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MX2014000894A - Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7. - Google Patents

Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7.

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Publication number
MX2014000894A
MX2014000894A MX2014000894A MX2014000894A MX2014000894A MX 2014000894 A MX2014000894 A MX 2014000894A MX 2014000894 A MX2014000894 A MX 2014000894A MX 2014000894 A MX2014000894 A MX 2014000894A MX 2014000894 A MX2014000894 A MX 2014000894A
Authority
MX
Mexico
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pyridin
dihydro
phenyl
furo
acetamide
Prior art date
Application number
MX2014000894A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Hilpert
Francis Hubler
Thierry Kimmerlin
Mark Murphy
Dorte Renneberg
Simon Stamm
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

La invención se refiere a derivados de amidas heterocíclicas de fórmula (I), (Ver Formula) en donde R1, R2, R3, R4, R5, X, Y y n son según lo definido en la descripción, su preparación y su uso como compuestos farmacéuticamente activos.

Description

DERIVADOS DE AMIDAS HETE ROCÍCLIC AS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES P2X7 Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de amidas heterocíclicas de fórmula (I) y su uso como productos farmacéuticos. La invención se refiere además a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y especialmente su uso como antagonistas de receptores P2X7.
Antecedentes de la Invención Los receptores P2X7 (P2RX7) pertenecen a la familia de receptores ionotrópicos P2X que son activados por nucleótidos extracelulares, en particular adenosina trifosfato (ATP por sus siglas en inglés). P2RX7 se distinguen de otros miembros de la familia P2X por las elevadas concentraciones (rango de mM) de ATP requeridas para activarlo y su capacidad de formar un poro grande después de la estimulación prolongada o repetida (North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C, MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). P2RX7 está presente en muchos tipos celulares, especialmente aquellos que se conocen que están involucrados en los procesos inflamatorios e inmunes. Esto se ve reflejado dentro del sistema nervioso periférico y del SNC como el cebado de lipopolisacárido S (LPS por sus siglas en inglés) de monocitos y microglias seguido por estimulación de ATP ha demostrado conducir a la liberación local y procesamiento de I L 1 ß y otros miembros que incluyen IL18 a través de un mecanismo mediado por P2RX7. De hecho, los ratones que carecen del receptor P2X7 son incapaces de liberar I L 1 ß después del cebado con LPS y estimulación de ATP proporcionando evidencia adicional de su rol en esta ruta (Solle, M. , Labasi, J. et al., J. Biol. Chem., 2001, 276(1), 125-32). Adicionalmente, la liberación de L-selectina de monocitos, macrófagos y linfocitos, desgranulación en células cebadas y apoptosis en linfocitos están todos asociados con la estimulación de P2RX7. P2RX7 es también expresado en células epiteliales y endoteliales (Ferrari, D., Chiozzi, P. et al., Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301; Wiley, J. S., Chen, J. R. et al., Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 y 160-5; North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67). Además de su rol en la periferia, puede tener una función importante en la neurotransmisión dentro del SNC a través de su activación en neuronas centrales y periféricas pos sinápticas y/o presinápticas y células gliales (Deuchars, S. A., Atkinson, L. et al., J. Neurosci. 2001, 21(18), 7143-52; Sperlagh, B., Kofalvi, A. et al., J. Neurochem. 2002, 81(6), 1196-211). Ha surgido información reciente usando hibridación in situ que demuestra que el ARNm del receptor P2X7 estaba ampliamente distribuido por todo el cerebro de rata.
Específicamente, entre las áreas de elevada expresión de ARNm de P2X7 se mencionaron la corteza piriforme, el hipocampo, núcleos pontinos y el asta anterior de la médula espinal (Yu, Y., Ugawa, S. et al., Brain. Res. 2008, 1194, 45-55). Por lo tanto, existe un razonamiento terapéutico para el uso de bloqueadores de los canales iónicos de P2X7 en el tratamiento de una variedad de patologías. Estas incluyen, aunque sin limitarse a, enfermedades asociadas con el sistema nervioso central tal como accidente cerebrovascular o lesión y enfermedades asociadas con la neurodegeneración y neuroinflamación tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, lesión aguda de la médula espinal adicional a meningitis, trastornos del sueño, trastornos del ánimo y ansiedad así como también dolor crónico y neuropático e inflamatorio. Adicionalmente, los trastornos inflamatorios periféricos y enfermedades autoinmunes incluyendo, aunque sin limitarse a artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiperactividad de las vías respiratorias, choque séptico, bronquitis, glomerulonefritis, enfermedad intestinal irritable, lesión cutánea, enfisema pulmonar, distrofia muscular de la cintura y extremidades tipo 2B, fibrosis, Síndrome de sinovitis, Acné, Pustulosis, aterosclerosis, lesión por quemadura, lesión de médula espinal, Hiperostosis y Osteítis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, traumatismo, meningitis, osteoporosis, lesión por quemaduras, enfermedad cardíaca isquémicas y várices y traumatismo, son todos ejemplos donde el involucramiento de los canales de P2X7 ha sido implicado. Además, un informe reciente sugiere un vínculo entre P2RX7 y el dolor crónico, inflamatorio y neuropático (Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., Pain, 2005, 114(3), 386-96). En general, estos hallazgos indican un rol para el receptor P2X7 en el proceso de transmisión sináptica neuronal y, por lo tanto, un potencial rol para antagonistas de P2X7 como novedosas herramientas terapéuticas para tratar el dolor neuropático.
En vista de las observaciones que anteceden, existe una necesidad significativa de antagonistas de P2X7 que puedan ser eficazmente usados para el tratamiento del dolor neuropático, el dolor inflamatorio crónico, inflamación y afecciones neurodegenerativas.
Un derivado 3-amino dihidrofuropiridina diferente, el cual es también un antagonista del receptor P2X7, ha sido descrito en WO 2005/111003.
A continuación se presentan diversas modalidades de la invención: 1) La presente invención se refiere a derivados de amidas heterocíclicas de fórmula (I), (i) en donde n representa 1 o 2; uno de X e Y representa -N- o -N(O)- y el otro representa -N- o -C(R6)-; R representa hidrógeno o metilo y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, deuteroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxi-metilo o heterociclil-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros; y R3 representa un arilo, un ariloxi, un arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi tales grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi; R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo (notablemente indanilo) donde grupos están en el resto aromático sustituidos en forma independiente una, dos o tres veces (notablemente sustituidos dos veces), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (notablemente de halógeno); y R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la modalidad 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble pueden estar presentes en la configuración (Z)- o (E)- a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de fórmula (I) pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas en forma conocida por un experto en la técnica.
El siguiente párrafo proporciona definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y tienen el propósito de ser aplicados uniformemente a lo largo de toda la especificación y reivindicaciones a menos que una definición expresamente expuesta que indique lo contrario proporcione una definición más amplia o más estrecha.
El término "alquilo", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno a tres átomos de carbono. El término "alquilo(Cx-Cy)" (x e y siendo cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquilo según lo definido anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo (CT-CS) contienen entre uno y tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, p-propilo e /'so-propilo.
En caso de que "R2" "represente "alquilo de 1 a 2 átomos de carbono" el término significa grupos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono según lo definido anteriormente. Los ejemplos de donde grupos son metilo y etilo. Se prefiere el metilo.
En el caso de que "R4" "represente "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" el término significa grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son metilo, etilo, n-propilo e /so-propilo. Se prefiere el metilo.
En el caso de que "R5" "represente "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" el término significa grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son metilo, etilo, n-propilo y /'so-propilo. Se prefiere el metilo.
En el caso de que "R$" "represente "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" el término significa grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son metilo, etilo, n-propilo e /'so-propilo. Se prefiere el metilo.
En el caso de que un grupo alquilo (C1 -C3) sea un sustituyente de un grupo arilo, un ariloxi, un arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (notablemente arilmetilo), un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi, el término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son metilo, etilo, n-propilo y /'so-propilo. Se prefieren metilo y etilo y mayormente se prefiere el metilo.
En el caso de que un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sea un sustituyente de un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo formado por R2, R3 y el átomo de carbono al cual están unidos, el término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son metilo, etilo, n-propilo e /'so-propilo. Se prefieren el metilo y etilo y mayormente se prefiere el metilo.
El término "deuteroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo según lo definido anteriormente que contiene uno o dos átomos de carbono en los cuales entre uno y cinco átomos de hidrógeno han sido reemplazados con deuterio. Los ejemplos de donde grupos son monodeuterometilo, dideuterometilo, trideuterometilo, monodeuteroetilo, dideuteroetilo, trideuteroetilo, tetradeuteroetilo y pentadeuteroetilo. Se prefiere el trideuterometilo.
El término "alcoxi", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en donde el grupo alquilo es según lo definido con anterioridad. El término "alcoxi(Cx-Cy)" (x e y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo alcoxi según lo definido anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono contiene entre uno y tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e /so-propoxi.
En el caso de que "R4" "represente "alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" el término significa grupos alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi e /'so-propoxi. Se prefiere el metoxi.
En el caso de que "R5" "represente" alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" el término significa grupos alcoxi (C1-C3) según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi e /so-propoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que "R6" "represente "alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" el término significa grupos alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi e /'so-propoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de que un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono sea un sustituyente de un grupo arilo, un ariloxi, un arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (notablemente arilmetilo), un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi , el término "alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" significa grupos alcoxi (C-i-C3) según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi. Se prefiere metoxi.
El término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono", usado por sí solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En el caso de que "R4" "represente" cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" el término significa grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se prefiere ciclopropilo.
En el caso de que "R5" "represente" cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" el término significa grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclo exilo. Se prefiere ciclopropilo.
En el caso de que "Re" "represente" cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" el término significa grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se prefiere ciclopropilo.
En el caso de que un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sea un sustituyente de un grupo arilo, un ariloxi, un arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (notablemente arilmetilo), un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi, el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" significa grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se prefiere ciclopropilo.
El término "anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros" se refiere a un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo según lo definido anteriormente que contiene uno o dos átomos de carbono en los cuales un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con hidroxi. Los ejemplos de donde grupos son hidroxi-metilo, 1 -hidroxi-etilo y 2-hidroxi-etilo. Se prefiere hidroxi-metilo.
El término "alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-Cío)- en donde el grupo alquilo es según lo definido anteriormente, el cual está unido al resto de la molécula por medio del átomo de C del carbonilo. El término "alquilcarbonilo(Cx-Cy)" (x e y es cada uno un número entero) se refiere a un grupo alquilcarbonilo según lo definido anteriormente que contiene en el radical alquilo de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono contiene el radical alquilo uno o dos átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquil-carbonilo incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Se prefiere metilcarbonilo.
El término "fluoroalquilo(Cx-Cy)" (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alquilo según lo definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono contiene entre uno y tres átomos de carbono en el cual uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor.
En el caso de que "R4" "represente fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono" el término significa grupos fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefiere trifluormetilo.
En el caso de que "R5" "represente fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono" el término significa grupos fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefiere trifluormetilo.
En el caso de que "R6" "represente fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono" el término significa grupos fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluor-etilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefiere trifluormetilo.
En el caso de que "fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono" sea un sustituyente de un grupo arilo, un ariloxi, un arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (notablemente arilmetilo), un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi, el término "fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa grupos fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2 ,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefieren difluormetilo y trifluormetilo y con mayor preferencia el trifluormetilo.
En el caso de que "fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono" sea un sustituyente de un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo formado por R2, R3 y el átomo de carbono al cual están unidos, el término "fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa grupos fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son difluormetilo, trifluormetilo, 2,2-difluoretilo y 2,2,2-trifluoretilo. Se prefieren difluormetilo y trifluormetilo y con mayor preferencia el trifluormetilo.
El término "fluoroalcoxi(Cx-Cy)" (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi según lo definido anteriormente que contiene x a y átomos de carbono en los cuales uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono contiene entre uno y tres átomos de carbono en los cuales uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor.
En el caso de que "fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" sea un sustituyente de un grupo arilo, un ariloxi, un arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (notablemente arilmetilo), un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi , el término "fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" significa grupos fluoroalcoxi (d-C3) según lo definido con anterioridad. Los ejemplos de donde grupos son difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 ,2-difluoretoxi y 2,2,2-trifl uoretoxi . Se prefiere trifluorometoxi.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro y con máxima preferencia cloro.
En el caso de que "R4" represente "halógeno" el término significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro y con máxima preferencia cloro.
En el caso de que "Rs" represente "halógeno" el término significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro y con máxima preferencia cloro.
En el caso de que "R6" represente "halógeno" el término significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro y con máxima preferencia cloro.
En el caso de que "halógeno" sea un sustituyente de un grupo arilo, un ariloxi, un arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (notablemente arilmetilo), un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi , el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro y con máxima preferencia cloro.
En el caso de que "halógeno" sea un sustituyente de un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo formado por R2, R3 y el átomo de carbono al cual están unidos, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor o cloro y con máxima preferencia cloro.
El término "arilo", usado por sí solo o en cualquier combinación, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Se prefiere un grupo fenilo. El grupo arilo es sustituido una, dos, tres o cuatro veces (preferentemente sustituido dos o tres veces), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi (notablemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi); preferentemente los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciano y halógeno (con máxima preferencia entre metilo, etilo, ciclopropilo, trifluormetilo, ciano, cloro y flúor). Los ejemplos son 2,4-difluor-fenilo, 2,4,6-trifluor-fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-cloro-4-fluor-fenilo, 2-cloro-6-fluor-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,3-dicloro-6-fluor-fenilo, 2,4-dicloro-5-fluor-fenilo, 2,4-dicloro-6-fluor-fenilo, 2,4-dicloro-6-metil-fenilo, 2,4-dicloro-6-etil-fenilo, 2-cloro-6-fluor-3-metil-fenilo, 2, 4-d i el o roe-ciclo pro p i l-f en i lo, 2-fluor-4-metoxi-fenilo, 2-fluor-6-trifluormetil-fenilo, 4-cloro-2-fluor-3-metil-6-trifluormetil-fenilo, 4-fluor-2-trifluormetil-fenilo, 2-cloro-3-trifluormetil-fenilo, 4-cloro-2-trifluormetil-fenilo, 5-cloro-2-trifluormetil-fenilo, 2,3-dicloro-6-trifluormetil-fenilo, 2,4-dicloro-6-trifluormetil-fenilo, 2,6-dicloro-3-trifluormetil-fenilo, 3-fluor-4-trifluormetoxi-fenilo, 2-cloro-3-ciano-fenilo, 2,4-dicloro-6-ciano-fenilo, 2-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 3-trifluormetil-fenilo, 4-trifluormetil-fenilo, 2-ciano-fenilo, 4-ciano-fenil y 4-fenoxi-fenilo.
Ejemplos adicionales son 2-cloro-3,6-difluor-fenilo, 3,6-dicloro-2-fluor-fenilo, 2-fluor-3-trifluormetil-fenilo, 2-cloro-3-difluormetil-fenilo, 2-cloro-4-trifluormetil-fenilo, 3-cloro-2-trifluormetil-fen¡lo, 2-cloro-3-trifluormetoxi-fenilo, 2 ,4-dicloro-6-hidroximetil-fenilo, 2-cloro-4-ciano-fenilo, 2 ,4-dicloro-3-ciano-fenilo, 2-cloro-3-ciano-4-fluor-fenilo, 3-ciano-2-trifluormetil-fenilo, 2-cloro-3-carbamoil-fenilo y 2-cloro-3-acetil-fenilo. Los ejemplos preferidos son 2-cloro-4-fluor-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-d i cloro-fe ni lo, 2,3-dicloro-6-fluor-fenilo, 2,4-dicloro-5-fluor-fenilo, 2,4-dicloro-6-fluor-fenilo, 2,4-dicloro-6-metil-fenilo, 2,4-dicloro-6-etil-fenilo, 2,4-dicloro-6-ciclopropil-fenilo, 4-fluor-2-trifluormetil-fenilo, 2-cloro-3-trifluormetil-fenilo, 4-cloro-2-trifluormetil-fenilo, 2,4-dicloro-6-trifluormetil-fenilo, 2-cloro-3-ciano-fenilo y 2,4-dicloro-6-ciano-fenilo. En otra modalidad, los ejemplos más preferidos son 2-cloro-4-fluor-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-6-fluor-fenilo, 2,4-dicloro-6-metil-fenilo, 2,4-dicloro-6-etil-fenilo, 2,4-dicloro-6-ciclopropil-fenilo, 2 -el oro -3-trifluormetil-fenilo, 4-cloro-2-trifluormetil-fenilo, 2-cloro-3-ciano-fenilo, 2-fluor-3-trifluormetil-fenilo, 2-cloro-3-difluormetil-fenilo, 2-cloro-4-trifluormetil-fenilo, 3-cloro-2-trifluormetil-fenilo, 2 -el oro- 3-trifluormetoxi-fenilo, 2,4-dicloro-6-hidroximetil-fenilo, 2-cloro-4-ciano-fenilo, 2-cloro-3-ciano-4-fluor-fenilo y 3-ciano-2-trifluormetil-fenilo.
El término "ariloxi", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo aril-O- en donde el grupo arilo es según lo definido con anterioridad. Se prefiere un grupo fenoxi. El grupo ariloxi es sustituido una, dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi (notablemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi); preferentemente el grupo ariloxi es sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno. Los ejemplos son 2,4-dicloro-fenoxi, 3,4-dicloro-fenoxi y 2,4-dimetil-fenoxi.
El término "arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono" se refiere a un grupo metilo o etilo en donde grupos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con arilo según lo definido anteriormente. Se prefiere un grupo bencilo. El resto arilo del grupo arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono es sustituido una, dos, tres o cuatro veces (preferentemente sustituido una, dos o tres veces y con máxima preferencia sustituido dos veces), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, flúor-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi (con máxima preferencia de halógeno). Los ejemplos son 2-(4-fluorfenil)-etilo y 2,4-dicloro-bencilo.
El término "arilmetilo" se refiere a un grupo metilo en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con arilo según lo definido anteriormente. Se prefiere un grupo bencilo. El resto arilo del grupo arilmetilo es sustituido una, dos, tres o cuatro veces (con preferencia sustituido dos o tres veces y con máxima preferencia sustituido dos veces), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi; con preferencia los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (con máxima preferencia de halógeno). Un ejemplo es 2 ,4-dicloro-bencilo.
El término "heteroarilo", usado por sí solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Se prefiere un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos (con preferencia 1 o 2 heteroátomos) seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre (con preferencia entre oxígeno y nitrógeno). Los ejemplos de donde grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2,1,3]oxadiazolilo, benzo[2, 1,3] tiadiazolilo, benzo[1 ,2,3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. Los ejemplos preferidos son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Los más preferidos son isoxazolilo, pirazolilo y piridilo. Los grupos heteroarilo son independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces (con preferencia sustituidos una o dos veces y con máxima preferencia sustituidos una vez), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi (notablemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi); con preferencia los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (con máxima preferencia entre metilo y cloro). Los ejemplos de donde grupos heteroarilo sustituido son 3-metil-isoxazolilo (notablemente 3-metil-isoxazol-5-ilo) , 5-metil-pirazolilo (notablemente 5-metil-1 /-/-pirazol-1 -ilo) y 2-cloro-piridilo (notablemente 2-cloro-piridin-3-ilo) . Los ejemplos preferidos son 3-metil-isoxazolilo (notablemente 3-metil-isoxazol-5-ilo) y 2-cloro-piridilo (notablemente 2-cloro-piridin-3-ilo).
