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CN112533960B - 用于动态过滤交联水凝胶的方法 - Google Patents

用于动态过滤交联水凝胶的方法 Download PDF

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CN112533960B CN201980050070.9A CN201980050070A CN112533960B CN 112533960 B CN112533960 B CN 112533960B CN 201980050070 A CN201980050070 A CN 201980050070A CN 112533960 B CN112533960 B CN 112533960B
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Meltz Pharmaceuticals
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Abstract

本发明涉及一种用于动态过滤基于交联生物聚合物的水凝胶以从凝胶中去除非所需分子的方法。确切地说，本发明涉及使用具有旋转和半渗透过滤圆盘的动态过滤构造对透明质酸水凝胶进行动态过滤。

Description

用于动态过滤交联水凝胶的方法
技术领域
本发明涉及一种用于动态过滤基于交联生物聚合物的水凝胶以从凝胶中去除非所需分子的方法。确切地说，本发明涉及使用具有旋转和半渗透过滤圆盘的动态过滤构造对透明质酸水凝胶进行动态过滤。
背景技术
透明质酸是身体固有的聚合物，一段时间以来，透明质酸已在医学的不同领域中，如在矫形外科和眼科中使用。当今，透明质酸越来越多地用于美容医学和整形手术中。透明质酸的广泛应用尤其归因于其极高的与水的结合能力。在水性介质中，甚至在低浓度的透明质酸下，形成粘弹性凝胶，其为生物可降解的，并且具有有利的特性。
纯透明质酸在人体中相对降解较快。出于此原因，透明质酸分子通常彼此化学交联，从而严重降低降解，并且所需作用维持约六到十二个月的时间。因此，交联透明质酸凝胶尤其经常用于美容医学中以治疗皱纹、上和下嘴唇的轮廓形成和体积增加、面颊和下颌的轮廓的改进和用于鼻子的矫正等。
已知的透明质酸凝胶可以粗略地分类为两种不同类型，即单相和双相凝胶。单相透明质酸凝胶由单相组成且是非颗粒状的。此类单相凝胶的制备公开于例如WO 2008/068297、US8,450,475、US 8,455,465、US 7,741,476和US 8,052,990中。已知的商业单相透明质酸凝胶为例如
Figure BDA0002918744340000011
Glytone
Figure BDA0002918744340000012
和单相双重交联的透明质酸凝胶，其以
Figure BDA0002918744340000013
Extra和
Figure BDA0002918744340000014
Shape已知。
双相透明质酸凝胶包含交联透明质酸材料，其分散于液相中。此类凝胶为颗粒状且可如例如EP 0 466 300中所描述来制备。可商购的双相凝胶为例如
Figure BDA0002918744340000015
和
Figure BDA0002918744340000016
交联透明质酸凝胶的制备借助于多步骤过程进行，并且更详细地描述于WO 2005/085329中。
基于多糖(如透明质酸)制备凝胶的方法进一步公开于WO 2014/064633、US 2013/210760、US 2013/203696、WO 2010/115081、WO 2012/062775、WO 2013/185934、WO 2009/077399和WO 2008/034176中。
用于透明质酸凝胶的透析的常规方法常常需要相对较高的人工时间和精力。这在很大程度上是不利的，因为质量和再现性降低且生产时间和成本增加。此外，微生物污染的风险随着透析步骤的处理时间而增加。
通常，1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)用作透明质酸水凝胶的交联剂。然而，BDDE可能有毒，并且需要生产具有较少非所需分子的水凝胶。
