ES2569677T3 - Compuestos bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto bicicloheteroarilo que tiene una fórmula:**Fórmula** en la que B e Y están independientemente seleccionados entre CR2a y CR2aR2b; W y Z están seleccionados entre CH; W' es CR4; L1 es alquileno de C1-C5 substituido o no substituido; n es 1 ó 2; R1 está seleccionado entre un anillo arilo substituido o no substituido o heteroarilo substituido o no substituido; cada uno de R2a, R2b, R2' y R2'' está independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, y alquilo de C1-C6 substituido o no substituido; o cualquiera de R2' y R2'' se unen conjuntamente para formar un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo de 3-7 átomos; R3 es hidrógeno o un grupo funcional seleccionado entre alquilo, dialquilamino, aciloxi, alcoxi, y -SO2- alquilo; o el grupo -L1-R3 está seleccionado entre**Fórmula** R4 está independientemente seleccionado entre H, alquilo, alquilo substituido, acilo, acilo substituido, acilamino substituido o no substituido, alquilamino substituido o no substituido, alquiltio substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, alquilarilamino substituido o no substituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi substituido, amino, arilo, arilo substituido, arilalquilo, sulfóxido substituido o no substituido, sulfona substituida o no substituida, sulfanilo substituido o no substituido, aminosulfonilo substituido o no substituido, arilsulfonilo substituido o no substituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo substituido o no substituido, aminodihidroxifosforilo substituido o no substituido, azido, carboxi, carbamoilo substituido o no substituido, ciano, cicloalquilo substituido o no substituido, cicloheteroalquilo substituido o no substituido, dialquilamino substituido o no substituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo substituido o no substituido, heteroalquilo substituido o no substituido, hidroxi, nitro, y tio; y el enlace de puntos es un enlace sencillo o doble; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos; y estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
Description
DESCRIPCION
Compuestos bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la clase bicicloheteroarilo que son capaces de modulación
5 de la actividad del receptor P2X7, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. La presente invención se refiere igualmente a procedimientos para la prevención y/o tratamiento de afecciones que están causalmente relacionadas con la actividad de P2X7 aberrante, tal como afecciones relacionadas con inflamaciones en mamíferos, que comprenden (pero sin limitarse a ellas) artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, uveítis, asma, afecciones cardiovasculares que incluyen infarto de miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes
10 de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión aguda de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, usando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención.
Antecedentes de la invención
Los receptores de superficie de células para ATP pueden dividirse en las clases metabotrópica (P2Y/P2U) e ionotró
15 pica (P2X). La clase metabotrópica pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G, con siete segmentos transmembrana. Los miembros de la clase ionotrópica (P2X1-P2X6) son canales de iones activados por ligando, de los cuales generalmente se piensa que son proteínas multisubunidad con dos dominios transmembrana por subunidad (Buell y otros, Europ. J. Neurosci., vol. 8, pág. 2221, (1996)), Los receptores P2Z se han distinguido de otros receptores de P2 en tres caminos primarios (Buisman y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 85, pág.
20 7988, (1988); Cockcroft y otros, Nature, vol. 279, pág. 541, (1979); Steinberg y otros, J. Biol. Chem., vol. 263, pág. 3118, (1987). En primer lugar, la activación de los receptores P2Z conducen no solamente a una corriente iónica entrante, sino también a la permeabilización de la célula. En segundo lugar, el 3’-O-(4-benzoil)benzoil ATP (BZATP) es el agonista más eficaz, y el propio ATP es de potencia más bien baja. En tercer lugar, las respuestas están fuertemente inhibidas por iones magnesio extracelulares, lo cual ha sido interpretado como indicación de que el ATP4-es
25 el agonista activo (DiVirgilio, Inmunol. Today, vol. 16, pág. 524, (1995)).