El término "heteroariloxi", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroaril-O- en donde el grupo heteroarilo es según lo definido con anterioridad. Un significado preferido del término "heteroarilo" como se usa en "heteroariloxi" es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre (con preferencia entre oxígeno y nitrógeno). Los ejemplos de donde grupos heteroariloxi son furaniloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tieniloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, tiadiazoliloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piridiloxi, pirimidiloxi, piridaziniloxi, piraziniloxi, indoMloxi, isoindoliloxi, benzofuraniloxi, isobenzofuraniloxi, benzotiofeniloxi , indazoliloxi, benzimidazoliloxi, benzoxazoliloxi , benzisoxazoliloxi, benzotiazoliloxi , benzoisotiazoliloxi , benzotriazoliloxi, benzo[2,1,3]oxadiazoliloxi, benzo[2,1,3]tiadiazoliloxi, benzo[1 ,2,3]tiadiazoliloxi, quinoliniloxi, isoquinoliniloxi, cinoliniloxi, quinazoliniloxi, quinoxaliniloxi y ftalaziniloxi. Los ejemplos preferidos son furaniloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tieniloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, tiadiazoliloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piridiloxi, pirimidiloxi, piridaziniloxi y piraziniloxi. El más preferido es piridiloxi. Los grupos heteroariloxi son independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces (con preferencia sustituidos una o dos veces y con máxima preferencia sustituidos dos veces), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi (notablemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi); con preferencia los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (con máxima preferencia metilo). Un ejemplo de ese tipo de grupo heteroarilo sustituido es 2,6-dimetil-piridiloxi (notablemente 2,6-dimetil-piridin-3-iloxi) .
El término "heterociclil-metilo", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo metilo en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con heterociclilo; el término "heterociclilo", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un resto monocíclico saturado de 5 a 7 miembros del anillo (con preferencia 5 o 6 miembros del anillo) que contienen 1 o 2 heteroátomos (con preferencia 1 heteroátomo) seleccionado entre nitrógeno (preferido), oxígeno y azufre, entendiéndose que un grupo heterociclilo no contiene 2 átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede estar en una forma oxidada, es decir, como un sulfóxido o sulfonilo. Los ejemplos de donde grupos heterociclilo son pirrolidinilo (preferido), imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxanilo. Los ejemplos preferidos de grupos heterociclil-metilo son pirrolidinil-metilo (notablemente pirrolidin-1 -il-metilo) y piperidinil-metilo (notablemente piperidin-1 -il-metilo); con máxima preferencia pirrolidinil-metilo (notablemente pirrolidin-1 -il-metilo). 2) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde n representa 1 o 2; uno de X e Y representa -N- o -N(O)- (notablemente -N-) y el otro representa -N- o -C(R6)-; R1 representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, deuteroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o hidroxi-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros (notablemente 3 a 5 miembros); y R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independíente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fiuoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2 y halógeno; o un grupo arilalquilo el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces con halógeno; o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces (notablemente sustituido dos veces) con halógeno; y R4, Rs y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, metoxi, trifluormetilo o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 3) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde n representa 1 o 2; uno de X e Y representa -N- o -N(O)- (notablemente -N-) y el otro representa -N- o -C(R6)-; R1 representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, deuteroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o hidroxi-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano y halógeno; o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces (notablemente sustituido dos veces) con halógeno; R4 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, metoxi o trifluormetilo; y R6 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, metoxi o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 4) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde n representa 1 o 2; uno de X e Y representa -N- o -N(O)- (notablemente -N-) y el otro representa -N- o -C(R6)-; R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno, metilo o hidroxi-metilo (notablemente hidrógeno); R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; R4 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; Rs representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, metoxi o trifluormetilo (notablemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono); y R6 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, metoxi o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 5) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde n representa 1 o 2; X representa -N- o -N(O)-; Y representa -C(R6)- o -N- (notablemente -C(R6)-); R representa hidrógeno o metilo y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, deuteroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxi-metilo o heterociclil-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros; y R3 representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi, donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi; o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo (notablemente indanilo) donde grupos están en el resto aromático sustituidos en forma independiente una, dos o tres veces (notablemente sustituidos dos veces) , donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (notablemente de halógeno); y R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 6) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1) que son también compuestos de fórmula (lP). (lp) en donde n representa 1 o 2; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o metilo; o R y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros; y R3 representa un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilmetilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 7) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde n representa 1 o 2; X representa -N- o -N(O)-; Y representa -C(R6)- o -N- (notablemente -C(R6)-); R1 representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o hidroxi-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2 y halógeno; o un grupo arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces con halógeno; o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces (notablemente sustituido dos veces) con halógeno; y R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 8) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde n representa 1 o 2; X representa -N-; Y representa -C(R6)- o -N-; R1 representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o hidroxi-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de metilo, etilo, ciclopropilo, hidroxi-metilo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluorometoxi, ciano, flúor y cloro; o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo el cual está en el resto aromático sustituido dos veces con cloro; R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno o metilo; y R6 representa hidrógeno, metilo o cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 9) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde n representa 1 o 2; X representa -C(R6)-; Y representa -N- o -N(O)-; R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno o metilo; R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, hidroxi-metilo, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (notablemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno) ; R4, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 10) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde n representa 1 o 2 (notablemente 1); X representa -C(R6)-; Y representa -N- o -N(O)-; R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno; R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (notablemente metilo, trifluormetilo y cloro); R4 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R6 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 11) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 5) o 6), en donde n representa 1 o 2; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y 4 R3 representa un grupo arilo, un grupo arilmetilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 12) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 5) o 6), en donde n representa 1 o 2; R1 y R2 representan hidrógeno; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y R3 representa un grupo arilo el cual es sustituido una, dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (notablemente ciclopropilo), fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono (notablemente trifluormetilo), ciano y halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 13) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3) o 5) a 7), en donde n representa 1 o 2; R1 y R2 representan hidrógeno; y R3 representa un grupo arilo (notablemente fenilo) el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, trifluormetilo, ciano y halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 14) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 13), en donde n representa 1 ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 15) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 13), en donde n representa 2; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 16) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 7), 8), 14) o 15), en donde X representa -N- e Y representa -C(R6)- o -N-; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 17) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 7), 8), 14) o 15), en donde X representa -N- e Y representa -C(Re)-; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 18) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 7), 8), 14) o 15), en donde X representa -N- e Y representa -N-; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 19) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4) , 14) o 15), en donde X representa -C(R6)- o -N- e Y representa -N-; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 20) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4), 9), 10), 14) o 15), en donde X representa -C(R6)- e Y representa -N-; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 21) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4), 14) o 15), en donde uno de X e Y representa -N- o -N(O)- y el otro representa -C(R6)-; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 22) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5), 7), 8) o 14) a 21), en donde R1 representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y R3 representa un grupo fenilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de metilo, etilo, ciclopropilo, hidroxi-metilo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluorometoxi, ciano, flúor y cloro; O R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo el cual está en el resto aromático sustituido dos veces con cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 23) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 5) o 14) a 21 ), en donde R1 representa hidrógeno o metilo y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, deuteroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxi-metilo o heterociclil-metilo; o R y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y R3 representa un arilo, un arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un heteroarilo o un grupo heteroariloxi, donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiicarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2 y halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 24) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5), 7), 8) o 14) a 21), en donde R1 representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y R3 representa un grupo fenilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de metilo, etilo, ciclopropilo, hidroxi-metilo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluorometoxi, ciano, flúor y cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 25) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 5) o 14) a 21 ), en donde R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo (notablemente indanilo) donde grupos están en el resto aromático sustituidos en forma independiente una, dos o tres veces (notablemente sustituidos dos veces), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (notablemente de halógeno); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 26) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5), 7) o 14) a 21), en donde R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo índanilo el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces (notablemente sustituido dos veces) con halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 27) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 5), 6), 11), 14) a 21) o 23), en donde R y R2 representan independientemente hidrógeno o metilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 28) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 24), en donde R1 y R2 representan hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 29) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5) a 8), 11), 12) o 14) a 24), en donde R1 y R2 representan hidrógeno; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 30) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5) a 8), 11), 12) o 14) a 24), en donde R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 31) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 26), en donde R1 representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 32) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5), 7), 8) o 14) a 24), en donde R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, trideuterometilo o hidroxi-metilo (notablemente hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-metilo) ; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 33) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 9), 11) o 14) a 24), en donde R2 representa hidrógeno o metilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 34) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5), 14) a 21) o 23), en donde R2 representa trideuterometilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 35) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 5), 14) a 21) o 27) a 34), en donde R3 representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi, donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 36) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 5), 14) a 21) o 27) a 34), en donde R3 representa un grupo fenilo el cual está sustituido dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2 y halógeno; un grupo fenil-metilo o fenil-etilo, grupos que están en el resto aromático sustituidos independientemente una o dos veces con halógeno; un grupo heteroarilo el cual es sustituido una o dos veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o un grupo heteroariloxi , dicho grupo es sustituido una vez o dos veces con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 37) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 5), 6), 11), 14) a 21) o 27) a 34), en donde R3 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, donde grupos están independientemente sustituidos una, dos o tres veces (notablemente sustituidos dos o tres veces), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (notablemente ciclopropilo), fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono (notablemente trifluormetilo), ciano y halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 38) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 5), 6), 11), 12), 14) a 21) o 27) a 34), en donde R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido una, dos o tres veces (notablemente sustituido dos o tres veces), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (notablemente ciclopropilo), fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono (notablemente trifluormetilo), ciano y halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 39) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5) a 7), 11) a 21), 23) o 27) a 34), en donde R3 representa un grupo arilo (notablemente fenilo) el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, trifluormetilo, ciano y halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 40) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5) a 8), 11) a 24) o 27) a 34), en donde R3 representa 2-cloro-fenilo el cual está adicionalmente sustituido una o dos veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, trifluormetilo, ciano y halógeno (y notablemente entre metilo, etilo, ciclopropilo, trifluormetilo, cloro y flúor); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 41) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), 5), 7), 8), 14) a 24) o 27) a 34), en donde R3 representa un grupo fenilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de metilo, etilo, ciclopropilo, hidroxi-metilo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluorometoxi, ciano, flúor y cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 42) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 7) o 9) a 41), en donde R4 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno (notablemente hidrógeno, metilo o cloro); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 43) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 7) a 41 ), en donde R4 representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 44) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4) o 11 ) a 43), en donde R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, metoxi o trifluormetilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 45) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 7) a 43), en donde R5 representa hidrógeno o metilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 46) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4) o 9) a 45), en donde R6 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 47) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 7) a 45), en donde R6 representa hidrógeno, metilo o cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 48) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 47), en donde la configuración absoluta del centro estereogénico es según lo ilustrado en la fórmula ( I s 11 ) - ds«i) y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 49) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 6), 11) a 15), 27) a 30) o 37) a 40), en donde la configuración absoluta del centro estereogénico es según lo ilustrado en la fórmula (Isn-p) ( I sti -p) y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 50) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 47), en donde la configuración absoluta del centro estereogénico es según lo ilustrado en la fórmula ( I st2> (Ista) y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 51) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 6), 11) a 15), 27) a 30) o 37) a 40), en donde la configuración absoluta del centro estereogénico es según lo ilustrado en la fórmula ( I st2-p).
( I St2-p) y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 52) Los compuestos preferidos de fórmula (I) como se definen en la modalidad 1) se seleccionan del grupo que consiste de: 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-M acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-¡l)-acetam¡da¡ 2-(2,4-dicloro-6-metil-feni!)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin 3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metM-fenil)-N-(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4 il)-acetamida; 2-(2-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-o-tolil-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2-metoxi-fenil)-acetamida ; 2-(4-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-p-tolil-acetamida; 2-(4-cloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)- acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(4-trifluormetil-fenil)-acetamida; 2-(2,4-difluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-acetamida; 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2,4,6-trifluor-fenil)-acetamida ; 2-(4-cloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-prop ion amida; (2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(2,4 d icio ro-fenil)-ciclopropanocarboxíl ico; (2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(2 cloro-4-fluor-fenil)-ciclopentanocarboxílico; 2- (4-cloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-¡sobutiramida; 3- (2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; 2-(2,4-d¡cloro-6-metil-fenil)-N-(S)-(3,4-d¡hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(R)-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(S)-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(R)-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-etil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-M)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-ciano-fenM)-N-(2,3-dihidro-furot2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-ciclopropil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-cloro-2-fluor-3-metil-6-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro- furo[2,3-b]piridin-3-M)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-N-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-b]p¡r¡din-3-¡l)-acetamida; 2-(2-cloro-6-fluor-3-metil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡ridin-3-il)-acetamida; 2-(5-cloro-2-trifluormetil-fen¡l)-N-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetam¡da; 2-(2-cloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(4-ciano-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]pir¡d¡n-4-il)-2-(4-trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(3-trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(3,4-d¡hidro-2H-pirano[2,3-b]p¡rid¡n-4-il)-2-(4-fenoxi-fenil) acetamida; 2-(2-cloro-3-tr¡fluormetil-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-p¡rano[2,3-b]piridin-4-M)-acetamida; 2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-¡l)-acetamida; 2-(2,4-difluor-fen¡l)-N-(3,4-d¡hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-¡l)-acetamida; N-(3,4-dih¡dro-2H-pirano[2,3-b]p¡ridin-4-il)-2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acetam¡da; 2-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]p¡r¡din-4-il)-acetamida; 2-(2,3-dicloro-fenil)-N-(3,4-d¡hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-¡l)-acetamida ; 2-(2,4-d¡cloro-6-trifluormetil-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetam¡da; (3,4-dih¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]pirid¡n-4-¡l)-am¡da del ácido 1 (2,4-d¡cloro-fen¡l)-ciclopropanocarboxílico; (3,4-dih¡dro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-am¡da del ácido 1 (2-cloro-4-fluor-fenil)-ciclopentanocarboxílico; 2-(2-cloro-piridin-3-il)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]p¡ridin-4-¡l)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(2,6-dimetil-p¡ridin-3-iloxi)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(3-metil-isoxazol-5-¡l)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(5-met¡l-p¡razol 1 -il)-acetamida; 2- (4-cloro-fenil)-N-(3,4-dih¡dro-2H-pirano[2,3-b]pir¡d¡n-4-¡l)-propion amida; 3- (2,4-dicloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4- il)-propionamida ; 2-(2, 3-d ¡cloro-fe nil)-N-(2, 3-d ih id ro-furo[2,3-b]p¡ rid i ?-3-il)-acetamida; 2-(2,3-d¡cloro-6-fluor-fen¡l)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetam¡da; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]pir¡din-3-¡l)-2-(2-fluor-6-trifluormet¡l-fenil)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]pir¡d¡n-3-il)-2-(3-fluor-4-trifluormetoxi-fen¡l)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-fluor-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-¡l)-acetam¡da; 2-(2,3-dicloro-6-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,6-dicloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(R)-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-¡l)-acetam¡da; y 2-(2-cloro-3-ciano-fen¡l)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡ridin-3-¡l)-acetamida; o las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos; Debe entenderse para cualquiera de los compuestos que figuran en la lista antes proporcionada, que un centro estereogénico, el cual no está específicamente asignado, puede estar en configuración (R) o (S) absoluta; por ejemplo, el centro estereogénico en la posición 3 de la estructura núcleo de 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridina o en la posición 4 de la estructura núcleo de 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina puede estar en la configuración (R) absoluta o en la configuración (S) absoluta. Notablemente, los compuestos que contienen más de un centro estereogénico pueden estar en cada centro estereogénico, que no está específicamente asignado, en la configuración (R) absoluta o en la configuración (S) absoluta; por ejemplo un compuesto enlistado como 2-(4-cloro-fenil)-N-(2 ,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida puede ser (S)-2-(4-cloro-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida, (S)-2- (4 -cloro-fe nil)-N -(( R)-2, 3-dih id ro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-propion amida, (R)-2-(4-cloro-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida, (R)-2-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida o cualquier mezcla de los mismos. 53) Compuestos preferidos adicionales de fórmula (I) según lo definido en la modalidad 1) se seleccionan del grupo que consiste de: 2-(2,4-dicloro-6-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(3,6-dicloro-2-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3,6-difluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]pirid¡n- 3-¡l)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il-3-hidroxi-propionamida; 2-cloro-3-[(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilcarbamoil)-met¡l]-benzamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il-3-pirrolidin-1 - il-propionamida; N-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]piridin-3-¡l)-4-(4-fluor-fen¡l)-butiramida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dih¡dro-furo[2,3-b]piridin-3-il-butiramida ; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il-propionamida; 2-(2,4-d¡cloro-fenil)-2-trideuteromet¡l-N-2,3-d¡h¡dro-furo[2,3 b] pirid¡n-3-¡l-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-c] piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-4-tr¡fluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin 3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-¡l)-2-(2-fluor-3-trifluormetil-fenil)-acetam¡da; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il-propionamida; (S)-2-(2,4-dicloro-fenM)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; (S)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; (R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; (R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; 2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(3-cloro-2-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b] piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-ciano-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-ciano-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(7-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-c] piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-hidroximetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3- b] piridin-3-il)-acetamida; N-(7-ciclopropil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(7-metoxi-2,3-dihidro-furo[2,3-c] piridin-3-il)-acetamida; N-(7-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acetamida; 2-(2-cloro-3-ciano-4-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetoxi-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b] piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(5,6-dihidro-furo[2,3-c] piridazin-5-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(5,6-dihidro-furo[2,3-c]piridazin-5-il)-a ceta mida; 2-(3-acetil-2-cloro-fen¡l)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-3-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-¡l)-acetamida; 2-(3-ciano-2-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡rid¡n-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-difluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2l3-c]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro fen¡l)-acetam¡da; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(5-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; (S)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)- ropionamida; (S)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((S) 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; (S)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-((R)-2, 3-d ¡hid roturo [2, 3-b]piridin-3-il)-propionamida; (S)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((R) 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; (R)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; (R)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((S) 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; (R)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; (R)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((R) 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((R)-2,3 dihidro-furo[2, 3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((S)-2,3 dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(4-metil-2,3-dihidro- furo[2,3-c]piridin-3-M)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(7-oxi-2,3-dihidro-furo[2,3-b] piridin-3-il)-acetamida; 5,7-dicloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-carboxamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(4-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c] piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(4-ciclopropil-2,3-dihidro-furo[2 ,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(6-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(6-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(4-metoxi-6-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(4-etoxi-6-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(4-metil-2,3-dihidro-furo[2 ,3-b]pindin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(4-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(4-metox¡-2, 3-d i hid roturo [2, 3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-M)-acetamida; 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2,4-dimetil-fenoxi)-acetamida; N-(6-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(6-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-acetamida; 5-cloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-carboxamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(6-oxi-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-a ceta mida; 5-cloro-N-((R)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida; 5-cloro-N-((S)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida; 2-(2,4-d icio ro-6-metil-fen i l)-N-(4-trifluo rmetil-2, 3-d ¡hid roturo [2,3- b]piridin-3-il)-acetam¡da; y 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(4-trifluormetil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; o las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos; debe entenderse para cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, que un centro estereogénico, el cual no es específicamente asignado, puede estar en configuración (R) absoluta o (S) absoluta; por ejemplo, el centro estereogénico en la posición 3 de la estructura núcleo de 2,3-dihidro-furo[2,3-b] piridina o de la estructura núcleo de 2,3-dihidro-furo[2,3-c] piridina de la posición 5 de la estructura núcleo de 5,6-dihidro-furo[2,3-c]piridazina puede estar en configuración (R) absoluta o en configuración (S) absoluta. Notablemente, los compuestos que contienen más de un centro estereogénico pueden estar en cada centro estereogénico, el cual no está específicamente asignado, en configuración (R) absoluta o (S) absoluta; por ejemplo un compuesto enlistado como 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il-3-hidroxi-propionamida puede ser (S)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-3-hidroxi-propionamida, (S)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-3-hidroxi-propionamida, (R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-3-hidroxi-propionamida, (R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-3-hidroxi-propionamida o cualquier mezcla de los mismos.