发明目的
本发明基于所述目的以提供去除在生产基于交联生物聚合物的水凝胶期间产生的非所需分子的改进方法。
发明内容
本发明涉及一种用于使用动态过滤装置动态过滤基于交联生物聚合物的水凝胶的方法，所述动态过滤装置配备有半渗透过滤圆盘以去除非所需分子，所述方法包含以下步骤：i)通过施加20 1/分钟到500 1/分钟范围内的旋转速度和0.5巴到6巴范围内的过压将凝胶浓缩至预定浓缩；或将凝胶直接泵入动态过滤装置的处理室；ii)通过施加20 1/分钟到500 1/分钟范围内的旋转速度和0.5巴到6巴范围内的过压进行渗滤以减少非所需分子。
附图说明
图1：根据本发明处理的凝胶(“DCF凝胶”；储能模量(G')200Pa)与根据标准方法处理的凝胶(“标准凝胶”；储能模量(G')216Pa)之间的频率扫描比较。
1(虚线)＝DCF凝胶：G'
2(实线)：标准凝胶：G'
3(虚线)＝DCF凝胶：G"
4(实线)：标准凝胶：G"
5(虚线)＝DCF凝胶：复数粘度
6(实线)＝标准凝胶：复数粘度
图2：根据本发明处理的凝胶(“DCF凝胶”；储能模量(G')241Pa)与根据标准方法处理的凝胶(“标准凝胶”；储能模量(G')249Pa)之间的振幅扫描比较。交叉点＝流动点
1(虚线)＝DCF凝胶：G'
2(实线)：标准凝胶：G'
3(虚线)＝DCF凝胶：G"
4(实线)：标准凝胶：G"
图3：
1：DCF凝胶：G'
2：DCF凝胶G"
3：DCF凝胶：复数粘度
图4：根据实例3/试验4的凝胶的频率扫描
带有三角形▲的实线：损耗模量G"
带有正方形■的实线：储能模量G'
带有圆●的实线：复数粘度[η*]
图5：根据实例3/试验4的凝胶的振幅扫描
带有三角形▲的实线：损耗模量G"
带有正方形■的实线：储能模量G'
交叉点G"＝G'：剪应力440Pa；储能模量54Pa
图6：根据实例3/试验5的凝胶的频率扫描
带有三角形▲的实线：损耗模量G"
带有正方形■的实线：储能模量G'
带有圆●的实线：复数粘度[η*]
图7：根据实例3/试验5的凝胶的振幅扫描
带有三角形▲的实线：损耗模量G"
带有正方形■的实线：储能模量G'
交叉点G"＝G'：剪应力350Pa；储能模量98Pa
具体实施方式
通过参考以下本发明的详细描述和其中所包括的实例，可更容易地理解本发明。
如本文所使用的术语“动态过滤装置”是指使用呈可在中空轴杆上移动布置的板或片形式的中空过滤器元件的构件。通过元件的相对移动在待过滤的介质中产生湍流，从而清洁过滤器元件的表面。此过滤装置例如描述于WO 00/47312中。旋转过滤器元件允许溢流速度与跨膜压力(TMP)分离(decouple)。动态过滤模块中的离心力与剪切力的组合改进对覆盖层堆积的控制。通过使用此技术，减少了堵塞层的形成。另外，相对移动确保了过滤机中的渗余物的混合。此类动态过滤装置可以从不同公司获得，例如从安德里茨集团(Andritz AG)(总部奥地利格拉兹)获得。动态过滤装置的关键元件是膜片。其直径、圆盘的数目和排列可根据预期的规模而变化。
根据本发明，动态过滤的方法可以应用于各种基于交联生物聚合物的水凝胶(在下文中也称为“水凝胶”)上。用于生产基于交联生物聚合物的水凝胶的方法在所属领域中是众所周知的，例如，交联透明质酸凝胶的制备描述于WO 2005/085329A1中。制备基于多糖的凝胶的其它方法公开于WO 2014/064633、US 2013/210760、US 2013/203696、WO 2010/115081、WO 2012/062775、WO 2013/185934、WO 2009/077399和WO 2008/034176中。
在一个方面，本发明涉及一种用于动态过滤基于交联生物聚合物的水凝胶的方法，其包含以下步骤：
a)将基于交联生物聚合物的水凝胶转移到配备有半渗透过滤圆盘的动态过滤装置中且对所述凝胶进行渗滤，所述渗滤包含以下步骤：
i)通过施加20 1/分钟到500 1/分钟范围内的旋转速度和0.5巴到6巴范围内的过压将所述凝胶浓缩至预定浓度；或将所述凝胶直接泵入所述动态过滤装置的处理室；
ii)通过施加20 1/分钟到500 1/分钟范围内的旋转速度和0.5巴到6巴范围内的过压进行渗滤以减少非所需分子；
b)任选地将包含非交联聚合物，确切地说，非交联透明质酸和水的混合物添加到所述凝胶中。
