ES2556475T3

ES2556475T3 - Composición inyectable a base de ácido hialurónico, de poliol(es) y de lidocaína, esterilizada con calor

Info

Publication number: ES2556475T3
Application number: ES13184851.7T
Authority: ES
Inventors: Samuel Gavard Molliard
Original assignee: Anteis SA
Current assignee: Anteis SA
Priority date: 2008-11-07
Filing date: 2009-11-04
Publication date: 2016-01-18
Anticipated expiration: 2029-11-04
Also published as: PL2349203T3; RU2493815C2; US20110201571A1; RU2011121426A; CN102196805B; BRPI0919155B8; DK2676658T3; PL2676658T3; PL2349203T5; FR2938187A1; CN102196805A; WO2010052430A3; EP2349203B2; JP5626661B2; EP2349203A2; EP2676658A1; KR20110084510A; ES2443296T3; FR2938187B1; JP2012508217A

Abstract

Composición acuosa inyectable en forma de gel, utilizada con objetivos estéticos o con objetivos terapéuticos, a base de ácido hialurónico reticulado o una de sus sales, de uno o varios poliol(es) y de lidocaína, que ha sufrido una esterilización con calor.

Description

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DESCRIPCION

Composicion inyectable a base de acido hialuronico, de poliol(es) y de lidocama, esterilizada con calor

La invencion se refiere a una composicion acuosa inyectable en forma de gel a base de acido hialuronico o una de sus sales, de uno o varios poliol(es) y de lidocama, composicion esterilizada con calor que presenta unas propiedades reologicas mejoradas y una larga remanencia in vivo, para una utilizacion con objetivos esteticos o con objetivos terapeuticos.

Los geles inyectables a base de acido hialuronico son utilizados desde hace numerosos anos con objetivos esteticos para el relleno o la sustitucion de tejidos biologicos (relleno de las arrugas, remodelacion de la cara, aumento del volumen de los labios, etc.) asf como en el tratamiento de la rehidratacion de la piel por mesoterapia.

Los geles inyectables a base de acido hialuronico son tambien utilizados en numerosas aplicaciones terapeuticas. Por ejemplo

en reumatologfa, como agente de sustitucion, de suplemento temporal del lfquido sinovial, en urologfa/ginecologfa, como agente que permite aumentar el volumen del esfmter o de la uretra, en oftalmologfa, como adyuvante de la cirugfa de la catarata o para el tratamiento de los glaucomas, en la industria farmaceutica, como gel de liberacion de sustancias activas,

en cirugfa, para la reconstitucion osea, el aumento del volumen de las cuerdas vocales o la fabricacion de tejidos quirurgicos.

Se han realizado numerosos esfuerzos para mejorar la estabilidad fisicoqmmica de los geles a base de acido hialuronico a fin de aumentar su remanencia in vivo (es decir, el tiempo de permanencia del gel a nivel del sitio de inyeccion) y asf, aumentar la duracion de eficacia de los tratamientos.

Segun la tecnica anterior, el aumento de la remanencia de los geles a base de acido hialuronico y por lo tanto su resistencia a los diferentes factores de degradacion in vivo es esencialmente realizado por unas tecnicas de reticulacion y/o de injerto del acido hialuronico. Por ejemplo,

- el documento WO 2005/012364 describe unos geles a base de polisacaridos, entre ellos el acido hialuronico, reticulados e injertados, que tienen una mejor remanencia que los productos no reticulados y/o no injertados.

- El documento WO 2004/092222 describe unos geles a base de polisacaridos, entre ellos el acido hialuronico, que contienen al menos un polisacarido de baja masa molecular y al menos un polisacarido de alta masa molecular, geles que tienen una remanencia superior a la de productos que no poseen ninguna mezcla de masas moleculares.

- el documento WO 2005/085329 describe un procedimiento de fabricacion que permite la obtencion de geles a base de acido hialuronico reticulado polidensificado, geles que poseen una larga remanencia in vivo.