La presente invención incluye además compuestos isotópicamente rotulados, especialmente compuestos rotulados con 2H (deuterio) de fórmula (I), compuestos los cuales son idénticos a los compuestos de fórmula (I) excepto que uno o más átomos cada uno ha sido reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica generalmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos isotópicamente rotulados, especialmente los rotulados con 2H (deuterio) de fórmula (I) y sus sales están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, dando por ejemplo como resultado una mayor vida media in-vivo o requerimientos reducidos de dosificación, o puede conducir a una reducción de la inhibición de enzimas del citocromo P450, dando como resultado, a modo de ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente rotulados, o están rotulados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-modalidad, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente rotulados para nada. Los compuestos isotópicamente rotulados de fórmula (I) pueden ser preparados de manera análoga a los métodos descritos a continuación, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de inicio adecuados.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido y/o base inorgánicas u orgánicas, no tóxicas, Lit. por ejemplo "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Donde la forma plural es usada para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, tiene el propósito de significar también un compuesto, sal o similar único.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para usar como medicamentos. En particular, los compuestos de fórmula (I) modulan el receptor P2X7, es decir, actúan como antagonistas del receptor P2X7, y son útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades que están asociadas con la activación del receptor P2X7 como dolor; enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias; enfermedades óseas y articulares; enfermedades obstructivas de las vías respiratorias; enfermedades cardiovasculares; enfermedades oculares; enfermedades cutáneas; enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal; enfermedades genitourinarias; cáncer; otros trastornos autoinmunes y alérgicos; y otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico.
En particular, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento del dolor. Dolor se refiere a dolor agudo; dolor crónico; dolor asociado con torceduras y esguinces; dolor crónico articular; dolor asociado con fiebre reumática; dolor musculoesquelético; dolor de cuello y lumbar; dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor visceral; dolor asociado con gripe u otras infecciones virales; dolor asociado con cáncer e invasión tumoral; dolor óseo y articular; dolor facial atípico; dolor asociado con migraña, dolor de dientes y dismenorrea; dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza tensional y cefalea en racimos; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor asociado con trastornos intestinales funcionales; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asociado con quimioterapia para el cáncer; y dolor operativo.
El dolor neuropático incluye especialmente neuropatía diabética, ciática, dolor lumbar no específico, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, Neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, y dolor como resultado de traumatismo físico, amputación, síndrome de miembro fantasma, cirugía de columna vertebral, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Además, las afecciones de dolor neuropático incluyen dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas como "calambres" (parestesias y disestesias), aumento de la sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación de dolor después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática, térmica o fría), aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fría, mecánica), sensación de dolor continuo después de remoción del estímulo (hiperpatia) o una ausencia de, o déficit en, rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Las afecciones de dolor articular crónicas incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil.
Dolor asociado con trastornos intestinales funcionales incluye especialmente dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome intestinal irritable.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias. Las enfermedades neurodegenerativas y neuro-inflamatorias incluyen enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia que incluyen, aunque sin limitarse a, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD por sus siglas en inglés) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de nueva variante (nvCJD por sus siglas en inglés); Esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia gravis; enfermedad de Huntington; Demencia por Cuerpos de Lewy; y mal de Parkinson.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades óseas y articulares. Enfermedades óseas y articulares incluyen artritis como artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía cristalina; degeneración de disco intervertebral; degeneración articular temporomandibular; enfermedad de remodelado óseo como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis; policondritis; esclerodermia; trastorno de tejido conectivo mixto; espondiloartropatías; enfermedad periodorital como periodontitis; artritis asociada con o que incluye osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar; enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo espondilitis anquilosante, artritis soriásica, artritis reactiva y espondiloartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos como tuberculosis, incluyendo enfermedad de Potts y síndrome de Poncet; sinovitis agua y crónica inducida por cristales incluyendo gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, y tendón relacionado con apatita de calcio, inflamación de la bursa y sinovial; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus sistémico eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mixto, y enfermedad de tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatoria de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; fiebre mediterránea hereditaria, síndrome de Muckle-Wells, y Fiebre Periódica Familiar, enfermedad de Kikuchi; y artalgias inducidas por drogas, tendonitis, y miopatías que incluyen distrofias y otras miopatías inflamatorias.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyen asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca y extrínseca, asma inducida por el ejercicio, inducida por un fármaco (incluyendo inducida por aspirina y AINES) y asma inducida por polvillo, tanto intermitente como persistente y de todas las severidades, y otras causas de hiperactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC por sus siglas en inglés); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinófila; enfisema; bronquiectasis; fibrosos quística; sarcoidosis; enfermedades del pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de trasplante pulmonar; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis crónica y agua incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno); pólipos nasales; e infección viral aguda incluyendo el resfrío común, e infección debido a virus sincicial respiratorio, gripe, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Las enfermedades cardiovasculares incluyen aterosclerosis, que afectan la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis; cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes incluyendo sarcoidosis miocárdica; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis incluyendo infecciosa (por ejemplo sifilítica); vasculitis; y trastornos de las venas próximas y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis venosa profunda y complicaciones de várices.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades oculares. Las enfermedades oculares incluyen blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis; e infecciones de los ojos incluyendo infecciones virales, fúngicas y bacterianas.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades de la piel. Las enfermedades de la piel incluyen psoriasis, quemadura de piel, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad del tipo retardada; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiformis, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoidosis cutánea, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer cutáneo no melanoma y otras lesiones displásicas; y trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones cutáneas por medicamentos.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal. Las enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal incluyen hepatitis, incluyendo hepatitis autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis hepática; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; diarrea no inflamatoria; glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerativa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, enfermedad/ síndrome de intestino irritable, y alergias relacionadas con los alimentos las cuales pueden tener efectos remotos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis o eccema; rechazo de aloinjerto incluyendo rechazo de aloinjerto agudo y crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de transfusión de sangre; y enfermedad crónica de injerto contra huésped; Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades genitourinarias. Las enfermedades genitourinarias incluyen nefritis incluyendo glomerulonefritis e intersticial; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, cistitis hemorrágica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; y disfunción eréctil, tanto masculina como femenina.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de cáncer. El tratamiento del cáncer incluye el tratamiento de tumores cerebrales, próstata, pulmón, mama, ovario, intestino y colon, estómago, pancreático, piel y médula ósea (incluyendo leucemias) y sistemas linfoproliferativos, como linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin; incluyendo la prevención y tratamiento de enfermedad metastásica y recurrencias tumorales, y síndromes paraneoplásicos.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de otros trastornos autoinmunes y alérgicos. Otros trastornos autoinmunes y alérgicos incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciitis eosinofílica, síndrome hiper-lgE, y síndrome antifosfolipídico.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico. Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico incluyen síndrome de deficiencia inmunológica adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary, y síndromes paraneoplásicos.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de trastornos del ánimo, depresión, del sueño y de ansiedad.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de traumatismo inducido por lesión y lesión de médula espinal.
Especialmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas de uno, varios o todos los siguientes grupos de enfermedades y trastornos: 1. Dolor, en donde dolor se refiere a dolor agudo; dolor crónico; dolor asociado con torceduras y esguinces; dolor articular crónico; dolor asociado con fiebre reumática; dolor musculoesquelético; dolor de cuello y lumbar; dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor visceral; dolor asociado con gripe u otras infecciones virales; dolor asociado con cáncer e invasión tumoral; dolor óseo y articular; dolor facial atípico; dolor asociado con migraña, dolor de dientes y dismenorrea; dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza tensional y cefalea en racimos; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor asociado con trastornos intestinales funcionales; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asociado con quimioterapia para el cáncer; y dolor operativo; El dolor neuropático incluye especialmente neuropatía diabética, ciática, dolor lumbar no específico, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, Neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, y dolor como resultado de traumatismo físico, amputación, síndrome de miembro fantasma, cirugía espinal, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Adicionalmente, las afecciones de dolor neuropático incluyen dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas como "calambres" (parestesias y disestesias), aumento de la sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática, térmica o fría), aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fría, mecánica), sensación de dolor continuo después de remoción del estímulo (hiperpatía) o una ausencia de, o déficit en, rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia); Afecciones de dolor articular crónico incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil; El dolor asociado con trastornos intestinales funcionales incluye especialmente dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome intestinal irritable; 2. Enfermedades neurodegenerativas y neuro-inflamatorias como enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia incluyendo, aunque sin limitarse a, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de nueva variante (nvCJD); amiloidosis; esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia gravis; enfermedad de Huntington; Demencia por Cuerpos de Lewy; y enfermedad de Parkinson; 3. Enfermedades óseas y articulares como artritis como artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía cristalina; degeneración de disco intervertebral; degeneración articular temporomandibular; enfermedad de remodelado óseo como osteoporosis, enfermedad de Paget o osteonecrosis; policondritis; esclerodermia; trastorno de tejido conectivo mixto; espondiloartropatías; enfermedad periodontal como periodontitis; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus sistémico eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mixto, y enfermedad de tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositits y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil que incluye artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; síndrome de Muckle-Wells, y Fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Kikuchi; y artalgias inducidas por fármacos, tendonitis, y miopatías; 4. Enfermedades obstructivas de las vías respiratorias como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); fibrosis quística; enfisema pulmonar; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis que se complica en tuberculosis; y tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias; 5. Enfermedades cardiovasculares como miopatías inflamatorias y auto-inmunes; 6. Enfermedades oculares como trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; 7. Enfermedades cutáneas como psoriasis, quemadura de piel, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eccematosas; y lupus eritematoso discoide; 8. Enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal como fibrosis y cirrosis hepática; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerativa; y enfermedad/síndrome de intestino irritable; 9. Enfermedades genitourinarias como nefritis incluyendo nefritis intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; y cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial); y 10. Otros trastornos autoinmunes y alérgicos como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciitis eosinofílica, síndrome hiper-lgE, y síndrome antifosfolipídico.
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas entre una, varias o todas de los siguientes grupos de enfermedades y trastornos: 1. Dolor, donde dolor se refiere a dolor agudo; dolor crónico; dolor asociado con torceduras y esguinces; dolor articular crónico; dolor asociado con fiebre reumática; dolor musculoesquelético (preferido); dolor de cuello y lumbar; dolor inflamatorio; dolor neuropático (preferido); dolor visceral; dolor asociado con gripe u otras infecciones virales; dolor asociado con cáncer e invasión tumoral; dolor óseo y articular; dolor facial atípico; dolor asociado con migraña, dolor de dientes y dismenorrea; dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza tensional y cefalea en racimos; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor asociado con trastornos intestinales funcionales; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asociado con quimioterapia para el cáncer; y dolor operativo; Dolor neuropático incluye especialmente neuropatía diabética, ciática, dolor lumbar no específico, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, Neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, y dolor como resultado de traumatismo físico, amputación, síndrome de miembro fantasma, cirugía de médula espinal, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Adicionalmente, las afecciones de dolor neuropático incluyen dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas como "calambres" (parestesias y disestesias) , aumento de la sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática, térmica o fría), aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fría, mecánica), sensación de dolor continuo después de remoción del estímulo (hiperpatía) o una ausencia de, o déficit en, rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia); Afecciones de dolor articular crónico incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil; Dolor asociado con trastornos intestinales funcionales incluye especialmente dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome intestinal irritable; 2. Artritis reumatoide y osteoartritis; 3. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); y 4. Enfermedad de Crohn.
La invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención se refiere además a sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas y formulaciones de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53).
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene por lo menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53) (o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo) como el agente activo y opcionalmente portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración entérica (como especialmente oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse en forma que será conocida por cualquier experto en la técnica (ver por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Edición 21 (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]) obteniendo los compuestos descritos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una administración galénica forman junto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
La presente invención se refiere además a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en esta invención que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 53), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I), (lP), Osn), ( I st2> , Csn-p) o (lSt2-p) en este texto debe entenderse como haciendo referencia además a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según lo apropiado y oportuno. Las preferencias indicadas para los compuestos de fórmula (I) se aplican naturalmente mutatis mutandís a los compuestos de fórmula (lP), de fórmula (lsn). de fórmula (Ist2), de fórmula (ISM P) y de fórmula ( I st2-p) así como también a las sales y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), de fórmula (lP), de fórmula (lsn)- de fórmula ( I St2) , de fórmula (lsti-p) y de fórmula (Ist2-p)- Lo mismo es aplicable a estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con esta invención.
A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X a X más 10% de X, y con preferencia hasta un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C hasta Y más 10°C, y preferentemente hasta un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C hasta Y más 5°C. Además, el término "temperatura ambiente" (TA) como se usa en la presente invención se refiere a una temperatura de aproximadamente 25°C.
Siempre que se use la palabra "entre" para describir un rango numérico, debe entenderse que los puntos extremos del rango indicado quedan explícitamente incluidos en el rango. Por ejemplo: si un rango de temperatura es descrito como estando entre 40°C y 80CC, esto significa que los puntos extremos 40°C y 80°C están incluidos en el rango; o si una variable es definida como siendo un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser manufacturados mediante los métodos proporcionados a continuación, mediante los métodos proporcionados en los Ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solventes en particular usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Si no se indica lo contrario, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y n son según lo definido para la fórmula (I). Otras abreviaturas usadas son definidas en la sección experimental.
En algunos casos, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4, Rs, R6, X, Y y n pueden ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los Esquemas de Reacción que aparecen más adelante y por lo tanto requerirán el uso de grupos protectores (GP). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (ver por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, 1999). Para los propósitos de esta descripción, se presumirá que donde grupos protectores están en su lugar según lo necesario.
Preparación de los compuestos de fórmula (I): Los compuestos de fórmula (la) pueden ser preparados mediante reacción de una amina (II) con un ácido (III) usando reactivos de acoplamiento de amida estándares como HOBt/EDC.HCI, TBTU o HOAt y una base como DIPEA en un solvente como DCM, THF o DMF preferentemente a temperaturas entre TA y 45°C (Esquema de Reacción 1).
Esquema de Reacción 1: Síntesis de los Compuestos de Fórmula (la) Los compuestos de fórmula (Ib) y (le), en donde X o Y representa N(O) y el otro representa C(R6) pueden ser preparados a partir de los compuestos de fórmula (la), en donde X o Y representa N y el otro representa C(R6) por oxidación con un reactivo oxidante adecuado como ácido 3-cloroperbenzoico en un solvente como DCM o THF a temperaturas entre 0°C y 45°C (Esquema de Reacción 2). la Ib lc Esquema de Reacción 2: Síntesis de los Compuestos de Fórmula (Ib) y (le) Los compuestos de fórmula (II), si no se encuentra disponibles en el mercado, pueden ser preparados siguiendo los procedimientos expuestos en los Esquemas de Reacción que aparecen a continuación.
Los compuestos de fórmula (lia), en donde n representa 1, pueden ser preparados comenzando a partir de derivados de éster carboxílico (IV), en donde Z es bromuro o cloruro, mediante una secuencia de reacción de alquilación/ condensación con glicolato etílico en un solvente como dimetoxietano o DMF en presencia de una base adecuada como NaH preferentemente a temperaturas entre 45°C y 80°C. Los respectivos ß-hidroxi ésteres (V) pueden ser descarboxilados para formar cetonas (VI) mediante calentamiento en un solvente adecuado como agua o THF en presencia de un ácido como HCI. Las cetoximas (VII) pueden ser preparadas por medio de condensación usando condiciones convencionales como O-metilhidroxilamina en un solvente adecuado como MeOH o EtOH opcionalmente en presencia de una base como NaOAc preferentemente a temperaturas entre TA y 60°C. La reducción para formar aminas de fórmula (lia) puede llevarse a cabo por ejemplo por medio de hidrogenacion catalítica en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C o Níquel Raney en un solvente como EtOH o en una solución de NH3/MeOH. Alternativamente, la reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor como BH3 en un solvente como THF a temperaturas entre TA y 60°C (Esquema de Reacción 3).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (lia), en donde R4 y/o R5 representan alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pueden sintetizarse en dos etapas a partir de cetoximas (VII), en donde R4 y/o R5 representan halógeno, por medio de (1) una reacción de acoplamiento del tipo Suzuki con los respectivos derivados de ácido borónico como ácido etilborónico o ácido ciclopropilborónico en presencia de una base adecuada como K2C03 y un catalizador de paladio como tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un solvente como EtOH o dioxano preferentemente a temperaturas entre TA y 100°C y (2) reducción del resto de cetoxima obtenido (Vlla) bajo las condiciones mencionadas con anterioridad (Esquema de Reacción 3).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (lia), en donde R4 y/o R5 representan alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, pueden sintetizarse en dos etapas a partir de cetoximas (VII), en donde R4 y/o R5 representan halógeno, por medio de (1) sustitución nucleófila aromática usando por ejemplo NaOMe o NaOEt y calentamiento en un solvente adecuado como MeOH o EtOH a temperaturas entre 40°C y 90°C y (2) reducción del resto de cetoxima obtenido (Vlla) bajo las condiciones mencionadas con anterioridad (Esquema de Reacción 3).
Los compuestos de fórmula (IV), si no están disponibles en el mercado, pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, cuando R4, R5 y/o R6 representan alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde los compuestos pueden ser preparados por medio de un acoplamiento del tipo Suzuki de un haluro apropiado de fórmula (VIII), en donde Z es preferentemente cloruro y Ra representa halógeno, preferentemente bromuro. En el caso de que R4, R5 y/o R6 representen alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, los compuestos de fórmula (IV) pueden ser obtenidos a partir de los compuestos de fórmula (VIII), en donde Z es preferentemente cloruro y Ra representa halógeno, preferentemente bromuro o cloruro, por medio de sustitución nucleófila aromática bajo las condiciones mencionadas con anterioridad.
Los compuestos de fórmula (IV), en donde R4, R5 y/o R6 representan fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono están disponibles en el mercado o pueden ser preparados a partir de un haluro apropiado de fórmula (VIII), en donde Z es preferentemente cloruro y Ra representa halógeno, preferentemente yoduro o bromuro por medio de trifluormetilación aromática usando trifluormetiltrimetilsilano o éster metílico del ácido 2,2-difluor-2-fluorsulfonilacético en presencia de un sistema catalizador adecuado como Cul/KF en un solvente como NMP o D F preferentemente a temperaturas entre TA y 90°C.
Esquema de Reacción 3: Síntesis de compuestos de fórmula (lia) en donde n representa 1 Los compuestos de fórmula (llb), en donde Y representa N y X representa C(R6) en donde R6 representa cloruro, pueden ser preparados en dos etapas a partir de cetoximas (VMb) por medio de una secuencia de reacción de oxidación/ cloración. La oxidación puede llevarse a cabo con un reactivo oxidante adecuado como ácido 3-cloroperbenzoico en un solvente como DCM o THF a temperaturas entre 0°C y 450C. El intermediario N- óxido puede después clorarse usando condiciones convencionales como cloruro de fosforilo en un solvente como DCM preferentemente a temperaturas entre 0°C y 45°C. La reducción de cetoximas (Vllc) a las aminas correspondientes (llb) puede llevarse a cabo con un agente reductor como BH3 en un solvente como THF a temperaturas entre TA y 60°C (Esquema de Reacción 4).
Los compuestos de fórmula (lie), en donde Y representa N y X representa C(R6) en donde R6 representa alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, pueden ser preparados mediante sustitución nucleófila aromática de un compuesto de fórmula (Vllc) con un alcóxido como NaOMe o NaOEt y calentamiento en un solvente adecuado como MeOH o EtOH a temperaturas entre 40°C y 90°C. La reducción de cetoximas (Vlld), en donde Rb representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, para formar las aminas correspondientes (lie) puede llevarse a cabo según lo descrito previamente en el Esquema de Reacción 3 para la síntesis de los compuestos de fórmula (lia) (Esquema de Reacción 4).
Los compuestos de fórmula (lid), en donde Y representa N y X representa C(R6) en donde R6 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pueden ser preparados por medio de acoplamiento del tipo Suzuki de los compuestos de fórmula (Vllc) para formar los compuestos de fórmula (Vlle), en donde Rc representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono bajo las condiciones mencionadas con anterioridad. La reducción final para formar aminas (lid) puede llevarse a cabo según lo descrito previamente en el Esquema de Reacción 3 para la síntesis de los compuestos de fórmula (Ha) (Esquema de Reacción 4).
