ES2427445T3 - Derivados de quinazolina para inhibir el crecimiento de células cancerosas y método para la preparación de los mismos - Google Patents
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Abstract
Derivado de quinazolina de formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que, R1 es alquenilo C2-6 o alquinilo C2.6 que esta opcionalmente sustituido con X; R2 es hidrogeno o alquilo C1_6; R3 es alquilo Cla o dialquilamino C1-6; ._Yes -(CR11 2) ,siendo R11 y R12 cada uno independientemente hidrOgeno, halOgeno, hidroxilo, alcoxilo Cl.6, alquilfio alquilsulfinilo Cla, alquilsulfonilo Cte, alcanoilo C1-6, alcoxicarbonilo Cla; o R11 o R12 puedefusionarse con R2 para formar un anillo no aromatico de 4 a 8 miembros junto con el carbono y el nitr6genoal que estan unidos; R4 es hidrageno, Nor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo,ciclopropilmetoxilo, ciclopenfiloxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, N,N-dimetilamino omorfolinopropoxilo o; R6 es fenilo, 1-fenil-etilo, 3-etinil-fenilo, 1-penta o 2,4-dieni1-1H-indazol-5-ilo opcionalmente susfituido conR15, siendo R15 cada uno independientemente halogen°, alquilo Cla o fenilo, bencilo, benciloxilo,fenilcarbamoilo, opcionalmente sustituido con R16, en el que R16 es nitro, alquilo C1-6 o alcoxilo Cia;n es un nOmero entero en el interval° de 1 a 4; p es 0, en el que R5 no es nada y R6 esta directamente unido a -NH; y X es halogen°, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxilo C16, dialquilamino Cia, alquilsulfinilo chs,alquilsulfonilo aka alquiloxicarbonilo C1-6 o fenilo.
Description
Derivados de quinazolina para inhibir el crecimiento de células cancerosas y método para la preparación de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de quinazolina novedoso y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir el crecimiento de células cancerosas, a un método para la preparación del mismo y a una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo.
Antecedentes de la invención
La mayoria de los fármacos tradicionales para tratar cánceres, por ejemplo, taxanos tales como paclitaxel y
docetaxel; alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina y vinorelbina; antraciclinas tales como daunomicina y doxorubicina; camptotecinas tales como topotecán, ¡rinatecán; actinomicina; y etopósido se basan en citotoxicidad selectiva, pero tal selectividad contra células cancerosas ha sido insatisfactoria al provocar muchos efectos secundarios.
Para superar tal problema, recientes estudios se han centrado en dianas especificas a nivel molecular en la célula
para maximizar el efecto terapéutico de un agente anticancerígeno sin provocar efectos secundarios adversos.
En células, hay muchos sistemas de transducción de señales, que están vinculados funcionalmente entre si para
controlar la proliferación, el crecimiento, la metástasis y la apoptosis de células. Un fallo del sistema de control
intracelular por influencias genéticas y ambientales puede provocar una destrucción o amplificación anómala del
sistema de transducción de señales de modo que se produce la posibilidad de generación de células tumorales.
Las proteinas tirosina cinasas desempeñan papeles importantes en tal regulación celular, y se ha observado su mutación o expresión anómala en células cancerosas. La proteína tirosina cinasa es una enzima que cataliza el
transporte de grupos fosfato desde ATP a tirosinas ubicadas en el sustrato proteico. Muchas proteinas receptoras de
factores de crecimiento funcionan como tirosina cinasas transportando señales celulares. La interacción entre factores de crecimiento y sus receptores controla normalmente el crecimiento celular, pero una transducción de señales anómala provocada por la mutación o sobreexpresión de cualquiera de los receptores puede inducir células tumorales o cánceres.
Las proteínas tirosina cinasas se han clasificado en muchas familias en cuanto a factores de crecimiento, y se han
estudiado intensamente tirosina cinasas receptoras de EGF (EGFR) relacionadas con factores de crecimiento de células epiteliales (EGF). Una tirosina cinasa EGFR está compuesta por un receptor y una tirosina cinasa, y
suministra señales extracelulares al núcleo celular a través de la membrana celular. Las tirosina cinasas EGFR se
clasifican por sus diferencias estructurales en EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4, y todos los miembros anteriores pueden formar un complejo de suministro de señales de homodimero o heterodimero. Además, se
observa a menudo sobreexpresión de más de un miembro de los homodímeros mencionados anteriormente en
células malignas.
Por tanto, se ha considerado que la inhibición de tirosina cinasas EGFR mutadas o sobreexpresadas es útil para tratar tumores, y se han desarrollado muchos fármacos para lo mismo, por ejemplo, Gefitinib, Erlotinib, Carnertinib, Lapatinib.
Las publicaciones de patente internacional WO 96/033981, WO 96/033979, WO 97/038994 y WO 96/033980 dan a
conocer cada una un derivado de quinazolina sustituido con un grupo alcoxialquilamino o alquilaminoalcoxilo, las
publicaciones de patente internacional WO 97/030034 y WO 96/016960 dan a conocer cada una quinazolina sustituida con arilo heteroarilo, y las publicaciones de patente internacional WO 2003/040109 y WO 2003/040108
dan a conocer compuestos que tienen sustituyentes de aminoalcoxilo en la posiCión 5 de la quinazolina (la
nomenclatura de la quinazolina es según una referencia [J.A. Joule, Chapman & Hall, Heterocyclic chemistry, 3' ed., 189]).
La publicación de patente internacional WO 95/019970 y las patentes estadounidenses 5.654.307 y 5.679.683 dan a
conocer cada una diversos compuestos de heteroarilo tricíclicos, las publicaciones de patente internacional WO
99/006396, WO 99/006378, WO 97/038983, WO 2000/031048, WO 98/050038, WO 99/024037 y WO 2000/006555, y la patente europea 787722 dan a conocer cada una compuestos de quinazolina que inhiben la tirosina cinasa irreversiblemente, la patente estadounidense 6.225.318, las patentes europeas 0387063 y 01292591, Y las publicaciones de patente internacional WO 2001/098277, WO 2003/045939 y WO 2003/049740 dan a conocer cada
una compuestos que tienen diversos sustituyentes de alquenilo o alquinilo en la posición 6 de la quinazolina.
Además, las publicaciones de patente internacional WO 98/043960, WO 2000/018761, WO 2001/047892, WO 2001/072711, WO 2003/050090, WO 99/09016, WO 2000/018740 y WO 2000/66583 dan a conocer compuestos de 3-cianoquinolina, las publicaciones de patente internacional WO 98/002434, WO 98/002437, WO 99/035132, WO 99/035146, WO 2001/004111 y WO 2002/002552 dan a conocer cada una diversos compuestos de quinazolina
sustituidos con furano que tienen diversos sustituyentes de sulfonalquilamino, y las publicaciones de patente internacional WO 2003/053466 y WO 2001/094353 dan a conocer compuestos de tienopirimidina específicos. Se
dan a conocer también derivados de 4-amino~6-amido-quinazolina estructuralmente diferentes en los documentos
W097/30034 A1; WO 02/68396 A1; US 2002/082270 A1; EP-A1-0602851; W099/09016A1 y R. Albushat el al., European Journal of Medicinal Chemistry vol. 39, 2004 págs. 1001-1011.
Además, las publicaciones de patente internacional WO 2001/012227, WO 20041014386, WO 2004/035057 y WO 2001/076586 dan a conocer diversos métodos para tratar tumores que emplean fármacos especificas que
interaccionan con tirosina cinasa EGFR en combinación con radioterapia.
Sin embargo, los derivados de quinazolina convencionales mencionados anteriormente tienen que tomarse en una dosis grande para los tratamientos previstos, lo que provoca efectos secundarios tales como diarrea y erupción
cutánea. Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad de desarrollar un fármaco eficaz que no provoque efectos
secundarios adversos.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de quinazolina novedoso que inhibe selectivamente el crecimiento de células cancerosas provocado por factor de crecimiento epitelial sin ningún efecto secundario, y un método para la preparación del mismo.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células cancerosas que comprende el derivado de quinazolina como principio activo.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de fórmula (1) o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo:
(1)
en la que,
R1 es alquenilo C2..6 o alquinilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con X;
R' es hidrógeno o alquilo C,<l; R' es alquilo C'<l o dialquilamino C'<l-alquilo C,<l;
y es _(CR"R12)_, siendo R" y R12 cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo C'<l, alquiltio C'<l, alquilsulfinilo C'<l, alquilsulfonilo C'<l, alcanoilo C <l, alcoxicarbonilo C,<l; o R" o R12 puede fusionarse
'
con R2 para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros junto con el carbono y el nitrógeno al que están unidos;
R4
es hidrógeno, fiúor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, 2,2,2-trifiuoroetoxilo, 2-fiuoroetoxilo, N,N-dimetilamino o morfolinopropoxilo o;
R6 es fenilo, 1-fenil-etilo, 3-etinil-fenilo, 1-penta o 2,4-dienil-1H-indazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R15, siendo
R15 cada uno independientemente halógeno, alquilo Cl..6 o fenilo, bencilo, benciloxilo, fenilcarbamoílo, opcionalmente sustituido con R16 , en el que R16 es nitro, alquilo Cl-6 o alcoxilo Cl-6;
n es un número entero en el intervalo de 1 a 4;
p es O, en el que R5 no es nada y R6 está directamente unido a -NH; y
X es halógeno, nitro, ciano, trifiuorometilo, alquilo C'<l, alcoxilo C'<l, dialquilamino C'<l, alquilsulfinilo C'<l, alquilsulfonilo C'<l, alquiloxicarbonilo C'<l o fenilo.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el compuesto tal como se definió anteriormente, en el que R1 es vinilo, ciclopentenilo, 2-fenilvinilo, 2 metilvinilo, 2,2-dimetilvinilo, 1-metilvinilo, 2-feniletinilo, 2-metiletinilo, 2
(bromometil)vinilo, 2-(dimetilaminometil)vinilo, 2-(morfolinometil)vinilo o 2-(4-metilpiperazinilmetil)vinilo; R' es hidrógeno, metilo o etilo, R' es metilo, etilo o 3-(N,N-dimetilamino)propilo;
R4 es hidrógeno, flúor cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo, ciclopropilmetoxilo,
ciclopentiloxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, N,N-dimetilamino, morfolinopropoxilo o 1-metilpiperidin-4
ilmetoxilo;
R6 es 1-fenil-etilo, 3-etinil-fenilo, bifenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilo, 3-metil-4-(6-metilpi ridin-3-iloxi)-fenilo, 4-[2-(6,7 -dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-isoqui noli n-2-il)-etil]-fe nilo, N -fenil-benzamid-4-ilo, 3-c1oro-4(pirid i n -2 -i I m etox i)-fe nilo, 3 -cloro-4 -(pi rid i n-3-il metox i)-fen i lo, 3-cloro-4-(6-meti I-pi rid i n -2-iImetoxi)-fe nilo, 3-010ro-4(piridin-4-ilmetoxi)-fenilo, 3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilo, 1-piridin-2-ilmetil-1 H-indazol-5-ilo, 1-(3-fluoro-bencil)-1 Hindazol-5-ilo, 1-penta-2,4-dienil-1 H-indazol-5-ilo, 3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)-fenilo, 2-metil-1 H-indol-5-ilo o 1-bencil-1 Hindazol-5-ilo;
y es _(eR"R12)_, siendo R" y R12 cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, carboxialquilo e,_, alcoxilo e,"" alquiltio e,"" alquilsulfinilo e,"" alquilsulfonilo e,"" alcanoilo e,"" alcoxicarbonilo e,",; o R" o R'2
puede fusionarse con R2 para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros junto con el carbono y el nitrógeno al que están unidos:
n es un número entero en el intervalo de 1 a 4: y
p es O, en el que R' no es nada y R6 está directamente unido a -NH.
Se da a conocer además en el presente documento un derivado de quinazolina de fórmula (1) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
(1)
en la que,
R' es hidrógeno, alquilo e,"" cicloalquilo e,_?, alquenilo e,"" alquinilo e2"" alcoxilo e,"" alquilamino e,""
dialquilamino C1-6, alquiltio C1-6, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con X;
R' Y R' son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo e,"" cicloalquilo e,_?, hidroxialquilo e,-"
alcoxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6 o dialquilamino C1-6-alquilo C1-6:
y es _(eR"R12)_, arilo o heteroarilo, siendo R" y R12 cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ami no, nitro, ciano, tiol, ácido carboxílico, carbamoílo; alquilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxilo C1-6, alquiltio e,"" alquilsulfinilo e,"" alquilsulfonilo e,"" alquiloxisulfonilo e,"" alquilaminosulfonilo e,""
dialquilaminosulfonilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbamoílo C1-6, dialquilcarbamoílo C1-6, alquiltiocarbonilo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, alquiloxicarboniloxilo C1-6, alquilaminocarboniloxilo C1-6, dialquilaminocarboniloxilo C1-6, alquiltiocarboniloxilo C1-6, alcanoilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilo C1-6 o dialquilureido C1-6, alquilo C1-6, dialquilguanidino C1-6, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente Z; o se condensan opcionalmente entre sí para formar un anillo no aromático de 3 a 8 miembros, O R11
o R12 puede fusionarse con R2 o R3 para formar junto con el carbono y el nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático de 4 a 8 miembros;
R4
es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ami no, o alquilo C1-6, alcoxilo C1-6 o alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido
R13 13
con , siendo Rhalógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino
e,." arilo o heteroarilo);
R' es hidrógeno o alquilo e,-,;
R6 R14 R15
es , arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con , siendo R14 y R15 cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, alquilo e,"" alcoxilo e,"" alquilamino e,"" dialquilaminoe,"" o arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalcoxilo, heteroarilalcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbamoílo, heteroarilcarbamoilo,
R16
arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido con , en el que R16 es halógeno, nitro, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6. alquilamino C1-6 o dialquilamino C1-6;
n es un número entero en el intervalo de 1 a 6:
p es O ó 1;
x y Z son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxilo, amino, ciano, tiol, ácido carboxílico, carbamoilo, trifiuorometilo, trifiuorometoxilo, alquilo e,,¡;, cicloalquilo e3-l, alquenilo e2'¡;, alquinilo e2'¡;, alcoxilo e,,¡;, alquilamino e,,¡;, dialquilamino e,,¡;, alquiltio e,,¡;, alquilsulfinilo e,,¡;, alquilsulfonilo e,,¡;, alquilsulfonilamino e,,¡;, alquilcarbonilo e,,¡;, alquiltiocarbonilo e ,.¡;, alquiloxicarbonilo e,,¡;, alquilcarbamoilo e,,¡;, dialquilcarbamoilo e,,¡;,
alcanoílo C,-6, alcanoiloxilo C1-6, alcoxicarboniloxilo C1-6. alquilaminocarboniloxilo C1-6, dialquilaminocarboniloxilo C1-6, alquiltiocarboniloxilo Cl -6, alcanoilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilureido C1-6, dialquilureido C,-6,
alquilguanidino e,,¡;, dialquilguanidino e,,¡;, alcoxisulfonilo e,,¡;, alquilaminosulfonilo e,,¡;, dialquilaminosulfonilo e,,¡;, alquilsulfamoilo e,,¡;, alquilaminosulfamoilo e,,¡;, dialquilaminosulfamoilo e,,¡;, arilo o heteroarilo; en el que
arilo es arilo monocíclico o bicíclico CS-12;
heteroarilo es un grupo heteroaromático O no aromático de 5 a 13 miembros que contiene uno O mas de los
elementos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, SO Y S02; y
el arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido tienen cada uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo Cl-6, alcoxilo C1-6. alquilamino C1-6 y dialquilamino C,-6.
Descripción detallada de la invención
En el derivado de quinazolina de fórmula (1), R' es preferiblemente metilo, ciclopropilo, trifiuorometilo, cianometilo,
clorometilo, fenilo, metoxilo, fenoxilo, benciloxilo, metoximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoetoximetilo,
metoxietoximetilo, metiltiometilo, metanosulfinilmetilo, metanosulfonilmetilo, dimetilaminometilo, morfolinometilo, 4metilpiperazinilmetilo, metanosulfoniletilaminometilo, metoxietilaminometilo, etoxicarbonilo, etilamino, furan-3-ilo, furan-2-il-metilamino, benzamino, bencilamino, t-butoxilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 1 H-pirazol-4ilo, vinilo, penta-1,3-dienilo, ciclopentenilo, 2-fenilvinilo, 2-metilvinilo, 2,2-dimetilvinilo, 1-metilvinilo, 2-feniletinilo, 2metiletinilo, 2-(bromometil)vinilo, 2-(dimetilaminometil)vinilo, 2-(morfolinometil)vinilo, 2-(4-metilpiperazinilmetil)vinilo, 2-((N-metil-(2-hidroxietil)amino)metil)vinilo o 2-(metanosulfoniletilaminometil)vinilo;
R' y R3 son preferiblemente cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo o 3-(N,N-dimetilamino)propilo;
R4
es preferiblemente hidrógeno, ami no, hidroxilo, fiúor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, 2,2,2-trifiuoroetoxilo, 2-fiuoroetoxilo, N, N-dimetilamino, morfolinopropoxilo o 4-metilpiperadinilmetoxilo;
RS es preferiblemente hidrógeno;
R6
es preferiblemente 1-fenil-etilo, 3-etinil-fenilo, bifenilo, 3-cloro-4-fiuoro-fenilo, 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilo, 3-metil-4-(6-metil-pirid in-3-iloxi)-fe ni lo, 4-[2-(6,7 -dimetoxi-3 ,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilo, N-fenil-benzamid4-ilo , 3 -cloro-4-(pi rid in-2-i I metox i)-fen i I o, 3-clo ro-4-(pi ri d i n -3-i I m etox i)-fe n i I o, 3-cloro -4-(6-meti 1-pi rid in-2-iI metox i)fenilo, 3-cloro-4-(piridi n-4-ilmetoxi)-fen ilo, 3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fen ilo, 1-piridi n-2-ilmetil-1 H-i ndazol-5-ilo, 1-(3fluoro-bencil)-1 H-indazol-5-ilo, 1-penta-2,4-dienil-1 H-indazol-5-ilo, 3-cloro-4-(2-fiuoroetoxi)-fenilo, 2-metil-1 H-indol-5ilo o 1-bencil-1 H-indazol-5-ilo;
y es preferiblemente _(eR"R12)_, arilo o heteroarilo, siendo R" y R'2 cada uno independientemente hidrógeno, ami no, hidroxilo, halógeno, alquilo e,,¡;, alquenilo e,.3, alquil e,.¡;-alquilo e,,¡;, hidroxilalquilo e'_3, dialquilamino e,·3alquilo e,.3, alcoxi e'.3-alquilo e'-3, alquilsulfonil e'.3-alquilo e'_3, alquilsulfinil e,_3-alquilo e,-3; alquilsulfanil e,.3
alquilo C1-3, carboxialquilo C1-3, alcoxicarbonil C1_3-alquilo C1-3, dialquilamino C1-3, alcoxilo C1_3, alcanoiloxilo C1-6, alquilcarbamoílo C1-6, arilo, heteroarilo o alquilo C1_3 sustituido con arilo o heteroarilo, el arilo o heteroarilo es fenilo, naftilo, furano, tiofeno, imidazol, triazol, piridina, oxazol, isoxazol, tiazol, indol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina o 4-~iridona, o se condensan opcionalmente entre sí para formar un anillo no aromático de 3 a 8 miembros, o R11 o R1 puede fusionarse con R2 o
R3 para formar junto con el carbono y el nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático de 4 a 8 miembros; y
preferiblemente n es un número entero en el intervalo de 1 a 4.
En la presente invención, el término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, a menos que se indique lo
contrario.
En la presente invención, el término "alquilo" se refiere a un compuesto hidrocarbonado saturado monovalente que tiene un residuo lineal, circular o ramificado, "alquenllo" y "alquinilo" se refieren a dicho compuesto de alquilo que tiene dobles enlaces y triples enlaces carbono-carbono, respectivamente, cuando el alquilo está compuesto por 2 o
más átomos de carbono.
En la presente invención, el término "alcoxilo" se refiere a un derivado de oxígeno de dicho alquilo, a menos que se indique lo contrario.