- el documento WO 0046252 describe unos geles a base de acido hialuronico con fuerte "bioestabilidad" que poseen uno alto grado de reticulacion gracias a un procedimiento de doble reticulacion del acido hialuronico.

Los polioles pertenecen a una familia de moleculas de formula qmmica CxHyOz que posee al menos dos grupos alcohol. Por su fuerte capacidad para ajustar la osmolaridad, el experto en la materia sabe que puede introducir unos polioles en una formulacion acuosa inyectable a fin de obtener una composicion iso-osmolar.

La lidocama (o clorhidrato de lidocama), es un anestesico local habitualmente utilizado en los campos estetico y medico. Esta molecula se utiliza en particular desde hace numerosos anos en unos productos con objetivo estetico como los productos de relleno de arrugas a fin de limitar el dolor durante y despues de la inyeccion (caso del producto Zyderm® que contiene colageno y un 0,3% de lidocama).

En la tecnica anterior, se describen unos geles a base de acido hialuronico que pueden contener un poliol y/o lidocama. Por ejemplo,

- el documento WO 2007/077399 describe unos geles a base de acido hialuronico y de un alcohol biocompatible viscoso cuya esterilizacion aumenta la viscosidad.

- el documento WO 2004/032943 describe unos geles a base de acido hialuronico que contienen unos anestesicos locales entre ellos la lidocama.

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- el documento WO 98/41171 describe una composicion inyectable en forma de gel a base de acido hialuronico de manitol y de lidocama.

- el documento 2008/068297 describe el uso de un implante inyectable por via subcutanea o intradermica en forma de hidrogel de acido hialuronico. Divulga tambien la utilizacion del manitol como agente antioxidante.

- el documento European evaluation of a new hyaluronic acid filler incorporating lidocaine, G. WAHL, Journal of Cosmetic Dermatology, Vol. 7, 6 de noviembre de 2008, paginas 298-303, describe una formulacion para uso dermatologico que comprende el acido hialuronico y lidocama.

Se ha descubierto ahora que la adicion de un poliol y de lidocama en un gel a base de acido hialuronico, reticulado, injertado o no injertado, seguido de una esterilizacion de esta formulacion con calor, permite (con respecto a un gel sin poliol y sin lidocama):

una mejora muy importante de las propiedades reologicas del gel

una mejora de la remanencia del gel oponiendose a los tres grandes tipos de degradacion de un gel a base de acido hialuronico in vivo (degradacion enzimatica por las hialuronidasas, degradacion radicalar, degradacion termica a 37°C)

una mejora de la estabilidad reologica del gel a lo largo del tiempo y por lo tanto un tiempo de caducidad del producto que puede ser alargado.

En efecto, se ha mostrado que, de manera muy sorprendente, la adicion de uno o varios polioles y de lidocama en un gel a base de acido hialuronico:

- no modifica las propiedades reologicas del gel antes de la esterilizacion con calor

- modifica considerablemente las propiedades reologicas del gel despues de la esterilizacion con calor (con respecto a un gel sin poliol y sin lidocama).

En otros terminos, antes de la esterilizacion con calor, las propiedades viscoelasticas de un gel a base de acido hialuronico con poliol y lidocama son identicas a las de un gel a base de acido hialuronico sin poliol y sin lidocama.

Despues de la esterilizacion con calor, las propiedades viscoelasticas de un gel a base de acido hialuronico con poliol y lidocama son diferentes de las de un gel a base de acido hialuronico sin poliol y sin lidocama. El gel con poliol y lidocama posee una elasticidad mas fuerte (G' mas elevado) y un caracter viscoelastico mas elastico (Tan8 mas bajo) con respecto a un gel sin poliol y sin lidocama.

La esterilizacion con calor modifica profundamente la estructura del gel y por lo tanto las propiedades viscoelasticas de este (disminucion de los parametros reologicos G' y G'' / aumento del parametro Tan8). Se constata que la presencia de un poliol y de lidocama en un gel a base de acido hialuronico modifica considerablemente la evolucion de los parametros reologicos durante la esterilizacion con calor (limitacion de la evolucion de los parametros reologicos: disminucion significativamente menos fuerte del G' y del G'' / aumento significativamente menos fuerte de Tan8).