Esquema de Reacción 4: Síntesis de compuestos de fórmula (llb), (Me) y (lid) De manera similar, los compuestos de fórmula (II), en donde X representa N e Y representa C(R6) con R6 representando alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno pueden ser preparados comenzando a partir de los compuestos de fórmula (VII), en donde X representa N e Y representa C(R6) con R6 representando hidrógeno, usando la misma estrategia sintética a la presentada en el Esquema de Reacción 4.
Los compuestos de fórmula (lie), en donde n representa 2, pueden ser preparados a partir de aldehidos (IX), en donde Z es bromuro o cloruro, mediante una alquilación usando EtOAc en presencia de una base como LDA en un solvente como THF preferentemente a temperaturas entre -78°C y TA para formar ß-hidroxi ésteres (X). La reducción del resto éster para formar los correspondientes dioles (XI) puede llevarse a cabo usando un agente reductor como LiAIH4, LiBH4, hidruro de diisobutilaluminio o BH3 en un solvente como THF o Et20 preferentemente a temperaturas entre -78°C y 45°C. Los dioles (XI) pueden ser transformados en derivados hidroxi de fórmula (XII) mediante tratamiento con una base como tBuOK en un solvente como tBuOH preferentemente a temperaturas entre TA y 80°C. Se pueden preparar azidas (XIII) a partir de los compuestos de fórmula (XII) por medio de una azidación usando condiciones como DPPA en presencia de DBU en un solvente como tolueno o THF preferentemente a temperaturas entre 0°C y TA. La reducción de azidas (XIII) para formar las correspondientes aminas (lie) puede llevarse a cabo por ejemplo por medio de hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C en un solvente como EtOH. Alternativamente, el resto azida puede ser transformado en la amina por medio de una reacción del tipo Staudinger usando PPh3 en un solvente como THF/ H20 preferentemente a temperaturas alrededor de TA (Esquema de Reacción 5).
Esquema de Reacción 5: Síntesis de compuestos de fórmula (Me), en donde n representa 2 Los compuestos de fórmula (IX), en caso de no estar disponibles en el mercado, pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, los aldehidos (IX) en donde R4, R5 y/o R6 representan alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono pueden ser preparados a partir de los derivados de éster carboxílico (IV) (descritos anteriormente en el Esquema de Reacción 3) por medio de (1) reducción usando un reactivo reductor adecuado como hidruro de diisobutilaluminio en un solvente como THF o DCM a temperaturas entre -78°C y TA. Y en caso de ser necesario seguido por (2) oxidación del alcohol respectivo usando un reactivo oxidante adecuado como dicromiato de dipiridinio o reactivo de Dess Martin en un solvente como DCM preferentemente a temperaturas alrededor de TA. (Esquema de Reacción 6) Alternativamente, los compuestos de fórmula (IX) pueden ser preparados usando las condiciones mencionadas anteriormente para los acoplamientos del tipo Suzuki, trifluormetilación aromática y sustituciones nucleófilas aromáticas a partir de compuestos de fórmula (XIV) en donde Ra representa halógeno, Z es preferentemente cloruro y R° representa un resto aldehido protegido que porta un grupo protector adecuado como un acetal. (Esquema de Reacción 6) Esquema de Reacción 6: Síntesis de compuestos de fórmula (IX) Los compuestos de fórmula (III), si no se encuentran disponibles en el mercado, pueden ser preparados siguiendo los procedimientos expuestos en el Esquema de Reacción 7 que aparece a continuación o de acuerdo con lo descrito en la parte experimental.
Si no se encuentran disponibles en el mercado, las anilinas (XV), en donde R3 representa arilo, pueden ser preparadas de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XVI) en donde R3 representa arilo y R representa metilo, etilo o tere. -butilo pueden ser preparados a partir de derivados de anilina (XV) mediante una reacción de tipo arilación de Meerwein usando una sal de Cu(ll) como CuCI2, tBu-nitrito y 1 , 1 -dicloroetileno en un solvente como CH3CN seguido por reflujo en MeOH en presencia de metóxido sódico y posterior tratamiento con H2S04 concentrado, preferentemente a temperaturas entre TA y 90°C.
Los compuestos de fórmula (XVI), en donde R3 contiene un sustituyeme de nitrilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XVI), en donde R3 contiene un sustituyente de yoduro o bromuro, mediante una reacción de cianación catalizada por paladio usando Zn(CN)2 en presencia de un catalizador adecuado como tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un solvente como N P preferentemente a temperaturas entre TA y 100°C.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (XVI), en donde R3 contiene un sustituyente de nitrilo, pueden ser preparados a partir de los compuestos de fórmula (XVI), en donde R3 contiene un sustituyente de carboxamida, mediante una reacción de deshidratación usando anhídrido trifluorometanosulfónico como un agente deshidratante en presencia de Et3N en un solvente como DCM preferentemente a temperaturas entre 0°C y TA.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (XVI) pueden ser preparados comenzando a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula (XVII), como por ejemplo ácidos benzoicos o piridina-ácidos carboxílicos, por medio de homologación de Arndt-Eistert. Las respectivas a-diazocetonas pueden ser preparadas usando cloruro de oxalilo en DCM seguido por tratamiento con (trimetilsilil)diazometano en un solvente como THF o dietiléter preferentemente a temperaturas entre -5°C y TA. Un reordenamiento de Wolff usando un catalizador de plata (I) como benzoato de plata en presencia de un alcohol como MeOH preferentemente a temperaturas entre 0°C y TA conduce a los derivados éster deseados (XVI) (Esquema de Reacción 7).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse comenzando a partir de los haluros correspondientes R3-Z de fórmula (XVIII), en donde Z es cloruro o yoduro y R3 representa arilo o heteroarilo, por medio de un acoplamiento tipo Negishi catalizado por paladio usando un reactivo de zinc como cloruro de (2-ferc.-butoxi-2-oxoetil)zinc en presencia de un catalizador adecuado como tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un solvente como THF o dioxano preferentemente a temperaturas entre TA y 100°C.
Alternativamente, los haluros R3-Z de fórmula (XVIII), en donde el haluro Z puede ser preferentemente bromuro o fluoruro y R3 representa heteroarilo, pueden transformarse en los compuestos de fórmula (XVI) por medio de una secuencia de adición de malonato / descarboxilación. La adición de malonato puede realizarse usando un malonato como malonato de metilo en presencia de una base adecuada como NaH en un solvente como DMF o NMP preferentemente a temperaturas entre 0°C y TA. La descarboxilación puede llevarse a cabo por calentamiento del diéster en DCM o dicloroetano en presencia de un ácido como TFA o HCI.
Los compuestos de fórmula (XVI), en donde R3 es arilmetilo, pueden ser preparados en dos etapas comenzando a partir de los haluros R3-Z (XVIII), en donde Z es preferentemente bromuro o yoduro y R3 es arilo, por medio de (1) una reacción de acoplamiento del tipo Heck o Suzuki usando condiciones convencionales y (2) una reacción de hidrogenación de los derivados de cinamato obtenidos en presencia de un catalizador como paladio en un solvente adecuado como EtOH o EtOAc a temperaturas de alrededor de TA. La reacción Suzuki puede llevarse a cabo por ejemplo con derivado de ácido vinilborónico como éster de pinacol del ácido 2-etoxicarbonilvinilborónico en presencia de una base adecuada como K2C03 y un catalizador de paladio como tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un solvente como EtOH o dioxano preferentemente a temperaturas entre TA y 100°C. La reacción de acoplamiento de Heck puede llevarse a cabo por ejemplo con metilacrilato en presencia de una base como Et3N y un catalizador de paladio adecuado como tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o en un solvente como DMF preferentemente a temperaturas entre TA y 100°C.
Los compuestos de fórmula (XVI), en donde R3 es aril-etilo, pueden prepararse en dos etapas comenzando a partir de haluros R3-Z (XVIII), en donde Z es preferentemente bromuro o yoduro y R3 es arilo, por medio de (1) una reacción de acoplamiento del tipo Heck usando condiciones convencionales y (2) una reacción de hidrogenación de los derivados de éster carboxílico insaturados obtenidos en presencia de un catalizador como paladio en un solvente adecuado como EtOH o EtOAc a temperaturas de alrededor de TA. La reacción de acoplamiento de Heck puede llevarse a cabo por ejemplo con 3-butenoato de metilo en presencia de una base como Et3N y un catalizador de paladio adecuado como tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un solvente como DMF o CH3CN preferentemente a temperaturas entre TA y 100°C.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (XVI), en donde R3 es aril-etilo, pueden ser preparados comenzando a partir de los haluros R3-Z (XVIII), en donde Z es preferentemente bromuro o yoduro y R3 es arilo, por medio de un procedimiento de acoplamiento cruzado Suzuki usando el respectivo trialquilborano como éster metílico del ácido 9-borabiciclo[3.3.1]nonan-9-butanoico en presencia de una base como K3P04 y un catalizador de paladio adecuado como dicloro(difenilfosfinoferroceno)-paladio en un solvente como THF o DMF preferentemente a temperaturas entre TA y 100°C.
Los compuestos de fórmula (XVI), en donde R3 es ariloxi o heteroariloxi, pueden ser preparados por alquilación de los respectivos derivados de hidroxiarilo o hidroxiheteroarilo con un derivado de éster del ácido bromoacético en presencia de una base como K2C03 en un solvente adecuado como acetona o DMF preferentemente a temperaturas entre 0°C y 90°C.
Los hidrólisis de ésteres (XVI), en donde R representa metilo o etilo, usando condiciones convencionales como NaOH o LiOH en una mezcla de agua y un sistema de solvente orgánico adecuado como MeOH, EtOH o THF proporciona los respectivos compuestos de fórmula (III), en donde R y R2 representan hidrógeno (Esquema de Reacción 7).
La hidrólisis de ésteres (XVI), en donde R representa tBu puede realizarse usando TFA en un solvente adecuado como DCM preferentemente a temperaturas alrededor de TA.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III), en donde R1 y R2 representan hidrógeno y R3 es arilmetilo, pueden prepararse comenzando a partir de los benzaldehídos (XIX), en donde R3 es arilo, por medio de una reacción de condensación del tipo Knoevenagel usando un derivado de ácido malónico como ácido malónico en presencia de una amina como piperidina/ piridina preferentemente a temperaturas entre TA y 100°C. Después, el derivado de cinamato formado puede ser hidrogenado bajo las condiciones mencionadas con anterioridad.
Los compuestos de fórmula (III), en donde R3 contiene un sustituyeme alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, pueden ser preparados por ejemplo a partir de los compuestos de fórmula (XVIII), en donde R3 contiene un sustituyente de ácido carboxílico, mediante formación de la correspondiente amida Weinreb usando ?,?-dimetilhidroxilamina y posterior tratamiento con un reactivo de Grignard como bromuro de metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio en un solvente adecuado como THF preferentemente a temperaturas entre -78°C y TA.
Los compuestos de fórmula (III), en donde por lo menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno, pueden sintetizarse comenzando a partir de los compuestos de fórmula (III), en donde R y R2 son hidrógeno, o de fórmula (XVI) mediante alquilación con yoduro de metilo o yoduro de etilo o dihaloalcanos como 1,2-dibromoetano, 1 ,3-dibromopropano 1 ,4-dibromobutano o 1,5-dibromopentano en presencia de una base como NaH, tBuOK o LDA en un solvente orgánico adecuado como THF o DMF preferentemente a temperaturas entre -78°C y TA (Esquema de Reacción 7).
Los compuestos de fórmula (III), en donde R es hidrógeno y R2 es hidroxi-metilo, pueden ser sintetizados comenzando a partir de los compuestos de fórmula (XVI) por medio de una reacción de hidroximetilación usando paraformaldehído catalizado por una base como DBU o NaHC03 en un solvente como DIVISO o dioxano preferentemente a temperaturas alrededor de TA.
Los compuestos de fórmula (III), en donde R1 es hidrógeno y R2 es heterociclil-metilo, pueden ser sintetizados comenzando a partir de los compuestos de fórmula (XVI) por medio de (1) una reacción de condensación usando paraformaldehído en presencia de una base como K2C03, NaOMe o NaH en un solvente adecuado como DMSO o DMF preferentemente a temperaturas entre TA y 100°C y (2) una reacción de adición Michael de los derivados de acrilato obtenidos con el respectivo heterociclo como pirrolidina en un solvente adecuado como THF a temperaturas entre 0°C y TA (Esquema de Reacción 7).
ZNR3 XVIII R1 = R2 = H R1 y/o R2? H Esquema de Reacción7: Síntesis de compuestos de fórmula üiil Los compuestos de fórmula (Illa), en donde R1 es hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo puede prepararse en dos etapas a partir de cetonas (XX), en donde R representa un sustituyente como halógeno y m representa 1, 2 o 3 por medio de (1) cianación reductiva usando TosMIC en presencia de una base como tBuOK en un solvente adecuado como dimetoxietano o EtOH preferentemente a temperaturas entre 0°C y TA para formar los compuestos de fórmula (XXI) y (2) hidrólisis por calentamiento del nitrilo en presencia de un ácido como HCI y/o AcOH preferentemente a temperaturas entre 40°C y 100°C (Esquema de Reacción 8).
XX XXI Illa Esquema de Reacción 8: Síntesis de compuestos de fórmula (Illa) Parte Experimental Abreviaturas (como se usan en esta invención en la descripción que antecede) Ac acetilo anh. anhidro ac acuoso CC cromatografía en columna dba dibencilidenacetona DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DEA dietilamina Deoxo-Fluor™ trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre DIPEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida Et etilo EDC.HCI clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida h hora Hept heptanos HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol HV alto vacío ID diámetro interno LC-EM cromatografía líquida - espectrometría de masas LDA düsopropilamida de litio M molar Me metilo min minuto N normal NCS N-clorosuccinimida NMP N-metil-2-pirrolidona RMN resonancia magnética nuclear GP grupo protector Q-Phos 1 ,2,3,4,5-pentafenil-1 '-(di-tBu- fosfino)ferroceno TA temperatura ambiente sat. saturado TBTU tetrafluorborato de 0-(benzotriazol-1 -il)- ?,?,?',?'-tetrametiluronio tBu ferc-butilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo TosMIC 1 - (isocianometilsulfon i l)-4-metil benceno tR tiempo de retención uv ultra-violeta Vis visible Métodos de caracterización usados R N: Brucker Avance 400, 400 MHz; desviaciones químicas se brindan en ppm con relación al solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, amp = amplio, constantes de acoplamiento se brindan en Hz.
LC-EM: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS con Bomba Binaria Agilent 1100 y DAD. Condiciones: eluyentes: A: H20 + 0.04% TFA; B: CH3CN; gradiente: 5% B ? 95% B; tiempo operativo: 1.5 minutos; flujo: 4.5 ml/minutos; detección: UV/Vis + EM, tR se brinda en minutos; LC-EM (A): columna Waters XBridge C18, 2.5 µ??, 4.6 x 30 mm LC-EM (B): columna Waters Atlantis T3, 5 µ?-?, 4.6 x 30 mm LC-EM (C): columna Zorbax SB-ac, 3.5 µ??, 4.6x50 mm Condiciones: LC-EM (D): eluyentes: A: H20 + 13 mmoles/l NH4OH; B: CH3CN; gradiente: 5% B ? 95% B ; tiempo operativo: 1.5 minutos; flujo: 4.5 ml/minutos; detección: UV/Vis + EM, tR se brinda en minutos; columna Waters XBridge C18, 2.5 µ??, 4.6 x 50 mm.
LC-EM: Waters Acquity UPLC (ACQ-CM, -ACQ-BSM-ACD- SM) Condiciones: LC-EM (E): eluyentes: A: H20 + 0.05% v/v ácido fórmico; B: CH3CN + 0.045% v/v ácido fórmico; gradiente: 2% B ? 98% B; tiempo operativo: 2 minutos; flujo: 1.2 ml/minutos; detección: UV 214 nm + ELSD y EM; columna Acquity UPLC CSH C18 1.7 µ??, 2.1 x 50 mm.
Condiciones: LC-EM (F): eluyentes: A: H20 + 0.05% v/v TFA; B: CH3CN + 0.045%o v/v TFA; gradiente: 2% B ? 98% B; tiempo operativo: 2 minutos; flujo: 1.2 ml/minutos; detección: UV 214 nm + ELSD y EM; columna Acquity UPLC CSH C18 1.7 µ?t?, 2.1 x 50 mm.
Métodos de purificación usados Se llevó a cabo cromatografía en columna (CC) (método G) usando silica gel 60 Merck (0.063 - 0.200 mm) o usando cartuchos preempaquetados (SNAP KP-SIL™, SNAP KP-NH™, Isolute™) de Biotage.
LC-EM preparativa (fase normal): flujo: 40 ml/minutos. Detección: UV-Vis y/o EM.
Columna: Macherey-Nagel Nucleosil SiOH, 10 µ?, 21 x 100 mm Eluyentes: A = Hept, B = EtOAc, C = MeOH Condiciones (H): t 0 0.4 0.5 6.0 6.2 7.8 7.9 8.8 8.9 9.0 (minutos) % A 90 90 70 40 25 25 0 0 90 90 % B 10 10 30 55 70 70 30 30 10 10 % C 0 0 0 5 5 5 70 70 0 0 Condiciones (1): t 0 0.4 0.5 6.0 6.2 7.8 7.9 8.8 8.9 9.0 (minutos) % A 90 90 50 20 10 10 0 0 90 90 % B 10 10 50 65 70 70 30 30 10 10 % C 0 0 0 15 20 20 70 70 0 0 LC-EM preparativa (fase inversa): flujo: 75 ml/minutos. Detección: UV-Vis y/o EM.
XBridge: columna Waters XBridge C18, 10µ??, 30 x 75 mm Acida: eluyente: A = H20 con ácido fórmico al 0.5%, B = CH3CN Básico: eluyente: A = H20 con 0.125% NH4OH, B = CH3CN Gradiente apolar: 30% B ? 95% B durante 3.5 minutos después 95% B durante 2.5 minutos Gradiente normal: 20% B ->· 95% B durante 4 minutos después 95% B durante 2 minutos Gradiente polar: 10% B? 95% B durante 4 minutos después 95% B durante 2 minutos Gradiente muy polar: 5% B - 50% B durante 3 minutos después 50% B ? 95% B durante 1 minuto y finalmente 95%B durante 2 minutos Gradiente extremadamente polar: 0% B durante 1 minuto después 0% B ? 20% B durante 2.5 minutos después 20% B ? 95% B durante 0.5 minutos y finalmente 95%B durante 2 minutos Métodos usados para la purificación de ejemplos: ácido básico gradiente apolar (J) (K) gradiente normal (L) (M) gradiente polar (N) (P) Los racematos pueden ser separados en sus enantiómeros por HPLC quiral preparativa.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención aunque no limitan su alcance de ninguna manera.
A. Preparación de precursores e intermediarios: A.1 Síntesis de derivados del ácido carboxílico (III) A.1.1 Síntesis de 2,4-dicloroanilinas (procedimiento general) A una solución de la respectiva anilina (11.3 mmoles) en 50 mi de CH3CN se le agregó NCS (22.6 mmoles) a 0°C. Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a TA durante 2 horas y después se calentó hasta 40°C durante toda la noche. Una solución de Na2S203 10% ac se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante CC usando Hept/EtOAc para obtener los derivados deseados de 2,4-dicloroanilina. 2,4-d ¡cloro-6-etilanilina preparada a partir de 2-etilanilina; LC-EM (A): tR = 0.89 minutos; [M + CH3CN + H] + : 231.10. 2,4-dicloro-6-ciclopropilanilina preparada a partir de 2-ciclopropilanilina; LC-EM (A): tR = 0.92 minutos; [M + H] + : 202.13.