En la presente invención, el término "arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático tal como fenilo o naftilo, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplos de compuestos de fórmula (1) más preferidos según la presente invención son:
1) éster t-butilico del ácido ({4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil)-carbámico;
2) N-({4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-metil)-2-metoxi-acetamida;
5 3) N-({4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-metil)-2-metanosulfonil-acetamida;
4) N-( (4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilami no]-q uinazolin-6-ilca rbamoil}-metil)-acrilamida;
5) (2S)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-2-(2-metoxi-acetilamino)-3-fenil-propionamida; 6) éster t-butilico del ácido (1 S)-(1-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-3metanosulfanil-propil)-carbámico; [ O 7) (2S)-N -(4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fen ilami no]-quinazoli n-6-il}-2-(2-metoxi-acetilamino )-4-metanosulfanil
butiramida:
8) (2S )-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-feni lamino ]-quinazolin-6-il)-2-(2 -metanosulfon iI-acetamino )-4
metanosulfanil-butiramida;
9) (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-metanosulfanil-butiramida; [ 5 10) éster t-butilico del ácido (1-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-ciclopropil)
carbámico;
11) (2S)-N-{ 4-[3-cloro-4-(3-fl uoro-benciloxi)-fenilamino]-q uinazolin-6-il}-2 -(2 -metoxi-acetilami no)-2-fen il-acetamida; 12) éster metílico del ácido (4S)-4-t-butoxicarbonilamino-4-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-butirico;
20 13) éster metilico del ácido 4-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-4-(2-metoxiacetilamino )-butirico; 14) ácido 4-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino ]-qui nazolin-6-ilcarbamoil}-4-(2-metoxi-acetilamino )-buti rico; 15) éster t-butilico del ácido 2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-pirrolidin-1
carboxílico;
25 16) (4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-(2 -metoxi-acetil)-pirrolidin-2
carboxilico;
17) (4-[3-cloro-4-(3-fl uoro-benciloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-(2-metanosulfonil-aceti I)-pirrolidin
2-carboxílico;
18) (4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benci loxi)-fenilamino ]-q uinazolin-6-i I}-amida del ácido 1-acriloil-pirrolidi n-2 -carboxilico;
3 O 19) éster t-butilico del ácido (2-(4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fen ilami no]-quinazoli n-6-ilcarbamoil}-etil)-carbámico; 20) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)-propionamida; 21) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-propionamida; 22) N-(2-{ 4-[3-clo ro -4-(3-fl uoro-benciIoxi)-fe n i la min o ]-q u i nazol i n-6-i I carba moi I}-e tiI )-acri lam ida; 23) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 3-fenil-propionilico;
35 24) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido hexa-2,4
dienonílico;
25) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido ciclopent-1-en
carboxílico;
26) N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-3-fenil-acrilamida; 40 27) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido but-2-inoilico; 28) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido but-2-enonilico;
[ 5
29) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fen ilamino ]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-a mida del ;,cido 3-meti I-but -2
30) N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-2-metil-acrilamida; 31) N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-2-ciano-acetamida; 32) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 3-metil-isoxazol-5
33) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido furan-3-carboxilico; 34) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 1 H-pirazol-4
35) N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-benzamida;
36) éster etilico del ácido N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-oxalámico;
37) (2-{4-[3-cI o ro-4-(3-fluoro -benci loxi) -fenila m i no]-q u i n az01 i n-6-i I carba moi I}-eti 1)-am ida del ácido
ciclopropilcarboxílico;
38) éster 2-t-butoxicarbonilamino-1-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etilico del ácido acético;
39) éster 1-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-2-(2-metoxi-acetilamino )-etilico del ;,cido acético;
40) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-2-hidroxil-3-(2-metoxi-acetilamino)-propionamida; 41) éster t-butilico del ;,cido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-propil)
42) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)-2-metil-propionamida; 43) N-{4-[3-clorO-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-2-metil
propionamida;
44) N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-propil)-acrilamida;
45) éster t-butilico del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-1-fenil-etil)
46) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)-3-fenil-propionamida;
47) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-3-fenilpropionamida;
48) {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 3-(2-metoxi-acetilamino)-tiofeno-2
carboxílico;
49) éster t -butilico del ácido (2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-i Ica rba moil}-etil)
50) 3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida;
51) N-(2-{4-[3-meti1-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilami no]-q uinazolin-6-ilcarba moiI}-eti I)-acri lamida;
52) éster t-butilico del ácido {2-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-carb;,mico;
53) N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-propionamida;
54) N-{2-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-acrilamida;
55) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-bromo-but-2
56) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-dimetilamino-but
57) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2
2 O
3 5
enonílico;
58) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-(4-metil-piperazin1-il)-but-2-enonilico;
59) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-[(2-hidroxil-etil)metil-amino]-but-2-enonilico;
60) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del écido 4-(2-metanosulfonileti lami no)-but-2 -enon ilico; 61) 3-(2-cloro-acetilamida)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida; 62) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-morfolin-4-il-acetilamino)-propionamida; 63) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-propionamida; 64) N-{4-[3-cloro-4-(3-fl uoro-benciloxi)-fenilami no]-q uinazolin-6-il}-3-[2 -( 4-metil-piperazin-1-il)-acetilamino]
propíonamida;
65) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-[2-(2-metoxi-etilamino)-acetilamino]
propionamida;
66) N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-[2-(2-metanosulfonil-etilamino)-acetilamin0]
propionamida;
67) 3-(2-cloro-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida; 68) N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il)-3-(2-morfolin-4-il-acetilamino)-propionamida; 69) 3-(2-dimetilamino-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida; 70) N-{ 4-[3-metil-4-(6-metil-pi rid in-3-iloxi)-fenilami no]-q ui nazol in-6-il}-3-[2-(4-meti l-piperazin-1-il)-acetilamino]
propionamida;
71 ) 3-[2-(2-metoxi-etilamino )-acetilami no]-N-{ 4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-metilami no]-q uinazol in-6-il)
propionamida;
72) 3-[2-(2-metanosulfonil-etilamino)-acetilamino]-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}
propionamida;
73) N-{2 -[4-(2-metil-1 H-indol-5-ilamino )-q uinazol in-6-ilca rbamoi I]-etil}-acrilamida;
74) 3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-N-[4-(1-fenil-etilamino )-q uinazolin-6-il]-propionamida;
75) N-{2-[4-(1-fe nil-eti lami no)-quinazolin-6-i lea rbamoil]-etil}-acrilamida;
76) N-[2-(4-( 4-[2-(6,7 -dimetoxi-3,4-dih idro-1 H-isoqui nolin-2-il )-etil]-fenilamino ]-q uinazolin-6-ilcarbamoil)-etil]
acrilamida;
77) éster t-butilico del écido (2-[4-(1-bencil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-carbémico;
78) N-[ 4-(1-bencil-1 H-indazol-5-i lamino )-qui nazolin-6-il]-3-(2-metanosulfon il-acetilamino )-propionamida;
79) N-{2-[4-(1-bencil-1 H-imidazol-5-ilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-acrilamida;
80) éster t-butilico del ácido (2-[4-(4-fenilcarbamoil-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-carbémico;
81) 4-(6-[3-(2-metanosu Ifonil-acetilami no)-p ropionilamino ]-q uinazolin-4-i lami no}-N-feni I-benzamida;
82) 4-[6-(3-acriloilamino-propionilamino)-quinazolin-4-ilamino]-N-fenil-benzamida;
83) N-[4-(bifenil-4-ilamino)-quinazolin-6-il]-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-propionamida;
84) N-{2 -[ 4-(bifenil-4-i lami no)-quinazolin-6-ilca rbamoil]-etil}-acrilamida;
85) N -(2 -[4-[3-clo ro-4-(3-fl uo ro-ben cilox i)-feni lam i no]-7-(3-mo rfol i n-4-i 1-pro pox i)-q u i n az01 i n-6-i Icarba m oiI]-eti I)
acrílamída;
86) éster t-butilico del ácido (3-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-propil)
carbámico;
3 O
87) N-{4-[3-eloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-metoxi-acetilamino)-butiramida;
88) N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-metanosulfonil-acetilamino)-butiramida;
89) 4-acri I o i la m i n 0-N _(4-[3-eI oro-4-(3-fiu oro-be nci lox i)-fe n i I a m i n o ]_qu i nazo I i n-6 -iI}-butiram ida;
90) N-(3-( 4-[3-elo ro-4-(3-fiuo r 0-be n ci I oxi) -fe n ila m i n o ]-q u i nazol i n-6-i I ca rba mo i I}-P rop i 1) -be nzam i da;
91) éster etílico del ácido N-(3-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-propil)
92) (3-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-propil)-amida del ácido cielopropilcarboxilico; 93) N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-ciano-acetilamino)-butiramida; 94) (3-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-propil)-amida del ácido furan-3
95) (3-{4-[3-eloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-propil)-amida del ácido 1 H-pirazol-4
96) éster t-butilico del ácido (3-[4-(3-cloro-4-fiuoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-propil}-carbámico;
97) N-[4-(3-cloro-4-fiuoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-4-(2-metanosulfonil-acetilamino)-butiramida;
98) 4-acriloilamino-N-[4-(3-cloro-4-fiuoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-butiramida;
99) éster t-butilico del ácido (3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbonil}-propil)
1 00) 4-(2-metanosulfonil-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-butiramida;
1 01) 4-acriloilam ino-N-{ 4-[3-metil-4-(6-metil-piridi n-3-iloxi)-fen ilamino ]-q uinazolin-6-il}-butiramida;
1 02) 4-(2-el oro-a ceti I am i no )-N -( 4-[3-cI oro-4-(3-fiu oro-be nci I oxi)-fen i la mi n o ]-qu i nazo I i n-6-i I}-bu tiram ida;
1 03) N-{ 4-[3-elo ro-4-(3-fiuo ro-be n ci I o xi) -fe n i la m i n o ]-q u i nazo I i n -6-il}-4-( 2 -mo rfol i n -4-i I-a ceti I am i no )-b uti ram id a;
1 04) N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benci loxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-4-(2-dimetilamino-aceti lami no )-butiramida;
105) N -( 4-[3-cl oro-4-(3-fiu oro-be nci I ox i)-fe n i lam i n o ]-q u i n azol i n-6-i 1}-4-[2-( 4-meti I-pi perazi n-1 -iI )-aceti I am i no]
1 06) N-{4-[3-eloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-[2-(2-metoxi-etilamino)-acetilamino]-butiramida; 1 07) N-{4-[3-eloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-[2-(2-metanosulfonil-etilamino)-acetilamino]
1 08) 4-(2-cloro-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-butiramida; 1 09) N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-feni lamino ]-quinazoli n-6-il}-4-(2-morfoli n-4-il-acetilamino )-butiramida; 11 O) 4-(2-dimetilamino-acetilamino )-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino ]-qu inazolin-6-il}-buti ramida; 111 ) N-{4-[3-meti 1-4-(6-m etil-piridin-3-iloxi)-fenilami no ]-quinazolin-6-il}-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetilamino]
112) 4-[2-(2-metanosulfonil-etilamino )-acetilami no ]-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridi n-3-iloxi)-fen ilamino]-quinazoli n-6-il}butiramida;
11 3) 4-[2-( 2 -meto x i-eti I am i n o )-aceti la m i n 0]-N -{ 4-[3-m eti 1-4-(6-meti I-pi rid i n-3-i I o xi) -fen i lam i no ]-q u i n azo I i n-6-i I}butiramida;
114) éster t-butilico del ácido (4-{4-[3-eloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-butil)
115) (4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 5-(2-metoxi-acetilamino)
116) (4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-pentilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 5-(2-metanosulfonil-acetilamino)
3 O
11 7) N -{ 4-[3-clo ro-4-(3-fiu oro-be nci I oxi) -f en ila m i n o ]-q u i nazo I i n -6 -i1}-3-(2 -meta nosu Ifa n i I-aceti la mi n 0)-p ropi o n a m ida;
1 18) N-{ 4-[3-clo ro-4-(3-fi uoro-be n ci I oxi) -fe n i la m i n O ]-q u i nazo I i n-6-il}-3 -(2 -meta nosu lfi n i I-aceti I am i no )-pro pion a m ida;
119) N-{4-[3-cloro-4-(3-fi uoro-benci loxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-3-(2,2, 2-trifi uoro-acetilamino )-propionamida;
120) 3-acetilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida;
121) éster (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benci loxi)-fen ilamino ]-quinazolin-6-i Icarba moil}-etilcarba moil)-metil ico del ácido
122) N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-acetilamino]
123) N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazoIin-6-il}-3-(3-etil-ureido)-propionamida;
124) N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-3-(3-fenil-ureido )-propionamida;
125) N -{ 4-[3-clo ro-4 -(3-fiu oro-be nci lo xi)-fen i I a m i no ]-q u i n azo Iin-6-i1}-3-(3-fura n -2-iI m etll-u reido )-pro piona mi da;
126) éster metilico del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-carbámico;
127) éster fenilico del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-carbámico;
128) éster bencilico del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)
129) N-{4-[3-cloro-4-(pi rid in-2-ilmetoxi)-fenilami no ]-quinazolin-6-il}-3-(2 -metoxi-acetilamino )-propionamida; 130) N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-propionamida;
132) N-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)-propionamida;
133) N-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-propionamida;
134) N-(2-{4-[3-cloro-4-(pirid in-3-ilmetoxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil )-acrilamida;
135) N -{ 4-[3-clo ro-4-(3-fi u oro-be nci I ox i)-fen ila m i n o ]-q u i n azo I i n -6-i 1}-3-[2-(2-m etox i-e taxi) -aceti I am i no ]-propio nam ida;
136) (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4
137) N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-metanosulfanil-acetilamino)-butiramida; 138) N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-metanosulfinil-acetilamino)-butiramida; 1 39) N -[2 -( {4-[3-cI o ro-4-(3-fi u oro-be nci loxi)-fe n i I am i n o ]-q u i n azo I i n -6-i I}-meti 1-carba moi I )-e tiI]-acrilam ida; 140) N-[2-({4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-il}-etil-carbamoil)-etil]-acrilamida; 141) N-{2-[ {4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-(3-dimetilamino-propil)-carbamoil)-etil}
142) N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-N-metil-acrilamida; 143) N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-N-metil-acrilamida; 144) N-(2-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida; 145) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (28)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico; 146) {4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-quinazoli n-6-il}-amida del ácido (28)-1-( 1-oxo-butin-2-il)
147) {4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (28)-1-acriloil-pirrolidin-2
148) éster (3R ,58 )-1-acriloil-5-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-pirrol idin-3-ilico
1 O
del ácido acético;
149) {4-[3-cloro-4-(piridin-2 -ilmetoxi)-feni lamino ]-quinazoli n-6-il}-amida del ácid o (2S, 4R )-1-acriloil-4-hid roxil-pi rrolidin
150) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-il metoxi)-fenilami no ]-q u inazol in-6-il}-a mida del ácido (2S ,4R)-1-acriloil-4-etilsulfanil
pirrolidin-2-carboxílico;
151) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1-acriloil-4-dimetilamino
152) {4-[3-cloro-4-(piridi n-3-il metoxi)-fen ilamino ]-q uinazolin-6-i I}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2 -ca rboxílico; 153) {4-[3-cloro-4-(piridin-4-il metoxi)-fen ilamino ]-q uinazolin-6-il}-amida d el ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2 -carboxilico; 154) 2 -(1-acriloil-pi rrolidin-2-il)-N-{ 4-[3-cloro-4-(piridin-2-i I metoxi)-fenila mino ]-q uinazolin-6-il}-acetamida; 155) (4-[3-cloro-4-(pirid in-2-il metoxi)-fenilamino ]-q uinazolin-6-il}-amid a del ácido 1-acriloi l-pirrolidin-3-ca rboxilico; 156) {4-[3-clo ro-4-(pi rid in-2-i I metoxi)-fenilamino ]-qui nazolin-6-il}-a mida del ácido 1-acriloil-piperidin-4-carboxilico; 157) (4-[3-metil-4-(6-metil-pi ridin-3-iloxi)-fenilami no ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidi n-2
carboxílico;
158) [4-(3-etinil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxílico;
159) [4-(3-cloro-4-fiuoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxílico;
160) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1-acriloil-4-etanosulfonil
pirrolidin-2-carboxilico;
161) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1-acriloil-4-metoxi-pirrolidin
162) {4-[3-cloro-4-(piridi n-2-ilmetoxi)-fenila mino ]-q uinazoli n-6-i I}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-3-carboxílico; 163) {4-[3-cloro-4-(piridi n-2-ilmetoxi)-fen ila mino ]-q uinazoli n-6-i I}-amida del ácid o 1-acriloil-azetidin-S-carboxilico; 164) {4-[3-cloro-4-(piridi n-2 -ilmetoxi)-fen ilamino]-q uinazolin-6-i I}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-2-carboxílico; 165) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilami no ]-7 -fiuoro-q uinazolin-6-il}-a mid a del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
carboxílico;
166) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
167) N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilca rbamoil}-etil)-acrilamida; 168) (7-metoxi-4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
169) 2-( 1-acriloil-pirrolidin-2 -il )-N-{ 4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-q u inazol in-6-il}-acetamida; 170) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -etoxi-quinazoli n-6-il}-amid a del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidi n-2
171) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -etilsulfanil-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin2-carboxilico;
172) {4-[3-cloro-4-(piridi n-2 -ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -ciclopropilmetoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil
173) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -ciclopentiloxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil
174) N-(2 -{4-[3-cloro-4-(piridin-4-i Imetoxi)-fen ilamino ]-q uinazoli n-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida;
175) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-(4-dimetilamino
buten-2-oil)-pirrolidin-2-carboxílico;
176) {7-cloro-4-[3-cloro-4-(piridin-2-i Imetoxi)-fen ilamino ]-q uinazoli n-6-il}-a mida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
carboxílico;
177) (7-fiuoro-4-[3-metil-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-a mida del ácido (2S)-1-acriloil-pi rrolid in-2
carboxílico;
178) N-(2-{7-fiuoro-4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida;
179) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-2,5-dihidro1 H-pirrol-2-carboxilico;
180) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (4R)-3-acriloil-tiazolidin-4
carboxílico;
181 ) (4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2-carboxilico; 182) (4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2
carboxílico;
183) [4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -(2,2,2-trifi uoro-etoxi)-q uinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1
acriloil-pirrolidin-2-carboxílico;
184) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -dimetilamino-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloilpirrolidin-2-carboxilico;
185) [7-metoxi-4-(1-piridin-2-ilmetil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
carboxilico;
186) {4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-etoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pi rrolidin-2
carboxilico;
187) [4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-(2-fiuoro-etoxi)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil
pirrolidin-2-carboxílico;
188) {4-[1-(3-fiuoro-bencil)-1 H-indazol-5-ilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
carboxílico;
189) (1 R)-N-( 1-{4-[3-cloro-4-( pi ridin-2-ilmetoxi)-fenila mino]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilca rba moil}-etil )-acrila mida; 190) (1 S)-N-( 1-{4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -metoxi-q uinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida; 191) (1 S )-N-( 1-{4-[3-clo ro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilcarba moil}etil )-N-metil-acrilamida; 192) N-(2-{4-[3-cloro-4-(pi rid in-2 -ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -fiuoro-quinazolin-6-ilcarba moil}-etil)-acrilamida; 193) [7-metoxi-4-(I-penta-2,4-dienil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
carboxílico;
194) {4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloilpirrolidin-2-carboxilico;
195) (4-[3-cloro-4-(pirid in-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -fi uo ro-q uinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2carboxilico;
196) (4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-il metoxi)-fen ilamino ]-7 -metoxi-q uinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-2carboxilico;
197) (4-[3-cloro-4-(piridin-2 -ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-quinazoli n-6-i I}-amida del ácido 1-acriloi I-pipe ridin-4carboxílico;
198) (4-[3-cloro-4-(piridi n-2-ilmetoxi)-fenilami no]-7 -metoxi-q uinazolin-6-i I}-amida del ácido 1-acriloil-pirrolidin-3carboxílico;
199) (4-[3-cloro-4-(pi ridin-2 -il metoxi)-fenilami no]-7 -etoxi-q uinazol in-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2
carboxílico;
200) (4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-3
carboxílico;
201) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (3S)-1-acriloil-piperidin-3
carboxílico;
]5
3 O
202) N-( (1 S )-1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-q ui nazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-N-etil-acrilamida; 203) {4-[3-cloro-4-(2-fl uoro-etoxi)-fen ilami no]-7 -metoxi-qui nazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
carboxílico;
204) {4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-qui nazolin-6-il}-amida del ácido (2S )-1-acriloil-pirrolidin-2
carboxílico;
205) (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-butiramida; 206) N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-2-fluoro-etil)-acrilamida; 207) (4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilami no]-7 -( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-qui nazolin-6-il}-amida del ácido (2S)
1-acriloil-pirrolidin-2-carboxíl ica;
208) (1 R)-N -( 1-{ 4-[3-cl oro-4-( p i rid i n-2 -il meto x i)-fen i I amino]-7 -(2-metox i-eto xi)-qu i nazol i n-6-i Icarba mo i I}-eti 1)acrilamida;
209) {4-[3-cloro-4-(pirid in-3-i Imetoxi)-fenila mino ]-7 -(3-morfoli n-4-il-propoxi)-q u inazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1
acriloil-pirrolidin-2-carboxílico;
210) N-( {4-[3-cloro-4-(piridin-2-il metoxi)-feni la mino ]-7 -metoxi-qui nazolin-6-ilcarbamoil}-metil)-acrilamida 211) N-( (4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil)-acrilamida;
212) (3S)-3-acri loi lami no-N-{4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-butiramida; 213) [4-[3-cloro-4-(piridin-2-i1metoxi)-fenilamino]-7 -(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil
pirrolidin-2-carboxílico;
214) (1 S )-N-{1-[ 4-[3-cloro-4-(3-fl uoro-benciloxi)-fenilamino ]-7 -(2-metoxietoxi)-quinazoli n-6-ilcarbamoil]-etil)
acrilamida;
215) [4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-feni lamino ]-7 -(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S )-1-acriloil
pirrolidin-2-carboxílico;
216) (1 S )-N-(1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-il metoxi)-feni lamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida;
217) N-{[4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-(2-metoxietoxi)-quinazolin -6-ilcarbamoil]-metil}-acrilamida;
218) N-( {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -(2-metoxietoxi)-quinazoli n -6-ilcarbamoil}-metil]-acrilamida;
219) (1 S )-N-( 1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -(3-morfolin-4-il-p ropoxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil
acrilamida;
220) (1 S )-N-( 1-{4-[3-cloro-4-(pirid in-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -(3-metoxip ropoxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)acrilamida;
221) (2S )-2-acriloilami no-N-{4-[3-cloro-4-(3-fl uoro-benciloxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-qui nazoli n-6-il}-4-metilsulfan ilbutiramida;
222) (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-il}-4metilsulfanil-butiramida;
223) (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-4-metilsulfinil
butiramida;
224) (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-metil-butiramida; y 225) {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-2-acriloilamino-4-metil
pentanoico.
El compuesto de fórmula (1) de la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento mostrado en el esquema de reacción (1):
Esquema de reacción (1)
~
(VII) (XXI)
I)... (IX) . I :m-~-~
(XVII) (XVIII) (XIX)
.~ .J
't (XX)
~
·W (XVI)
(V) I~
:m
.lM
(111)
~
(XIV)
(X) (XII)
(1)
en el que.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, n y p tienen los mismos significados definidos anteriormente mientras que;
R' y W son cada uno independientemente alquilo C,<;;
G. G· Y G·· son cada uno independientemente halógeno. hidroxilo o alcanoiloxilo CH;
L es halógeno, alquilsulfoniloxilo C,<; o arilsulfoniloxilo;
Q es halógeno;
G'" es halógeno, hidroxilo o tri(alquil C,-6)sililoxilo;
P es un grupo protector de amina t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilato; y
Específicamente, el compuesto de fórmula (1) de la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento mostrado en los esquemas de reacción (11) a (VI):
Esquema de reacción (11)
(IX)
(VII) (VI)
(!Vl
en el que,
R', R', R3, R4, R5, R6, Y, n, p, R' YG' tienen los mismos significados definidos anteriormente.
En el esquema de reacción (11), se somete un compuesto de fórmula (IV), cuyo procedimiento de preparación se
explica en el esquema de reacción (VII) en detalle, a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula
(V) para obtener un compuesto de fórmula (1). El agente de condensación que puede usarse en esta reacción es 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N-diciclohexildiimida, cloroformiato de alquilo C,-6, carbonildiimidazol o tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio, y el agente puede emplearse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (IV). El compuesto de fórmula (V) puede emplearse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 4 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (IV).
Pueden añadirse N,N-dimetilaminopiridina, N,N-hidroxisuccinirnida o N-hidroxibenzotriazol como catalizador en una
cantidad de 0,05 a 1 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (IV). Además, pueden añadirse trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o N-metilmorfolina como base en una cantidad de 1 a 5 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (IV).
El disolvente usado en esta reacción puede ser cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano o acetonitrilo, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre -20'C y el punto de ebullición del disolvente usado, preferiblemente entre O y 40'C.
El compuesto de fórmula (V) está disponible comercialmente y puede prepararse mediante hidrólisis del compuesto de fórmula (VI). En esta etapa de hidrólisis, pueden usarse hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio
o hidróxido de bario en una cantidad de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes basándose el compuesto de fórmula (VI). La hidrólisis puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre -20'C y 100'C, preferiblemente entre O y 30'C en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol, éter y una
mezcla de los mismos.
El compuesto de fórmula (VII) se somete a una reacción de condensación con el compuesto de fórmula (IX) para obtener el compuesto de fórmula (VI), y el compuesto de fórmula (IX) puede emplearse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes basandose en el compuesto de fórmula (VII). En el caso de que el G' sea halógeno o alcanoiloxilo, el compuesto de fórmula (VI) puede prepararse añadiendo sólo una base sin un reactivo de condensación, y en el caso de que el G' sea hidroxilo, el compuesto de fórmula (VI) puede prepararse usando un reactivo de condensación seleccionado del grupo que consiste en 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, N,N-diciclohexildiimida, cloroformiato de alquilo C,-6 y tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes basandose en el compuesto de fórmula (VII).
hidroxisuccinimida y N-hidroxibenzotriazol en una cantidad de 0,05 a 1 equivalente basándose en el compuesto de fórmula (VII). Ademas, puede usarse opcionalmente una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina
y N-metilmorfolina en una cantidad de 1 a 5 equivalentes. El disolvente usado en esta reacción puede seleccionarse del grupo que consiste en cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, THF, 1 A-dioxano, acetonitrilo y una mezcla de los mismos, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre -20'C y el punto de ebullición del disolvente usado, preferiblemente entre 10 y 40'C.
El compuesto de fórmula (VII) esta disponible comercialmente y puede prepararse según el método descrito por Dieter Seebach el al., [Helvetica Chimica Acta, 2003, 86:1852].
El compuesto de fórmula (IX) está disponible comercialmente y puede prepararse según el método descrito por Hwei-Ru Tsou el al., [Journal of Medicinal Chemistry, 2001,44:2719].
Esquema de reacción (111)
en el que,
R', R', R3, R', R5, R6, Y, n, p, G, G' YP tienen los mismos significados definidos anteriormente.
En el esquema de reacción (111), el compuesto de fórmula (11) se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (IX) para obtener el compuesto de fórmula (1). El compuesto de fórmula (IX) puede emplearse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (11). En el caso de que el G' sea halógeno o alcanoiloxilo, el compuesto de fórmula (1) puede prepararse
añadiendo sólo una base sin un reactivo de condensación, y en el caso de que el G' sea hidroxilo, el compuesto de
fórmula (1) puede prepararse usando un reactivo de condensación seleccionado del grupo que consiste en 1-(3
dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N-diciclohexildiimida, cloroformiato de alquilo C1-6 y tetrafluoroborato de 0
(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes basandose en el compuesto de fórmula (11).
hidroxisuccinimida y N-hidroxibenzotriazol en una cantidad de 0,05 a 1 equivalente basándose en el compuesto de fórmula (11). Además, puede usarse opCionalmente una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y N-metilmorfolina en una cantidad de 1 a 5 equivalentes. El disolvente usado en esta reacción puede seleccionarse del grupo que consiste en cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, THF, 1 A-dioxano, acetonitrilo y una mezcla de los mismos, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre -20'C y el punto de ebullición del disolvente usado, preferiblemente entre O y 40'C.
El compuesto de fórmula (IV), cuyo procedimiento de preparación se explica en el esquema de reacción (VII) en detalle, se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (VIII) para obtener un compuesto de fórmula (111). Entonces, el compuesto de fórmula (111) se somete a la desprotección (eliminación del grupo protector "P") para obtener el compuesto de fórmula (11).
El compuesto de fórmula (VIII) esta disponible comercialmente y puede prepararse según el método descrito por Dieter Seebach el al., [Helvetica Chimica Acta, 2003,86:1852].
Los agentes de condensación que pueden usarse en esta reacción son 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N-diciclohexildiimida, cloroformiato de alquilo C'-6, carbonildiimidazol o tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. El compuesto de fórmula (VIII) puede emplearse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes basandose en el compuesto de fórmula (IV). En el caso de que el G' sea halógeno o alcanoiloxilo, el compuesto de fórmula (VI) puede prepararse añadiendo sólo una base sin un reactivo de condensación, y en el caso de que el G' sea hidroxilo, el compuesto de fórmula (VI) puede prepararse
usando dicho reactivo de condensación. En esta reacción, puede usarse opcionalmente un disolvente tal como N,Ndimetilaminopiridina, N,N-hidroxisuccinimida y N-hidroxibenzotriazol en una cantidad de 0,05 a 1 equivalente
basándose en el compuesto de fórmula (IV). Además, puede añadirse opcionalmente trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina y N-metilmorfolina como base en una cantidad de 1 a 5 equivalentes basandose en el compuesto de fórmula (IV). El disolvente usado en esta reacción puede seleccionarse del grupo que consiste en
cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, THF, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo y una mezcla de los mismos, y
la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre -20'C y el punto de ebullición del disolvente usado, preferiblemente entre O y 40'C.
Mientras se somete el compuesto de fórmula (111) a desprotección para obtener el compuesto de fórmula (11), puede
añadirse écido clorhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o écido trifluoroacético como agente de desprotección o
usarse como disolvente. Además, el compuesto de fórmula (11) puede obtenerse usando un metal (por ejemplo, paladio, platino o níquel) u óxido de metal, llevándose a cabo la reacción bajo gas hidrógeno, o añadiendo ciclohexeno o ciclodihexeno. La desprotección puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre O'C y 10'C, preferiblemente entre temperatura ambiente y 50'C según el método descrito por Greene Wuts, [Protective Grupos in Organic Synthesis, 3' ed., Wiley-Interscience].
Esguema de reacción (IV)
en el que,
R', R', R3, R', R5, R', Y, n, p, L, G" Ym tienen los mismos significados definidos anteriormente.
En el esquema de reacción (IV), cuando el R' es alquilamino C,<l-alquilo C,<l, dialquilamino C'<l-alquilo C,<l, alcoxi C,<l-alquilo C,<l o alquiltio C'<l-alquilo C,<l, el compuesto de fórmula (X) puede prepararse sometiendo los compuestos de fórmula (11) y (XI) a reacción de condensación, y entonces el compuesto de fórmula (1) puede prepararse añadiendo ami na, alcoholo tial correspondiente a R'.
La reacción de condensación para obtener el compuesto (11) se lleva a cabo en una condición de reacción similar
para preparar el compuesto de fórmula (111) o aplicando la reacción. El compuesto de fórmula (XI) esta disponible
comercialmente y puede preparase según métodos convencionales.
La amina, el alcohol o el ti 01 añadido al compuesto de fórmula (X) está disponible comercialmente y puede
prepararse según métodos convencionales, y los compuestos pueden emplearse en una cantidad de 1 a 10
equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes basando se en el compuesto de fórmula (X). Además, puede usarse una base orgánica o inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y N,N-diisopropiletilamina en una cantidad de 1 a 5 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (X). El disolvente usado en esta reacción puede seleccionarse del grupo que consiste en THF, 1,4-dioxano, tOlueno, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano y una mezcla de los mismos, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre O'C y 150'C , preferiblemente entre O'C y 100'C.
Esguema de reacción (V)
~~_
....trao
.
'
.
..
(1)
R', R', R3, R', R5, R', Y, n, p, W, G' y m tienen los mismos significados definidos anteriormente.
En el esquema de reacción M, cuando el R' es alquilsulfinilo C'<l o alquilsulfonilo C'<l, el compuesto de fórmula
(XIV) puede prepararse sometiendo los compuestos de fórmula (11) y (XV) a reacción de condensación, y entonces el compuesto de fórmula (1) puede prepararse oxidando el compuesto de fórmula (XIV) en presencia de un agente oxidante tal como acido m-cloroperoxibenzoico (CPBA) u OXONE (Koichiro Matsumoto) en una cantidad de 1 a 5 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (XIV), y según demande la ocasión, puede usarse una base
inorgánica tal como carbonato de sodio o una disolución acuosa del mismo. La reacción puede llevarse a cabo a una
temperatura que oscila entre -20'C y 50'C.
Esguema de reacción (Vil
(11) (XII)
(J)
en el que,
R', R', R3, R', R', R6, Y, n, p, O, G'" Y m tienen los mismos significados definidos anteriormente.
En el esquema de reacción (VI), cuando el R' es alquenilo C,.o, el compuesto de fórmula (XII) puede prepararse 5 sometiendo los compuestos de fórmula (11) y (XIII) a reacción de condensación, y entonces el compuesto de fórmula
(1) puede prepararse añadiendo amina, alcoholo tiol correspondiente a R' .
El compuesto de fórmula (XIII) está disponible comercialmente y puede prepararse según el método convencional [Synthesis, 1983, 745]. En el caso de que el G'" sea halógeno, el compuesto de fórmula (VI) puede prepararse añadiendo sólo una base, y en el caso de que el G'" sea hidroxilo o trialquilsililoxilo, el compuesto de fórmula (VI) 10 puede prepararse usando la base tras sustituir el G'" por halógeno usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo a una temperatura que oscila entre O'C y la temperatura ambiente. Además, durante la sustitución, puede añadirse opcionalmente N,N-dimetilformamida en una cantidad catalitica, y el compuesto de fórmula (XIII) puede emplearse en una cantidad que oscila entre 1 y 3 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (11). En esta reacción, la base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o N-metilmorfolina 15 puede emplearse en una cantidad que oscila entre 1 y 5 equivalentes. El disolvente usado en esta reacción puede seleccionarse del grupo que consiste en cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, THF, 1 A-dioxano,
acetonitrilo y una mezcla de los mismos, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre
- -
- 20'C y 50'C , preferiblemente entre O y la temperatura ambiente.
La amina, el alcohol o el tiol añadido al compuesto de fórmula (XII) está disponible comercialmente y puede
20 prepararse según métodos convencionales, y los compuestos pueden emplearse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (XII). Además, puede usarse una base orgánica o inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y N,N-diisopropiletilamina en una cantidad de 1 a 5 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (XII). El disolvente usado en esta reacción puede seleccionarse
25 del grupo que consiste en THF, 1 A-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano y una mezcla de los mismos, y la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre O'C y 150'C, preferiblemente entre O'C y 60'C.
El compuesto de fórmula (IV) mencionado anteriormente en los esquemas de reacción (11) y (111) puede prepararse reduciendo el compuesto de fórmula (XVI) tras hacer reaccionar los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII) para
30 obtener el compuesto de fórmula (XVI).
Esguema de reacción (VII)
(XIX) (XVIII) (XVII)
en el que,
R6
R3, R4, RS, y p tienen los mismos significados definidos anteriormente.
35 En el esquema de reacción (VII), el compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII) para sustituir un cloruro del compuesto de fórmula (XVII) para dar el compuesto de fórmula (XX). En esta reacción, puede añadirse una base tal como N,N-dimetilanilina, y la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como isopropanol y acetonitrilo a una temperatura que oscila entre O'C y 150'C, preferiblemente entre temperatura ambiente y 100'C.
40 El agente reductor que se usa en esta reacción puede seleccionarse del grupo que consiste en indio, paladio, platino, hierro, tártaro y óxido o cloruro de los mismos, y emplearse en una cantidad de 1 a 5 equivalentes basándose en el compuesto de fórmula (XVI). La reacción de reducción puede llevarse a cabo en presencia de gas
hidrógeno, y puede añadirse a la misma ciclohexeno o ciclohexadieno, o un ácido orgánico o inorgánico tal como ácido acético, ácido clorhídrico. El disolvente usado en esta reacción puede seleccionarse del grupo que consiste en
THF, 1,4-dioxano, acetato de etilo, alcohol C'-6, cloruro de metileno, cloroformo, agua, hexano, tolueno y una mezcla
de los mismos.
El compuesto de fórmula (XX) está disponible comercialmente y puede prepararse según un método similar o idéntico a la preparación del compuesto de fórmula (IV) a partir del compuesto de fórmula (XXI).
