおこすだけで あろうと結論づけられた。

テトラエチレングリコール（４ＥＧｆ）と任意に５％のグリコフロール（ＣＦ） を含有する２つの試験賦形剤に対する耐薬性が、９人の健康なボランティアにお いて鼻腔内施用後に試験され、市販製品であるロシラン＠（Ｌｏｃｉｌａｎ）　 （アストラーシンテックス　スカンジナビア　ニービー（Ａｓｔｒａ−Ｓｙｎｔ ｅｘ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉａ　ＡＢ）、セデルテルジ（ＳＯｄｅｒｔａｌｊｅ ）　、ウエーデン〕の賦形剤との二重旨検の３通りのクロスオーバー設計後、比 較された。対照として生理食塩液（０６９％塩化ナトリウム）が用いられた。

生理食塩液と市販製品の賦形剤は、非常によく耐薬性であった。テトラエチレン グリコールを含む２つの賦形剤は、施用後すぐに、焼けるような感覚又はずきず きした痛み及び弱い発病度の鼻水をひきおこした。その症状は、持続性が短かく 、弱い発病度は施用後１０分のみであった。臨床的な症状は、施用後３０分で鼻 鏡により観察されなかった。

質問したとき、全ての被験者は、任意に５％ＧＦからなる４ＥＧｆ含有賦形剤が 、時折使用されるような必須の生物活性物質の投与のために容認でき、これらの 賦形剤の１つにおいて静脈投与よりも鼻腔内投与か好ましいということを述べた 。

試験の詳細と結果は以下に示される。

人聞の被験者におけるこの発明による賦形剤の嗜好性試験。

被験者 ９人の健康なボランティアが試験に登録された。全ての被験者は、いずれの８蓬 、肝臓又は腎臓病学的病気なして健康であった。

被験者は１人も先の２週間以内に、肺もしくは呼吸器系統の病気に悩むことなく 又は風をひくことかなかった。生命徴候（血圧及び脈）は全ての被験者において 正常範囲内であった。

生化学及び血液学のためのｆｆ準試験か試験前２週間以内に行われた。２人の被 験者を除く全員において、全ての臨床的化学的データは正常ｉｔ！匪内であった 。４番と５番の被験者において、アラニンアミノトランスフェラーゼ（５ＰＧＴ ）が正常な上限を越えていたが、これは、臨床的背量ではないと考えられた。

試験手順 試験は、３つの試験賦形剤と対照（生理食塩液）の二重旨検試験であり、それぞ れの期間の間が２４時間で、３つの等しい期間からなっていた。

それぞれの期間の間、左鼻孔中に試験賦形剤を施用する５分前に、対照賦形剤を 右鼻孔中に施用した。被験者は、質問者において施用後０〜１分及び、試験賦形 剤の施用後ＩＯ及び３０分に観察される何らかの痛みや刺激を記録するために質 問された。

河らかの症状に気づいたならば、被験者は発病度を記録され、症状を特徴づけら れなければならない。

賦形剤の施用前及び試験賦形剤の施用後３０分に、両方の鼻孔の粘膜は、鼻鏡に よって実験者により検査された。

賦形剤 ４つの賦形剤が試験され、１つは生理食塩液であり、陰性対照として使用された 。他の３つの賦形剤は、この発明による２つの試験賦形剤（賦形剤ＡとＢ）と陽 性対照、即ち非常によく耐薬性の市販製品であるロンラン＠（ニールセン（Ｎｉ ｅｌｓｅｎ）ら、１９８９年）の賦形剤であった。

装置 活性化されるとき５０μ！を供給するバイファーポンプ（モデル６９１７．５９ ０２／３７９０．０１２９）単位か施用のために使用された。

投１量 賦形剤は、２ｉ：（又は右）鼻孔においてバイファーポンプのスプレー単位を設 定し、ポンプを２回活性化した後施用され、総投薬量は１００μ！であった。

臨床検査 鼻における組織の臨床検査により、施用された賦形剤のいずれの臨床的有意な作 用も示されなかった。被験者の８人において、弱程度の局所刺激か賦形剤の投与 後３０分にみられ、その賦形剤は１人の被験者においては生理食塩液であり、池 の２人の被験者においては試験賦形剤Ｂであった。

被験者により報告された耐薬性（表３〜５）試験賦形剤の施用後０〜１分、１０ 分及び３０分での鼻における刺激（症状）の発病度は、各々表３．４及び５に要 約されている。

被験者により、任意にグリコフロールからなるテトラエチレングリコール賦形剤 は、生理食塩液及びロンラン■における賦形剤よりもかなり耐薬性が低いと結論 づけられた。しかし、４ＥＧｆ含有賦形剤によりひきおこされた症状は、比較的 に持続性が短く、もし生物活性物質が個人の億康のために必須であるならば容認 できると考えられた。

表３ 質問者において、被験者により報告された施用後０〜１分での耐薬性：症状を育 する被験者の数とそれらの発病度。

刺激の発病度　対　照　賦形剤 刺激なし　２５　１　０　Ｂ 中程度の発病　Ｑ　３６０ 容認できない　ｏ　ｏｏ。

Ａ　＝　４ＥＧｆ−賦形剤 Ｂ＝４ＥＧｆ’中に５％ＧＦ Ｃ＝ロシラン０賦形剤 対照＝（右鼻孔）生理食塩液 （以下余白、次ページにっづく） 表４ 質問者において、被験者により報告された施用後１０分ての耐薬性・症状を有す る被験者の数とそれらの発病度。

刺激の発病度　対　照　賦形剤 （右鼻孔）Ａ　Ｂ　Ｃ 刺激なし　２７　５　５　７ 中程度の発病　０　０　０　０ 容認できない　０　０　０　０ Ａ　＝　４ＥＧｆ−賦形剤 Ｂ＝４ＥＧｆ中に５％ＧＦ Ｃ＝ロシラン［Ｆ］賦形剤 対照＝（右鼻孔）生理食塩液 （以下余白、次ページにつづく） 表５ 質問者において、被験者により報告された施用後３０分での耐薬性・症状を育す る被験者の数とそれらの発病度。