A.1.2 Síntesis de 3-amino-2-clorobenzamida A una solución de ácido 3-amino-2-clorobenzoico (5.8 mmoles) en 12 mi DCM se le agregaron 3.0 mi de DIPEA, HOBT (7.0 mmoles) y EDC.HCI (7.0 mmoles) seguido por la adición de 0.67 mi de una solución de NH3 en agua (13M). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche, después se agregó EtOAc y la mezcla se extrajo con agua, solución saturada de NaHC03 ac. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró al vacío para obtener el compuesto deseado como sólido amarillo.
LC-EM (A): tR = 0.17 minutos; [M + H] + : 170.96.
A.1.3 Síntesis de acetato de 3,5-dicloro-2-yodobencilo Una mezcla de 1 -(bromometil)-3,5-dicloro-2-yodobenceno (1.29 mmoles) [WO2011 /027156] y acetato de sodio (9.91 mmoles) en 4 mi de AcOH se calentó hasta 100°C durante 1 hora y después hasta 80°C durante 20 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y concentró al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Bíotage) usando Hept a Hept/EtOAc (9/1) proporciona el compuesto deseado como sólido blanco.
LC-EM (A): tR = 0.97 minutos; H RMN ((CD3)2SO) d: 7.77 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
A.1.4 Síntesis de 3-bromo-2-cloro-6-f luorbenzonitrilo A. .4.1 Síntesis de 3-bromo-2-cloro-6-fluorbenzamida Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 3-amino-2-clorobenzam¡da (A.1.2), ácido 3-bromo-2-cloro-6-fluorbenzoico reemplazando al ácido 3-amino-2-clorobenzoico; LC-EM (A): tR = 0.52 minutos; [M + H] + : 253.81.
A.1.4.2 Síntesis de 3-bromo-2-cloro-6-fluorbenzonitrilo A una solución de 3-bromo-2-cloro-6-fluorbenzamida (3.56 mmoles) en 50 mi de DCM se le agregaron 1.5 mi de Et3N seguido por anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (7.11 mmoles) a 0°C. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 30 minutos, se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y concentraron al vacío para obtener el compuesto deseado como sólido marrón.
LC-EM (A): tR = 0.80 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 8.23 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H).
A.1.5 Síntesis de 2-cloro-1 -yodo-3-(trifluorometoxi)benceno A una solución de 1 -cloro-2-(trifluorometoxi)benceno (2.54 mmoles) en 10 mi de THF se agregaron 1.42 mi de n-BuLi (solución 2.5M en hexano) a -78°C. Después de 40 minutos, se agregó una solución de yodo (2.8 mmoles) en 2.5 mi de THF y agitación se continuó a TA durante toda la noche. La reacción se templó con agua bajo enfriamiento y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (4/1) proporciona el compuesto deseado (en una mezcla regioisomérica como el producto principal) como aceite incoloro.
LC-EM (A): tR = 0.99 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.98 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H).
A. .6 Síntesis de 1 -(3-bromo-2-clorofenil)etanona A.1.6.1 Síntesis de 3-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida A una solución de ácido 3-bromo-2-clorobenzoico (1.79 mmoles) en 12 mi de THF se le agregaron ?,?-dimetilhidroxilamina HCI (2.32 mmoles), EDC.HCI (4.29 mmoles) y piridina (2.68 mmoles) a 0°C. Se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la agitación a TA durante toda la noche. La reacción se diluyó con DCM y se extrajo con agua, solución de NH4CI sat. ac, solución de NaHC03 sat. ac, se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. La purificación por CC (KP-SIL de Biotage) usando Hept a EtOAc proporciona el compuesto deseado como aceite incoloro.
LC-EM (C): tR = 0.76 minutos; [M + H] + : 277.90.
A.1.6.2 Síntesis de 1 -(3-bromo-2-clorofenil)etanona A una solución de 3-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (0.71 mmoles) en 7 mi de THF se le agregó una solución de MeMgBr (4.31 mmoles, solución 3M en Et20) a 0°C. El baño de enfriamiento se retiró después de 1 hora y se continuó agitando a TA durante toda la noche. La reacción se templó con agua y solución de NH4CI sat. ac. bajo enfriamiento. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (85/15) proporciona el compuesto deseado como aceite incoloro; LC-EM (C): tR = 0.84 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.91 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 2.58 (s, 3H).
A.1.7 Síntesis de 3-bromo-2,6-diclorobenzonitrilo A.1.7.1 Síntesis de 3-amino-2,6-diclorobenzonitrilo Una solución de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (1.38 mmoles) y SnCI2 dihidrato (4.15 mmoles) en 3 mi de DMF se calentó hasta 100°C durante 10 minutos bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se basificó con solución de NaOH 1 M hasta pH 11-12 y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como sólido marrón; LC-EM (C): tR = 0.78 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H).
A.1.7.2 Síntesis de 3-bromo-2,6-diclorobenzonitrilo A 1 mi de H2S0 conc. se le agregó en porciones nitrito sódico (1.38 mmoles). Después de la disolución completa, se agregó una solución de 3-amino-2,6-diclorobenzonitrilo (1.24 mmoles) en 2.5 mi de ácido acético glacial a 0°C. Después de 30 minutos a 0°C, se agregó lentamente una solución previamente enfriada de CuBr (2.76 mmoles) en 0.5 mi de HBr (48% en H20). La reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos y después a TA durante 45 minutos. La mezcla se templó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como sólido marrón.
LC-EM (C): tR = 0.90 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 8.15 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
A.1.8 Síntesis de 3-bromo-2-(trifluormetil)benzonitrilo Una solución de 2-bromo-6-fluorbenzonitrilo (2.06 mmoles) y KCN (4.12 mmoles) en 2.5 mi de DMSO se calentó hasta 85°C durante 5 horas, después se agitó a TA durante toda la noche y se calentó nuevamente hasta 90°C durante otras 5 horas. La mezcla se enfrió hasta RT, se templó con solución Na2C03 ac. 10% y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (5/1) proporciona el compuesto deseado como sólido blanco; LC-EM (C): tR = 0.87 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 8.27 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (t, 1H).
A.1.9 Síntesis de -bromo-2-cloro-3-(dif luormetil)benceno A.1.9.1 Síntesis de 2-cloro-1 -(dif luormetil)-3-nitrobenceno Una solución de 2-cloro-3-nitrobenzaldehído (1.08 mmoles) y Deoxo-Fluor™ (3.23 mmoles) en 1 mi de DCM se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se extrajo con solución de NaHC03 ac. sat. (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (85/15) proporciona el compuesto deseado como aceite amarillo; LC-EM (C): tR = 0.85 minutos; H RMN ((CD3)2SO) 5: 8.25 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.35 (t, 1H).
A.1.9.2 Síntesis de 2-cloro-3-(difluormetil)anilina Una solución de 2-cloro-1 -(difluormetil)-3-nitrobenceno (0.43 mmoles) y SnCI2 dihidrato (0.86 mmoles) en 1 mi de EtOH se calentó hasta 110°C durante 6 minutos en un frasco cerrado. A TA, la mezcla se diluyó con agua, se basificó con solución de NaOH 1 M hasta pH 13 - 14 y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como aceite marrón; LC-EM (C): tR = 0.77 minutos; [M + CH3CN + H] + : 219.13.
A.1.9.3 Síntesis de 1 -bromo-2-cloro-3-(difluormetil)benceno A una solución de CuBr2 (0.557 mmoles) en 1 mi de CH3CN se le agregó tBu-nitrito (0.669 mmoles) a 0°C antes del agregaron de una solución de 2-cloro-3-(difluormetil)anilina (0.372 mmoles) en 1 mi de CH3CN. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 70 minutos. Después, la mezcla se templó con solución de HCI 1M y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como aceite naranja; LC-EM (C): tR = 0.91 minutos; [M + CH3CN + H] + : 282.25.
A.1.10 Síntesis de ésteres (procedimiento general A) A una suspensión de CuCI2 (11 mmoles) en 90 mi de CH3CN se le agregó tBuONO (15 mmoles) seguido por la adición gota a gota de 1 , 1 -dicloroetileno (146 mmoles). Se agregó lentamente una solución de la respectiva anilina (8 mmoles) en 10 mi de CH3CN. Después de agitar durante 5 horas a TA, la reacción se templó con solución de HCI ac 20% y se extrajo con EtOAc 3 times. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04.
Después de la remoción del solvente, se redisolvió el producto en bruto en 50 mi de MeOH. Después de la adición de 9 mi de una solución 30% de NaOMe en MeOH, la mezcla se reflujo durante 5 horas. Después, se agregaron 1.8 mi de H2S04 concentrado y la mezcla se calentó hasta reflujo durante otra 1 hora. Después de la concentración al vacío, el sólido resultante se repartió entre agua y DCM. La fase acuosa se extrajo con DC dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La purificación por CC usando Hept/EtOAc proporciona los derivados éster deseados.
Ester metílico del ácido 2,4-dicloro-6-metilfenilacético preparado a partir de 2,4-dicloro-6-metilanilina; LC-EM (A): tR = 0.90 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 7.28 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). Éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-etilfenilacético preparado a partir de 2,4-dicloro-6-etilanilina; LC-EM (A): tR = 0.95 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 1.22 (t, 3H). Éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-ciclopropilfenilacético preparado a partir de 2 ,4-dicloro-6-ciclopropilanilina; LC-EM (A): tR = 0.96 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 7.28 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
Ester metílico del ácido 2,4-dicloro-6-trifluormetilfenilacético preparado a partir de 2,4-dicloro-6-trifluormetilanilina; LC-EM (A): tR = 0.93 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
Ester metílico del ácido 2,4-dicloro-6-yodofenilacético preparado a partir de 2,4-dicloro-6-yodoanilina; LC-EM (A): tR = 0.95 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
Ester metílico del ácido 2-cloro-3-carbamoilfenilacético preparado a partir de 3-amino-2-clorobenzamida; LC-EM (A): tR = 0.42 minutos; H RMN ((CD3)2SO) d: 7.90 (s amplio, 1H), 7.57 (s amplio, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
A.1.11 Síntesis de ésteres (procedimiento general B) A una mezcla del ácido carboxilico (7.66 mmoles) en 25 mi de DCM se le agregó cloruro de oxalilo (11.5 mi) seguido por unas pocas gotas de DMF a -5°C. Después de agitación durante 2 horas a TA el solvente se eliminó al vacío y el residuo se redisolvió en 42 mi de THF. La mezcla se enfrió hasta -5°C cuando se agregó trimetilsilildiazometano (17.2 mmoles, solución 2M en hexanos) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA durante 2 horas. Después de la evaporación del solvente al vacío, se purificó el producto en bruto por CC usando Hept/EtOAc. La a- diazocetonas aislada se disolvió en 39 mi de MeOH, se agregó benzoato de plata (3.3 mmoles) seguido por la adición gota a gota de 11 mi de Et3N enfriando al mismo tiempo en un baño de hielo. La solución negra se agitó a TA durante 1 día, se concentró al vacío y se purificó por CC usando Hept/EtOAc para dar los derivados éster deseados.
Ester metílico del ácido 2,4-dicloro-6-fluorfenilacético preparado a partir de ácido 2,4-dicloro-6-fluorbenzoico; LC-EM (A): tR = 0.85 minutos; H RMN (CDCI3) d: 7.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
A.1.12 Síntesis de ésteres (procedimiento general C) A una mezcla del haluro respectivo (0.979 mmoles), Pd(dba)2 (0.049 mmoles) y Q-Phos (0.049 mmoles) en 2.5 mi de THF se le agregaron 2.15 mi de cloruro de 2-tBu-oxi-2-oxoetilzinc (solución 0.5M en Et20). La mezcla de reacción se lavó con argón y después se calentó hasta 70°C durante 6 horas. Después de la concentración del solvente al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se concentró al vacío y se purificó por CC usando Hept/EtOAc para proporcionar los derivados éster deseados. tBu-éster del ácido 2-cloro-4-(trifluormetil)fenilacético preparado a partir de 3-cloro-4-yodobenzotrifluoruro; LC-EM (A): tR = 1.02 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1 H), 3.83 (s, 2H), 1.41 (s, 9H). tBu-éster del ácido 2-cloro-4-cianofenilacético preparado a partir de 4-bromo-3-clorobenzonitrilo; LC-EM (A): tR = 0.89 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 8.06 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.62 (d, 1 H), 3.83 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). tBu-éster del ácido 3-cloro-2-(trifluormetil)fenilacético preparado a partir de 2-bromo-6-clorobenzotrifluoruro; LC-EM (A): tR = 0.98 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.62 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). tBu-éster del ácido 2-(2-acetoximet¡l)-4,6-diclorofenilacético preparado a partir de acetato de 3,5-dicloro-2-yodobencilo; LC-EM (A): tR = 0.99 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.66 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). tBu-éster del ácido 2-cloro-3-ciano-4-fluorfenilacético preparado a partir de 3-bromo-2-cloro-6-fluorbenzonitrilo; LC-EM (A): tR = 0.89 minutos; H RMN ((CD3)2SO) d: 7.85 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). tBu-éster del ácido 2-cloro-3-(trifluorometoxi)fenilacético preparado a partir de 2-cloro-1 -yodo-3-(trifluorometoxi)benceno; LC-EM (A): tR = 1.02 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.61 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.39 (s, 9H). tBu-éster del ácido 3-acetil-2-clorofenilacético preparado a partir de 1 -(3-bromo-2-clorofenil)etanona; LC-EM (C): tR = 0.91 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.54 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). tBu-éster del ácido 2,4-dicloro-3-cianofenilacético preparado a partir de 3-bromo-2,6-diclorobenzonitrilo; LC-EM (C): tR = 0.96 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). tBu-éster del ácido 3-ciano-2-(trif luormetil)fenilacético preparado a partir de 3-bromo-2-(trifluormetil)benzonitrilo; LC-EM (C): tR = 0.94 minutos; [M + H] + : 286.27. tBu-éster del ácido 2-cloro-3-(difluormetil)fenilacético preparado a partir de 1 -bromo-2-cloro-3- (difluormetil)benceno; LC-EM (C): tR = 0.96 minutos; [M + H] + : 276.18.
A.1.13 Síntesis de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-cianofenilacético Una mezcla de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-yodofenilacético (0.95 mmoles), Zn(CN)2 (0.95 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.05 mmoles) en 1.5 mi de NMP anhidro se desgasificó y se calentó bajo argón en un frasco cerrado hasta 110°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se templó con solución de Na2C03 ac. al 10% y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC usando Hept/EtOAc (9/1) proporciona el producto deseado como aceite amarillo.
LC-EM (A): tR = 0.80 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 8.15 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
A.1.14 Síntesis de éster metílico del ácido 2-cloro-3-cianofenilacético A una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-3-carbamoilfenilacético (0.35 mmoles) en 5 mi de DCM se le agregó 0.15 mi de Et3N seguido por anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (0.70 mmoles) a 0°C. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 30 minutos, se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para obtener el compuesto deseado como aceite marrón.
LC-EM (A): tR = 0.68 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.94 (m, 1H), 7.79 (m, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
A.1.15 Síntesis de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)- 3-hidroxipropanoico A una suspensión de éster metílico del ácido 2,4-diclorofenilacético (1.38 mmoles) y paraformaldeh ido (1.45 mmoles) en 2.7 mi de DMSO se le agregó NaHC03 (0.07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y después se templó con agua. La mezcla se neutralizó con solución de HCI 1 M y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (1/1) proporciona el compuesto deseado como aceite incoloro; LC-EM (B): tR = 0.77 minutos; 1H MN ((CD3)2SO) d: 7.64 (d, 1 H), 7.46 (m, 2H), 5.14 (t, 1 H), 4.18 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H).
A.1.16 Síntesis de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)-3-(pirrolidin-1-il)propanoico A.1.16.1 Síntesis de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)acrílico A una solución de éster metílico del ácido 2,4-diclorofenilacético (4.62 mmoles) en 9 mi de DMSO se le agregaron paraformaldehído (4.85 mmoles) y NaOMe (0.23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora y después se vertió en agua enfriada con hielo. La mezcla se neutralizó con solución de HCI 1M y se extrajo con toluol (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCI ac, se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (9/1 a 8/2) proporciona el compuesto deseado como aceite incoloro; LC-EM (A): tR = 0.89 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).
A.1.16.2 Síntesis de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)-3-(pirrolidin-1-il)propanoico A una solución de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)acrílico (0.70 mmoles) en 2 mi de THF se le agregó pirrolidina (0.77 mmoles) a 0°C La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 50 minutos, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró al vacío para dar el compuesto deseado como aceite rosado; LC-EM (B): tR = 0.56 minutos; [M + H] + : 302.28.
A.1.17 Síntesis de derivados del ácido carboxílico (procedimiento general A) A una solución del éster respectivo (4.9 mmoles) en 15 mi de MeOH se le agregó LiOH (14.7 mmoles), disuelto en 1 mi de H20. Después de agitación a TA durante toda la noche se eliminó el MeOH y el residuo se disolvió en agua. El pH se ajustó hasta pH1, el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío para dar los derivados deseados, ácido 2,4-dicloro-6-metilfenilacético preparado a partir de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6- metilfenilacético; LC-EM (A): tR = 0.74 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 12.6 (s amplio, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). ácido 2,4-dicloro-6-etilfenilacético preparado a partir de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-etilfenilacético; LC-EM (A): tR = 0.79 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 12.5 (s amplio, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.12 (t, 3H). ácido 2,4-dicloro-6-ciclopropilfenilacético preparado a partir de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-ciclopropilfenilacético; LC-EM (A): tR = 0.81 minutos; H RMN ((CD3)2SO) d: 12.5 (s amplio, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.68 (m, 2H). ácido 2,4-dicloro-6-trifluormetilfenilacético preparado a partir de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-trifluormetilfenilacético; LC-EM (A): tR = 0.78 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 12.8 (s amplio, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.86 (s, 2H). ácido 2,4-dicloro-6-cianofenilacético preparado a partir de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-cianofenilacético; LC-EM (A): tR = 0.65 minutos; H RMN ((CD3)2SO) d: 13.0 (s amplio, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.92 (s, 2H). ácido 2,4-dicloro-6-f luorfenilacético preparado a partir de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-fluorfenilacético; LC-EM (A): tR = 0.70 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 7.11 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.87 (s, 2H). ácido 2-cloro-3-cianofenilacético preparado a partir de éster metílico del ácido 2-cloro-3-cianofenilacético; LC-EM (A): tR = 0.53 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 12.6 (s amplio, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 3.84 (s, 2H). ácido 2-cloro-3-carbamoilfenilacético preparado a partir de éster metílico del ácido 2-cloro-3-carbamoilfenilacético; LC-EM (A): tR = 0.30 minutos; [M + H] + : 214.01. ácido 2-(2,4-diclorofenil)-3-hidroxipropanoico preparado a partir de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)-3-hidroxipropanoico; LC-EM (B): tR = 0.64 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 12.6 (s amplio, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.04 (s amplio, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1 H). ácido 2-(2,4-diclorofenil)-3-(pirrolidin-1-il)propanoico preparado a partir de éster metílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)-3-(pirrolidin-1-il)propanoico; LC-EM (B): tR = 0.50 minutos; [M + H] + : 288.28.