El compuesto de fórmula (XXI) está disponible comercialmente y puede prepararse según el método descrito por Yue-Mei Zhang et al., [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004 14:111].
El compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (XIX) mediante el compuesto de fórmula (XVIII) ([Alexander J. Bridges et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996 39:267]).
El compuesto de fórmula (1) de la presente invención puede usarse también en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable formada con un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico.
El compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe selectivamente el crecimiento
de células cancerosas inducido por factores de crecimiento de células epiteliales, y proporciona efectos
anticancerígenos potenciados cuando se combina con otros agentes anticancerígenos. Concretamente, el
compuesto de la invención O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para potenciar los efectos de
agentes anticancerígenos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la transducción de señales
celulares, inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, inhibidores de factores de
crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de reacciones biológicas, agentes antihormonales y antiandrógeno.
Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células cancerosas que comprende el compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
El compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía oral o por via parenteral como principio activo en una cantidad eficaz que oscila entre aproximadamente 0,01 y 100 mglkg, preferiblemente entre 0,2 y 50 mglkg de peso corporal al dia en el caso de mamiferos incluyendo ser humano en una única dosis o en dosis divididas. Sin embargo, la dosificación anterior debe monitorizarse, y cambiarse en consideración de la idiosincrasia y el peso del paciente, la clase y gravedad de la enfermedad, las caracteristicas del fármaco y el intervalo y la duración del fármaco.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para administración oral y parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica según métodos convencionales. La composición para administración puede tomar diversas formas tales como comprimidos, polvo, cápsulas de gelatina duras y blandas, disoluciones acuosas, suspensiones, emulsiones, jarabes, gránulos, aerosol, elixires, disolución acuosa esterilizada, polvo esterilizado, disolución no acuosa y agente liofilizado, e incluye adicionalmente aditivos convencionales tales como un diluyente, un lubricante, una carga, un extensor, un agente humectan te, un absorbente, un colorante, un aroma, un edulcorante, un conservante, un emulsionante y similares.
La composición farmacéutica de la invención para administración oral puede prepararse mezclando el principio
activo con un portador, diluyente o excipiente. Ejemplos del portador, excipiente y diluyente son un disgregante (por ejemplo, almidón, azúcar y manitol); una carga y un extensor (por ejemplo, fosfato de calcio y derivados de silicato); un aglutinante (por ejemplo, carboximetilcelulosa y un derivado de la misma, gelatina y polivinilpirrolidona); y un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de calcio y estearato de magnesio, y polietilenglicol(es)).
Ejemplos del portador empleado en la composición inyectable de la presente invención son agua, solución salina, disolución de glucosa, alcohol, glicol, éter (por ejemplo, polietilenglicol 400), aceite, ácido graso, éster de ácido
graso, glicérido, tensioactivo, suspensión o emulsionante.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1: Preparación de éster t-butilico del ácido ({4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-metil)-carbámico
(1-1) Preparación de 6-nitro-3H-quinazolin-4-ona
Se añadieron 150 g de ácido 2-amino-5-nitro-benzoilico a 200 mi de formamida, se calentó la disolución resultante hasta 170'C durante 4 horas y se enfrió hasta 100'C. Se añadieron a la misma 500 mi de agua con hielo, se
[5
agitaron durante 1 hora y se filtró la mezcla resultante a presión reducida. Se lavó el residuo resultante con agua obteniendo un sólido, que se secó a 40'C durante 15 horas obteniendo el compuesto del titulo de fórmula (140 g, 90%).
' H-RMN (OMSO-d6, 300MHz): 88,77 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,55 (dd, J-6,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,84 (d, J=9 Hz, 1H). (1-2) Preparación de clorhidrato de 4-cloro-6-nitro-quinazolina Se añadieron 415 mi de cloruro de tionilo y 123 mi de oxicloruro de fósforo a 80 9 del compuesto obtenido en (1-1), y
se agitó la mezcla a 120'C durante 10 horas tras añadir 3 mi de N,N-dimetilformamida. Se enfrió la disolución
reaccionada hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, se añadieron a la misma 240 mi de tolueno y se concentró la disolución resultante a presión reducida de nuevo obteniendo el compuesto del titulo de fórmula (72 g, 69%).
' H_RMN (OMSO-d6, 300MHz): 8 8,80 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J-3,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 1H).
(1-3) Preparación de clorhidrato de [3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenil]-(6-nitro-quinazolin-4-il)-amina
Se añadieron 72 9 del compuesto obtenido en (1-2) y 74 9 de 3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamina a 1.000 mi de isopropanol, y se agitó la disolución a 1 OO'C durante 17 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se lavó el concentrado con acetona y se secó a 40'C durante 15 horas obteniendo el compuesto del titulo (118 g, 91 %).
1H-RMN (OMSO-d6, 300M Hz): 89,82 (d, J=2 Hz, 1H), 8,97 (d, J=3 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=6,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J=9 Hz, 1H), 7,93 (d, J=3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=2,6, 9 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,18 (t, J=6 Hz, 1H), 5,29 (s,2H).
(1-4) Preparación de N'-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenil]-quinazolin-4,6-diamina
Se añadieron 700 mi de THF y 1.400 mi de agua a 118 9 del compuesto obtenido en (1-3), y se añadieron al mismo 92 9 de indio y 192 mi de HCI secuencialmente. Se agitó la disolución reaccionada a temperatura ambiente durante 10 horas, se destiló a presión reducida para eliminar el THF y se dejó a O'C durante 30 mino Se filtró el sólido resultante y se agitó durante 30 mino en 1.000 mi de disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Se filtró la mezcla resultante a presión reducida, y se lavó el residuo con agua y se secó a 40'C obteniendo el compuesto del titulo (80 g, 83%).
' H-RMN (OMSO-d6, 300MHz): 89,42 (s, 1H), 8,40(s, 1H), 8,03 (d, J=2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=2,4, 9 Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,18-7,25 (m, 3H), 5,61 (s, 2H), 5,24 (s, 2H).
(1-5) Preparación de éster t-butílico del ácido ({4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil)metil)-carbámico
Se añadieron 297 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 959 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 664 mg de ácido t-butoxicarbonilacético disuelto en 10 mi de THF, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas tras añadir 1 g del compuesto obtenido en (1-4). Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida obteniendo un residuo impuro, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (columna -gel de silice 60 (Merck, 107719); eluyente -cloruro de metileno:metanol = 20:1) obteniendo el compuesto del titulo (1,35 g, 97%).
' H_RMN (COCI" 300MHz): 8 9,40 (s a, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,34 (s a, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,4 8(m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 1,59 (s, 9H).
Ejemplo 2: Preparación de N-({4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil)-2-metoxi
acetamida
(2-1) Preparación de éster etilico del ácido (2-metoxi-acetilamino)-acético
Se añadieron 1,5 mi de trietilamina a 500 mg de clorhidrato de éster etílico del ácido amino-acético disuelto en 5 mi de cloroformo, y se enfrió la disolución hasta -78'C. Se añadieron lentamente a la misma 0,34 mi de cloruro de metoxiacetilo diluido con 3 mi de cloroformo, y se calentó la disolución resultante lentamente hasta temperatura
ambiente y se hizo reaccionar durante 6 horas. Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se ajustó a pH de 8 a 9 añadiendo disolución de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo con disolvente orgánico, se secó sobre
sulfato de magnesio y se filtró y se destiló a presión reducida obteniendo el compuesto del título (595 mg, 75%).
1 H-RMN (COCI3, 300M Hz): 8 7,15 (s a, 1H), 4,26 (q, 2H), 4,11 (d, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). (2-2) Preparación de ácido (2-metoxi-acetilamino)-acético Se añadieron 229 mg de hidróxido de litio a 595 mg del compuesto obtenido en (2-1) disuelto en 6 mi de disolución
lO
agua destilada, se ajustó a pH 2 añadiendo disolución de HCI 1 N, se extrajo con disolvente orgánico varias veces, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se destiló a presión reducida obteniendo el compuesto del título (110 mg,21%).
'H-RMN (COCI" 300MHz): 84,09 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (d, 2H).
(2-3) Preparación de 2-amíno-N-{4-13-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenílamino]-quinazolin-6-il}-acetamída
Se añadieron 25 mi de ácido trifiuoroacético a 1,3 9 del compuesto obtenido en (1-5) del ejemplo 1 disuelto en 25 mi
de cloruro de metileno, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se disolvió el
residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida en agua destilada, se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se filtró y se destiló a presión reducida obteniendo el compuesto del título (394 mg, 36%).
'H-RMN (COC¡', 300MHz): 8 9,96 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,6 7(s, 2H).
(2 -4) Preparación de N-({4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-be nciloxi)-fe nilamino ]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil)-2 -metoxi
Se disolvieron 110 mg del compuesto obtenido en (2-2) y 0,4 mi de trietilamina en 5 mi de THF, y se enfrió la disolución hasta O'C. Se añadieron a la misma 0,18 mi de cloroformiato de isobutilo, y se agitó la disolución resultante durante 20 mino Se añadieron a la misma 134 mg del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 diluido con 2 mi de THF, y se hizo reaccionar la disolución a -20'C durante 8 horas. Se ajustó la disolución reaccionada a pH 9 añadiendo disolución de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente
cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (10 mg, 6%).
'H_RMN (COCI" 300MHz): 8 8,73 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (td, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,50 (m, 2H).
Ejemplo 3: Preparación de N-({4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil)-2metanosulfonil-acetamida
Se añadieron 16 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 53 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 18 mg de ácido metanosulfonilacético disuelto en 3 mi de THF, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas tras añadir 50 mg del compuesto obtenido en (2-1) del ejemplo 2. Se extrajo la disolución reaccionada con agua destilada, y se filtró el residuo resultante a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo (44 mg, 70%).
'H_RMN (COCI" 300MHz): 1) 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,21
(t, 2H), 6,97 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,14 (s, 3H).
Ejemplo 4: Preparación de N-({4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil)-acrilamida
Se enfriaron 22 ~I de ácido acrilico disuelto en 2 mi de THF hasta O'C, y se añadieron al mismo 30 ~I de piridina. Se añadieron al mismo 70 mg del compuesto (2-1) del ejemplo 2 y 59 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3
etilcarbodiimida, y se hizo reaccionar la disolución a ooe durante 7,5 horas. Se lavó la disolución reaccionada con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (14,8 mg, 19%).
'H_RMN (CO,OO, 300MHz): 1) 8,51 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,48 (m,1H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1 H), 5,11 (s, 2H), 4,07 (s, 2H).
Ejemplo 5: Preparación de (2S)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-2-(2-metoxiacetilamino)-3-fenil-propionamida
(5-1) Preparación de éster metilico del ácido (2S)-2-(2-metoxi-acetilamino)-3-fenil-propiónico
Se enfriaron 500 mg de clorhidrato de éster metilico del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico disuelto en 10 mi de cloroformo hasta -78'C, se añadieron al mismo 0,96 mi de trietilamina y 0,23 mi de cloruro de metoxiacetilo, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se ajustó la disolución reaccionada disuelta en agua destilada a pH 9 añadiendo disolución de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo con disolvente orgánico, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se destiló a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo (427 mg,73%).
'H-RMN (COCh, 300M Hz): 1) 7,27 (m, 5H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,14 (m, 2H).
(5-2) Preparación de ácido (2S)-(2-metoxi-acetilamino)-3-fenil-propiónico
Se añadieron 122 mg de hidróxido de litio a 427 mg del compuesto obtenido en (5-1) disuelto en 10 mi de disolución de THF acuosa al 50%, y se hizo reaccionar la disolución durante 2 horas. Se diluyó la disolución reaccionada con agua destilada, se ajustó a pH de 3 a 4 añadiendo disolución de HCI 1 N, se extrajo con disolvente orgánico, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se destiló a presión reducida obteniendo el compuesto del título (120 mg, 100%).
1H-RMN (COCI" 300M Hz): 8 7,28 (m, 3H), 7,19 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,91 (q, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H).
(5-3) Preparación de (2S)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-2-(2-metoxi-acetilamino)-3fenil-propionamida
Se añadieron 76 mg de 1-hidroxilbenzotriazol, 244 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 200 mg del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 a 120 mg del compuesto obtenido en (5-2) disuelto en 8 mi de THF, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 15 horas. Se lavó la disolución
reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se
sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (94 mg, 30%).
' H_RMN (COCI3, 300MHz): 8 9,30 (s a, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,29 (m, 7H), 7,00 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,16 (m, 1H).
Ejemplo 6: Preparación de éster t-butílico del ácido (1S)-(1-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-3-metanosulfanil-propil)-carbámico
Se repitió el procedimiento de (5-3) del ejemplo 5 excepto porque se usaron 126 mg de ácido 2-tbutoxicarbonilamino-4-metanosulfanil-butirico en lugar del compuesto obtenido en (5-2) del ejemplo 5 obteniendo el compuesto del título (80 mg, 25%).
'H-RMN (C0300, 300MHz): 8 8,64 (s a, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); EM(ESI): [M+H+] 626.
Ejemplo 7: Preparación de (2S)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-2-(2-metoxiaceti lami no)-4-metanosulfanil-butiramida
(7-1) Preparación de (2S)-2-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilami no]-quinazolin-6-il}-4-metanosulfanil
butiramida
Se añadieron 10 mi de ácido trifluoroacético a 527 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 6 disuelto en 10 mi de
cloruro de metileno, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se ajustó el residuo
obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida a pH 9 añadiendo disolución de
bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se destiló a presión reducida
obteniendo el compuesto del título (370 mg, 84%).
'H-RMN (COCI3, 300MHz): 8 9,97 (s a, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,88 (m, 1H).
(7-2) Preparación de (2S )-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fe nilamino ]-quinazoli n-6-il}-2 -(2-metoxi-acetilamino )-4
metanosulfanil-butiramida
Se enfriaron 108 mg del compuesto obtenido en (7-1) disuelto en 3 mi de cloroformo hasta -78'C tras añadir 70 ~I de trietilamina, y se añadieron al mismo 70 ~I de cloruro de metoxiacetilo disuelto en 2 mi de cloroformo. Se lavó la
disolución reaccionada con disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (16 mg, 16%).
'H-RMN (COCI3, 300M Hz): 8 9,27 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,89 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,14 (s, 3H); EM(ESI): [M+H+] 598.
Ejemplo 8: Preparación de (2S)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-2-(2-metanosulfonilacetamino)-4-metanosulfanil-butiramida
Se añadieron 43 mg de 1-hidroxilbenzotriazol, 103 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etílcarbodiimida y 150 mg del compuesto obtenido en (7-1) del ejemplo 7 a 47,2 mg de ácido metanosulfonilacético disuelto en 6 mi de cloruro de metileno, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 6 horas. Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (40 mg, 22%).
'H-RMN (COCh, 300MHz): 09,31 (s, lH), 8,51 (s, lH), 8,39 (d, lH), 8,24 (s, lH), 7,72 (d, lH), 7,52 (m, 3H), 7,33 (m, lH), 7,18 (t, 2H), 7,00 (t, lH), 6,83 (d, lH), 5,03 (s, 2H), 4,85 (m, lH), 4,18 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,03 (s, 3H); EM(ESI): [M+H+] 647.
Elemplo 9 Preparación de (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4
metanosulfanil-butiramida
Se enfriaron 5 ~I de ácido acrílico disuelto en 5 mi de cloruro de metileno hasta O'C, se añadieron al mismo 20 ~I de N,N'-diisopropiletilamina, 27 mg de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-l-il)-N,N,N' ,N'-tetrametiluronio y 30 mg
del compuesto obtenido en (7-1) del ejemplo 7, y se hicieron reaccionar durante 2 horas. Se lavó la disolución
reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (6 mg, 19%).
, H-RMN (COCh, 300M Hz): o10,13 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,01 (t, lH), 6,88 (d, lH), 6,30 (dd, 2H), 5,71 (dd, lH), 5,09 (s, 2H), 5,02 (m, lH), 2,72 (t, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 10: Preparación de éster t-butilico del ácido (1-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazoIin-6ilcarbamoil}-ciclopropil)-carbámico
Se añadieron 76 mg de 1-hidroxilbenzotriazol, 244 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 200 mg del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 a 180 mg de ácido 1-t-butoxicarbonilaminociclopropilcarboxilico disuelto en 15 mi de cloruro de metileno, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 6 horas. Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (160 mg, 55%).
'H-RMN (COCI3, 300MHz): o8,92 (s a, lH), 8,66 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,54 (dd, lH), 7,39 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,18 (m, 2H).
Ejemplo 11: Preparación de (2S)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-2-(2-metoxiacetilamino)-2-fenil-acetamida
Se añadieron 38 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 121 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 68 mg de ácido (2-metoxi-acetilamino)-fenil-acético disuelto en 5 mi de cloruro de metileno, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 28 horas tras añadir 100 mg del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1. Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se secÓ sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente
cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (22 mg, 15%).
'H-RMN (COCh, 300MHz): 8 8,52 (s, lH), 8,44 (s, lH), 7,74 (m, 2H), 7,54 (m, lH), 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 6,81 (m, lH), 5,03 (s, 2H), 3,91 (s, lH), 3,83 (s, 2H), 3,34 (s, 3H); EM(ESI): [M+H+] 602.
Ejemplo 12: Preparación de éster metílico del ácido (4S)-4-t-butoxicarbonilamino-4-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-butirico
Se añadieron 109 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 350 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 230 mg de éster 5-metilico del ácido 2-t-butoxicarbonilamino-pentanodiónico disuelto en 10 mi de cloruro de metileno, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 13 horas tras añadir 289 mg del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1. Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (87 mg, 19%).
'H-RMN (COCh, 300MHz): o8,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m ,2H), 7,26 (m, 2H), 7,12 (m, 1 H),-6,92 (m ,2H), 5,08 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 13: Preparación de éster metilico del ácido 4-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-4-(2-metoxi-acetilamino)-butirico
(13-1) Preparación de éster metilico del ácido (4S)-4-amino-4-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin6-ilcarbamoil}-butirico
Se añadieron 4,6 mi de ácido trifluoroacético a 80 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 12 disuelto en 4,6 mi de
cloruro de metileno, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas. Se destiló la disolución reaccionada a presión reducida obteniendo un residuo, y se lavó el residuo con bicarbonato de sodio saturado, se
secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se destiló a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo (76 mg, 99%).
'H-RMN (COCI" 300MHz): 8 8,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,60 (t, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,06 (m, 2H).
(13-2) Preparación de éster metílico del ácido 4-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil)-4-(2-metoxi-acetilamino)-butirico
Se añadieron 17 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 53 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 20 ~I de ácido metoxiacético disuelto en 5 mi de cloruro de metileno, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 8 horas tras añadir 60 mg del compuesto obtenido en (13-1). Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (20 mg, 29%).
'H-RMN (COCI" 300M Hz): 8 9,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (d, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,16 (1, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m,2H).
Ejemplo 14: Preparación de ácido 4-(4-[3-cloro-4-(3-cloro-benciloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-ilcarbamoil)-4-(2
metoxi-acetilamino)-butí rico
Se hicieron reaccionar 8 mg del compuesto obtenido en (13-2) del ejemplo 13 disuelto en 2,4 mi de disolución de THF acuosa al 50% durante 13 horas tras añadir 1 mg de hidróxido de litio. Se diluyó la disolución reaccionada con agua destilada, se ajustó a pH 4,8 añadiendo disolución acuosa de HCI 1 N Y se filtró a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo (6,2 mg, 80%).
'H-RMN (CO,OO, 300MHz): 8 8,53 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 2,14 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 596.
Ejemplo 15: Preparación de éster t-butílico del ácido 2-(4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxilico
Se añadieron 187 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 604 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 299 mg de éster 1-t-butílico del ácido prolina-1 ,2-dicarboxilico disuelto en 5 mi de THF, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas tras añadir 500 mg del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1. Se lavó la
disolución reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1)
obteniendo el compuesto del titulo (459 mg, 61 %).
'H-RMN (COCI" 300MHz) 810,24 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,25 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 16: Preparación de (4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il)-amida del ácido 1-(2-metoxiaceti1) -pi rrol i d i n -2-ca rbox ilico
(16-1) Preparación de {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il)-amida del ácido pirrolidin-2
carboxilico
Se repitió el procedimiento de (13-1) del ejemplo 13 excepto porque se usaron 448 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 15 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 12 obteniendo el compuesto del titulo (297 mg, 82%).
'H-RMN (COCí" 300MHz): 810,39 (s a, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,02 (m, 2H).
(16-2) Preparación de (4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il)-amida del ácido 1-(2-metoxiaceti1)-pi rroIidin-2 -ca rb oxíI i ca
Se añadieron 21 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 68 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 19 mg de ácido metoxiacético disuelto en 5 mi de THF, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 9 horas tras añadir 70 mg del compuesto obtenido en (16-1). Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a
JO
cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (73 mg, 91%).
' H-RMN (COCI" 300MHz): o8,51 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,11 (d, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,19 (m. 2H).
Ejemplo 17: Preparación de {4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-il)-amida del ácido 1-(2metanosulfonil-acetil)-pirrolidin-2-carboxilico
Se añadieron 21 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 67 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a
30 mg de ácido metanosulfonilacético disuelto en 5 mi de THF, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente
durante 9 horas tras añadir 70 mg del compuesto obtenido en (16-1) del ejemplo 16. Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (66 mg, 76%).
' H-RMN (COCI" 300MHz): o8,59 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,10 (dd, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,12 (m, 3H).
Ejemplo 18: Preparación de {4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-il)-amida del ácido 1-acriloil
pirrolidin-2-carboxílico
Se añadieron 40 ¡.¡I de piridina y 100 mg del compuesto obtenido en (16-1) del ejemplo 16 disuelto en 4 mi de THF a 30 ¡.¡I de ácido acrílico disuelto en 1 mi de THF a O'C, y se hicieron reaccionar con 82 mg del compuesto obtenido en (16-1) del ejemplo 16 durante 6 horas. Se lavó la disolución reaccionada con agua destilada, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna
(eluyente -cloroformo·.metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (30 mg, 27%).
' H-RMN (COCI" 300M Hz): o 10,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,05 (1, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 5,81 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,26 (m, 4H).
Ejemplo 19: Preparación de éster t-butílico del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinaz0Iin-6ilcarbamoil)-etil)-carbámico
Se agitaron 0,29 9 de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-propiónico, 0,6 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida 0,6 9 Y 0,2 9 de hidroxilbenzotriazol disuelto en 20 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 13 horas tras añadir 0,5 9 del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 a temperatura ambiente durante 13
horas. Se extrajo la disolución reaccionada con cloruro de metileno 2 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada, se lavó con solución salina saturada destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,3 g, 42%).
' H-RMN (OMSO-de, 300MHz): o 10,20 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,84 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,33 (s, 9H); EM(ESI): [M+H+J 566.
Ejemplo 20: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-il)-3-(2-metoxi-acetilamino)propionamida
(20-1) Preparación de 3-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-il)-propionamida
Se agitaron 0,42 g del compuesto obtenido en el ejemplo 19 disuelto en 13 mi de cloruro de metileno y 13 mi de ácido trifiuoroacético a temperatura ambiente durante 2 horas. Se fundió el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida en 10 mi de cloruro de metileno mientras se añadían 20 mi de bicarbonato de sodio saturado lentamente, y se filtró a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (0,34 g, 98%).
' H_RMN (CO,OO, 300MHz): o8,67 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,68 (t, 2H).
(20-2) Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinaz0Iin-6-il)-3-(2-metoxi-acetilamino)
propionamida
Se añadieron 0,07 mi de trietilamina a 0,08 9 del compuesto obtenido en (20-1) disuelto en 3 mi de cloruro de
metileno, y se hicieron reaccionar con 0,03 mi de cloruro de metoxiacetilo a -70°C durante 30 mino ya temperatura ambiente durante 4 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con cloruro de metileno 2 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada, se lavó con solución salina saturada destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna
]0
(eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,04 g, 44%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): o8,64 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,72 (t, 2H).
Ejemplo 21: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metanosulfonil
acetilamino)-propionamida
Se agitaron 0,12 9 de ácido metanosulfonilacético, 0,34 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida y 0,12 9 de cloruro de metileno disuelto en 2 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2 horas tras añadir 0,2 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20. Se filtró la disolución
reaccionada a presión reducida tras añadir bicarbonato de sodio saturado obteniendo el compuesto del título como
un sólido (0,2 g, 80%).
'H-RMN (DMSO-ds, 300MHz): 8 10,35 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,58 (1, 2H).
Ejemplo 22: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)
acrilamida
Se hicieron reaccionar 0,03 mi de ácido acrilico, 0,1 mi de diisopropiletilamina y 0,15 9 de tetrafluoroborato de 0(1H-benzotriazolil-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio disuelto en 10 mi de cloruro de metileno a O'C con 0,14 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 durante 10 mino y a temperatura ambiente durante 15 horas. Se extrajo
la disolución reaccionada con cloruro de metileno 2 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada,
se lavó con solución salina saturada destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión
reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1)
obteniendo el compuesto del titulo (0,05 g, 37%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): o8,59 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,23 (d, 2H), 5,65 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,72 (t, 2H); EM(ESI): [M+H+] 520,2
Ejemplo 23: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 3-fenil-propionilico
Se enfriaron 32,2 mg de ácido fenilpropagilico disuelto en 1 mi de THF hasta O'C y se hizo reaccionar con 22 ~I de piridina, 50 mg del compuesto obtenido (20-1) del ejemplo 20 y 41 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida durante 15 horas. Se diluyó la disolución reaccionada con agua destilada, se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (16,9 mg, 26%).
'H-RMN (CD30D, 300M Hz): 8 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,05 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,52 (t, 2H); EM(ESI): [M+H+] 594.
Ejemplo 24: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido hexa-2,4-dienonilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 23 excepto porque se usaron 25 mg de ácido 2,4-hexadienonílico en lugar de ácido fenilpropagilico. Se vertió la disolución resultante en agua con hielo tras añadir 4 gotitas de disolución de
bicarbonato de sodio saturada obteniendo un sólido. Se disolvió el sólido en una mezcla de cloruro de metileno y
metanol, y se recristalizó la disolución con hexano obteniendo el compuesto del titulo (36,1 mg, 58,2%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): o8,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,25 (m, 3H), 6,01 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,94 (d, 3H); EM(ESI): [M+H+] 560.
Ejemplo 25: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del
ácido ciclopent-1-en-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 23 excepto porque se usaron 25 mg de ácido 1-ciclopentenocarboxilico en lugar de ácido fenilpropagilico. Se añadieron 2 mi de agua destilada a la disolución resultante obteniendo un sólido.
Se disolvió el sólido en una mezcla de cloruro de metileno y metanol, y se recristalizó la disolución con hexano
obteniendo el compuesto del título (29,3 mg, 47,3%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): o8,55 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,87 (t, 2H); EM(ESI): [M+H+] 560.
Ejemplo 26: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-3-fenil
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 23 excepto porque se usaron 32,3 mg de ácido cinámico en lugar de ácido fenilpropagilico. Se vertió la disolución resultante en agua con hielo tras añadir 4 gotitas de disolución de bicarbonato de sodio saturada obteniendo un sólido. Se disolvió el sólido en una mezcla de cloruro de metileno y metanol, y se recristalizó la disolución con hexano obteniendo el compuesto del título (35,6 mg, 56%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,87 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,77 (m, 4H), 7,56 (m, 5H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (m, 1 H), 6,82 (d, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 2,96 (t, 2H); EM(ESI): [M+H+] 596.
Ejemplo 27: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido but-2-inoilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 23 excepto porque se usaron 19 mg de ácido 2-butenoilico en lugar de ácido fenilpropagilico obteniendo el compuesto del título (11,8 mg, 20%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 88,54 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,93 (t, 1 H), 5,10 (s, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,82 (s, 3H); EM(ESI): [M+H+].
Ejemplo 28: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido but-2-enonilico
Se añadieron 0,64 mi de piridina a 50 mg del compuesto obtenido (20-1) del ejemplo 20, se enfriaron hasta O'C y se hicieron reaccionar con 12,5 ~I de cloruro de crotonilo disuelto en 0,26 mi de dietil éter durante 4 horas. Se disolvió el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida en agua destilada, se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (12,6 mg, 22%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,56 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (td, 1H), 6,70 (dd, 1H), 5,84 (dd, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,74 (dd, 2H); EM(ESI): [M+H] 534.
Ejemplo 29: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enonilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 28 excepto porque se usaron 14,3 ~I de cloruro de 3,3-dimetilacriloilo en lugar de cloruro de crotonilo. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida tras añadir agua destilada, y se filtró a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo (47,9 mg, 81,2%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz)): o8,87 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,34 (d, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,19 (d, 3H), 1,92 (d, 3H); EM(ESI): [M+H+] 548.