刺激の発病度　対　照　賦形剤 （右鼻孔）Ａ　Ｂ　Ｃ 刺激なし　２７　８　７　８ 中程度の発病　ｏ　ｏｏ。

容認できない　ｏ　ｏｏ。

Ａ　＝　４ＥＧｆ−賦形剤 Ｂ＝４ＥＧｒ中に５％ＧＦ Ｃ＝ロシラン［Ｆ］賦形剤 対照＝（右鼻孔）生理食塩液 賦形剤Ａ ４ＥＧｆ−賦形剤 Ｉ　テトラエチレングリコール　ビュリス　ピー之ニー。

（ｐｕｒｌＳＳｐ、ａ、）−・・・＃ψ・・・・・−蒙２５１ｎｌ濃硝酸　ビー 、ニー、（ｐ、ａ、）・・・・・・１滴■　テトラエチレングリコール　ビュリ ス　ビー、ニー。

（ｐｕｒｉＳＳｐ、ａ、）・・・争・・・・・ｅＩＩ命儂２５１１ｄｌ溶液ｒ　 （３０ｉ１１１添加）・・・・・・・ｐＨｓ、ｓに肩節混合物工は、粘性液体の ためのｐＨ電極（ラジオメーターＧＫ　２７１１）を使用して■のｐＨを調節す るために使用された。■（賦形剤Ａ）の２〜ｔｏｒｎｉがパイファーマルチディ スペンサー〔パイファー　ツェルステーバー（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ　Ｚｅｒｓｔａ ｕｂｅｒ）、６９１７、５９０２／３７９０．０１２９）で調合された。

賦形剤Ｂ ４ＥＧｆ−賦形剤中の５％ＧＦ Ｉ　テトラエチレングリコール　ビュリス　ピー、ニー。

（ｐｕｒｉｓｓ　ｐ、ａ、）―・・・・・・噛・・・・・・・φ２５−濃硝酸　 ピー、ニー　（ｐ、　ａ、　）・・・・・・・・・１滴■　テトラエチレングリ コール　ビュリス　ビー、ニーＣｐｕｒ：ｓｓ　ｐ、ａ、）・懐・・°・・・― ・・・・・・・２５−溶液Ｉ（３０滴添加）・・・・・・・・・ｐＨ３，８に調 節ＩＩ１．　溶液■・・・・・・・・・・・・・・・・・・　２３．７５ｙｄグ リコフロール　７５　ビュリセス（ｐｕｒｉｓｅｓ）　−・１．２５ｙＪ混合物 ■は、粘性液体のためのｐＨ電極（ラジオメーターＧＫ　２７１１）を重用して ■のｐＨをＷ１４１Ｂするために使用された。それから混合物■（賦形剤Ｂ）が ｍ製された。２〜１０ｍ１２の賦形剤が、パイファーマルチディスペンサー〔バ イ７７？　ツエルステーバー（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ　Ｚｅｒｓｔａｕｂｅｒ）、６ ９１７．５９０２／３７９０．０１２９３で調合された。

賦形剤Ｃ ロシラン［Ｆ］−賦形剤 プロピレングリコール、ビーエッチ　イーニーアール。

（Ｐｈ、Ｅｕｒ、）　ＩＩ・　・　・　・　・　・　・　・・　・　・　・　・ 　・　・　・　・　・２ｇポリエチレングリコール４００、ビーエッチ、エヌオ ーアールディ＋、（Ｐｈ、Ｎｏｒｄ、）６３　Ｉ［＝−・＝・１０ｇツイーン　 ２０、ビーエッチ、イーニーアール。

（Ｐｈ、Ｅｕｒ、）　Ｉ［Ｉ・・・・・・・・・・・・・・・・・　２．５ｇ塩 化ベンザルコニウム　ディーエルニス（ＤＬＳ）　８８・・・７０■イーデイー テイーニー（ＥＤＴＡ）　２ナトリウム、ビーエッチ、イーニーアール、（Ｐｈ 、Ｅｕｒ、）　２番イーティー、　（Ｅｄ、）　１９８３・・・・・・・・・・ ・・・・１０■ブチル化ヒドロキシトルエン、ビーエッチ、エヌオーアールディ 、（Ｐｈ、Ｎｏｒｄ、）　６３　Ｍ、添ｍ・−・・・・・・・ｌＯ■クエン酸、 ビーエッチ、イーニーアール、（Ｐｈ、Ｅｕｒ、）　ＩＩＩ、ニスニービービー エル、　（Ｓｕｐｐｌ、）　７７・・・・・・・・５■クエン酸ナトリウム２水 和物、ビーエッチ、イーニーアール。

（Ｐｈ、Ｅｕｒ、）　ＩＩＩ・・・・・・・・・・・・・・・・・７．６５■ソ ルビトール　ディーエーケ−（ＤＡＫ）　６３・・・・・・２．８６■ｒｌ製水 、ビーｚ７チ、イーニーアール、（Ｐｈ、Ｅｕｒ、）２番イーディー、　（Ｅｄ 、）　１９８１・・・・・・・・・・　１００　ｇに調節実施例２ １０■のクロナゼパムを、５■／−の濃度のクロナゼパムを得るために超音波を 用いて賦形剤Ｂ（実施例１）の２ｒｄ中に溶解した。この１ＥＩＡ’１Ｉ５０− をオスのニューシーラントホワイトうさぎのそれぞれの鼻腔に投与し、施用中及 び施用後１分間背位状態に保った。エッペンドルフピペットを施用のために使用 した。

Ｏ１２，５，１０，１５，３０及び６０分で耳の周辺静脈から血液サンプルが得 られ、タロナゼパム濃度が高速液体クロマトグラフィーにより決定された。

図１は、投与後得られた平均血漿中クロナゼバム濃度を示す。

また、図は、リボトリル＠　（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ）としてクロナゼパムの同じ投 薬量（０，５■）を耳の周辺静脈に３０秒かけて注射した静脈注射後の血漿中濃 度も示す。図は、鼻腔内箱用後のｍ漿中濃度力＼、＃脈注射の場合より、およそ ２分でほとんど同じか又はいっそう高いことを示す。