如本文所使用，术语“渗滤”用于意指连续渗滤(也被称作恒定体积渗滤)，其涉及通过以与正产生滤液相同的速率将水或新缓冲液添加到渗余物中来洗出渗余物(样品)中的原始缓冲盐或其它低分子量物质。
如本文所使用的术语“非所需分子”是指非反应性或非结合聚合物交联剂分子(例如BDDE)和其降解产物。
出人意料地，已发现根据本发明的方法从凝胶中明显去除非所需分子，同时凝胶的结构稳定性得到维持，而不管由旋转过滤圆盘产生的剪应力。另外，出人意料地发现用于进行根据本发明的方法的所需处理时间和所需缓冲液与常规透析相比显著减少。根据本发明的方法的另一优点是，与常规的错流过滤相比，通量率增加(两到十倍)，并且渗余物可以被更高浓缩。这些优点带来了从交联和高粘性水凝胶中去除非所需分子的改进方法。
基于生物聚合物的水凝胶由生物可降解聚合物制成，例如：透明质酸、肝素前体、海藻酸盐、果胶、结冷胶、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、肝素、硫酸肝素、纤维素、壳多糖、角叉菜胶、黄原胶或其盐或衍生物或其组合。术语“透明质酸”与术语“玻尿酸”同义使用。
尽管在下文中借助于透明质酸水凝胶描述本发明，但这并不意味着本公开以任何方式受限于透明质酸水凝胶。确切地说，可使用任何基于生物聚合物的水凝胶代替透明质酸水凝胶，确切地说由上述示例性聚合物中的一者制成的水凝胶。
基于生物聚合物的水凝胶借助于化学交联剂交联，并且水凝胶含有过剩的所使用的化学交联剂。通过根据本发明的方法从水凝胶中去除过剩的化学交联剂。另外，还可以通过根据本发明的方法从水凝胶中去除其它非所需分子。
术语“交联剂”包含具有至少两个基团的所有化合物，其能够与基于生物聚合物的水凝胶的官能团中的一个或多个反应且能够例如与羟基交联。用于交联的交联剂的合适基团可选自羧基、环氧化物、卤素、乙烯基、异氰酸酯或受保护的异氰酸酯基。可用作交联剂的示例性化合物是例如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、聚乙烯基硅烷(PVS)、基于PEG的交联剂、二乙烯基砜(DVS)。在具体实施例中，根据本发明的方法从水凝胶中去除未结合或过剩的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)和/或其它非所需分子。
优选地，基于交联生物聚合物的水凝胶(确切地说，由透明质酸制成的水凝胶)展现10到70mg/g，优选20到50mg/g范围内的初始浓度。就本发明来说，水凝胶的浓度意味着基于水凝胶的总量(以g为单位给出)的交联生物聚合物的量(以mg为单位给出)。通常，初始浓度是在步骤a)中的动态过滤装置中转移且在步骤i)中任选地浓缩或直接泵送到处理室中的水凝胶的浓度。
在本发明的另一个实施例中，水凝胶可以在其转移到动态过滤装置中之前稀释(例如，使用在渗滤中施加的缓冲溶液)，例如以促进填充，并且优选地在渗滤之前在任选的步骤i)中浓缩。优选地，水凝胶在任选的步骤i)中从3到30mg/g、优选5到20mg/g、更优选5到10mg/g范围内的水凝胶的浓度开始浓缩。
优选地，水凝胶在任选的步骤i)中浓缩直到达到所需浓度且至多达到70mg/g的最大浓度。确切地说，在任选的浓缩步骤i)之后水凝胶的浓度在10到70mg/g、优选20到50mg/g、更优选20到35mg/g范围内。
优选地，步骤ii)中的渗滤在10到70mg/g、优选20到50mg/g、更优选20到35mg/g、还优选23到70mg/g范围内的水凝胶的浓度下进行。通常，水凝胶(确切地说，由透明质酸制成的水凝胶)的浓度在渗滤步骤ii)期间维持在几乎相同的水平。
优选地，进行步骤ii)中的渗滤直到水凝胶中的非所需分子(如BDDE)的量低于定量的极限为止。例如，进行步骤ii)中的渗滤持续1到8小时，优选2到6小时的时间。
优选地，使用缓冲溶液，优选磷酸盐缓冲溶液，例如基于磷酸钠的缓冲溶液，如Na2HPO4和NaH2PO4进行步骤ii)中的渗滤。确切地说，使用pH值在6到8，优选6.5到7.5范围内的缓冲溶液进行步骤ii)中的渗滤。
优选地，水凝胶在步骤i)中通过施加70 1/分钟到500 1/分钟，优选70 1/分钟到300 1/分钟，更优选100 1/分钟到300 1/分钟范围内的旋转速度来浓缩。优选地，水凝胶在步骤i)中通过1到3巴范围内的过压来浓缩。