A.1.18 Síntesis de derivados de ácido carboxílico (procedimiento general B) A una solución del éster respectivo (0.44 mmoles) en 1 mi de DCM se le agregó TFA (0.44 mmoles). Después de la agitación a TA durante 1 hora, la reacción se templó con solución de Na2C03 ac. al 10% y se extrajo con DCM. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta pH 1 - 2 y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar los derivados deseados, ácido 2-cloro-4-(trifluormetil)fenilacético preparado a partir de tBu-éster del ácido 2-cloro-4-(trifluormetil)fenilacético; LC-EM (A): tR = 0.73 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 12.6 (s amplio, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 3.84 (s, 2H). ácido 2-cloro-4-cianofenilacético preparado a partir de tBu-éster del ácido 2-cloro-4-cianofenilacético; LC-EM (A): tR = 0.56 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 12,6 (s amplio, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 3.84 (s, 2H). ácido 3-cloro-2-(trifluormetil)fenilacético preparado a partir de tBu-éster del ácido 3-cloro-2-(trifluormetil)fenilacético; LC-EM (A): tR = 0.69 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 12.5 (s amplio, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (d, 1 H), 3.90 (m, 2H). ácido 2-(2-acetoximetil)-4,6-diclorofenilacético preparado a partir de tBu-éster del ácido 2-(2-Acetoximetil)-4,6-diclorofenilacético; LC-EM (D): tR = 0.55 minutos; [M-H]-: 275.03. ácido 2-cloro-3-ciano-4-fluorfen i I acético preparado a partir de tBu-éster del ácido 2-cloro-3-c¡ano-4-fluorfenilacético LC-EM (D): tR = 0.49 minutos; [M-H]-: 212.10. ácido 2-cloro-3-(trifluorometoxi)fenilacético preparado a partir de tBu-éster del ácido 2-cloro-3-(trifluorometoxi)fenilacético LC-EM (D): tR = 0.57 minutos; [M-H]-: 253.12. ácido 3-acetil-2-clorofenilacético preparado a partir de tBu-éster del ácido 3-acetil-2-clorofenilacético LC-EM (D): tR = 0.41 minutos; [M-H]-: 211.14. ácido 2,4-dicloro-3-cianofenilacético preparado a partir de tBu-éster del ácido 2,4-dicloro-3-cianofenilacético; LC-EM (C): tR = 0.72 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 12.7 (s amplio, 1H), 7.79 (m, 2H), 3.84 (m, 2H). ácido 3-ciano-2-(trifluormetil)fenilacético preparado a partir de tBu-éster del ácido 3-ciano-2-(trifluormetil)fenilacético LC-EM (D): tR = 0.31 minutos; [M-H]-: 228.12. ácido 2-cloro-3-(difluormetil)fenilacético preparado a partir de tBu-éster del ácido 2-cloro-3-(d if I u ormeti l)f en i I acético LC-EM (D): tR = 0.43 minutos; [M-H]-: 219.13.
A.1.19 Síntesis de derivados del ácido carboxílico (procedimiento general C) A una solución de diisopropilamina (16.1 mmoles) en 15 mi de THF se le agregó 6.4 mi de n-BuLi (solución 2.5M en hexanos) a -30°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. Después del enfriamiento hasta -78°C, se agregó lentamente una solución del ácido carboxílico respectivo (7.3 mmoles) en 5 mi de THF y la agitación continuó a -30°C durante 1 hora. Después del enfriamiento hasta -78°C, se agregó el agente alquilante respectivo (11.0 mmoles) y la agitación continuó durante otras 2 horas. La reacción se templó con solución de HCI 2M y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC usando Hept/EtOAc proporciona los derivados deseados. ácido 2-(2,4-diclorofenil)propanoico preparado a partir de ácido 2 ,4-diclorofenilacético y yodometano; LC-E (A): tR = 0.75 minutos; 1H RMN (MeOD) d: 7.48 (s amplio, 1H), 7.37 (dd, 2H), 4.16 (m, 1 H), 1.49 (d, 3H). ácido 2-(2,4-diclorofenil)propanoico-(metil-D3) preparado a partir de ácido 2 ,4-diclorofenilacético y yodometano-D3; LC-EM (A): tR = 0.76 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 7.43 (s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 4.22 (s, 1H). ácido 2-(2,4-diclorofenil)bu ta noico preparado a partir de ácido 2,4-diclorofenilacético y yodoetano; LC-EM (A): tR = 0.82 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 7.43 (s amplio, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.09 (t, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.95 (t, 3H). ácido 2-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)propanoico preparado a partir de ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)fenilacético y yodometano; LC-EM (A): tR = 0.76 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.42 (m, 1 H), 1.59 (d, 3H). ácido 2-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)propanoico-(metil-D3) preparado a partir de ácido 2-cloro-3- (trifluormetil)fenilacético y yodometano-D3; LC-EM (C): tR = 0.82 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.39 (s, 1H).
A.1.20 Síntesis de ácido 5, 7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -carboxílico A.1.20.1 Síntesis de 5, 7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -carbonitrilo A una solución de 5,7-dicloro-1 -indanona (2.24 mmoles) y TosMIC (6.71 mmoles) en 25 mi de 1 ,2-dimetoxietano y 1 mi de EtOH se le agregó tBuOK (6.71 mmoles) a 5°C. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. La reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC usando Hept/EtOAc (7/3) proporciona el compuesto deseado como sólido amarillo.
LC-EM (C): tR = 0.90 minutos; [M + CH3CN + H] + : 254.01.
A.1.20.2 Síntesis de ácido 5, 7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -carboxílico A suspensión de 5, 7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -carbonitrilo (0.77 mmoles) en 2 mi de solución de HCI 25% y 2 mi de AcOH se calentó hasta 100°C durante 5 horas. A TA, la reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el compuesto deseado como sólido marrón.
LC-EM (C): tR = 0.72 minutos; [M + H] + : 230.08.
A.2 Síntesis de aminas de fórmula (II) A.2.1 Síntesis de 2,3-dihidrofuro[2,3-to]piridin-3-amina A.2.1.1 Síntesis de O-metiloxima de f uro[2,3-b]piridin-3(2H)-ona A una solución de furo[2,3-/?]piridin-3(2H)-ona (78.3 mmoles) [J.Heterocyclic Chem., 23, 1465 (1986)] en 500 mi de EtOH se le agregó O-metil-hidroxilamina (157 mmoles) y NaOAc (157 mmoles). Después del calentamiento a reflujo durante 2 horas la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen. Se agregaron agua y DCM y la fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC usando Hept/EtOAc (5/1 a 1/1) proporciona el producto deseado como aceite amarillo; LC-EM (A): tR = 0.50 minutos; [M + H] + : 165.23.
A.2.1.2 Síntesis de 2,3-dihidrof uro[2,3-b]piridin-3-amina A una solución de O-metil-oxima de furo[2,3-6]piridin-3(2 -)-ona (22.2 mmoles) en 25 mi de NH3 7N en MeOH se le agregó Actimet M Níquel Raney (3 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 a 5 bar durante toda la noche. Después, la mezcla se filtró sobre Celite, se lavó con 100 mi de MeOH y concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón; LC-EM (A): tR = 0.35 minutos; [M + H] + : 137.16.
A.2.1.3 Síntesis de tBu-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)carbamato A una solución de 2,3-dihidrofuro[2,3-£>]p¡ridín-3-amina (7.4 mmoles) en 15 mi de THF, 2 mi de DCM y 1.52 mi de DIPEA se le agregó di-tBu-carbonato (8.1 mmoles) a 0°C. El baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó a TA durante 1.5 horas. La reacción se templó con solución ac. de KHS04 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución ac. de KHS04, solución sat. ac. de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (8/2 a 2/8) proporciona el producto deseado como sólido blanco; LC-EM (A): tR = 0.57 minutos; [M + H] + : 237.26.
A.2.1.4 Separación quiral de tBu-(2,3-dihidrof uro[2,3-b]piridin-3-il)carbamato tBu-(2,3-dihidrofuro[2,3-6]piridin-3-il)carbamato se separó en los respectivos enantiómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralCel OJ-H, 5 µp?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 60/40, flujo 16 ml/minutos); HPLC analítica quiral (ChiralCel OJ-H, 5 µ??, 250 x 4.6 mm ID, Hept/EtOH 60/40, flujo 0.8 ml/minutos); Enantiómero A: tR = 5.50 minutos; Enantiómero B: tR = 6.81 minutos.
A.2.1.5 Síntesis de (R)-2,3-dihidrofuro[2,3-fa]piridin-3-amina y (S)-2,3-dihidrof uro[2,3-fa]pir¡din-3-amina El respectivo enantiómero puro de tBu-(2,3-dihidrofuro[2,3-6]piridin-3-il)carbamato (0.89 mmoles) se suspendió en 0.5 mi de EtOAc y 0.5 mi de THF antes del agregado de 0.56 mi de HCI (solución en dioxano). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche y después a 45°C durante 1 hora. La evaporación hasta sequedad proporciona el compuesto deseado en forma de la respectiva sal de HCI como sólido blancuzco.
LC-E (C): tR = 0 m 19 minutos; [M + H] + : 137.15.
HPLC analítica quiral (Chiralpak AY-H, 5 µ?t?, 250 x 4.6 mm ID, Hept + 0.05% DEA/EtOH + 0.05% DEA 75/25, flujo 0.8 ml/minutos); Enantiómero A: tR = 9.68 minutos; Enantiómero B: tR = 13.02 minutos.
A.2.2 Síntesis de 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-amina A.2.2.1 Síntesis de 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-ol Una mezcla de 1 -(2-bromopiridin-3-il)propan-1 ,3-diol (40.9 mmoles) (Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(9), 2938-2941, 2010) y tBuOK (123 mmoles) en 164 mi de tBuOH se agitó durante 90 minutos a 80°C. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se absorbió en H20 y se extrajo con EtOAc y DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando DCM/ eOH (1 - 5%) proporciona el producto deseado como aceite marrón; LC-EM (D): tR = 0.59 minutos; [M + H] + : 152.04.
A.2.2.2 Síntesis de 4-azido-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina A una mezcla de 3,4-dihidro-2/--pirano[2,3-b]piridin-4-ol (3.31 mmoles) en 16.5 mi de tolueno se le agregó DPPA (4.96 mmoles) seguido por DBU (4.96 mmoles) a 0°C. El baño de enfriamiento fue retirado después de 2 horas y la mezcla se agitó a TA durante toda la noche. La reacción se templó mediante el agregado de solución sat. de NaHC03 ac. y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (4/1) a EtOAc proporciona el producto deseado como aceite incoloro; LC-EM (A): tR = 0.39 minutos; [M + H] + : 177.29.
A.2.2.3 Síntesis de 3,4-dih¡dro-2H-pirano[2,3- ]piridin-4-amina Una mezcla de 4-az¡do-3,4-dih¡dro-2/-/-p¡rano[2,3-¿b]pirid¡na (3.0 mmoles) y Pd/C (10% mol) en 12 mi de EtOH se agitó bajo una atmósfera de H2. Después de 3 horas, la mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite, se lavó con EtOH y concentró al vacío para obtener el compuesto del título como aceite incoloro; LC-EM (D): tR = 0.44 minutos; [M + H] + : 151.09.
A.2.3 Síntesis de 5,6-dihidrof uro[2,3-c]piridazin-5-amina A.2.3.1 Síntesis de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico A una suspensión de NaH (44.7 mmoles) en 100 mi de 1,2- dimetoxietano se le agregó glicolato de etilo (43 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y agitación. El baño de hielo se retiró y la agitación continuó a TA. Después de 30 minutos, se agregó lentamente una solución de éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico (17.2 mmoles) en 40 mi de 1,2-dimetoxietano y la mezcla se calentó hasta 75°C durante 2 horas. Después, el solvente se separó por evaporación y el sólido residual se redisolvió en solución de NaHC03 ac. y EtOAc. La capa acuosa se acidificó con AcOH y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando EtOAc/MeOH (1/1) proporciona el producto deseado como sólido marrón; LC-EM (C): tR = 0.57 minutos; [M + H] + : 209.22.
A.2.3.2 Síntesis de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona A una solución del éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (5.39 mmoles) en 15 mi de THF se le agregaron 25 mi de solución de NaOH 1M. Después de agitación a TA durante toda la noche, se agregaron cuidadosamente 5 mi de solución de HCI al 25%. Después de la agitación durante 1 hora, la mezcla se concentró al vacío para dar el producto deseado como sólido negro en forma de la sal HCI; LC-EM (C): tR = 0.37 minutos; [M + H] + : 137.06.
A.2.3.3 Síntesis de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona A una solución de furo[2,3-c]piridaz¡n-5(6H)-ona (4.81 mmoles) en 30 mi de EtOH se le agregó O-metil-hidroxilamina (9.62 mmoles) y NaOAc (9.62 mmoles). Después del calentamiento hasta 30°C durante 4.5 horas la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen. Se agregaron agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como un sólido de color beige; LC-EM (C): tR = 0.51 minutos; [M + H] + : 165.97.
A.2.3.4 Síntesis de 5,6-dihidrof uro[2,3-c]piridazin-5-amina A una solución de O-metil oxima de furo[2 ,3-c]piridazin-5(6H)-ona (1.35 mmoles) en 10 mi de NH3 7N en MeOH se le agregó Pd/C (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 1 hora. Después, la mezcla se filtró sobre Celite, se lavó con 20 mi de MeOH y concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color rojo oscuro; LC-EM (C): tR = 0.15 minutos; [M + H] + : 138.08.
A.2.4 Síntesis de 2,3-dihidrof uro[2,3-c]piridin-3-amina A.2.4.1 Síntesis de éster etílico del ácido 3-cloroisonicotínico Una solución de ácido 3-cloroisonicotínico (18.6 mmoles) en 120 mi de EtOH y 3 mi de H2S04 conc. se calentó hasta reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío, se redisolvíó en solución ac. de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como aceite amarillo; LC-EM (A): tR = 0.63 minutos; [ + H] + : 186.08.
A.2.4.2 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxif uro[2,3-c]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel del éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), éster etílico del ácido 3-cloroisonicotínico reemplazando al éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico; LC-EM (A): tR = 0.36 minutos; [M + H] + : 208.06.
A.2.4.3 Síntesis de f uro[2,3-c]p¡ridin-3(2H)-ona Una suspensión de éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico (10 mmoles) en 10 mi de solución de HCI 25% y 5 mi de H20 se calentó hasta reflujo durante toda la noche. Después del enfriamiento hasta TA, la mezcla de reacción se templó con solución sat. ac. de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como sólido marrón ; LC-EM (A): tR = 0.13 minutos; [M + H] + : 136.26.
A.2.4.4 Síntesis de O-metil oxima de f uro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de Q-metil oxima de furo[2,3-c]p¡r¡dazin-5(6H)-ona (A.2.3.3), furo[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona reemplazando al furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como sólido marrón; LC-EM (A): tR = 0.34 minutos; [M + H] + : 165.13.
A.2.4.5 Síntesis de 2,3-dihidrof uro[2,3-c]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 2,3-dihidrofuro[2,3 »]piridin-3-amina (A.2.1.2), O-metil oxima de furo[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona reemplazando a O-metil oxima de furo[2,3-/j]piridin-3(2H)-ona; LC-EM (D): tR = 0.35 minutos; [M + H] + : 137.10.
A.2.5 Síntesis de 7-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]pir¡d¡n-3-amina A.2.5.1 Síntesis de éster etílico del ácido 2,3-dicloroisonicotínico A una solución de ácido 2,3-dicloroisonicotínico (5.62 mmoles) en 15 mi de DMF se le agregó NaH (7.31 mmoles) seguido por yodoetano (6.75 mmoles) a 0°C. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a TA durante toda la noche. La reacción se templó con solución sat. ac. de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (6/4) proporciona el producto deseado como aceite amarillo; LC-EM (A): = 0J8 minutos; [M+H]+: 219,95, A.2.5.2 Síntesis de éster etílico del ácido 3-cloro-2-metilisonicotínico Una mezcla de éster etílico del ácido 2,3-dicloroisonicotínico (3.15 mmoles), K2C03 (4.73 mmoles) y trimetilboroxina (3.15 mmoles) en 4 mi de dioxano se desgasificó con Ar. Después, se agregó tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio (0.31 mmoles) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante toda la noche. A TA, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre K2C03, se filtraron sobre una almohadilla de celite y concentraron al vacio. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (8/2) proporciona el producto deseado como aceite marrón ; LC-EM (A): tR = 0.67 minutos; [M + H] + : 200.03.
A.2.5.3 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxi-7-metilfuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), éster etílico del ácido 3-cloro-2-metilisonicotínico reemplazando al éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando EtOAc/MeOH (8/2) proporciona el producto deseado como sólido marrón; LC-EM (A): tR = 0.37 minutos; [M + H] + : 222.03.
A.2.5.4 Síntesis de 7-metilfuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2,3-c]pirid¡n-3(2H)-ona (A.2.4.3), el éster etílico del ácido 3-hidroxi-7-metilfuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico reemplazando al éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (A): tR = 0.21 minutos; [M + H] + : 150.25.
A.2.5.5 Síntesis de O-metil oxima de 7-metilfuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6/-/)-ona (A.2.3.3), 7-metilfuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona reemplazando a furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona; LC-EM (A): tR = 0.35 minutos; [M + H] + : 179.14.
A.2.5.6 Síntesis de 7-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 7-metilfuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona reemplazando al O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6A7)-ona; LC-EM (A): tR = 0.11 minutos; [M + H] + : 151.29.
A.2.6 Síntesis de 7-ciclopropil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina A.2.6.1 Síntesis de éster etílico del ácido 3-cloro-2-ciclopropilisonicotínico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 3-cloro-2-metilisonicotínico (A.2.5.2), el ácido ciclopropilborónico reemplazando a trimetilboroxina. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (9/1) proporciona el producto deseado como aceite incoloro; LC-EM (A): tR = 0.86 minutos; [M + H] + : 226.02.
A.2.6.2 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidrox¡-7-ciclopropilfuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), éster etílico del ácido 3-cloro-2-ciclopropilisonicotínico reemplazando a éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (7/3) proporciona el producto deseado como aceite incoloro; LC-EM (A): tR = 0.48 minutos; [M + H] + : 248.00.
A.2.6.3 Síntesis de 7-ciclopropilfuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona (A.2.4.3), éster etílico del ácido 3-hidroxi-7-ciclopropilfuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico reemplazando a éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (A): tR = 0.32 minutos; [M + H] + : 176.14.
A.2.6.4 Síntesis de O-metil oxima de 7-ciclopropilf uro[2,3- c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridaz¡n-5(6H)-ona (A.2.3.3), 7-ciclopropilfuro[2,3-c]piridin-3(2 -)-ona reemplazando a la furo[2,3-c]piridazin-5(6/-)-ona. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (9/1) proporciona el producto deseado como aceite marrón; LC-EM (A): tR = 0.51 minutos; [M + H] + : 205.41.
A.2.6.5 Síntesis de 7-ciclopropil-2,3-dihidrof uro[2,3-c]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 7-ciclopropilfuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona reemplazando a la O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona; LC-EM (A): tR = 0.15 minutos; [M + H] + : 177.47.
A.2.7 Síntesis de 7-cloro-2,3-dihidrof uro[2,3-c]piridin-3-amina A.2.7.1 Síntesis de 6-óxido de 3-(metoxiimino)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridina A una solución de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridin-3(2H)-ona (5.35 mmoles) (A.2.4.4) en 15 mi de DCM se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (16.0 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche, se diluyó con 20 mi de DCM y se extrajo con solución sat. de NaHC03 ac. (2x), con solución sat. de Na2S203 ac. (2x) y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como sólido amarillo; LC-EM (A): tR = 0.34 minutos; [M + H] + : 181.13.
A.2.7.2 Síntesis de O-metil oxima de 7-clorof uro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona A una solución de 6-óxido de 3-(metoxiimino)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridina (5.35 mmoles) en 30 mi de DCM se le agregó 2.9 mi de cloruro de fosforilo a 0°C. La mezcla se calentó hasta 50°C durante 7 horas, se concentró ai vacío, se redisolvió en DCM y se templó con NaHC03 sólido y después agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y concentraron al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (8/2) proporciona el producto deseado como sólido beige; LC-EM (A): tR = 0.67 minutos; [M + H] + : 199.36.
A.2.7.3 Síntesis de 7-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina A una solución de O-metil oxima de 7-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona (0.045 mmoles) en 1 mi de THF se le agregaron 10 mi de una solución de borano (solución 1M en THF). La mezcla se calentó hasta 60°C durante toda la noche en un recipiente cerrado. A TA, la mezcla de reacción se templó con solución sat. de NaHC03 ac. y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como aceite amarillo; LC-EM (A): tR = 0.44 minutos; [M + H] + : 171.09.