A partir de una biblioteca de ADNc de rata, se ha aislado un séptimo miembro de la familia de receptores P2X y, cuando se ha expresado en células de riñón embriónico humano(HEK293), muestra las tres propiedades anteriores (Surprenant y otros, Science, vol. 272, pág. 735, (1996)). De acuerdo con ello, este receptor (rP2X7) corresponde al receptor P2Z. El rP2X7 está estructuralmente relacionado con los otros miembros de la familia P2X, pero tiene un 30 dominio C-terminal citoplásmico más largo (tiene 35-40% de identidad aminoácida en la región correspondiente de homología, pero la C-terminal es 239 aminoácidos de longitud en el receptor rPX27 en comparación con los 27-20 aminoácidos en los otros). El receptor rPX27 funciona tanto como un canal permeable a pequeños cationes y como un poro citolítico. En resumen, las aplicaciones del ATP (1-2s) abren de manera transitoria el canal, tal como es el caso de otros receptores P2X. Las aplicaciones repetidas o prolongadas de agonista dan lugar a la permeabilización
35 de la célula, reduciendo la concentración de magnesio extracelular que potencia este efecto. Para la permeabilización de la célula y las acciones líticas de ATP (Surprenant y otros, Science, vol. 272, pág. 735, (1996)), se requiere el dominio C-terminal único de rP2X7.
Al receptor P2Z/rP2X7 se le ha implicado en la lisis de células que presentan antígeno mediante linfocitos T citotóxicos, en la estimulación mitogénica de linfocitos T humanos, así como en la formación de células gigantes multinu40 cleadas (Blanchard y otros, Blood, vol. 85, pág. 3173, (1995); Falzoni y otros, J. Clin. Invest., vol. 95, pág. 1207, (1995); Baricolrdi y otros, Blood, vol. 87, pág. 682, (1996)). Entre roedores y seres humanos existen ciertas diferencias funcionales (Hickman y otros, Blood, vol. 84, pág. 2452, (1994)). El receptor P2X7 (P2X7) macrófago humano ha sido clonado ahora y se han determinado sus propiedades funcionales (Rassendren y otros, J. Biol. Chem., vol. 272, pág. 5482, (1997). Cuando se comparó con el receptor P2X7 de rata, las corrientes selectivas de los cationes causa
45 das en el receptor P2X7 humano requirieron concentraciones más altas de agonistas, estuvieron más potenciadas por la separación de iones de magnesio extracelulares, y corrigieron más rápidamente la separación del agonista. La expresión de moléculas quiméricas indicó que alguna de las diferencias entre los receptores P2X7 de rata y de seres humanos podrían ser corregidas mediante el intercambio de los dominios C-terminales respectivos de las proteínas receptoras.
50 Se ha informado que ciertos compuestos actúan como antagonistas P2X7. Por ejemplo, las Patentes WO 99/29660 y WO 99/29661 divulgan que ciertos derivados adamantano muestran actividad antagonistica P2X7 que tiene eficacia terapéutica en el tratamiento de artritis reumatoide y psoriasis. De manera similar, la Patente WO 99/29686 divulga que ciertos derivados heterocíclicos son antagonistas del receptor P2X7 y son útiles como agentes inmunosupresores y en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, choque séptico y ateroesclerosis. Finalmente, la Patente WO
55 00/71529 divulga ciertos compuestos fenil substituidos que muestran actividad inmunosupresora. Todas las referencias descritas en la presente invención se incorporan en ella como referencia en su totalidad.
En consecuencia, existe una necesidad de agentes terapéuticos, y las correspondientes composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento relacionados, que se enfrenten a las afecciones causalmente relacionadas con
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi substituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2, y aril-S(O)2-.
“Arilo fusionado” se refiere a un arilo que tiene dos de sus anillos de carbono en común con un segundo anillo arilo o con un anillo alifático.
“Alcarilo” se refiere a un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente, substituido con uno o más grupos alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
“Aralquilo” o “arilalquilo” se refieren a un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente, substituido con uno o más grupos arilo, tal como se ha definido anteriormente.
“Ariloxi” se refiere a grupos -O-arilo, en los que “arilo” es tal como se ha definido anteriormente.