実施例３ ＣＦにより増強された藁力学反応 薬力学反２は、ニューシーラントホワイトうさぎにおいて、坐位状態にしたとき 、それぞれの鼻孔に２．５■クロナゼバム／−賦形剤の５０μｌを施用した後試 験された。賦形剤は、テトラエチレングリコール〔メルク（Ｍｅｒｃｋ）、商品 、　８０８６１９）に加えられた０、　１０．２０．３０．７０及び１００％の グリコフロラム　７５〔ロシエ（Ｒｏｃｈｅ）、ロット番号７０６１２７）から なっていった。

クロナゼパムは超音波処理により溶解された。

図２は、反応までの平均時間を示す（うさぎは、■方にのばした後ろ足で、慣に なった状態になることができる）。バーの頂上の数は試験された４匹からの反応 したものの数を示す。１０分以内に反応しなかったものは、平均値において１０ 分として計算される。クロナゼバムの鼻腔内投与のために、４ＥＧｍ中におよそ １０％のＧＦは、最高の反応を育するが、およそ３０％のＧＦは最小の反応の育 する。同じパターンか４ＥＧｆ中に３０％のＧＦで載察された。

５％のグリコフロール　７５を含有する１２．５ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７， ４）　５０μ！中の亜鉛遊離（単量津の）ヒトインシュリン０．３３■を、体重 およそ３ｋｇの５匹の坐位状態のニューシーラントホワイトうさぎの１つの鼻孔 中に施用した。５０μ！の血液サンプルを０，１５．３０．６０及び１２０分後 に耳の周辺静脈から採取し、血中グルコース濃度を決定した。

図３は、製剤及び０．９％塩化ナトリウム対照の平均血中グルコース濃度をイニ シャルの割合として示す。インシュリンなして同じ製剤の１００μｌを、健康な ボランティアの鼻腔に投与した。この製剤は、局所刺激に関して０．９％塩化ナ トリウムと区別できなかった。

実施例５ ５％のＧＦを含有するリン酸塩緩衝液（１）Ｈ４）１００μ！中のヒトグルカゴ ン４■を、体重およそ３ｋｇの５匹の坐位状態の低血糖症ニューシーラントホワ イトうさぎの両方の鼻孔中に施用した。製剤は、７ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ２ ，５）中にグルカゴンを溶解し、０．ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ４，０に調節 することによって調製され、最後に５％のグリコフロラム　７５が加えられた。

うさぎは、実験１時間前にインシュリン８３μｇの皮下注射により低置ｗ症にさ れた。血中グルコース決定のために、血液サンプルが連続的に耳の周辺静脈から 採取された。

図４は、グルカゴンの鼻腔内箱用後の平均血中グルコース濃度をイニシャルの割 合として示す。

ｌＯ■のクロナゼバムを超音波を使用して以下の賦形剤、（１）４εＧｆ、ｆ２ １　ＰＥＧ−２００及び（３）〔メルク−シュチャート（ＭＥＲＣＫ−Ｓｃｈｕ ｃｈａｒｄｔ）からの）　４ＥＧｍの２４中に溶解した。この製剤５０μ！を、 エッペンドルフビベットの手段で坐位状態のニューシーラントホワイトうさぎの それぞれの鼻腔中に投与した。血液サンプルは、以下の時ｖＩｍｉ、０．２．５ ．１０．１５．３０及ヒ６０分で耳の周辺静脈から得られ、クロナゼバム濃度か 高速液体クロマトグラフィーによって決定された。

図５は、鼻腔内投与後得られた平均血漿中クロナゼパム濃度を示す。およそ２分 で、血漿中１度はＰＥＧ−２００及び４ＥＧａ＋製剤よりも４ＥＧｆの方が高い 。

賦形剤１００μ！中にジアゼパム３■がｍ製され、実施例６に記載された方法と 類似の方法でうさぎに施用された。以下の賦形剤、（１１グリコフロラム　７５ 　（ＧＦ）　、　ｆ２１ミグリオール８４０　＋　ＧＦ（７＋３）及び（３）植 物油十ＧＦ（７＋３）か使用された。血液サンプルは、以下の時間間隔、０．５ ．１０．１５．３０及び６０分で耳の周辺静脈から得られ、ジアゼパム濃度か高 速液体クロマトグラフィーによって決定された。

図６は、鼻腔内投与後得られた平均血漿中ジアゼパム濃度を示す。最初の最高血 漿中濃度は、使用するＧＦ／油賦形剤に依存して制御されつる。５分でＣＦ製剤 の血漿中濃度は、ステソリド＠　（Ｓｔｅｓｏｌｉｄ）　（デュメックス　ニー ／ニス（Ｄｕｍｅｘ　Ａ／Ｓ）、デンマーク〕としてジアゼパム３■を静脈注射 したときのおよそ５５％である。

賦形剤１００μ！中にクロナゼバム０．５■が調製され、実施例６に記載された 方法とＭ似の方法でうさぎに施用された。以下の賦形剤、（１）テトラエチレン グリコール（メルク）（４２Ｇｍ）　、（２）４ＢＧｍ中に２％のグリコフロー ル　７５　（ＣＦ）　、（３）ＪＥＧｍ中に５％のＧＦ、　（４１４ＥＧｍ中ニ １０％０）ＧＦ、ｆ５１４ＥＧｍ中ニ３０％のＧＦ及び（６）ＧＦか使用された 。血液サンプルは、以下の時間間隔、０．５．１０．１５．３０及び６０分て耳 の周辺静脈から得られ、クロナゼバム濃度が高速液体クロマトグラフィーによっ て決定された。

図７は鼻腔内投与後得られた平均血漿中クロナゼパム濃度を示す。最初の最高血 漿中濃度は、製剤中のＧＦ／ＪＥＧｍ比に依存して制御されつる。

実施例９ 賦形剤１００μ！中にフルニトラゼパム０．５■が潤製され、実施例６に記載さ れた方法と類似の方法でうさぎに施用された。

以下の賦形剤、ポリエチレングリコール２００　（メルク産品。

８０７４８３）か使用された。血液サンプルは、以下の時間間隔、０．５．１Ｏ １１５，３０及び６０分で耳の周辺静脈から得られ、フルニトラゼパムａ度か高 速液体クロマトグラフィーによって決定された。

図８は、鼻腔内及び０．５■のフルニトラゼバム〔ロヒプノール＠　（ＲｏｈＹ ｌ）ｎｏｔ）　、ｏシｘ　（Ｒｏｃｈｅ））の静臓投与後得られた平均血漿中フ ルニトラゼパム濃度を示す。

