[go: up one dir, main page]

ES2450081T3 - Compuestos cíclicos condensados como moduladores del receptor GPR40 - Google Patents

Compuestos cíclicos condensados como moduladores del receptor GPR40 Download PDF

Info

Publication number
ES2450081T3
ES2450081T3 ES10172951.5T ES10172951T ES2450081T3 ES 2450081 T3 ES2450081 T3 ES 2450081T3 ES 10172951 T ES10172951 T ES 10172951T ES 2450081 T3 ES2450081 T3 ES 2450081T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
optionally substituted
dihydro
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10172951.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Tsuneo Yasuma
Nobuyuki Negoro
Masayuki Yamashita
Masahiro Itou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AKEDA PHARMACEUTICAL Co Ltd
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
AKEDA PHARMACEUTICAL Co Ltd
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AKEDA PHARMACEUTICAL Co Ltd, Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical AKEDA PHARMACEUTICAL Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2450081T3 publication Critical patent/ES2450081T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I)**Fórmula** en donde R1 es R6-SO2- (en donde R6 es un grupo alquilo C1-6); X es un enlace o un grupo de hidrocarburo divalente; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo dehidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido porgrupo(s) hidroxi; el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) de un átomo dehalógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y ungrupo amino opcionalmente sustituido; el anillo B es un anillo de 5 a 7 miembros; Y es un enlace o CH2; y R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, o una de sus sales en asociación con un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, un preparado de insulina, unmodulador de la función de PPAR, un inhibidor de --glucosidasa, una biguanida, una sulfonilurea,mitiglinida o una de sus sales de calcio hidratadas o nateglinida.