“Alquilamino” se refiere al grupo alquil-NR28R29, en el que cada R28 y R29 están independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo.
“Arilamino” se refiere al grupo aril-NR30R31, en el que cada R30 y R31 están independientemente seleccionados entre hidrógeno, arilo y heteroarilo.
“Alcoxiamino” se refiere a un radical -N(H)OR32, en el que R32 representa un grupo alquilo o cicloalquilo, tal como se define en la presente invención.
“Alcoxicarbonilo” se refiere a un radical -C(O)-alcoxi en el que alcoxi es tal como se define en la presente invención.
“Alquilarilamino” se refiere a un radical -NR33R34, en el que R33 representa un grupo alquilo o cicloalquilo y R34 es un arilo, tal como se definen en la presente invención.
“Alquilsulfonilo” se refiere a un radical -S(O)2R35, en el que R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo, tal como se definen en la presente invención. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.
“Alquilsulfinilo” se refiere a un radical -S(O)R35, en el que R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo, tal como se definen en la presente invención. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y similares.
“Alquiltio” se refiere a un radical -SR35, en el que R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo, tal como se definen en la presente invención, el cual puede estar opcionalmente substituido tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares.
“Amino” se refiere al radical -NH2.
“Amino substituido” incluye aquellos grupos mencionados en la definición de “substituido” en la presente invención, y particularmente se refiere al grupo -N(R36)2 en el que cada R36 está independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, y en el que ambos grupos R están unidos para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R36)2 es un grupo amino.
“Aminocarbonilo” se refiere al grupo -C(O)NR37R37 en el que cada R37 es independientemente hidrógeno, arilo y cicloalquilo, o en el que los grupos R37 están unidos para formar un grupo alquileno.
“Aminocarbonilamino” se refiere al grupo -NR38C(O)NR38R38 en el que cada R38 es independientemente hidrógeno, arilo o cicloalquilo, o en el que dos grupos R están unidos para formar un grupo alquileno.
“Aminocarboniloxi” se refiere al grupo -OC(O)NR39R39 en el que cada R39 es independientemente hidrógeno, arilo o cicloalquilo, o en el que los grupos R están unidos para formar un grupo alquileno.
“Arilalquiloxi” se refiere a un radical -O-arilalquilo en el que arilalquilo es tal como se define en la presente invención.
“Arilamino” significa un radical -NHR40 en el que R40 representa un grupo arilo tal como se define en la presente invención.
“Ariloxicarbonilo” significa un radical –C(O)-O-arilo en el que arilo tal como se define en la presente invención.
“Arilsulfonilo” se refiere a un radical –S(O)2R41 en el que R41 es un grupo arilo o heteroarilo tal como se definen en la presente invención.
“Azido” se refiere al radical -N3.
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“Bicicloarilo” se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente obtenido de la separación de un átomo de hidrógeno a partir de un único átomo de carbono de un sistema de anillo bicicloaromático principal. Típicamente, los grupos bicicloarilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos obtenidos de indano, indeno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, y similares. Particularmente, un grupo arilo comprende desde 8 hasta 11 átomos de carbono.
“Bicicloheteroarilo” se refiere a un grupo bicicloheteroaromático obtenido de la separación de un átomo de hidrógeno a partir de un único átomo de carbono de un sistema de anillo bicicloheteroaromático principal. Típicamente, los grupos bicicloheteroarilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos obtenidos de benzofurano, benzimidazol, benzindazol, benzdioxano, cromeno, cromano, cinnolino, ftalazino, indol, indolino, indolizino, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolino, isoquinolino, benzotiazol, benzoxazol, naftirino, benzoxadiazol, pteridino, purino, benzopirano, benzpirazino, piridopirimidino, quinazolino, quinolino, quinolizino, quinoxalino, benzomorfano, tetrahidroisoquinolino, tetrahidroquinolino, y similares. Preferiblemente, el grupo bicicloheteroarilo tiene entre 9-11 partes bicicloheteroarilo, siendo particularmente preferido con 5-10 partes heteroarilo. Los grupos bicicloheteroarilo particulares son los obtenidos de benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, indol, quinolino, isoquinolino, benzimidazol, benzoxazol y benzdioxano.