Limitando la degradacion del gel a base de acido hialuronico durante la esterilizacion con calor, la estructura del gel a base de acido hialuronico con poliol y lidocama es diferente de la obtenida con un gel a base de acido hialuronico sin poliol y sin lidocama. Esta estructura posee en particular un caracter elastico reforzado (mejor capacidad del gel para crear volumen).

Esta mejor resistencia a la degradacion termica confiere en particular al gel una mejor estabilidad del producto a temperatura ambiente a lo largo del tiempo. Asf, un producto fabricado segun esta invencion poseera un tiempo de caducidad que podra ser alargado con respecto a un producto que no posee poliol y lidocama.

Se ha demostrado tambien que un gel a base de acido hialuronico con poliol y lidocama posee una mejor resistencia a los tres factores de degradacion de un gel a base de acido hialuronico in vivo con respecto a un gel sin poliol y sin lidocama:

- mejor resistencia a la degradacion enzimatica

- mejor resistencia a la degradacion radicalar

- mejor resistencia a la degradacion termica

En particular, la mejora de la resistencia a la degradacion termica y radicalar es muy significativa.

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Sin estar sujeta a una explicacion teorica del efecto del poliol y de la lidocama en contra de unas degradaciones de un gel a base de acido hialuronico, se supone que la lidocama aumenta de manera considerable la capacidad de un poliol para proteger un gel a base de acido hialuronico.

Por otro lado, el o los poliol(es) incorporado(s) en el gel a base de acido hialuronico pueden migrar fuera del gel.

Fuera del gel, el o los poliol(es) podran difundirse en los tejidos y desempenar un papel importante, por ejemplo en la hidratacion de los tejidos o tambien interviniendo en mecanismos celulares o bioqmmicos.

Finalmente, la presencia de lidocama en el gel presenta es sumamente interesante para la mejora del bienestar del paciente durante y despues de la inyeccion.

Por consiguiente, la composicion acuosa inyectable a base de acido hialuronico o una de sus sales, de uno o varios polioles y de lidocama segun la invencion presenta las ventajas siguientes, en objetivos esteticos o en objetivos terapeuticos:

- mejores propiedades reologicas del gel (en particular mejor capacidad para crear volumen) ya que es significativamente menos degradado por la esterilizacion

- mayor remanencia del gel in vivo y por lo tanto un efecto a mas largo plazo del tratamiento gracias a la accion del o de los poliol(es) y de la lidocama frente a los tres principales tipos de degradacion del gel in vivo

- mejor estabilidad reologica del gel durante su tiempo de caducidad

- accion positiva de los polioles sobre el organismo (por ejemplo hidratacion de los tejidos)

- mejora de la comodidad del paciente por el efecto anestesiante de la lidocama durante y despues de la inyeccion.

La invencion proporciona por lo tanto una composicion inyectable esterilizada con calor que comprende un gel a base de acido hialuronico o una de sus sales, uno o varios poliol(es) y lidocama.

Esta composicion se utiliza:

- con objetivos esteticos para el relleno de los tejidos biologicos o para la rehidratacion de la piel por mesoterapia

- con objetivos terapeuticos como, por ejemplo:

a) en reumatologfa, como agente de sustitucion, de suplemento temporal del lfquido sinovial,

b) en urologfa/ginecologfa, como agente que permite aumentar el volumen del esfmter o de la uretra,

c) en oftalmologfa, como adyuvante de la cirugfa de la catarata o para el tratamiento de los glaucomas,

d) en la industria farmaceutica, como gel de liberacion de sustancias activas,

e) en cirugfa, para la reconstruccion osea, el aumento del volumen de las cuerdas vocales o la fabricacion de tejidos quirurgicos.