実施例１０ 賦形剤１００μ！中にミダゾラム４■が調製され、実施例６に記載された方法と 類似の方法でうさぎに施用された。以下の賦形剤、ポリエチレングリコール２０ ０（メルク、商品、　８０７４８３）が使用された。血液サンプルは、以下の時 間間隔、０、Ｓ、１０．１５．３０及び６０分て耳の周辺静脈から得られ、ミダ ゾラム濃度が高速液体クロマトグラフィーによって決定された。

図９は、鼻腔内及び４■のミダゾラムの〔ドルミカム＠　（Ｄ。

ｒｍｌｃｕｍ）　、ロシエ（Ｒｏｃｈｅ））静脈投与後簿られた平均血漿中ミダ ゾラム濃度を示す。

この発明による賦形剤中のクロナゼパムの安定性を最適にするための試みにおい て、加速試験が行われた。クロナゼバムの安定性は、２５及び６０℃でｌｆ！月 にわたって試験され、６０°Ｃでおよそ９０％又はそれ以上の回収率が非常に満 足するものであると考えられた。

２０■／−を含有する製剤（１１を除いて、５■／−のクロナゼノ々ムを含有す る以下の製剤、ｆｉ＋及び（２］は４ＥＧｆ、（３）はリン酸でｐＨ３，５にＩ ｉａ［、た（２）、（４）はクエン酸でｐＨ３，５に調節した（２）、（５）は エタノール９％を加えた（２）、（６）は硝酸（０，０１％より少い）でｐＨ３ ，５に調節した（２）、（７）は水１％を加えた（２）、（８）はプロピレング リコール（ＰＧ）　、ｆ９＋は０，０４％酢酸でｐＨ３，８に調節した（８）、 ααは酢酸０．４％を加えた（２）、σＤは酢酸４％（ｐＨおよそ６）を加えた 托Ｇｆ＋５％ＧＦ、　（１’！ｒはｐＨ２まで硝酸を加えたαＤ、α３はベンジ ルアルコール３％を加えたｑＤ１σ４はエタノール１６％とベンジルアルコール ３％を加えた［１０、α９は硝酸（０，０１％より少い）でｐＨ３，５に調節し た４２Ｇｆ＋　５％ＣＦ、　ｆｉｅは硝酸ナトリウム０，０４％を加えたＱ５． αηはエタノール５％を加えたｑＳ、α＆はクエン酸（０，１％）でｐＨ４，２ に調節した壮Ｇｆ＋５％ＧＦ、　１１！Ｊはベンジルアルコール２％を加えたし 、■は硝酸ナトリウム０．０４％を加えた４ＥＧｆ＋５％ＧＦを調製した。

２及び４週間後、　１００μｍのサンプルを含有物から採取し、高速液体クロマ トグラフィーの手段によって量的に分析した。

サンプルの濃度（及び回収率）は、クロナゼバムの外部探準に相関して、ピーク 高さに基づいて計算された。

表７に見られるように、硝酸、硝酸塩、エタノール及びベンジルアルコールのみ が安定性を上昇する。４ＥＧｆＳＧＦ及びＰＧの水分含量はおよそ０．０５％で あった。驚くべきことに、たとえば４ＥＧｆにおける安定性は、１％の水の添加 によって減少しない。さらに、２５°Ｃでの安定性は、アンプル中（ｉ１素下） 及び１０ｒＲｉのバイファーポンプ（モデル６９１７．５９０２／３７９０．０ １２９）中に保存した製剤で同じであった。

図１０は、種々の賦形剤中のクロナゼバムの安定性に関する図解図表である。

（以下余白、次ページにつづく） 表７ 種々の賦形剤中の２５℃及び６０°Ｃでのクロナゼバムの安定性。

２及び４週間後の回収率％ 濃度　：　製剤番号１　＝ノーニー１ｃａ−）２０■クロナｆバム／−製剤番号 ２〜１０＝シーニー、（ｃａ、）５　■クロナゼバム／−表７（つづき） 撞々の賦形剤中の２５°Ｃ及び６０°Ｃてのクロナゼパムの安定性。

２及び４週間後の回収率％ 濃度　・　製剤番号１１〜２０＝ノーニー、（ｃａ、）５　■クゴ士ゼ島／ｄ実 施例１２ この試験は、それぞれの鼻腔に賦形剤を単−投薬した後、うさぎ鼻腔における急 性変化を観察するために行われた。試験された賦形剤は、グリコフロール　７５ 、テトラエチレングリコール〔フル力（Ｆｌｕｋａ））及びプロピレングリコー ル〔ディーエルニス（ＤＬＳ）品質、メコベンゾン（Ｍｅｃｏｂｅｎｚａｎ）　 、デンマーク〕であった。

１６匹のうさぎが、それぞれ４匹のうさぎの４群に無作為に抽出された。３ｎは 、それぞれの鼻腔に５０μｌ、１つの試験賦形剤の単−鼻腔内施用を施した。そ れぞれのうさぎは１試験化合物のみ施された。１群は、等張の塩化ナトリウム生 理食塩液の同量を施す対照としておかれた。投与後１０分で、うさぎは犠牲にさ れ、放血された。それから、右鼻腔を開いて、肉眼的に評価した。評価する人は 投薬される概要に関してブラインドであった。左鼻腔を切開し、組織学的評価の ために中性に緩衝化されたホルマリンで固定した。

それぞれのうさぎ１〜１６における肉眼的及びＨ微鋺的観察は表８に示され、４ つの賦形剤に関して表９に要約される。驚くべきことに、肉眼的又はＨ’／’ｌ 鏡的損違は、等張の生理食塩液と試験された３つの賦形剤の間でみられなかった 。

