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ES2544957T3 - Terapia combinada que implica antagonistas alfa5beta1 - Google Patents

Terapia combinada que implica antagonistas alfa5beta1 Download PDF

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ES2544957T3
ES2544957T3 ES07868188.9T ES07868188T ES2544957T3 ES 2544957 T3 ES2544957 T3 ES 2544957T3 ES 07868188 T ES07868188 T ES 07868188T ES 2544957 T3 ES2544957 T3 ES 2544957T3
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ES
Spain
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antibody
binding
domain
chain
region
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Active
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ES07868188.9T
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English (en)
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Anan Chuntharapai
Greg Plowman
Marc Tessier-Lavigne
Yan Wu
Weilan Ye
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Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
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Abstract

Un anticuerpo anti-VEGF antagonista, para su uso en un método para tratar una enfermedad que tiene una angiogénesis excesiva en un sujeto, administrando un anticuerpo anti-VEGF antagonista y un anticuerpo anti-alfa5beta1 antagonista, en donde el anticuerpo anti-VEGF antagonista y el anticuerpo anti-alfa5beta1 antagonista se administran en ciclos de tratamiento concurrentes.

Description

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10-08-2015
presentado con la documentación del usuario en la Oficina de Copyright de EE. UU., Washington D. C., 20559, donde se registró bajo el registro de Copyright de EE. UU. Nº TXU510087. El programa ALIGN-2 está disponible públicamente por medio de Genentech, Inc., South San Francisco, California. El programa ALIGN-2 se tiene que recopilar para su uso en un sistema operativo UNIX, preferentemente el UNIX digital V4.0D. Todos los parámetros
5 de comparación de secuencias se ajustan al programa ALIGN-2 y no varían.
Las secuencias de aminoácidos descritas en el presente documento son secuencias de aminoácidos contiguas a menos de que se especifique otra cosa.
10 Como se utiliza en el presente documento, el término “inmunoadhesina” designa moléculas tipo anticuerpo que combinan la especificidad de unión de una proteína heteróloga (una “adhesina”) con las funciones efectoras de los dominios constantes de inmunoglobulina. Estructuralmente, las inmunoadhesinas comprenden una fusión de una secuencia de aminoácidos con la especificidad de unión deseada que es distinta del sitio de reconocimiento y unión de un anticuerpo (es decir, es “heteróloga”), y una secuencia del dominio constante de una inmunoglobulina. La
15 adhesina que es parte de una molécula inmunoadhesina normalmente es una secuencia de aminoácidos contigua que comprende al menos el sitio de unión a un receptor o un ligando -tal como un VEGFR o un ligando fibronectina. La secuencia del dominio constante de inmunoglobulina de la inmunoadhesina se puede obtener de cualquier inmunoglobulina, tal como de los subtipos IgG-1, IgG-2, IgG-3, o IgG-4, IgA (que incluyen la IgA-1 e IgA-2), IgE, IgD,
o IgM. Los pepticuerpos, que a menudo comprenden una secuencia derivada de selección por fago de presentación
20 de secuencias que se unen específicamente a una diana fusionadas con una parte Fc de una inmunoglobulina, pueden considerarse en el presente documento como inmunoadhesinas.
El término “anticuerpo” se utiliza en el sentido más amplio y cubre específicamente, por ejemplo, anticuerpos monoclonales sencillos (incluyendo anticuerpos agonistas, antagonistas y neutralizantes), composiciones de 25 anticuerpo con especificidad poliepitópica, anticuerpos policlonales, anti-anticuerpos de cadena sencilla, y fragmentos de anticuerpo (véase posteriormente) siempre que se unan específicamente a un polipéptido nativo y/o muestren una actividad biológica o una actividad inmunológica de la presente invención. De acuerdo con una realización, el anticuerpo se une a una forma oligomérica de la proteína diana, por ejemplo, una forma trimérica. De acuerdo con otra realización, el anticuerpo se une específicamente a una proteína, cuya unión puede inhibirse por 30 un anticuerpo monoclonal de la presente invención (por ejemplo, un anticuerpo depositado de la presente invención, etc.). La frase “fragmento o análogo funcional” de un anticuerpo es un compuesto que tiene una actividad biológica cualitativa en común con un anticuerpo al que se ha referido. Por ejemplo, un fragmento o análogo funcional de un anticuerpo de la presente invención puede ser uno que se puede unir específicamente a VEGF o a alfa5beta1. En una realización, el anticuerpo puede evitar o reducir sustancialmente la capacidad de un VEGF para inducir la
35 proliferación celular.