Ejemplo 30: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-2-metil
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 28 excepto porque se usaron 13 ~I de cloruro de metacriloilo en lugar de cloruro de crotonilo obteniendo el compuesto del titulo (14,6 mg, 25,5%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 88,86 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,14 (s, 3H); EM(ESI): [M+H] 534.
Ejemplo 31: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil)-etil)-2-ciano
acetamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usó ácido cianoacético en lugar de ácido metanosulfonilacético y 0,09 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del título (0,09 g, 88%).
'H-RMN (DMSO-ds, 300MHz): 810,28 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,61 (s,2H), 3,41 (q, 2H), 2,59 (t, 2H).
Ejemplo 32: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del
ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usó ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxilico en lugar de ácido metanosulfonilacético y 0,09 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,04 g, 58%).
'H-RMN (CO,OO, 300MHz): Ó 8,67 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 33: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usó ácido furan-3-carboxilico en lugar de ácido metanosulfonilacético y 0,09 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,06 g, 56%).
'H-RMN (OMSO-ds, 300MHz) Ó 10,30 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,17 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,55 (q, 2H), 2,68 (t, 2H).
Ejemplo 34: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 1 H-pirazol-4-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usaron ácido 1 H-pirazol-4-carboxilico y 0,09 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 en lugar de ácido metanosulfonilacético obteniendo el compuesto del titulo (0,07 g, 65%).
'H-RMN (CO,OO, 300MHz): Ó 8,89 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,76 (t, 2H), 2,81 (t, 2H).
Ejemplo 35: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)
benzamida
Se repitió el procedimiento de (20-2) del ejemplo 20 excepto porque se usaron ácido benzoico y 0,05 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 en lugar de ácido metoxiacético obteniendo el compuesto del título (0,03 g, 49%).
'H-RMN (C0300, 300MHz): Ó 8,82(d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,73 (t, 2H); EM(ESI): [M+H+] 569.
Ejemplo 36: Preparación de éster etilico del ácido N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-oxalámico
Se repitió el procedimiento de (20-2) del ejemplo 20 excepto porque se usaron éster monoetilico del ácido oxálico y 0,09 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 en lugar de ácido metoxiacético, y se sometió a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,04 g, 37%).
'H-RMN (CO,OO, 300MHz): Ó 8,93 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,22 (t, 3H)
Ejemplo 37: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del
ácido ciclopropilcarboxílico
Se repitió el procedimiento de (20-2) del ejemplo 20 excepto porque se usaron ácido ciclopropilcarboxílico y 0,09 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 en lugar de ácido metoxiacético, y se sometió a cromatografía en columna (eluyente -clorofonmo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,05 g, 49%).
'H-RMN (CO,OO, 300MHz): Ó 8,59 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,49 (m, 1H), 0,77 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).
Ejemplo 38: Preparación de éster 2-t-butoxicarboni lamino-1-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino ]-quinazolin6-ilcarbamoil}-etilico del ácido acético
Se hicieron reaccionar 1,83 9 de ácido 2-acetoxi-3-t-butoxicarbonilamino-propiónico, 2,83 9 de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 30 mi de cloruro de metileno con 1,46 9 del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 a temperatura ambiente durante 22 horas. Se extrajo la
disolución reaccionada con cloruro de metileno 2 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada, se
lavó con solución salina saturada destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión
]0
]5
reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (1,08 g, 47%).
' H-RMN (eDel" 300MHz): 89,37 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,53 (t, 1H), 5,29 (t, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 39: Preparación de éster 1-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-2-(2
metoxi-acetilamino)-etílico del ácido acético
(39-1) P reparación de éster 2-a mino-1-{4-[3-cloro-4-(3-fluo ro-benciloxi)-fenila mino ]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etilico
del ácido acético
Se agitaron 0,12 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 38 disuelto en 3 mi de cloruro de metileno y 3 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida en 3 mi de cloruro de metileno mientras se añadían 10 mi de bicarbonato de sodio saturado lentamente y se filtró a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo (0,08 g, 84%).
' H-RMN (eDel" 300M Hz): 8 8,53 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).
(39-2) Preparación de éste r 1-{4-[3-clo ro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino ]-quinazoli n-6-ilca rbamoil}-2-(2-metoxiacetilamino)-etilico del ácido acético
Se hicieron reaccionar 0,4 9 de ácido metonym acético, 1,69 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida y 0,6 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 20 mi de cloruro de metileno con 1,14 9 del compuesto obtenido en (39-1) a temperatura ambiente durante 6,5 horas. Se filtró la disolución reaccionada a presión reducida tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (0,7 g, 54%).
' H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 810,62 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,72 (m, 2H),
3.56 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Ejemplo 40: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-2-hidroxil-3-(2-metoxi
acetilamino)-propionamida
Se añadieron 0,5 mi de agua amoniacal a 0,1 9 del compuesto obtenido en (39-2) del ejemplo 39 disuelto en 10 mi de metanol, y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se filtró la disolución reaccionada a presión reducida tras añadir agua destilada obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (0,08 g, 86%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,00 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 1,90 (s, 2H).
Ejemplo 41: Preparación de éster t-butilico del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-propil)-carbámico
Se hicieron reaccionar 0,44 9 de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico, 0,83 9 de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,29 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 20 mi de cloruro de metileno con 0,43 9 del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 a temperatura ambiente durante 18 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con cloruro de metileno 3 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se
sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,32 g, 52%).
' H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 810,17 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,83 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,93 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,04 (d, 2H), 0,95 (d, 2H).
Ejemplo 42: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)2-metil-propionamida
(42-1) Prepa ración de 3-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-q uinazolin-6-il}-2-metil-propionamida
Se agitaron 0,24 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 41 disuelto en 7 mi de cloruro de metileno y 7 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 8 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida en 4 mi de cloruro de metileno mientras se añadían 20 mi de bicarbonato
de sodio saturado lentamente y se filtró a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (0,19 g, 96%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 89,84 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,12 (d, 3H); EM(ESI): [M+H+] 480,2.
(42-2) Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)-2-metilpropionamida
Se hicieron reaccionar 0,02 9 de ácido metoxiacético, 0,08 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida y 0,03 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 3 mi de cloruro de metileno con 0,05 9 del compuesto obtenido en (42-1) a temperatura ambiente durante 46 horas. Se filtró la disolución reaccionada a presión reducida tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (0,4 g, 70%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,29 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,17 (d, 3H).
Ejemplo 43: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metanosulfonilacetilamino)-2-metil-propionamida
Se hicieron reaccionar 0,03 9 de ácido metanosulfonilacético, 0,08 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida y 0,03 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 3 mi de cloruro de metileno con 0,05 9 del compuesto obtenido en (42-1) del ejemplo 42 a temperatura ambiente durante 46 horas. Se filtró la disolución reaccionada a presión reducida tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada obteniendo el compuesto del título como un sólido (0,4 g, 64%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) 810,29 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,46 (m, 1 H), 7,25 (m, 4H), 5,25 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,18 (d, 3H).
Ejemplo 44: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-propil)
Se hicieron reaccionar 0,02 9 de ácido acrilieo, 0,1 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,04 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 5 mi de cloruro de metileno eon 0,06 9 del compuesto obtenido en (42-1) del ejemplo 42 a temperatura ambiente durante 24 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con cloruro de
metileno 2 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada, se lavó con solución salina saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol; 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,01 g, 15%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,50 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,09 (m, 2H), 5,49 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,13 (d, 3H).
Ejemplo 45: Preparación de éster t-butílieo del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminol-quinazolin-6i Icarbamoil}-1-fenil-eti I)-carbámico
Se hicieron reaccionar 1,35 9 de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico, 1,95 9 de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,69 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 30 mi de cloruro de metileno con 1 9 del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrajo la disolución
reaccionada con cloruro de metileno 2 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada, se lavó con
solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol ; 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,7 g, 43%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 89,18 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,40 (m, 2H), 6,25 (m, 8H), 4,22 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 1,79 (d, 2H), 0,30 (s, 9H).
Ejemplo 46: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)3-fenil-propionamida
(46-1) P reparación de 3-amino-N-{ 4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-fenil-propionamida
Se agitaron 0,64 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 45 disuelto en 20 mi de cloruro de metileno y 20 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la
disolución reaccionada a presión reducida en 5 mi de cloruro de metileno mientras se añadían 20 mi de bicarbonato de sodio saturado lentamente y se filtró a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo como un sólido
(0,53 g, 98%).
'H-RMN (OMSO-d" 300MHz): o 10,46 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (sa, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 (t, 1H), 3,08 (d, 2H).
(46-2) Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)-3-fenil
propionamida
Se hicieron reaccionar 0,03 9 de ácido metoxiacético, 0,14 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida y 0,05 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 5 mi de cloruro de metileno con 0,1 9 del compuesto obtenido en (46-1) a temperatura ambiente durante 23 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con cloruro de
metileno 2 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada, se lavó con solución salina saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (0,05 g, 45%).
'H-RMN (OMSO-d" 300MHz): 810,25 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,29 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 5,40 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,94 (m, 2H).
Ejemplo 47: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metanosulfonilacetilamino)-3-fenil-propionamida
Se hicieron reaccionar 0,08 9 de ácido metanosulfonilacético, 0,21 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida y 0,08 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 10 mi de cloruro de metileno con 0,15 9 del compuesto obtenido en (46-1) del ejemplo 46 a temperatura ambiente durante 24 horas. Se extrajo la disolución reaccionada
con cloruro de metileno 2 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada, se lavó con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (0,1 g, 55%).
'H-RMN (OMSO-d" 300MHz): 810,29(s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,30 (m, 8H), 5,36 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (s, 3H); EM(ESI): [M+H+] 662,17.
Ejemplo 48: Preparación de {4-[3-cloro-4-(3-f1uoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 3-(2-metoxi
acetilamino)-tiofeno-2-carboxílico
Se hicieron reaccionar 0,11 9 de ácido 3-(2-metoxi-acetilamino)-tiofeno-2-carboxílico, 0,19 9 de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,1 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 10 mi de cloruro de metileno con 0,1 9 del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con cloruro de metileno 2 veces tras añadir disolución de bicarbonato de sodio saturada, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se
sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el
compuesto del título (0,02 g, 14%).
'H-RMN (COCI" 300MHz): 8 8,58 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
Ejemplo 49: Preparación de éster t-butilico del ácido (2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-carbámico
(49-1) Preparación de N4-[3-metil-4-(6-metil-pirid in-3-iloxi)-fenil]-qui nazolin-4, 6-diamina
Se repitieron los procedimientos de (1-1) a (1-4) del ejemplo 1 excepto porque se usó 3-metil-4-(6-metil-piridin-3iloxi)-fenilamina en lugar de 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina obteniendo el compuesto del titulo (0,38 g, 56%).
'H-RMN (COCI" 300MHz): 8 8,62 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 4,06(sa, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
(49-2) Preparación de éster t-butilico del ácido (2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-carbámico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 19 excepto porque se usaron 0,36 9 del compuesto obtenido en (49-1) en lugar del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 obteniendo el compuesto del titulo (0,28 g, 53%).
'H-RMN (COCI3, 300MHz): 8 8,92 (sa, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 50: Preparación de 3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolin-6-il}-propionamida
(50-1) Preparación de 3-ami no-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-pi ridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida
Se repitió el procedimiento de (20-1) del ejemplo 20 excepto porque se usó 1 g del compuesto obtenido en el ejemplo 49 en lugar del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 obteniendo el compuesto del titulo (0,79 g, 98%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): o 10,63 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
(50-2) Preparación de 3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin6-il}-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usaron 0,03 g del compuesto obtenido en (50-1) en lugar del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 obteniendo el compuesto del titulo (0,02 g, 52%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300M Hz): o 10,20 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,15 (ta, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 549,25.
Ejemplo 51: Preparación de N-(2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamin0]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usaron 0,08 g del compuesto obtenido en (50-1) del ejemplo 50 en lugar del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 obteniendo el compuesto del titulo (0,03 g, 34%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): o8,74 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,30 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,27 (m, 5H), 1,80 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 483,22.
Ejemplo 52: Preparación de éster t-butilico del ácido {2-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}
carbámico
(52-1) P reparación de N4-[3-metil-4-(6-metil-pi ridin-3-iloxi)-fenil]-qu inazolin-4, 6-diamina
Se repitieron los procedimientos de (1-1) a (1-4) del ejemplo 1 excepto porque se usó 3-cloro-4-fluoro-fenilamina en lugar de 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina obteniendo el compuesto del titulo (1,1 g, 48%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): o9,49 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,21 (dd, 1 H), 7,80 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,31 (s, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 5,65 (sa, 2H).
(52-2) Preparación de éster t-butilico del ácido {2-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}
carbámico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 19 excepto porque se usó 1 9 del compuesto obtenido en (52-1) en lugar del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 obteniendo el compuesto del titulo (0,7 g, 44%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): o10,27 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,44 (t, 1H), 6,87 (ta, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,36 (s, 9H); EM(ESI): [M+H+] 460,02.
Ejemplo 53: Preparación de N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)propionamida
(53-1) Preparación de 3-amino-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-propionamida
Se repitió el procedimiento de (20-1) del ejemplo 20 se repitió excepto porque se usaron 0,55 g del compuesto obtenido en el ejemplo 52 en lugar del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 obteniendo el compuesto del titulo (0,4 g, 93%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300M Hz): o8,69 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,55 (m,2H).
(53-2) Preparación de N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usaron 0,08 9 del compuesto obtenido en (53-1) en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,06 g, 57%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): o10,36 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,47 (ta, 1H), 8,1 1 (d, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,53 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 480,04.
Ejemplo 54: Preparación de N-{2-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-acrilamida Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usaron 0,1 9 del compuesto obtenido en (53-1) del ejemplo 53 en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,09 g, 79%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): ¡; 10,96 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,05 (m, 3H), 7,39 (t, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,52 (dd, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,60 (t, 2H); EM(ESI): [M+H+] 414,05.
Ejemplo 55: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-ftuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del
Se agitaron 293 mg de éster trimetilsililico del ácido 4-bromo-2-butenoilico disuelto en 3 mi de cloruro de metileno durante 2 horas tras añadir 0,12 mi de cloruro de oxalilo y 1 gotita de N,N-dimetilformamida, y se destiló la disolución a presión reducida. Se hizo reaccionar el residuo resultante disuelto en 5 mi de THF con 500 mg del compuesto obtenido (20-1) del ejemplo 20 y 0,21 mi de N,N'-diisopropiletilamina disuelta en 10 mi de THF a O'C durante 4
horas. Se disolvió el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida en agua destilada, se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente
cloroformo:metanol; 15:1) obteniendo el compuesto del título (393 mg, 60%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): ¡; 8,57 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,13 (dd, 1 H), 3,56 (t, 2H), 2,63 (t, 2H).
Ejemplo 56: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-ftuoro-bencíloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enonilico
Se enfriaron 1,6 mi de dimetilamina 2 M disuelta en 1 mi de THF hasta O'C, y se hizo reaccionar durante 19 horas tras añadir 100 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 55 disuelto en 3 mi de THF. Se lavó la disolución reaccionada con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente cloroformo:metanol; 15:1) obteniendo el compuesto del título (20,5 mg, 22%).
'H-RMN (CD30D, 300M Hz): ¡; 8,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7.77 (s, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (d, 1 H), 7,08 (t, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,11 (d, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,28 (s, 6H).
Ejemplo 57: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-ftuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enonilico
Se enfriaron 100 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 55 disuelto en 3 mi de THF hasta O'C, y se hizo
reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas tras añadir 0,3 mi de morfolina. Se lavó la disolución
reaccionada con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente
cloroformo:metanol; 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (41 mg, 41%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): ¡; 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,55 (m, 6H), 2,99 (d, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,34 (s a, 4H).
Ejemplo 58: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-ftuoro-bencíloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)-but-2-enonílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 57 excepto porque se usaron 0,18 mi de 1-metilpiperazina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del título (20 mg, 38%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): ¡; 8,55 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,39 (s a, 4H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 59: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-ftuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-[(2-hidroxil-etil)-metil-amino]-but-2-enonilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 57 excepto porque se usaron 0,13 mi de 2-(metilamino)etanol en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (10 mg, 20%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 88,56 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,13 (d, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 60: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-ftuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-(2-metanosulfonil-etilamino)-but-2-enonilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 57 excepto porque se usaron 12 mg de 2-metanosulfonil-etilamina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (11 mg, 21%).
1H-RMN (C0300, 300MHz) 8 8,82 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,60 (dd, 1 H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,07 (d, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,73 (t, 2H).
Ejemplo 61: Preparación de 3-(2-cloro-acetilamida)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}
Se enfriaron 0,7 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 disuelto en 10 mi de THF hasta O'C, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas tras añadir 0,25 mi de piridina y 0,18 mi de cloruro de cloroacetilo. Se extrajo la disolución reaccionada con acetato de etilo, se lavó con disolución de bicarbonato de
sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente a presión reducida y se secó a vacío
obteniendo el compuesto del titulo (0,68 g, 84%).
' H-RMN (C0300, 300MHz): 8 8,64 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 2,70 (t, 2H).
Ejemplo 62: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-il}-3-(2-morfolin-4-ilacetilamino)-propionamida
Se hicieron reaccionar 0,07 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 61 disuelto en 5 mi de N,N'-dimetilformamida con 0,04 mi de morfolina y 0,04 9 de carbonato de potasio durante 2 horas mientras se calentaba hasta 100'C. Se diluyó la disolución reaccionada con agua destilada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografla en columna (eluyente -cloroformo:metanol ; 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,07 mg, 92%).
' H_RMN (C0300, 300MHz): 8 8,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (m, 6H), 2,92 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,38 (m, 4H).
Ejemplo 63: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-dimetilaminoacetilamino)-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,25 mi de disolución de THF 2 M en dimetilamina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (0,08 g, 88%).
' H-RMN (COCh, 300M Hz): 88,49 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,53 (1, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,15 (s, 6H).
Ejemplo 64: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-[2-(4-metil-piperazin-1il)-acetilamino]-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,06 mi de 1-metilpiperazina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (0,07 g, 70%).
' H-RMN (C0300, 300MHz): 8 8,48 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,38 (da, 8H), 2,06 (s, 3H)
Ejemplo 65: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-[2-(2-metoxi-etilamino)acetilamino]-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,07 mi de 2-metoxietilamina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (0,08 g, 83%).
' H_RMN (C0300, 300MHz): 8 8,57 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,59 (1, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,66 (m, 4H).
Ejemplo 66: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-feni lami no]-qui nazol in-6-il}-3-[2-(2-metanosulfoniletilamino)-acetilamino]-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,1 9 de 2-metanosulfonil-etilamina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (0,1 g, 96%).
' H-RMN (C0300, 300MHz): 8 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,25 (m, 5H), 2,96 (t, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,62 (t, 2H); EM(ESI): [M+H+] 629,11.
Ejemplo 67: Preparación de 3-(2-cloro-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}
propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 61 excepto porque se usaron 0,88 9 del compuesto obtenido en (50-1) del ejemplo 50 y 0,3 mi de cloruro de cloroacetilo en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,6 g, 58%).
'H-RMN (CDCb, 300MHz): o8,71 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,74 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 2H).
Ejemplo 68: Preparación de N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-morfolin-4-ilacetilamino)-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,09 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 67 y 0,05 mi de morfolina en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del titulo (0,08 g, 81%).
'H-RMN (CDCI3, 300MHz): o9,94 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,38 (sa, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,82 (d, 1 H), 3,63 (m, 6H), 2,98 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,20 (s, 3H); EM(ESI): [M+H+] 556,24.
Ejemplo 69: Preparación de 3-(2-dimetilamino-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolin-6-il}-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,08 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 67 y 0,24 mi de THF 2 M en dimetilamina en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del título (0,04 g, 50%).
'H-RMN (CDCI3, 300MHz): o9,85 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,72 (1, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s,3H).
Ejemplo 70: Preparación de N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-[2-(4-metil-piperazin1-il)-acetilamino]-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,07 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 67 y 0,05 mi de 1-metilpiperazina en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del título (0,04 g, 51 %).
'H-RMN (CDCb, 300M Hz): 8 9,83 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,51 (sa, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 71: Preparación de 3-[2-(2-metoxi-etilamino)-acetilamino]-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-metilamino]q uinazolin-6-il}-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,07 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 67 y 0,06 mi de 2-metoxietilamina en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del titulo (0,04 g, 54%).
'H-RMN (CDCb, 300MHz): 8 9,87 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 3,66 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,20 (s, 3H): EM(ESI): [M+H+] 544,23.
Ejemplo 72: Preparación de 3-[2-(2-metanosulfonil-etilamino)-acetilamino]-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,09 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 67 y 0,11 9 de 2-metanosulfonil-etilamina en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del titulo (0,03 g, 29%).
'H-RMN (CDCI3, 300MHz): 8 8,50 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,12 (s, 2H).
Ejemplo 73: Preparación de N-{2-[4-(2-metil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-acrilamida
(73-1) Preparación de 3-amino-N-[4-(2-metil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-propionamida
Se hicieron reaccionar 150 mg de éster t-bulilico del ácido 2-[4-(2-metil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]etil-carbámico disuelto en 5 mi de cloruro de metileno con 5 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida en 50 mi de disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada durante 30 min., se filtró a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del titulo (100 mg, 82%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,66 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,82 (dd, J=2,9 Hz, 1 H) 7,79(d, J=9 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,34 (d, J=8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,44 (s,3H).
(73-2) Preparación de N-{2-[4-(2-metil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazol in-6-ilcarbamoil]-etil}-acrilamida
Se añadieron 106 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 58 ~I de piridina a 40 ~I de écido acrílico disuelto en 3 mi de THF a O'C, se hicieron reaccionar con 50 mg del compuesto obtenido en (73-1) durante 30 mino mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con 9 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (5,2 mg, 9%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,81 (dd, J-2,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,34 (d, J=8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 6,24-6,60 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,64-5,68 (m, 1H), 3,69 (t, J=7 Hz, 2H), 2,75 (t, J-7 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 74: Preparación de 3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-propionamida
(74-1) Preparación de 3-amino-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-propionamida
Se hicieron reaccionar 250 mg de éster t-butilico del ácido 2-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil
carbámico disuelto en 5 mi de cloruro de metileno con 5 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante
4 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida en 50 mi de
disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada durante 30 min., se filtró a presión reducida y se secó
obteniendo el compuesto del titulo (90 mg, 52%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,54 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,79 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J=9 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7 Hz, 2H), 7,35 (t, J=7 Hz, 2H), 7,25 (t, J=7 Hz, 1 H), 3,26 (m, 3H), 2,90 (t, J=6 Hz, 2H), 1,7 (d, J=7 Hz, 3H).
(74-2) Preparación de 3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-N-[4-(I-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-propionamida
Se añadieron 40 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 114 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 41 mg de écido metanosulfonilacético disuelto en 2 mi de THF, y se hicieron reaccionar con 50 mg del compuesto obtenido en (74-1) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con 6 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró y se destiló a presión reducida. Se añadieron 5 mi de dietil éter al residuo resultante disuelto en 0,5 mi de metanol obteniendo un sólido, y se filtró el sólido a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del titulo (3 mg, 6%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,59 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,79-7,68 (m, 211), 7,22-7,46 (m, 5H), 4,04 (s, 2H), 3,65 (m, 3H), 2,73 (t, J=6 Hz, 2H), 1,70 (d, J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 75: Preparación de N-{2-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-acrilamida
Se añadieron 62 ~I de piridina y 114 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 41 ~I de ácido acrilico disuelto en 3 mi de THF a O'C, se hicieron reaccionar con 50 mg del compuesto obtenido en (74-2) del ejemplo 74 durante 30 mino mientras se calentaba hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución resultante a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con 9 mi de acetato de etilo 3 veces tras
añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (4,8 mg, 10%).
'H-RMN (CD30D, 300M Hz): 8 8,54 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,69 (s, 2H), 7,47 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,32 (t, J=7 Hz, 2H), 7,23 (t, J=I Hz, 1 H), 6,29 (m, 2H), 5,67 (m, 1 H), 3,66 (m, 2H), 2,66-2,76 (m, 3H), 1,7 (d, J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 76: Preparación de N-[2-( 4-{4-(2-(6, 7 -dimetoxi-3, 4-d ihidro-1 H-i soqui nolin-2-il)-etil]-fen ilamino}-quinazolin-6ilcarbamoil)-etil]-acrilamida
(76-1) Preparación de 3-amino-N-( 4-{4-(2-(6, 7 -dimetoxi-3,4-dihid ro-1 H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilamino }-quinazolin-6il)-propionamida
Se hicieron reaccionar 800 mg de éster t-butilico del ácido [2-(4-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etil]fenilamino}-quinazolin-6-ilcarbamoil)-etil]-carbámico disuelto en 16 mi de cloruro de metileno con 16 mi de ácido
disolución reaccionada a presión reducida en 200 mi de disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada durante
30 min., se filtró a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del título (310 mg, 46%).
' H_RMN (C0300, 300MHz): 8 8,64 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,8 (d, J=9 Hz, 1H), 7,69-7,75 (m, 3H), 7,33 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J=9 Hz, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,72-2,92 (m, 10H).
(76-2) Preparación de N-[2-(4-{ 4-[2-(6,7 -dimetoxi-3,4-di h idro-1 H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilami no}-quinazolin-6ilcarbamoil)-etil]-acrilamida
Se añadieron 59 ~I de piridina y 109 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 39 ~I de ácido acrilico disuelto en 3 mi de THF, y se hizo reaccionar la disolución con 150 mg del compuesto obtenido en (76-1) a O'C durante 30 mino y durante 2 horas mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Se extrajo la disolución reaccionada con 6 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna
(eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (22 mg, 20%).
' H-RMN (C0300, 300MHz): 8 8,66 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,68 (d, J=9 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 6,70 (d, J=9 Hz, 2H), 6,71 (d, 1=9 Hz, 2H), 6,22-6,24 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 3,67 (t, J=1 HZ,2H), 2,81-2,93 (m, 8H),2,71 (t, J=1 Hz,2H).
Ejemplo 77: Preparación de éster t-butilico del ácido {2-[4-(1-bencil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]etil}-carbámico
Se hicieron reaccionar 1,1 9 de éster t-butilico del ácido 2-[3-ciano-4-(dimetilamino-metilenamino)-fenilcarbamoil]-etilcarbámico (véase, Journal of Medicinal Chemistry 2004,44:2719) disuelto en 6 mi de ácido acético con 1,05 9 de 1bencil-1 H-indazol-5-ilamina a 60'C durante 3 horas, y se agitó el residuo resultante en 100 mi de disolución de
bicarbonato de sodio acuosa saturada a temperatura ambiente durante 30 mino Se extrajo la disolución reaccionada
con 30 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (810 mg, 66%).
'H_RMN (C0300, 300MHz): S 8,70 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 5H), 5,66 (s, 2H), 3,47 (t, J=7 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7 Hz, 2H), 1,4 (s, 9H).
Ejemplo 78: Preparación de N-[ 4-( 1-bencil-1 H-indazol-5-ilamino )-quinazolin-6-il]-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)
propionamida
(78-1) Preparación de 3-amino-N-[4-(1-bencil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-propionamida
Se hicieron reaccionar 815 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 77 disuelto en 16 mi de cloruro de metileno con 16 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida en 100 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado durante 30 min., se filtró a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del titulo (490 mg, 53%).
'H_RMN (C0300, 300MHz): 8 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (d, J=8 Hz, 2H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 5H), 5,67 (s, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,73 (m, 2H).
(78-2) Preparación de N-[4-(1-bencil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)
propionamida
Se añadieron 50 ~I de piridina y 87 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 63 mg de ácido metanosulfonilacético disuelto en 3 mi de THF a O'C, se hicieron reaccionar con 50 mg del compuesto obtenido en (78-1) a durante 30 mino mientras se calentaba hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución resultante a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con 6 mi de acetato de etilo 3 veces tras
añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró y se destiló a presión reducida. Se añadieron 5 mi de dietil éter al residuo resultante disuelto en 0,5 mi de metanol obteniendo un sólido, y se filtró el sólido a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del titulo (11 mg, 17%).
' H_RMN (C0300, 300MHz): 8 8,76 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09-8,12 (m, 3H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 5H), 5,69 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,90 (m, 2H).
Ejemplo 79: Preparación de N-{2-[4-(1-bencil-1 H-imidazol-5-ilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-acrilamida
Se añadieron 71 ~I de piridina y 132 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 47 ~I de ácido acrilico disuelto en 3 mi de THF a O'C, se hicieron reaccionar con 150 mg del compuesto obtenido en (78-1) del ejemplo 78 durante 30 mino mientras se calentaba hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con 6 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se
[O
sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (13 mg, 8%).