（以下、余白次頁に続く） 表８ うさぎ鼻腔の観察 賦形剤の鼻腔内ｗ１月後ＩＯ分 Ｎ、　Ａ、＝異常てはない　Ｌ＝程度 特表千５−５０７０８５　（１４） 表８（つづき） うさぎ鼻腔のＨ察 賦形剤の鼻腔内施用後１０分 Ｎ、　Ａ、＝異常ではない　し工程度 表８（つづき） うさぎ鼻腔の観察 賦形剤の鼻腔内施用後ＩＯ分 Ｎ、　Ａ、　＝異常ではない　Ｌ＝程程度表 引εＧｆ、　ＧＦ、　ＰＧ及び０，９％塩「ヒナトリウムの鼻腔内施月後１０分 でのうさぎ鼻腔の結果の要約 （賦形剤により配列されている） Ｎ、　Ａ、　＝異常ではない 驚くべきことに、この発明による賦形剤中における、たとえばクロナゼパム及び ジアゼパムのようなベンゾジアゼピンの鼻腔内吸収は静脈注射に非常に顕像して いることが見い出された。

図１から、最嶌りロナゼパム血漿中濃度（ｔ、、ｔ）は２〜３分よりも短い時間 以内に到達され、２．５分後の血漿中濃度（Ｃ，１ｆ！　＋／２分、）は、静脈 投与により得られるそれのおよそ１００％であることがわかる。この発明による 賦形剤の品質の選択は、驚くべきことに、吸収速度に影響を育した。２．５分で のクロナゼバムの血漿中濃度は、たとえば４εＧｍ〔メルク−シュチャート（Ｍ ＥＲＣＫ−Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ）からの品質）又は〔メルク−シュチャート（ ＭＥＲＣＫ−３ｃｈｕｃｈａｒｄｔ）からのＥ　ＰＥＧ　２００よりも４ＥＧｆ 　（フルカーケミ−ニーノー（Ｆｌｕｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ　ＡＧ）からの品質） の方かおよそ４０％高く、ｔｓａ、は、各々およそ２．５以下、１０及び１５分 である（図５）。

薬力学的反応がうさぎにおいて試験された。賦形剤Ｌ００μｌ中の０．２５■の クロナゼバムの鼻腔内施用後の反応までの時聞か測定された。平均時間か図２に おいて示され、実験の詳寵は実施例３において述べられている。図２に示される ように、この発明による賦形剤中のクロナゼパムの鼻腔内投与後の薬力学的反応 は、施用後２分より短い時間で婦られるであろう。

この発明の組成物は安定である。これは、たとえば各々６０°Ｃ及び２５°Ｃで １力月後、この発明による組成物のベンゾジアゼピン濃度を測定することによっ て例証された（実施例１１参照）。

安定な溶液（回収率およそ９０％以上）は、酢酸（ｐＨ３，８〜４に調節された ）の添加後のＰＧを使用して得ることができる。同量の酢酸は４εＧｆ溶液を安 定にすることはできず、ｐＨをおよそ４に調節するために必要とされる酢酸の量 は多すぎであった。

驚くべきことに、硝酸を用いてｐＨを調節することにより、たとえば任意に５％ のＧＦからなる４ＥＧｆ中のクロナゼバムの安定な溶液が得られる（回収率およ そ９０％以上）。驚くべきことに、インシュリン又はグルカゴンとともにこの発 明による賦形剤を使用することで、明らかな生物学的反応が、うさぎに鼻腔内施 用した後１５〜３０分以内に得られることも見い出された（図３と４及び実施例 ４と５）。

エストロゲン（Ｅ２）とニストロン（Ｅｌ）のバイオアベイラビリティ−は、５ ０μｇ（７）Ｅ　２の単一投薬量をうさぎに鼻腔内施用した後、予備的に試験さ れた。各々、３０％と１００％のグリコフロール（ＧＦ）を含有する２つの製剤 が、同じ投薬量の静脈注射に関連して鼻腔内で試験された。

材料 １７−β−ニストラジオール（エストロゲン＝Ｅ２）はノボノルディスク（Ｎｏ ｖｏ　Ｎｏｒｄｉｓｋ）（コペンハーゲン、デンマーク）から、プロピレングリ コラム　ニーディー　インフンジビリア（ｐｒｏｐｙｌｅｎｇｌｙｃｏｌｕｍ　 ａｄ　１ｎｆｕｎｄｉｂｉｌｉａ）（ＰＧ）はメコベンゾン（Ｍｅｃｏｂｅｎｚ ｏｎ）　（コペンハーゲン、デンマーク）から及びグリコフロラム　７５　（Ｇ Ｆ）はホッフマン　ラーロンニ（Ｈｏｆ’ｆｍａｎ　Ｌａ−Ｒａｃｈｅ）　Ｃベ イセル（Ｂａｓｅｌ）、スイス〕から得られた。全ての他の試薬は、試薬又は分 析用グレードのものであった。

薬剤調製 静脈注射及び鼻腔内施用のための製剤は、まさしく投与前に調製された。静脈投 与のための製ＭＩは、２．７２９■のＥ２を２５．０ｍｔ’のＰＧに溶解し、そ れから２５．０−の等張の生理食塩液を加えることによって調製された。鼻腔内 施用のための製剤２は、４、９３８■のＥ２を１０．０ｄの中のＧＦに溶解する ことによって調製された。また、鼻腔内施用のための製剤３は、４．９９６■の Ｅ２を３．ＯＯ−のＧＦ中に溶解し、それから１０．０ｍｌの総容量まで等張の 生理食塩液を加えることによって調製された。

投薬及び試験設計 静脈投与を受けるうさぎに、３０秒間耳静臓インフユージ３ンとして、製剤１ｔ ａ脈の１．０−（５０μｇのＥ２に等しい）を投与した。鼻腔内投与を受けるう さぎに、エツベンドルフピペットで製剤２又は３鼻腔内を投与した。それぞれの うさぎは、５０μｇのＥ２に等しい５０μ！をそれぞれの鼻孔中に投与された。

鼻腔内施用におよそ５秒間費やした。鼻腔内施用中及び施用後およそ１分間、う さぎをあお向けの状態に保った。

血液サンプルは、投与後０．５．１０．２０．３０及び６０分に集められた。血 漿を分離し、分析まで一２０℃で保存した。

接合していないＥ２とＥｌの血漿中濃度は、１９７２年にエメット（Ｅｍｍｅｔ ）らによって述べられているようにラジオイムノアッセイにより測定された。エ ーテルで抽出後、ＥｌとＥ２の分離は、セファデックス　ＬＨ２０のかラムで行 われた。ラジオイムノアッセイは溶媒の留去後行われた。ＥｌとＥ２の検出限界 は４０ｐｍｏｌ／ｌであった。Ｅｌの内部及び相互分析変動は、各々　７．０％ 及び９．６％であり、Ｅ２ては７．４％及び１０．５％であった。