Description

Compuestos cíclicos condensados como moduladores del receptor GPR40
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos cíclicos condensados 5 que tienen una acción moduladora de la función del receptor GPR40.
Antecedentes de la invención
Como agonistas del receptor GPR40 útiles como agentes para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes y similares, se han descrito los siguientes compuestos:
(1) El documento WO 2004/041266 da a conocer un regulador de la función del receptor GPR40 que 10 comprende un compuesto que tiene un anillo aromático y un grupo que puede liberar cationes,
(2) El documento WO2004/106276 da a conocer un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente:
en donde Ar es un grupo cíclico opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido (el anillo no debe ser tiazol, oxazol, imidazol ni pirazol); Xa y Xb son cada uno un enlace o un espaciador que tiene de 1 a 5 átomos en la cadena principal; Xc es O, S, SO o SO2;
el anillo B es un anillo de 5 a 7 eslabones; Xd es un enlace, CH o CH2; y R1 es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido,
(3) El documento WO2005/063729 describe un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
25 en donde
R1, R3, R4 y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; R10 y R11 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6;
R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido;
R2 es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;
E es un enlace, un grupo alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, -W1-O-W 2-, -W1-S-W2- o -W1-N(R6 )-W(en donde W1 y W2 son cada uno un enlace o un grupo alquileno C1-3 opcionalmente sustituido, y R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido); y
el anillo S1 está opcionalmente sustituido además por sustituyente(s) seleccionado(s) entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido;
con tal que R1 y R3 no sean simultáneamente H,
Sin embargo, ninguno de los documentos concretamente dan a conocer los compuestos de la presente invención,
Como compuestos de dihidrobenzofurano útiles como intermedios sintéticos, se han sido publicado los siguientes compuestos:
(1)
El documento WO2004/106276 da a conocer (6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il) acetato de metilo,
(2)
Helvetica Chimica Acta (1982), 65(6), 1837-1852 da a conocer la resolución óptica de 7-metoxi-3-(carboximetil)-2,3-dihidrobenzofurano,
(3)
El documento WO01/14358 describe la resolución óptica de 3-(carboximetil)-2,3-dihidrobenzofurano,
Descripción de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos cíclicos condensados que tienen una acción moduladora de la función del receptor GPR40, que son útiles como agentes para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes y similares,
Los presentes inventores han realizado intensivamente varios estudios y se descubrió que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tienen inesperadamente tienen una actividad agonista superior del receptor GPR40, presentan propiedades superiores como productos farmacéuticos tales como la estabilidad y similares, en particular tienen baja actividad, y presentan buena farmacocinética como la sostenibilidad de la sangre y similares, basada en la estructura química específica de los mismos, y por lo tanto, pueden ser agentes farmacéuticos seguros y útiles para la profilaxis o tratamiento de la patología o enfermedades relacionada con el receptor GPR40 en mamíferos, lo que da como resultado la realización del la presente invención,
Por consiguiente, la presente invención se refiere a
[1] una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I):
en donde R1 es R6-SO2- (en donde R6 es un alquilo C1-6); X es un enlace o un grupo hidrocarbonado divalente; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por grupo(s)
hidroxi; el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente que tiene además sustituyente(s) seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido;
el anillo B es un anillo de 5 a 7 eslabones; Y es un enlace o CH2; y R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido,
o una de sus sales en asociación con un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, un preparado de insulina, un modulador de la función de PPAR, un inhibidor de a-glucosidasa, una biguanida, una sulfonilurea, mitiglinida o una de sus sales de calcio hidratadas o nateglinida.
[2] La composición farmacéutica de 1, en donde X es un grupo alquileno C1-6.
[3] La composición farmacéutica de 1, en donde R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo grupo alquilo C1-6.
[4] La composición farmacéutica de 1, en donde R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6.
[5] La composición farmacéutica de 1, en donde el anillo A es un anillo de benceno no sustituido.
[6] La composición farmacéutica de 1, en donde el anillo B es tetrahidrofurano.
[7] La composición farmacéutica de 1, en donde Y es CH2.
[8] La composición farmacéutica de 1, en donde R es un grupo hidroxi.
[9] La composición farmacéutica de 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) se selecciona entre:
ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acético;
ácido [(3S)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran3-il]acético;
ácido [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acético;
ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acético, y
ácido [(3S)-6-({2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3il]acético.
[10] La composición farmacéutica de 1, que es el ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético en asociación con pioglitazona
o un hidrocloruro de la misma.
[11] La composición farmacéutica de 1, que es el ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético en asociación con metformina
o un hidrocloruro de la misma.
[12] La composición farmacéutica de 1, que es el ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético en asociación con alogliptina o un benzoato de la misma.
[13] La composición farmacéutica de 1, que es el ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético en asociación con 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrilo o un succinato del mismo.
[14] La composición farmacéutica de cualquier de los apartados 1 a 13 para su utilización en la profilaxis o el tratamiento de la diabetes.
Los compuestos de la presente descripción tienen una actividad agonista superior del receptor GPR40, muestran propiedades superiores como productos farmacéuticos tales como la estabilidad y similares, en particular tienen baja toxicidad y presentan buena cinética tal como la sostenibilidad en la sangre y similares, y por lo tanto, puede ser seguros y útiles para la profilaxis o tratamiento de la patología o enfermedades relacionadas con el receptor GPR40 en mamíferos.
Descripción detallada de la invención
A menos que se especifique lo contrario, como "átomo de halógeno" en la presente memoria descriptiva se pueden mencionar un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido", un "grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido", un "grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido", un "grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido", un "grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido ", un "grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido" y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquilo C1-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquenilo C2-6" en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, pueden mencionarse vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 5-hexen-1-ilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquinilo C2-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, 2-butin-1-ilo, 4-pentin-1-ilo, 5-hexin-1-ilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo cicloalquilo C3-8" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo arilo C6-14" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antrilo y similares, El arilo C6-14 puede estar parcialmente saturado, y como arilo C6-14 parcialmente saturado, por ejemplo, tetrahidronaftilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo aralquilo C7-16" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenililmetilo, 3-bifenililmetilo, 4-bifenililmetilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva, pueden mencionarse por ejemplo, un "grupo hidroxi", un "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido", un “grupo heterocicliloxi opcionalmente sustituido", un "grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido", un "grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido" y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alcoxi C1-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxietoxi y similares.
Como "grupo heterocicliloxi" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, un grupo hidroxi sustituido por un "grupo heterocíclico" a continuación, Como ejemplos preferibles del grupo heterocicliloxi, pueden mencionarse tetrahidropiraniloxi, tiazoliloxi, piridiloxi, pirazoliloxi, oxazoliloxi, tieniloxi, furiloxi y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo ariloxi C6-14" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo aralquiloxi C7-16" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mercapto opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un "grupo mercapto", un "grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido", un "grupo heterocicliltio opcionalmente sustituido", un "grupo ariltio C6-14 opcionalmente sustituido", un "grupo aralquiltio C7-16 opcionalmente sustituido" y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquiltio C1-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo heterocicliltio" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, un grupo mercapto sustituido por un "grupo heterocíclico" a continuación. Como ejemplos preferibles del grupo heterocicliltio, pueden mencionarse tetrahidropiraniltio, tiazoliltio, piridiltio, pirazoliltio, oxazoliltio, tieniltio, furiltio y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo ariltio C6-14" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo aralquiltio C7-16" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, benciltio, fenetiltio y similares,
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo heterocíclico" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo heterocíclico (monocíclico, bicíclico o tricíclico) de 5 a 14 eslabones que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, uno o dos tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, preferentemente (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 eslabones (preferentemente 5 a 10 eslabones), (ii) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 10-eslabones y similares, De éstos, es preferible un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 eslabones. Específicamente, los grupos heterocíclicos aromáticos tales como tienilo (p. ej., 2-tienilo, 3-tienilo), furilo (p. ej., 2-furilo, 3-furilo), piridilo (p. ej., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil), tiazolilo (p. ej., 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), oxazolilo (p. ej., 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), pirazinilo, pirimidinilo (p. ej., 2-pirimidinilo, 4-pirimidinil), pirrolilo (p. ej., 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (p. ej., 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil), pirazolilo (p. ej., 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), triazolilo (p. ej., 1-triazolilo, 2-triazolilo), tetrazolilo, piridazinilo (p. ej., piridazinilo, 4-piridazinilo), isotiazolilo (p. ej., 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), isoxazolilo
(p.
ej., 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolil), indolilo (p. ej., 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo), 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, bencimidazolilo (p. ej., 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo), benzo[b]tienilo
(p.
ej., 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo [b] tienilo), benzo [b] furanilo (p. ej., 2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo), quinolilo
(p.
ej., 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (p. ej., 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4isoquinolilo, 5-isoquinolilo) y similares;
pueden mencionarse grupos heterocíclicos no aromáticostales como los grupos pirrolidinilo (p. ej., 1-pirrolidinilo, 2pirrolidinilo, 3-pirrolidinil), oxazolidinilo (p. ej., 2-oxazolidinil), imidazolinilo (p. ej., 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4imidazolinilo), piperidinil (p. ej., piperidino, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinil), piperazinilo (p. ej., 1-piperazinilo, 2-piperazinil), morfolinilo (p. ej., 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino), tiomorfolinilo (p. ej., 2-tiomorfolinilo, 3tiomorfolinilo, tiomorfolino), tetrahidropiranilo y similares,
y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquil-carbonilo C1-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, acetilo, isobutanoílo, isopentanoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alcoxi-carbonilo C1-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo cicloalquilo-carbonilo C3-8" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y similares,
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo aril-carbonilo C6-14" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo aralquil-carbonilo C7-16" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenilacetilo, 2-fenilpropanoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo ariloxi-carbonilo C6-14" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como “grupo aralquiloxi-carbonilo C7-16" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, piperidincarbonilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquilsulfonilo C1-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo arilsulfonilo C6-14" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquilsulfinilo C1-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo arilsulfinilo C6-14" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo carboxilo opcionalmente esterificado" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo, un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" en la presente memoria descriptiva se pueden mencionar, el "grupo alquilo C1-6" mencionado anteriormente, opcionalmente sustituido por 1 a 5 "átomos de halógeno" mencionado anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, trifluorometilo y similares,
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado" en la presente memoria descriptiva, se pueden mencionar el "grupo alcoxi C1-6" opcionalmente sustituido por 1 a 5 "átomos de halógeno" mencionado anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, trifluorometoxi y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-alquil C1-6-amino" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo amino mono- o di-sustituido por el/los "grupo(s) alquilo C1-6". Por ejemplo, pueden mencionarse metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-aril C6-14-amino "en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo amino mono- o di-sustituido por el/los "grupo(s) arilo C6-14" mencionado(s) anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse fenilamino, difenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-aralquil C7-16-amino" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo amino mono- o di-sustituido por el/los "grupo(s) aralquilo C7-16". Por ejemplo, pueden mencionarse bencilamino, fenetilamino y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo N-alquil-C1-6-N-aril-C6-14-amino" en la presente memoria descriptiva, se pueden mencionar un grupo amino sustituido por el "grupo alquilo C1-6" mencionado anteriormente y el "grupo arilo C6-14" mencionado anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse N-metil-N-fenilamino, N-etil-N-fenilamino y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquil N-C1-6-aralquil-N-C7-16-amino" en la presente memoria descriptiva, se pueden mencionar un grupo amino sustituido por el "grupo alquilo C1-6" mencionado anteriormente y el "grupo aralquilo C7-16" mencionado anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse N-metil-N-bencilamino, N-etil-N-bencilamino y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo carbamoílo mono- o di-sustituido por el/los “grupo(s) alquilo C1-6“ mencionado(s) anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo carbamoílo mono- o di-sustituido por el/los" grupo(s) arilo C6-14" mencionado(s) anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse fenilcarbamoílo, naftilcarbamoílo-1, 2-naftil-carbamoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-cicloalquil C3-8-carbamoílo" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo carbamoílo mono- o di-sustituido por el/los "grupo(s) cicloalquilo C3-8" mencionado(s) anteriormente. Por ejemplo, puede mencionarse el ciclopropilcarbamoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di aralquil-C7-16-carbamoílo" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo carbamoílo mono- o di-sustituido por el/los "grupo(s) aralquilo C7-16" mencionado(s) anteriormente. Por ejemplo, puede mencionarse bencilcarbamoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-heterociclil-carbamoílo de 5 a 7 eslabones" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo carbamoílo mono-o di-sustituido por grupo(s) heterocíclico(s) de 7 eslabones, Como grupo heterocíclico de 5 a 7 eslabones, puede mencionarse un grupo heterocíclico que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, uno o dos tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Como ejemplos preferibles de "grupo mono-o di-heterociclil-carbamoílo de 5 a 7 eslabones", pueden mencionarse 2-piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoílo, 4-piridilcarbamoílo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo" en la presente memoria descriptiva, se puede utilizar un grupo sulfamoílo mono- o di-sustituido por el/los "grupo(s) alquilo C1-6"
mencionado(s) anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo" en la presente memoria descriptiva, se puede utilizar un grupo sulfamoílo mono- o di-sustituido por el/los "grupo(s) arilo C6-14" mencionados anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse fenilsulfamoílo, difenilsulfamoílo, 1-naftilsulfamoílo, 2-naftilsulfamoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo mono- o di-aralquil C7-16-sulfamoílo" en la presente memoria descriptiva, se puede utilizar un grupo sulfamoílo mono- o di-sustituido por el/los "grupo(s) aralquilo C7-16" mencionado(s) anteriormente. Por ejemplo, puede mencionarse bencilsulfamoílo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido", "grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido", "grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido", "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido" y "grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva, por ejemplo,
un "grupo alquilo C1-6", un "grupo alquenilo C2-6", un "grupo alquinilo C2-6", un "grupo alcoxi C1-6" y un "grupo alquiltio C1-6", cada uno de ellos opcionalmente tiene de 1 a 5 sustituyentes en posiciones sustituibles seleccionados entre
(1)
un átomo de halógeno;
(2)
un grupo hidroxi;
(3)
un grupo amino;
(4)
un grupo nitro;
(5)
un grupo ciano;
(6)
un grupo heterocíclico (preferentemente furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono- o di-aril C6-14-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un alcoxi C1-6-grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo y un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
(7)
un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino;
(8)
un grupo mono- o di-aril C6-14-amino;
(9)
un grupo mono- o di-aralquil C7-16-amino;
(10)
un grupo alquil N-C1-6-N-aril C6-14-amino;
(11)
un grupo alquil N-C1-6 aralquil-N-C7-16-amino;
(12)
un grupo cicloalquilo C3-8;
(13)
un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado;
(14)
un grupo alquiltio C1-6;
(15)
un grupo alquil C1-6 sulfinilo;
(16)
un grupo alquil C1-6 sulfonilo;
(17)
un grupo carboxilo opcionalmente esterificado;
(18)
un grupo alquil C1-6-carbonilo;
(19)
un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo;
(20)
un grupo aril C6-14-carbonilo;
(21)
un grupo carbamoílo;
(22)
un grupo tiocarbamoílo;
(23)
un grupo mono- o di-alquil C6-14-carbamoílo;
(24)
un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo;
(25)
un grupo mono- o di-heterociclil-carbamoílo de 5 a 7 eslabones;
(26)
un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propionilamino) opcionalmente sustituido por grupo(s) carboxilo;
(27)
un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono-o di-aril C6-14-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquil C1-6-sulfinilo, un grupo alquil C1-6-sulfonilo, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo y un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
(28)
un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono-o di-aril C6-14-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquil C1-6-sulfinilo, un grupo alquil C1-6-sulfonilo, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo y un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
(29)
un grupo heterocicliloxi;
(30)
un grupo sulfamoílo;
(31)
un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo;
(32)
un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
(33)
un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono-o di-aril C6-14-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquil C1-6-sulfinilo, un grupo alquil C1-6-sulfonilo, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo y un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
y similares, pueden mencionarse.
Como "grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido", "grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido", "grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", "grupo heterocicliloxi opcionalmente sustituido", "grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido", "grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido", "grupo heterocicliltio opcionalmente sustituido","grupo ariltio C6-14 opcionalmente sustituido" y "grupo aralquiltio C7-16 opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, un "grupo cicloalquilo C3-8", un "grupo arilo", un grupo aralquilo C7-16", un "grupo heterocíclico", un "grupo heterocicliloxi", un "grupo ariloxi C6-14", un "grupo aralquiloxi C7-16", un "grupo de heterocicliltio", un " grupo ariltio C6-14" y un “grupo aralquiltio C7-16 ", cada una de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes en posiciones sustituibles seleccionados entre
(1)
un átomo de halógeno;
(2)
un grupo hidroxi;
(3)
un grupo amino;
(4)
un grupo nitro;
(5)
un grupo ciano;
(6)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
(7)
un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido;
(8)
un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido;
(9)
un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono-o di-aril C6-14-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquil C1-6-sulfinilo, un grupo alquil C-sulfonilo, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo y un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
(10)
un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono-o di-aril C6-14-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquil C1-6-sulfinilo, un grupo alquil C1-6-sulfonilo, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo y un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
(11)
un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono-o di-aril C6-14-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquil C1-6-sulfinilo, un grupo alquil C1-6-sulfonilo, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo y un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
(12)
un grupo heterocíclico (preferentemente furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono- o di-aril C6-14-amino, un grupo cicloalquilo C3 -8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6- alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquil C1-6-sulfinilo, un grupo alquil C1-6-sulfonilo, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo y un grupo mono- o di-aril C6-14 -sulfamoílo;
(13)
un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino;
(14)
un grupo mono- o di-aril C6-14-amino;
(15)
un grupo mono- o di-aralquil C7-16-amino;
(16)
un grupo alquil N-C1-6-aril N-C6-14-amino;
(17)
un grupo alquil N-C1-6-aralquil N-C7-16-amino;
(18)
un grupo cicloalquil C3-8;
(19)
un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido;
(20)
un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido;
(21)
un grupo alquil C1-6 sulfinilo;
(22)
un grupo alquil C1-6 sulfonilo;
(23)
un grupo carboxilo opcionalmente esterificado;
(24)
un grupo alquil C1-6-carbonilo;
(25)
un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo;
(26)
un grupo aril C6-14-carbonilo;
(27)
un grupo carbamoílo;
(28)
un grupo tiocarbamoílo;
(29)
un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo;
(30)
un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo;
(31)
un grupo mono- o di-heterociclilo-carbamoílo de 5-a 7 eslabones;
(32)
un grupo sulfamoílo;
(33) un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo; 5 (34) un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
(35)
un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propionilamino) opcionalmente sustituido por grupo(s) carboxilo;
(36)
un grupo heterocicliloxi;
y similares, pueden mencionarse.
10 A menos que se especifique lo contrario, como "grupo amino opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva, se puede mencionar un grupo amino opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
(2) un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido; 15 (3) un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido;
(4)
un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;
(5)
un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido;
(6)
un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido;
(7)
un grupo acilo opcionalmente sustituido;
20 (8) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (preferentemente furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo);
(9)
un grupo sulfamoílo;
(10)
un grupo; mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo
(11)
un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
25 y similares. Cuando el "grupo amino opcionalmente sustituido" es un grupo amino sustituido con 2 sustituyentes, estos sustituyentes pueden formar un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno adyacente. Como "heterociclo que contiene nitrógeno", se puede mencionar, por ejemplo, un heterociclo de 5 a 7 eslabones que contiene nitrógeno que contiene, como átomo constituyente del anillo además átomos de carbono, por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente que contiene además 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de
30 oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Como ejemplos preferibles del heterociclo que contiene nitrógeno, pueden mencionarse, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina y similares.
A menos que se especifique lo contrario, como "grupo acilo opcionalmente sustituido" en la presente memoria, pueden mencionarse los grupos representados por la fórmula: -COR7, -CO-O7, -SO2R7, -SOR7, -OC(O7) (O8),
35 -CO-NR7aR8a y -CS-NR7a R8a, en en donde R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y R7a y R8a son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R7a y R8a pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno adyacente y similares.
40 Como "heterociclo que contiene nitrógeno" del "heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno" cuyos R7a y R8a forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente, se puede mencionar por ejemplo, un heterociclo de 5 a 7 eslabones que contiene nitrógeno, que contiene, como átomo constituyente de anillo además átomos de carbono, al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente además contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y opcionalmente un átomo de nitrógeno. Como ejemplos preferibles
45 de "heterociclo que contiene nitrógeno", pueden mencionarse pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina y similares.
El heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente tiene de 1 a 2 sustituyentes en posiciones sustituibles. Como estos sustituyentes, pueden mencionarse un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16 y similares.
Como ejemplos preferibles de "grupo acilo opcionalmente sustituido", pueden mencionarse:
un grupo formilo;
un grupo carboxilo;
un grupo carbamoílo;
un grupo alquil C1-6-carbonilo;
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo;
un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo;
un grupo aril C6-14-carbonilo;
un grupo aralquil C7-16-carbonilo;
un grupo ariloxi C6-14-carbonilo;
un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo;
un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo;
un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo;
un grupo mono- o di-cicloalquilo C3-8-carbamoílo;
un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo;
un grupo alquil C1-6 sulfonilo;
un grupo aril C6-14 sulfonilo opcionalmente sustituido por grupo(s) nitro;
un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno;
un grupo alquil C1-6-sulfinilo;
un grupo aril C6-14-sulfinilo;
un grupo tiocarbamoílo;
un grupo sulfamoílo;
un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoílo;
un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo;
un grupo mono- o di-aralquil C7-16-sulfamoílo;
y similares.
Cada símbolo en la fórmula (I) se describe en detalle a continuación.
R1 es R6-SO2- (en donde R6 es un sustituyente) o un grupo 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido.
Como se utiliza en la presente memoria, como “sustituyente” para R6, puede mencionarse un “grpo hidrocarbonado
opcionalmente sustituido”, un “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido”, u “grupo hidroxi opcionalmente
sustituido”, un “grupo amino opcionalmente sustituido”, un “grupo mercapto opcionalmente sustituido”, un “grupo
ciano”, un “grupo acilo opcionalmente sustituido”, un “átomo de halógeno” y similares.