'H-RMN (C0300, 300MHz): o8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 3H), 7,68-7,70 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,14-7,123 (m, 5H), 6,08-6,18 (m, 2H), 5,56-5,60 (m, 3H), 3,61 (t, J=7 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7 Hz, 2H).
Ejemplo 80: Preparación de éster t-butilico del ácido {2-[4-(4-fenilcarbamoil-fenilamino)-quinazolin-p-ilcarbamoil]-etil)
carbámico
Se hizo reaccionar 1 9 de éster t-butilico del ácido 2-[3-ciano-4-(dimetilamino-metilenamino)-fenilcarbamoil]-etilcarbámico (véase, Journal of Medicinal Chemistry 2004, 44:2719) disuelto en 6 mi de ácido acético con 650 mg de 4-amino-N-fenil-benzamida a 60'C durante 3 horas y se agitó el residuo resultante en 100 mi de disolución de
bicarbonato de sodio acuosa saturada a temperatura ambiente durante 30 mino Se extrajo la disolución reaccionada
con 30 mi de acetato de etilo 3 veces, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión
reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1)
obteniendo el compuesto del titulo (350 mg, 25%).
' H-RMN (C0300, 300MHz): o8,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,92-8,01 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 4H), 7,36 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,14 (t, J=7,5 Hz, 1H), 3,47 (t, J=4 Hz, 2H), 2,65 (t, J=7 Hz, 2H), 1,4 (s, 9H).
Ejemplo 81: Preparación de 4-{6-[3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-propionilamino]-quinazolin-4-ilamino)-N-fenilbenzamida
(81-1) Preparación de 4-[6-(3-amino-propionilamino)-quinazolin-4-ilamino]-N-fenil-benzamida
Se hicieron reaccionar 350 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 80 disuelto en 7 mi de cloruro de metileno con 7 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación
de la disolución reaccionada a presión reducida en 50 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado durante 30 min.,
se filtró a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del titulo (250 mg, 89%).
' H-RMN (C0300, 300MHz): o8,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,00-8,07 (m, 4H), 7,80 (s, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,40 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,18 (1, J=7,5 Hz, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,71 (t, J=7 Hz, 2H).
(81-2) Preparación de 4-{6-[3-(2-metanosulfonil-acetilami no)-propionilamino ]-quinazolin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida
Se añadieron 32 mg de hidroxil-benzotriazol y 90 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 32 mg de ácido metanosulfonilacético disuelto en 2 mi de THF, y se hicieron reaccionar con 50 mg del compuesto obtenido en (81-1) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con 6 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (10 m9, 16%).
' H-RMN (C0300, 300MHz): o8,77 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,00-8,07 (m, 4H), 7,82 (s, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,41 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,67 (t, J=7 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H) 2,77 (t, J=7 Hz, 2H).
Ejemplo 82: Preparación de 4-[6-(3-acriloilamino-propionilamino)-quinazolin-4-ilamino]-N-fenil-benzamida
Se añadieron 124 ~I de piridina y 228 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 82 ~I de ácido acrilico disuelto en 6 mi de THF a O'C, se hicieron reaccionar con 127 mg del compuesto obtenido en (81-1) del ejemplo 81 durante 30 min. mientras se calentaba hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con 6 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 5 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró y se destiló a presión reducida. Se añadieron 10 mi de dietil éter al residuo resultante disuelto en 0,5 mi de metanol obteniendo un sólido, y se filtró el sólido a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del título (15 mg, 10%).
' H_RMN (C0300, 300MHz): o8,74 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,00-8,07 (m, 4H), 7,82 (s, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,40 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,16 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,25-6,27 (m, 2H), 5,61-5,69 (m, 1H), 3,68 (t, J=7 Hz, 2H), 2,73 (t, J=7 Hz, 2H).
Ejemplo 83: Preparación de N-[4-(bifenil-4-ilamino)-quinazolin-6-il]-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-propionamida
(83-1) Preparación de 3-amino-N-[4-(bifenil-4-ilamino)-quinazolin-6-il]-propionamida
Se hicieron reaccionar 480 mg de éster t-butilico del ácido 2-[4-(bifeníl-4-ilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etilcarbámico (preparado segun el procedimiento del ejemplo 80) disuelto en 10 mi de cloruro de metileno con 10 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la
disolución reaccionada a presión reducida en 50 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado durante 30 min., se
filtró a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del titulo (400 mg, 99%).
' H-RMN (C0300, 300MHz): Ó 8,71 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 7,78-7,80 (m, 2H), 7,65-7,75 (m, 4H),
7,43 (t, J;7,5 Hz, 2H), 7,34 (t, J;7,5 Hz, 1H) 3,32 (t, J;7 Hz, 2H), 2,71 (t, J;7 Hz, 2H).
(83-2) Preparación de N-[4-(bifenil-4-ilamino)-quinazolin-6-il]-3-(2-metanosulfonil-acetilamino)-propionamida
Se añadieron 56 mg de hidroxil-benzotriazol y 160 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 58 mg de ácido metanosulfonilacético disuelto en 5 mi de THF, Y se hicieron reaccionar con 80 mg del compuesto obtenido en (83-1) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con 10 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 5 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró y se destiló a presión reducida. Se añadieron 5 mi de dietil éter al residuo resultante disuelto en 0,5 mi de metanol obteniendo un sólido, y se filtró el sólido a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del titulo (30 mg, 76%).
'H-RMN (CD30D, 300M Hz): o8,76 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,84-7,89 (m, 3H), 7,63-7,73 (m, 5H), 7,42 (t, J;7,5 Hz, 2H), 7,34 (t, J;7,5 Hz, 1H), 4,1 (s, 2H), 3,68 (t, J;7 Hz, 2H), 3,16(s, 3H), 2,77 (t, J;7 Hz, 2H).
Ejemplo 84: Preparación de N-{2-[4-(bifenil-4-ilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-etil}-acrilamida
Se añadieron 54 ~I de piridina y 100 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 36 ~I de ácido acrílico disuelto en 3 mi de THF a O'C, se hicieron reaccionar con 100 mg del compuesto obtenido en (83-1) del ejemplo 83 durante 30 mino mientras se calentaba hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución resultante a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con 6 mi de acetato de etilo 3 veces tras
añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol ; 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (11 mg, 10%).
'H-RMN (CD30D, 300M Hz) o8,64 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,78 (d, J;8Hz, 2H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 4H), 7,39 (t, J;7,5 Hz, 2H), 7,25 (t J;7,5 Hz, 1H), 6,16-6,18 (m, 2H), 5,66-5,71 (m, 1H), 3,60 (t, J;7 Hz, 2H), 2,69 (t, J;7 Hz,2H).
Ejemplo 85: Preparación de N-{2-[4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6ilcarbamoil]-etil}-acrilamida
(85-1) P reparación de N'-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-7 -(3-morfolin-4-il-p ropoxi)-qu inazolin-4, 6-diamina
Se activaron 353 mg de hierro disuelto en disolución de ácido acético al 5% acuosa a 100'C. Se añadieron al mismo gota a gota 450 mg de [3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il]-amina (véase, Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, 1380) disuelto en una mezcla de acetato de etilo y ácido acético (1:1), y se sometió a reflujo. Se filtró la disolución reaccionada caliente a presión reducida a través de un lecho de Celite, y se lavó el lecho con acetato de etilo. Se lavó el disolvente lavado con disolución de bicarbonato de sodio
saturada varias veces. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y se filtró y se destiló a presión reducida
obteniendo el compuesto del titulo (353 mg, 83%).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300M Hz): o9,22 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,28 (s a, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,40 (s a, 4H), 1,99 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 537.
(85-2) Preparación de N-{2-[4-[3-clo ro-4-(3-fluo ro-benciloxi)-fenilamíno ]-7 -(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6ilcarbamoil]-etil}-acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 4 excepto porque se usaron 250 mg del compuesto obtenido en el ejemplo (85-1) Y 60 ~I de ácido acrilico en lugar del compuesto obtenido en (2-3) del ejemplo 2 obteniendo el compuesto del titulo (10 mg, 4%).
'H_RMN (CD30D, 300MHz): o8,73 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,25 (m, 2H), 5,66 (dd, 1 H), 5,19 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,67 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,60 (t, 211), 2,53 (s a, 4H), 2,12 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 662.
Ejemplo 86: Preparación de éster t-butilico del ácido (3-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-propil)-carbámico
Se hicieron reaccionar 1,54 9 de ácido 4-t-butoxicarbonilamino-butirico, 2,9 9 de clorhidrato de 1-(3dimetilammopropil)-3-etilcarbodiimida y 1,03 9 de 1-hidroxilbenzotriazol disuelto en 25 mi de cloruro de metileno con 1,5 9 del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió disolución de bicarbonato de sodio saturada a la disolución reaccionada, y se filtró la disolución resultante a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (0,9 g, 41%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): o10,20 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,86 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,99 (q, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 87: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-metoxi-acetilamino)
1 O
butiramida
(87-1) Prepa ración de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-ben ciloxi)-fenilamino ]-q uinazolin-6-il}-b utiramida
Se agitaron 0,76 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 86 disuelto en 22 mi de cloruro de metileno y 22 mi de ácido trifiuoroacético a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la
disolución reaccionada a presión reducida en 5 mi de cloruro de metileno mientras se añadían 50 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado lentamente, y se filtró a presión reducida obteniendo el compuesto del título como un
sólido (0,62 g, 99%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 8,58 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,33 (t, 2H), 1,65 (m, 2H).
(87-2) Preparación de N -{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-be nciloxi)-fe nilamino ]-quinazolin-6-il}-4-(2 -metoxi-acetilamino)
butiramida
Se repitió el procedimiento de (20-2) del ejemplo 20 excepto porque se usaron 0,1 9 del compuesto obtenido en (871) en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida, y se filtró el producto resultante a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (0,06 g, 53%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,28 (s, 1H), 9,78 (sa, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,15 (q, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,77 (m, 2H).
Ejemplo 88: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-metanosulfonilacetilamino)-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usaron 0,1 9 del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida, y se filtró el producto resultante a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (0,05 g, 40%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,41 (s, 1H), 9,85 (sa, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,43 (t, 2H), 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 89: Preparación de 4-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-butiramida
Se añadieron 36 ~I de piridina, 100 mg del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 y 80 mg de clorhidrato de 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 30 ~I de ácido acrílico disuelto en 2 mi de THF, y se hicieron reaccionar a O'C durante 5 horas. Se lavó la disolución reaccionada con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna
(eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (14 mg, 13%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,61 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,22 (m, 2H), 5,65 (dd, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 90: Preparación de N-(3-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-propil)
benzamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 35 excepto porque se usaron 0,06 9 del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida obteniendo el compuesto del titulo (0,05 g, 69%).
'H-RMN (CD30D, 300M Hz) 88,95 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,26 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 583.
Ejemplo 91: Preparación de éster etilico del ácido N-(3-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-propil)-oxalámico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 36 excepto porque se usaron 0,09 9 del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida, y se sometió el producto resultante a cromatografía en columna (eluyente -clorofonmo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (0,07 g, 65%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,21 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,20 (q, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
[O
[5
Ejemplo 92: Preparación de (3-(4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-propil)-amida del acido ciclopropilcarboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 37 excepto porque se usaron 0,09 9 del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida, y se sometió el producto resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,03 g, 30%).
' H_RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,22 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,13 (q, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,50 (m, 1 H), 0,76 (m, 2H), 0,62 (m, 2H).
Ejemplo 93: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-ciano-acetilamino)
butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 31 excepto porque se usaron 0,06 9 del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida, y se sometió el producto resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,03 g, 44%).
1H-RMN (CD,OD, 300M Hz): 8 8,48 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,99 (d, 1 H), 6,92 (t, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 1,84 (m, 2H).
Ejemplo 94: Preparación de (3-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-propil)-amida del ácido furan-3-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 33 excepto porque se usaron 0,06 9 del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida, y se sometió el producto resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,04 g, 56%).
' H-RMN (CD,OD, 300MHz): 1i 8,57 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,53 (t, 1 H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,10 (d, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 6,79 (t, 1 H), 5,17 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,04 (m,2H).
Ejemplo 95: Preparación de (3-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-ilcarbamoil}-propil)-amida del acido 1 H-pirazol-4-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 34 excepto porque se usaron 0,09 9 del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida, y se sometió el producto resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,04 g, 37%).
' H-RMN (CD,OD, 300MHz): 1i 8,80 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,03 (m, 2H).
Ejemplo 96: Preparación de éster t-butilico del ácido {3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]propil}-carbamico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 86 excepto porque se usaron 0,5 9 de N'-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-quinazolin4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1, Y se sometió el producto resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,39 g, 57%).
'H_RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,21 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 6,84 (ta, 1H), 2,98 (q, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 97: Preparación de N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-4-(2-metanosulfonil-acetilamino)butiramida
(97-1) Preparación de 4-amino-N-[ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino )-quinazolin-6-il]-butiramida
Se repitió el procedimiento de (87-1) del ejemplo 87 excepto porque se usaron 0,08 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 96 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 86 obteniendo el compuesto del titulo (0,06 g, 96%).
' H_RMN (DMSD-d6, 300M Hz): 88,75 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (ta, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
(97-2) Preparación de N-[ 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilami no)-quinazol in-6-il]-4-(2-metanosulfoni I-acetilamino )-buti ramida
]0
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usaron 0,05 9 del compuesto obtenido en (97-1) en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida, y se sometió el producto resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,03 g, 44%).
' H-RMN (COCI" 300MHz): o8,69 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,92 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,60 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 494,09.
Ejemplo 98: Preparación de 4-acriloilamino-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usaron 0,1 9 del compuesto obtenido en (97-1) del ejemplo 97 en lugar de 4-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida obteniendo el compuesto del título (0,04 g, 35%).
' H-RMN (OMSO-d6, 300MHz): o10,26 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 3,19 (q, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,79 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 428,07.
Ejemplo 99: Preparación de éster t-butilico del ácido (3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilaminol-quinazolin-6ilcarbonil}-propil)-carbámico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 86 excepto porque se usaron 1,2 9 de N4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)fenil]-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1, y se sometió el producto resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (1,58 g, 87%).
' H-RMN (OMSO-d6, 300MHz): 8 10,17 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (ta, 1H), 2,98 (q, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (t, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 100: Preparación de 4-(2-metanosulfonil-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolin-6-il}-butiramida
(1 00-1) P reparación de 4-amino-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino ]-qui nazolin-6-il}-buti ram ida
Se repitió el procedimiento de (87-1) del ejemplo 87 excepto porque se usaron 1,51 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 99 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 86 obteniendo el compuesto del titulo (1,21 g, 98%).
' H-RMN (OMSO-d6, 300MHz): 812,60 (sa, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
(100-2) Preparación de 4-(2-metanosulfonil-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin6-il}-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 88 excepto porque se usaron 0,1 9 del compuesto obtenido en (100-1) en lugar del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 obteniendo el compuesto del titulo (0,04 g, 32%).
' H-RMN (OMSO-d6, 300MHz): 8 10,22 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,39 (ta, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,19 (q, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,39 (m, 5H), 2,18 (s, 3H), 1,78 (m, 2H); EM(ESI [M+H+] 563,19.
Ejemplo 101: Preparación de 4-acriloilamino-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 89 excepto porque se usaron 0,15 9 del compuesto obtenido en (100-1) del ejemplo 100 en lugar del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 obteniendo el compuesto del titulo (0,03 g, 18%).
' H-RMN (C0300, 300MHz): 8 8,64 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,38 (t, 2H), 2,52 (m, 5H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (m, 2H); EM(ESI) [M+H+] 497,19.
Ejemplo 102: Preparación de 4-(2-cloro-acetilamino)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}
butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 61 excepto porque se usaron 0,3 9 del compuesto obtenido en (87-1) del ejemplo 87 en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,33 g, 95%).
]0
]5
'H-RMN (CD30D, 300MHz): o8,63 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 103: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-morfolin-4-ilacetilamino)-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 62 excepto porque se usaron 0,04 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 102 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del titulo (0,02 g, 42%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,35 (t, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,50 (m, 6H), 1,95 (m, 2H).
Ejemplo 104: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-dimetilaminoacetilamino)-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 63 excepto porque se usaron 0,04 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 102 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del titulo (0,02 g, 45%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): o8,63 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,97 (m, 2H).
Ejemplo 105: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-[2-(4-metil-piperazin-1iI)-acetilamino]-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 64 excepto porque se usaron 0,02 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 102 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del titulo (0,01 g, 10%).
'H-RMN (CDCI3, 300MHz): 8 8,57 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,63 (sa, 4H), 2,46 (t, 2H), 2,03 (m, 6H), 1,43 (s, 3H).
Ejemplo 106: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fen i lamino ]-quinazolin-6-il}-4-[2-(2-metoxi-etilamino)acetilamino]-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 65 excepto porque se usaron 0,07 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 102 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del titulo (0,02 g, 28%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): o8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 107: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-[2-(2-metanosulfoniletilamino )-acetilami no]-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 66 excepto porque se usaron 0,09 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 102 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 61 obteniendo el compuesto del titulo (0,02 g, 20%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,05 (m, 5H), 2,50 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 1 08: Preparación de 4-(2-cloro-acetilamino )-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6il}-butiramida
Se enfrió 1 9 del compuesto obtenido en (100-1) del ejemplo 100 disuelto en 20 mi de THF hasta O'C, y se hizo reaccionar con 0,4 mi de piridina y 0,3 mi de cloruro de cloroacetilo a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió disolución de bicarbonato de sodio saturada a la disolución reaccionada, y se extrajo la disolución resultante
con cloroformo, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a
presión reducida. Se secó a vacio el residuo resultante obteniendo el compuesto del titulo (0,4 g, 35%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 9,89 (s, 1 H), 9,01 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 2,18 (s, 3H), 1,75 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 519,08.
Ejemplo 109: Preparación de N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il)-4-(2-morfolin-4-ilacetilamino )-butiramida
Se hicieron reaccionar 0,07 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 108 disuelto en 5 mi de N,N-dimetilformamida con 0,02 mi de morfolina y 0,04 9 de carbonato de potasio durante 10 horas mientras se calentaba hasta 100'C. Se
diluyó la disolución reaccionada con agua destilada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,03 g, 38%).
'H-RMN (C0300, 300MHz): 8 8,62 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,35 (t, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,48 (m, 9H), 2,22 (s, 3H), 1,94 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 570,28.
Ejemplo 110: Preparación de 4-(2-dimetilamino-acetilamino)-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolin-6-il}-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 109 excepto porque se usó THF 2 M en dimetilamina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (0,03 g, 37%).
'H-RMN (COCI3, 300MHz): 8 10,27 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,12 (sa, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 3,44 (q, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 111: Preparación de N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-[2-(4-metilpi perazin-1-il)-acetilami no]-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 109 excepto porque se usó 1-metil-piperazina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (0,05 g, 56%).
'H-RMN (COCI3, 300MHz): o10,22 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,57 (sa, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,92 (m, 2H).
Ejemplo 112: Preparación de 4-[2-(2-metanosulfonil-etilamino)-acetilamino]-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazolin-6-il}-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 109 excepto porque se usó 2-metanosulfoniletilamina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (0,04 g, 33%).
'H-RMN (COCI3, 300MHz): 89,83 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (m,2H).
Ejemplo 113: Preparación de 4-[2-(2-metoxi-etilamino )-acetilamino]-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazolin-6-il}-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 109 excepto porque se usó 2-metoxietilamina en lugar de morfolina obteniendo el compuesto del titulo (0,05 g, 60%).
'H-RMN (COCI 3, 300MHz): 8 10,27 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 3,44 (m, 4H), 3,35 (s, 5H), 2,78 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 114: Preparación de éster t-butilico del ácido (4-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6ilcarbamoil}-butil)-carbámico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 19 excepto porque se usaron 0,4 9 de ácido 5-t-butoxicarbonilaminopentanoico en lugar de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-propiónico obteniendo el compuesto del titulo (0,6 g, 40%).
'H-RMN (OMSO-d6, 300MHz): 8 10,19 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 115: Preparación de (4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 5-(2
metoxi-acetilamino)-pentanoico
(115-1) Preparación de {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 5-amino
pentanoico
Se repitió el procedimiento de (20-1) del ejemplo 20 excepto porque se usaron 0,42 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 114 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 19 obteniendo el compuesto del titulo (0,34 g, 98%).
'H-RMN (OMSO-d6, 300MHz): 8 10,25 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,42 (m, 2H).
(115-2) Preparación de (4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 5-(2-metoxi
acetilamino)-pentanoico
Se repitió el procedimiento de (20-2) del ejemplo 20 excepto porque se usaron 0,09 9 del compuesto obtenido en (115-1) en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,06 g, 59%).
'H-RMN (DMSO-ds, 300MHz): ii 10,20 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,13 (q, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 116: Preparación de {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-pentilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 5-(2
metanosulfonil-acetilamino)-pentanoico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usaron 0,09 g del compuesto obtenido en (115-1) del ejemplo 115 en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,05 g, 45%).
'H-RMN (DMSO-ds, 300MHz): ii 10,19 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 117: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2-metanosulfanil
acetilamino)-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 21 excepto porque se usaron 0,19 mi de ácido metiltioacético en lugar de ácido metanosulfonilacético obteniendo el compuesto del titulo (520 mg, 87%).
'H-RMN (DMSO-ds, 300MHz): ii 10,31 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,42 (q, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,61 (t, 2H).
Ejemplo 118: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-il}-3-(2-metanosulfinilacetilamino)-propionamida
Se hicieron reaccionar 100 mg del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 disuelto en 5 mi de THF y 5 mi de disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada con 40 mg de m-CPBA a temperatura ambiente durante 27 horas, y se diluyó la disolución reaccionada con agua destilada y cloroformo, y se filtró a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (80 mg, 78%).
'H-RMN (DMSO-ds, 300MHz): ii 10,23 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,60 (dd, 2H), 3,39 (q, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (t, 2H); EM(ESI): [M+H+] 569,99.
Ejemplo 119: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(2,2,2-trifluoro
acetilamino)-propionamida
Se hicieron reaccionar 80 mg del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 disuelto en 3 mi de THF a O'C con 0,03 mg de piridina y 0,03 mi de ácido trifluoroacético anhidro durante 4 horas mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Se diluyó la disolución reaccionada con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (40 mg, 42%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): ii 8,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,74 (t, 2H).
Ejemplo 120: Preparación de 3-acetilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}
propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 119 excepto porque se usaron 0,03 mi de ácido acético anhidro en lugar de ácido trifluoroacético obteniendo el compuesto del titulo (60 mg, 69%).
'H-RMN (DMSO-ds, 300MHz): ii 10,25 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,77 (s, 3H).
Ejemplo 121: Preparación de éster (2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil)etilcarbamoil)-metilico del ácido acético
Se repitió el procedimiento del ejemplo 119 excepto porque se usaron 0,03 mi de cloruro de acetoxiacetilo en lugar
de ácido trifiuoroacético obteniendo el compuesto del titulo (80 mg, 74%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 810,35 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 122: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-acetilamino]-propionamida
Se hicieron reaccionar 44 mg de hidruro de sodio (al 60%, suspensión oleosa) disuelto en 2 mi de THF con 0,03 mi de dimetiletanol durante 30 min., se añadieron al mismo 100 mg del compuesto obtenido (20-1) del ejemplo 20 disuelto en 5 mi de THF a O'C y se hizo reaccionar la disolución resultante durante 3 horas mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Se diluyó la disolución reaccionada con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (70 mg, 64%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,53 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,20 (s, 6H).
Ejemplo 123: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fi uoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(3-eti I-ureido)propionamida
Se hicieron reaccionar 80 mg del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 disuelto en 5 mi de cloroformo con 0,02 mi de isocianato de etilo a temperatura ambiente durante 2 horas. Se sometió la mezcla de reacción a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (70 mg, 77%).
'H-RMN (DMSD-d6, 300MHz): 8 10,26 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,88 (q, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Ejemplo 124: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(3-fenil-ureido)propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 123 excepto porque se usaron 0,02 mi de isocianato de fenilo en lugar de isocianato de etilo obteniendo el compuesto del titulo (73 mg, 73%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 810,40 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,30 (m, 8H), 6,92 (m, 2H), 6,39 (t, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,42 (q, 2H), 2,60 (t, 2H).
Ejemplo 125: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-(3-furan-2-ilmetilureido)-propionamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 123 excepto porque se usaron 0,02 mi de isocianato de furfurilo en lugar de isocianato de etilo obteniendo el compuesto del titulo (80 mg, 80%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,34 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,38 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,05 (t, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,56 (m, 2H).
Ejemplo 126: Preparación de éster metílico del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-carbámico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 119 excepto porque se usaron 0,02 mi de cloroformiato de metilo en lugar de isocianato de etilo obteniendo el compuesto del título (60 mg, 67%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,64 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 2,66 (t, 2H).
Ejemplo 127: Preparación de éster fenilico del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-carbámico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 119 excepto porque se usaron 0,03 mi de cloroformiato de fenilo en lugar de isocianato de etilo obteniendo el compuesto del titulo (20 mg, 20%).
'H-RMN (CD30D, 300MHz): 8 8,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 6,98 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,68 (t, 2H).
Ejemplo 128: Preparación de éster bencilico del ácido (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6
lOSe hicieron reaccionar 350 mg de éster t-butílico del ácido 2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6
ilcarbamoil}-etil)-carbámico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 119 excepto porque se usaron 0,04 mi de cloroformiato de bencilo en lugar de isocianato de etilo obteniendo el compuesto del título (50 mg, 49%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): o 10,27 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 6H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,38 (q, 2H), 2,60 (t, 2H).
Ejemplo 129: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)
propionamida
(129-1) P repa ración de 3-amino-N-{4-[3-clo ro-4-(pi ridin-2 -ilmetoxi)-feni lamino ]-qui nazol in-6-i I}-propionamida
ambiente durante 4 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión reducida con 50 mi de disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada durante 30 min., se filtró a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del título (280 mg, 97%).
'H-RMN (CD,OD, 300 MHz): o8,65 (s, 1H) 8,57 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),7,92-7,94 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, J=5 Hz, 1H), 7,19 (d, J=9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,53 (sa, 2H), 2,65 (sa, 2H).
(129-2) Prepa ración de N -(4-[3-clo ro-4-(pi ridin-2 -ilmetoxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-3-(2 -metoxi-acetilamino)
propionamida
Se añadieron 30 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 85 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 17 ~I de ácido metoxiacético disuelto en 3 mi de THF, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas tras añadir 50 mg del compuesto obtenido en (129-1). Se extrajo la disolución reaccionada con acetato de etilo 3 veces tras añadir 5 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se destiló a presión reducida y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (15 mg, 26%).
'H-RMN (CD,OD, 300 MHz): o8,90 (s, 1H), 8,71-8,75 (m, 2H), 8,08-8,11 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,63 (t, J=5 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (t, J=6 Hz, 2H) 3,53 (s, 3H), 2,93 (sa, 2H).
Ejemplo 130: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-il}-3-(2-metanosulfonil
Se añadieron 56 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 85 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 31 mg de ácido metanosulfonilacético disuelto en 2 mi de THF, y se hizo reaccionar la disolución a temperatura ambiente durante 12 horas tras añadir 50 mg del compuesto obtenido en (129-1) del ejemplo 129. Se extrajo la disolución reaccionada con 10 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 5 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (5,2 mg, 8%).
'H-RMN (CD,OD, 300 MHz): 8 8,66 (s, 1H), 8,54 (sa, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,70 -7,75 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,39 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,64 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,72 (t, J= 6 Hz, 2H).
Ejemplo 131: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)
acrilamida
Se añadieron 85 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 46 ~I de piridina a 31 ~I de ácido acrilico disuelto en 3 mi de THF, y se hicieron reaccionar con 100 mg del compuesto obtenido en (129-1) del ejemplo 129 a O'C durante 30 mino Se extrajo la disolución reaccionada con 6 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (7 mg, 6%).
'H-RMN (CD,OD, 300 MHz): 8 8,67 (s, 1H), 8,56 (sa, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,89-7,94 (m, 2H), 7,72-7,76 (m, 3H), 7,64 (dd, J=6,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J=5 Hz, 1H), 7,17 (d, J=9 Hz, 1H), 6,24-6,26 (m, 2H), 5,66-5,68 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,69 (t, J=6 Hz, 2H), 2,76 (t, J=6 Hz, 2H).