Un “anticuerpo aislado” es el que se ha identificado y separado y/o se ha recuperado de un componente de su entorno natural. Los componentes de este entorno natural son materiales que interferirían con los usos diagnósticos
o terapéuticos del anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas, y otros solutos proteináceos o no proteináceos.
40 En realizaciones preferidas, el anticuerpo se puede purificar (1) hasta más del 95 % por peso de anticuerpo como se determina por el método de Lowry, y más preferentemente más del 99 % por peso, (2) hasta un grado suficiente para obtener al menos 15 restos del extremo N o secuencia de aminoácidos interna con el uso de un secuenciador de cubeta giratoria, o (3) hasta la homogeneidad por SDS-PAGE bajo condiciones de reducción o no reductoras utilizando azul Coomasie o hasta que no esté presente al menos un componente del entorno natural del anticuerpo
45 o, preferentemente, tinción de plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in sito en las células recombinantes siempre que no esté presente al menos un componente del entorno natural del anticuerpo. Habitualmente, sin embargo, el anticuerpo aislado se preparará por al menos una etapa de purificación.
La unidad básica de 4-cadenas de un anticuerpo es una glucoproteína heterotetramérica de dos cadenas ligeras (L)
50 idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas (un anticuerpo IgM consiste en 5 de las unidades básicas heterotetraméricas junto con un péptido adicional llamado cadena J, y por lo tanto contiene 10 sitios de unión al antígeno, mientras que los anticuerpos IgA segregados se pueden polimerizar para formar ensamblajes polivalentes que comprenden, 2-5 de las unidades básicas de 4-cadenas junto con la cadena J). En el caso de las IgG, la unidad de 4 cadenas es generalmente de aproximadamente 150.000 daltons. Cada cadena L está unida a la cadena H con
55 un enlace disulfuro covalente, mientras que las dos cadenas H están unidas entre ellas por uno o más enlaces disulfuro dependiendo del isotipo de cadena H. Cada cadena H y L también tiene puentes disulfuro intracatenarios espaciados. Cada cadena H tiene en el extremo N, un dominio variable (VH) seguido por tres dominios constantes (CH) para cada una de las cadenas α y γ y cuatro dominios CH para los isotipos µ y ε. Cada cadena L tiene en el extremo N, un dominio variable (VL) seguido por un dominio constante (CL) en el otro extremo. El VL se alinea con el
60 VH y el CL está mal alineado con el primer dominio constante de de la cadena pesada (CH1). Se cree que restos aminoácidos particulares forman una interfase entre los dominios variables de cadena pesada y ligera. El emparejamiento de una VH y una VL juntos forman un único sitio de unión al antígeno. Para la estructura y propiedades de las distintas clases de anticuerpos, véase Basic and Clinical Immunology, 8ª edición, Daniel P. Stites, Abba I. Terr y Tristram G. Parslow (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, página 71 y Capítulo 6.
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22:161-206 (1985)). Las regiones bisagra de otros isotipos de IgG se pueden alinear con la secuencia de IgG1 para localizar el primero y el último resto de cisteína que forman los enlaces S-S entre cadenas pesadas en las mismas posiciones.