“Carbamoilo” se refiere al radical -C(O)N(R42)2 en el que cada grupo R42 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, tal como se definen en la presente invención, el cual puede estar opcionalmente substituido tal como se define en la presente invención.
“Carboxi” se refiere al radical -C(O)OH.
“Carboxiamino” se refiere al radical –N(H)C(O)OH.
“Cicloalquilo” se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen desde 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico único o anillos condensados múltiples, incluyendo sistemas de anillos fusionados o puenteados, los cuales opcionalmente pueden estar substituidos con desde 1 hasta 3 grupos alquilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo únicamente de ejemplo, estructuras de un anillo único, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-metilciclooctilo, y similares, y estructuras de anillos múltiples, tal como adamantilo, y similares.
“Cicloalquilo substituido” incluye aquellos grupos mencionados en la definición de “substituido” en la presente invención, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 o más substituyentes, por ejemplo, desde 1 hasta 5 substituyentes, y particularmente 1 a 3 substituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi substituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2, y aril-S(O)2-.
“Cicloalcoxi” se refiere al grupo -OR43 en el que R43 es cicloalquilo. Dichos grupos cicloalcoxi incluyen, a modo de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y similares.
“Cicloalquenilo” se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen desde 3 hasta 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico único o anillos condensados múltiples, incluyendo sistemas de anillos fusionados o puenteados que tienen al menos uno y particularmente desde 1 hasta 2 sitios de insaturación olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un anillo único, tal como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo, y similares.
“Cicloalquenilo substituido” incluye aquellos grupos mencionados en la definición de “substituido” en la presente invención, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 1 o más substituyentes, por ejemplo, desde 1 hasta 5 substituyentes, y particularmente 1 a 3 substituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi substituido, alcoxicarbonilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi substituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2, y aril-S(O)2-.
“Cicloalquenilo fusionado” se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tienen su insaturación olefínica localizada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo.
“Cianato” se refiere al radical -OCN.
“Ciano” se refiere al radical -CN.
“Dialquilamino” se refiere al radical -NR44R45 en el que R44 y R45 representa independientemente un grupo alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituído, heteroarilo o heteroarilo substituido, tal como se definen en la presente invención.
“Etenilo” se refiere a -(C=C)-substituido o no substituido.
“Etileno” se refiere a -(C-C)-substituido o no substituido. 9
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“Etinilo” se refiere a -(C≡C)-substituido o no substituido.
“Halo” o “halógeno” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son o bien fluoro o bien cloro.
“Hidroxi” se refiere al radical -OH.
“Nitro” se refiere al radical –NO2.
“Substituido” se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno están cada uno de ellos independientemente reemplazados con el mismo o diferente substituyente(s). Los substituyentes típicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, a -X, -R46, -O, =O, -OR46, -SR46, -S-, =S, -NR46R47, =NR46, -CX3, -CF3, -CN, -SCN, -NO, =N2, -S(O)2OH, -S(O)2R46, -OS(O2)O, -OS(O2)R46, -P(O)(OR46)(O-), -P(O)(OR46)(OR47), -C(O)R46, -C(S)R46, -C(O)NR46R47, -C(O)O-, C(S)OR46, -NR48C(O)NR46R47, -NR48C(S)NR46R47, -NR49C(NR48)NR46R47 y -C(NR48)NR46R47, en los que cada X es independientemente un halógeno; cada R46, R47, R48 y R49 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, alquilo substituido, arilalquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido, -NR50R51, -C(O)R46 o -S(O)2R50 o opcionalmente R50 y R51 conjuntamente con el átomo al cual están ambos unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo substituido; y R50 y R51 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, alquilo substituido, arilalquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, alquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo substituido.