Ejemplo 132: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)
(132-1) Preparación de 3-amino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-propionamida Se hicieron reaccionar 280 mg de éster t-butilico del ácido 2-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino)-quinazoIIn-6ilcarbamoil}-etil-carbámico disuelto en 6 mi de cloruro de metileno con 6 mi de ácido trifiuoroacético a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se agitó el residuo obtenido de la destilación de la disolución reaccionada a presión
reducida con 50 mi de disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada durante 30 min., se filtró a presión reducida y se secó obteniendo el compuesto del titulo (220 mg, 96%).
'H-RMN (CD30D, 300 MHz): o8,69 (sa, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,50 (sa, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,00 (d, J=8 Hz, 1H), 7,90 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 7,63 (dd, J=9, 2,5 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,19 (d, J=9 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,30 (sa, 2H), 2,63 (sa, 2H).
(132-2) Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino)-quinazolin-6-il}-3-(2-metoxi-acetilamino)
propionamida
Se añadieron 30 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 85 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a
17 ~I de ácido metoxiacético disuelto en 3 mi de THF, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 12
horas tras añadir 50 mg del compuesto obtenido en (132-1). Se extrajo la disolución reaccionada con 10 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 5 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (5 mg, 9%).
'H-RMN (CD30D, 300 MHz): 88,69 (sa, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,50 (sa, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,00 (d, J=8 Hz, 1H), 7,90 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 7,63 (dd, J=9, 2,5 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,19 (d, J=9 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,30 (sa, 2H), 2,63 (sa, 2H).
Ejemplo 133: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino)-quinazoIIn-6-il}-3-(2-metanosulfonil
acetilamino)·propionamida
Se añadieron 56 mg de 1-hidroxilbenzotriazol y 85 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiímida a 31 mg de ácido metanosulfonilacético disuelto en 2 mi de THF, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas tras añadir 50 mg del compuesto obtenido en (132-1) del ejemplo 132. Se extrajo la disolución reaccionada con 10 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 5 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna
(eluyente-cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (16 mg, 25%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 88,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,66 (d, J=2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,21 (d, J=8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,93-7,98 (m, 2H), 7,85 (dd, J=9, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (sa, 1H), 7,43 (d, J=9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,71 (t, J=6 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,79 (t, J=6 Hz, 2H).
Ejemplo 134: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-il metoxi)-fenilamino )-q uinazolin-6-ilcarbamoil}-etil
acrilamida
Se añadieron 46 ~I de piridina y 85 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a 31 ~I de ácido acrilico disuelto en 3 mi de THF a OOC, se hicieron reaccionar con 100 mg del compuesto (132-1) del ejemplo 132 durante 30 min., y se agitó durante 2 horas mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Se extrajo la disolución reaccionada con 6 mi de acetato de etilo 3 veces tras añadir 4 mi de agua, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en
columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (20 mg, 18%).
'H-RMN (CD30D, 300 MHz): 8 8,86 (sa, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,73 (sa, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,21 (d, J=8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,93-7,98 (m, 2H), 7,85 (dd, J=9, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (sa, 1H), 7,43 (d, J=9 Hz, 1H), 6,37-6,44 (m, 2H), 5,82-5,86 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,87 (t, J=6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=6 Hz, 2H).
Ejemplo 135: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino)-quinazolin-6-il}-3-[2-(2-metoxi-etoxi)acetilamino)-propionamida
Se hicieron reaccionar 0,04 mi de ácido 2-(2-metoxietoxi)acético, 0,05 9 de 1-hidroxilbenzotriazol y 0,13 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida disuelto en 5 mi de diclorometano a temperatura ambiente durante 21 horas tras añadir 0,08 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20. Se extrajo la disolución
reaccionada con cloroformo 2 veces tras añadir bicarbonato de sodio saturado, se lavó con solución salina saturada,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,07 g, 71%).
'H-RMN (CD30D, 300 MHz): 8 8,50 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,62 (t, 2H).
Ejemplo 136: Preparación de (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del
ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 140 excepto porque se usaron 0,05 9 de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-(2-metoxietoxi)acético obteniendo el compuesto del título (0,05 g, 51 'lo).
' H_RMN (CD,OD, 300 MHz): 8 8,56 (s, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (m, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,50 (dd, 1 H), 7,32 (m, lH), 7,19 (m, 2H), 7,07 (d, lH), 6,98 (t, lH), 5,13 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 137: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-il}-4-(2-metanosulfanilacetilamino)-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 135 excepto porque se usaron 0,3 9 del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 y 0,11 mi de ácido metiltioacético obteniendo el compuesto del titulo (0,3 g, 85%).
' H_RMN (CD,OD, 300 MHz): 8 8,65 (s, lH), 8,47 (s, lH), 7,89 (d, lH), 7,73 (m, 2H), 7,59 (dd, lH), 7,40 (m, lH), 7,27 (m, 2H), 7,17 (d, lH), 7,02 (t, lH), 5,23 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,96 (t, 2H).
Ejemplo 138: Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-4-(2-metanosulfinil
Se repitió el procedimiento del ejemplo 118 excepto porque se usaron 0,11 9 del compuesto obtenido en el ejemplo 137 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 117 obteniendo el compuesto del título (70 mg, 61 'lo).
'H_RMN (CD,OD, 300 MHz): ¡; 8,57 (d, lH), 8,43 (s, lH), 7,88 (d, lH), 7,69 (m, 2H), 7,57 (dd, lH), 7,38 (m, lH), 7,25 (m, 2H), 7,08 (d, lH), 7,02 (t, lH), 5,16 (s, 2H), 3,82 (d, lH), 3,63 (d, lH), 3,38 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,51 (t,2H), 1,95 (m, 2H).
Ejemplo 139: Preparación de N-[2-({4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-il}-metil-carbamoil)-etil]
(139-1) Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinaz0Iin-6-il}-formamida
Se hicieron reaccionar 2 9 del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 y 0,78 mi de ácido fórmico disuelto en 20 mi de diclorometano con 1,64 mi de piridina y 3,88 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró la disolución reaccionada a presión reducida tras añadir
bicarbonato de sodio saturado obteniendo el compuesto del titulo como un sólido (1,8 g, 84%).
'H-RMN (CD,OD, 300 MHz): 8 8,64 (d, lH), 8,46 (d, lH), 8,30 (d, lH), 7,88 (d, lH), 7,76 (d, lH), 7,72 (d, lH), 7,58 (dd, lH), 7,39 (m, lH), 7,27 (m, 2H), 7,12 (d, lH), 7,03 (t, lH), 5,21 (s, 2H).
(139-2) P reparación de N'-[3-clo ro-4-(3-fluo ro-benciloxi)-fenil]-N6-metil-quinazolin-4, 6-diamina
Se añadió 1 9 del compuesto obtenido en (139-1) disuelto en 20 mi de THF a 0,45 9 de hidruro de litio y aluminio disuelto en 5 mi de THF a O'C, y se hicieron reaccionar durante 4 horas mientras se calentaba la disolución lentamente hasta 60'C. Se secó la disolución reaccionada sobre sulfato de magnesio tras añadir 0,5 mi de agua destilada, 2,8 mi de disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 N Y 1 mi de agua destilada secuencialmente, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (0,6 g, 62%).
' H-RMN (CDCI" 300 MHz): ¡; 8,57 (s, lH), 7,79 (s, lH), 7,71 (d, lH), 7,52 (dd, lH), 7,32 (m, lH), 7,15 (m, 3H), 6,98 (m, 3H), 6,52 (s, lH), 5,14 (s, 2H), 2,96 (s, 3H).
(139-3) Preparación de éster t-butilico del ácido [2-({4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-metilcarbamoil)-etil]-carbámico
Se hicieron reaccionar 0,55 9 del compuesto obtenido en (139-2) y 1,02 9 de ácido 3-t-butoxicarbonilaminopropiónico disuelto en 15 mi de piridina con 1,29 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se destiló la disolución reaccionada a presión reducida para eliminar el
disolvente y se añadió bicarbonato de sodio saturado a la misma. Se extrajo el producto resultante con cloroformo 2
veces, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1)
obteniendo el compuesto del titulo (0,62 g, 80%).
' H_RMN (CDCí" 300 MHz): 8 8,78 (s, lH), 8,38 (s, lH), 7,91 (m, 2H), 7,70 (d, lH), 7,59 (m, lH), 7,34 (m, lH), 7,23 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
(139-4) Preparación de 3-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fen ilamino]-quinazoli n-6-il}-N-metil-propionamida
Se agitaron 0,58 9 del compuesto obtenido en (139-3) disuelto en 10 mi de diclorometano y 10 mi de ácido
trifluoroacético a temperatura ambiente durante 1 hora. Se disolvió el residuo obtenido de la destilación de la
disolución reaccionada a presión reducida en una pequeña cantidad de diclorometano y se agitó mientras se añadía
bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo la disolución resultante con cloroformo, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y se destiló a presión reducida obteniendo el compuesto del
titulo (0,4 g, 83%).
'H-RMN (CDCI3, 300 MHz): ¡; 8,75 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,37 (m, 2H); EM(ESI): [M+H+] 480.
(139-5) P reparación de N-[2-( {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-be nciloxi)-fenilami no]-qui nazolin-6-il}-metil-carbamoil)-etil]
Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usaron 0,5 9 del compuesto obtenido en (139-4) en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,25 g, 45%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): ¡; 9,30 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,35 (m, 1 H), 7,23 (m, 2H), 6,98 (m, 3H), 6,15 (m, 2H), 5,63( dd, 1 H), 5,15 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,55 (t, 2H).
Ejemplo 140: Preparación de N-[2-( {4-[3-cloro-4-(3-fl uoro-benciloxi)-fenilamino ]-qui nazolin-6-il}-etil-carbamoil)-etil]
Se repitió el procedimiento de (139-5) del ejemplo 139 excepto porque se usó 3-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-N-etil-propionamida en lugar del compuesto obtenido en (139-4) del ejemplo 139 obteniendo el compuesto del titulo (15 mg, 5%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 9,21 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,71 (ta, 1H), 6,18 (m, 2H), 5,67 (dd, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,09 (t, 3H).
Ejemplo 141: Preparación de N-{2-[{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-(3-dimetilaminopropil)-carbamoil]-etil}-acrilamida
(141-1) Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fl uo ro-benciloxi)-fenilamino ]-qui nazolin-6-il}-acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usaron 8,8 9 del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 en lugar del compuesto obtenido en (139-4) del ejemplo 139 obteniendo el compuesto del titulo (5 g, 50%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ¡; 10,77 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 4H), 6,61-6,65 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,39 (s, 2H).
(141-2) Preparació n de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-feni lamino ]-quinazolin-6-il}-3-dimetilamino-propionamida
Se añadieron 6 mi de THF 2 M en dimetilamina a 534 mg del compuesto obtenido en (141-1) y 113 mg de ácido ptoluenosulfónico disuelto en 15 mi de THF, y se hicieron reaccionar durante 5 horas mientras se calentaba la disolución lentamente hasta 50°C. Se enfrió la disolución reaccionada hasta temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo 3 veces tras añadir bicarbonato de sodio saturado, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (0,4 g, 68%).
'H-RMN (CD30D, 300 MHz): ¡; 8,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,33 (s, 6H).
(141-3) Preparación de N'-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-N6-(3-dimetilamino-propil)-quinazolin-4,6-diamina
Se repitió el procedimiento de (139-2) del ejemplo 139 excepto porque se usaron 0,13 9 del compuesto obtenido en (141-2) en lugar del compuesto obtenido en (139-1) del ejemplo 139 obteniendo el compuesto del titulo (0,12 g, 93%).
'H-RMN (CD30D, 300 MHz): ¡; 8,22 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,19 (ta, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,83 (m, 2H).
(141-4) Preparación de N-{2-[{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-(3-dimeti lamino-propil)carbamoil]-etil}-acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 139 excepto porque se usaron 335 mg del compuesto obtenido en (141-3) en lugar del compuesto obtenido en (139-2) del ejemplo 139 obteniendo el compuesto del titulo (80 mg, 23%).
'H-RMN (CD30D, 300 MHz): ¡; 8,55 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,14 (m, 2H), 5,57 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,24 (s, 6H), 1,77 (m, 2H).
j O
Ejemplo 142: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil-N-metil
acrilamida
(142-1) Preparación de N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-il}-3-metilamino-propionamida
Se repitió el procedimiento de (141-2) del ejemplo 141 excepto porque se usó metilamina en lugar de dimetilamina
obteniendo el compuesto del titulo (0,41 g, 96%).
'H-RMN (CO,OO, 300 MHz): 1i 8,56 (d, lH), 8,35 (s, lH), 7,78 (d, lH), 7,66 (m, 2H), 7,49 (dd, lH), 7,32 (m, lH), 7,16
(m, 2H), 7,08 (d, lH), 6,96 (t, lH), 5,13 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,34 (s, 3H).
(142-2) Preparación de N -(2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-feni lami noj-qui nazol in-6-i lcarbamoil}-etil )-N-metil
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usaron 0,38 9 del compuesto obtenido en (142-1) en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (0,04 g, 10%).
'H-RMN (COCb, 300 MHz) 1i 10,06 (s, lH), 8,61 (s, lH), 8,47 (s, lH), 8,08 (sa, lH), 7,81 (d, lH), 7,71 (m, 2H), 7,53 (dd, lH), 7,36 (m, lH), 7,22 (m, 2H), 7,02 (t, lH), 6,92 (d, lH), 6,59 (m, lH), 6,36 (d, lH), 5,77 (d, lH), 5,12 (s, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,79 (t, 2H).
Ejemplo 143: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-N-metil
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usó N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminojquinazolin-6-il}-3-metilamino-propionamida en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (80 mg, 14%).
'H-RMN (COCb, 300 MHz): 8 9,80 (s, lH), 8,38 (m, 3H), 7,64 (d, lH), 7,52 (m, 3H), 7,43 (d, lH), 7,28 (d, lH), 7,02 (t, 1H), 6,77 (d, 1 H), 6,39 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,61 (t, 2H).
Ejemplo 144: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)
acrllamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usó 3-amino-N-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)fenilaminoj-quinazolin-6-il}-propionamida en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (47 mg, 12%).
'H-RMN (CO,OO, 300 MHz): 1i 8,61 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,55 (dd, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,21 (d, lH), 7,10 (d, lH), 6,19 (m, 2H), 5,62 (dd, lH), 5,18 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 145: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I
acriloil~pirrol idin-2-carboxilico
(145-1) Preparación de sal de clorhid rato de [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilj-(6-nitro-quinaz0Iin-4-il)-amina
Se repitió el procedimiento de (1-3) del ejemplo 1 excepto porque se usaron 3,13 9 del compuesto obtenido en (1-2) del ejemplo 1 y 2,99 9 de 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamina en lugar de 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)-fenilamina obteniendo el compuesto del título (5 g, 88%).
'H-RMN (OMSO-d6, 300 MHz): 1i 9,80 (s, lH), 8,95 (s, lH), 8,75 (dd, lH), 8,69 (d, lH), 8,11 (d, lH), 8,05 (t, lH), 7,97 (d, lH), 7,72 (m, 2H), 7,68 (t, lH), 7,36 (d, lH), 5,41 (s, 2H).
(145-2) Preparación de N4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilj-quinazolin-4,6-diamina
Se repitió el procedimiento de (1-4) del ejemplo 1 excepto porque se usaron 4,5 9 del compuesto obtenido en (1451) en lugar del compuesto obtenido en (1-3) del ejemplo 3 obteniendo el compuesto del titulo (2 g, 47%).
'H-RMN (OMSO-d6, 300 MHz): 89,33 (s, lH), 8,60 (d, lH), 8,30 (s, lH), 8,06 (d, lH), 7,88 (t, lH), 7,74 (dd, lH), 7,59 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,56 (sa, 2H), 5,27 (s, 2H).
(145-3) Preparación de éster t-butilico del ácido (2S)-2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6ilca rbamoil}-pi rrolidin-l-carboxilico
Se repitió el procedimiento de (1-5) del ejemplo 1 excepto porque se usaron 414 mg de éster l-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-l ,2-dicarboxilico en lugar de acido 2-t-butoxicarbonilamino-etanoico y 368 mg del compuesto obtenido en (145-2) obteniendo el compuesto del titulo (200 mg, 35%).
'H-RMN (CO,OO, 300 MHz): 1i 8,69 (s, lH), 8,58 (d, lH), 8,49 (s, lH), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,63
(dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,43 (m, 9H).
] O
(145-4) Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-pirrolidin-2
Se repitió el procedimiento de (2-3) del ejemplo 2 excepto porque se usaron 200 mg del compuesto obtenido en (145-3) en lugar del compuesto obtenido en (1-5) del ejemplo 1 obteniendo el compuesto del titulo (130 mg, 79%).
'H-RMN (CD30D, 300 MHz): Ó 8,57 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,75 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,80-2,20 (m, 4H).
(145-5) Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil
Se repitió el procedimiento del ejemplo 18 excepto porque se usó el compuesto obtenido en (145-4) en lugar del compuesto obtenido en (16-1) del ejemplo 16 obteniendo el compuesto del título (32 mg, 22%).
'H-RMN (CD30D, 300 MHz): Ó 8,65 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,88-7,93 (m, 3H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,55-6,79 (m, 1H), 6,30 (dd, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,26 (m, 4H).
Ejemplo 146: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del acido (2 S)-1-(1-oxo-butin-2-il)-pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 18 excepto porque se usó acido 2-butinoico en lugar de ácido acrílico obteniendo el compuesto del título (43 mg, 13%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): Ó 9,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 5,77 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,82 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,92 -2,13 (m, 3H), 2,02 (s ,3H).
Ejemplo 147: Preparación de {4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acflloll-pirrolldln-2-carboxi Ilco
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó N'-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenil]quinazolin-4,6-diamina como material de partida obteniendo el compuesto del titulo (250 mg, 66%).
'H-RMN (CDCI3, 300 MHz): Ó 10,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,15 (sa, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,51 (sa, 1 H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 1 H), 6,60 (m, 1H), 6,39 (dd, 1 H), 5,78 (dd, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).
Ejemplo 148: Preparación de éster (3R,5S)-1-acriloil-5-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6ilcarbamoil}-pirrolidin-3-ílico del ácido acético
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido (2S,4R)-4-acetoxipirrolidin-1,2-dicarboxílico en lugar de éster 1-t-butílico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico obteniendo el compuesto del título (300 mg, 46%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): o10,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,18 (sa, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,08 (t, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 149: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1acriloil-4-hidroxil-pirrolidin-2-carboxílico
Se añadieron 0,32 mi de agua amoniacal a 130 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 148 diluido con 10 mi de
metanol, y se sometió a reflujo la disolución con agitación a BOoe durante 26 horas. Se enfrió la disolución reaccionada hasta temperatura ambiente y se filtró a presión reducida obteniendo un sólido. Se sometió el sólido a
cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (80 mg, 66%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): o10,48 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,12 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,17 (m, 1H).
Ejemplo 150: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butílico del ácido (2S,4R)-4-etilsulfanilpirrolidin-1,2-dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butílico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico obteniendo el
[5
compuesto del titulo (70 mg, 36%).
'H_RMN (CDCI3, 300 MHz): 8 10,35 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,04 (sa, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,70 (m, 5H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 5,82 (dd, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,92 (t, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,33 (t, 3H).
Ejemplo 151: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1
acriloil-4-dimetilamino-pirrolidin-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido (2S,4R)-4dimetilamino-pirrolidin-1,2-dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (60 mg, 25%).
' H_RMN (CDCI3, 300 MHz): 810,28 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,76 (m, 6H), 7,56 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,89 (dd, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,58 (m, 1H).
Ejemplo 152: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1
acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó N'-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilj-quinazolin4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (145-2) del ejemplo 145 obteniendo el compuesto del titulo (19 mg, 14%).
' H-RMN (CD30D, 300 MHz): Ó 8,72 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 4H).
Ejemplo 153: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1
acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó N'-[3-cloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenilj-quinazolin4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (145-2) del ejemplo 145 obteniendo el compuesto del titulo (8,3 mg,
10%).
' H-RMN (CD30D, 300 MHz): Ó 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 3H), 7,94 (dd, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,70 (dd, 1 H), 6,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,20 (m, 4H).
Ejemplo 154: Preparación de 2-(1-acriloil-pirrolidin-2-il)-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-il}
acetamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster t-butilico del ácido 2-carboximetil-pirrolidin1-carboxilico (véase, J. Med. Chem. 1991, 34(2):717) en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (50 mg, 13%).
'H_RMN (CDCI3, 300 MHz): 8 10,23 (s a, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (s a, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,65-7,83 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,48 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,11 (m,4H).
Ejemplo 155: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil
pirrolidin-3-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido pirrolidin-1,3dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (29 mg, 10%).
' H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 8,59 (m, 3H), 7,61-7,76 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,32 (m, 2H), 5,68 (m, 1 H), 5,24 (s, 2H), 4,88 (s a, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).
Ejemplo 156: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilaminoj-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil
piperidin-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido piperidin-1,4dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (35 mg, 11 %).
' H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8 8,76 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 5,73 (dd, 1 H), 5,29 (s, 2H), 4,70 (s a, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 1,82 (m, 4H).
Ejemplo 157: Preparación de {4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1
acriloil-pirrolidin-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó N'-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-ilmetoxi)-fenil]quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (145-2) del ejemplo 145 obteniendo el compuesto del titulo (170 mg, 29%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 9,79 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (m, 3H).
Ejemplo 158: Preparación de [4-(3-etinil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó N'-(3-etinil-fenil)-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (145-2) del ejemplo 145 obteniendo el compuesto del titulo (69 mg, 10%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 10,32 (s a, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,66 (dd, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,63 (m, 2H), 1,96 (m, 4H).
Ejemplo 159: Preparación de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin
2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó N'-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (145-2) del ejemplo 145 obteniendo el compuesto del titulo (109 mg, 19%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 810,38 (s a, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,81 (m, 3H), 6,66 (m, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H), 4,60 (t, 1H), 3,69 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 160: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1
acriloil-4-etanosulfonil-pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido (2S,4R)-4etanosulfonil-pirrolidin-1,2-dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (10 mg, 9%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 8,42 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,32 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,53 (m 2H), 1,32 (t, 3H).
Ejemplo 161: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1
acriloil-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido (2S,4R)-4-metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (70 mg, 42%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 9,96 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,82 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,01 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,48 (m, 1H).
Ejemplo 162: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloilpiperidin-3-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido piperidin-1,3dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (130 mg, 43%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 9,63(5, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,43 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,81 (d, 1 H), 5,30 (s, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,70 (m, 3H).
Ejemplo 163: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil
azetidin-3-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido azetidin-1,3dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (85 mg, 34%).
' H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (t, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,23 (dd, 1 H), 5,73 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,29 (m, 3H), 3,49 (m, 1H).
Ejemplo 164: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil
piperidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido piperidin-1,2dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (67 mg, 19%).
' H_RMN (CDCI" 300 MHz): 8 9,27 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,76 (t, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,85 (dd, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,25 (t, 1H), 2,30 (d, O 1H), 1,58-2,03 (m, 6H).
Ejemplo 165: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-fluoro-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico
(165-1) Preparación de 4-cloro-7 -fluoro-6-nitro-quinazolina
Se llevó a cabo la preparación del compuesto según los ejemplos de la publicación de patente internacional WO
001031048.
(165-2) Preparación de sal de clorhidrato de [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(7-fluoro-6-nitro-quinazolin-4-il)-amina
Se agitaron 72 9 del compuesto obtenido en (165-1) y 74 9 de 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamina a 100'C durante 17 horas tras añadir 1.000 mi de isopropanol. Se enfrió la disolución reaccionada, se filtró a presión reducida, se lavó con acetona y se secó a 40'C durante 15 horas obteniendo el compuesto del titulo (118 g, 91 %).
(165-3) Preparación de N4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7 -fluoro-quinazolin-4,6-diamina
Se repitió el procedimiento de (1-4) del ejemplo 1 excepto porque se usaron 1,5 9 del compuesto obtenido en (1652) en lugar del compuesto obtenido en (1-3) del ejemplo 1 obteniendo el compuesto del título (1,3 g, 91%).
' H_RMN (DMSO-de, 300 MHz): 89,23 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,58 (dd, 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,22 (t, 1 H), 7,05 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
(165-4) Preparación de éster t-butilico del ácido (2S)-2-{4-[3-cloro-4-(piridín-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-fluoroquinazoli n-6-ilcarbamoil}-pi rrolidin-1-carboxil ico
Se repitió el procedimiento de (145-3) del ejemplo 145 excepto porque se usaron 1,74 9 de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxilico y 0,8 9 del compuesto obtenido en (165-3) en lugar del compuesto obtenido en (145-2) del ejemplo 145 obteniendo el compuesto del titulo (1,1 g, 89%).
' H_RMN (DMSO-de, 300 MHz): 89,71 (s, 1H), 9,49 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (1, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 1,80-2,18 (m, 6H).
(165-5) Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-fluoro-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)
pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento de (145-4) del ejemplo 145 excepto porque se usaron 1,1 g del compuesto obtenido en (165-4) en lugar del compuesto obtenido en (145-3) del ejemplo 145 obteniendo el compuesto del titulo (0,8 g, 90%).
' H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): 8 10,40 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,61 (m,2H).
(165-6) Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-fluoro-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1
acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento de (145-5) del ejemplo 145 excepto porque se usaron 474 mg del compuesto obtenido en (165-5) en lugar del compuesto obtenido en (145-5) del ejemplo 145 obteniendo el compuesto del titulo (260 mg, 49%).
'H-RMN (CD,OD, 300 MHz): 8 8,70 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,03-2,30 (m, 4H).
Ejemplo 166: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido
lOSe sometieron a refiujo 3 9 de hierro con agitación a 1 OO'C durante 1 hora tras añadir 100 mi de disolución de etanol
(2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
(166-1) Preparación de [3-cloro-4-(pi ridin-2-il metoxi)-fenil]-(7 -metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-amina
Se añadieron 100 mi de dimetilsulfóxido y 5,84 9 de metóxido de sodio a 5 9 del compuesto obtenido en (165-2) del ejemplo 165, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agitó el producto resultante durante 30 mino tras añadir agua, se filtró a presión reducida y se secó a 40'C obteniendo el compuesto del titulo (4,7 g, 99%).
' H_RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 89,13 (s, 1H) 8,45 (d, 1H) 8,49 (s, 1H) 7,91 (s, 1H) 7,81 (1, 1H) 7,55 (m, 2H) 7,23 (m, 2H) 7,07 (m, 1H) 5,24 (s, 2H) 3,99 (s, 3H).
(166-2) Preparación de N'-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7 -metoxi-q u inazolin-4 ,6-diami na
acuosa al 50% y 0,358 mi de HCI, se sometió a refiujo la mezcla con agitación tras añadir 4,7 9 del compuesto obtenido en (166-1) durante 1 hora. Se filtró el producto resultante a presión reducida a través de un lecho de Celite, y se lavó el lecho con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se destiló a presión reducida obteniendo el compuesto del titulo (3,4 g, 79%).
'H_RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 89,23 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
(166-3) Preparación de éster t-butilico del ácido (2S)-2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxiq u inazolin-6-ilcarbamoil}-pirrolid in-1-carboxilico
Se añadieron 3,75 9 de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico y 30 mi de piridina a 3,4 9 del compuesto obtenido en (166-2), y se agitó la mezcla durante 5 horas tras añadir 3,53 9 de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Se extrajo la disolución reaccionada con acetato de etilo tras añadir agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (3,4 g, 68%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 89,71 (s, 1H), 9,49 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93 (s, 1 H), 7,88 (t, 1H), 7,67 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,80-2,18 (m, 6H).
(166-4) Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)
pirrolidin-2-carboxílico
Se añadieron 60 mi de cloruro de dimetileno y 60 mi de ácido trifiuoroacético a 3,3 9 del compuesto obtenido en (166-3). Tras 4 horas, se destiló la disolución reaccionada a presión reducida, se destiló con una pequeña cantidad
de agua y se neutralizó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Se filtró al disolución a presión
reducida y se secó a 40'C durante 15 horas obteniendo el compuesto del titulo (2,8 g, 99%).
' H_RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 10,46 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,64 (m, 2H).
(166-5) Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1
acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se hicieron reaccionar 0,489 mi de ácido acrilico disuelto en 50 mi de THF con 1,77 mi de piridina, 1,37 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1,8 9 del compuesto obtenido en (166-4) durante 4 horas.
Se diluyó la disolución reaccionada con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (743 mg, 37%).
'H-RMN (CD,OD, 300 MHz): 8 8,76 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 2,03-2,27 (m, 4H).
Ejemplo 167: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó ácido 3-t-butoxicarbonilamino-propiónico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (80 mg, 21 %).