備々のｍ禁中濃度のための投薬ｊｌ／体重補正は、静脈投薬量／体重の平均（２ ２゜３μｇ　／　ｋｇ　）に相関して計算された。製剤１靜脈の０分から無限ま での血漿中濃度一時間曲線下面１’ｉＦ　（ＡＵＧ）のために、３０秒インフュ ージョンでの１コンパートメントかデータに適合した。池の全てのＡＩＪＣは、 トラベゾイダル　ルール（ｔｒａｌ）ｅＺＯｉｄａｌ　ｒｕｌｅ）の方法により 計算された。

Ｅ２投与後のＥ２とＥｌの血漿中濃度は、各々表１０と１１及び図１１と１２か られかる。図１１は、静脈注射（製剤１）又は鼻腔内投与〔各々グリコフロール （ＧＦ）の１００％及び３０％で製剤化された２鼻腔内及び３鼻腔内〕として、 うさぎ（ｎ＝３）におよそ５０μｇのエストロゲンを投与した後のエストロゲン （Ｅ２）の血漿中濃度の平絢士原ｊｓ偏差を示し、×　製剤ｌ静脈、・　製剤２ 鼻腔内及び、、０．、、製剤３鼻腔内 図１２は、静脈注射（製剤１）又は鼻腔内投与〔各々グリコフロール（ＧＦ）の １００％及び３０％で製剤化された２鼻腔内及び３鼻腔内】として、うさぎ（ｎ ＝３）におよそ５０μｇのエストロゲンを投与した後のエストロン（Ｅｌ）の血 漿中濃度の平均土探準偏差を示す。

、、０．、、製剤３鼻腔内 図１１と１２及び表１２かられかるように、鼻腔内施用は静脈投与に非常に類似 していた。バイオアベイラビリティ−は表１２かられかる。Ｅ２のバイオアベイ ラビリティ−は、各々製剤２鼻腔内及び３鼻腔内で８７及び８０％であり、Ｅ２ ＋Ｅｌては１０４％及び９５％であった。Ｅ２の５分後の血漿中濃度（Ｃ，分） は１０９％及び９５％であり、Ｅ２＊ＥＩでは１１８％及び１０５％であった。

Ｔ１６．は５分より短かかった。

表１０ 静脈注射（製剤【）又は鼻腔内投与〔各々グリコフロール（ＧＦ）の１００％及 び３０％で製剤化された２鼻腔内及び３鼻腔内〕として、うさぎにおよそ５ａｔ Ｌｇのエストロゲンを投与した後の個々のエストロゲン（Ｅ２）の血漿中濃度。

ｔ＋、　ｄ、　＝　０．０４１１１０１／＋ｄより低い表１１ 静脈注射（製剤１）又は鼻腔内投与〔各々グリコフロール（ＧＦ）の１００％及 び３０％で製剤化された２鼻腔内及び３鼻腔内〕として、うさぎにおよそ５０μ ｇのエストロゲンを投与した後の個々のニストロン（Ｅｌ）の血漿中濃度。

ｎ、　ｄ、　＝　０．０４　ｎｍｏ　ｌ／−より低い表１２ 内）として、およそ５０μｇのエストロゲン（ｎ＝３）を単一投与した後のエス トロゲン（Ｅ２）及びエストロン（Ｅｌ）の藁物動懸のデータ（投薬量は平均＃ 脈投薬量に相関して補正した）。

Ａ［ＪＣ（ｎｍｏｌ　ｍｌ−’　ｍ１ｎ）は０分から無限までの血漿中１Ｆ時間 電線下面攬である。

Ｃ，□（ｎｒｎｏｌ／ｍｌ）は最高血漿中濃度である。

コメント ＧＦ中のＥ２の溶解度はおよそ２３０■／ｒｄであるとみられる。

従って、５０μｇの臨床投薬量は０．２５−中に可溶である。従って、極端に小 さいμｌ容量中の臨床投薬量の施用は、ＧＦを使用することを可能にする。溶解 度は水と併用して指数的に減少するので、賦形剤としてＧＦを使用する投薬溶量 は、鼻粘液中におけるＥ２の望まれない沈殿をさけるために、たとえばおよそ５ μ！であるべきである。

小さい投薬容量は、局所刺激作用を減少又は除くために望ましい。また、たとえ ば植物油のような無刺激性共同溶媒が加えられてもよい。この方法において、望 ましい投薬容量又は供給速度が得られるであろう。最高血漿中濃度を減少するた めに、粘液中におけるＥ２の限られた沈殿も望まれるであろう。