优选地，步骤ii)中的渗滤通过施加70 1/分钟到500 1/分钟，优选70 1/分钟到300 1/分钟，更优选100 1/分钟到300 1/分钟范围内的旋转速度来进行。优选地，步骤ii)中的渗滤通过施加1到3巴范围内的过压来进行。
在特定实施例中，用于根据本发明的方法中的动态过滤装置配备有展现5nm到2μm的孔径的半渗透过滤圆盘，更确切地说，30nm到600nm的孔径，更确切地说，80nm到300nm的孔径，确切地说，5nm到60nm的孔径。
在具体实施例中，用于根据本发明的方法中的动态过滤装置配备有一个或多个半渗透过滤圆盘。在一个优选实施例中，动态过滤装置配备有1到10个，优选4到6个半渗透过滤圆盘。半渗透过滤圆盘可展现相同或不同尺寸。出人意料地发现半渗透过滤圆盘的数目可以增加至多10个或优选至多6个，而对水凝胶的粘度和交联结构不具有负面影响。通常，剪切力随着圆盘的数目增加和旋转速度的增加而增加。
在特定实施例中，动态过滤装置配备有由陶瓷、金属或聚合物材料制成的半渗透过滤圆盘。
在具体实施例中，基于生物聚合物的水凝胶由透明质酸制成，并且凝胶通过将约20 1/分钟到150 1/分钟范围内的旋转速度和约0.5到2巴范围内的压力施加到10到30mg/g的最终浓度来浓缩，并且其中渗滤通过施加20 1/分钟到150 1/分钟范围内的旋转速度和0.5到2巴范围内的压力来进行。
在一个优选实施例中，基于生物聚合物的水凝胶由透明质酸制成，步骤ii)中的渗滤通过施加20 1/分钟到500 1/分钟，优选70到300 1/分钟范围内的旋转速度和0.5到3巴，优选1到3巴范围内的压力来进行，并且步骤ii)中的渗滤在10到70mg/g，优选20到50mg/g，更优选20到35mg/g范围内的水凝胶的浓度下进行。
在一个优选实施例中，基于生物聚合物的水凝胶由透明质酸制成，在步骤(i)中将凝胶直接泵入动态过滤装置的处理室中(即，没有任选的浓缩步骤)，并且步骤ii)中的渗滤通过施加70 1/分钟到500 1/分钟，优选70到300 1/分钟范围内的旋转速度和1到3巴范围内的压力来进行，其中步骤ii)中的渗滤在10到70mg/g，优选20到35mg/g范围内的水凝胶的浓度下进行，并且其中动态过滤装置配备有1到10个，优选4到6个半渗透过滤圆盘。
在水凝胶的渗滤期间或之后，可将其它物质添加到凝胶中，例如：盐、缓冲物质、维生素(例如维生素E、C、B6)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或其衍生物、氧化锌)、多元醇(例如甘油、甘露醇)、磷酸三钙颗粒(例如α-和β-磷酸三钙和羟基磷灰石颗粒)、药剂(例如麻醉剂、消炎剂、刺激减弱剂、血管收缩剂或血管舒张剂、抗凝血剂、提供湿度的物质、免疫抑制剂、抗生素等)以及生长因子、肽或蛋白质(例如神经毒素)。确切地说，可将麻醉剂(如利多卡因)添加到凝胶中。优选地，利多卡因以按组合物的总重量计0.05到5.0wt％、0.1到2.0wt％、0.1到1.0wt％、0.1到0.5wt％、0.1到0.4wt％、0.2到0.4wt％或0.2到0.3wt％的浓度含于凝胶中。
优选地，步骤i)中的任选浓缩和/或步骤ii)中的渗滤在15℃到80℃，优选20℃到70℃范围内的温度下进行。
在一个优选实施例中，步骤ii)中的渗滤和任选地浓缩步骤i)在60℃到70℃范围内的温度下、优选地在60℃到70℃范围内的温度下且持续2到4小时(例如3.5小时)的时间段来进行。确切地说，由于水凝胶的减小的粘度，60℃到70℃范围内的温度是有利的。
在特定实施例中，在步骤a)中，凝胶另外经历热处理以减少非所需分子，其中60℃施加长达四小时。
动态过滤装置可包含灭菌构件(优选纯蒸汽)，用于用蒸汽、灭菌流体，特别是洗涤液，优选经过滤的水和/或经灭菌的/无颗粒空气冲洗装置和/或通道。灭菌构件可包含：供应单元，其包含灭菌流体；和用于灭菌流体的存储单元。
在特定实施例中，凝胶在121℃到135℃下在动态过滤装置中在约2到30分钟的保持时间下灭菌。
在具体实施例中，根据本发明的方法在小于10小时、尤其小于5小时内进行。
根据本发明的方法可另外包含以下步骤：
i)将凝胶脱气以在真空(20到200毫巴)下去除气泡、
ii)将凝胶填充到注射器中、
ⅲ)将注射器中的凝胶在高压釜中加热灭菌。