'H-RMN (CD,OD, 300 MHz): 8 8,85 (s, 1H), 8,57 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,26 (m, 2H), 5,69 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 2,01 (t,2H).
[O
Ejemplo 168: Preparación de {7-metoxi-4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I-acriloil-pirrolidin-l-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7-metoxiquinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (230 mg, 23%).
' H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 9,85 (s, lH), 9,02 (s, lH), 8,67 (m, 2H), 7,79 (m, lH), 7,64 (d, lH), 7,50 (m, 2H), 7,41 (s, lH), 7,28 (m, 2H), 6,96 (d, lH), 6,60 (m, 2H), 5,89 (m, lH), 5,31 (s, 2H), 4,98 (m, lH), 4,09 (s, 3H), 3,80 (m, lH), 3,71 (m, lH), 2,60 (m, lH), 2,44 (s, 3H), 2,20 (m, 3H).
Ejemplo 169: Preparación de 2-(I-acriloil-pirrolidin-2-il)-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxiquinazolin-6-il}-acetamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó éster t-butilico del ácido 2-carboximetil-pirrolidin1-carboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-l,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (72 mg, 14%).
' H-RMN (CDCb, 300 MHz): 8 8,56 (s, 2H), 8,00 (s, lH), 7,79 (s, lH), 7,72 (m, lH), 7,61 (m, lH), 7,48 (d, lH), 7,29 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,43 (m, 2H), 5,69 (dd, 1 H), 5,23 (s, 2H), 4,42 (s a, 1 H), 3,95 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,02 (m, 4H).
Ejemplo 170: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-etoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7-etoxiquinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (170 mg, 28%).
'H-RMN (CDCb, 300 MHz): 8 9,81 (s, lH), 8,79 (s, lH), 8,57 (m, 2H), 8,08 (s, lH), 7,80 (d, lH), 7,73 (td, lH), 7,64 (d, lH), 7,52 (dd, lH), 7,22 (t, lH), 6,99 (s, lH), 6,94 (d, lH), 6,48 (m, 2H), 5,78 (dd, lH), 5,25 (s, 2H), 4,98 (d, lH), 3,96 (m, 2H), 3,73 (m, lH), 3,62 (m, lH), 2,52 (m, lH), 2,07 (m, 3H), 1,44 (t, 3H).
Ejemplo 171: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-etilsuIfanil-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I-acriloil-pirrolidin-2-carboxi lico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7etilsulfanil-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (250 mg, 32%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 9,95 (s, lH), 8,58 (d, lH), 8,46 (s, lH), 8,17 (s, lH), 8,00 (s, lH), 7,74 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,35 (s, lH), 7,23 (t, lH), 6,94 (d, lH), 6,54 (m, lH), 6,37 (dd, lH), 5,74 (dd, lH), 5,27 (s, 2H), 5,12 (m, lH), 3,88 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (m, 3H), 1,29 (t, 3H).
Ejemplo 172: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-il metoxi)-fenilamino ]-7 -ciclopropilmetoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7etilsulfanil-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (250 mg, 32%).
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7ciclopropilmetoxi-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (19 mg, 5%).
'H-RMN (CDCb, 300 MHz) 88,61 (m, lH), 7,92 (s, lH), 7,77 (m, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,01 (m, lH), 6,43 (d, 1H), 6,19 (dd, 1 H), 5,92 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,00 (m, 5H), 0,89 (t, 2H), 0,63 (d, 2H), 0,40 (q, 2H).
Ejemplo 173: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-ciclopentiloxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I-acriloil-pi rrolidin-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7ciclopentiloxi-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (300 mg, 61 %).
'H-RMN (CDCb, 300 MHz): 8 9,86 (s, lH), 8,88 (s, lH), 8,52 (s, 2H), 7,76 (s, lH), 7,67 (m, lH), 7,57 (d, 2H), 7,41 (dd, lH), 7,21 (m, 3H), 6,92 (d, lH), 6,89 (m, 2H), 5,77 (t, lH), 5,21 (s, 2H), 4,90 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,55 (m, lH), 1,60-2,10 (m, 10H).
lOSe repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó ácido 4-dimetilamino-buten-2-oico en lugar de
Ejemplo 174: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usó N'-[3-cloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (1-4) del ejemplo 1 obteniendo el compuesto del título (10 mg, 13%).
' H-RMN (CD30D, 300 MHz): 3 8,77 (s, lH), 8,60 (m, 3H), 7,94 (dd, 2H), 7,80 (d, lH), 7,60 (m, 3H), 7,20 (d, lH), 6,90 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,80 (t, 2H).
Ejemplo 175: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-( 4-dimetilamino-buten-2 -oil)-pirrolidin-2-carboxili co
ácido acrilico obteniendo el compuesto del titulo (100 mg, 22%).
' H-RMN (CDCI3, 300 MHz): Ó 9,84 (s, lH), 8,88 (s, lH), 8,59 (s, 2H), 7,83 (s, lH), 7,77 (t, lH), 7,68 (d, lH), 7,57 (s, lH), 7,51 (d, lH), 7,26 (m, lH), 7,15 (s, lH), 7,06 (m, 2H), 6,36 (d, lH), 5,28 (s, 2H), 4,92 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,13 (d, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,92-2,13 (m, 3H).
Ejemplo 176: Preparación de {7-cloro-4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7-cloroquinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (250 mg, 31%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): Ó 8,71 (s, lH), 8,60 (m, 2H), 8,20 (s, lH), 7,74 (m, 2H), 7,68 (m, lH), 7,60 (s, lH), 7,49 (m, lH), 7,23 (m, lH), 6,96 (d, lH), 6,27 (m, lH), 6,00 (m, lH), 5,72 (m, lH), 5,31 (s, 2H), 4,90 (m, lH), 4,16 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,65 (m, 1H).
Ejemplo 177: Preparación de {7-fiuoro-4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7-fiuoroquinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (220 mg, 36%).
' H-RMN (CDCI3, 300 MHz): Ó 10,35 (s, lH), 8,90 (d, lH), 8,65 (m, 2H), 7,77 (m, lH), 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, lH), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, lH), 6,92 (d, lH), 6,57 (m, 2H), 5,88 (m, lH), 5,28 (s, 2H), 5,02 (m, lH), 3,80 (m, lH), 3,66 (m, lH), 2,68 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 2H).
Eje mplo 178: P repa ración de N-(2-(7-fiuoro-4-[3-metil-4-(pirid in-2-ilmetoxi)-fen ilamino]-q u inazo I in-6-ilcarbamoil}-etil)
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 22 excepto porque se usó N'-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7-fiuoroquinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (20-1) del ejemplo 20 obteniendo el compuesto del titulo (100 mg, 19%).
' H-RMN (CDCI" 300 MHz): 3 8,98 (da, lH), 8,82 (sa, lH), 8,60 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,67 (sa, lH), 7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,26 (m, lH), 6,88 (d, lH), 6,61 (m, lH), 6,30 (m, lH), 5,72 (m, lH), 5,23 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 179: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-2,5-dihidro-l H-pirrol-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó éster 1-t-butílico del ácido (2S)-dihidro-l H-pirrol1 ,2-dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-l ,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (15 mg, 3%).
' H-RMN (CDCI3, 300 MHz): Ó 9,43 (sa, lH), 8,92 (s, lH), 8,60 (m, 2H), 7,85 (d, lH), 7,74 (m, lH), 7,65 (d, lH), 7,48 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,98 (d, lH), 6,52 (d, 2H), 6,07 (m, 2H), 5,85 (t, lH), 5,54 (m, lH), 5,28 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,00 (s, 3H).
Ejemplo 180: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (4R)-3-acriloil-tiazolidin-4-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó éster 3-t-butilico del ácido (4R)-tiazolidin-3,4dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-l,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del
]0
]5
título (150 mg, 19%).
' H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 9,48 (sa, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (sa, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,23 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,89 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,23 (m, 1H).
Ejemplo 181: Preparacíón de {4-[3-cloro-4-(pírídin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloilazetidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó éster 1-t-butílico del ácido azetidin-1,2dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butílico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del título (153 mg, 33%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 10,81 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,27 (t, 2H), 2,90 (m, 1 H), 2,59 (m, 1H).
Ejemplo 182: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amída del ácido 1acriloil-azetídín-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 181 excepto porque se usó el compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 en lugar del compuesto obtenido en (145-2) del ejemplo 145 obteniendo el compuesto del título (106 mg, 17%).
' H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8 10,34 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (s, 1 H), 7,01 (d, 1H), 6,51 (dd, 1 H), 6,26 (dd, 1 H), 5,83 (dd, 1 H), 5,30 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,62 (m, 1H).
Ejemplo 183: Preparación de [4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinazolin-6-il]amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7-(2,2,2trifluoro-etoxi)-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (70 mg, 15%).
' H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8 9,96 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,82 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,53 (m, 1 H), 2,09 (m, 1H).
Ejemplo 184: Preparación de [4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-dimetilamino-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7dimetilamino-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (190 mg, 44%).
' H-RMN (CDCI" 300 MHz): o9,61 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,45 (m, 2H), 5,76 (dd, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,70 (s, 6H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 3H).
Ejemplo 185: Preparación de [7-metoxi-4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó 7-metoxi-N4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-il)quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del título (160 mg, 29%).
'H-RMN (CDCI3, 300 MHz): o9,74 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,88 (sa, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
Ejemplo 186: Preparación de {4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-etoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pi rrolid in-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7 -etoxiquinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (130 mg, 15%).
' H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8 9,81 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,39 (s, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (m, 3H), 1,27 (t, 3H).
Ejemplo 187: Preparación de [4-[3-cloro-4-(piridin-2 -ilmetoxi)-fenilami no]-7 -(2 -fluoro-etoxi)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2 -carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7-(2-fluoroetoxi)-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (155 mg, 33%).
'H-RMN (COCI3, 300 MHz): 810,05 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,76 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,92 (m, 2H), 4,80 (m, 1 H), 4,34 (m, 1H), 4,25 (m, 1 H), 3,70 (m, 1H), 3,56 (q, 1H), 2,55 (m, 1 H), 2,05 (m, 3H).
Ejemplo 188: Preparación de {4-[1-(3-fluoro-bencil)-1 H-indazol-5-ilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[1-(3-fluoro-bencil)-1 H-indazol-5-il)-7 -metoxiquinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (150 mg, 25%).
'H-RMN (COCI3, 300 MHz): 8 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 (s, 1 H), 7,98 (m, 2H), 7,73 (sa, 1 H), 7,48 (dd, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,91 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,46 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,05 (m, 1H).
Ejemplo 189: Preparación de (1 R)-N-(1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó ácido (2S)-2-t-butoxicarbonilamino-propiónico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (49 mg, 6%).
'H-RMN (C0300, 300 MHz): 8 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,68 (dd, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,67 (q, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,44 (d, 3H).
Ejemplo 190: Preparación de (1 S)-N-( 1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó ácido (2R)-2-t-butoxicarbonilamino-propiónico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (32 mg, 7%).
'H-RMN (C0300, 300 MHz): 88,72 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,80 (td, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,25 (d, 2H), 6,23 (d, 1H), 5,66 (dd, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,39 (d, 3H).
Ejemplo 191: Preparación de (1 S)-N-( 1-{4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6ilcarbamoil}etil)-N-metil-acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó ácido (2R)-2-(t-butoxicarbonil-metil-amino)propiónico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (24 mg, 6%).
'H-RMN (C0300, 300 MHz): 88,56 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (td, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,22 (s, 3H), 4,45 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,41 (d, 3H).
Ejemplo 192: P reparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -fluoro-q uinazol in-6-ilcarbamoil}-etil)
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 165 excepto porque se usó ácido (3-t-butoxicarbonilamino-propiónico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (60 mg, 19%).
'H-RMN (COCI3, 300 MHz): 88,79 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,74 (m, 2H); EM(ESI): [M+Na]+ 543.
Ejemplo 193: Preparación de [7-metoxi-4-(1-penta-2,4-dienil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pi rrolidin-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[1-bencil-1H-indazol-5-il)-7-metoxi-quinazolin4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del título (52 mg, 22%).
'H-RMN (COCI" 300 MHz): o9,81 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,54 (dd, 2H), 5,84 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,75-3,63 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,98 (m, 3H).
Ejemplo 194: Preparación de {4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-7metoxi-quinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (113 mg, 21 %).
'H-RMN (COCI3, 300 MHz): o9,76 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,92 (d, 1H), 3,99 (s, 3H) 3,75-3,62 (m, 2H) 2,57 (s, 3H) 2,55 (m, 1H) 2,08 (m, 3H).
Ejemplo 195: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-fluoro-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1
acriloil-azetidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 165 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido azetidin-1,2dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico obteniendo el compuesto del titulo (82 mg, 20%).
'H-RMN (C0300, 300 MHz): 8 8,97 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (m, 1 H), 7,17 (d, 1H), 6,39 (m, 2H), 5,84 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 2,66 (m, 2H).
Ejemplo 196: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1
acriloil-piperidin-1-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó éster 1-t-butílico del ácido piperidin-1,2dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (50 mg, 9%).
'H-RMN (COCI3, 300 MHz): o9,07 (sa, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,70 (m, 5H).
Ejemplo 197: Preparación de (4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1
acriloil-piperidin-4-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido piperidin-1,4dicarboxílico en lugar de éster 1-t-butílico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (210 mg, 17%).
'H-RMN (COCI3, 300 MHz): 8 8,96 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,93 (sa, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 1,82 (m, 2H).
Ejemplo 198: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1
acriloil-pirrolidin-3-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido piperidin-1,3dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (110 mg, 27%).
'H-RMN (COCb, 300 MHz): o8,86 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,86 (sa, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,27 (m, 2H).
Ejemplo 199: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-etoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1
acriloil-azetidin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 170 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido azetidin-1,2dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (85 mg, 25%).
'H-RMN (C0300, 300 MHz): o9,10 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,53 (m, 2H), 6,02 (dd, 1 H), 5,46 (s, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 2,84 (m, 2H).
Ejemplo 200: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1
acriloil-azetidin-3-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó éster 1-t-butilico del ácido azetidin-1,3dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico obteniendo el compuesto del titulo (70 mg, 26%).
' H-RMN (COCI3, 300 MHz): 8 9,04 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (sa, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,40 (m, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,61 (m, 1H).
Ejemplo 201: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (3S )-1-acriloil-piperidin-3-carboxílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó éster 1-t-butílico del ácido (3S)-piperidin-1,3dicarboxilico en lugar de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico obteniendo el compuesto del titulo (50 mg, 30%).
'H_RMN (COCI3, 300 MHz): 8 8,95 (sa, 1H), 8,60 {m, 3H), 8,29 (sa, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,57 (m, 1 H), 2,18 (m, 3H), 1,90 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H).
Ejemplo 202: Preparación de N-((1 S)-1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-N-etil-acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó ácido (2S)-2-(t-butoxicarbonil-etil-amino)propiónico en lugar de éster 1-t-butílico del ácido (2S)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico obteniendo el compuesto del título (7 mg, 7%).
' H_RMN (COCí" 300 MHz): 8 9,17 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (td, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,95 (s, 3H). 3,48 (q. 2H). 1,45 (d, 3H), 1,19 (1, 3H).
Ejemplo 203: Preparación de {4-[3-cloro-4-(2-fiuoro-etoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)
1-acriloil-pirrol ¡di n-2-carboxíl ica
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-cloro-4-(2-fiuoro-etoxi)-fenil]-7-metoxiquinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del título (110 mg, 34%).
' H_RMN (COCI 3, 300 MHz): 8 8,99 (s, 1H,) 8,62 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,83 (dd, 1H), 4,88 (1, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,98 (m, 1 H), 1,89 (m, 2H).
Ejemplo 204: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S )-1-acriloil-pirrolidin-2-carbox ílico
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó N'-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-7-metoxiquinazolin-4,6-diamina en lugar del compuesto obtenido en (166-2) del ejemplo 166 obteniendo el compuesto del titulo (19 mg, 11%).
' H-RMN (C0300, 300 MHz): 8 8,86 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,937,98 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,37-6,44 (m, 2H), 5,82-5,86 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,78-1,99 (m, 3H).
Ejemplo 205: Preparación de (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin6-il}-butiramida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó ácido (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-butanoico en lugar de éster 1-t-butílico del ácido (2S)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del titulo (180 mg, 32%).
' H-RMN (COCI3, 300 MHz): 8 8,86 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
Ejemplo 206: Preparación de N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ílcarbamoil}-2fiuoro-etil)-acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 166 excepto porque se usó ácido 3-t-butoxicarbonilamino-2-fiuoro-propiónico en lugar de éster 1-t-butílico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico obteniendo el compuesto del título (59 mg, 17%).
'H-RMN (C0300, 300 MHz): 8 8,65 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,70 (td, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (dd, 1 H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,03 (m, 2H), 5,45 (dd, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 5,06 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,66 (m, 1H).
Ejemplo 207: Preparación de {4-[3-cloro-4-(pirid in-3-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -(1-metil-pi peridin-4-ilmetoxi)-quinazolin-6il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se disolvieron 385 mg de [4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolin-6-íl]amida del ácido (2S)-pirrolidin-2-carboxílico como material de partida en 10 mi de THF, y se enfrió hasta O'C. Se añadieron 0,09 mi de ácido acrílico y 0,1 mi de piridina al mismo, y se hizo reaccionar la disolución resultante con 0,37 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetílaminopropil)-3-etilcarbodiimida a O'C durante 30 min. y entonces se agitó
durante 2 horas mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Se extrajo la disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (68 mg, 16%).
'H-RMN (C0300, 300 MHz): 8 8,71 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,99 (d, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,48 (m, 2H).
Ejemplo 208: Preparación de (1 R)-N-(1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-acrilamida
Se disolvieron 75 ~I de ácido acrílico en 4 mi de THF, y se enfrió hasta O'C. Se añadieron 180 ~I de piridina y 520 mi de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida al mismo, se hizo reaccionar la disolución resultante con 284 mg de 2 -amino-N-[ 4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-il metoxi)-fen ilamino]-7 -(2 -metoxi-etoxi)-qu inazolin-6-il]-propionamida disuelta en 4 mi de THF como material de partida durante 30 min., y entonces se agitó durante 3 horas mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Se lavó la disolución reaccionada con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo con una mezcla de cloroformo y metanol, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente . cloroformo:metanol ;;;
15:1) obteniendo el compuesto del título (87 mg, 28%).
'H-RMN (OMSO-d6 300 MHz): 8 9,71 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (td, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,41 (d, 3H).
Ejemplo 209: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-3-ílmetoxi)-fenilamino]-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il}amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico
Se disolvieron 230 mg de [4-[3-cloro-4-(pi ridin-2 -ilmetoxi)-fenilamino-7 -(3-morfolin-4-ilp ropoxi)-q u inazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-pirrolidin-2-carboxilico como material de partida en 10 mi de THF, y se enfrió hasta O'C. Se hizo reaccionar la disolución con 0,05 mi de ácido acrllico, 0,06 mi de piridina y 0,21 9 de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a O'C durante 30 min. y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extrajo la
disolución reaccionada con una mezcla de isopropanol y cloroformo (1 :3) tras añadir agua, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -cloroformo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del
título (120 mg, 48%).
'H-RMN (COCI" 300 MHz): 8 9,98 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,95 (sa, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,81 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,73 (m, 5H), 3,61 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H).
Ejemplo 21 O: Preparación de N-( (4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-feni lamino ]-7 -metoxi-q uinazolin-6-ilcarbamoil}-metil)
acrilamida
Se repitió el procedimiento del ejemplo 145 excepto porque se usó ácido terc-butoxicarbonilamino-acético en lugar
de éster 1-t-butilico del ácido (2S)-pirrolidin-1,2-dicarboxllico obteniendo el ccmpuesto del título (36 mg, 10%).
'H-RMN (COCI" 300 MHz): 8 8,78 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 (td, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,26 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,05 (s, 3H).
Ejemplo 211: Preparación de N-({4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ílcarbamoil}metil)-acrilamida
Se disolvieron 170 mg de 2-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-acetamida como material de partida en 5 mi de THF, y se enfrió hasta O'C. Se hizo reaccionar la disolución con 0,04 mi de ácido acrílico, 0,06 mi de pirídína y 134 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetílaminopropil)-3-etílcarbodíimida a O'C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 5 horas. Se extrajo la disolucíón reaccionada con cloroformo tras
añadir bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión
reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -acetato de etílo:metanol = 10:1) obteniendo el compuesto del titulo (51 mg, 27%).
' H-RMN (COCí" 300 MHz): 1i 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,27 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,01 (s, 3H).
Ejemplo 212: Preparación de (3S)-3-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(piridín-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin6-il}-butiramida
Se dísolvieron 36 mg de (3S)-amino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}
butiramida como material de partida en 3 mi de THF, y se enfrió hasta DOC. Se hizo reaccionar la disolución con
0,01 mi de ácido acrílico, 0,01 mi de piridina y 0,042 9 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a O'C durante 30 mino ya temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con una mezcla
de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del título (6 mg, 15%).
' H_RMN (COCh, 300 MHz): 1i 9,09 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 2,03 (d, 2H), 1,25 (d, 3H).
Ejemplo 213: Prepa ración de {4-[3-clo ro-4-(pirid in-2 -ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -(2-metoxietoxi)-qui nazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se disolvieron 302 mg de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-pirrolidin-2-carboxílico como material de partida en 10 mi de THF, y se enfrió hasta O'C. Se hizo
reaccionar la disolución con 0,15 mi de ácido acrílico, 0,18 mi de piridina y 0,53 9 de clorhidrato de 1-(3
dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimída a O'C durante 30 mino y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la
disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhídro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 30:1) obteniendo el compuesto del título (31 mg, 9%).
' H_RMN (CO,OO, 300 MHz): 1i 9,71 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,58 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
Ejemplo 214: Preparación de (1 S)-N-(1-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7 -(2-metoxietoxi)-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-acrilamida
Se disolvieron 205 mg de (2S)-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-6il}-propionamida como material de partida en 10 mi de una mezcla de THF yagua (3:1), y se hizo reaccionar con 0,047 mi de cloruro de acriloílo a temperatura ambiente durante 1 hora tras añadir 97 mg de bicarbonato de sodio.
Se extrajo la disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadi r agua, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se
sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 30:1) obteniendo el compuesto del título (55 mg, 24%).
' H_RMN (OMSO-ds, 300 MHz): 1) 9,71 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 5H), 6,34 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 1,41 (d, 3H).
Ejemplo 215: Preparación de {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxílico
Se disolvieron 288 mg de {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-il}-amída del ácido (2S)-pirrolidin-2-carboxílico como material de partida en 10 mi de THF, y se enfrió hasta O'C. Se hizo reaccionar la disolución con 0,07 mi de ácido acrílico, 0,17 mi de piridina y 0,29 9 de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a O'C durante 30 mino y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la
disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo
resultante a cromatografía en columna (eluyente -acetato de etílo:metanol = 30:1) obteniendo el compuesto del titulo (52 mg, 17%).
'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ¡; 9,78 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,69 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,01 (m, 2H).
Ejemplo 216: Preparación de (1 S)-N-(1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-acrilamida
Se disolvieron 300 mg de (2S)-amino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-etoxi-quinazolin-6-il)propionamida como material de partida en 9 mi de THF y 3 mi de agua, y se hizo reaccionar con 0,06 mi de cloruro de acriloilo a temperatura ambiente durante 1 hora tras añadir 153 mg de bicarbonato de sodio. Se extrajo la
disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó con solución salina
saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto dellitulo (11 mg, 3%).
'H-RMN (CDCI3, 300 MHz): ¡; 9,05 (sa, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,19 (m, 2H), 5,77 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,02 (d, 3H), 1,55 (t, 3H).
Ejemplo 217: Preparación de N-( {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fen ilamino ]-7 -(2-metoxietoxi)-quinazolin-6ilcarbamoil}-metil)-acrilamida
Se disolvieron 320 mg de 2-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-il)acetamida como material de partida en 10 mi de THF, y se enfrió hasta O'C. Se hizo reaccionar la disolución con 0,06 mi de ácido acrilico, 0,1 mi de piridina y 234 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a
QOC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 5 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente acetato de etilo:metanol = 30:1) obteniendo el compuesto dellitulo (96 mg, 27%).
'H-RMN (CDCI3, 300 MHz): ¡; 8,78 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (1, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,50 (s, 3H).
Ejemplo 218: Preparación de N-( {4-[3-clo ro-4-(pi rid in-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -(2-metoxietoxi)-quinazolin-6ilcarbamoil}-metil)-acrilamida
Se disolvieron 320 mg de 2-amino-N-{4-[3-cloro-4-(3-piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-il)acetamida como material de partida en 10 mi de THF, y se enfrió hasta O'C. Se hizo reaccionar la disolución con 0,07 mi de ácido acrílico, 0,11 mi de piridina y 257 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetllamlnopropil)-3-etilcarbodiimida a O'C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna
(eluyente -acetato de etilo:metanol = 10:1) obteniendo el compuesto del titulo (45 mg, 12%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): ¡; 8,80 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (td, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,50 (s, 3H).
Ejemplo 219: Preparación de (1 S)-N-(1-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7 -(3-morfolin-4-il-propoxi)quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida
Se disolvieron 500 mg de (2S)-2-amino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-6-il}-propionamida como material de partida en 12 mi de THF y 4 mi de agua, y se hizo reaccionar con 0,08 mi de cloruro de acriloilo a temperatura ambiente durante 1,5 horas tras añadir 213 mg de bicarbonato de sodio. Se extrajo la disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (180 mg, 33%).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 9,12 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,71 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,50 (d, 3H).
Ejemplo 220: Preparación de (1 S)-N-(1-{4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-(3-metoxipropoxi)-quinazolin-6ilcarbamoil}-etil)-acrilamida
Se disolvie ron 400 mg de (2S)-2 -ami no-N-{ 4-[3-cloro-4-(piridin-2-i Imetoxi)-fenilamino ]-7 -(3-metoxip ropoxi)-q u inazolin6-il}-propionamida como material de partida en 10 mi de THF y 3 mi de agua, y se hizo reaccionar con 0,07 mi de cloruro de acriloilo a temperatura ambiente durante 1,5 horas tras añadir 188 mg de bicarbonato de sodio. Se extrajo
la disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó con agua y solución
salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (110 mg, 25%).
'H_RMN (CDCI3, 300 MHz): 8 9,12 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,52 (d, 3H); [M+H]+: 591,3.
Ejemplo 221: Preparación de (2S)-2-acri loilami no-N-{ 4-[3-cloro-4-(3-fl uoro-benciloxi )-fen ilamino]-7 -metoxi-quinazolin6-il}-4-metilsulfanil-butiramida
Se disolvieron 297 mg de (2S)-2 -amino-N-{ 4-[3-cloro-4-(piridin-2-i Imetoxi )-fenilamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-4metilsulfanil-butiramida como material de partida en 9 mi de THF y 3 mi de agua, y se hizo reaccionar con 0,05 mi de cloruro de acriloilo a temperatura ambiente durante 1,5 horas tras añadir 139 mg de bicarbonato de sodio. Se extrajo la disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (81 mg, 25%).
' H-RMN (CDCI" 300 MHz): 8 8,90 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,59 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,14 (s, 3H); [M+H]+: 593,2.
Ejemplo 222: P reparación de (2S)-2-acriloilami no-N-{ 4-[3-cloro-4-(3-fl uoro-benciloxi)-fenilamino]-7 -(2-metoxietoxi)quinazolin-6-il}-4-metilsulfanil-butiramida
Se disolvieron 300 mg de (2 S)-2 -amino-N-{ 4-[3-clo ro-4-(pi rid in-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -(2-metoxietoxi)-qui nazolin-6il}-4-metilsulfanil-butiramida como material de partida en 9 mi de THF y 3 mi de agua, y se hizo reaccionar con
0,05 mi de cloruro de acriloílo a temperatura ambiente durante 1,5 horas tras añadir 130 mg de bicarbonato de sodio. Se extrajo la disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó
con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (80 mg, 25%).
' H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8 8,79 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (s, 3H); [M+H]+: 637,3.
Ejemplo 223: Preparación de (2S)-2-acriloilamino-N-{ 4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilami no]-7 -metoxi-qui nazolin6-il}-4-metanosulfinil-butiramida
Se disolvieron 81 mg de 2-amino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-4metilsulfanil-butiramida como material de partida en 3 mi de THF y 1 mi de agua, y se hizo reaccionar con 0,05 mi de cloruro de acriloilo a temperatura ambiente durante 1 hora tras añadir 37 mg de bicarbonato de sodio. Se extrajo la
disolución reaccionada con una mezcla de cloroformo e isopropanol tras añadir agua, se lavó con agua y solución
salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 15:1) obteniendo el compuesto del titulo (62 mg, 70%).