Como otra realización, R1 es preferentemente R6-SO2- (en donde R6 es un sustituyente), más preferentemente un grupo alquil C1-6-sulfonilo (preferentemente metilsulfonilo, etilsulfonilo). X es un enlace o un grupo hidrocarbonado divalente,
Como "grupo hidrocarbonado divalente" para X, puede mencionarse por ejemplo, un grupo de cadena de hidrocarburo divalente, un grupo hidrocarbonado cíclico divalente, un grupo hidrocarburo de cadena-cíclico divalente. Específicamente, pueden mencionarse
(1)
un grupo alquileno C1-10 (p. ej., -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4 -, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, 5 -C(CH2)2-, -(CH(CH3)2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2-);
(2)
un grupo alquenileno C2-10 (p. ej.,-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-);
(3)
un grupo alquinileno C2-10 (p. ej., -C= C-, -CH2-C=C-, -CH2-C=C-CH2-CH2-);
(4)
un grupo cicloalquileno C3-8 (por ejemplo, 1,2-ciclopropileno, 1,3-ciclobutileno, 1,3-ciclopentileno, 10 1,3-ciclohexileno, 1,4-ciclohexileno, 1,4-cicloheptileno, 1,5-ciclooctileno);
(5) un grupo arileno C6-14 (p. ej., fenileno (p. ej., 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno), naftileno
(p. ej., 1,2-naftileno, 1,3-naftileno, 1,4-naftileno, 1,5-naftileno, 1,6-naftileno, 1,7-naftileno, 1,8-naftileno, 2,3-naftileno, 2,6-naftileno, 2,7-naftileno), bifenileno (por ejemplo, 2,2'-bifenileno, 3,3'-bifenileno, 4,4'-bifenileno) y similares. El arileno C6-14 pueden estar parcialmente saturado, y como arileno C6-14,
15 parcialmente saturado, pueden mencionarse, por ejemplo, tetrahidronaftileno y similares);
(6) una asociación de dos cualesquiera seleccionados entre los mencionados (1) a (5) anteriormente
(p. ej, metileno-fenileno, fenileno-metileno, etileno-fenileno, fenileno-etileno, metileno-ciclohexileno, ciclohexileno-metileno, metileno- naftileno, naftileno-metileno); y similares.
20 X es preferentemente un enlace o un grupo alquileno C1-10 (preferentemente un grupo alquileno C1-6, más preferentemente un grupo alquileno C1-3 de cadena lineal), más preferentemente un grupo alquileno C1-6 (preferentemente un grupo alquileno C1-3 de cadena lineal, más preferentemente -(CH2)3-).
R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido. 25 Preferentemente, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo), y más preferentemente R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno.
30 R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por grupo(s) hidroxi. Preferentemente, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6, y más preferentemente, R4 y R5 son cada uno metilo.
El anillo A es un anillo de benceno opcionalmente que tiene además sustituyente(s) seleccionado(s) entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo
35 amino opcionalmente sustituido. El anillo A es preferentemente un anillo de benceno opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ariloxi C6-14 (preferentemente fenoxi);
40 un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (preferentemente fenilo); y un grupo ariloxi C6-14 (preferentemente fenoxi), más preferentemente un anillo de benceno opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6, en particular preferentemente un anillo de benceno no sustituido. 45 El anillo B es un anillo de 5 a 7 eslabones.
Como " anillo de 5 a 7-eslabones" para el anillo B, se pueden mencionar, por ejemplo, los anillos aromáticos de 5 a 7 eslabones que, tales como un anillo de benceno, un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones y similares; anillos no aromáticos de 5 a 7 eslabones, tales como hidrocarburo alicíclico de 5-a 7 eslabones, un heterociclo no aromático de 5 a 7 eslabones y similares.
Como heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones, se pueden mencionar, por ejemplo, un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 7 eslabones que contiene, como un átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono,1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno.
Como ejemplos preferibles del heterociclo aromático monocíclico, se pueden mencionar furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina y similares.
Como hidrocarburo alicíclico de 5 a 7-eslabones, puede mencionarse un hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, un cicloalcano C5-7, un cicloalqueno C5-7 y similares.
Como ejemplos preferibles de cicloalcano C5-7, pueden mencionarse ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y similares.
Como ejemplos preferibles de cicloalqueno C5-7, pueden mencionarse ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y similares.
En cuanto al heterociclo no aromático de 5 a 7-eslabones, se pueden mencionar, por ejemplo, un heterociclo no aromático monocíclico de 5 a 7 eslabones que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno.
Como ejemplos preferibles del heterociclo no aromático monocíclico, pueden mencionarse dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, hexametilenimina, oxazolidina, oxazolina, tiazolidina, tiazolina, imidazolidina,imidazolina, azepano, oxazepano, tetrahidropiridina, dihidropiridina y similares.
El anillo B es preferentemente un heterociclo no aromático monocíclico de 5 a 7 eslabones, más preferentemente tetrahidrofurano. Es decir, un anillo representado por
en particular preferentemente
Y es un enlace o CH2. Y es preferentemente CH2. R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el "sustituyente", que tiene el "grupo hidroxi opcionalmente
sustituido" opcionalmente es preferentemente un grupo alquilo C1-6. R es preferentemente un grupo hidroxi; o
un grupo alcoxi C1-6 (preferentemente metoxi), más preferentemente un grupo hidroxi. En la fórmula (I), la estructura parcial:
es preferentemente ácido (2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il) acético, a saber
Especialmente, el compuesto (I) que tiene una estructura parcial de ácido ((3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) acético tiene una excelente actividad de agonista del receptor GPR40, y es preferible. Como ejemplos preferibles del compuesto (I), pueden mencionarse los siguientes compuestos, [Compuesto A] Compuesto (I) en donde X es un enlace o un grupo grupo alquileno C1-6 (preferentemente un grupo alquileno C1-3 de cadena lineal); R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo);
R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo); el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6 (preferentemente un anillo de benceno no sustituido);
el anillo B es un heterociclo monocíclico no aromático de 5 a 7 eslabones (preferentemente tetrahidrofurano); Y es CH2, y R es un grupo hidroxi o un grupo grupo alcoxi C1-6 [R es preferentemente un grupo hidroxi]. [Compuesto B] Compuesto (I) en donde X es un enlace o un grupo grupo alquileno C1-6 (preferentemente un grupo alquileno C1-3 de cadena lineal); R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo); R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo, etilo) opcionalmente
sustituido por grupo(s) hidroxi
[preferentemente, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6 (preferentemente metilo)]; el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos ariloxi C6-14 (preferentemente grupos ariloxi fenoxi); un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (preferentemente fenilo); y un grupo ariloxi C6-14 (preferentemente fenoxi) [el anillo A es preferentemente un anillo de benceno opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6, particularmente preferentemente un anillo de benceno no sustituido]; el anillo B es un heterociclo monocíclico de 5 a 7 eslabones no aromático (preferentemente tetrahidrofurano); Y es CH2, y R es un grupo hidroxi o un grupo grupo alcoxi C1-6 [R es preferentemente un grupo hidroxi]. [Compuesto C]
Compuesto (I) que se selecciona entre ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il] acético (Ejemplo 10),
ácido [(3S)-6-({3'-fluoro-2 ',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]
acético (Ejemplo 13), ácido [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3il]acético (Ejemplo 22),
ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]
acético (Ejemplo 24) y ácido [(3S)-6-({2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il] acético (Ejemplo 26).
En cuanto a la sal del compuesto (I), pueden mencionarse por ejemplo, sales metálicas, una sal amónico, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos y similares.
Los ejemplos preferidos de la sal de metal incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares.
Los ejemplos preferidos de la sal con una base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Los ejemplos preferidos de la sal con ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos de la sal con aminoácido básico incluyen una sal con arginina, lisina, ornitina y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con aminoácido ácido incluyen una sal con el ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
De las sales anteriormente mencionadas, es preferible una sal farmacológicamente aceptable. El profármaco del compuesto (I) es un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con una reacción debido a una enzima, ácido gástrico, etc. en el estado fisiológico en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte
para el compuesto (I) por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc.; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) por hidrólisis, etc. debido al ácido gástrico, y similares.
Ejemplos de un profármaco del compuesto (I) incluyen un compuesto en donde un grupo amino del compuesto (I) está acilado, alquilado o fosforilado (p. ej., un compuesto en donde un grupo amino del compuesto (I) está eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado o terc-butilado); un compuesto en donde un grupo hidroxi del compuesto (I) está acilado, alquilado, fosforilado o boratado (p. ej., un compuesto en donde un grupo hidroxi del compuesto (I) está acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado); un compuesto en donde un grupo carboxilo del compuesto (I) está esterificado o amidado (p. ej., un compuesto en donde un grupo carboxilo del compuesto (I) es alquilo C1-6 esterificado, fenilo esterificado, carboximetilo esterificado, dimetilaminometilo esterificado, pivaloíloximetilo esterificado, etoxicarboniloxietilo esterificado, ftalidilo esterificado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen -4-il)metil esterificado, ciclohexiloxicarboniletilo esterificado o metilamidado) y similares. De éstos, es preferible un compuesto en donde un grupo carboxilo del compuesto (I) está esterificado por el grupo alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, terc-butilo y similares. Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto (I) según un método conocido per se.
Un profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto (I) en condiciones fisiológicas como se describe en Development of Pharmaceuticals Products, vol, 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten(1990).
De aquí en adelante se explican los métodos de producción del compuesto (I).
Cada símbolo de los compuestos en los dibujos esquemáticos de los siguientes esquemas es como se definió anteriormente a menos que se describa particularmente. Cada compuesto descrito en los esquemas pueden formar una sal, siempre que no inhiba la reacción, y como tal sal, pueden mencionarse aquellas similares a las sales del compuesto (I).
El compuesto obtenido en cada etapa también se puede utilizar como un producto bruto en forma de una mezcla de reacción en la siguiente reacción, o puede ser aislado de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional, y se purificó además fácilmente según un método de separación tales como recristalización, destilación, cromatografía y similares.
El compuesto (I) (p. ej., los compuestos representados por las fórmulas (Ia) y (Ia') (para abreviar como compuesto (Ia) y compuesto (Ia'), respectivamente)) puede producirse, por ejemplo, según el método mostrado en el siguiente Esquema 1 o un método análogo al mismo.
en las que R1 es R6-S- (en las que R6 es como se definió anteriormente) o un grupo tetrahidrotiopiranilo, R' es un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, L es un grupo saliente o un grupo hidroxi, y los demás símbolos son como se definieron anteriormente.
<Etapa 1A>
(i) Cuando L es un grupo hidroxi, el compuesto (Ia') puede producirse sometiendo un compuesto representado por la fórmula (V) y un compuesto representado por la fórmula (VII) (que debe abreviarse como compuesto (V) y el compuesto (VII), respectivamente) a la reacción de Mitsunobu (Synthesis, 1981, páginas 1-27).
En la reacción de Mitsunobu, el compuesto (V) y compuesto (VII) se hacen reaccionar en presencia de un compuesto de azodicarbonilo (p. ej., azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina) y una fosfina (p. ej., trifenilfosfina, tributilfosfina).
La cantidad de compuesto (VII) que se utiliza es por lo general de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 moles, con preferencia de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 moles, por 1 mol de compuesto (V).
La cantidad del compuesto azodicarbonilo y fosfina a utilizar es por lo general de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, con preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles, por 1 mol de compuesto (V), respectivamente.
La reacción se lleva a cabo convenientemente utilizando un disolvente inerte a la reacción. Aunque el disolvente no está particularmente limitado siempre que transcurra la reacción, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter de difenilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletil-cetona y similares; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y similares; son preferibles una mezcla de estos disolventes y similares.
La temperatura de reacción es generalmente de -20 a 200°C, preferentemente de 0 a 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de 5 minutos a 100 h, preferentemente de 30 minutos a 72 h.
(ii) Cuando L es un grupo saliente, el compuesto (Ia') se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (V) con el compuesto (VII) en presencia de una base.
En cuanto a grupo saliente, para L, pueden mencionarse por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquil C1-6-sulfoniloxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, triclorometansulfonioxi, trifluorometansulfoniloxi), un grupo aril C6-10-sulfoniloxi que tiene opcionalmente sustituyente(s) [por ejemplo, un grupo aril C6-10-sulfoniloxi (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro y similares; específicamente, fenilsulfoniloxi, m-nitrofenilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y similares], un grupo aciloxi (por ejemplo, tricloroacetoxi, trifluoroacetoxi) y similares.
En cuanto a la la base, pueden mencionarse por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de bario y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio y similares; fosfatos de metales alcalinos tales como el fosfato tripotásico y similares; acetatos tales como acetato de sodio, acetato amónico y similares; aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares; aminas terciarias tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N-etildiisopropilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metil-pirrolidina, N-metilmorfolina y similares; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico, hidruro potásico y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares; alcóxidos de metales alcalinos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico terc-butóxido y similares; órgano-litios tales como metil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio y similares.
La cantidad de compuesto (VII) que se utiliza es en general de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 moles, por 1 mol de compuesto (V).
La cantidad de la base a utilizar es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles, por 1 mol de compuesto (V).
La reacción se lleva a cabo convenientemente utilizando un disolvente inerte a la reacción. Como tal disolvente, las ejemplificadas en la etapa 1A-(i) puede mencionarse.
La temperatura de reacción es generalmente desde -70 hasta 150ºC, preferentemente -20 a 100ºC. El tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 100 horas, preferentemente 20 minutos a 72 horas.
<Etapa 1B>
Un compuesto representado por la fórmula (IV') (que debe abreviarse como compuesto (IV')) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VI) (que debe abreviarse como compuesto (VI)) con el compuesto (VII) según el método mostrado en la etapa 1A o un método análogo al mismo.
<Etapa 2A>
Compuesto (Ia) puede producirse sometiendo el compuesto (Ia') a una reacción de hidrólisis.
La reacción de hidrólisis se lleva a cabo utilizando un ácido o una base de acuerdo con un método convencional.
Como ácido, puede mencionarse por ejemplo, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos de Lewis tales como tricloruro de boro, tribromuro de boro y similares; ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico y similares. El ácido de Lewis se puede utilizar simultáneamente con un tiol o un sulfuro.
Como base, pueden mencionarse por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de bario y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; alcóxidos de metales alcalinos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido y similares; bases orgánicas (incluidos los hidratos), tales como trietilamina, imidazol, formamidina y similares.
La cantidad del ácido o base a utilizar es generalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 moles, por 1 mol de compuesto (Ia').
La reacción de hidrólisis se lleva a cabo sin disolvente, o usando un disolvente inerte a la reacción. Mientras que el disolvente no está particularmente limitado en la medida que transcurre la reacción, son preferibles por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares, hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletil-cetona y similares; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y similares; agua; una mezcla de estos disolventes y similares.
La temperatura de reacción es generalmente desde -10 hasta 200°C, preferentemente de 0 a 120°C. El tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 100 horas, preferentemente 10 minutos a 24 horas.
<Etapa 2B>
El compuesto (IV) puede producirse sometiendo el compuesto (IV') a una reacción de hidrólisis.
La reacción de hidrólisis se lleva a cabo de acuerdo con el método mostrado en la etapa 2A o un método análogo al mismo.
<Etapa 3A>
Compuesto (Ia) puede producirse sometiendo el compuesto (IV) a una reacción de oxidación.
La reacción de oxidación se lleva a cabo generalmente utilizando un oxidante según un método convencional, Como oxidante, pueden mencionarse por ejemplo, peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de terc-butilo, peroxisulfato potásico, metaperyodato sódico, perborato de sodio, hipoclorito sódico, ácido nítrico, ácido crómico, dicromato sódico, permanganato potásico, óxido de osmio (VII), óxido de rutenio (VII), dicloruro de yodobenceno, diacetato de yodobenceno, halógenos, ozono, oxígeno en singlete y similares.
La cantidad del oxidante a utilizar se determina adecuadamente según el tipo del oxidante, En general, es aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol de compuesto (intervalo).
La reacción se lleva a cabo convenientemente utilizando un disolvente inerte a la reacción, Como tal disolvente, se pueden mencionar los ejemplificados en la etapa 2A.
La temperatura de reacción es generalmente de -10 a 200ºC, preferentemente de 0 a 120°C. El tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 100 horas, preferentemente 10 minutos a 24 h.
<Etapa 3B>
El compuesto (Ia') puede producirse sometiendo el compuesto (IV') a una reacción de oxidación.
La reacción de oxidación se lleva a cabo de acuerdo con el método mostrado en la etapa 3A o un método análogo al mismo.
5 El compuesto (VII) utilizado en el Esquema 1 antes mencionado puede producirse, por ejemplo, según los métodos descritos en el Journal of Medicinal Chemistry, vol, 39, páginas 4928-4934, 1996; Bioorganic and Medicinal Chemistry, vol, 9, páginas 1325-1335, 2001; Heterocycles, vol, 41, páginas 647-650, 1995; Journal of Medicinal Chemistry, vol, 43, páginas 2049-2063, 2000; Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1, páginas 2895-2900, 1996 y similares o un método análogo al mismo.
10 El compuesto (V) y el compuesto (VI) utilizado en el Esquema 1 antes mencionado puede producirse, por ejemplo, según el método mostrado en el siguiente Esquema 2 o un método análogo al mismo.
en dondee R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, L' es un grupo saliente, y los demás símbolos son como se definieron anteriormente.
Como "grupo saliente" para L', pueden mencionarse los ejemplificados como L mencionados anteriormente.
<Etapa 4A>
Un compuesto representado por la fórmula (IX) (que debe abreviarse como compuesto (IX)) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VIII) (que debe abreviarse como compuesto (VIII)) con un compuesto representado por la fórmula: R1'-XL" (que debe abreviarse como compuesto R1'-XL") o 1-oxa-6-tiaspiro[2,5] octano según el método mostrado en la etapa 1A o un método análogo al mismo.
En la presente memoria, L "es un grupo saliente o un grupo hidroxi, y el otro símbolo es como se definió anteriormente. Como "grupo saliente" para L", pueden mencionarse los ejemplificados como L mencionados anteriormente.
<Etapa 4B>
Se puede producir un compuesto representado por la fórmula (X) (que debe abreviarse como compuesto (X)) haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (XI) (que debe abreviarse como compuesto (XI)) con el compuesto R1'-XL "o 1-oxa-6-tiaspiro [2,5]octano de acuerdo con el método mostrado en la etapa 1A o un método análogo al mismo.
<Etapa 4C>
Se puede producir un compuesto representado por la fórmula (XII) (que debe abreviarse como compuesto (XII)) haciendo reaccionar el compuesto (XI) con un compuesto representado por la fórmula: R1-XL"(que debe abreviarse como compuesto R1- XL") o dióxido de 1-oxa-6-tiaspiro [2,5]octano 6,6 de acuerdo con el método mostrado en la etapa 1A o un método análogo al mismo.
<Etapa 4D>
El compuesto (V) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (XIII) (que debe abreviarse como compuesto (XIII)) con el compuesto R1-XL" o 6,6-dióxido de 1-oxa-6-tiaspiro [2,5]octano de acuerdo con el método mostrado en la etapa 1A o un método análogo al mismo.
<Etapa 4E>
El compuesto (VI) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (XIII) con el compuesto R1'-XL" o 1-oxa-6-thiaspiro [2,5]octano de acuerdo con el método mostrado en la etapa 1A o un método análogo al mismo.
<Etapa 5A>
El compuesto (X) puede producirse sometiendo el compuesto (IX) y un compuesto representado por la fórmula: Ar-M (que debe abreviarse como compuesto Ar-M) a una reacción de acoplamiento; o bien, convirtiendo L' del compuesto
(IX) en un metal (por ejemplo, potasio, sodio, litio, magnesio, cobre, zinc, estaño, talio y similares, pueden estar acomplejados) según un método conocido de por si, y someter el compuesto resultante y un compuesto representado por la fórmula: Ar-L'" (que debe abreviarse como compuesto Ar-L '") a una reacción de acoplamiento.
En la presente memoria, Ar es
M es un metal (por ejemplo, potasio, sodio, litio, magnesio, cobre, zinc, estaño, talio y similares, pueden estar acomplejados), L'" es un grupo saliente, y los demás símbolos son como se definió anteriormente. Como "grupo saliente" para L '", pueden mencionarse los ejemplificados como L mencionado anteriormente.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. Como base, pueden mencionarse por ejemplo, hidruros de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidruro potásico y similares; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, de hidróxido de bario y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y similares; fosfatos de metales alcalinos tales como el fosfato tripotásico y similares; alcóxidos de metales alcalinos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico y similares; bases orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo [2,2,2] octano,
1,8-diazabiciclo [5,4,0]-7-undeceno y similares; órgano-litios tales como metil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares.
La cantidad del compuesto Ar-M o compuesto Ar-L'" que debe utilizarse es generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 moles, por 1 mol de compuesto (IX). La cantidad de la base a utilizar es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 moles, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol de compuesto (IX).
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente utilizando un disolvente inerte a la reacción,Aunque el disolvente no está particularmente limitado en la medida que transcurre la reacción, son preferibles por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y similares; éteres tales como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter diisopropílico, 1,2-dimetoxietano y similares; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares; hidrocarburos tales como n-hexano, benceno, tolueno y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y similares; sulfolano; hexametilfosforamida; agua; un disolvente mixto de los mismos y similares.
La reacción de acoplamiento puede ser activada por un catalizador metálico para utilizarse cuando sea necesario. Como catalizadores metálicos, se pueden utilizar los complejos metálicos que tienen diversos ligandos y, pueden mencionarse por ejemplo, (compuestos de paladio [p. ej., acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), diclorobis(trietilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, un complejo de acetato de paladio (II) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]; compuestos de níquel [p. ej., tetraquis (trifenilfosfina)níquel (0), cloruro de bis(trietilfosfina)níquel (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel (II)]; compuestos de rodio [p. ej., cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio (III)]; compuestos de cobalto; compuestos de cobre [p. ej., óxido de cobre, cloruro de cobre (II)]; compuestos de platino y similares. De éstos, son preferibles los compuestos de paladio, los compuestos de níquel y los compuestos de cobre.
La cantidad del catalizador metálico que se ha de utilizar es en general de aproximadamente 0,000001 a aproximadamente 5 moles, con preferencia de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 0,2 moles, por 1 mol de compuesto (IX). Cuando en esta reacción se utiliza un catalizador metálico inestable al oxígeno, la reacción se lleva a cabo preferentemente en una corriente de gas inactivo (por ejemplo, gas argón o gas nitrógeno).
La temperatura de reacción es generalmente de -10 a 250ºC, preferentemente de 0 a 150ºC, Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de los tipos de compuesto (IX), del compuesto Ar-M o del compuesto Ar-L'", del catalizador metálico, de la base y del disolvente, de la temperatura de reacción y similares, por lo general es de 1 minuto a 200 horas, preferentemente de 5 minutos a aproximadamente 100 horas.
<Etapa 5B>
El compuesto (XI) puede producirse sometiendo el compuesto (VIII) y el compuesto Ar-M a una reacción de acoplamiento.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de acuerdo con el método mostrado en la etapa 5A o un método análogo al mismo.
<Etapa 6A>
El compuesto (XII) puede producirse sometiendo el compuesto (X) a una reacción de oxidación.
La reacción de oxidación puede llevarse a cabo de acuerdo con el método mostrado en la etapa 3A o un método análogo al mismo.
<Etapa 7A>
El compuesto (V) puede producirse a partir del compuesto (XII).
El compuesto (V) en donde L es un grupo hidroxi [en adelante a veces abreviado como compuesto (V')] puede producirse sometiendo el compuesto (XII) a una reacción de reducción.
La reacción de reducción se lleva a cabo generalmente utilizando un agente reductor de acuerdo con un método convencional, Como agente reductor, pueden mencionarse por ejemplo, hidruros metálicos tales como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de tributilestaño y similares; complejos hidruro metálico tales como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio y similares; complejos de borano tales como borano y tetrahidrofurano, complejo de borano y sulfuro de dimetilo y similares; alquil boranos tales como texilborano, disiamilborano y similares; diborano; metales tales como zinc, aluminio, estaño, hierro y similares; metales alcalinos tales como sodio, litio y similares/amoniaco líquido (reducción de Birch) y similares.
La cantidad del agente reductor que ha de utilizarse se determina adecuadamente de acuerdo con el tipo de agente reductor, Por ejemplo, la cantidad de la hidruro metálico, complejo de hidruro metálico, complejo de borano, alquil borano o diborano que debe utilizarse es generalmente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol de compuesto (XII), y la cantidad de metal que contiene el metal alcalino utilizado para reducción de Birch) que debe utilizarse es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 moles, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol de compuesto (XII).
La reacción de reducción se lleva a cabo convenientemente utilizando un disolvente inerte a la reacción, Aunque el disolvente no está particularmente limitado en la medida que transcurre la reacción, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, terc-butanol y similares; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico y similares; son preferibles una mezcla de estos disolventes y similares.
La temperatura de reacción es generalmente de -20 a 100ºC, preferentemente 0 a 80ºC. Mientras el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo o disolvente a utilizar, es generalmente de 10 minutos a 100 horas, preferentemente 30 minutos a 50 h.
El compuesto (V) en donde L es un grupo saliente puede producirse por reacción del compuesto (V') con un agente halogenante o un agente de sulfonilación.
Como agente halogenante, pueden utilizarse por ejemplo, cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo y similares. En este caso, se puede producir el compuesto (V) en donde L es un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo).