Segun los modos de realizacion de la invencion, el gel a base de acido hialuronico o una de sus sales es no reticulado o reticulado.

Segun los modos de realizacion de la invencion, la concentracion en acido hialuronico o una de sus sales esta

comprendida entre 0,01 mg/ml y 100 mg/ml y la masa molecular del acido hialuronico o una de sus sales esta

comprendida entre 1000 Da y 10x106 Da.

Segun un modo de realizacion particular de la invencion, la reticulacion se realiza mediante unas moleculas bi- o poli-funcionales, seleccionadas entre los epoxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona, sobre el acido hialuronico no reticulado o ya reticulado con o sin uno o varios polisacaridos distintos de origen natural.

Los diferentes tipos de geles a base de acido hialuronico son conocidos en la tecnica, y los geles reticulados e

injertados son descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/012364.

Segun un modo particular de la invencion, el gel puede tambien contener otros polfmeros biocompatibles (como unos polisacaridos de origen natural) y/u otras sustancias activas o no activas que tienen un efecto positivo sobre el organismo o sobre el gel.

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Segun la caractenstica de la invencion, estos geles contienen uno o varios poliol(es) seleccionados por ejemplo de entre el glicerol, el sorbitol, el propilenglicol, el xilitol, el manitol, el eritritol, el maltitol o el lactitol.

Segun los modos de realizacion de la invencion, la concentracion en poliol en el gel esta comprendida entre 0,0001 y 500 mg/m y mas particularmente entre 0,0001 y 100 mg/ml.

Segun los modos de realizacion de la invencion, la concentracion en lidocama en el gel esta comprendida entre 0,0001 y 500 mg/ml y mas particularmente entre 0,001 y 50 mg/ml.

Segun los modos de realizacion de la invencion, la esterilizacion se efectua con calor seco o humedo, preferiblemente con calor humedo. El experto en la tecnica sabra seleccionar un ciclo de esterilizacion con calor (temperatura y duracion del ciclo de esterilizacion) apropiado para la esterilizacion de su producto. Por ejemplo, se pueden utilizar los ciclos de esterilizacion con calor humedo siguientes: 131°C, 1 min. / 130°C, 3 min. / 125°C, 7 min. / 121°C, 20 min. / 121°C, 10 min. / 100°C, 2h.

Ejemplos:

Las formulaciones preparadas en los ejemplos siguientes son unos geles a base de hialuronato de sodio (NaHA) reticulado con o sin poliol y lidocama en una solucion acuosa tamponada a pH = 7.

La preparacion de los geles reticulados se efectua segun las tecnicas bien conocidas por el experto en la tecnica. El hialuronato de sodio utilizado para fabricar estos geles posee una masa molecular igual a 2,5x106 Da. El reticulante utilizado es el butanodiol digliddilo eter (BDDE) y la definicion del nivel de reticulacion utilizada es: masa (BDDE)/masa (NaHA seco).

La incorporacion del poliol en el gel se efectua anadiendo la cantidad necesaria de poliol (% expresado en masa) en el gel y mezclando con espatula durante 10 minutos (para 50 g de gel final).

La incorporacion de la lidocama en el gel se efectua anadiendo la cantidad necesaria de lidocama (% expresado en masa) en el gel y mezclando con espatula durante 10 minutos (para 50 g de gel final).

A fin de obtener unas condiciones de fabricacion estrictamente identicas para los geles con y sin poliol y lidocama, el gel reticulado sin poliol y sin lidocama se mezcla tambien con espatula durante 10 minutos (para 50 g de gel final).

Los geles preparados son rellenados en jeringa de vidrio y despues esterilizados con calor (121°C, 10 minutos).

El reometro utilizado para efectuar las caracterizaciones reologicas es un AR2000 (TA instruments) con una geometna plana de 40 mm, un espacio de aire de 1000 |im y una temperatura de analisis de 37°C.