5 La “región bisagra inferior” de una región Fc se define normalmente como el tramo de restos de la región bisagra inmediato hacia el extremo C, es decir, los restos 233 a 239 de la región Fc. En informes anteriores, la unión de FcR se atribuía generalmente a los restos de aminoácidos de la región bisagra inferior de una región Fc de IgG.
El “dominio CH2” de la región Fc de IgG humana (también llamado dominio “C2” o “H2”) se extiende habitualmente desde aproximadamente el aminoácido 231 a aproximadamente el aminoácido 340. El dominio CH2 es único en que no está emparejado estrechamente con otro dominio. Más bien, hay dos cadenas de carbohidratos ramificadas unidas a N interpuestas entre los dos dominios CH2 de una molécula de IgG nativa. Se ha especulado sobre si el carbohidrato puede proporcionar un sustituto para el emparejamiento dominio-dominio y ayuda a estabilizar el dominio CH2. Burton, Molec. Immunol.22:161-206 (1985).
15 El “dominio CH3” (también llamado “C3” o “H3”) comprende el tramo de restos hacia el extremo C de un dominio CH2 en una región Fc (es decir, desde al resto de aminoácido 341 hacia el extremo C de una secuencia de anticuerpo, normalmente hasta el resto de aminoácido 446 o 447 de una IgG).
Una “región Fc funcional” posee una “función efectora” de la secuencia de la región Fc nativa. “Funciones efectoras” ejemplares incluyen unión a C1q; citotoxicidad dependiente de complemento; unión al receptor Fc; citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC); fagocitosis; regulación negativa de los receptores celulares de membrana (por ejemplo el receptor de células B; BCR), etc. Tales funciones efectoras necesitan generalmente de que la región Fc esté combinada con un dominio de unión (por ejemplo, un dominio variable de anticuerpo) y se
25 puede evaluar utilizando varios ensayos como se desvela en el presente documento, por ejemplo.
“C1q” es un polipéptido que incluye un sitio de unión para la región Fc de una inmunoglobulina. El C1q junto con dos serina proteasas, Clr y C1s, forman el complejo C1, el primer componente de la ruta de la toxicidad dependiente de complemento (CDC). El C1q humano se puede obtener comercialmente en, por ejemplo, Quidcl, San Diego, CA.
La expresión “dominio de unión” se refiere a la región de un polipéptido que se une a otra molécula. En el caso de un FcR, el dominio de unión puede comprender una parte de una cadena polipeptídica del mismo (por ejemplo la cadena alfa del mismo) que es responsable de la unión a una región Fc. Un dominio de unión útil es el dominio extracelular de una cadena alfa de FcR.
35 Un anticuerpo o pepticuerpo con una Fc de IgG variante con afinidad de unión a FcR “alterada” o actividad ADCC es el que tiene o aumentada o disminuida la actividad de unión a FcR (por ejemplo, FcγR o FcRn) y/o la actividad ADCC en comparación con un polipéptido parental o polipéptido que contiene una secuencia de región Fc nativa. La variante de Fc que “muestra un aumento de unión” para FcR se une al menos a un FcR con afinidad más alta (por ejemplo, Kd o valor de CI50 aparentemente más bajas) que el polipéptido parental o las secuencia Fc de IgG nativa. De acuerdo con algunas realizaciones, la mejoría en la unión en comparación con un polipéptido parental es aproximadamente de 3 veces, preferentemente aproximadamente 5, 10, 25, 50, 60, 100, 150, 200, hasta 500 veces,
o una mejoría de aproximadamente el 25 % al 1000 % de la unión. El polipéptido variante que “muestra una disminución de la unión” para un FcR, se une al menos a un FcR con afinidad menor (por ejemplo, Kd
45 aparentemente mayor o valor de CI50 más alto) que el polipéptido parental. La disminución de la unión en comparación con un polipéptido parental puede ser aproximadamente del 40 % o más de descenso de la unión.
“Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo” o “ADCC” se refiere a una forma de citotoxicidad en la que la Ig segregada se une a receptores Fc (FcR) presentes en ciertas células citotóxicas (por ejemplo células citolíticas naturales (NK), neutrófilos, y macrófagos) capacitando estas células efectoras citotóxicas para unirse específicamente a una célula diana que tiene el antígeno y posteriormente destruir la célula diana con citotoxinas. Los anticuerpos ”arman” las células citolíticas y son absolutamente necesarios para tal destrucción. Las células primarias para mediar la ADCC, las células NK, expresan solo FcγRIII, mientras que los monocitos expresan FcγRI, FcγRII y FcγRIII. La expresión de FcR sobre células hematopoyéticas se resumen en la Tabla 3 en la página 464 de
55 Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991). Para evaluar la actividad ADCC de una molécula de interés, se puede llevar a cabo un ensayo ADCC in vitro, tal como el que se describe en la Patente de EE. UU. Nº 5.500.362
o 5.821.337 o en los ejemplos posteriores. Las células efectoras útiles para tales ensayos incluyen las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células citolíticas naturales (NK). De manera alternativa, o adicionalmente, la actividad ADCC de la molécula de interés se puede evaluar in vivo, por ejemplo, en un modelo animal tal como el que se describe en Clynes et al. PNAS (USA) 95:652-656 (1998).
El polipéptido comprende una región Fc variante que “muestra un aumento de ADCC” o media la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC) en presencia de células efectoras más eficazmente que un polipéptido que tiene la Fc de IgG tipo silvestre o un polipéptido parental es el que es sustancialmente más eficaz in
65 vitro o in vivo en la mediación de ADCC, cuando las cantidades de polipéptido con la región Fc variante y el polipéptido con la región Fc tipo silvestre (o el polipéptido parental) en el ensayo son esencialmente las mismas. En
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puede administrarse a 10 mg/kg una vez por semana o 5 mg/kg dos veces por semana. La cantidad de antagonista alfa5betaI, tal como un anticuerpo, que se va a administrar se puede estimar basándose en su afinidad y actividad. En un experimento, el antagonista VEGF y el antagonista alfa5beta1 se puede administrar en una programación simultánea durante 5-6 semanas. De manera alternativa o adicionalmente, el antagonista VEGF y el antagonista
5 alfa5betaI se pueden administrar secuencialmente (por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF durante tres semanas seguido por dosificación con anticuerpo anti-alfa5beta1 durante tres semanas).
La eficacia del tratamiento se puede evaluar basándose, entre otras cosas, en la progresión tumoral, perfusión tumoral, densidad vascular tumoral, morfología y/o supervivencia. La progresión tumoral se puede medir, por
10 ejemplo, volumen tumoral y/o pesos tumorales. Se pueden utilizar la perfusión de lecitina-FITC, así como tinción con marcador vascular para evaluar los cambios vasculares concomitantes con la progresión neoplásica.
Ejemplo 12 -Modelo de tumor de mama humano MDA-MB231
15 Se inyectaron ratones desnudos hembras HRLN con 5 x 106 de células de cáncer de mama MDA-Mb231 humano por vía subcutánea en el flanco. (HRLN es un nombre de cepa). Se permitió crecer a los tumores hasta que alcanzaban un tamaño medio de 80-120 mm cúbicos. Los ratones que portaban el tumor se dividieron en 4 grupos y se empezó el tratamiento cuando la media de volumen tumoral por grupo era de ∼100 mm cúbicos.
20 Los volúmenes tumorales se midieron dos veces a la semana durante el estudio. La medición del volumen se llevó a cabo utilizando un método de medición con calibre de referencia. El mab anti ratón integrina alfa5 de hámster, conocido como 10E7, se generó en Genentech. El punto final del experimento se alcanzó cuando el tumor tenía 1,5 g o habían pasado 60 días, lo que sucediera primero. Los que responden pueden haberse seguido más tiempo en algunos casos. Los animales se sometieron a eutanasia cuando se alcanzó el punto final.