La reacción del compuesto (V') con un agente halogenante, se lleva a cabo sin disolvente, o utilizando un disolvente inerte a la reacción. Como disolvente inerte a la reacción, pueden mencionarse por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil tercbutílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo, acetato de terc-butilo y similares. Alternativamente, el agente de halogenación puede utilizarse en una cantidad en exceso para reemplazar un disolvente.
La cantidad del agente de halogenación que debe utilizarse es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol de compuesto (V').
La temperatura de reacción es generalmente de -20 a 100ºC, preferentemente de 0 a 80ºC. El tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 100 horas, preferentemente de 30 minutos a 48 horas.
Como agente de sulfonilación, pueden utilizarse por ejemplo, haluros de sulfonilo tales como cloruro de metansulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo y similares; anhídridos de ácido sulfónico tal como anhídrido metansulfónico, anhídrido trifluorometansulfónico y similares. En este caso puede producirse, el compuesto (V) en donde L es, por ejemplo, metansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi y similares.
La reacción del compuesto (V') con un agente de sulfonilación se lleva a cabo generalmente en un disolvente inerte a la reacción, en presencia de una base. Como disolvente inerte a la reacción, se pueden mencionar los ejemplificados en la reacción anteriormente mencionada del compuesto (V') con el agente halogenante.
La cantidad del agente de sulfonilación que debe utilizarse es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol de compuesto (V').
Como base, por ejemplo, se pueden mencionar aminas tales como trietilamina, N-metilmorfolina y similares; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato potásico y similares.
La cantidad de base que debe utilizarse es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol de compuesto (V').
La temperatura de reacción es generalmente de -20 hasta 100ºC, preferentemente de -10 a 80ºC. El tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente 30 minutos a 8 horas.
<Etapa 7B>
El compuesto (XIII) se puede producir a partir del compuesto (XI) según el método mostrado en la etapa 7A o un método análogo al mismo.
<Etapa 7C>
El compuesto (VI) puede producirse a partir del compuesto (X) de acuerdo con el método mostrado en la etapa 7A o un método análogo al mismo.
El compuesto (VIII), el compuesto R1'-X-L", el compuesto R1-X-L", el compuesto Ar-M y compuesto Ar-L'" utilizado en el Esquema 2 mencionado anteriormente están disponibles fácilmente en el mercado, y pueden también producirse de acuerdo a un método conocido de por si o por un método análogo al mismo.
De los compuestos (VII), una forma ópticamente activa de ácido (6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)acético (que es un compuesto particularmente útil) o una de sus sales o compuesto (III), incluyendo el compuesto se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método mostrado en el siguiente Esquema 3 o un método análogo al mismo.
en donde un átomo de carbono marcado con * es un átomo de carbono asimétrico, y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
<Etapa 8>
Una forma ópticamente activa del compuesto (III) puede producirse sometiendo el compuesto (II) a una reacción de reducción asimétrica.
La reacción de reducción asimétrica se lleva a cabo convenientemente por hidrogenación utilizando como un catalizador un complejo de rodio-fosfina ópticamente activo, en presencia de una base.
El complejo de de rodio-fosfina ópticamente activo puede obtenerse produciendo a partir de una fosfina ópticamente activa y un complejo de rodio de acuerdo con un método conocido, y aislar o purificar según un medio conocido
(p. ej., concentración, extracción con disolventes, fraccionamiento, cristalización, recristalización, cromatografía).
El ópticamente activo de rodio-fosfina complejo puede ser también preparado por adición de una fosfina ópticamente activa y un complejo de rodio a un sistema de reacción.
En este caso, la duración y orden de adición de la fosfina ópticamente activo y complejo de rodio al sistema de reacción no está particularmente limitado, y puede añadirse simultáneamente al sistema de reacción, o añadirse por separado de forma escalonada.
Como fosfina ópticamente activa, por ejemplo, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (en lo sucesivo abreviado a veces como BINAP); derivados de BINAP que tienen sustituyente(s) (p. ej., un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo C6-14 y similares) en el anillo naftilo de BINAP, por ejemplo, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-6,6'-dimetil-1,1'-binaftilo; derivados BINAP en donde el anillo naftilo de BINAP está parcialmente hidrogenado, por ejemplo, 2,2'-bis-(difenilfosfino)5,6,7,8,5',6',7',8'-octahidro-1,1'-binaftilo (H8 BINAP); derivados BINAP que tiene de 1 a 5 sustituyentes (por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 y similares) en un anillo de benceno unido al átomo de fósforo de BINAP, por ejemplo, 2, 2'-bis-(di-p-tolifosfino)-1,1'-binaftilo (tol-BINAP), 2,2'-bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (xil-BINAP); 2,2'-bis(diciclohexilfosfino)-6,6'-dimetil-1,1'-fenilo (BICHEP), 2,3-bis(difenilfosfino)butano (CHIRAPHOS), 1-ciclohexil-1,2-bis(difenilfosfino)etano (CYCPHOS), 1,2-bis[(2-metoxifenil)fenilfosfino]etano (DIPAMP), 1,2-bis(difenilfosfino)propano (PROPHOS), 2,4-bis(difenilfosfino) pentano (SKEWPHOS), 1-[1',2-bis(difenilfosfino)ferrocenil]etilendiamina (BPPFA), 1-sustituido-3,4-bis(difenilfosfino) pirrolidina (DEGPHOS), 2,3-O-isopropilideno-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano (DIOP), bisfosforanobenceno sustituido en 1,2 (DuPHOS), bisfosforanoetano sustituido en 1,2 (BPE), 5,6-bis-(difenilfosfino)-2-norborneno (NORPHOS), N,N'-bis(difenilfosfino)-N,N'-bis(1-feniletil)etilendiamina (PNNP), 2,2'-difenilfosfino-1,1'-biciclopentilo (BICP), 4,12-bis(difenilfosfino)-[2,2]-paraciclofano (PhanePHOS), N-difenilfosfino-1-[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etilamina N-sustituido (BoPhoz), 1-[2-(2-sustituido-fosfino) ferrocenil]etil-2-sustituido-fosfina (Josiphos), 1-[2-(2'-2-sustituido
fosfinofenil)ferrocenil](etil-2-sustituido-fosfina (Walphos), 2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-1,1'-bis(2-susstituido fosfino)ferroceno (Mandyphos), 2-sustituido-fosfino-2-[a-(N,N-dimetilamino)-O-2-sustituido-fosfinofenil-metil]ferroceno (Taniaphos), 1,1-bis(2-sustituido-fosfotano)ferroceno (FerroTANE), Solphos sustituido y similares pueden mencionarse. De éstos son preferibles, DIOP, DuPHOS, BPE, BoPhoz, Josiphos, Walphos, Mandyphos, Taniaphos, FerroTANE y similares, y son particularmente preferibles FerroTANE y BPE.
Como complejos de rodio pueden mencionarse, por ejemplo, acetilacetonatobis(cicloocteno) rodio (I), acetiacetonatobis (etileno) rodio (I), acetiacetonatobis(1,5-ciclooctadieno) rodio (I), tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclooctadieno) rodio (I), trifluorometanosulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (I), dímero clorobis(cicloocteno) rodio (I), dímero clorobis (etileno) rodio (I), dímero cloro(1,5-ciclooctadieno) rodio (I), dímero cloro(dicarbonilo) rodio (I), dímero cloronorbornanodienorodio (I), clorotris(trifenilfosfina) rodio (I), dímero hidroxi(1,5-ciclooctadieno) rodio (I), dicarbonilacetilacetonatorodio (I), dicarbonil (pentametilciclopentadienil) rodio (III) y similares, De éstos, son preferibles el tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclooctadieno) rodio (I) y trifluorometanosulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (I), y es particularmente preferible el trifluorometanosulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (I).
Aunque la cantidad de complejo rodio-fosfina ópticamente activo que debe utilizarse varía dependiendo del recipiente de reacción, la manera de reacción y similares, por ejemplo, es aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,00001 moles, preferentemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,0001 moles, por 1 mol del compuesto (II).
Como bases que debe utilizarse en esta reacción son preferibles, por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio y similares; alcóxidos de metales alcalinos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de litio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, propóxido de litio, propóxido de sodio, propóxido de potasio, isopropóxido de litio, isopropóxido de sodio, isopropóxido de potasio, terc-butóxido y similares; tioalcóxidos de metales alcalinos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como tiometóxido de sodio y similares. De éstos son preferibles, un hidróxido de metal alcalino y un alcóxido de metal alcalino, y es particularmente preferible un alcóxido de metal alcalino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
La cantidad de la base que debe utilizarse es aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 moles, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, por 1 mol de compuesto (II).
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente, Aunque el disolvente no está particularmente limitado siempre que sea inerte a la reacción y puede disolver el compuesto del material de partida y el catalizador, pueden utilizarse, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares, hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano y el desea; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y similares, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y similares. Estos disolventes se pueden utilizar en una mezcla en una proporción adecuada, El disolvente es preferentemente alcohol, preferentemente en particular metanol.
Los disolventes mencionados anteriormente se utilizan preferentemente para la reacción después del secado y desaireación.
La cantidad de disolvente que debe utilizarse se determina apropiadamente de acuerdo con la solubilidad del compuesto (II) y similares. Por ejemplo, cuando se utiliza como disolvente un alcohol (preferentemente metanol), la reacción transcurre en un estado que va desde un sistema casi sin disolvente a un sistema en donde no menos de 100 veces en peso de la disolvente alcohólico, en comparación con el compuesto (II), Generalmente, el disolvente se utiliza preferentemente en aproximadamente 2, a aproximadamente 50 veces en peso con relación al compuesto (II).
La hidrogenación se puede llevar a cabo por cualquiera de una reacción discontinua y una reacción continua. Además, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de hidrógeno, en donde la presión de hidrógeno es, por ejemplo, de 1 a 200 atm, preferentemente de 1 a 10 atm.
La temperatura de reacción es generalmente de -30ºC a 100ºC, preferentemente 10ºC a 80ºC, más preferentemente 20ºC a 50ºC. El tiempo de reacción es generalmente de 0,5 a 48 horas, preferentemente 1 a 24 h.
La forma ópticamente activa del compuesto (III) obtenido por la reacción de reducción asimétrica puede purificarse por un medio conocido (por ejemplo, recristalización fraccionada, método en columna quiral).
En cada una de las reacciones antes mencionadas, cuando el compuesto de partida tiene un grupo amino, grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo mercapto como sustituyente, se puede introducir en estos grupos un grupo protector utilizado generalmente en la química de péptidos y similares. Al eliminar el grupo protector a medida que sea necesario después de la reacción, puede obtenerse el compuesto objetivo.
Como grupo amino-protector, pueden utilizarse por ejemplo, el grupo formilo; el grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo), el grupo benzoílo, el grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc)), el grupo aliloxicarbonilo (Alloc), el grupo feniloxicarbonilo, el grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), el grupo aralquiloxi C7-10-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), el grupo tritilo, el grupo ftaloílo, el grupo ditiasuccinoílo y el grupo N,N-dimetilaminometileno, teniendo cada uno opcionalmente sustituyente(s), y similares. Como sustituyente, se utilizan por ejemplo, el grupo fenilo, un átomo de halógeno, el grupo alquilo C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, valerilo), el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, el grupo nitro y similares. El número de sustituyentes es de aproximadamente 1 a 3.
Como grupo protector de carboxilo, pueden utilizarse por ejemplo, el grupo alquilo C1-6, alilo, el grupo bencilo, el grupo fenilo, el grupo tritilo y el grupo trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo), teniendo cada uno opcionalmente sustituyente(s), y similares. Como sustituyente, se utilizan por ejemplo, un átomo de halógeno, el formilo grupo, el grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, valerilo), el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, el grupo nitro, el grupo alquilo C1-6, grupo arilo C6-10 (por ejemplo, fenilo, naftilo) y similares. El número del sustituyentes es de aproximadamente 1 a 3.
Como grupo protector de hidroxi, pueden utilizarse por ejemplo, el grupo formilo; el grupo alquilo C1-6, el grupo aralquilo C7-10, el grupo alquil C1-6-carbonilo (p. ej., acetilo, propionilo), el grupo benzoílo, el grupo feniloxicarbonilo, el grupo aralquiloxi C7-10-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), aralquil el grupo C7-10-carbonilo
(p.
ej., bencilcarbonilo), el grupo tetrahidropiranilo, el grupo tetrahidrofuranilo, el grupo furanilo y el grupo trialquilsililo
(p.
ej., trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo), teniendo opcionalmente cada uno sustituyente(s), y similares. Como sustituyente, se utilizan por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 alquilo, un grupo aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), un grupo arilo C6-10 (por ejemplo, fenilo, naftilo), un grupo alcoxi C1-6, un grupo nitro y similares. El número de sustituyentes es aproximadamente de 1 a 4.
Como grupo protector de mercapto, pueden mencionarse por ejemplo, el grupo alquilo C1-6 y grupo aralquilo C7-20
(p.
ej., bencilo, tritilo), teniendo cada uno opcionalmente sustituyente(s), y similares. Como sustituyente, se utilizan por ejemplo, un átomo de halógeno, el grupo alquilo C1-6, el grupo fenilo, el grupo aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), el grupo alcoxi C1-6, un grupo nitro y similares. El número de sustituyentes es aproximadamente de 1 a 4.
Para la eliminación del grupo protector, se utiliza un método conocido per se o un método análogo al mismo. Por ejemplo, se utilizan el tratamiento con ácido, base, rayos ultravioletas, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato sódico, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio (II) y similares o reducción.
En cada una de las etapas de reacción mencionadas anteriormente, donde se desee, el compuesto de la presente invención pueden sintetizarse además utilizando hidrólisis, desprotección, acilación, alquilación, hidrogenación, oxidación, reducción, ampliación de la cadena de carbonos y la reacción intercambio de sustituyente solos o en una asociación de dos o más de los mismos. Para estas reacciones, se emplean por ejemplo, los métodos descritos en Shin Jikken Kagaku Koza, Vols. 14 y 15, 1977 (Maruzen Press) y similares.
Cuando el producto objeto se obtiene en forma libre por las reacciones mencionadas anteriormente, el producto se puede convertir en una sal por un método convencional, y cuando se obtiene en forma de sal, el producto se puede convertir en forma libre o una sal diferente por un método convencional. El compuesto de la presente invención así obtenido puede ser aislado y purificado de una mezcla de reacción por unos medios conocidos, tales como, transferencia de fase, concentración, extracción con disolventes, fraccionamiento, cristalización, recristalización, cromatografía y similares.
Cuando el compuesto (I) está presente como un isómero de configuración (estereoisómero), diastereómero, conformador o similar, cada uno puede ser aislado por los métodos de separación y purificación anteriores bajo demanda. Además, cuando el compuesto (I) está en forma de racematos, pueden separarse en formas S y R por cualquier resolución óptica convencional.
Cuando el compuesto (I) incluye estereoisómeros, tanto los isómeros solos como las mezclas de cada uno de los isómeros están incluidos en el alcance de la presente invención.
Además, el compuesto (I) puede ser un hidrato o no-hidrato, Un hidrato del compuesto (I) normalmente presenta una estabilidad de conservación excelente.
El compuesto (I) se puede marcar con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S y similares) o similares.
Dado que el compuesto (I) (que se denomina en adelante compuesto de la presente descripción) tiene una acción moduladora de la función del receptor GPR40, especialmente, una actividad agonista del receptor GPR40, y tienen baja toxicidad (p. ej., influencia sobre los parámetros hematológicos, como el número de glóbulos rojos, el hematocrito, la concentración de hemoglobina, HCM, CHCM, VCM, el recuento de plaquetas, el recuento de leucocitos, el recuento de reticulocitos sanguíneos, la clasificación de los leucocitos y otros similares; los parámetros bioquímicos de la sangre, tales como proteínas totales, albúmina, proporción A/G, glucosa, colesterol total, triglicéridos, nitrógeno de urea, creatinina, bilirrubina total, AST, ALT, LDH, fosfatasa alcalina, CK, Na, K, Cl, calcio, fósforo inorgánico, retinol (vitamina A) y similares) y unos pocos efectos secundarios (por ejemplo, toxicidad aguda,
toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacciones medicamentosas, carcinogenicidad), son útiles como moduladores seguros de la función del receptor GPR40, preferentemente agonistas de GPR40.
El compuesto de la presente descripción muestra una acción moduladora superior de la función del receptor GPR40 en mamíferos (p. ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano), y es útil como moduladores de la función fisiológica en la que el receptor GPR40 está implicado o como agentes para la profilaxis o el tratamiento de la patología o enfermedad en la que está implicado el receptor GPR40.
Para ser más específicos, el compuesto de la presente descripción es útil como moduladores secreción de insulina (preferentemente segretágogos de insulina), agentes hipoglucémicos y protectores de las células � pancreáticas.
Particularmente, el compuesto de la presente descripción es útil como secretágogo de la insulina dependiente de la concentración de glucosa en la sangre basado en la actividad agonista de los receptores GPR40 del mismo. Es decir, a diferencia de las sulfonilureas, el compuesto de la presente invención es útil como secretágogo de insulina que no producen hipoglucemia.
Además, el compuesto de la presente descripción es útil como agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades tales como la diabetes, la intolerancia a la glucosa, la cetosis, la acidosis, las complicaciones diabéticas (p. ej., neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, macroangiopatía, gangrena diabética), el edema macular, la hiperlipidemia, los trastornos genitales, la dermatosis, la artropatía, la osteopenia, la arteriosclerosis, la trombopatía, la dispepsia, el trastorno de la memoria y del aprendizaje, la depresión, la depresión y la manía, la esquizofrenia, el trastorno de hiperactividad con falta de atención, el trastorno visual, el trastorno del estado apalache (p. ej., hiperorexia), la obesidad, la hipoglucemia, la hipertensión arterial, los edemas, la resistencia a la insulina, la diabetes inestable, la lipoatrofia, la alergia a la insulina, el insulinoma, la lipotoxicidad, la hiperinsulinemia, los cánceres (p. ej., el cáncer de mama), el síndrome metabólico, las enfermedades autoinmunitarias (p. ej., inmunodeficiencia), la enfermedad inflamatoria ( por ejemplo, la enteritis, la artritis, la alergia), la esclerosis múltiple, la insuficiencia renal aguda y similares En la presente memoria, la diabetes incluye la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, la diabetes gravídica y la diabetes de los obesos, Además, la hiperlipidemia incluye hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, lipoproteinemia por hipo o alta densidad, hiperlipidemia posprandial y similares.
Para los criterios de diagnóstico de la diabetes, la Sociedad de Diabetes de Japón publicó nuevos criterios de diagnóstico en 1999.
Según esta publicación, la diabetes es una enfermedad que presenta algún nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa por vía intravenosa de plasma) no inferior a 126 mg/dl, un concentración a las 2 h en el ensayo de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (75 g OGTT) concentración (concentración de glucosa del plasma intravenoso) no inferior a 200 mg/dl y una concentración en sangre de glucosa en ayunas no (concentración de glucosa del plasma por vía intravenosa) no inferior a 200 mg/dl. Una enfermedad que no comprende la diabetes a mencionada anteriormente y diferente de "una enfermedad que muestra una concentración de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma por vía intravenosa) inferior a 110 mg/dl o una concentración a las 2 h en el ensayo oral de tolerancia a la glucosa de 75 g (75 g OGTT) (concentración de glucosa por vía intravenosa de plasma) inferior a 140 mg/dl "(tipo normal) se denomina "prediabetes".
Además, la ADA (American Diabetes Association) y la OMS informaron de los nuevos criterios para diagnóstico de la diabetes.
Según estas publicaciones, la diabetes es una enfermedad que presenta una concentración de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) no inferior a 126 mg/dl o una concentración a las 2 h en el ensayo de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (concentración de glucosa de plasma intravenoso) no inferior a 200 mg/dl.
Según las publicaciones mencionadas de la ADA y la OMS, la tolerancia alterada a la glucosa es una afección que presenta una concentración a las 2 horas en el ensayo de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (concentración de glucosa del plasma por vía intravenosa) no inferior a 140 mg/dl y menor de 200 mg/dl, Según el informe de la ADA, una enfermedad que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma por vía intravenosa) no inferior a 110 mg/dl y menor que 126 mg/dl se denomina IFG (glucosa en ayunas alterada). Según el informe de la OMS, la IFG (glucosa en ayunas alterada) significa una enfermedad que presenta una concentración de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma por vía intravenosa) no inferior a 110 mg/dl y menos de 126 mg/dl, y se denomina IFG (glucemia en ayunas alterada).
El compuesto de la presente descripción puede utilizarse también como agente para la profilaxis o tratamiento de la prediabetes, tolerancia alterada a la glucosa, IFG (glucosa alterada en ayunas) e IFG (glucemia alterada en ayunas), determinadas según los nuevos criterios de diagnóstico mencionados anteriormente. Por otra parte, el compuesto de la presente invención puede impedir la evolución de la prediabetes, intolerancia a la glucosa, de la IFG (glucosa alterada en ayunas) o de la IFG (glucemia alterada en ayunas) en diabetes.
El compuesto de la presente descripción también es útil como agente terapéutico para la diabetes con insuficiencia secundaria de sulfonilurea y proporciona un efecto superior de secreción de insulina y un efecto hipoglucémico para los pacientes diabéticos para los que los compuestos de sulfonilurea y los segretágogos de insulina de acción rápida no pueden proporcionar un efecto secreción de insulina, y por lo tanto, no pueden proporcionar un efecto hipoglucémico suficiente.
Como compuesto de sulfonilurea en la presente, puede mencionarse un compuesto que tiene un esqueleto de sulfonilurea o un derivado del mismo (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gluclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol y similares).
Como secretágogo de insulina de acción rápida, se puede mencionar un compuesto que favorece la secreción de insulina en las células pancreáticas de la misma manera que un compuesto de sulfonilurea, aunque no tiene un esqueleto sulfonilurea, tal como los compuestos de glinida (p. ej., repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida o un hidrato de la sal de calcio de los mismos, etc.,) y similares.
El compuesto de la presente descripción presenta baja toxicidad y puede administrarse con seguridad por vía oral o parenteral (p. ej., administración tópica, rectal, intravenosa) en forma del compuesto de la presente invención tal como está o después de mezclarse con un vehículo farmacológicamente aceptable para dar un preparado farmacéutico, de acuerdo con un método conocido per se empleado para los métodos generales de producción de preparados farmacéuticos.
La forma galénica del preparado farmacéutico mencionado anteriormente es, por ejemplo, un agente oral tales como comprimidos (inclusive de comprimidos sublinguales y comprimidos disgregables por vía oral), cápsulas (inclusive de cápsulas blandas y microcápsulas), gránulos, polvos, pastillas, jarabes, emulsiones, suspensiones y similares; o un agente parenteral, tales como inyecciones (p. ej., inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales, infusiones por goteo), agentes externos (p. ej., preparados transdérmicos, pomadas), supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales), gránulos, preparados nasales, preparados pulmonares (inhalaciones), preparados oftálmicos y similares.
Estos preparados pueden ser preparados de liberación controlada (p. ej., microcápsulas de liberación prolongada), tales como preparados de liberación inmediata, preparados de liberación prolongada y similares.
El contenido del compuesto de la presente descripción en un preparado farmacéutico es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100% en peso con respecto al preparado total. Aunque la dosis varía dependiendo del motivo de la administración, de la vía de administración, de las enfermedades, afecciones y similares, por ejemplo, el compuesto de la presente invención (como ingrediente activo) puede administrarse por vía oral a un paciente con diabetes (peso corporal de aproximadamente 60 kg ) en aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día, que se puede administrar a la vez o en varias porciones al día.
Como vehículos farmacológicamente aceptables mencionados anteriormentes, pueden mencionarse varias sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas convencionalmente utilizadas como material de preparación. Por ejemplo, pueden mencionarse excipientes, lubricantes, aglutinantes y disgregadores para preparados sólidos; disolventes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, tampones y agentes calmantes para preparados líquidos y similares, Cuando sean necesarios, pueden utilizarse aditivos convencionales tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes adsorbentes, agentes humectantes y similares.
Como excipientes pueden mencionarse, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.
Como lubricantes pueden mencionarse, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares.
Como aglutinantes pueden mencionarse, por ejemplo, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares.
Como disgregradores pueden mencionarse, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilalmidón de sodio, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Como disolvente pueden mencionarse, por ejemplo, agua para inyectables, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Como auxiliares de disolución pueden mencionarse, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico y similares.
Como agentes de suspensión pueden mencionarse, por ejemplo, tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato sódico, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol y similares; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, povidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares.
Como agentes de isotonicidad, pueden mencionarse por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, glicerina, D-manitol y similares.
Como tampón, pueden mencionarse por ejemplo, tampones tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares.
Como el agentes calmantes, pueden mencionarse por ejemplo, alcohol bencílico y similares.
Como conservantes, pueden mencionarse por ejemplo, p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.
Como antioxidantes, pueden mencionarse por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico, a-tocoferol y similares.
Como agentes colorantes, pueden mencionarse por ejemplo, pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua
(p.
ej., colorantes alimentarios tales como color rojo alimentario nº 2 y nº 3, color amarillo alimentario nº 4 y nº 5, color azul alimentario nº 1 y 2 y similares), pigmentos de laca insolubles en agua (p. ej., sal de aluminio del pigmento de alquitrán comestible soluble en agua mencionado anteriormente y similares), pigmentos naturales
(p.
ej., -caroteno, clorofila, óxido de hierro rojo, etc.,) y similares.
Como agentes edulcorantes, pueden mencionarse por ejemplo, sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, estevia y similares.
Además, el compuesto de la presente descripción se puede utilizar en asociación con otros agentes terapéuticos para la diabetes.
Otros agentes terapéuticos para la diabetes incluyen preparados de insulina (por ejemplo, los preparados de insulina de origen animal extraídos a partir de páncreas de bovino o porcino; preparados de insulina humana genéticamente sintetizados utilizando Escherichia coli o levaduras; insulina de zinc; insulina protamina de cinc; fragmento o derivado de la insulina (p. ej., INS-1), preparado de insulina por vía oral), moduladores de la función de PPAR
(p.
ej., la pioglitazona o una sal de la misma (preferentemente hidrocloruro), inhibidores de a-glucosidasa
(p.