Los ejemplos de arilos substituidos representativos incluyen los siguientes
En estas fórmulas, uno de R52 y R53 puede ser hidrógeno y al menos uno de R52 y R53 está cada uno independientemente seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR54COR55, NR54SOR55, NR54SO2R57, COO-alquilo, COO-arilo, CONR54R55, CONR54OR55, NR54R55, SO2NR54R55, S-alquilo, S-alquilo, SO2-alquilo, S-arilo, SO-arilo, SO2-arilo; o R52 y R53 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de desde 5 hasta 8 átomos, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo N, O o S. R54, R55 y R56 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, substituido o heteroalquilo o similares.
“Hetero” cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente sobre un compuesto, significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno,
o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tal como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo cicloheteroalquilo, arilo, por ejemplo heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo cicloheteroalquenilo, y similares, que tenga desde 1 hasta 5, y especialmente desde 1 hasta 3 heteroátomos.
“Heteroarilo” se refiere a un grupo heteroaromático monovalente obtenido de la separación de un átomo de hidrógeno procedente de un átomo sencillo de un sistema de anillo heteroaromático principal. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos obtenidos a partir de acridina, arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinnolino, furano, imidazol, indazol, indol, indolino, indizolino, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolino, isoquinolino, isotiazol, isoxazol, naftiridino, oxadiazol, oxazol, perimidino, fenantridino, fenantrolino, fenazino, ftalazino, pteridino, purino, piran, pirazino, pirazol, piridazino, piridino, pirimidino, pirrol, pirrolizino, quinazolino, quinolino, quinolizino, quinoxalino, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. Preferiblemente, el grupo heteroarilo es entre heteroarilo de 5-15 átomos, siendo particularmente preferidos con heteroarilo de 5-10 átomos. Los grupos heteroarilo preferidos son los obtenidos a partir de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridino, quinolino, imidazol, oxazol y pirazino.
Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes
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en los que cada Y está seleccionada entre carbonilo, N, NR58, O, y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares.
Tal como se usa en la presente invención, el término “cicloheteroalquilo” se refiere a un anillo no aromático heterocíclico estable y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y únicamente necesita incluir un anillo heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo y morfolinilo, y se muestran en los ejemplos representativos siguientes:
10 en los que cada X está seleccionada entre CR582, NR58, O, y S; y cada Y está seleccionada entre NR58, O, y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares. Estos anillos cicloheteroalquilo pueden opcionalmente estar substituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamina, amino, amino substituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo,
15 ciano, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi substituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2, y aril-S(O)2-. Los grupos substituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo los cuales proporcionan, por ejemplo, derivados lactama y urea.
Los ejemplos de cicloheteroalquenilos representativos incluyen los siguientes
20 en los que cada X está seleccionada entre CR582, NR58, O, y S; y cada Y está seleccionada entre carbonilo, N, NR58, O, y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares.
Los ejemplos de arilo representativos que tienen heteroátomos que contienen substitución incluyen los siguientes
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Una persona que tenga experiencia normal en la técnica de síntesis orgánica admitirá q ue el número máximo de heteroátomos en un anillo químicamente factible, estable, tanto sea aromático como no aromático, está determinado por el tamaño del anillo, del grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener uno a cuatro heteroátomos, siempre y cuando que el anillo heteroaromático sea químicamente factible y estable.
“Farmacéuticamente aceptable” significa aprobada por una agencia reguladora del gobierno Federal o un estado o listada en la U.S. Pharmacopoeia u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto principal. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1.2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1carboxólico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente n el compuesto principal está o bien reemplazado por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión aluminio; o
- o bien coordinado con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, a modo únicamente de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos
- o inorgánicos no tóxicos, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término “catión farmacéuticamente aceptable” se refiere a un contra-ión catiónico aceptable, no tóxico, de un grupo funcional ácido. Dichos cationes están ejemplificados por cationes sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares.
“Vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra un compuesto de la invención.
“Prevenir” o “prevención” se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, causante de al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no desarrollada en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad que todavía no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad).