無水のＣＦ製剤は、慢性の投薬と同様に急性の激しい洗浄において有用であろう 。

参考の目録 ロウ、ニス、ダブり二一、ジェイ、　（Ｌａｕ、　Ｓ、Ｗ、Ｊ、）とスラッテリ ー、ジエイ、ティ＋、（Ｓ１ａｔｔｅｒＹ、　Ｊ、Ｔ、）　（１９８９年）“鼻 腔内投与によるジアゼパムとロラゼバムの吸収１インターナシコナル　ジャーナ ル　才ブ　ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ）　Ｊｏｕｒｎ ａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）　、５４．１７１〜１７４゜メイヤ ー、ダブリ−Ｌ−、（Ｍａｙｅｒ、　Ｗ、）　、ｓルベ、ニス、（Ｅｒｂｅ、　 Ｓ、）ウルツ、ジー、（Ｗｏｔｆ、　Ｇ、）及びヴｔイ、アール、（ｖｏｉｇｈ 、　Ｒ，）　（１９７４年）“バイトレーゲ　ツア　アナリティクランド　スタ ビリテート　アイニガー　ファルマツすイティシュ　インテレサンター１．４− ペンゾジアゼビーネ（Ｂｅｉｔｒａｇｅｚｕｒ　ａｎａｌｙｔｉｋ　ｕｎｄ　５ ｔａｂｉｌｉｔａｔ　ｅｉｎｉｇｅｒ　ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈ　１ｎｔ ｅｒｅｓｓａｎｔｅｒ　１．４−ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、’＋ファルマ ジー（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）２９、Ｈ，１０−１１，７００−７０７゜ モリモト、ケー、（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ、Ｋ、）、タバタ、エッチ、（Ｔａｂａｔ ａ、　Ｈ，）及びモリサカ、ケー、（Ｍｏｒｉｓａｋａ、　Ｋ、Ｘ１９８７年） “ラットにおけるゲル製剤からのニフェジピンの鼻吸収”ケミカル　アンド　フ ァーマシューテイ力ル　ブレチンズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ　ｂｕｌｌｅｔｉｎｓ）、３５、第７．３０４１−３０４４゜ ニールセン、エフ。エッチ、　（Ｎｉｅｌｓｅｎ％Ｎ、Ｈ，）　、フレランド、 エル、　（Ｆｒφ１ｕｎｄ、　Ｌ、）　、ピンツレツージエンセン、シー、（Ｂ ｌｎｄｓｌｅｖ−Ｊｅｎｓｅｎ、　Ｃ，）及びスウエンセン、ニー、ジー、（Ｓ ｖｅｎｄｓｅｎ、［１，Ｇ、　）　（１９８９年）“鼻腔内施用のためのフルニ ソリドの新しい製剤は副作用を減少する。“アレルギー（ＡｌｌｅｒｇＹ）、４ ４．２３３−２３４゜ ブロクター、ディー　エフ、　（Ｐｒｏｃｔｏｒ、　Ｄ、Ｆ、）（１９８５年） “鼻腔内薬物投与における鼻の生理”チェノ、ライエムム、　（Ｃｈｉｅｎ。

Ｙ、　Ｍ、　）　（編集）、トランスネイサル　システミツク　メデイケーショ ンズ（Ｔｒａｎｓｎａｓａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、 ファンダメンタルズ（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ）　、デベロプメンタル　コン セブツ　アンド　バイオメディカル　アセスメンツ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａ ｌ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｓ）、エルスビール（ＥＬＳＶ［ＥＲ）科学出版社、アムステルダム　１９８５ 年、１０１〜１．０５頁。

シュピーゲル、ニー、ジェイ、　（Ｓｐｉｅｇｅｌ、　Ａ、Ｊ、）及びノースウ アージイ、エム、エム、（Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙ、　Ｍ、Ｍ、）（１９８３年） “非経口製品における非水系溶媒のｆ！２！月”ジャーナル　才ブ　ファーマシ ューティカル　サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　、１９６３年１０月、５２巻、第１０．９０７〜９ ２７頁。

シュビーゲルベルブ、エッチ、　（Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ、　Ｈ，）　、シュ レーファ−、アール、　（Ｓｃｈｌｌｐｆｅｒ、Ｒ１）、ツビンデン、ジー。

（Ｚｂｉｎｄｅｎ、　Ｇ、）及びシュトーダー、ニー、（Ｓｔｕｄｅｒ、　Ａ、 ８１９５６年）″アイソ　ノイエス　インジツィールバーレス　レズングシュミ ッテル（Ｅｉｎ　ｎｅｕｅｓ　１ｎｊｉｚｉｅｒｂａｒｅｓ　１ｏｓｕＢｓｍｉ ｔｔｅｌ）　（グリコフロール）”アルツナイテルフｔルシュング（Ａｒｚｎｅ ｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）　６．７５−７７゜ウィルトン、エフ。シー、 ティ＋、（ＷｉＬｔｏｎ％Ｎ、Ｃ，Ｔ、）　、ライ、ジエイ、　（Ｌｅｉｇｈ、 　Ｊ、）　、ローセン、ディー、アール、　（Ｒｏｓｅｎ、　Ｄ、Ｒ，）及びパ ンディー／上、ユ＋、　＋Ｉ＋　＋、（Ｐａｎｄｉｔ、　Ｕ、Ａ、）（１９８８ 年）“鼻腔内のミダゾラムを用いる就学前の子供の前麻酔の鎮静”アネスゼジオ ロジー（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）　、６９．９７２＝９７５゜ 図１ 図２ 図３ ０　２０　４０　５口 時１’！！（分） 図５ 図６ 図７ 図８ 図９ 要　約 Ｅｌ　進１１中濃度 図］２ 補正書の翻訳文提出書 （符ＦＦ圧第１８４条の８） ５、補正書の提出年月日 １９９２年４月！り ６、添付書類の目録 （１）補正書の写しく翻訳文） （２、特許 請求の範囲 Ｈ（ＯＣＲ，ＣＨｌ）　、ＯＨ ８、ヘキサエチレングリコールの請求項１による使用。

求項１ される ホルモン及びたとえばナファレリン、ブセレリン及びゾリデッ又びロ イシンエンケファリンのようなエンケファリン：インシュリン、グルカゴンのよ うな膵臓から分泌されるホルモン及びそれらの誘導体及び類似体、成長ホルモン 、バソプレフシン及びオキシトシンのような下垂体から分泌されるホルモン及び たとえば導体及び類似体からなる群から選択される請求項１による使用。

１７、ベンゾジアゼピンがミダゾラムである、ＰＥＧ　２００の請求項１６によ る使用。

１８、ベンゾジアゼピンがフルニトラゼパムである、ＰＥ０２００の２０、ベン ゾジアゼピンがクロナゼパムである、テトラエチレングリコールの請求項１６に よるｅＭ。

２１、その上に、ｎが主に１及び２である請求項１に示されるような化学式Ｉの ｎ−グリコフロール履の混合物が使用される請求項２０による使用。

２２、ｎ−グリコフロール票の量か、テトラエチレングリコールとｎ−グリコフ ロール類の併用に関して計算される２％と３０％の闇である請求項２１による使 用。

２３、ｎ−グリコフロール類の量が、テトラエチレングリコールとｎ−グリコフ ロール類の併用に関して計算される５％である請求項２２による使用。

２４、ｎ−グリコフロール類の量が、テトラエチレングリコールとｎ−グリコフ ロール類の併用に関して計算される少なくとも７０％である請求項２１による使 用。

２５　ベンゾジアゼピンがジアゼパムである、ＰＥＧ　２００の請求項１６によ る使用。

２６、ｎが主に１及び２であり、ベンゾジアゼピンがジアゼノ々ムである　請求 項１に示されるような化学式Ｉのｎ−ブリコツ〜 ロール類の請求項１６による使用。

２７、硝酸又は硝酸塩が安定化剤として使用される上記請求項のいずれかによる 使用。

２８　硝酸又は硝酸塩がｏ、ｏｏｏｉと５％の濃度で使用される請求項２７によ る使用。

２９、鼻、柿又は口の粘膜を通しては乳動物に生物活性物質を施用するための医 薬組成物本ｌ１Ｍするための増強剤として、化学（式中ｎは１〜８である）によ って表わされる１つ又はそれ以上のｎ−グリコフロール類の使用。