ej., voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (p. ej., fenformina, metformina, buformina o una sal de las mismas (p. ej., hidrocloruro, fumarato, succinato)), [sulfonilurea (p. ej., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gluclopiramida, glimepirida), mitiglinida o hidrato de sal de calcio de los mismos, nateglinida], inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (por ejemplo, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, P93/01, NVP-DPP-728, Vildagliptina, Saxagliptina, T-6666, sitagliptina, TS-021, alogliptina o una sal de la misma (preferentemente benzoato), 2-[6[-([3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4fluorobenzonitrilo o una de sus sales (preferentemente succinato), 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-5-fluoro-6-oxo-6Hpirimidina-1-ilmetil]-benzonitrilo o una de sus sales (preferentemente tartrato)).
La politerapia es preferentemente un preparado de insulina, una modulador de la función de PPAR (preferentemente pioglitazona o hidrocloruro de la misma), un inhibidor de la a-glucosidasa (preferentemente voglibosa), una biguanida (preferentemente metformina o hidrocloruro de la misma), una sulfonilurea (preferentemente glibenclamida, glimepirida), mitiglinida o uno de sus hidratos de la sal cálcica, nateglinida, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (preferentemente alogliptina o benzoato de la misma, 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3metil -2,4-dioxo-1 (2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrilo o succinato del mismo, 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-5fluoro-6 -oxo-6H-pirimidina N-1-ilmetil]-benzonitrilo o su tartrato).
Al combinar el compuesto de la presente descripción con un fármaco asociado, pueden conseguirse efectos superiores tales como
(1)
menor dosis del compuesto de la presente descripción o de un medicamento asociado en comparación con la administración única de la sustancia de la presente invención o de un medicamento asociado,
(2)
posible establecimiento de un período largo de tratamiento seleccionando un medicamento asociado que tiene diferente acción y mecanismo que los de los compuestos de la presente descripción,
(3)
diseño posible de un efecto de tratamiento prolongado seleccionando un medicamento asociado que tiene diferente acción y mecanismo que los de los compuestos de la presente descripción,
(4)
un efecto sinérgico proporcionado por un uso combinado del compuesto de la presente descripción y un medicamento asociado y similares.
Cuando se utilizan en asociación el compuesto de la presente descripción y un fármaco asociado, el periodo de administración del compuesto de la presente descripción y del fármaco asociado no está restringido, y el compuesto
de la presente invención y el fármaco asociado puede administrarse simultáneamente, o puede administrarse en periodos escalonados, para un paciente en administración. La dosis del medicamento asociado puede determinarse con arreglo a la dosis utilizada clínicamente y puede seleccionarse adecuadamente en función de un paciente en administración, de la vía de administración, de la enfermedad, asociación y similares.
En cuanto al modo de administración del compuesto de la presente descripción y del fármaco asociado, pueden mencionarse los siguientes métodos: (1) El compuesto de la presente descripción y el fármaco asociado se formulan simultáneamente para dar un único preparado que se administra. (2) El compuesto de la presente descripción y el fármaco asociado se formulan simultáneamente por separado para dar dos tipos de preparados que se administran simultáneamente por la misma vía de administración. (3) El compuesto de la presente descripción y el fármaco asociado se formulan por separado para dar dos tipos de preparados que se administran por la misma vía de administración en periodos escalonados. (4) El compuesto de la presente descripción y el fármaco asociado se formulan por separado para dar dos tipos de preparados que se administran simultáneamente por vías de administración diferentes. (5) El compuesto de la presente descripción y el fármaco asociado se formulan por separado para dar dos tipos de preparados que son administrados por diferentes vías de administración en periodos escalonados (p. ej., el compuesto de la presente descripción y el fármaco asociado se administran en este orden, o en orden inverso) y cosas por el estilo.
El ácido (6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acético, que es un compuesto útil como material de partida para producir el compuesto de la presente descripción, o una de sus sales.
El compuesto puede producirse, por ejemplo, según el método descrito en ejemplo 17 mencionado a continuación, El compuesto puede ser un racemato o una forma ópticamente activa, Como sales del compuesto, pueden mencionarse las similares a la sal del compuesto (I), con preferencia una sal metálica.
Además, la presente descripción describe un método de producción de una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (III):
en donde Z es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; y R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido,
o una de sus sales, que comprende someter un compuesto representado por la fórmula (II):
en donde cada símbolo es como se definió anteriormente,
o una de sus sales a una reacción de reducción asimétrica,
En la presente memoria, Z es preferentemente un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6, más preferentemente un grupo hidroxi. R es preferiblemente un grupo hidroxi o un grupo de alcoxi C1-6, más preferentemente un grupo hidroxi. Como sales de compuesto (II) y del compuesto (III), pueden mencionarse las similares a la sal del compuesto (I),
con preferencia dada a una sal metálica respectivamente.
Ejemplos
La presente invención se explica con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos, ejemplos de formulación y ejemplos experimentales, que son meros ejemplos de trabajo y no deben considerarse como restrictivos y pueden cambiarse sin apartarse del alcance de la presente invención.
El término "temperatura ambiente" en los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos indica el intervalo de generalmente desde alrededor de 10°C a unos 35°C. El rendimiento químico es un rendimiento de aislamiento (mol/mol %) o se obtuvo por cromatografía líquida de alta resolución. Se evaluó la pureza óptica (rendimiento asimétrico) de formas ópticamente activas según el exceso enantiomérico (% e.e.). El exceso enantiomérico se determinó por la fórmula siguiente:
exceso enantiomérico (% e.e.) = 100 × [(R) − (S)] / [(R) + (S)] o 100×[(S)−(R)] / [(R) + (S)]
en donde (R) y (S) son cada uno un área de cada enantiómero en cromatografía líquida de alto rendimiento. El disolvente utilizado para cromatografía está en % en volumen y otro "%" está en % en peso. Protón de OH, protón de NH, etc. que no se pudieron confirmar debido al pico ancho por espectro de RMN de
protones no están incluidos en los datos. Los otros símbolos utilizados en la presente memoria significan lo siguiente:
s: singlete
d: doblete
t: triplete
q: cuarteto
m: multiplete br: ancho
J: constante de acoplamiento Hz: hertzios CDCl3: cloroformo deuterado DSO-d6: sulfóxido de dimetilo deuterado 1H RMN: resonancia magnética nuclear de protones (R,R)-Me-BPE: (+)-1,2-bis ((2R,5R)-2,5-dimetilfosforano)etano (S,S)-Et-FerroTANE: (−)-1,1'-bis ((2S,4S)-2,4-dietil fosfotano)ferroceno
En los siguiente ejemplos de referencia y ejemplos, el punto de fusión, el espectro de masas (MS) y el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) se midieron en las siguientes condiciones: Instrumentos de medición del punto de fusión: Se utilizó el aparato de medición de punto de microfusión Yanagimoto
o el aparato de medición del punto de fusión de Büchi tipo B-545.
Instrumentos de medición de MS: Waters Corporación ZMD, Waters Corporation ZQ2000 o Micromass Ltd,, plataforma II Método de ionización: Ionización por atomización de electrones (ESI) o Ionización química a presión atmosférica
(APCI), A menos que se indique específicamente, se utilizó la ESI.
Instrumentos de medición de RMN: Varian Inc, Varian Gemini 200 (200 MHz), Varian Gemini 300 (300 MHz), Bruker BioSpin Corp, AVANCE 300, JEOL JNM-AL400. En los ejemplos de referencia y en los ejemplos, la purificación por HPLC preparativa se realizó en las siguientes
condiciones. Instrumentos de HPLC de preparación: sistema de purificación de alto rendimiento, Gilson, Inc. columna: YMC Combiprep ODS-A S-5 !m, 20 × 50 mm
disolvente: Solución A; ácido trifluoroacético al 0,1% que contiene agua, Solución B; ácido trifluoroacético al 0,1% que contiene acetonitrilo gradiente del ciclo A: 0,00 min (solución A/solución B = 90/10), 1,20 min (solución A/solución B = 90/10), 4,75 min
(solución A/solución B = 0/100), 7,30 min (solución A/solución B = 0/100), 7,40 min (solución A/solución B = 90/10),
7,50 min (solución A/solución B = 90/10). gradiente del ciclo B: 0,00 min (solución A/solución B = 95/5), 1,00 min (solución A/solución B = 95/5), 5,20 min (solución A/solución B = 5/95), 6,40 min (solución A/solución B = 5/95), 6,50 min (solución A/solución B = 95/5), 6,60 min (solución A/solución B = 95/5).
caudal: 25 ml/min, método de detección: UV 220 nm En los ejemplos, el valor numérico entre paréntesis en el "tiempo de retención" de las condiciones de cromatografía
líquida de alta resolución muestra la proporción de cada isómero óptico producido en una mezcla de los isómeros ópticos. Ejemplo de referencia 1 4-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano
A una solución de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (0,201 g, 1,00 mmol), tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (0,130 g, 1,10 mmol) y trifenilfosfina (0,341 g, 1,30 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno, 0,591 ml, 1,30 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, Tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (0,0591 g, 0,500 mmol), trifenilfosfina (0,157 g, 0,600 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno, 0,272, 0,600 mmol) se añadieron, y la mezcla se agitó más durante 1,5 h, La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100-20:80) para dar el compuesto del título (0,261 g, 86% de rendimiento) como cristales incoloros,
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,93-2,07 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,49-2,61 (2H, m), 2,85-2,98 (2H, m), 4,26-4,35 (1H, m), 6,65 (2H, s).
Ejemplo de referencia 2 Ácido [2,6-dimetil-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi)fenil]bórico
A una solución de 4-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano (3,01 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó gota a gota solución de n-butil-litio en hexano (1,6 M, 6,57 ml, 10,5 mmol) a −78°C y la mezcla de reacción fue agitó durante 1,5 h a la misma temperatura. Se agregó borato de triisopropilo (6,92 ml, 30,0 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche, durante la cual se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, se agregó ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 h. La capa acuosa y la capa orgánica se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y bicarbonato sódico acuoso saturado mientras simultáneamente se neutraliza. La capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con hexano frío para dar el compuesto del título (1,89 g, rendimiento del 71%) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,90-2,06 (2H, m), 2,09-2,23 (2H, m), 2,35 (6H, s), 2,48-2,62 (2H, m), 2,83-2,98 (2H, m), 4,284,40 (1H, m), 6,51 (2H, s), 6,59 (2H, s).
Ejemplo de referencia 3 2',6'-dimetil-4'-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi)bifenil-3-carboxilato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 6, se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales incoloros de ácido [2,6-dimetil-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi)fenil]bórico y 3-bromobenzoato de metilo, 86% de rendimiento.
punto de fusión 69-71°C,
Ejemplo de referencia 4 4'-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2,6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo
A una solución de 2',6'-dimetil-4'-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi)bifenil-3-carboxilato de metilo (1,56 g, 4,38 mmol) en
10 acetato de etilo (20 ml) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (65%, 2,44 g, 9,20 mmol) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó durante 16 h, durante las cuales se dejó calentar la mezcla gradualmente a temperatura ambiente, Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La mezcla se lavó con una mezcla de bicarbonato sódico acuoso saturado y solución de tiosulfato sódico acuoso, luego se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano
15 para dar el compuesto del título (1,45 g, 85% de rendimiento) como cristales incoloros.
punto de fusión 180°C.
Ejemplo de referencia 5 {4'-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) oxi]-2,6'-dimetilbifenil-3-il} metanol
A una solución de 4'-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) oxi]-2,6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo se
20 añadieron 0,128 g (0,33 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), hidruro de litio y aluminio (80%, 15,7 mg, 0,33 mmol) en pequeñas porciones bajo refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 h. Se añadió en pequeñas porciones a la mezcla de reacción, sulfato sódico decahidratado (0,106 g, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La sustancia insoluble se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,111 g, 93% de rendimiento) como un polvo amorfo
25 incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,76 (1H, t, J = 5,6 Hz), 2,00 (6H, s) 2,29-2,44 (2H y m), 2,44-2,58 (2H, m), 2,87-3,02 (2H, m), 3,37-3,53 (2H, m), 4,63-4,70 (1H, m), 4,74 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,68 (2H, s), 7,05 (1H, dt, J = 7,4, 1,5 Hz), 7,12 (1H, s), 7,31 7,38 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de referencia 6 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
4-bromo-3,5-dimetilfenol (10,3 g, 51,0 mmol) y ácido bórico (3-formilfenil) (7,67 g, 51,2 mmol) se disolvieron en una mezcla de solución acuosa de carbonato sódico 1 M (150 ml), etanol (50 ml) y tolueno (150 ml). Tras la sustitución del argón, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,95 g, 2,55 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C, durante 24 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y la sustancia insoluble se filtró a través de Celite. La capa orgánica del filtrado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 40:60) para dar el compuesto del título (9,53 g, 83% de rendimiento) como cristales amarillo pálido.
MS m/z 227 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 7 1-oxa-6-tiaspiro [2,5] octano
A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (37,1 g, 165,1 mmol) en sulfóxido de dimetilo (120 ml) se añadió lentamente hidruro sódico (60% en aceite, 6,10 g, 152,4 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona (14,8 g, 127,0 mmol) en de sulfóxido de dimetilo (60 ml) se agregó gota a gota durante 20 minutos a la mezcla de reacción y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se dejó reposar el residuo a la temperatura ambiente y los cristales precipitados se lavaron con una pequeña cantidad de hexano y se secaron para dar el compuesto del título (8,22 g, 50% de rendimiento) en forma de agujas incoloras.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,69-1,82 (2H, m), 1,93-2,09 (2H, m), 2,56-2,73 (4H, m), 2,85-3,01 (2H, m).
Ejemplo de referencia 8 4'-[(4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
A una solución de 1-oxa-6-tiaspiro[2.5]octano (6,33 g, 48,6 mmol) y 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (10,0 g, 44,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se añadió carbonato potásico (6,11 g, 44,2 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (12,3 g, rendimiento del 78%) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,77-1,91 (2H, m), 2,00 (6H, s), 2,06-2,16 (2H, m), 2,19 (1H, s), 2,42-2,53 (2H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3,81 (2H, s), 6,69 (2H, s), 7,41 (1H, dt, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J=1,5 Hz), 7,87 (1H, dt, J = 1,5, 1,5 Hz), 10,05 (1H, s).
Ejemplo de referencia 9 4-({[3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-il]oxi}metil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol
A una solución de 4'-[(4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (2,12 g, 5,95 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (8 ml) y metanol (4 ml) se agregó borohidruro de sodio (0,225 g, 5,95 mmol) con refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se agregó a los residuos solución acuosa de
cloruro amónico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,87 g, 88% de rendimiento) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,70 (1H, t, J = 5,8 Hz), 1,76-1,90 (2H, m), 2,01 (6H, s), 2,05-2,16 (2H, m), 2,20 (1H,s), 2,40-2,53 (2H, m), 3,03-3,18 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,73 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6.67 (2H, s), 7,02-709´(1H, m), 7,12 (1H, s), 7,31-7,37 (1H, m), 7,41 (1H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de referencia 10 2-hidroxi-3,4,6-trimetilbenzaldehído
Una solución de 2,3,5-trimetilfenol (13,6 g, 100 mmol,) en diclorometano (20 ml) se enfrió con hielo, se agregó gota a gota tetracloruro de titanio (41,7 g, 220 mmol) durante 0,5 h bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se agregó gota a gota éter diclorometil metílico (11,5 g, 100 mmol), y la mezcla se continuó agitando durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con solución de cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 50:50) para dar el compuesto del título (6,58 g, 40% de rendimiento) como cristales de color marrón pálido.
MS m/z 165 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 11 2,3,5,6-tetrametilfenol
Se disolvió 2-hidroxi-3,4,6-trimetilbenzaldehído (6,58 g, 40,1 mmol) en metanol (120 ml), paladio al 10% en carbono (producto que contiene 50% de agua, 1,0 g) se agregó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se filtró el catalizador, y el filtrado se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron en metanol para dar el compuesto del título (0,73 g, 12% de rendimiento) como cristales incoloros. La solución madre se concentró a presión reducida para dar la segunda recolección (5,10 g, rendimiento 85%).
MS m/z 151 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 12 4-bromo-2,3,5,6-tetrametilfenol
A una suspensión de 2,3,5,6-tetrametilfenol (5,10 g, 34,0 mmol) de ácido acético (90 ml) agregó gota una solución de bromo (1,98 ml, 38,6 mmol) en ácido acético (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se diluyó el residuo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato sódico y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se lavaron con éter de petróleo para dar el compuesto del título (5,10 g, 66% de rendimiento) como cristales amarillo pálido. La solución madre se concentró bajo presión reducida y se lavó con éter de petróleo para dar la segunda recolección (1,38 g, 18% de rendimiento).
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,23 (6H, s), 2,40 (6H, s), 4,59 (1H, s). Ejemplo de referencia 13 4'-hidroxi-2' 3',5',6'-tetrametilbifenil-3-carbaldehído
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 6, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros de ácido 4-bromo-2,3,5,6-tetrametilfenol y (3-formilfenil)bórico. 79% de rendimiento. MS m/z 255 (M + H)+. Ejemplo de referencia 14 3'-(hidroximetil) -2,3,5,6-tetrametilbifenil-4-ol
Una solución de 4'-hidroxi-2',3',5',6'-tetrametilbifenil-3-carbaldehído (2,03 g, 8,00 mmol) en un solvente mixto de
10 metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se enfrió en hielo, se añadió borohidruro de sodio (90%, 0,336 g, 8,00 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,90 g, 93% de rendimiento) como cristales incoloros.
15 punto de fusión 152-153ºC.
Ejemplo de referencia 15 4-metilbenzenesulfonato de 3-(metiltio)propilo
Una solución de 3-(metiltio) -1-propanol (5.30 g, 50,0 mmol), trietilamina (10,5 ml, 75,0 mmol) y N,N,N',N'- tetrametil1,6-hexandiamina (0,861 g, 5,00 mmol) en tolueno (50 ml) se enfrió con hielo, y se agregó gota bajo atmósfera de 20 nitrógeno una solución de cloruro de p-toluenesulfonilo (14,3 g, 75,0 mmol) en tolueno (50 ml). Tras la finalización de la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 3 h, durante las cuales se le dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 40:60) para dar el
25 compuesto del título (12,2 g, 94% de rendimiento) como un aceite incoloro.
MS m/z 261 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 16 4-metilbencensulfonato de 3-(metilsulfonil) propilo
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 3-(metiltio)propilo (12,2 g, 46,9 mmol) en metanol (250 ml) agregó gotuna solución de peroxisulfato potásico (nombre comercial: OXONE, 57,7 g, 93,8 mmol) en agua (250 ml) bajo refrigeración con hielo. Tras la finalización de la adición gota a gota, se agitó la mezcla durante 20 h, durante las cuales se dejó calentar la mezcla gradualmente a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol a presión reducida y se diluyó con agua y material orgánico se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó la mezcla con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo-heptano para dar el compuesto del título (13,1 g, 96% de rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 293 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 17 {2',3',5',6'-tetrametil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol
A una solución de 3'-(hidroximetil) -2,3,5,6-tetrametilbifenil-4-ol (0,616 g, 2,40 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (1,05 g, 3,60 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió carbonato potásico (0,597 g, 4,32 mmol), y la mezcla se agita en 9OºC durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,577 g, 85% de rendimiento) como cristales incoloros.
punto de fusión 132-134ºC.
Ejemplo de referencia 18 2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-carbaldehído
A una solución de 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (2,26 g, 10,0 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (3,51 g, 12,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió carbonato potásico (1,80 g, 13,0 mmol), y la mezcla se agitó a 90ºC durante 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 – 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,68 g, 77% de rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 347 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 19 {2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il}metanol
Una solución de 2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldehído (2,66 g, 7,68 mmol), en un disolvente mixto de metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se enfrió con hielo, se añadió borohidruro de sodio (90%, 0,323 g, 7,68 mmol), y la mezcla se agitó durante 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se
trató con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,60 g, 97% de rendimiento) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,68 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,00 (6H, s), 2,30-2,40 (2H, m), 2,97 (3H, s) 3,24-3,31 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,64 (2H, s), 7,03-7,08(1H, m), 7,12 (1H, s) 7,31-7,37 (1H, m) 7,41 (1H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo de referencia 20 3'-(hidroximetil) -2,6-dimetilbifenil-4-ol
Una solución de 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (6,95 g, 30,7 mmol) en un disolvente mixto de metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) se enfrió en hielo, se añadió borohidruro de sodio (90%, 1,29 g, 30,7 mmol), y la mezcla se agitó durante 20 h bajo atmósfera de nitrógeno, durante las cuales se dejó calentar la mezcla gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se trató con ácido clorhídricodiluido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano- acetato de etilo para dar el compuesto del título (6,56 g, 93% de rendimiento) como cristales incoloros.
punto de fusión 175ºC.
Ejemplo de referencia 21 {4'-[2-(etiltio)etoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il} metanol
A una solución de 3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol (1,83 g, 8,00 mmol) y sulfuro de 2-cloroetil-etílico (1,07 ml, 12,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se añadieron (1,33 g, 9,60 mmol) de carbonato potásico y yoduro potásico (0,132 g, 0,800 mmol), y la mezcla se agitó a 95ºC por 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 50:50) para dar el compuesto del título (1,19 g, 47% de rendimiento) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3): 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,67 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,00 (6H, s), 2,67 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6.66 (2H, s), 7,06 (1H, dt, J = 7,3, 1,3 Hz), 7,12 (1H, s), 7,30-7,36 (1H, m), 7,41 (1H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo de referencia 22 [(3S) -6-({4'-[2-(etiltio)etoxi] -2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo
Una solución de [(3S) -6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,250 g, 1,20 mmol), {4'[2-(etiltio)etoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il} metanol (0,380 g, 1,20 mmol) y tributilfosfina (0,388 g, 1,92 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó, se agregó 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,484 g, 1,92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexano (10 ml) a la mezcla de reacción, se filtró la sustancia insoluble precipitada y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 40:60) para dar el compuesto del título (0,363 g, 60% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
MS m/z 507 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 23 Ácido [(3S)-6-({4'-[2-(etiltio)etoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran3-il]acético
A una solución de [(3S)-6-({4'-[2-(etiltio)etoxi]-2 ',6'-dimetilbifenil-3-il} metoxi) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo(g 0,358, 0,707 mmol) en un disolvente mixto de metanol (1,5 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (0,750 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,309 g, 89% de rendimiento) como un aceite incoloro.
MS m/z 493 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 24 4-bromo-2-fluoro-3,5-dimetilfenol
A una solución de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (2,00 g, 9,95 mmol) en 1, 2-dicloroetano (20 ml) se agregó triflato de N-fluoropiridinio (6,15 g, 24,9 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100-30:70) para dar el compuesto del título (0,790 g, 36% de rendimiento) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3): 2,29-2.36 (6H, m), 5,04 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo de referencia 25 3'-fluoro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 6, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros de 4-bromo-2-fluoro-3,5-dimetilfenol y ácido (3-formilfenil)bórico. 49% de rendimiento.
MS m/z 245 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 26 3'-fluoro-2',6'dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-carbaldehído
A una solución de 3'-fluoro-4 '-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (2,44 g, 10,0 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (3.51 g, 12,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió 5 carbonato potásico (1,80 g, 13,0 mmol), y la mezcla se agitó a 90ºC durante 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexane = 40:60 – 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para
10 dar el compuesto del título (3,45 g, rendimiento 95%) como cristales incoloros.
MS m/z 365 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 27 {3'-fluoro 2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il}metanol
Una solución de 3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]bifenil-3-carbaldehído (2,77 g, 8,00 mmol), en un
15 disolvente mixto de metanol (10 ml) ytetrahidrofurano (20 ml) se enfrió en hielo, se añadió borohidruro de sodio (90%, 0,336 g, 8,00 mmol), y la mezcla se agitó durante 8 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 – 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron en
20 heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,75 g, 94% de rendimiento) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,67 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1,91-1,95 (3H, m), 1,97 (3H, s), 2,32-2.45 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,27-3,35 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, s), 7,32 -7,47 (2H, m).
Ejemplo de referencia 28 4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona
Bajo refrigeración con hielo, 4-cloroacetoacetato de etilo (14,0 g, 85,0 mmol) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (30 ml), resorcinol (8,81 g, 80,0 mmol) se añadió en pequeñas porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó con aire para dar el compuesto del título (14,1 g, 84% de
30 rendimiento) como un polvo de color crema.
MS m/z 211 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 29 Ácido (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acético
Se disolvió 4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona (10,9 g, 51,8 mmol) en solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (500 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se acidificó con 5 ácido sulfúrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título
(8.27 g, 83% de rendimiento) como cristales de color marrón.
MS m/z 193 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 30 (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il) acetato de metilo
Ácido (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il) acético (9,85 g, 51,3 mmol) se puso en suspensión en metanol (45 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio
15 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 50:50), y los cristales obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (7,38 g, 70% de rendimiento) como prismas de color amarillo pálido.
MS m/z 207 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 31 (6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) acetato de metilo
A una solución de (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il) acetato de metilo (114 g, 55,3 mmol) en metanol (100 ml) se agregó paladio al 10%-carbono (producto que contiene 50% de agua, 2 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo). El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