在另一方面，本发明涉及可通过根据本发明的方法获得的基于交联生物聚合物的水凝胶。
在另一方面，本发明涉及通过根据本发明的方法获得的基于交联生物聚合物的水凝胶用于美容应用，确切地说软组织扩增的用途。
实例
在下文中，更详细地解释根据本发明的方法。
实例1：包括以下步骤的方法：凝胶的稀释、浓缩和渗滤
使用含有Na2HPO4 *2H2O:0,994g/L；NaH2PO4 *2H2O:0,51g/L；甘露醇：42g/L和注射用水的缓冲液，将与BDDE(参见例如WO 2005/085329)交联且展现24mg/g的初始浓度的透明质酸水凝胶在1:4到1:8之间的范围内稀释。将稀释的凝胶转移到容器，经由管道或导管连接到动态过滤装置入口。动态过滤装置由克劳斯玛菲动态错流过滤器(Krauss MaffeiDynamic Crossflow Filter)DCF 152/S(安德里茨集团)组成，其具有一个过滤圆盘(0,034m2过滤器面积，152mm直径和7nm的孔径)、一个容器作为凝胶储集器和第二个容器作为缓冲液储集器。两个容器都经由导管和球阀连接到DCF 152/S的入口端口以在不同的处理步骤中选择相应介质。DCF 152/S的外壳的双重护套连接到冷藏循环器以将双重护套中的温度维持在20℃的预设温度下。将DCF 152/S的滤液收集到容器中，安置在天平上以测定滤液的量。应用以下步骤：
i)通过向含有稀释凝胶的封闭凝胶容器施加压力(1,5巴)来浓缩凝胶，开放通向DCF152/S的入口端口的通路且经由过滤圆盘和中空轴杆去除滤液(参见WO 00/47312)。过滤圆盘以150rpm旋转。浓缩凝胶直到凝胶中的透明质酸的浓度为24mg/g。
ii)使用含有Na2HPO4 *2H2O:0,994g/L；NaH2PO4 *2H2O:0,51g/L；甘露醇：42g/L和注射用水通过向含有缓冲液的封闭缓冲液容器施加压力(1,5巴)来进行渗滤，开放通向DCF152/S的入口端口的通路且经由过滤圆盘和中空轴杆去除滤液(参见WO 00/47312)。缓冲溶液可含有利多卡因(0,27-0,33w/w％)。作为替代方案，利多卡因可在渗滤之后添加。过滤圆盘以150rpm旋转。过滤凝胶直到BDDE的存在量低于定量限为止。
根据以下方法测定BDDE的量：
1.样品制备：
a.HA的酶降解
HA通过添加透明质酸酶溶液降解且随后在轻微震荡下培育1到4小时直到粘度降低。
b.BDDE的提取
通过添加乙酸乙酯(5％v/v)且在400rpm下轨道振荡20分钟，从降解样品(在a中所述)中提取BDDE。将溶液在5000rpm下离心10分钟以分离有机相和水相。将含有BDDE的有机相转移到GC-小瓶中。
2.气相色谱测定
a.将5μL样品(在1b中所述)注射到GC(分流注射器，分流比1:5，250℃)中，并且使用温度匀变100℃-40℃/分钟-280℃且最终保持在280℃下30秒在DB-1柱(安捷伦(Agilent)DB-1，30m，0.25mm ID，0.25μm薄膜)上分离。使用FID作为检测器。
b.根据《欧洲药典(European Pharmacopoeia)》第2.2.46章，通过内标法进行数据评估。
下表1示出了根据实例1的一项实验的结果：
表1：
Figure BDA0002918744340000091
凝胶的结构稳定性在根据本发明的方法期间得到维持，如从显示两种不同凝胶的比较的图1可见。一种凝胶根据本发明进行处理(“DCF凝胶”)，并且另一种凝胶通过标准方法进行处理(“标准凝胶”)。
实线表示根据标准方法生产的凝胶在透析之后的G'、G"和η的特征进展，而虚线表示根据本发明处理的凝胶的特征进展。
显然，在通常用于表征凝胶的频率测试中显示的曲线进展没有明显差异。与根据本发明的凝胶相关的曲线稍微低于与标准凝胶相关的曲线，因为凝胶的HA浓度稍微较低。关于凝胶的结构稳定性，G'和G"(G'>G")的平行增加清楚地指示凝胶在根据本发明的方法期间已维持其交联结构。
另外，在图2中显示两种凝胶(“DCF凝胶”和“标准凝胶”；参见上文)的流动点是相同的，其进一步指示根据本发明处理的凝胶的结构稳定性得到维持。
实例2：渗滤凝胶而无需稀释凝胶步骤的方法