“Solvato” se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un disolvente, usualmente mediante una reacción de solvolisis. Los disolventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención pueden prepararse, por ejemplo, en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos aceptables farmacéuticamente, tales como hidratos, e incluyen además tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos.
“Sujeto” incluye seres humanos. Los términos “ser humano”, “paciente” y “sujeto” se usan de manera intercambiable en la presente invención.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La “cantidad terapéuticamente eficaz” puede variar, dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso, etc., del sujeto a ser tratado.
“Tratar” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refieren, en una realización, al mejoramiento de la enfermedad o trastorno (por ejemplo, detención o reducción del desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, “tratar” o “tratamiento” se refiere el mejoramiento de al menos un parámetro físico, el cual puede no ser discernible por el sujeto. En otra realización aún, “tratar” o “tratamiento” se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, bien sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), o bien fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización aún, “tratar” o “tratamiento” se refieren al retraso de la aparición de la enfermedad o trastorno.
Otros derivados de los compuestos de la presente invención tienen actividad tanto en sus formas ácidas como derivados ácidos, pero en la forma sensible ácida ofrecen frecuentemente ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos, o liberación retardada en el organismo mamífero (véase. Bundgart, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1958)). Los pro-fármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos para los practicantes de la técnica, tal como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción del ácido principal con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante reacción del compuesto ácido principal con una amina substituida o no substituida, o anhídridos de ácido, o anhídridos mezclados. Los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos obtenidos de
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en la que
B e Y están independientemente seleccionados entre CR2a y CR2aR2b;
W y Z están seleccionados entre CH; W’ es CR4;
L1 es alquileno de C1-C5 substituido o no substituido;
n es 1 ó 2;
R1 está seleccionado entre un anillo arilo substituido o no substituido o heteroarilo substituido o no substi
tuido; cada uno de R2a, R2b, R2’ y R2’’ está independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, y alquilo de
C1-C6 substituido o no substituido; o cualquiera de R2’ y R2’’ se unen conjuntamente para formar un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo de 3-7 átomos; R3 es hidrógeno o un grupo funcional seleccionado entre alquilo, dialquilamino, aciloxi, alcoxi, y -SO2-alquilo; o el grupo -L1-R3 está seleccionado entre
R4 está independientemente seleccionado entre H, alquilo, alquilo substituido, acilo, acilo substituido, acilamino substituido o no substituido, alquilamino substituido o no substituido, alquiltio substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, alquilarilamino substituido o no substituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi substituido, amino, arilo, arilo substituido, arilalquilo, sulfóxido substituido o no substituido, sulfona substituida o no substituida, sulfanilo substituido o no substituido, aminosulfonilo substituido o no substituido, arilsulfonilo substituido o no substituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo substituido o no substituido, aminodihidroxifosforilo substituido o no substituido, azido, carboxi, carbamoilo substituido o no substituido, ciano, cicloalquilo substituido o no substituido, cicloheteroalquilo substituido o no substituido, dialquilamino substituido o no substituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo substituido o no substituido, heteroalquilo substituido o no substituido, hidroxi, nitro, y tio;
y el enlace de puntos es un enlace sencillo o doble;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos;
y estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, n es 1.
En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L1 es un grupo alquileno de C1-C5 no substituido o substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre alquilo, oxo, arilo, hidroxilo, o hidroxialquilo.
En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y están independientemente selecciona
dos entre CR2a y CR2aR2b. 15
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En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y están independientemente seleccionados entre CR2aR2b y el enlace de puntos es un enlace sencillo.
En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y todos ellos pueden representar CH2 y el enlace de puntos es un enlace sencillo.
En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y están independientemente seleccionados entre CR2a y el enlace de puntos es un enlace doble.
En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y todos ellos pueden representar CH y el enlace de puntos es un enlace doble.
En otra realización, con respecto a compuestos de fórmula I, cada R2’ y R2’’ del grupo
es H o Me. En una realización particular, cada R2’ y R2’’ es H. En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, uno de R2’ y R2’’ del grupo
puede estar seleccionado entre Me, Et, halo y Cl, y el otro es H.