25 etilo:hexano = 20:80 - 50:50), y el sólido obtenido se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (8,74 g, rendimiento 76%) como prismas incoloros.
MS m/z 209 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 32 Acetato de 4-bromo-3,5-dimetilfenilo A una solución de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (10,1 g, 50,0 mmol) en piridina (13 ml) se añadió anhídrido acético (7,66 g, 38,6 mmol), y la mezcla se agitó a 50ºC por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se diluyó con ácido clorhídrico 0,5 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (12,1 g, 99% de rendimiento) como un aceite amarillo.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,28(3H, s), 2,40(6H, s), 6,82(2H, s).
Ejemplo de referencia 33 Acetato de 4-bromo-3-(bromometil)-5-metilfenilo
Una suspensión de acetato de 4-bromo-3,5-dimetilfenilo (12,1 g, 49,8 mmol), N-bromosuccinimida
10 (9,79 g, 55,0 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (82,1 mg, 0,500 mmol) en tetracloruro de carbono (100 ml) se agitó a 75ºC para 5 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con éter dietílico, la sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) para dar el compuesto del título (11,7 g, rendimiento 73%) como cristales incoloros.
15 RMN 1H (CDCl3) 5: 2,29 (3H, s), 2,43 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 34 Acetato de 5-acetoxi-2-bromo-3-metilbencilo
A una solución de acetato de 4-bromo-3-(bromometil)-5-metilfenilo (11,7 g, 36,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se agregó acetato de sodio (5,96 g, 72,6 mmol), y la mezcla se agita a 70º C durante 4 h bajo atmósfera de
20 nitrógeno. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) para dar el compuesto del título (7,29 g, rendimiento 67%) como un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,42 (3H, s) 5,18 ( 2H, s) 6,95-7,03 (2H, m).
25 Ejemplo de referencia 35 Acetato de(4-acetoxi-3'-formil-6-metilbifenil-2-il)metilo
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 6, se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo de acetato de 5-acetoxi-2-bromo-3-metilbencilo y ácido (3-formilfenil)bórico, 50% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,00 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,33 (3H, s), 4,74 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,43-7,48 (1H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,71 (1H, t, J=1,7 Hz), 7,88-7,93 (1H, m), 10,05 (1H, s).
Ejemplo de referencia 36 Acetato de [4-hidroxi-3'-(hidroximetil)-6-metilbifenil-2-il]metilo
A una solución de acetato de (4-acetoxi-3'-formil-6-metilbifenil-2-il)metilo (1,63 g, 4,99 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (5 ml) se agregó borohidruro sódico (90%, 0,210 g, 5,00 mmol) bajo
5 enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió solución acuosa de ácido cítrico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 20:80 - 80:20) para dar el compuesto del título (1,02 g, 71% de rendimiento) como un aceite incoloro.
10 RMN 1H (CDCl3) 5: 2,00 (3H, s), 2,01 (3H, s), 4,72 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5.20 (1H, s ancho) 6,73 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,05-7,11 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,31-7,43 (2H, m).
Ejemplo de referencia 37 Acetato de {3'-(hidroximetil)-6-metil-4-[3-(metilsulfonil)propoxi] bifenil-2-il}metilo
A una solución de acetato de [4-hidroxi-3'-(hidroximetil)-6-metilbifenil-2-il]metilo (1,02 g, 3,56 mmol) y 4-metilbencen
15 sulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (1,25 g, 4,27 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió carbonato potásico (0,640 g, 4,32 mmol), y la mezcla se agitó a 90ºC durante 21 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:50 - 100:0) para dar el compuesto del título
20 (0,87 g, 60% de rendimiento) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,81 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,31-2,43 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,24-3,32 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,72 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,76 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6, 83 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,05-7,10 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,32-7,43 (2H, m).
Ejemplo de referencia 38 Acetato de [(3S)-6-({2'-(acetoximetil)-6'-metil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il} 25 metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]metilo
Se agitó una solución de acetato de [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]metilo (0,208 g, 1,00 mmol), acetato de {3'-(hidroximetil)-6-metil-4-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-2-il}metilo (0,360 g, 1,00 mmol) y tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) en tolueno (15 ml), se agregó 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,404 g, 1,60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexano (8 ml) a la mezcla de
reacción, se filtró la sustancia insoluble precipitada y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar el compuesto del título (0,432 g, 79% de rendimiento) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,01 (6H, s), 2,31-2,42 (2H, m), 2,50-2,61 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,24-3,32 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,75-3,86 (1H, m), 4,12-4,18(2H, m), 4,26 (1H, dd, J = 9,2, 6,0 Hz), 4,71-4,79 (3H, m), 5,04 (2H, s), 6,43-6,50 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,07-7,12 (1H, m) 7,19 (1H,s), 7,36-7,45 (2H, m).
Ejemplo de referencia 39 3'-cloro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
A una solución de 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (11,3 g, 50,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agregó N-clorosuccinimida (6,68 g, 50,0 mmol) en pequeñas porciones bajo refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 h y a continuación 50ºC durante 3 h. Se agregó N-clorosuccinimida (1,34 g, 10,0 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó en la misma temperatura durante 3 h. Se añadió otra vez N-clorosuccinimida (0,668 g, 5,00 mmol), y se agitó más la mezcla a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 40:60) y los cristales obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo-heptano para dar el compuesto del título (8,47 g, 65% de rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 261 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 40 4'-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
A una solución de 3'-cloro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (1,41 g, 5.41 mmol) e imidazol (1,10 g, 16,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se agregó terc-butildimetilclorosilano (1,22 g, 8,09 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 20:80) para dar el compuesto del título (1,78 g, 88% de rendimiento) como un aceite incoloro.
MS m/z 375 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 41 (4'-{[terc-butil(dimetil)]silil]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol
A una solución de 4'-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (1,78 g, 4,75 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (5 ml) se agregó borohidruro sódico (90%, 90 mg, 2,38 mmol)
bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 40:60) para dar el compuesto del título (1,74 g, 97% de rendimiento) como un aceite incoloro. MS m/z 377 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 42 {(3S)-6-[(4'-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il}acetato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo 22 de referencia, se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales 10 incoloros de (4'-{[terc-butil(dimetil)]silil]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol y [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1benzofurano-3-il] acetato de metilo, 77% de rendimiento.
MS m/z 567 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 43 {(3S)-6-[(3'-cloro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il} acetato de metilo
A una solución de {(3S)-6-[(4'-{[terc-butil(dimetil)]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1-benzofuran3-il}acetato de metilo (2,01 g, 3,54 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio tetrahidrofurano (3,9 ml, 3,9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se
20 agregó agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 10:90 -50:50) para dar el compuesto del título (1,41 g, 88% de rendimiento) como un aceite incoloro.
MS m/z 453 (M + H)+.
25 Ejemplo de referencia 44 3',5'-dicloro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
A una solución de 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (11,3 g, 50,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agregó N-clorosuccinimida (13,4 g, 100 mmol) en pequeñas porciones bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y, a continuación, 50ºC durante 2 h. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se lavaron con acetato de etiloheptano para dar el compuesto del título (8,88 g, 60% de rendimiento) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,03 (6H, s), 6,00 (1H, s) 7,35-7,40 (1H, m), 7,60-7.66 (2H, m), 7,88 7,94 (1H, m) 10,06 (1H, s). Ejemplo de referencia 45 3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-carbaldehído
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 18, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros a partir de 3',5'-dicloro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído y 4-metilbencensulfonato de 3-(metilsulfonil)-propilo. 53% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,03 (6H, s), 2,37-2,48 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,44-3,51 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,7 Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7.61-7,68 (2H, m), 7,89-7,94 (1H, m) 10,06 (1H, s).
Ejemplo de referencia 46 [3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol
De la misma manera que en el ejemplo referencia 41, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de 3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldehído. 98% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,76 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,03 (6H, s), 2,36-2,47 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,43-3,51 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,75 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,97-7,03 (1H, m) 7,07-7,08(1H, m), 7,36-7,48(2H, m).
Ejemplo de referencia 47 3,5-dietilfenol
Una mezcla de 4-etilfenol (25,7 g, 210 mmol) y cloruro de aluminio (62,5 g, 469 mmol) se agitó a 115ºC durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 60ºC, se vertió en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) para dar el compuesto del título (12,3 g, rendimiento 78%) como un aceite rojo-marrón.
MS m/z 151 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 48 4-bromo-3,5-dietilfenol
Una solución de 3,5-dietilfenol (9,30 g, 61,9 mmol) en metanol (100 ml) se agregó tribromuro de tetrabutilamonio (29,8 g, 61,9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, se agregó agua a los residuos, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75), y los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano para dar el compuesto del título (1,85 g) cristales como incoloros. La solución madre se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (8,68 g) como cristales de color marrón oscuro (total 10,5 g, rendimiento total 74%).
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,21 (6H, t, J = 7,6 Hz), 2,73 (4H, q, J = 7,6 Hz), 4,65 (1H, s), 6,59 (2H, s).
Ejemplo de referencia 49 2',6'-dietil-4'-hidroxibifenil-3-carbaldehído
De la misma manera que en el ejemplo 6 de referencia, se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo 4-bromo-3,5-dietilfenol y ácido (3-formilfenil) bórico, 68% de rendimiento. MS m/z 255 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 50 2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]bifenil-3-carbaldehído
A una solución de 2',6'-dietil-4'-hidroxibifenil-3-carbaldehído (2,44 g, 9,59 mmol) y 4-metilbencensulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (3,36 g, 11,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió carbonato potásico (1,73 g, 12,5 mmol), y la mezcla se agitó a 90ºC durante 70 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar el compuesto del título (2,86 g, rendimiento 80%) como un aceite amarillo pálido.
MS m/z 375 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 51 {2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il}metanol
Una solución de 2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldehído (2,86 g, 7,64 mmol), en un disolvente mixto de metanol (8 ml) y tetrahidrofurano (16 ml) se enfrió en hielo, se añadió borohidruro de sodio (90%, 0,161 g, 3,82 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:80 – 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,41 g, 84% de rendimiento) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,01 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,66 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,24-2,42 (6H, m), 2,97 (3H, s), 3,25-3,33 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,67 (2H, s), 7,06-7,10 (1H, m), 7,12-7,16 (1H, m), 7.32-7,43 (2H, m).
Ejemplo de referencia 52 {3',5'-dicloro-2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol
A una solución de {2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il} metanol (0,377 g, 1,00 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agregó N-clorosuccinimida (0,267 g, 2,00 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 15:85 - 50:50) para dar el compuesto del título (0,260 g, 58% de rendimiento) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 0,94 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,74 (1H, t, J = 5,6 Hz), 2,36-2,48(6H, m), 3,00 (3H,s) 3,44-3,53 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,75 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,05-7,11 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,37-7,47 (2H, m).
Ejemplo de referencia 53 3-bromo-4-fenoxibenzaldehído
A una solución 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (2,03 g, 10,0 mmol) y fenol (0,941 g, 10,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agregó carbonato potásico (1,66 g, 12,0 mmol), y la mezcla se agitó a 90ºC durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 15:85) para dar el compuesto del título (2,27 g, 82% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,21-7,29(1H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,89 (1H, s).
Ejemplo de referencia 54 2-bromo-1,3-dimetil-5-[3-(metiltio) propoxi] benceno
A una solución de 4-bromo-3,5-dirtletilfenol (4,02 g, 20,0 mmol), 3-(metiltio)-1-propanol (2,12 g, 20,0 mmol) y tributilfosfina (7,97 ml, 32,0 mmol) en tolueno (320 ml) se agregó 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (8,07 g, 32,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexano (160 ml) a la mezcla de reacción, se filtró la sustancia insoluble y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) para dar el compuesto del título (5,03 g, 87% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,00-2,10(2H, m), 2,12 (3H, s), 2,37 (6H, s), 2,67 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,65 (2H, s).
Ejemplo de referencia 55 Ácido {2,6-dimetil-4-[3-(metiltio) propoxi] fenil}bórico
De la misma manera que en el el ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros de 2-bromo-1,3-dimetil-5-[3-(metiltio) propoxi]benceno, 87% de rendimiento. RMN 1H (CDCl3) 5: 2,00-2,10(2H, m), 2,12 (3H,s), 2,36 (6H, s), 2,67 (2H, t, J = 7,2 Hz). Ejemplo de referencia 56 2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio) propoxi]-6-fenoxibifenil-3-carbaldehído
3-bromo-4-fenoxibenzaldehído (1,11 g, 4,00 mmol), ácido {2,6-dimetil-4-[3-(metiltio) propoxi]fenil} bórico
(1,02 g, 4,00 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo 0,263 g (0,640 mmol) y fosfato tripotásico 10 (1,70 g, 8,00 mmol) se disolvieron en un disolvente mixto de tolueno (20 ml) y agua (4 ml). Después de la sustitución
del argón, se agregó tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,147 g, 0,160 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
100ºC durante 18 h bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió agua. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo, y la sustancia insoluble se filtró a través de Celite. La capa orgánica del filtrado se lavó
con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se 15 purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 20:80) para dar el
compuesto del título (1,13 g, 70% de rendimiento) como aceite de color amarillo.
MS m/z 407 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 57 {2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio) propoxi]-6-fenoxibifenil-3-il}metanol
20 De la misma manera que en el ejemplo de referencia 41, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de 2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-carbaldehído.
92% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,63 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,00-2,10 (8H, m), 2,12 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,61 (2H, s), 6,82-6,89 (2H, m), 6,93-7,04 (2H, m), 7,14 25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,18-7,32 (3H, m).
Ejemplo de referencia 58 [(3S)-6-({2',6'-dimety1-4'-[3-(metiltio)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acetato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 22, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro 5 de {2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-il}metanol y [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo, 71% de rendimiento.
MS m/z 599 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 59 2-bromo-5-(metoximetoxi)-1,3-dimetilbenceno
10 Se agregó hexano (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a hidruro de sodio (50% en aceite, 12,6 g, 264 mmol). La mezcla se agitó durante 30 s, se dejó en reposo y se eliminó el sobrenadante. Se añadió al mismo tetrahidrofurano (460 ml), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Una solución de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (53,0 g, 264 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó lentamente gota a gota. Una vez finalizada la adición gota a gota y de agitar la mezcla a 0ºC durante 10 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. A
15 continuación, se agregó lentamente éter cloro-metil-metílico (22,3 g, 277 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (80 ml). Se evaporó tetrahidrofurano a presión reducida y el residuo se extrajo con éter dietílico. El extracto se arrastró sucesivamente con la solución 2 M de hidróxido de sodio acuoso y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
20 sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 10:90) para dar el compuesto del título (47,6 g, rendimiento 74%) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,38 (6H, s), 3,47 (3H, s), 5,13 (2H, s), 6,79 (2H, s).
Ejemplo de referencia 60 Ácido [4-(metoximetoxi)-2,6-dimetilfenil] bórico
De la misma manera que en el el ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales incoloros de 2-bromo-5-(metoximetoxi)-1,3-dimetilbenceno. 91% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,36 (6H, s), 3,46 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,68 (2H, s).
Ejemplo de referencia 61 6-formil-4'-(metoximetoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo
De la misma manera que en el referencia ejemplo 56, se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo de ácido [4-(metoximetoxi)-2,6-dimetilfenil] bórico y 3-bromo-4-formilbenzoato de metilo. 79% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,94 (6H, s), 3,52 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,84 (2H, s), 7,89-7,91 (1H, m), 8,06-8,10 (1H, m), 8,11-8,17 (1H, m), 9,73 (1H, d, J=0,8 Hz).
Ejemplo de referencia 62 6-(hidroximetil)-4'-(metoximetoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo
De la misma manera que en el ejemplode referencia 41, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de 6-acil-4'-(metoximetoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo.
Rendimiento del 93%. RMN 1H (CDCl3) 5: 1,58 (1H, t, J = 5,9 Hz), 1,92 (6H, s), 3,52 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,20 (2H, s), 6,81 (2H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, d, J=1,7 Hz) 8,06 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 63 4'-(metoximetoxi)-2',6'-dimetil-6-(fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo 22 de referencia, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de 6-(hidroximetil)-4'-(metoximetoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo y fenol, 96% de rendimiento. MS m/z 407 (M + H)+. Ejemplo de referencia 64 4'-hidroxi-2',6'-dimetil-6-(fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo
A una solución de metilo 4'-(metoximetoxi)-2',6'-dimetil-6-(fenoximetil)bifenil-3-carboxilato (1,77 g, 4,35 mmol), en un disolvente mixto de metanol (10 ml) y dimetoxietano (5 ml) se agregó solución de cloruro de hidrógeno al 10% en metanol (1 ml), y la mezcla se agitó a 45ºC para 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 25:75) para dar el compuesto del título (1,47 g, 93% de rendimiento) como un polvo amorfo incoloro. MS m/z 363 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 65 2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]-6-(fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 18, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de 4'-hidroxi-2',6'-dimetil-6-(fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo y 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil) propilo. 92% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,95 (6H, s), 2,28-2,42 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,13 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,68 (2H, s), 6,65 (2H, s), 6,77-6,85 (2H, m), 6,88-6,97 (1H, m), 7,17-7,28 (2H, m), 7,71-7,80 (2H, m), 8,07 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 66 {2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]-6-(fenoximetil) bifenil-3-il}metanol
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 5, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de 2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]-6-(fenoximetil) bifenil-3-carboxilato de metilo. 100% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,72 (1H, t, J = 6,0 Hz), 1,96 (6H, s), 2,29-2,41 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,23-3,31 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,64 (2H, s), 4,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,63 (2H, s), 6,77-6,84 (2H, m), 6,88-6,96 (1H, m), 7,08 20 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,18-7,26 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 67 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído
A una solución de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (2,16 g, 15,4 mmol) de ácido acético (70 ml) se agregó una solución de bromo (2,71 g, 17,0 mmol) en ácido acético (10 ml), y la mezcla se agitó a 45ºC durante 26 h. La mezcla
25 de reacción se concentró a presión reducida, se agregó salmuera a los residuos, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 40:60) para dar el compuesto del título (2,74 g, 81% de rendimiento) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,85 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,96 (1H, s), 12,08 (1H, s ancho).
Ejemplo de referencia 68 4-(benciloxi)-5-bromo-2-fluorobenzaldehído
De la misma manera que en ejemplo de referencia 18, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros de 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído y el bromuro de bencilo, 85% de rendimiento. RMN 1H (CDCl3) 5: 5,35 (2H, s), 7,33-7,53 (6H, m), 8,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 10,03 (1H, s). Ejemplo de referencia 69 6-(benciloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio) propoxi]bifenil-3-carbaldehído
De la misma manera que en el referencia ejemplo 56, se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo de 4-(benciloxi)-5-bromo-2-fluorobenzaldehído y ácido {2,6-dimetil-4-[3-(metiltio) propoxi] fenil} bórico, 88% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,97 (6H, s), 2,06-2,12(2H, m), 2,14 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 1,2Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,12 (2H, s), 6,67 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,16-7,22 (2H, m), 7,27-7,36 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 10,23 (1H, s).
Ejemplo de referencia 70 {6-(benciloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio) propoxi] bifenil-3-il}metanol
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 41, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de 6-(benciloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metil tio)propoxi]bifenil-3-carbaldehído. 89% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,68 (1H, t, J = 5,9 Hz), 1,99 (6H, s) 2,03-2,14 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,01 (2H, s), 6,67 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=11,9 Hz), 7,05 20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,20-7,34 (3H, m).
Ejemplo de referencia 71 [(3S)-6-({6-(benciloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio) propoxi] bifenil-3-il}metoxi)-2,3dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 22, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro 5 de {6-(benciloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio) propoxi]bifenil-3-il}metanol y [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]acetato de metilo, 80% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5 = 1,97 ( 6H, s), 2,04-2,13(2H, m), 2,14 (3H, s), 2,54 (1H, dd, J = 16,5, 9,3 Hz), 2,66-2,79 (3H, m), 3,71 (3H, s) 3,73-3,85 (1H, m), 4,08 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 9,1, 6,1 Hz), 4,74 (1H, t, J = 8,9 Hz), 5,02 (4H, s), 6,42-6,50 (2H, m), 6,66 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=11,7Hz), 7,00 (1H, dJ = 7,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,7 Hz),
10 7,14-7,34 (5H, m).
Ejemplo 1 [(3S)-6-({4'-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acetato de metilo (Referencia)
Se agitó una solución de [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0,208 g, 1,00 mmol),
15 {4'-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il} metanol (0,360 g, 1,00 mmol) y tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) en tolueno (15 ml), se agregó 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,404 g, 1,60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexano (8 ml) a la mezcla de reacción, se filtró la sustancia insoluble precipitada y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar el
20 compuesto del título (0,432 g, 79% de rendimiento) como un aceite incoloro. MS m/z 551 (M + H)+.
Ejemplo 2 Ácido [(3S)-6-({4'-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]acético (Referencia)
A una solución de [(3S)-6-({4'-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1
25 benzofuran-3-il] acetato de metilo (0,427 g, 0,775 mmol) en un solvente mixto de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,352 g, 85% de
30 rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 537 (M + H)+.
Ejemplo 3 [6-({4'-[(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acetato de metilo (Referencia)
5 A una solución de [6-({4'-[(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0,689 g, 1,26 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se añadió ácido m-cloroperbenzoico (72%, 0,602 g, 2,51 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, lavan sucesivamente con solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
10 purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:50 - 100:0), y los cristales obtenidos se recristalizaron de acetato de etilo hexano para dar el compuesto del título (0,416 g, 57% de rendimiento) como cristales incoloros. MS m/z 581 (M + H)+.
Ejemplo 4 Ácido [6-({4'-[(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3dihidro-1-benzofuran-3-il] acético (Referencia)
De la misma manera que en el ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros de [6-({4'-[(4hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo, 89% de rendimiento.
MS m/z 567 (M + H)+.
20 Ejemplo 5 [(3S)-6-({4'-[(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo (Referencia)
A una solución de [(3S)-6-({4'-[(4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro1-benzofuran-3-il] acetato de metilo (1,43 g, 2,61 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se agregó ácido 25 m-cloroperbenzoic (65%, 1,39 g, 5,22 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con solución de tiosulfato sódico acuoso, solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 – 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano-acetato de
30 etilo para dar el compuesto del título (1,20 g, 79% de rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 581 (M + H)+
t
Ejemplo 6 Ácido [(3S)-6-({4'-[(4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il} metoxi)2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acético (Referencia)
A una solución de [(3S)-6-({4'-[metoxi 4-hidroxi-l (1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)]-2',6'-dimetilbifenil-3-il} metoxi)
5 2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,482 g, 0,830 mmol) en un disolvente mixto de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó solución 2 M de hidróxido sódico acuoso (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico de 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el
10 compuesto del título (0,358 g, rendimiento 76%) como cristales incoloros.
MS m/z 567 (M + H)+.
Análisis elemental para C31H34O8S
Calculado: C, 65,71; H, 6,05.
Obtenido: C, 65,69; H, 6,03.
15 Ejemplo 7 [(3S)-6-({2',3',5',6'-tetrametil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo
Se agitó una solución de [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0,208 g, 1,00 mmol) {2',3',5',6'-tetrametil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol (0,377 g, 1,00 mmol) y tributilfosfina