A.2.8 Síntesis de 7-metoxi-2,3-dihidrofuro[2,3-c]p¡ridin-3-amina A.2.8.1 Síntesis de O-metil oxima de 7-metoxifuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona A una suspensión de O-metil oxima de 7-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona (1.01 mmoles) (A.2.7.2) en 4 mi de MeOH se le agregó 0.56 mi de NaOMe (solución al 30% en MeOH). La mezcla se calentó hasta 90°C durante 12 horas en un recipiente cerrado y después se concentró al vacío. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (9/1) proporciona el producto deseado como sólido beige; LC-EM (A): tR = 0.65 minutos; [M + H] + : 195.09.
A.2.8.2 Síntesis de 7-metoxi-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 7-metoxifuro[2,3-c]piridin-3(2 -)-ona reemplazando al O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6/-/)-ona; LC-EM (A): tR = 0.22 minutos; [M + H] + : 167.19.
A.2.9 Síntesis de 5-cloro-2,3-dihidrof uro[2,3-c]piridin-3-amina A.2.9.1 Síntesis de éster etílico del ácido 5-cloro-3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridaz¡n-6-carboxílico (A.2.3.1), éster etílico del ácido 5-bromo-2- cloroisonicotínico reemplazando al éster etílico del ácido 3-cloropir¡dazin-4-carboxílico. La purificación por CC (KP-SIL™ de Biotage) usando EtOAc/MeOH (9/1) proporciona el producto deseado como sólido marrón; LC-EM (C): tR = 0.75 minutos; [M + H] + : 241.92.
A.2.9.2 Síntesis de 5-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2 ,3-c]piridin-3(2/-)-ona (A.2.4.3), el éster etílico del ácido 5-cloro-3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico reemplazando al éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.62 minutos; [M + H] + : 170.09.
A.2.9.2 Síntesis de O-metil oxima de 5-clorof uro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6/-/)-ona (A.2.3.3), 5-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona reemplazando a furo [2,3- c]piridazin-5(6/-/)-ona; LC-EM (C): tR = 0.77 minutos; [M + H] + : 199.07.
A.2.9.3 Síntesis de 5-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina A una solución de O-metil oxima de 5-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona (0.71 mmoles) en 1 mi de THF se le agregaron 2.2 mi de una solución de borano (1M en THF). La mezcla se calentó hasta 40°C durante 1 hora en un recipiente cerrado. A TA, la mezcla de reacción se templó con MeOH, el pH se ajustó hasta 9 con solución de NaOH 1M y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el producto deseado como aceite amarillo; LC-EM (C): tR = 0.56 minutos; [M + H] + : 171.11.
A.2.10 Síntesis de 5-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina A.2.10.1 Síntesis de O-metil oxima de 5-metilf uro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 3-cloro-2-metilisonicotínico (A.2.5.2), O-metil oxima de 5-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona reemplazando al éster etílico del ácido 2,3-dicloroisonicotínico. La purificación por HPLC prep, xbridge método muy polar ácido proporciona el producto deseado como sólido marrón; LC-EM (C): tR = 0.45 minutos; [M + H] + : 179.20.
A.2.10.2 Síntesis de 5-metil-2,3-d¡hidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 5-metilfuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona reemplazando a O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona; LC-EM (D): tR = 0.47 minutos; [M + H] + : 151.07.
A.2.11 Síntesis de 4-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina A.2.11.1 Síntesis de éster etílico del ácido 3,5- dícloroisonicotínico A una suspensión de ácido 3,5-dicloroisonicotínico (52 mmoles) en 250 mi de DCM y 5 mi de DMF se le agregaron 11.4 mi de cloruro de tionilo. La mezcla se calentó hasta 40°C durante 2.5 horas, se enfrió hasta TA antes del agregado de 100 mi de EtOH. La solución se agitó a TA durante 10 minutos y después se concentró al vacío. La mezcla en bruto se absorbió en EtOAc y se templó con solución sat. ac. de NaHC03 bajo enfriamiento con hielo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por CC usando Hept/EtOAc (95/5 a 85/15) proporciona el producto deseado como aceite incoloro; LC-EM (C): tR = 0.84 minutos; [M + HJ + : 220.05.
A.2.11.1 Síntesis de éster etílico del ácido 4-cloro-3-hidroxifuro [2, 3- c]piridin-2 -carboxilico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), éster etílico del ácido 3,5-cloroisonicotínico reemplazando al éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.79 minutos; [M + H] + : 241.90.
A.2.11.2 Síntesis de 4-clorof uro[2,3-c]piridin-3(2tf )-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2,3-c]piridin-3(2H)-ona (A.2.4.3), el éster etílico del ácido 4-cloro-3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico reemplazando al éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.50 minutos; [M + H] + : 169.89.
A.2.11.3 Síntesis de O-metil oxima de 4-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona (A.2.3.3), 4-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona reemplazando a furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona; LC-EM (C): tR = 0.77 minutos; [M + H] + : 199.06.
A.2.11.4 Síntesis de O-metil oxima de 4-metilf uro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 3-cloro-2-metilisonicotínico (A.2.5.2), O-metil oxima de 4-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona reemplazando al éster etílico del ácido 2,3-dicloroisonicotínico. La purificación por CC usando Hept/EtOAc (9/1 a 1/1) proporciona un sólido blanco; LC-EM (C): tR = 0.52 minutos; [M + H] + : 179.20.
A.2.11.5 Síntesis de 4-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 4-metilfuro[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona reemplazando a O- metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona; LC-EM (C): tR = 0.15 minutos; [M + H] + : 151.32.
A.2.12 Síntesis de 4-ciclopropil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina A.2.12.1 Síntesis de O-metii oxima de 4-ciclopropilf uro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de 4-metilfuro[2,3-c]piridin-3(2H)-ona (A.2.11.4), el ácido ciclopropilborónico reemplazando a trimetilboroxina. La purificación por CC usando Hept/EtOAc (9/1 a 8/2) proporciona el producto deseado como sólido blanco; LC-EM (C): tR = 0.61 minutos; [M + H] + : 205.13.
A.2.12.2 Síntesis de 4-ciclopropil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]p¡ridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 4-ciclopropilfuro[2,3-c]piridin-3(2-/)-ona reemplazando a O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6 )-ona; LC-EM (C): tR = 0.19 minutos; [M + H] + : 177.21.
A.2.13 Síntesis de 6-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina A.2.13.1 Síntesis de éster etílico del ácido 2-cloro-6-metilnicotínico Una suspensión de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (7.23 mmoles) y 1.2 mi de cloruro de tionilo en 50 mi de EtOH se calentaron hasta reflujo durante toda la noche. La mezcla fue reducida hasta la mitad de su volumen, se templó con solución de NaHC03 ac. sat. y se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como aceite incoloro; LC-EM (C): tR = 0.76 minutos; [M + H] + : 200.25.
A.2.13.2 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxi-6-metilfuro[2,3-b]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), éster etílico del ácido 2-cloro-6-metilnicotínico reemplazando al éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.70 minutos; [M + H] + : 221.70.
A.2.13.3 Síntesis de 6-metilfuro[2,3-6]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona (A.2.4.3), éster etílico del ácido 3-hidroxi-6-metilfuro[2,3-6]piridin-2-carboxílico reemplaza al éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.51 minutos; [M + H] + : 150.14.
A.2.13.4 Síntesis de O-metil oxima de 6-metilfuro[2,3-J ]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]p¡r¡dazin-5(6H)-ona (A.2.3.3), 6-metilfuro[2,3-6]piridin-3(2/-/)-ona reemplaza a furo[2,3-c]piridazin-5(6/-Y)-ona. La purificación por (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como sólido blanco; LC-EM (C): tR = 0.67 minutos; [M + H] + : 179.20.
A.2.13.5 Síntesis de 6-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 6-metilfuro[2,3-b]piridin-3(2 -/)-ona reemplaza a O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona; LC-EM (D): tR = 0.50 minutos; [M + H] + : 151.10.
A.2.14 Síntesis de 6-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-£>]piridin-3-amina A.2.14.1 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxi-6-clorofuro[2,3-b]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), el éster metílico del ácido 2,6-dicloronicotínico reemplaza al éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.77 minutos; [M + H] + : 241.97.
A.2.14.2 Síntesis de 6-clorof uro[2,3-b]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2,3-c]piridin-3(2 -/)-ona (A.2.4.3), éster etílico del ácido 3-hidroxi-6-clorofuro[2 ,3-£)]piridin-2-carboxílico reemplaza al éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.58 minutos; 1H RMN (CDCI3) d: 8.00 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.82 (s, 2H). A.2. 4.3 Síntesis de O-metil oxima de 6-clorof uro[2,3-£)]pirídin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona (A.2.3.3), 6-clorofuro[2,3-jb]piridin-3(2/-/)-ona reemplaza a furo[2,3-c]piridazin-5(6/-)-ona; LC-EM (C): tR = 0.76 minutos; [M + H] + : 199.05.
A.2. 4.4 Síntesis de 6-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-3-amina (A.2.9.3), O-metil oxima de 6-clorofuro[2,3-ó]piridin-3(2/-/)-ona reemplaza a O-metil oxima de 5-clorofuro[2,3-c]piridin-3(2f/)-ona; LC-EM (D): tR = 0.50 minutos; [M + H] + : 170.96. 1H RMN (CDCI3) d: 7.60 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.68 (dd, 1 H), 4.28 (dd, 1 H).
A.2.15 Síntesis de 4-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-fa]piridin-3-amina A.2.15.1 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxi-4-metilf uro[2,3-b]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), el éster etílico del ácido 2-cloro-4- metilnicotínico reemplaza al éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.77 minutos; [M + H] + : 222.11.
A.2.15.2 Síntesis de 4-metilfuro[2,3-fa]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona (A.2.4.3), el éster etílico del ácido 3-hidroxi-4-metilfuro[2,3-£>]piridin-2-carboxílico reemplaza al éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.54 minutos; [M + H] + : 150.20.
A.2.15.3 Síntesis de O-metil oxima de 4-metilf uro[2,3-b]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona (A.2.3.3), 4-metilfuro[2,3-6]piridin-3(2H)-ona reemplaza a furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona; LC-EM (C): tR = 0.74 minutos; [M + H] + : 179.20.
A.2.15.4 Síntesis de 4-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 4-metilfuro[2,3-ó]piridin-3(2 -)-ona reemplaza a O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6/-/)-ona; LC-EM (C): tR = 0.24 minutos; [M + H] + : 151.06.
A.2.16 Síntesis de 4-metoxi-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina A.2.16.1 Síntesis de éster etílico del ácido 4-bromo-2-cloronicotínico A una solución de 4-bromo-2-cloropiridina (21.2 mmoles) en 60 mi de THF se le agregó por goteo 11.7 mi de una solución de LDA (2M en THF) a -78°C. Después de agitación a -78°C durante 35 minutos, se agregó una solución de cloroformiato de etilo (20.7 mmoles) en 5 mi de THF y la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas. La reacción se templó con solución de NaHC03 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío. La purificación por (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept a Hept/EtOAc (8/2) proporciona el producto deseado como aceite marrón; LC-EM (C): tR = 0.83 minutos; [M + H] + : 265.95.
A.2.16.2 Síntesis de éster etílico del ácido 4-metox¡-2-cloronicotínico A una solución de éster etílico del ácido 4-bromo-2-cloronicotínico (5.06 mmoles) en 15 mi de MeOH se le agregó 1.0 mi de una solución de NaOMe (30% en MeOH). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 4 horas, se enfrió hasta TA, se diluyó con EtOAc y después se templó con solución de NH4CI ac. sat. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para dar el compuesto deseado como aceite marrón; LC-EM (C): tR = 0.74 minutos; [M + H] + : 216.06.
A.2.16.3 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxi-4-metoxif uro[2,3-b]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), éster etílico del ácido 4-metox¡-2-cloronicotínico reemplaza a éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.69 minutos; [M + H] + : 238.11.
A.2.16.4 Síntesis de 4-metoxif uro[2,3-b]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2 ,3-c]piridin-3(2H)-ona (A.2.4.3), éster etílico del ácido 3-hidrox¡-4-metoxifuro[2,3-jb]piridin-2-carboxílico reemplaza a éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.47 minutos; [M + H] + : 166.13.
A.2.16.4 Síntesis de O-metil oxima de 4-metoxifuro[2,3- ]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona (A.2.3.3), 4-metoxifuro[2,3-<b]pir¡d¡n-3(2/-/)-ona reemplaza a furo[2,3-c]piridazin-5(6/-/)-ona. La purificación por (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como sólido blanco; LC-EM (C): tR = 0.59 minutos; [M + H] + : 195.16.
A.2.16.5 Síntesis de 4-metoxi-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 4-metoxifuro[2,3-b]piridin-3(2H)-ona reemplaza a 0-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona; LC-EM (C): tR = 0,24 minutos; [M + H] + : 166.99.
A.2.17 Síntesis de 4-etoxi-6-metil-2,3-dihidrof uro[2,3-b]pirid¡n-3-amina A.2.17.1 Síntesis de éster etílico del ácido 2-cloro-4-etoxi-6-metilnicotínico A una solución de éster etílico del ácido 2,4-dicloro-6-metilnicotínico (2.49 mmoles) en 6 mi de EtOH se le agregó NaOEt (2.61 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante toda la noche en un recipiente cerrado. A TA, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NH4CI ac. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró al vacío. La purificación por (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como sólido beige; LC-EM (C): tR = 0.83 minutos; [M + H] + : 244.13.
A.2.17.2 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxi-4-etoxi-6-metilf uro[2,3-b]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), el éster etílico del ácido 2-cloro-4-etoxi-6-metilnicotínico reemplaza al éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.71 minutos; [M + H] + : 266.16.
A.2.17.3 Síntesis de 4-etoxi-6-metilfuro[2,3-b]piridin-3(2/7)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2,3-c]pirid¡n-3(2H)-ona (A.2.4.3), el éster etílico del ácido 3-hidroxi-4-etoxi-6-metilfuro[2,3-b]piridin-2-carboxíl¡co reemplaza al éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.58 minutos; [M + H] + : 194,28.
A.2.17.4 Síntesis de O-metil oxima de 4-etoxi-6-metilf uro[2,3-£>]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona (A.2.3.3), 4-etoxi-6-metilfuro[2,3- )]piridin-3(2H)-ona reemplaza a furo[2,3-c]piridazin-5(6/-)-ona. La purificación por (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como sólido blanco; LC-EM (C): tR = 0.68 minutos; [M + H] + : 223.23.
A.2.17.5 Síntesis de 4-etoxi-6-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 4-etoxi-6-metilfuro[2,3-£>]piridin-3(2H)-ona reemplaza a O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona; LC-EM (C): tR = 0.36 minutos; [M + H] + : 195.33.
A.2.18 Síntesis de 4-metoxi-6-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-ib]pirid¡n-3-am¡na A.2.18.1 Síntesis de éster etílico del ácido 2-cloro-4-metoxi-6- metilnicotínico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel del éster etílico del ácido 2-cloro-4-etoxi-6-metilnicotínico (A.2.17.1), NaOMe reemplaza a NaOEt; LC-EM (C): tR = 0.76 minutos; [M + H] + : 230.12.
A.2.18.2 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxi-4-metoxi-6-metilfuro[2,3-6]piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), el éster etílico del ácido 2-cloro-4-metoxi-6-metilnicotínico reemplaza al éster etílico del ácido 3-clorop¡ridazin-4-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.72 minutos; [M + H] + : 252.10.
A.2.18.3 Síntesis de 4-metoxi-6-metilf uro[2,3-to]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2,3-c]piridin-3(2/-/)-ona (A.2.4.3), el éster etílico del ácido 3-hidroxi-4-metoxi-6-metilfuro[2,3-ib]piridin-2-carboxílico reemplaza al éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.51 minutos; [M + H] + : 180.30.
A.2.18.4 Síntesis de O-metil oxima de 4-metoxi-6-metilfuro[2,3-b]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6/-/)-ona (A.2.3.3), la 4-metoxi-6-metilfuro[2,3-ib]piridin-3(2/-/)-ona reemplaza a furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona. La purificación por (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (1/1) proporciona el producto deseado como sólido blanco; LC-EM (C): tR = 0.61 minutos; [M + H] + : 209.19.
A.2.18.5 Síntesis de 4-metoxi-6-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), O-metil oxima de 4-metoxi-6-metilfuro[2,3-¿>]pir¡d¡n-3(2H)-ona reemplaza a O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6/-/)-ona; LC-EM (C): tR = 0.21 minutos; [M + HJ + : 181.33.
A.2.19 Síntesis de 4-(trifluormetil)-2,3-dihidrofuro[2,3-J ]piridin-3-amina A.2.19.1 Síntesis de éster etílico del ácido 3-hidroxi-4-(trif luormetil)f uro[2,3-b]pi ridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de éster etílico del ácido 5-hidroxifuro[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (A.2.3.1), el éster etílico del ácido 2-cloro-4-(trifluormetil)nicotínico reemplaza al éster etílico del ácido 3-cloropiridazin-4-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.86 minutos; [M + H] + : 276.09.
A.2.19.2 Síntesis de 4-(trif I uormeti l)f uro[2,3-fc>] piridi n-3(2AV)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de furo[2,3-c]piridin-3(2H)-ona (A.2.4.3), el éster etílico del ácido 3-hidroxi-4-(trifluormetil)furo[2,3-ib]piridin-2-carboxílico reemplaza al éster etílico del ácido 3-hidroxifuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico; LC-EM (C): tR = 0.66 minutos; [M + H] + : 203.95.
A.2.19.3 Síntesis de O-metil oxima de 4-(trif luormetil)f uro[2,3-t»]piridin-3(2H)-ona Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona (A.2.3.3), 4-(trifluormetil)furo[2,3-6]piridin-3(2 -)-ona reemplaza a furo[2,3-c]piridazin-5(6H)-ona. La purificación por (KP-SIL™ de Biotage) usando Hept/EtOAc (9/1) proporciona el producto deseado como espuma incolora; LC-EM (C): tR = 0.84 minutos; [M + H] + : 233.07.
A.2.19.4 Síntesis de 4-(trifluormetil)-2,3-dih¡drofuro[2,3- ]piridín-3-amina Este compuesto se preparó usando un método análogo a aquel de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-5-amina (A.2.3.4), la O-metil oxima de 4-(trifluormetil)furo[2,3-í]piridin-3(2H)-ona reemplaza a O-metil oxima de furo[2,3-c]piridazin-5(6/-/)-ona; LC-EM (D): tR = 0.59 minutos; [M + H] + : 205.23.
B. Preparación de ejemplos: B.1 Síntesis de compuestos de fórmula (la) (procedimiento general) A una solución del ácido respectivo (0.975 mmoles) en 8 mi de DCM se agregaron 0.25 mi de DIPEA, HOBT (1.27 mmoles) y EDC.HCI (1.27 mmoles) seguido por la adición de una solución de la respectiva amina (1.46 mmoles), disuelta en 2 mi de DCM. La mezcla se agitó a TA durante toda la noche y después se diluyó con DCM y se extrajo con solución de NaHC03 ac. saturada y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por métodos de purificación mencionados anteriormente para dar las amidas deseadas.
B.2 Síntesis de rac-2-(2,4-dicloro-6-(hidrox¡metil)fenil)-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-o]piridin-3-il)acetamida Una mezcla de acetato de rac-3,5-dicloro-2-(2-((2,3-dihidrofuro[2,3- 3]piridin-3-il)amino)-2-oxoetil)bencilo (0.097 mmoles) en 0.5 mi de THF y 0.24 mi de solución de NaOH 2M se agitó a 30°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y concentró al vacío para dar el compuesto deseado como sólido blanco.