Ejemplo 1: Puesta en evidencia por la reologfa de la diferencia de estructura despues de la esterilizacion con calor entre unos geles a base de acido hialuronico con y sin poliol/lidocama.

Sea A, un gel a base de NaHA reticuado (masa molar NaHA = 2,5x106 Da, concentracion en NaHA = 22,5 mg/ml, Porcentaje de reticulacion = 9%). El gel se purifica despues por dialisis durante 24 horas (celulosa regenerada, lfmite de separacion: Masa Molar = 60 kDa). Se mezclan 150 g de gel purificado durante 10 minutos con espatula.

El gel asf obtenido se divide en 3 fracciones de masa igual (50 g).

Sea B, la fraccion n°1. En esta fraccion, se anade un 1% de glicerol, un 1,5% de sorbitol y un 0,3% de lidocama. El gel se mezcla con espatula durante 10 minutos.

Sea C, la fraccion n°2. En esta fraccion, se anade un 1% de glicerol y un 1,5% de sorbitol. El gel se mezcla con espatula durante 10 minutos.

Sea D, la fraccion n°3. Se anade una solucion de NaCl de concentracion adaptada a fin de obtener una concentracion en acido hialuronico y una osmolaridad equivalentes a las de los geles B y C. El gel se mezcla con espatula durante 10 minutos.

Sean B, C y D, los geles procedentes de las fracciones B, C y D respectivamente.

Los geles asf obtenidos tienen un pH proximo a 7,00, una osmolaridad proxima a 300 mOsm/kg y una concentracion en acido hialuronico equivalente.

Se efectua un medicion de reologfa (barrido en frecuencia - 0,01 a 100 Hz) para cada uno de los geles B, C y D antes de la esterilizacion.

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Se efectua a 1 Hz una comparacion de los valores de G' (= modulo elastico), G'' (= modulo viscoso) y Tan8 = G''/G'.

Formulacion: G'(1Hz) (Pa) G"(1Hz) (Pa) Tan5(1 Hz)

Gel B (antes de la esterilizacion) segun la invencion: 316 94 0,297

Gel C (antes de la esterilizacion): 314 93 0,296

Gel D (antes de la esterilizacion): 318 94 0,296

No se constatan diferencias reologicas, por lo tanto diferencia de estructura entre los 3 geles B, C y D antes de la esterilizacion.

Los geles B, C y D se rellenan en jeringa de vidrio de 1 ml y despues de esterilizan con calor a 121°C durante 10 minutos.

Se efectua una medicion de la reologfa (barrido en frecuencia - 0,01 a 100 Hz) para cada uno de los geles B, C y D despues de la esterilizacion.

Se efectua a 1 Hz una comparacion de los valores de G' (= modulo elastico), G'' (= modulo viscoso) y Tan8=G"/G'.

Formulacion: G'(1Hz) (Pa) G"(1Hz) (Pa) Tan5(1 Hz)

Gel B (despues de la esterilizacion) segun la invencion: 128 62 0,484

Gel C (despues de la esterilizacion): 91 47 0,516

Gel D (despues de la esterilizacion): 75 50 0,667

Se constatan unas diferencias reologicas importantes, por lo tanto unas diferencias importantes de estructura entre los 3 geles B, C y D despues de la esterilizacion con calor.

Despues de la esterilizacion con calor, el gel segun la invencion (= gel B) presenta una elasticidad (G' mas elevado) y un caracter elastico (Tan8 mas bajo) significativamente mas importante que el gel sin poliol y sin lidocama (= gel D).

La presencia de los polioles y de la lidocama ha permitido limitar en gran medida la degradacion termica del gel a base de acido hialuronico durante la esterilizacion con calor.

Formulacion: Variacion G'(1Hz) antes/despues de la esterilizacion

Gel B segun la invencion: -59%

Gel C: -71%

Gel D: -76%

Ejemplo 2: Puesta en evidencia de la mejor resistencia a la degradacion enzimatica de un gel a base de acido hialuronico con poliol y lidocama.