20 (0,324 g, 1,60 mmol) en tolueno (15 ml), se agregó 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,404 g, 1,60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura de 1,5 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexano (8 ml) a la mezcla de reacción, se filtró la sustancia insoluble precipitada y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 – 80:20) para dar el compuesto del título (0,462 g, 82% de rendimiento) como un aceite incoloro.
25 MS m/z 567 (M + H)+.
Ejemplo 8 Ácido [(3S)--({2',3',5',6'-tetrametil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran3-il] acético
A una solución de [(3S)-6-({2',3',5',6'-tetrametil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,457 g, 0,806 mmol) en un solvente mixto de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó solución 2 M de hidróxido de sodio acuoso de (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,417 g, 94% de rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 553 (M + H)+.
Ejemplo 9 [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo
Se agitó una solución de [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,208 g, 1,00 mmol),
10 {2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol (0,348 g, 1,00 mmol) y tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) en tolueno (15 ml), se agregó 1, 1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,404 g, 1,60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexano (8 ml) a la mezcla de reacción, se filtró la sustancia insoluble precipitada y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 – 80:20) para dar el compuesto del título
15 (0,442 g, 82% de rendimiento) como un aceite incoloro.
MS m/z 539 (M + H)+.
Ejemplo 10 Ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acético
20 A una solución de [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acetato de metilo (0,438 g, 0,813 mmol) en un solvente mixto de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales
25 precipitados se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,377 g, 88% de rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 525 (M + H)+.
Análisis elemental para C29H32O7S
Calculado: C, 66,39; H, 6,15.
30 Encontrado: C, 66,23; H, 6,14.
Ejemplo 11 Ácido [(3S)-6-({4'-[2-(etilsulfonil) etoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3il]acético
A una solución de ácido [(3S)-6-({4'-[2-(etiltio) etoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il] acético (0,304 g, 0,617 mmol) en metanol (10 ml) se agregó gota a gota una solución de peroxisulfato potásico (denominación comercial: OXONE, 0,569 g, 0,926 mmol) en agua (5 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 12 h, durante las cuales la mezcla se dejó calentar poco a poco a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de preparación y los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,237 g, rendimiento 73%) como cristales incoloros.
MS m/z 525 (M + H)+.
Ejemplo 12 [(3S)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acetato de metilo
Se agitó una solución de [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0,729 g, 3,50 mmol) {3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol (1,28 g, 3,50 mmol) y tributilfosfina (1,13 g, 5,60 mmol) en un solvente mixto de tolueno (45 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), se agregó 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,41 g, 5,60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexano (50 ml) a la mezcla de reacción, se filtró la sustancia insoluble precipitada y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 – 80:20) y cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 100:0), y los cristales obtenidos se recristalizaron de acetato de etilo heptano para dar el compuesto del título (1,50 g, rendimiento 77%) como cristales incoloros.
MS m/z 557 (M + H)+.
Ejemplo 13 Ácido [(3S)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acético
A una solución de [(3S)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi] bifenil-3-il}metoxi) 2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,418 g, 0,740 mmol) en un solvente mixto de metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) se agregó solución 2 M de hidróxido de sodio acuoso (2 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico de 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:50 - 100:0), y los
cristales obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo hexano para dar el compuesto del título (0,248 g, 62% de rendimiento) como cristales incoloros. MS m/z 543 (M + H)+. Análisis elemental para C29H31FO7S Calculado: C, 64,19; H, 5,76. Encontrado: C, 64,40; H, 5,92. Ejemplo 14 Forma ópticamente activa de (6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il) acetato de metilo (Referencia)
A una mezcla de trifluorometansulfonato de (1,5-ciclooctadieno)rodio (12 mg) y (R,R)-Me-BPE (6,5 mg) se añadió metanol (2,5 ml) suficientemente sustituido con gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Esto se añadió a acetato de (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)metilo (51 mg), y la mezcla se agitó en 70ºC durante 3 h bajo atmósfera de hidrógeno de 0,7 MPa. La mezcla de reacción se cuantificó por HPLC. Como resultado, el exceso de enantiomérica fue 47,9%, y el rendimiento fue de 41,5%.
(condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento) columna 30: CHIRALPAK AS (fabricada por DAICEL CHEMIC NDUSTRIES LTD.) fase móvil: n-hexano/2-propanol (relación volumen: 85/15) caudal: 0,75 ml/min. detección: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 15 min (74,0%), 19 min (26,0%) Ejemplo 15 Forma ópticamente activo de (6-metoxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (Referencia)
A una mezcla de trifluorometansulfonato (1,5-ciclooctadieno) rodio (12 mg) y (RR)-Me-BPE (6,5 mg) se añadió metanol (2,5 ml) suficientemente sustituido por gas argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Esto se añadió al acetato de (6-metoxi-1-benzofuran-3-il)metilo (55 mg), y la mezcla se agitó a 70ºC durante 3 h bajo atmósfera de hidrógeno de 0,7 MPa. La mezcla de reacción se analizó cuantitativamente por HPLC. Como resultado, el exceso enantiomérico fue 52,8%, y el rendimiento fue de 24,3%.
(condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento) columna: CHIRALPAK AD-RH (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.) fase móvil: acetonitrilo/agua (relación volumen: 40/60) caudal: 1,0 ml/min. detección: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 19 min (76,4%), 25 min (23,6%)
Ejemplo 16 Forma ópticamente activa de ácido (6-metoxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) acético (Referencia)
A una mezcla de trifluorometansulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (5,9 mg) y (S,S)-Et-FerroTANE (5,5 mg) se añadió metanol (2,5 ml) suficientemente sustituido por gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Esto se añadió a una mezcla de ácido (6-metoxi-1-benzofuran-3-il)acético (51,5 mg) y metóxido de sodio (7 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h bajo una atmósfera de hidrógeno de 0,7 MPa. La mezcla de reacción se cuantificó por HPLC. Como resultado, el exceso enantiomérico fue del 86,2%, y el rendimiento fue de 88,4%.
(condiciones de la cromatografía líquida de alto rendimiento) columna: CHIRALPAK AS-H (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.) fase móvil: n-hexano/2-propanol/trifluoroacetato (relación volumen: 5/95/0,1) caudal: 1,0 ml/min detección: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 22 min (93,1%), min 24 (6,9%) Ejemplo 17 Forma ópticamente activa de ácido (6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) acético (Referencia)
A una mezcla de trifluorometansulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (47 mg) y (S,S)-Et-FerroTANE (44 mg) se añadió metanol (15 ml) suficientemente sustituido por gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A una mezcla de ácido (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)carboxílico (1,92 g) y metóxido de sodio (270 mg) se añadió metanol (35 ml) suficientemente sustituido por gas argón. La solución de metanol preparada anteriormente se agregó a ésta, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una atmósfera de hidrógeno a 0,7 MPa. La mezcla de reacción se analizó cuantitativamente por HPLC. Como resultado, el exceso de enantiomérica fue 91,2%, y el rendimiento fue de 98,5%.
(condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento)
columna: CHIRALPAK AD-H (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)
fase móvil: n-hexano/etanol/trifluoroacetato (relación volumen: 90/10/0,1)
caudal: 1,0 ml/min.
detección: UV (220 nm)
temperatura: temperatura ambiente
tiempo de retención: 27 min (4,4%), 29 min (95,6%)
La mezcla de reacción se neutralizó y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre el agua y el acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, filtrado naturalmente y se concentrada a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar cristales incoloros (1,56 g). Rendimiento 80,5%, exceso enantiomérico 90,3%.
RMN 1H (400 MHz, tetrahidrofurano-d6) 5: 2,43 (1H, dd, J = 16, 11 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16, 11 Hz), 3,67 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 9 Hz) 4,64 (1H, como t, J = 9 Hz), 6.13 (1H, d, J = 2 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz) 8,03 (1H, s ancho), 10,9 (1H, s).
Ejemplo 18 [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo (Referencia)
A una mezcla de trifluorometansulfonato de (1,5-ciclooctadieno)rodio de (656 mg) y (S, S)-Et-FerroTANE (620 mg) se añadió metanol (200 ml) suficientemente sustituido por gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 15 min. A una mezcla de acetato de (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il) (26,1 g) y metóxido de sodio (3,8 g) se agregó metanol (500 ml) suficientemente sustituido por gas argón. La solución de metanol preparada anteriormente se agregó a ésta y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo 0,7 MPa de atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se analizó cuantitativamente por HPLC. Como resultado, el exceso enantiomérico fue 90,8%, el rendimiento fue cuantitativo.
(condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento)
columna: CHIRALPAK AD-H (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)
fase móvil: n-hexano/etanol/trifluoroacetato (relación volumen: 90/10/0,1)
caudal: 1,0 ml/min.
detección: UV (220 nm)
temperatura: temperatura ambiente
tiempo de retención: 27 min (4,6%), 29 min (95,4%)
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró naturalmente y se concentró a presión reducida. El residuo se puso en suspensión en metanol (200 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (14,9 ml) a 0ºC y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregó agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (26,3 g, 93% de rendimiento) como un sólido de color marrón pálido. Este producto se purificó por las siguientes condiciones de cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto del título (24,4 g, exceso enantiomérico 99,6%, 93% de rendimiento).
(condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento):
columna CHIRALPAK AD (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)
fase móvil: n-hexano/2-propanol (relación volumétrica: 88/12)
caudal: 60 ml/min.
detección: UV (220 nm)
temperatura: 30ºC Ejemplo 19 Ácido [(3S)-6-({2'-(hidroximetil)-6'-metil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acético
A una solución de [(3S)-6-({2'-(acetoximetil)-6'-metil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1
5 benzofuran-3-il] acetato de metilo (1,11 g, 1.86 mmol) en un solvente mixto de metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (2 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:50 - 100:0) y HPLC
10 de preparación y los cristales obtenidos se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,508 g, 51% de rendimiento) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3) 5: 2,00 (3H, s) 2,30-2,41 (2H, m), 2,55-2,67 (1H, m), 2,72-2,81 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,23-3,31 (2H, m), 3,73-3,85 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,25-4,34 (3H, m), 4,69-4,78(1H, m), 5,08 (2H, s) 6,40-6,50 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,00-7,10 (2H, m), 7,16 (1H, s) 7,36-7,46 (2H, m).
15 Ejemplo 20 Hemihidrato de ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]acético
Se recristalizó ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acético en etanol-agua para dar el compuesto del título como cristales incoloros, 85% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,99 (6H, s), 2,29-2,41 (2H, m), 2,61 (1H, dd, J = 16,9, 9,2 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 16,9, 5,5 Hz), 2,97 3 H (s) 3,23 3,31 (2H, m), 3,75-3,87 1H, (m), 4,13 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 9,1, 6,0 Hz), 4,76 (1H, t, J = 9,1 Hz), 5,06 2 H (s) 6,44-6,52 (2H, m), 6,64 (2H, s), 7,02-7,10(2H, m), 7,16(1H, s), 7,35-7,46 (2H, m).
Ejemplo 21 [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 18, se obtuvo el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro de {(3S)-6-[(3'-cloro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il}acetato de metilo y 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo. 88% de rendimiento.
MS m/z 573 (M + H)+.
Ejemplo 22 Ácido [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acético
A una solución de [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acetato de metilo (0,676 g, 1,18 mmol) en un solvente mixto de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1,2 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron en éter dietílico-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,418 g, 63% de rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 559 (M + H)+.
Análisis elemental para C29H31CIO7S
Calculado: C, 62,30; H, 5,59.
Encontrado: C, 62,03; H, 5,58.
Ejemplo 23 [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acetato de metilo
Se agitó una solución de [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0,237 g, 1,14 mmol), {3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol (0,475 g, 1,14 mmol) y tributilfosfina (0,453 ml, 1,82 mmol) en tolueno (18 ml), se agregó 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,459 g, 1,82 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexano (9 ml)a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar el compuesto del título (0,622 g, 89% de rendimiento) como aceite de color amarillo.
MS m/z 607 (M + H)+.
Ejemplo 24 Ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acético
A una solución de [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,617 g, 1,02 mmol) en un disolvente mixto de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,520 g, 86% de rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 593 (M + H)+.
Análisis elemental para C29H30CI2O7S
Calculado: C, 58,69; H, 5,09.
Obtenido: C, 58,69; H, 4,99.
Ejemplo 25 [(3S)-6-({2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il] acetato
de metilo
Se agitó una solución de [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,208 g, 1,00 mmol), {2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol (0,377 g, 1,00 mmol) y tributilfosfina (0,399 ml, 1,60 mmol) en tolueno (16 ml), 1, V-(azodicarbonil)dipiperidina (0,404 g, 1,60 mmol), agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexano (8 ml) a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar el compuesto del título (0,526 g, 93% de rendimiento) como aceite de color amarillo.
MS m/z 567 (M + H)+t
Ejemplo 26 Ácido [(3S)-6-({2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acético
A una solución de [(3S)-6-({2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acetato de metilo (0,521 g, 0,919 mmol) en un solvente mixto de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,413 g, 81% de rendimiento) como cristales incoloros.
MS m/z 553 (M + H)+.
RMN 1H (CDCl3) 5: 0,98 (6H, t, J = 7,5 Hz), 2,22-2,42 (6H, m), 2,55-2,66 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,97 (3H, s) 3,25-3,33 (2H, m), 3,74-3,86 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 9,1, 6,1 Hz), 4,75 (1H, t, J = 9,1 Hz), 5,07 (2H, s), 6,43-6,51 (2H, m), 6,66 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,06-7,12(1H, m), 7,18 (1H, s), 7,35-7,45 (2H, m).
Ejemplo 27 [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran3-il] acetato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo 23, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de [(3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo y {3',5'-dicloro-2',6'-dietil-4'-[3(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il} metanol. Rendimiento 74%.
MS m/z 635 (M + H)+.
Ejemplo 28 Ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]acético
De la misma manera que en el ejemplo 24, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros de [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo. 66% de rendimiento.
MS m/z 621 (M + H)+.
15 Ejemplo 29 [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acetato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-il}metoxi)-23-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo, 99% de rendimiento.
MS m/z 631 (M + H)+.
Ejemplo 30 0,5 sal cálcica del ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-il}metoxi)-2,3dihidro-1-benzofuran-3-il]acético
A una solución de [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]-6-fenoxibifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1
5 benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,371 g, 0,588 mmol) en un solvente mixto de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0,6 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 100:0) para
10 dar un aceite (0,342 g). El aceite obtenido se disolvió en un disolvente mixto de metanol (2 ml) y agua (1 ml) y se añadió solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (0,555 ml). Se añadió a ésta solución acuosa 1 M de cloruro cálcico (0,333 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (0,256 g, 68% de rendimiento) como un polvo incoloro.
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1,95 6H, (s) 2,01-2,29 (3H, m), 2,43-2,55 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,20-3,29 (2H, m), 3,62-3,74
15 (1H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,11-4,19(1H, m), 4,68 (1H, t, J = 8,9 Hz), 4,99 (2H, s), 6,36-6,43(2H, m), 6,64 (2H, s), 6,79 6,85 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00-7,12(2H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23-7,31 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz).
Ejemplo 31 [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]-6-(fenoximetil)bifenil-3-il)metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]acetato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de {2',6'-dimetil4'-[3-(metilsulfonil) propoxi]-6-(fenoximetil)bifenil-3-il} metanol y [(3S)--hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo. 72% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5 = 1,95 (6H, s) 2,28-2,41 (2H, m), 2,55 (1H, dd, J = 16,5, 9,1 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 16,5, 5,4 Hz), 2,95 (3H, s), 3,22-3,31 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,74-3,87(1H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 9,0, 6,1 Hz), 4,64 (2H, s), 4,75 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,06 (2H, s) 6,43-6,50 (2H, m), 6,62(2H, s), 6,77-6,84 (2H, m), 6,87-6,95 (1H, m) 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,18-7,26(2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 32 Ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]-6-(fenoximetil)bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acético
De la misma manera que en el ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de 5 [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)]-6-(fenoximetil)bifenil-3-il})-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo. 99% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,95 (6H, s), 2,28-2,42 (2H, m), 2,61 (1H, dd, J = 16,7, 9,1 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 16,7, 5,3 Hz), 2,95 (3H, s), 3,21-3,33 (2H, m), 3,73-3,88 (1H, m), 4,11 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 9,1, 6,1 Hz), 4,64 (2H, s), 4,75 (1H, t, J = 8,9 Hz), 5,06 (2H, s), 6,42-6,52 (2H, m), 6,62 (2H, s), 6,77-6,97(3H, m), 7,00-7,26 (4H, m),
10 7,40-7,50 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 33 [(3S)-6-({6-(benciloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il]acetato de metilo
De la misma manera que en el ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro de [(3S)-6-({6
15 (benciloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo, rendimiento 78%.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,97 (6H, s), 2,29-2,41 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J = 16,3, 9,1 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,3, 5,3 Hz), 2,95 (3H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,73-3,86 (1H, m), 4,12 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 9,1, 6,1 Hz), 4,73 (1H, t, J = 9,1 Hz), 5,01 (4H, s), 6,41-6,50 (2H, m), 6,64 (2H, s), 6,74
20 (1H, d, J=11,7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,14-7,34 (5H, m).
Ejemplo 34 Ácido [(3S)-6-({6-(benciloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3dihidro-1-benzofuran-3-il]acético
De la misma manera que en el ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título como un polvo amorfo incoloro de [(3S)-6-({6-(benciloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acetato de metilo, 81% de rendimiento.
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,97 (6H, s), 2,29-2,41 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,6, 9,1 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,6, 5,6 Hz), 2,95 (3H, s), 3,23-3,31 (2H, m), 3,74-3,86 (1H, m), 4,12 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 9,1, 6,0 Hz), 4,75 (1H, t, J = 9,1 Hz), 5,02 (4H, s), 6,42-6,50 (2H, m), 6,64 (2H, s), 6,74 (1H, d, J=11,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,14-7,21(2H, m), 7,22-7,34 (3H, m).
Ejemplo de formulación 1 (producción de cápsulas)
1) compuesto del ejemplo 1
30 mg
2) celulosa microcristalina
10 mg
3) lactosa
19 mg
4) estearato de magnesio
1 mg
total
60 mg
Los apartados 1), 2), 3) y 4) mencionados anteriormente se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina.
Ejemplo de formulación 2 (producción de comprimidos)
1) compuesto de ejemplo 1 30 g
2) lactosa 50 g
3) almidón de maíz 15 g
4) carboximetilcelulosa cálcica 44 g
5) estearato de magnesio 1 g
1000 comprimidos total 140 g
La cantidad total de los apartados 1), 2) y 3) y 30 g de 4) mencionados anteriormente se amasa con agua, se seca al vacío y se granula. El polvo granulado se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y se elaboran los comprimidos con una máquina de preparación de comprimidos. De esta manera, se obtienen 1000 comprimidos que contienen 30 mg del compuesto de ejemplo 1 por comprimido.
Ejemplo experimental 1 Acción moduladora de la función del receptor (acción agonista) en GPR40 de seres humanos
Un GPR40 de seres humanos que expresa de manera estable la estirpe de células CHO se utilizó para determinar la actividad agonista. A menos que se describa específicamente, la estirpe de células CHO se cultivó en medio a-MEM (Invitrogen o Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) enriquecido con un 10% suero dializado de ternera fetal (TRA Thermo Electron).
Un día antes del ensayo, las células cultivadas hasta cerca de la confluencia se lavaron con PBS (Invitrogen), se despegaron con EDTA 0,5 mM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se recuperaron por centrifugación. Las células obtenidas se recontaron y se diluyeron hasta 3 x 105 células por 1 ml de medio. Las células se repartieron en una placa negra de 96 pocillos de fondo negro transparente (Coster) por 100 !l por pocillo y cultivadas durante la noche en una incubadora de CO2. A las células CHO preparadas de esta manera se añadieron varios compuestos de ensayo, y se midió la variación de concentración del calcio intracelular utilizando FLIPR (Molecular Device) o Cell Lux (PerkinElmer). Para la medición de la variación en la concentración de calcio intracelular utilizando FLIPR o Cell Lux, se realizó el siguiente pretratamiento.
Para añadir colorante de fluorescencia Fluo3-AM (Molecular Device) a las células, se añadió BSA exento de ácidos grasos a medio a-MEM hasta la concentración final de 0,1% para dar un tampón de ensayo. Se preparó una solución de tinte de fluorescencia disolviendo Probenecid 500 mM en NaOH 1 N, agregando la solución al tampón de ensayo hasta la concentración final de 2,5 mM y la solución resultante (10 ml) se agregó a 1 vial de componente A (Molecular Device). Se retiró el medio de la placa de fondo negro transparente de 96 pocillos en donde las células CHO se habían sembrado un día antes del ensayo. Las células se lavaron con D-PBS (-), 50 !l de tampón de ensayo (se añadió medio a-MEM con BSA exento de ácidos grasos, concentración final de 0,1%) se agregó además a esto y las células se cultivaron a 37ºC durante 60 minutos en una incubadora con CO2. A continuación, se distribuyó una solución de colorante de fluorescencia por 100 !l por pocillo, y las células se cultivaron en una incubadora de CO2 durante 1 h para permitir la ingestión del colorante de fluorescencia.
Durante este tiempo, el compuesto de ensayo se diluyó a una concentración dada con el tampón de ensayo y se distribuyó a una placa de polipropileno de 96 pocillos (placa de muestra) por 100 !l. La placa celular y la placa de muestra se colocaron simultáneamente en el FLIPR o celda Lux. Tras el pretratamiento anterior, se midió la variación en la concentración de calcio intracelular después de la adición de 50 !l de diversos compuestos de 5 ensayo utilizando FLIPR o Cell Lux. A partir de los resultados, se calculó la actividad agonista de cada compuesto (1 !M) como un valor de actividad relativa cuando la actividad de 10 !M de ácido y-linolénico (agonista de GPR40) era 100%. Los resultados se muestran en la tabla 1.
Para el ensayo de compuestos de ejemplos 2, 6, 8, 10, 11 y 13 se empleó FLIPR y para el ensayo de compuestos de ejemplos 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 y 34 se empleó Cell Lux.
10 Tabla 1
Compuesto nº
Valor relativo de actividad
Ejemplo de referencia 2
107
Ejemplo de referencia 6
102
Ejemplo 8
112
Ejemplo 10
114
Ejemplo 11
120
Ejemplo 13
125
Ejemplo 19
118
Ejemplo 20
118
Ejemplo 22
121
Ejemplo 24
96
Ejemplo 26
101
Ejemplo 28
92
Ejemplo 30
108
Ejemplo 32
104
Ejemplo 34
119
Ácido y-linolénico
100
Aplicación industrial
Los compuestos de la presente invención tienen una acción moduladora superior de la función de receptor GPR40 y son útiles como segretágogos de insulina o agentes para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes y similares.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I)
    en donde
    5 R1 es R6-SO2- (en donde R6 es un grupo alquilo C1-6); X es un enlace o un grupo de hidrocarburo divalente; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de
    hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por 10 grupo(s) hidroxi; el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) de un átomo de
    halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido; el anillo B es un anillo de 5 a 7 miembros;
    15 Y es un enlace o CH2; y R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido,
    o una de sus sales en asociación con un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, un preparado de insulina, un modulador de la función de PPAR, un inhibidor de a-glucosidasa, una biguanida, una sulfonilurea, mitiglinida o una de sus sales de calcio hidratadas o nateglinida.
    20 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde X es un grupo alquileno C1-6.
  2. 3.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo grupo alquilo C1-6.
  3. 4.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6.
    25 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el anillo A es un anillo de benceno no sustituido.
  4. 6.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el anillo B es tetrahidrofurano.
  5. 7.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde Y es CH2.
  6. 8.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde R es un grupo hidroxi.
    30 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) se selecciona entre:
    ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acético;
    ácido [(3S)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran35 3-il]acético;
    ácido [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]acético;
    ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1benzofuran-3-il] acético, y
    ácido [(3S)-6-({2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il} metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3il]acético.
    5 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que es el ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético en asociación con pioglitazona o un hidrocloruro de la misma.
  7. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que es el ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3
    (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético en asociación con metformina o un 10 hidrocloruro de la misma.
  8. 12.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que es el ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético en asociación con alogliptina o un benzoato de la misma.
  9. 13.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que es el ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3
    15 (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético en asociación con 2-[[6-[(3R)-3-amino1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrilo o un succinato del mismo.
  10. 14. La composición farmacéutica de cualquier de los apartados 1 a 13 para su utilización en la profilaxis o el tratamiento de la diabetes.
ES10172951.5T 2006-06-27 2007-06-26 Compuestos cíclicos condensados como moduladores del receptor GPR40 Active ES2450081T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006177099 2006-06-27
JP2006177099 2006-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2450081T3 true ES2450081T3 (es) 2014-03-21