B.3 Síntesis de compuestos de fórmula (Ib) y (le) (procedimiento general) A una solución de un compuesto de fórmula (la) (0.08 mmoles) en 1 mi de DCM se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (0.25 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche, se diluyó con DCM y se extrajo con solución de NaHC03 ac. sat., con solución de Na2S203 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por métodos de purificación mencionados anteriormente para dar los N-óxidos deseados.
B.4 Separación quiral de compuestos de fórmula (I) El Ejemplo 1 se separó en los respectivos enantiómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralPak AY-H, 5 µ??, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 80/20, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 210 nm; HPLC analítica quiral (ChiralPak AY-H, 5 µ??, 250 x 4.6 mm ID, Hept/EtOH 80/20, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Enantiómero A: tR = 10.53 minutos (ejemplo 3); Enantiómero B: tR = 14.33 minutos (ejemplo 4).
El Ejemplo 5 se separó en los respectivos enantiómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 µ?t?, 30 x 250 mm; Hept/EtOH 0.1% DEA 75/25, flujo 34 ml/minutos), detección: UV 283 nm; HPLC analítica quiral (ChiralPak AD-H, 5 ??, 250 x 4.6 mm ID, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 75/25, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Enantiómero A: tR = 8.93 minutos (ejemplo 6); Enantiómero B: tR = 11.43 minutos (ejemplo 7).
El Ejemplo 8 se separó en los respectivos enantiómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 µ??, 30 x 250 mm; Hept/EtOH 0.1% DEA 75/25, flujo 34 ml/minutos), detección: UV 210 nm; HPLC analítica quiral (ChiralPak AD-H, 5 µ??, 250 x 4.6 mm ID, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 75/25, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Enantiómero A: tR = 11.61 minutos (ejemplo 28); Enantiómero B: tR = 13.97 minutos (ejemplo 29).
Ejemplo 9 se separó en los respectivos enantiómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralPak IA, 5 µ?t?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH + 0.1% DEA 70/30, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 210 nm; HPLC analítica quiral (ChiralPak IA, 5 µ??, 250 x 4.6 mm ID, Hept + 0.05% DEA/EtOH + 0.05% DEA 70/30, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Enantiómero A: tR = 8.00 minutos (ejemplo 30); Enantiómero B: tR = 10.42 minutos (ejemplo 31).
El ejemplo 34 se separó en los respectivos enantiómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralPak AY-H, 5 µ?t?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 50/50, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 210nm; HPLC analítica quiral (ChiralPak AY-H, 5 µ??, 250 x 4.6 mm ID, Hept/EtOH 50/50, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Enantiómero A: tR = 4,59 minutos (ejemplo 73); Enantiómero B: tR = 6.53 minutos (ejemplo 74).
El Ejemplo 85, que consiste de 4 estereoisómeros se separó en los respectivos isómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 µ?t?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 85/15 + 0.1% DEA, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 210 nm; HPLC analítica quiral (ChiralPak AD-H, 5 µ?t?, 250 x 4.6 mm ID, Hept + 0.05% DEA/EtOH + 0.05% DEA 85/15, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Isómero A: tR = 9.50 minutos (ejemplo 92); Isómero B: tR = 11.58 minutos (ejemplo 93); Isómero C: tR = 13.03 minutos (ejemplo 94); Isómero D: tR = 14.85 minutos (ejemplo 95).
El Ejemplo 89 se separó en los respectivos enantiómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 µ??, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 40/60, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 21 Onm; HPLC analítica quiral (ChiralPak AD-H, 5 µ??, 250 x 4.6 mm ID, Hept/EtOH 40/60, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Enantiómero A: tR = 5.31 minutos (ejemplo 101); Enantiómero B: tR = 6.74 minutos (ejemplo 102); El ejemplo 91, que consiste de 4 estereoisómeros se separó en los respectivos isómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 µ??, 4.6 x 250 mm; Hept/EtOH 95/5, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; HPLC analítica quiral (ChiralPak AD-H, 5 µ??, 250 x 4.6 mm ID, Hept + 0.05% DEA/EtOH + 0.05% DEA 95/5, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Isómero A: tR = 18.15 minutos (ejemplo 118); Isómero B: tR = 19.57 minutos (ejemplo 120); Isómero C: tR = 25.86 minutos (ejemplo 122); Isómero D: tR = 45.48 minutos (ejemplo 124).
El Ejemplo 126, una mezcla epimérica sintetizada a partir del enantiómero A de A.2.1.5, se separó en los respectivos isómeros usando HPLC quiral prep. ((R,R) Whelk-01, 5 µ??, 21 x 250 mm; Hept/EtOH 10/90, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 282 nm; HPLC analítica quiral ((R,R) Whelk-01, 5 µ? , 250 x 4.6 mm ID, Hept/EtOH 10/90, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Isómero A: tR = 5.34 minutos (ejemplo 119); Isómero B: tR = 7.54 minutos (ejemplo 125); El Ejemplo 127, una mezcla epimérica sintetizada a partir del enantiómero B de A.2.1.5, se separó en los respectivos isómeros usando HPLC quiral prep. ((R,R) Whelk-01, 5 µ?t?, 21 x 250 mm; Hept/EtOH 10/90, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 282 nm; HPLC analítica quiral ((R,R) Whelk-01, 5 µp?, 250 x 4.6 mm ID, Hept/EtOH 10/90, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Isómero A: tR = 5.14 minutos (ejemplo 121); Isómero B: tR = 7.51 minutos (ejemplo 123), El ejemplo 130, que consiste de 4 estereoisómeros se separó en los respectivos isómeros usando HPLC quiral prep. (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 µ?-?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 60/40, flujo 16 ml/minutos), detección: UV 210 nm; HPLC analítica quiral (ChiralPak AD-H, 5 µ?t?, 250 x 4.6 mm ID, Hept/EtOH 90/10, flujo 0.8 ml/minutos), detección: UV 210 nm; Isómero A: tR = 25.53 minutos (ejemplo 146); Isómero B: tR = 38.66 minutos; Isómero C: tR = 43.84 minutos; Isómero D: tR = 55.02 minutos (ejemplo 147).
//. Ensayos biológicos Ensayo in vitro La actividad antagonista del receptor P2X7 de los compuestos de fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental: Generación de línea celular y ensayo YO-PRO Se llevó a cabo la generación de línea celular en general de acuerdo con los protocolos de clonación molecular establecidos. Específicamente, el ARN fue extraído de sangre entera humana usando el kit Qiagen RNeasy (Qiagen, CH) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Posteriormente, se preparó el ADNc (Superscript II, Invitrogen AG, CH) y se amplificó el gen P2X7 humano (genbank ref. BC011913) con los siguientes cebadores: ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT y CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA. La secuencia amplificada fue posteriormente ligada en un plásmido digerido con Nhel pcDNA3.1 ( + ) Notl. Las células de riñon embriónicas humanas (HEK) (ATCC CRL - 1573, Manassas, VA, USA) fueron transfectadas con el plásmido pcDNA3.1 ( + ).hP2X7 usando lipofectamina 2000 (Invitrogen AG, CH) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de una exposición de 24 horas a ADN, las células fueron tripsinizadas y resembradas a baja densidad en presencia de 250 pg de Geneticina. Después, las células resistentes a la geneticina fueron seleccionadas durante dos rondas consecutivas de clonación mediante dilución limitadora serial con inspección visual. Los clones individuales fueron seleccionados para la expresión de P2X7 aplicando ATP y registrando la absorción resultante de YO-PR01. Se seleccionaron los clones de células específicos en base a ARN y expresión proteica. Las células HEK que expresan establemente P2X7 se usaron para seleccionar fármacos usando el ensayo YO-PR01. Las células se cultivaron hasta confluencia en cultivo adherente a 37°C en un incubador de C02 al 5% humidificado (dividido 1/5 cada 3 - 4 días con DMEM, 10 % FCS, 1% Penicilina/Estreptomicina, 250 Mg/ml de Geneticina). Las células adheridas fueron desprendidas por incubación con Tripsina (1 mi por cada plato de 165 cm2) durante 2 minutos, después se lavaron con 10 mi de PBS (sin Mg2+ y Ca2+), y fueron resuspendidas en DMEM, 10% FCS, 1% Penicilina/Estreptomicina, sin Geneticina. 10,000 células por pocilio (48 horas antes del ensayo) o 25, .000 células por pocilio (Vi-cell XR (Beckman Coulter) (24 horas antes del ensayo) en 50 µ? de medio completo se sembraron sobre placas de fondo transparente, de paredes negras de 384 pocilios, que estaban recubiertas antes con 10 µ? por pocilio Poli-L-Lisina, incubado durante 30 - 60 minutos a 37°C y lavadas una vez con PBS. Se retiró el medio de las células y se agregaron en los pocilios 50 µ? de buffer de ensayo que contenía 0.5 µ? de YO-PRO-1. Las soluciones de compuestos antagonistas se prepararon mediante diluciones en serie de una solución de DMSO 10 mM del antagonista en PBS usando un BioMek (Beckman Coulter). Cada concentración se llevó a cabo por duplicado. Para las mediciones de IC50 se midieron 10 puntos de concentración (siendo 10 µ? la concentración más alta seguido por 9 pasos de dilución en serie 1/3). Las células se incubaron con los antagonistas de la presente invención junto con ATP a una concentración final de 250 µ? durante 90 minutos. Durante este período de tiempo, se tomaron cuatro puntos temporales. Cada punto en el tiempo comprendía el promedio de diversas mediciones realizadas dentro de unos pocos segundos. Se midió la fluorescencia en el FLIPR tetra (Molecular Devices) usando los filtros apropiados para la fluorescencia YO-PRO-1 (excitación 485/20, emisión 530/25). El FLIPR tetra estaba equipado con un programa informático de control del sistema Molecular Devices Screen Works para definir y poner en práctica los protocolos experimentales. Para las mediciones de la actividad antagonista, se expresó la intensidad máxima como un porcentaje de aquella inducida por el valor de EC50 para la activación del agonista (ATP 0.25 mM para células HEK-293 que expresan al receptor P2X7 recombinante humano). Para las mediciones de IC50 la intensidad máxima es graficada contra la concentración de compuesto para determinar los valores de ICso.
Las actividades antagonistas con respecto al receptor P2X7 (valores de IC50) de los compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. compuesto de la fórmula (I), (I) en donde; n representa 1 o 2; uno de X e Y representa -N- o -N(O)- y el otro representa -N- o -C(R6)-; R representa hidrógeno o metilo y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, deuteroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxi-metilo o heterociclil-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros; y R3 representa un arilo, un ariloxi, un arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un heteroarilo o un grupo heteroariloxi donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos una, dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2, halógeno y fenoxi; o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo, donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos una, dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; y R4, R5 y Re representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; o una sal de tal compuesto.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde; n representa 1 o 2; uno de X e Y representa -N- o -N(O)- y el otro representa -N- o -C(R6)-; R1 representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, deuteroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o hidroxi-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros; y R3 representa un grupo arilo el cual está sustituido dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2 y halógeno; o un grupo arilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces con halógeno; o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo el cual está en el resto aromático sustituido una o dos veces con halógeno; y R4, Rs y Re representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, metoxi, trifluormetilo o halógeno; o una sal de tal compuesto.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde; n representa 1 ; o una sal de tal compuesto.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde; n representa 2; o una sal de tal compuesto.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde; X representa -N- e Y representa -C(R6)- o -N-; o una sal de tal compuesto.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 5, en donde; R1 representa hidrógeno o metilo y R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, deuteroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxi-metilo o heterociclil-metilo; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; y R3 representa un grupo arilo, un grupo a r i I a I q u i I o de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo heteroarilo o un grupo heteroariloxi , donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, flúor-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2 y halógeno; o una sal de tal compuesto.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 5, en donde; R1 representa hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo indanilo o un grupo tetrahidronaftilo, donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos una, dos o tres veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o una sal de tal compuesto.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde; R y R2 representan hidrógeno; o una sal de tal compuesto.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde; R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 5 miembros; o una sal de tal compuesto.
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 5 u 8 a 9, en donde; R3 representa un grupo fenilo el cual está sustituido una, dos, tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, -CONH2 y halógeno; un grupo fenil-metilo o fenil-etilo, donde grupos están en el resto aromático independientemente sustituidos una o dos veces con halógeno; un grupo heteroarilo el cual está sustituido una o dos veces, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o un grupo heteroariloxi el cual está sustituido una o dos veces con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal de tal compuesto.
11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida ; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-¡l)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3- b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4 il)-acetamida; 2-(2-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-o-tolil-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2-metoxi-fenil)-acetamida; 2-(4-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-p-tolil-acetamida; 2-(4-cloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(4-trifluormetil-fenil) acetamida; 2-(2,4-difluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-acetamida; N-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-b]p¡ridin-3-¡l)-2-(2-fluor-4-metox¡-fenil)-acetamida; 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2,4,6-trifluor-fenil)-acetamida ; 2-(4-cloro-fen¡l)-N-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida ; (2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-M)-amida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-c¡clopropanocarboxíl¡co; (2,3-dihidro-furo[2,3-b]pir¡din-3-il)-am¡da del ácido 1-(2-cloro-4-fluor-fenil)-ciclopentanocarboxílico; 2- (4-cloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-i so bu ti ra mida; 3- (2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida ; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(S)-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(R)-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(S)-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(R)-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-etil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3- il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-trifluormet¡l-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-cloro-2-tr¡fluormetil-fenil)-N-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]pir¡din-3-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-c¡ano-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin 3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-N-(3,4-dih¡dro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-cicloprop¡l-fen¡l)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-cloro-2-fluor-3-metil-6-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro furo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]pir¡din-3-¡l)-acetam¡da; 2-(2-cloro-6-fluor-3-metil-fenil)-N-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetam¡da; 2-(5-cloro-2-trifluormetil-fen¡l)-N-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(4-ciano-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(4-trifluormetil-fen ¡l)-acetam ¡da ; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(3-trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(4-fenoxi-fenil) acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2-cloro-6-fluor-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-difluor-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-acetamida; 2-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,3-dicloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida ; 2-(2,4-dicloro-6-trifluormetM-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-p i rano [2 ,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-4-il)-acetamida; (3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-amida del ácido 1 (2,4-d¡cloro-fenil)-c¡clopropanocarboxílico; (3,4-d¡hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-amida del ácido 1 (2-cloro-4-fluor-fenil)-ciclopentanocarboxílico; 2-(2-cloro-piridin-3-il)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetamida; N-(3,4-di idro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(3-metil-¡soxazol-5-il)-acetamida; N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-2-(5-metil-pirazol 1 -il)-acetamida; 2- (4-cloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-propionamida; 3- (2,4-dicloro-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-propionamida ; 2-(2,3-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,3-dicloro-6-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(3-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-fluor-fenil)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)-acetamida; 2-(2,3-dicloro-6-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,6-dicloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(S)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(R)-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; y 2-(2-cloro-3-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; o una sal de tal compuesto.
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: 2-(2,4-dicloro-6-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin 3-il)-acetamida; 2-(3,6-dicloro-2-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin 3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3,6-difluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin 3-¡l)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il-3-hidroxi-propionamida; 2-cloro-3-[(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-ilcarbamoil)-metil]-benzamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2)3-b]p¡ridin-3-il-3-pirrolidin-1-il-propionamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-4-(4-fluor-fenil)-butiramida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-d¡cloro-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡r¡din-3-¡l-butiramida; 2-(2,4-dicloro-fen¡l)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-¡l-propionamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-2-trideuterometil-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b] p¡ridin-3-il-acetamida¡ 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-c] piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-4-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-met¡l-fenil)-N-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]p¡r¡din-3-¡l)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-¡l)-2-(2-fluor-3-trifluormetil-fenil)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-il-prop¡onam¡da; (S)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]pir¡din-3-¡l)-propionamida; (S)-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡r¡din- 3-il)-prop¡onamida; (R)-2-(2,4-dicloro-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡r¡din-3-¡l)-prop¡onamida; (R)-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-N-((R)-2,3-d¡h¡dro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-propionamida; 2-(2-cloro-4-ciano-fenil)-N-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(3-cloro-2-trifluormetil-fen¡l)-N-(2,3-d¡h¡dro-furo[2,3-b] piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-ciano-fen¡l)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-¡l)-acetamida; 2-(2-cloro-3-ciano-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡rid¡n-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(7-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetam¡da; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-((R)-2,3-d¡h¡dro-furo[2,3-c] piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-hidroximetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b] piridin-3-il)-acetamida; N-(7-ciclopropil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(7-metox¡-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c] p¡r¡din-3-il)-acetamida; N-(7-cloro-2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acetamida; 2-(2-cloro-3-ciano-4-fluor-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetoxi-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b] piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(5,6-dihidro-furo[2,3-c] piridazin-5-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(5,6-dihidro-furo[2,3-c]piridazin-5-il)-acetamida; 2-(3-acetil-2-cloro-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-dicloro-3-ciano-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(3-ciano-2-trifluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-difluormetil-fenil)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-a ceta mida; N-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(5-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(5-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; (S)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro- furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; (S)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; (S)-2-(2-cloro-3-tnfluormetil-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; (S)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; (R)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; (R)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; (R)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida; (R)-2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-2-trideuterometil-N-((S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(4-metil-2,3-dihidro-furo[2 ,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(7-oxi-2,3-dihidro-furo[2,3 b]piridin-3-il)-acetamida; 5,7-dicloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-carboxamida; 2-(2,4-dicloro-6-met¡l-fen¡l)-N-(4-met¡l-2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormeti l-fe nil)-N-(4-cicloprop¡ 1-2 ,3-dihidro-f u ro[2, 3-c] p ¡ ri d i ?-3-il) -aceta mida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(6-metil-2,3-dih¡dro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fen¡l)-N-(6-metil-2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormet¡l-fenil)-N-(4-metoxi-6-metil-2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]pir¡din-3-¡l)-acetamida; 2-(2-cloro-3-tr¡fluormetil-fenil)-N-(4-etoxi-6-metil-2,3-dih¡dro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2-cloro-3-trifluormet¡l-fenil)-N-(4-met¡l-2,3-d¡hidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetamida; 2-(2,4-d¡cloro-6-metil-fenil)-N-(4-metil-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-acetam¡da; 2-(2-cloro-3-tr¡fluormetil-fenil)-N-(4-metoxi-2,3-d¡h¡dro-furo[2 ,3-b]piridin-3-il)-acetam¡da; 2-(2,4-dicloro-fenox¡)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]p¡r¡din-3-il)-acetamida; 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-acetamida; N-(2,3-dihidro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-2-(2,4-d¡metil-fenoxi)-acetamida; N-(6-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-2-(2-cloro-3- trifluormetil-fenil)-acetamida; N-(6-cloro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-il)-2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-acetam¡da; 5-cloro-N-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-carboxamida; 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(6-oxi-2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-3-il)-acetamida; 5-cloro-N-((R)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida; 5-cloro-N-((S)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida; 2-(2,4-dicloro-6-metil-fenil)-N-(4-trifluormetil-2,3-dihidro-furo[2 ,3-b]piridin-3-il)-acetamida; y 2-(2-cloro-3-trifluormetil-fenil)-N-(4-trifluormetil-2,3-dihidro-furo[2 ,3-b]piridin-3-il)-acetamida; o una sal de tal compuesto.
13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para usar como un medicamento.
14. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y por lo menos un excipiente terapéuticamente inerte.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de su sal farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre dolor; enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias; enfermedades óseas y articulares; enfermedades obstructivas de las vías respiratorias; enfermedades cardiovasculares; enfermedades oculares; enfermedades cutáneas; enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal; enfermedades genitourinarias; cáncer; otros trastornos autoinmunes y alérgicos; y otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico.
16. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para usar en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre dolor; enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias; enfermedades óseas y articulares; enfermedades obstructivas de las vías respiratorias; enfermedades cardiovasculares; enfermedades oculares; enfermedades cutáneas; enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal; enfermedades genitourinarias; cáncer; otros trastornos autoinmunes y alérgicos; y otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico.
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