25 Los detalles del tratamiento se describen a continuación:
(1) Grupo de control: mab de control anti-ambrosía inyectado (10 mg/kg, vía intraperitoneal (ip), una vez a la
semana) 30 (2) Grupo del agente simple anti-VEGF: mab anti-VEGF B20.4.1 inyectado (10 mg/kg, ip, una vez a la semana)
(3)
Grupo de combinación: B20.4.1 (10 mg/kg, ip, una vez a la semana) más mab anti-ratón integrina alfa5 10E7 de hámster (10 mg/kg, ip, dos veces por semana)
(4)
Grupo de agente simple anti-integrina alfa5: mab anti-ratón integrina alfa5 10E7 de hámster (10 mg/kg, ip, dos
veces por semana) 35
Datos del grupo de control:
Día del estudio ID Animal
1 TV (mm3) 4 TV (mm3) 9 TV (mm3) 13 TV (mm3) 16 TV (mm3) 20 TV (mm3) 23 TV (mm3) 27 TV (mm3)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
63 75 196 405 550 486 600 1080
63
75 126 196 320 320 446 527
75
126 288 666 666 936 1080 2048
75
126 196 320 320 446 527 936
75
326 288 446 486 787 908 1764
88
144 221 288 288 405 5S0 550
88
144 320 550 726 1008 13S2 2025
88
144 144 446 600 1268 1268 1913
108
144 345 486 650 700 908 1437
144
162 320 527 527 847 1352 2138
Media
86,5 126,6 234,4 432,8 513,2 720,2 898,9 1441,6
SEM
7,7 9,3 22 43,5 49,7 96,6 112,3 198,2
N
10 10 10 10 10 10 10 10
37
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Datos del grupo de agente único anti-VEGF
Día del estudio ID Animal
1 TV (mm3) 4 TV (mm3) 9 TV (mm3) 13 TV (mm3) 16 TV (mm3) 20 TV (mm3) 23 TV (mm3) 27 TV (mm3)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
63 108 144 320 405 550 256 500
63
63
100 162 221 288 288 550
75
196 365 405 500 320 500 550
75
75
196 256 288 500 550 1099
75
126 196 320 500 500 550 787
88
144 221 320 352 446 446 600
88
196 365 405 405 666 726 864
88
196 288 320 352 384 288 365
108
172 256 500 405 320 288 320
144
245 416 567 750 968 1296 1296
Media
86,5 152 254,6 357,5 417,8 494,1 518,8 693
SEM
7,7 18,7 32,6 36,9 45,8 64,5 99,1 100
N
10 10 10 10 10 10 10 10
Datos anti-VEGF y anti-Alfa5Beta1:
Día del estudio ID Animal
1 TV (mm3) 4 TV (mm3) 9 TV (mm3) 13 TV (mm3) 16 TV (mm3) 20 TV (mm3) 23 TV (mm3) 27 TV (mm3)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
63 63 63 63 63 108 126 108
63
108 172 256 288 288 288 288
75
126 126 221 245 245 320 320
75
75
75
126 196 288 245 446
75
108 172 405 352 650 650 908
88
196 221 320 320 288 196 196
88
75 196 256 196 288 288 446
88
88
144 320 320 288 320 405
108
126 144 196 256 320 320 486
144
231 270 446 600 650 600 787
Media
86,5 118,5 158,1 260,8 283,6 341,3 335,3 438,8
SEM
7,7 16,5 19,9 37,3 44 54,7 52,2 78,1
N
10 10 10 10 10 10 10 10
Datos del grupo de agente simple Anti-integrina alfa5
Día del estudio ID Animal
1 TV (mm3) 4 TV (mm3) 9 TV (mm3) 13 TV (mm3) 16 TV (mm3) 20 TV (mm3) 23 TV (mm3) 27 TV (mm3)
1
63 75 196 320 486 787 1008 2025
2
63 108 126 365 365 726 1008 1352
3
75 75 144 288 288 550 600 1008
38
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Claims (1)

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