Family

ID=38656568

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07767983T Active ES2379661T3 (es) 2006-06-27 2007-06-26 Compuestos cíclicos condensados
ES10172951.5T Active ES2450081T3 (es) 2006-06-27 2007-06-26 Compuestos cíclicos condensados como moduladores del receptor GPR40

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07767983T Active ES2379661T3 (es) 2006-06-27 2007-06-26 Compuestos cíclicos condensados

Country Status (37)

Country Link
US (5) US7732626B2 (es)
EP (4) EP2041123B9 (es)
JP (3) JP4401428B2 (es)
KR (1) KR101058772B1 (es)
CN (4) CN102731451B (es)
AR (1) AR061644A1 (es)
AT (1) ATE543815T1 (es)
AU (1) AU2007265966B2 (es)
BR (1) BRPI0713378A8 (es)
CA (2) CA2838448A1 (es)
CL (1) CL2007001873A1 (es)
CO (1) CO6160234A2 (es)
CR (1) CR10564A (es)
CY (2) CY1112705T1 (es)
DK (2) DK2248812T5 (es)
ES (2) ES2379661T3 (es)
GE (1) GEP20115359B (es)
HK (1) HK1131126A1 (es)
HR (2) HRP20120333T1 (es)
IL (1) IL195947A (es)
JO (1) JO2969B1 (es)
MA (1) MA30537B1 (es)
ME (1) ME00535B (es)
MX (1) MX2008016274A (es)
MY (1) MY154798A (es)
NO (1) NO20090235L (es)
NZ (1) NZ574038A (es)
PE (1) PE20080993A1 (es)
PL (2) PL2248812T3 (es)
PT (2) PT2248812E (es)
RS (2) RS52307B (es)
RU (1) RU2444521C2 (es)
SI (2) SI2248812T1 (es)
TW (1) TWI354668B (es)
UA (1) UA95296C2 (es)
WO (1) WO2008001931A2 (es)
ZA (1) ZA200900154B (es)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2205548A1 (en) 2007-10-10 2010-07-14 Amgen, Inc Substituted biphenyl gpr40 modulators
AU2009220163B2 (en) * 2008-03-06 2011-10-06 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2009117421A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
EP2313360B1 (en) 2008-07-28 2012-09-05 Syddansk Universitet Compounds for the treatment of metabolic diseases
UY32126A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
WO2010045258A2 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Amgen Inc. Spirocyclic gpr40 modulators
US8501804B2 (en) 2008-10-27 2013-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US8557805B2 (en) 2008-12-29 2013-10-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compound and use thereof
JP2012516321A (ja) 2009-01-27 2012-07-19 武田薬品工業株式会社 デルター５−デサチュラーゼ阻害薬
RU2011147232A (ru) 2009-04-22 2013-05-27 Астеллас Фарма Инк. Производное карбоновой кислоты
JP5657578B2 (ja) 2009-06-09 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
MX2012001284A (es) 2009-07-28 2012-03-26 Takeda Pharmaceutical Tableta.
WO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2011-05-05 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソキサゾール誘導体
PE20121639A1 (es) 2009-12-25 2012-12-02 Mochida Pharm Co Ltd Derivados de 3-hidroxi-5-arilizotiazol como moduladores de gpr40
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011136385A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors.
PH12012502468A1 (en) 2010-06-16 2015-05-08 Takeda Pharmaceuticals Co Crystal of amide compound
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012036293A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
AU2011313191A1 (en) 2010-10-08 2013-05-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
UY33756A (es) 2010-11-30 2012-06-29 Takeda Pharmaceutical Compuesto biciclico
EP2646425B1 (en) 2010-12-01 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids useful for the treatment of metabolic syndrome
SG192645A1 (en) * 2011-02-17 2013-09-30 Takeda Pharmaceutical Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
US9499467B2 (en) 2011-04-08 2016-11-22 Caldan Therapeutics Limited Ortho-fluoro substituted compounds for the treatment of metabolic diseases
CN105153146A (zh) 2011-04-27 2015-12-16 持田制药株式会社 新的3-羟基异噻唑1-氧化物衍生物
CA2834465A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103012343B (zh) * 2011-09-26 2015-04-08 上海恒瑞医药有限公司 稠合环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JPWO2013061962A1 (ja) 2011-10-24 2015-04-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
JP6129850B2 (ja) 2012-01-12 2017-05-17 武田薬品工業株式会社 Ｍｃｈ受容体拮抗剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
RU2621039C1 (ru) 2012-01-12 2017-05-31 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Полициклические производные, способ их получения и их фармацевтическое применение
GB2498968A (en) * 2012-02-01 2013-08-07 Prosidion Ltd Pharmaceutical combination of a GPR119 agonist and a GPR40 agonist
EP2816032A4 (en) * 2012-02-13 2015-09-30 Takeda Pharmaceutical AROMATIC RING CONNECTION
JP6095580B2 (ja) 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013122260A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
EP2838891B1 (en) * 2012-02-24 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound as ghrelin o-acyltransferase inhibitor
CA2866210A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-06 Piramal Enterprises Limited Phenyl alkanoic acid derivatives as gpr agonists
US8642585B2 (en) * 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
WO2013147026A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US8809376B2 (en) 2012-04-30 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
US9505772B2 (en) 2012-05-10 2016-11-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
JPWO2013168759A1 (ja) 2012-05-10 2016-01-07 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013183784A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation
AU2013290100A1 (en) 2012-07-11 2015-01-29 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
BR112015002080A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença
CN103958480B (zh) 2012-09-04 2016-04-06 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
TWI692469B (zh) * 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
JP6322203B2 (ja) 2012-11-16 2018-05-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ジヒドロピラゾールｇｐｒ４０モジュレーター
PE20150968A1 (es) 2012-11-28 2015-07-09 Boehringer Ingelheim Int Nuevos acidos indaniloxi dihidrobenzofuranil aceticos
JP6283862B2 (ja) * 2012-12-07 2018-02-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
WO2014122067A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9643946B2 (en) 2013-02-28 2017-05-09 Sk Chemicals Co., Ltd. Tricyclic compound and use thereof
CN103145663B (zh) * 2013-03-01 2016-03-23 上海高准医药有限公司 (s)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物，其制备方法及其在医药上的应用
JP6247697B2 (ja) 2013-03-14 2017-12-13 武田薬品工業株式会社 スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのｓｓｔｒ５アンタゴニストとしての使用
CN104059039B (zh) * 2013-03-22 2017-03-15 正大天晴药业集团股份有限公司 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物
US10005720B2 (en) 2013-04-05 2018-06-26 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
WO2014170842A2 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Piramal Enterprises Limited Substituted alkyl carboxylic acid derivatives as gpr agonists
WO2014187343A1 (zh) * 2013-05-22 2014-11-27 四川海思科制药有限公司 苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104250238B (zh) * 2013-06-25 2017-12-26 南京圣和药业股份有限公司 Gpr40激动剂及其应用
CN104250239B (zh) * 2013-06-29 2016-09-07 山东轩竹医药科技有限公司 芳香多环羧酸衍生物
CN104507921B (zh) * 2013-07-02 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201536767A (zh) 2013-07-09 2015-10-01 Takeda Pharmaceutical 雜環化合物
LT3031799T (lt) 2013-08-09 2018-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatinis junginys
CN104370864B (zh) * 2013-08-14 2016-04-13 成都苑东生物制药股份有限公司 一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙腈化合物和以该化合物制备tak-875药物的方法
WO2015032328A1 (zh) * 2013-09-03 2015-03-12 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
JO3442B1 (ar) 2013-10-07 2019-10-20 Takeda Pharmaceuticals Co مضادات ذات نوع فرعي من مستقبل سوماتوستاتين 5 (sstr5)
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015062486A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Biphenyl compounds and uses thereof
AU2014372114A1 (en) 2013-11-14 2016-06-09 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds
EP3068768B1 (en) 2013-11-15 2019-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN104650055A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 山东轩竹医药科技有限公司 芳香多环羧酸衍生物
EP3076959B1 (en) 2013-12-04 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US10059667B2 (en) 2014-02-06 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN105001212B (zh) * 2014-04-16 2018-01-16 江苏柯菲平医药股份有限公司 稠环化合物及其制备方法和应用
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3177282B1 (en) 2014-08-08 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3177285B1 (en) 2014-08-08 2020-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
CN104177320B (zh) * 2014-08-27 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
CN104193731B (zh) * 2014-08-27 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
AU2015331074B2 (en) 2014-10-17 2018-11-15 Hyundai Pharm Co., Ltd. Composite preparation, containing novel 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
CN105418563B (zh) * 2015-12-28 2017-11-10 山东大学 Tak‑875类似物及其制备方法与应用
WO2017172505A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
EP3573953A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzyloxypyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2018138028A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP3573969A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzyloxypyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN110177773B (zh) 2017-01-26 2023-08-25 勃林格殷格翰国际有限公司 苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途
WO2018146008A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
EP3604267A4 (en) 2017-03-31 2020-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
WO2019099315A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
ES2939720T3 (es) 2018-01-08 2023-04-26 Celon Pharma Sa Derivados del ácido 3-fenil-4-hexinoico como agonistas de GPR40
KR102708681B1 (ko) 2018-02-13 2024-09-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN110294744A (zh) * 2018-03-21 2019-10-01 中国医学科学院药物研究所 Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途
JP7526716B2 (ja) 2018-03-23 2024-08-01 カーモット セラピューティクス インコーポレイテッド Ｇタンパク質共役受容体の調節剤
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020045326A1 (ja) 2018-08-27 2020-03-05 株式会社スコヒアファーマ 安息香酸エステル化合物
JP2022503793A (ja) 2018-09-24 2022-01-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｐ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
WO2020067575A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
US20220071925A1 (en) * 2019-02-13 2022-03-10 Gexval Inc. Medicinal composition for preventing or treating bone diseases
WO2020166662A1 (ja) 2019-02-13 2020-08-20 株式会社ジェクスヴァル 骨疾患の予防または治療用の医薬組成物
ES2986788T3 (es) 2020-02-07 2024-11-12 Gasherbrum Bio Inc Agonistas heterocíclicos de GLP-1
CN115335395A (zh) 2020-03-25 2022-11-11 武田药品工业株式会社 Gip受体激动剂肽化合物的qd给药及其用途
JP2023524603A (ja) 2020-03-25 2023-06-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｆ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
JPWO2022034664A1 (es) 2020-08-12 2022-02-17
US20240067603A1 (en) * 2020-12-16 2024-02-29 Regents Of The University Of Minnesota Cubanyl biguanide compounds
BR112023023559A2 (pt) 2021-05-13 2024-02-06 Carmot Therapeutics Inc Moduladores de receptores acoplados à proteína g
CN119137124A (zh) 2022-03-09 2024-12-13 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
TW202435857A (zh) 2022-12-15 2024-09-16 美商迦舒布魯姆生物有限公司 具有glp-1促效劑活性之化合物之鹽及固體形式
WO2024131869A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024138048A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024169952A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20250019389A1 (en) 2023-06-30 2025-01-16 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic agonists
WO2025015268A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Aconcagua Bio, Inc. Modulators of calcitonin receptor and/or amylin receptor activity
WO2025015269A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Aconcagua Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2025045208A1 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Gasherbrum Bio, Inc. Heteroaryl-heterocycloalkyl-based glp-1 agonists

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
US5612330A (en) 1994-03-07 1997-03-18 Warner-Lambert Company Methods for inhibiting and controlling viral growth
US5489586A (en) 1994-03-07 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for treating inflammatory disease in humans
CN1072649C (zh) 1995-09-13 2001-10-10 武田药品工业株式会社 苯并氧杂吖庚因化合物,其生产方法和用途
US5807876A (en) * 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
RU6023U1 (ru) 1997-01-20 1998-02-16 АО "Автоэлектроника" Устройство управления для экономайзера принудительного холостого хода
US6025372A (en) 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999022735A1 (en) 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
HUP0200997A3 (en) 1999-04-28 2003-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
RU11297U1 (ru) 1999-06-16 1999-09-16 Курзанов Евгений Владимирович Установка для выборочного измерения производительности нефтяных источников при групповом учете
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
AU7812900A (en) 1999-08-26 2001-03-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl) dihydrobenzofurans and benozopyrans
AU7556800A (en) 1999-10-07 2001-05-10 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
ATE271049T1 (de) 1999-11-10 2004-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Fünfgliedrige n-heterocyclen mit hypoglykämischer und hypolipidemischer wirkung
US7005430B2 (en) * 1999-12-24 2006-02-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused purine derivatives
DE60142961D1 (de) 2000-04-28 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
US6429223B1 (en) * 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4170752B2 (ja) * 2000-09-15 2008-10-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
RU2340611C2 (ru) 2000-09-15 2008-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE340172T1 (de) 2000-12-21 2006-10-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein- kinasehemmer
WO2002068471A2 (en) * 2000-12-21 2002-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acid molecules and polypeptides for a human cation channel polypeptide
SK11852003A3 (sk) 2001-03-30 2004-07-07 Pfizer Products Inc. Derivát pyridazinónu ako inhibítor aldózreduktázy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
TW522326B (en) * 2001-08-03 2003-03-01 Inventec Corp Real-time data customer service system and method thereof
US6701066B2 (en) * 2001-10-11 2004-03-02 Micron Technology, Inc. Delivery of solid chemical precursors
US20050245571A1 (en) 2001-10-19 2005-11-03 Hidenori Abe Amine derivative
JP4166024B2 (ja) 2002-03-07 2008-10-15 独立行政法人科学技術振興機構 ２環式化合物およびその製造方法
DE60309856T2 (de) * 2002-04-26 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte phenylacetamide und deren verwendung als glucokinaseaktivatoren
JPWO2004011469A1 (ja) * 2002-07-26 2005-11-24 協和醗酵工業株式会社 細胞分化誘導剤
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
WO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
RU2353617C2 (ru) 2003-10-31 2009-04-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные пиридина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
US7834013B2 (en) 2003-11-19 2010-11-16 Glaxosmithkline Llc Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to GPR40
CA2551610A1 (en) * 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
JP4855777B2 (ja) 2003-12-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
EP1726580A4 (en) 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
EP1731505B1 (en) * 2004-03-30 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
JP3689711B1 (ja) 2004-12-24 2005-08-31 極東鋼弦コンクリート振興株式会社 真空グラウト注入方法
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
EP1851202A1 (en) * 2005-02-25 2007-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridyl acetic acid compounds
PE20080212A1 (es) * 2006-06-27 2008-04-25 Sanofi Aventis Derivados de ureas de piperidina o pirrolidina como moduladores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11bhsd1)
TW200815418A (en) * 2006-06-27 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds I
TW200811170A (en) * 2006-06-27 2008-03-01 Sanofi Aventis Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application

Also Published As

Publication number Publication date
PL2041123T3 (pl) 2012-09-28
DK2248812T5 (da) 2015-01-26
CN103070854A (zh) 2013-05-01
PE20080993A1 (es) 2008-10-06
HK1131126A1 (en) 2010-01-15
US20100004312A1 (en) 2010-01-07
US7732626B2 (en) 2010-06-08
JP4917634B2 (ja) 2012-04-18
PL2248812T3 (pl) 2014-07-31
RS52307B (en) 2012-12-31
CN103083307A (zh) 2013-05-08
NZ574038A (en) 2011-12-22
AR061644A1 (es) 2008-09-10
US20120046338A1 (en) 2012-02-23
EP2041123A2 (en) 2009-04-01
US8598226B2 (en) 2013-12-03
JO2969B1 (en) 2016-03-15
CN102731451A (zh) 2012-10-17
MX2008016274A (es) 2009-01-15
AU2007265966B2 (en) 2012-05-17
DK2248812T3 (da) 2014-03-10
CA2656003A1 (en) 2008-01-03
KR101058772B1 (ko) 2011-08-24
WO2008001931A3 (en) 2009-09-11
JP2012062320A (ja) 2012-03-29
CY1112705T1 (el) 2016-02-10
EP2431367A3 (en) 2012-07-04
EP2743268A2 (en) 2014-06-18
BRPI0713378A2 (pt) 2012-04-03
MA30537B1 (fr) 2009-06-01
EP2248812A3 (en) 2011-03-16
BRPI0713378A8 (pt) 2018-01-02
RU2444521C2 (ru) 2012-03-10
NO20090235L (no) 2009-02-16
RS53230B (en) 2014-08-29
EP2041123B9 (en) 2013-01-02
CY1114978T1 (el) 2016-12-14
US8492430B2 (en) 2013-07-23
DK2041123T3 (da) 2012-05-07
HRP20120333T1 (hr) 2012-05-31
CA2656003C (en) 2014-03-25
CR10564A (es) 2012-06-18
ZA200900154B (en) 2010-03-31
TW200811125A (en) 2008-03-01
US20130267589A1 (en) 2013-10-10
HRP20140201T1 (hr) 2014-04-11
EP2248812A2 (en) 2010-11-10
PT2248812E (pt) 2014-03-12
WO2008001931A2 (en) 2008-01-03
RU2009102515A (ru) 2010-08-10
KR20090027743A (ko) 2009-03-17
JP2009280595A (ja) 2009-12-03
ME00535B (me) 2011-10-10
CN101616913A (zh) 2009-12-30
EP2743268A3 (en) 2014-10-08
TWI354668B (en) 2011-12-21
JP2009542580A (ja) 2009-12-03
US20100197761A1 (en) 2010-08-05
CN102731451B (zh) 2015-07-29
UA95296C2 (uk) 2011-07-25
ATE543815T1 (de) 2012-02-15
EP2041123B1 (en) 2012-02-01
MY154798A (en) 2015-07-31
SI2041123T1 (sl) 2012-05-31
PT2041123E (pt) 2012-04-09
EP2248812B1 (en) 2013-12-25
JP4401428B2 (ja) 2010-01-20
US20140080891A1 (en) 2014-03-20
GEP20115359B (en) 2011-12-26
IL195947A (en) 2013-07-31
AU2007265966A1 (en) 2008-01-03
CO6160234A2 (es) 2010-05-20
JP5409757B2 (ja) 2014-02-05
US8088821B2 (en) 2012-01-03
EP2431367A2 (en) 2012-03-21
CA2838448A1 (en) 2008-01-03
IL195947A0 (en) 2009-09-01
ES2379661T3 (es) 2012-04-30
CL2007001873A1 (es) 2008-01-04
CN101616913B (zh) 2013-01-23
SI2248812T1 (sl) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2450081T3 (es) Compuestos cíclicos condensados como moduladores del receptor GPR40
JP4875978B2 (ja) アミノフェニルプロパン酸誘導体
JP5657578B2 (ja) 新規な縮合環化合物およびその用途
AU2012216266A1 (en) Fused cyclic compounds