将与BDDE交联(参见例如WO 2005/085329)且展现32-35mg/g的浓度的透明质酸水凝胶直接泵入动态过滤装置的处理室中。凝胶含有226.8ppm未结合的BDDE。动态过滤装置由克劳斯玛菲动态错流过滤器DCF 152/S(安德里茨集团)组成，其具有一个过滤圆盘(0,034m2过滤器面积，152mm直径和5nm的孔径)、一个容器作为凝胶储集器和第二个容器作为缓冲液储集器。两个容器都经由导管和球阀连接到DCF 152/S的入口端口以在不同的处理步骤中选择相应介质。DCF 152/S的外壳的双重护套连接到冷藏循环器以将双重护套中的温度维持在20℃的预设温度下。将DCF 152/S的滤液收集到容器中，安置在天平上以测定滤液的量。应用以下步骤：
i)使用含有Na2HPO4 *2H2O:5,96g/L；NaH2PO4 *2H2O:2,57g/L；NaCl：2,29g/L和注射用水通过向含有缓冲液的封闭缓冲液容器施加压力(1,5巴)来进行渗滤，开放通向DCF 152/S的入口端口的通路且经由过滤圆盘和中空轴杆去除滤液(参见WO 00/47312)。缓冲溶液可含有利多卡因(0,27-0,33w/w％)。作为替代方案，利多卡因可在渗滤之后添加。过滤圆盘以150rpm(1/分钟)旋转。过滤凝胶直到未结合的BDDE的存在量低于定量限(LOQ)。如上文所解释测定BDDE的量(参见实例1)。动态过滤过程在2小时1分钟内进行。
下表2示出了进一步实验的结果：
表2：
Figure BDA0002918744340000101
凝胶的结构稳定性在根据本发明的方法期间得到维持的事实的其它实例可以见于图3中。在应用根据实例2的方法之后，借助于通常用于表征凝胶的频率测试来分析凝胶。所使用的频率范围是0.1到10Hz。G'和"(G'>G")的平行增加清楚地指示凝胶(“DCF凝胶”)在根据实例2的方法期间已维持其交联结构。
实例3：在无需稀释凝胶的步骤且使用具有六个过滤圆盘的动态过滤装置的情况 下对凝胶进行渗滤的方法
遵循上文所描述的实例2进行实例3，不同之处在于所使用的动态过滤装置是克劳斯玛菲动态错流过滤器DCF 152/S(安德里茨集团)，其具有六个(而非如在实例1和2中的一个)过滤圆盘(0,034m2过滤器面积，152mm直径和且5nm的孔径)。使用如实例1和2中所描述的缓冲溶液，将与BDDE交联(参见例如WO 2005/085329)且展现66mg/g的浓度的透明质酸水凝胶以1:2的比例稀释。将浓度为约33mg/g的透明质酸水凝胶直接泵入动态过滤装置的处理室中。凝胶含有226.8ppm未结合的BDDE。
如实例2中所描述进行渗滤，其中不同处理条件在表3中给出。进行渗滤直到BDDE的存在量低于定量限为止，并且通常直到滤液的体积是过滤装置的腔室的体积的七倍为止。
表3
Figure BDA0002918744340000111
LOQ：定量限
BDDE凝胶：开始时的BDDE含量
BDDE DCF：过滤之后水凝胶中的最终BDDE含量
如图4(试验4)和5(试验5)中所示，根据实例3，在根据试验4和5的DCF方法期间，凝胶的结构稳定性得到维持。在应用根据实例3的方法之后，借助于通常用于表征凝胶的频率测试来分析凝胶。所使用的频率范围是0.1到10Hz。G'和G"(G'>G")的平行增加清楚地指示凝胶在根据实例3的方法期间已维持其交联结构(试验4和5)。
出人意料地发现，与实例2相比，当过滤圆盘的数目以及旋转速度增加时，水凝胶的结构不会受到负面影响(即，交联结构得到维持)。通常，剪切力随着圆盘的数目增加和旋转速度的增加而增加。

Claims (22)

1.一种用于动态过滤基于交联生物聚合物的水凝胶的方法，其包含以下步骤：
a)将基于交联生物聚合物的水凝胶转移到配备有一个或多个半渗透过滤圆盘的动态过滤装置中且对所述凝胶进行渗滤，所述渗滤包含以下步骤：
i)通过施加20 1/分钟到500 1/分钟范围内的旋转速度和0.5巴到6巴范围内的过压将所述凝胶浓缩至预定浓度；或将所述凝胶直接泵入所述动态过滤装置的处理室；
ii)通过施加20 1/分钟到500 1/分钟范围内的旋转速度和0.5巴到6巴范围内的过压进行渗滤以减少非所需分子，其中所述渗滤涉及以与正产生滤液相同的速率将水或新缓冲液添加到渗余物中；