En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es arilo substituido o no substituido. En una realización particular, R1 es fenilo substituido o no substituido. En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de W, Z y W’ es CH. En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de W y Z es CH, W’ es CR5 y R5
está seleccionado entre alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido y halo. En una realización, R5 está seleccionado entre Me, ciclopropilo, Cl, F y CF3. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmula I, el compuesto está de acuerdo con la fórmula III o IV:
en las que
W, Z, L1, R1, R2’, R2’’ y R3 son tal como se han descrito para la fórmula I;
y R5 está seleccionado entre H, alquilo, alquilo substituido, acilo, acilo substituido, acilamino substituido o no substituido, alquilamino substituido o no substituido, alquiltio substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, alquilarilamino substituido o no substituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi substituido, amino, arilo, arilo substituido, arilalquilo, sulfóxido substituido o no substituido, sulfona substituida o no substituida, sulfanilo substituido o no substituido, aminosulfonilo substituido o no substituido, arilsulfonilo substituido o no substituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo substituido o no substituido, aminodihidroxifosforilo substituido o no substituido, azido, carboxi, carbamoilo substituido o no substituido, ciano, cicloalquilo substituido o no substituido, cicloheteroalquilo substituido o no substituido, dialquilamino substituido o no substituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo substituido o no substituido, heteroalquilo substituido o no substituido, hidroxi, nitro, y tio;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos;
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En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-VII, R2’ es Cl o F; y R2’’ es H. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-VII, R2’ es Me o Et; y R2’’ es H. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-VII, cada uno de R2’ y R2’’ es Me. En una realización más particular, con respecto a compuestos de fórmulas VI-VII, R2’ es Me; y R2’’ es H. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas I, el compuesto está de acuerdo con la fórmula IX o X:
en las que W, Z, L1 y R3 son tal como se han descrito para la fórmula I; R5 es tal como se ha descrito para las fórmulas III-IV; m y R4a son tal como se han descrito para las fórmulas VI-VII; R2’ es H o Me; o una sal o solvato far10 macéuticamente aceptable de los mismos; y estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.
En una realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-X, R2’ es H o Me. En otra realización, R2’’ es Me. En una realización particular, R2’’ es H. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-X, m es 1, 2 ó 3.
15 En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-X, m es 1 ó 2. En una realización particular m es 1. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-X, cada R4a está independientemente seleccionada
entre Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me, y piridilo. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas I-X, L1 es un grupo alquileno de C1-C5.
20 En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas I-X, L1 es un grupo alquileno de C1-C5 no substituido o
substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, oxo e hidroxialquilo. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas I-X, L1 es un grupo etileno no substituido o substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre Me, Et, i-Pr, hidroxi, e hidroximetilo.
En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas I-X, L1 es un grupo metileno no substituido o substituido
25 por uno o más substituyentes seleccionados entre Me, Et, i-Pr, hidroxi, e hidroximetilo. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas I-X, R3 está seleccionado entre alquilo, dialquilamino, aciloxi, alcoxi, y -SO2-alquilo.
En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas I-X, R3 está seleccionado entre t-Bu, NMe2, SO2Me, OMe, y OCOMe. 30 En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas I-X, el grupo -L1-R3 está seleccionado entre
18
En otra realización, con respecto a compuestos de fórmula I. el compuesto está de acuerdo con las fórmulas XIa, XIb, XIc, XId, XIe, XIf, XIg o XIj:
5 en las que m y R4a son tal como se han descrito para las fórmulas VI-VII; y R5 está seleccionado entre H, alquilo, o halo. En una realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-XIj, m es 1, 2 ó 3. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-XIj, m es 1 ó 2. En una realización particular m es 2. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-XIj, cada R4a está independientemente seleccionada 10 entre Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me, y piridilo. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-XIj, m es 1 y R4a es CF3. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-XIj, m es 2 y R4a es F y CF3. En otra realización, con respecto a compuestos de fórmulas VI-XIj, m es 2 y R4a es F y Cl.