La resistencia a la degradacion enzimatica del gel B segun la invencion (vease el ejemplo 1) se compara con la del gel D (vease el ejemplo 1).

El ensayo de degradacion se efectua con la ayuda de un reometro AR2000 (TA instruments) con una geometna plana de 40 mm y un espacio de aire de 1000 micrones.

El ensayo de degradacion se efectua anadiendo una solucion de hialuronidasas en el gel a ensayar, homogeneizando con espatula durante 1 minuto, colocandose a la temperatura de 37°C e imponiendo una deformacion del 0,3%. El valor del parametro G' a 1Hz se mide a t=5 minutos y t=40 minutos.

Formulacion: G'(1Hz) (Pa) A t = 5 min G'(1Hz) (Pa) A t = 40 min AG'(1 Hz)

Gel B (esteril) segun la invencion: 115 52 - 55%

Gel D (esteril): 60 24 - 60%

Se constata que el gel segun la invencion tiene una mejor resistencia a la degradacion enzimatica.

Ejemplo 3: Puesta en evidencia de la mejor resistencia a la degradacion radicalar de un gel a base de acido

hialuronico con poliol y lidocama.

Se compara la resistencia a la degradacion radicalar del gel B segun la invencion (vease el ejemplo 1), del gel C (vease el ejemplo 1) y del gel D (vease el ejemplo 1).

El ensayo de degradacion se efectua con la ayuda de un reometro AR2000 (TA instruments) con una geometna plana de 40 mm y un espacio de aire de 1000 |im.

El ensayo de degradacion se efectua anadiendo un oxidante en el gel a ensayar, homogeneizando con espatula 10 durante 1 minuto, colocandose a la temperatura de 37°C e imponiendo una deformacion del 0,3%. El valor del parametro G' a 1Hz se mide a t=5 minutos y t=40 minutos.

Formulacion: G'(1Hz) (Pa) A t = 5 min G'(1Hz) (Pa) A t = 40 min AG'(1 Hz)

Gel B (esteril) segun la invencion: 122 98 - 20%

Gel C (esteril): 80 38 - 53%

Gel D (esteril): 58 20 - 66%

Se constata que el gel segun la invencion tiene una resistencia mucho mejor a la degradacion radicalar.

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Ejemplo 4: Puesta en evidencia de la mejor resistencia a la degradacion termica de un gel a base de acido hialuronico con poliol y lidocama.

Se compara la resistencia a la degradacion termica del gel B segun la invencion (vease el ejemplo 1) y del gel D 20 (vease el ejemplo 1).

El ensayo de degradacion termica se efectua introduciendo el gel a ensayar en una estufa a 80°C durante 8 dfas y midiendo el valor del parametro G'(1 Hz) a t=0 y a t=8 dfas.

Formulacion: G'(1Hz) (Pa) A t = 0 G'(1Hz) (Pa) A t = 8 dfas AG'(1 Hz)

Gel B (esteril) segun la invencion: 128 66 - 48%

Gel D (esteril): 75 29 -61%

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Se constata que el gel segun la invencion tiene una mejor resistencia a la degradacion termica.

Ejemplo 5: Puesta en evidencia de la mejor estabilidad reologica a temperatura ambiente a lo largo del tiempo de un gel a base de acido hialuronico con poliol y lidocama.

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El gel B segun la invencion (vease el ejemplo 1) y el gel D (vease el ejemplo 1) se han almacenado durante 8 meses a temperatura ambiente (25°C).

El valor del parametro G' (1 Hz) se ha medido a t=0, t=4 meses y t=8 meses.

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Formulacion: Gel B (esteril) segun la invencion Gel D (esteril)

G'(1Hz) (Pa) A t = 0: 128 75

G'(1Hz) (Pa) A t = 4 meses: 126 68

G'(1Hz) (Pa) A t = 8 meses: 120 66

AG'(1 Hz) (0 - 8 meses): -6% -12%

Se constata que el gel segun la invencion tiene una mejor estabilidad reologica a temperatura ambiente a lo largo del tiempo.