b)任选地将包含非交联透明质酸和水的混合物添加到所述凝胶中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于生物聚合物的水凝胶由选自由以下组成的群组的聚合物制成：透明质酸、肝素前体、海藻酸盐、果胶、结冷胶、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、肝素、硫酸肝素、纤维素、壳聚糖、角叉菜胶、黄原胶或其盐或衍生物或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述水凝胶借助于化学交联剂交联，并且所述水凝胶含有过剩的所述化学交联剂，其中去除所述过剩的所述化学交联剂和/或其它非所需分子。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述半渗透过滤圆盘展现5nm到2μm的孔径。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述半渗透过滤圆盘展现30nm到600nm的孔径。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述半渗透过滤圆盘展现80nm到300nm的孔径。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述半渗透过滤圆盘展现5nm到60nm的孔径。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述动态过滤装置配备有1到10个半渗透过滤圆盘。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述半渗透过滤圆盘由陶瓷、金属或聚合物材料制成。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述水凝胶借助于1,4-丁二醇二缩水甘油醚交联，并且所述水凝胶含有过剩的1,4-丁二醇二缩水甘油醚，其中去除过剩的1,4-丁二醇二缩水甘油醚和/或其它非所需分子。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述基于生物聚合物的水凝胶由透明质酸制成，步骤ii)中的所述渗滤通过施加20 1/分钟到500 1/分钟范围内的旋转速度和0.5到3巴范围内的压力来进行，并且步骤ii)中的所述渗滤在10到70mg/g范围内的所述水凝胶的浓度下进行。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中在渗滤期间或之后，将麻醉剂添加到所述凝胶中。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在渗滤期间或之后，将利多卡因(lidocaine)添加到所述凝胶中。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤ii)中的所述渗滤和任选地所述浓缩步骤i)在60℃到70℃范围内的温度下进行且持续2到4小时的时间段。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中将所述凝胶在所述装置中在121℃到135℃下在约2到30分钟的保持时间下灭菌。
16.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在小于10小时内进行。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法在小于5小时内进行。
18.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述水凝胶的浓度在渗滤步骤ii)期间维持在几乎相同的水平。
19.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤ii)中的渗滤进行1到8小时的时间。
20.一种通过根据权利要求1至17中任一项所述的方法获得的基于交联生物聚合物的水凝胶。
21.根据权利要求20所述的水凝胶在制备用于美容应用的试剂中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述美容应用是用于软组织扩增。
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