ムである請求項３７による医薬組成物。

有する請求項４１による医薬組成物。

４３、ｎ−グリコフロール類の量が、テトラエチレングリコールとｎ−グリコフ ロール類の併用に関して計算される２％と３０％の間である請求項４２による医 薬組成物。

４４、ｎ−グリコフロール類の量が、テトラエチレングリコールとｎ−グリコフ ロール類の併用に関して計算される５％である請求項４３による医薬組成物。

４５、ｎ−グリコフロール類の量がテトラエチレングリコールとｎ−グリコフロ ール類の併用に関して計算される少なくとも７０％である請求項４３による医薬 組成物。

４６、賦形剤がＰＥＧ　２００であり、ベンゾジアゼピンがジアゼノくムである 請求項３７による医薬組成物。

４７　賦形剤がｎが主に１及び２である請求項１に示されるような化学式１のｎ −グリコフロール類であり、ベンゾジアゼピンがジアゼパムである請求項３７に よる医薬組成物。

４８、安定化剤として硝酸又は硝酸塩を含有する請求項３７−４７のいずれかに よる医薬組成物。

４９、硝酸又は硝酸塩が０．０００１と５％の間の濃度で存在する請求項４８に よる医薬組成物。

５０、インシュリン、水系賦形剤及び請求項２９で定義されるような化学式Ｉの １つ又はそれ以上のグリコフロール類からなる医薬組成物。

辻」Ｇユヱ乙＊ｒｐｓｖｔｙａｈｖ”ｓ玉１＝３１亙蜆りじ△１びユ旦立ぴ」至 虚桔旦二茸巨二ニリは立１１Ｊ組成物。

５２、エストロゲン、水系賦形剤及び請求項２９で定義されるような化学式Ｉの １つ又はそれ以上のグリコフロール類からなる医国際調査報告 １＋ｍｗｍｍｍＡＮＩ−ゎ、−１Ｐ口ｆ累９１１００１１９国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．化学式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ｎは１〜８である）によって表わされるｎ−グリコフロール類及び化学 式ＩＩ： Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ （式中、ｐは１〜１４である）によって表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質からなる、ほ乳動物の粘膜に生 物活性物質を施用するための医薬組成物。
2. ２．ｎ−エチレングリコール類が、ｐが１〜８であるｎ−エチレングリコール類 からなる請求項１による医薬組成物。
3. ３．ｎ−グリコフロール類が、ｎが１又は２である請求項１又は２のいずれかに よる医薬組成物。
4. ４．生物活性物質が、胃腸管で消化される生物活性ペプチドから選択される請求 項１〜３のいずれか１つによる組成物。
5. ５．第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第１Ｘ因子のような凝固因子及びそれらの 誘導体及び類似体；カルシトニンのような骨代謝を調節する剤及びそれらの誘導 体及び類似体；性腺刺激ホルモン放出ホルモンのような視床下部から分泌される ホルモン又はたとえばナファレリン、プセレリンもしくはゾリデックスのような 類似体、ダドレ（ＤＡＤＬＥ）、メトケフアミド又はロイシンエンケファリンの ようなエンケファリン；インシュリン又はグルカゴンのような膵臓から分泌され るホルモン及びそれらの誘導体及び類似体；成長ホルモン、バソプレッシン又は オキシトシンのような下垂体から分泌されるホルモン及びたとえばディーディー エーブイピー（ＤＤＡＶＰ）又はリプレッシンのようなそれらの誘導体及び類似 体；卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン又は黄体刺激ホルモンのような性ホル モン及びそれらの誘導体及び類似体からなる群から選択される生物活性物質から なる請求項４による組成物。
6. ６．生物活性物質が、０．００１％から２０％までの量で、クロナゼパム、ジア ゼパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパムのような ベンゾジアゼピンの群から選択される抗てんかん薬、鎮痙薬及びトランキライザ ー又はそれらの混合物から選択される請求項１〜３のいずれかによる組成物。
7. ７．さらに０．０００１から５％までの範囲の濃度で硝酸及び／又は硝酸塩から なる請求項４〜６のいずれかによる組成物。
8. ８．インシュリンのような膵臓ホルモン及びそれらの誘導体及び類似体とグルカ ゴン及びそれらの誘導体及び類似体からなる請求項４又は５による組成物。
9. ９．生物活性物質が、化学式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、ｎは１〜８である）によって表わ されるｎ−グリコフロール類及び化学式ＩＩ： Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ （式中、ｐは１〜１４である）によって表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質とともに、治療するためにほ乳 動物の粘膜に施用される、生物活性物質でのほ乳動物の治療方法。
10. １０．生物活性物質及び化学式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ｎは１〜８である）によって表わされるｎ−グリコフロール類及び化学 式ＩＩ： Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ）ｐＯＨ （式中、ｐは１〜１４である）によって表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質からなる、粘膜に施用するため の医薬組成物の使用。
11. １１．生物活性物質が、医薬製剤の１部分又は全ての残存成分からなる製剤用賦 形剤中に溶解される、化学式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ｎは１〜８である）によって表わされるｎ−グリコフロール類及び化学 式ＩＩ： Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ （式中、Ｐは１〜１４である）にようて表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質からなる、ほ乳動物の粘膜に生 物活性物質を施用するための医薬組成物を製造する方法。
12. １２．生物活性物質が超音波を使用して及び／又は高温で溶解される請求項１１ による方法。
13. １３．ほ乳動物の粘膜に生物活性物質を施用するための医薬製剤を調製するため の、化学式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ｎは１〜８である）によって表わされるｎ−グリコフロール類及び化学 式ＩＩ： Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ （式中、ｐは１〜１４である）によって表わされるｎ−エチレングリコール類か らなる群から選択される１つ又はそれ以上の物質の使用。