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REIVINDICACIONES

1. Composicion acuosa inyectable en forma de gel, utilizada con objetivos esteticos o con objetivos terapeuticos, a base de acido hialuronico reticulado o una de sus sales, de uno o varios poliol(es) y de lidocama, que ha sufrido una esterilizacion con calor.
2. Composicion acuosa inyectable segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la concentracion en acido hialuronico reticulado o una de sus sales esta comprendida entre 0,01 mg/ml y 100 mg/ml, y la masa molecular del acido hialuronico o una de sus sales esta comprendida entre 1000 g/mol y 10x106 g/mol.
3. Composicion acuosa inyectable segun las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que la concentracion en poliol esta comprendida entre 0,0001 y 100 mg/ml.
4. Composicion acuosa inyectable segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la concentracion en lidocama esta comprendida entre 0,0001 y 50 mg/ml.
5. Composicion acuosa inyectable segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el gel a base de acido hialuronico o una de sus sales esta reticulado con o sin uno o varios polisacaridos distintos de origen natural.
6. Composicion acuosa inyectable segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el gel a base de acido hialuronico o una de sus sales esta reticulado por unas moleculas bi- o poli-funcionales seleccionadas entre los epoxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona.
7. Composicion acuosa inyectable segun la reivindicacion 6, caracterizada por que el gel a base de acido hialuronico o una de sus sales esta reticulado por el butanodiol diglicidil eter (BDDE).
8. Composicion acuosa inyectable segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que el poliol se selecciona entre el glicerol, el sorbitol, el manitol, el propilenglicol, el eritritol, el xilitol, el maltitol y el lactitol.
9. Composicion acuosa inyectable segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, utilizada para el relleno o la sustitucion de tejidos biologicos como por ejemplo el relleno de las arrugas, la remodelacion facial y el aumento del volumen de los labios.
10. Composicion acuosa inyectable segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, utilizada en el tratamiento de rehidratacion de la piel por mesoterapia.
11. Composicion acuosa inyectable segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, utilizada para separar, reemplazar o rellenar un tejido biologico o aumentar el volumen de dicho tejido.
12. Composicion acuosa inyectable segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, utilizada:

- en reumatologfa, como agente de sustitucion, de suplemento temporal del lfquido sinovial;

- en urologfa/ginecologfa, como agente que permite aumentar el volumen del esfmter o de la uretra,

- en oftalmologfa, como adyuvante de la cirugfa de la catarata o para el tratamiento de los glaucomas,

- en industria farmaceutica, como gel de liberacion de sustancias activas,

- en cirugfa, para la reconstitucion osea, el aumento del volumen de las cuerdas vocales o la fabricacion de tejidos quirurgicos.
13. Procedimiento de mejora de las propiedades reologicas de viscoelasticidad de un gel a base de acido hialuronico reticulado o una de sus sales, caracterizado por que comprende la adicion de uno o varios poliol(es) y de lidocama en dicho gel, seguido de una esterilizacion con calor, que tiene por efecto una mejora de las propiedades reologicas de viscoelasticidad del gel, con respecto a un gel sin poliol y sin lidocama.
14. Procedimiento de mejora de la estabilidad reologica a lo largo del tiempo de un gel a base de acido hialuronico reticulado o una de sus sales, caracterizado por que comprende la adicion de uno o varios poliol(es) y de lidocama en dicho gel, seguido de una esterilizacion con calor, que tiene por efecto una mejora de la estabilidad reologica del gel a lo largo del tiempo, con respecto a un gel sin poliol y sin lidocama.
15. Procedimiento de mejora de la remanencia in vivo de un gel a base de acido hialuronico reticulado o de una de sus sales, caracterizado por que comprende la adicion de uno o varios poliol(es) y de lidocama en dicho gel, seguido de una esterilizacion con calor, que tiene por efecto una mejora de la remanencia in vivo del gel con respecto a un

gel sin poliol y sin lidocama.