15 En una realización, con respecto a compuestos de fórmulas III-XIj, R5 es H. En una realización, con respecto a compuestos de fórmulas III-XIj, R5 está seleccionada entre alquilo, cicloalquilo, alquilo substituido y halo. En una realización particular, R5 está seleccionada entre Me, ciclopropilo, Cl, F y CF3.
En una realización, con respecto a compuestos de fórmulas III-XIj, R5 es Me. En una realización, con respecto a compuestos de fórmulas III-XIj, R5 es CF3. 20 En una realización, con respecto a compuestos de fórmulas III-XIj, R5 es F. En una realización adicional, con respecto a compuestos de fórmulas III-XIj, R5 es Cl. 19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los ejemplos de formulaciones siguientes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención. No obstante, la presente invención no está limitada a las composiciones farmacéuticas siguientes.
Formulación 1 – Comprimidos
Se mezcla un compuesto de la invención como un polvo seco con un aglomerante de gelatina seco, en una relación en peso aproximada de 1:2. Como un lubricante, se agrega una cantidad menor de estearato magnésico. La mezcla se conforma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto amida activo por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación 2 – Cápsulas
Se mezcla un compuesto de la invención como un polvo seco con diluyente de almidón, en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se usa para rellenar cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto amida activo por cápsula).
Formulación 3 – Líquido
Se combinan un compuesto de la invención (125 mg), sacarosa (1,75 g) y goma xantano (4 mg), se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 10 y, a continuación, se mezclan con una solución previamente formada de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato sódico (10 mg), aroma y color con agua y se agregan con agitación. A continuación, se agrega suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4 – Comprimidos
Se mezcla un compuesto de la invención como un polvo seco con un aglomerante de gelatina seco, en una relación en peso aproximada de 1:2. Como un lubricante, se agrega una cantidad menor de estearato magnésico. La mezcla se conforma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto amida activo por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación 5 – Inyección
Se disuelve o suspende un compuesto de la invención en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación 6 – Tópica
Se funden alcohol estearílico (250 g) y vaselina (250 g) a aproximadamente 75ºC y, a continuación, se agrega una mezcla de un compuesto de la invención (50 mg), metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato sódico (10 g) y propileno glicol (120 g) disueltos en agua (aproximadamente 370 g) y la mezcla resultante se agita hasta que se congela.
Procedimientos de tratamiento
Los presentes compuestos se usan como agentes terapéuticos para el tratamiento de afecciones en mamíferos que están causalmente relacionadas o atribuibles a actividad aberrante del receptor P2X7. De acuerdo con ello, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención encuentran uso como compuestos farmacéuticos para la prevención y/o tratamiento de afecciones autoinmunes. Inflamatorias y cardiovasculares en mamíferos, incluyendo seres humanos.
En un aspecto del procedimiento de tratamiento, la presente invención proporciona compuestos descritos en la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de un mamífero susceptible a o afligido por un estado asociado con artritis, uveítis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad del intestino inflamatorio y trastornos autoinmunes, cuyo procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz de uno o más de las composiciones farmacéuticas justamente descritas.
En otro aspecto aún de procedimiento de tratamiento, esta invención proporciona compuestos descritos en la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de un mamífero susceptible a o afligido por un estado que da lugar a la aparición de respuestas de dolor o que están relacionadas con desequilibrios en el mantenimiento de la actividad basal de nervios sensoriales. Las presentes aminas tienen uso como analgésicos para el tratamiento del dolor de diversas génesis o etilogías, por ejemplo dolor inflamatorio, agudo (tal como dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide); diversos síndromes de dolor neuropático (tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática réflex, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor del miembro fantasma, dolor post-masectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y neuropatía inducida por quimioterapia y otras neuropatías iatrogénicas); dolor visceral (tal como el asociado con enfermedad réflex gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatorio, pancreatitis, y diversos trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y dolor de cabeza (tal como migraña, dolor de cabeza localizado y dolor de cabeza por tensión).
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