' H_RMN (CDCI3, 300 MHz): 8 8,73 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,78 (dd, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,87 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,48 (m, 2H); [M+H]+: 609,3.
Ejemplo 224: Preparación de (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3metil-butiramida
Se disolvieron 474 mg de (2S)-2-amino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-metil
butiramida como material de partida en 10 mi de THF, y se enfrió hasta DOC. Se hizo reaccionar la disolución con
0,11 mi de ácido acrilico, 0,16 mi de piridina y 380 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a O'C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se extrajo la disolución reaccionada con cloroformo
tras añadir bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida, y se agitó el residuo resultante en acetato de etilo y se filtró a presión reducida obteniendo el compuesto
del titulo (178 mg, 34%).
' H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 10,42 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,09 (dd, 1 H), 5,58 (dd, 1 H), 5,23 (s, 2H), 4,38 (t, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,91 (m, 6H).
Ejemplo 225: Preparación de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-2
acriloilamino-4-metil-pentanoico
5 Se disolvieron 480 mg de {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-2-amino-4metil-pentanoico en 10 mi de THF, se enfrió hasta O'C y se hizo reaccionar la disolución resultante con 0,1 mi de ácido acrilico, 0,16 mi de piridina y 376 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a O'C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se trató la disolución resultante con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida.
10 Se sometió el residuo resultante a cromatografia en columna (eluyente -acetato de etilo:metanol = 30:1) obteniendo el compuesto del titulo de fórmula (162 mg, 31%).
' H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): 8 10,43 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,82 (td, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,57 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,57 (m, 1H), 1,50 (m, 3H), 0,87 (m, 6H).
15 Se formularon los compuestos de la invención preparados en los ejemplos tal como sigue:
Ejemplo de preparación 1
Se prepararon comprimidos para administración oral que comprendian cada uno de los compuestos de fórmula (1) obtenidos en los ejemplos 1 a 225 como principio activo basándose en las recetas de la tabla 1.
Tabla 1
- Componente
- Cantidad por formulación
- Comouesto activo
- 100 me
- Almidón de maiz
- 80 mQ
- Lactosa
- 80 me
- Estearato de maanesio
- 5 mo
20 Ejemplo de preparación 2
Se prepararon cápsulas de gelatina para administración oral que comprendían cada uno de los compuestos de
fórmula (1) obtenidos en los ejemplos 1 a 225 como principio activo basándose en las recetas de la tabla 2. Tabla 2
- Comoonente Comouesto activo Almidón de maiz Lactosa Celulosa cristalina Estearato de maanesio
- Cantidad oor formulación 100 mQ 40 ma 80 mQ 80 ma 5 mQ
Ejemplo de preparación 3
25 Se prepararon formulaciones para inyección que comprendian cada uno de los compuestos de fórmula (1) obtenidos en los ejemplos 1 a 225 como principio activo basándose en las recetas de la tabla 3, en las que en el caso de que se usara una sal del compuesto de fórmula (1), no se manipularon los valores de pH.
Tabla 3
- Componente Comouesto activo Disolución de alucosa al 5% HCI 11 Nl
- Cantidad por formulación 20 ma 10 mi hasta aiustar a oH 4
Ejemplo de preparación 4
30 Se prepararon formulaciones para inyección que comprendian cada uno de los compuestos de fórmula (1) obtenidos en los ejemplos 1 a 225 como principio activo basándose en las recetas de la tabla 4.
Tabla 4
Componente Cantidad por formulación
- Comouesto activo
- 20 ma
- Polietilerialicol 400 Aaua estéril
- 2ml
- 8ml
Ejemplo de prueba 1: Inhibición de la enzima EGFR
Se añadieron 10 ~I de EGFR (cinasa EGFR tipo 1) a cada pocillo de una microplaca de 96 pocillos. Como inhibidor de EGFR, se añadieron a cada pocillo 10 ~I de cada una de las disoluciones diluidas en serie de los compuestos obtenidos en los ejemplos 1 a 225, Iressa (Astrazeneca) o Tarceba (Roche), y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 10 mino Se añadieron sucesivamente a los mismos 10 ~I de poli(Glu,Tyr) 4:1 y 10 ~I de ATP para iniciar la reacción de la cinasa, y se incubó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 10 ~I de EDTA 100 mM a cada pocillo y se agitó durante 5 mino para terminar la reacción de la cinasa. Se añadieron a la disolución reaccionada 10 ~I de 10 X anticuerpo anti-fosfotirosina (Pan Vera), 10 ~I de 10 X trazador verde de PTK (proteina tirosina cinasa) (Pan Vera) y 30 ~I de tampón diluido de FP (polarización de fiuorescencia), y
se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 30 mino Se determinaron los valores de FP de cada
pocillo usando el medidor de fiuorescencia VICTORIII (Perkin Elmer) a 488 nm, y se determinó la Clso, la concentración a la que se observaba una inhibición del 50%, siendo el valor máximo el valor de luz pOlarizada medido para el pocillo no tratado con inhibidor de EGFR y correspondiendo el valor minimo a una inhibición del 100%. Se llevaron a cabo el cálculo y el análisis de la CI50 usando Microsoft Excel, y se mostraron los resultados en la tabla 5.
Ejemplo de prueba 2: Prueba de inhibición del crecimiento de células cancerosas
Se usaron una linea celular de cáncer de piel, A431 (ATCC: CRL-1555), una linea celular de cáncer de piel, SK-Br3 (ATCC: HTB-30) y una linea celular de cáncer rectal y de colon, SW-620 (ATCC: CCL-227) para someter a prueba los grados de inhibición del crecimiento de células cancerosas usando un medio de cultivo, DEME (medio de Eagle modificado por Dulbecco) que incluia 4,5 g/I de glucosa y 1,5 gil de bicarbonato de sodio y complementado con FBS (suero bovino fetal) al 10%.
Se descongeló rápidamente cada una de las lineas de células cancerosas almacenadas en un tanque de nitrógeno liquido a 37'C, y se centrifugaron para eliminar el medio. Se mezcló el sedimento celular resultante con un medio de
cultivo, se incubó en un frasco de cultivo a 37°C bajo un 5% de C02 durante de 2 a 3 días y se eliminó el medio. Se lavaron las células restantes con DPBS (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco) y se separaron del matraz usando tripsina-EDTA, y se diluyeron las células separadas con un medio de cultivo hasta una concentración de 100.000 células A431/ml o en el caso de SK-Br3, 200.000 células/mI. Se añadieron 100 ~I de la disolución celular diluida a cada pocillo de una placa de 96 pocillos, que se incubó a 37'C bajo un 5% de CO, durante 1 dia.
Se disolvió cada uno de los compuestos obtenidos en los ejemplos 1 a 225 asi como los inhibidores de EGFR convencionales, Iressa y Tarceva, en DMSO al 99,5% hasta una concentración de 25 mM. En el caso de que el compuesto de prueba no fuera soluble en DMSO, se añadió al mismo una pequeña cantidad de HCI al 1 % y se trató en un baño de agua a 40'C durante 30 mino hasta que se logró la disolución completa. Se diluyó la disolución de prueba con un medio de cultivo hasta una concentración final de 100 ~M, luego se diluyó 10 veces en serie hasta 10-6 (la concentración final de DMSO era inferior al 1%).
Se eliminó el medio de cada pocillo de la microplaca de 96 pocillos, se añadieron a cada pocillo que contenia células cultivadas 100 ~I de una disolución de compuesto de prueba diluida y se incubó la microplaca a 37'C bajo un 5% de CO, durante 72 horas. Tras eliminar el medio de la placa, se añadieron a cada pocillo 50 ~I de ácido tricloroacético al 10%, y se mantuvo la placa a 37'C durante 1 hora para fijar las células al fondo de la placa. Se eliminó el ácido tricloroacético al 10% de cada pocillo, se secó la placa, se añadieron a la misma 1 00 ~I de una disolución de colorante SRB (sulforrodamina-B) y se hizo reaccionar durante 10 mino Se preparó la disolución de colorante SRB disolviendo SRB en ácido acético al 1% hasta una concentración del 0,4%. Tras eliminar la disolución de colorante, se lavó la placa con agua y se secó. Cuando la disolución de colorante no se eliminaba mediante agua, se usó ácido acético al 1%. Se añadieron a cada pocillo 150 ~I de base trisma 10 mM, y se determinó la absorbancia a 570 nm
con un lector de microplacas. Se evaluó la Clso, la concentración a la que se produce una inhibición del 50%, considerando la diferencia entre la concentración final de las células y la concentración inicial de las células en un
pocillo no tratado con el compuesto de prueba como el 100%. Se llevó a cabo el cálculo de CI50 usando Microsoft Excel, y se muestran los resultados en la tabla 5.
Tabla 5
- Ejemplo
- CI50 (~M)
- EGFR
- A431 SK-Br-3 SW-620
- 1-5
- - 0,408 0,359 -
- 2-4
- - 0,206 0,245 >10
- 4
- - 0,179 0,010 >10
- 5-3
- - 0,315 0,106 >10
- 7-2
- - 0,740 0,261 -
- 8
- - 0,308 0,190 -
- 9
- - 0,060 0,007 >10
- 11
- - 0,252 0,113 -
- 17
- - 0,713 0,182 -
- 18
- - 0,157 0,29 >10
- 19
- - 0,335 0,427 -
- 20-2
- 0,Q30 0,948 0,151 -
- 21
- - 0,455 0,016 >10
- 22
- 0,003 0,058 0,003 >10
- 23
- - 0,316 0,359 -
- 24
- - 0,232 0,105 >10
- 25
- - 0,138 0,133 >10
- 26
- - 0,801 0,872 -
- 27
- - 0,085 0,010 >10
- 28
- - 0,197 0,065 >10
- 29
- - 0,310 0,054 >10
- 30
- - 0,119 0,Q38 >10
- 32
- - 0,312 0,163 -
- 33
- - 0,348 0,131 -
- 34
- - 0,896 0,141 -
- 37
- - 0,137 0,160 -
- 39-2
- - 0,482 0,045 >10
- 40
- - 0,327 0,084 >10
- 41
- - 0,936 0,172 -
- 42-2
- - 0,340 0,102 >10
- 43
- - 0,390 0,115 -
- 44
- - 0,043 0,006 >10
- 48
- - 0,828 0,131 -
- 50-2
- - 0,845 0,099 -
- 53-2
- - 0,124 0,258 -
- 54
- - 0,321 0,046 >10
- 56
- - 0,613 0,051 -
- 57
- - 0,625 0,043 -
- 61
- - 0,168 0,098 >10
- 64
- - 0,698 0,212 -
- 77
- - 0,208 0,086 >10
- 79
- - 0,065 0,003 >10
- 85-2
- - 0,012 0,003 >10
- 87-2
- - 0,095 0,035 >10
- 88
- - 0,732 0,062 -
- 89
- - 0,173 0,019 >10
- 90
- - 0,423 0,628 -
- 91
- - 0,603 0,445 -
- 92
- - 0,293 0,080 -
- 93
- - 0,324 0,033 >10
- 94
- - 0,245 0,Q70 -
- 95
- - 0,994 0,331 -
- 98
- - 0,079 0,184 -
- 101
- - 0,786 0,021 >10
- 102
- - 0,345 0,080 >10
- 103
- - 0,227 0,042 >10
- 104
- - 0,254 0,022 >10
- 106
- - 0,359 0,048 -
- 107
- - 0,641 0,051 -
- 114
- - 0,136 0,216 -
- 115-2
- - 0,117 0,038 >10
- 117
- - 0,336 0,040 >10
- 118
- - 0,735 0,161 -
- 119
- - 0,161 0,069 -
- 121
- - 0,616 0,069 -
- 122
- - 0,617 0,085 -
- 123
- - 0,240 0,036 >10
- 124
- - 0,584 0,107 -
- 125
- - 0,272 0,083 -
- 126
- - 0,099 0,091 -
- 128
- - 0,489 0,585 -
- 129-2
- - 0,490 0,345 -
- 131
- 0,004 0,037 0,003 -
- 132-2
- - 0,880 0,662 -
- 133
- - 7,261 1,110 -
- 134
- - 0,193 0,004 -
- 135
- - 0,123 0,092 -
- 136
- - 0,828 1,713 -
- 137
- - 0,100 0,044 -
- 138
- - 0,102 0,054 -
- 139-5
- 0,005 0,069 0,047 -
- 140
- - 0,102 0,102 -
- 141-4
- - 1,327 0,804 -
- 142-2
- 0,002 0,019 0,004 -
- 143
- 0,001 0,010 0,002 -
- 144
- - 0,073 0,008 -
- 145
- 0,004 0,032 0,025 -
- 146
- 0,004 0,032 0,040 -
- 147
- 0,002 0,021 0,019 -
- 148
- - 0,034 0,004 -
- 149
- - 0,054 0,002 -
- 150
- - 0,036 0,006 -
- 151
- - 0,105 0,003 -
- 152
- - 0,166 0,004 -
- 153
- - 0,394 0,029 -
- 154
- - 0,086 0,005 -
- 155
- - 0,350 0,012 -
- 156
- - 0,513 0,019 -
- 157
- - 5,592 0,123 -
- 158
- - 0,583 0,048 -
- 159
- - 0,462 0,223 -
- 160
- - 6,934 0,437 -
- 161
- - 0,680 0,019 -
- 162
- - 0,286 0,028 -
- 163
- - 1,400 0,060 -
- 164
- - 0,105 0,012 -
- 165
- - 0,215 0,005 -
- 166
- 0,003 0,027 0,003 -
- 167
- 0,002 0,017 0,004 -
- 168
- - 0,068 0,006 -
- 169
- - 0,079 0,024 -
- 170
- - 0,199 0,002 -
- 171
- - 0,306 0,031 -
- 172
- - 10 4,519 -
- 173
- - 0,552 0,029 -
- 174
- - 0,956 0,035 -
- 175
- - 0,048 0,026 -
- 176
- - 0,517 0,034 -
- 177
- - 0,078 0,009 -
- 178
- 0,004 0,050 0,003 -
- 179
- - 0,121 0,017 -
- 180
- - 0,438 0,063 -
- 181
- - 0,218 0,013 -
- 182
- - 0,128 0,009 -
- 183
- 0,002 0,013 0,003 -
- 184
- - 1,425 0,114 -
- 185
- - 0,022 0,003 -
- 186
- - 0,026 0,008 -
- 187
- - 0,022 0,003 -
- 188
- - 0,024 0,006 -
- 189
- 0,001 0, 009 0002 -
- 190
- 0,002 0, 013 0,006 -
- 191
- - 0, 056 0,003 -
- 192
- - 0,036 0,006 -
- 193
- - 0,075 0,022 -
- 194
- - 0,056 -
- 195
- - 0,119 0,044 -
- 196
- - 0.088 0,025 -
- 197
- - 0,259 0,196 -
- 198
- - 0,047 0,024 -
- 199
- - 0,145 -
- 200
- - 0,332 0.008 -
- 201
- - 0,148 0,025 -
- 202
- - 0,105 0.006 -
- 203
- - 0,269 0,034 -
- 204
- - 0,085 0,030 -
- 205
- 0,002 0,017 0,019 -
- 206
- - 0,017 0,010 -
- 208
- 0,002 0,011 0003 -
- 209
- - 0,044 0,003 -
- 211
- 0,002 0,016 0,006 -
- 212
- - 0,098 0,009 -
- 213
- - 0,034 004 -
- 214
- - 0,022 006 -
- 215
- - 0,059 011 -
- 216
- 0,002 0,013 0.008 -
- 217
- 0,002 0,014 0,003 -
- 218
- 0,002 0,016 0,004 -
- !19
- 0,002 0,017 0,007 -
- 220
- - 0.022 0,021 -
- ~21
- - 0,028 0023 -
- 222
- - 0,009 -
- 223
- - 0,054 0,032 -
- 224
- - 0,049 0, 012 -
- 225
- - 0,042 0, 021 -
- Iressa
- 1,147 0,028 0, 206 >10
- I arceva
- >1,7 0,059 0, 891 >10
Tal como se muestra en la tabla 5, cada uno de los compuestos de la invención mostraba una actividad
anticancerígena excelente inhibiendo eficazmente la cinasa EGFR, deteniendo el crecimiento de A431 que
sobreexpresaba EGFR y SK-Br3 que sobreexpresaba Erb-B2 a una baja concentración de fármaco, mientras que los
compuestos de la invención no inhibían el crecimiento de SW-620 que no estaba sobreexpresando EGFR y Erb-B2.
Por tanto, los compuestos de fórmula {I} de la presente invención pueden inhibir selectivamente el crecimiento de
células cancerosas específicas inducido por factor de crecimiento epitelial con efectos secundarios reducidos.
Aunque la invención se ha descrito con respecto a las realizaciones específicas anteriores, debe reconocerse que pueden hacerse diversas modificaciones y cambios y encontrarse también dentro del alcance de la invención tal como se define mediante las reivindicaciones que siguen.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Derivado de quinazolina de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:(1)en la que,R' es alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con X;R' es hidrógeno o alquilo CH; R' es alquilo C'-6 o dialquilamino CH-alquilo CH; y es _(CR"R12)-, siendo R" y R12 cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo C,.6, alquiltio CH. alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6. alcanoílo C1-6. alcoxicarbonilo C1-6; o R11 o R12 puede fusionarse con R2 para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros junto con el carbono y el nitrógenoal que están unidos;R' es hidrógeno, flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, N,N-dimetilamino o morfolinopropoxilo o;R6es fenilo, Henil-etilo, 3-etinil-fenilo, 1-penta o 2,4-dienil-1 H-indazol-5-ilo opcionalmente sustituido conR15 R15, siendo cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-6 o fenilo, bencilo, benciloxilo, fenilcarbamoílo, opcionalmente sustituido con R16, en el que R16 es nitro, alquilo C1-6 o alcoxilo C1-6;n es un número entero en el intervalo de 1 a 4;pes 0, en el que RS no es nada y R6 está directamente unido a -NH; y X es halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C-6, alcoxilo CH, dialquilamino CH, alquilsulfinilo C'-6,'alquilsulfonilo CH, alquiloxicarbonilo CH o fenilo.
- 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es vinilo, ciclopentenilo, 2-fenilvinilo, 2-metilvinilo, 2,2dimetilvinilo, 1-metilvinilo, 2-feniletinilo, 2-metiletinilo, 2-(bromometil)vinilo, 2-(dimetilaminometil)vinilo, 2(morfolinometil)vinilo o 2-(4-metilpiperazinilmetil)vinilo;R' es hidrógeno, metilo o etilo, R' es metilo, etilo o 3-(N,N-dimetilamino)propilo;R' es hidrógeno, flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, N,N-dimetilamino, morfolinopropoxilo o 1-metilpiperidin-4-ilmetoxilo;R6es Henil-etilo, 3-etinil-fenilo, bifenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilo, 3-metil4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fen ilo, 4-[2-(6,7-d imetoxi-3 ,4-dih idro-1 H -isoquinoli n-2-iI)-etil]-fenilo, N-fenilbenzamid-4-ilo, 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilo, 3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilo, 3-cloro-4-(6-metilpiridin-2-i Imetoxi)-fenilo, 3-cloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenilo, 3-metil-4-(piridin-2 -ilmetoxi)-fenilo, 1-piridin-2ilmetil-1 H-indazol-5-ilo, 1-(3-fluoro-bencil)-1 H-indazol-5-ilo, 1-penta-2,4-dienil-1 H-indazol-5-ilo, 3-cloro-4-(2fluoroetoxi)-fenilo, 2-metil-1 H-indol-5-ilo o 1-bencil-1 H-indazol-5-ilo;R12y es _(CR"R12)_, siendo R" y cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, carboxialquilo C,.3, alcoxilo CH, alquiltio CH, alquilsulfinilo C'-6, alquilsulfonilo CH, alcanoílo CH ,o R11 o R12 R2alcoxicarbonilo Cl -6; puede fusionarse con para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros junto con el carbono y el nitrógeno al que están unidos;n es un número entero en el intervalo de 1 a 4; Ypes 0, en el que RS no es nada y R6 está directamente unido a -NH.
- 3. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:N -( { 4-[3-010ro-4-(3-fiuo ro-be n cilox i)-fe n i la m i no J -qu i nazo I i n -6 -i Ica rba mo i I}-meti I)-acri la mida; (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-il}-4-metanosulfanilbutiramida;(4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benci loxi)-fenilamino J-quinazoli n-6-il}-amida del ácido 1-acri loil-pirrolidin-2-carboxilico; N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida; (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 3-fenilpropionílico;(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido hexa-2,4dienonílico;(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fen ilamino J-quinazolin-6-i Icarba moil}-etil)-amida del ácido ciclopent-1-encarboxílico;N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-3-fenil-acrilamida; (2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilearbamoil}-etil)-amida del ácido but-2-inoilico; (2-{4-[3-c1oro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido but-2enonilico;(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazoIin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 3-metil-but-2enonílico;N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinaz0Iin-6-ilearbamoil}-etil)-2-metil-acrilamida; N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilearbamoil}-propil)-acrilamida; N-(2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida; N-{2-[4-(3-cloro-4-fiuoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilearbamoiIJ-etil}-acrilamida; (2 -{ 4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fe nilamino J-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-bromo-but -2enonílico;(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enonilico;(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enonilico;(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazoIin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-2-enonilico;(2-{4-[3-cloro-4-(3-fi uoro-benciloxi)-fenilami no J-quinazolin-6-ilearbamoil}-etil )-amida del ácido 4-[(2 -hidroxiletil)-metil-aminoJ-but-2-enonilico;(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-amida del ácido 4-(2metanosulfonil-etilamino)-but-2-enonílico;N-{2-[4-(2 -metil-1 H-i ndol-5-ilami no)-qu inazolin-6-ilcarbamoiIJ-eti I}-acrilamida; N-{2-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoiIJ-etil}-acrilamida; N-[2 -( 4-{ 4-[2 -(6,7 -dimetoxi-3, 4-dihidro-1 H-isoquinol in-2 -il )-etiIJ-fenilamino }-quinazolin-6-ilcarbamoil-etiIJacrilamida;N -{2 -[4-( 1-bencil-1 H-imidazol-5-ilamino)-q uinazoli n-6-ilcarbamoiIJ-etil)-acrilamida; 4-[6-(3-acriloilamino-propionilamino)-quinazolin-4-ilaminoJ-N-fenil-benzamida; N-{2-[4-(bifenil-4-ilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoiIJ-etil)-acrilamida;N -{2 -[4-[3-clo ro-4-(3-fiuoro-ben ci lox i)-fen i la m i no J -7-(3-me rfol i n -4 -i1-P ropox i )-q u i n azoli n-6-i lea rba m oiIJ -eti I)acrilamida;4-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilaminoJ-quinazolin-6-il}-butiramida;4-acriloilamino-N-[4-(3-cloro-4-fiuoro-fenilamino)-quinaz0Iin-6-il]-butiramida; 4-acriloilamino-N-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-butiramida; N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida; N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida; N -[2-({4-[3-cl o ro-4 -(3-fi u oro-b en cil ox i )-f en ila mi no ]-q u i nazol i n -6-il)-metil-ca rba mo il)-e til]-acri I a m id a; N-[2-( {4-[3-clo ro-4-(3-fiuo ro-ben ci lox i)-fen i la mi no ]-q u i nazol i n -6-i I}-e tiI-ca rbamo i I )-eti I]-a cri I am ida; N -{2 -[ {4-[3-cl o ro-4-(3-fiuo ro-ben cilo x i)-fen i I am i no ]-q u i n azol i n -6-i I}-(3-d i me tila m i n 0-p ropil) -carbamoi I]-eti I}acrilamida;N-(2-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-N-metil-acrilamida; N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-N-metil-acrilamida; N-(2-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida; (4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-q u inazolin-6-il}-amida del ácid o (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2 -ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-quinazol in-6-il}-amida del ácido (2S)-1-( 1-oxo-butin-2il)-pi rrolidin-2 -carboxíli co{4-[3-cloro-4-(6-metil-pirid in-2-ilmetoxi)-fenilami no ]-q uinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acri loi I-pi rrolidin-2carboxiJico;éster (3R , 5 S)-1 -a cri lo i 1-5-{ 4-[3-clo ro-4-(pirid i n-2 -i I m etox i)-fe n i lam i no ]-q u i nazol i n-6-i I ca rbam oi I}-pi rrol idi n -3ilieo del ácido acético;{4-[3-cloro-4-(plndin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1-acriloil-4-hidroxilpirrolidin-2-carboxílico;(4-[3-cloro-4-(piridin-2 -ilmetoxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S ,4R)-1-acriloil-4-etils ulfanilpirrolidin-2-carboxilico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1-acriloil-4-dimetilamino
- pirrolidin-2-carboxílico;
- {4-[3-clo ro-4-(pi ridin-3-ilmetoxi)-fen ilamino ]-q uinazolin-6-il}-amida carboxílico;
- del ácido (2S)-1-acriloi l-pirrolidin-2
- {4-[3-cloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenilami no ]-q uinazol in-6-il}-amida carboxílico;
- d el ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2
2-(1-acriloil-pirrolidin-2-il)-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-acetamida; {4-[3-cloro-4-(pirid in-2-i Imetoxi)-fen ilamino ]-q uinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acri loi I-pirrolid in-3-carboxílico; {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-4-carboxílico; {4-[3-meti 1-4-(6-metil-pirid in-3-iloxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2carboxílico;[4-(3-etinil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxllico; [4-(3-cloro-4-fiuoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico; {4-[3-clo ro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1-acriloil-4-etanosulfonilpirrolidin-2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-q uinazolin-6-il}-amida del ácido (2S,4R)-1-acriloil-4-metoxipi rrolidin-2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-3-carboxilico; {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-3-carboxilico;74{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -fluoro-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin2-carboxílico;N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-q uinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilam"da;{7 -metoxi-4-[3-metil-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-q uinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin2-carboxílico;2-( 1 -a cri Ioi1-pirro lid i n -2 -i1)-N-{4-[3-cloro-4-(pi rid i n-2-i1metoxi)-fe n i lam i n o ]-7 -m etox i-qu i n az01 i n-6-i I }-acetam ida; {4-[3-cloro-4-(piridi n-2-ilmetoxi)-feni lamino]-7 -etoxi-quinazolin-6-i I}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidi n-2carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-etilsulfanil-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloilpirrolidin-2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1acriloil-pirrolidin-2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -ciclopentiloxi-quinazoli n-6-il}-amida del ácido (2S )-1-acriloilpirrolidin-2-carboxílico;N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida;{4-[3-clo ro-4-(piridi n-2 -ilmetoxi)-feni lamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-( 4-dimetilamino buten-2-oil)-pirrolidin-2-carboxílico; {7 -cloro-4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilami no]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pi rrolidin-2carboxílico;{7-fluoro-4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pirrolidin2-carboxílico;N-(2-{7-fluoro-4-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamin0]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fen ilamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloil-2,5dihidro-1 H-pirrol-2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (4R)-3-acriloiltiazolidin-4-carboxilico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2-carboxílico', {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-qui nazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2carboxílico;[4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -(2,2,2-trifluoro-etoxi)-qui nazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1acriloil-pirrolidin-2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -dimetilamino-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S )-1-acriloilpirrolidin-2-carboxilico;[7-metoxi-4-( 1-piridin-2-ilmetil-1 H-indazol-5-ilamino )-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloil-pi rrolidin2-carboxílico;{4-[3-meti 1-4-(pirid in-2-ilmetoxi)-fenilami no]-7 -etoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S )-1-acriloil-pirrolidin-2carboxílico;[4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-feni lamino]-7 -(2-fluo ro-etoxi)-quinazol in-6-il]-amida del ácido (2S)-1-acriloilpirrolidin-2-carboxílico;(4-[1-(3-fluoro-bencil)-1 H-indazol-5-ilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-1-acriloilpirrolidin-2-carboxilico;(1 R)-N-( 1-{ 4-[3-cloro-4-(piridin-2 -ilmetoxi)-fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilca rbamoil}-etil)-acrilamida; (1 S)-N-( 1-{ 4-[3-cloro-4-(piridin-2-il metoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida;(1 S)-N-( 1-{4-[3-cloro-4-(piridi n-2-ilmetoxi )-fen ilami no ]-7 -metoxi-quinazol in-6-ilcarbamoil}etil)-N-metilacrilamida;N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-fiuoro-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida; [7-metoxi-4-(I-penta-2,4-dienil-l H-indazol-5-ilamino )-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-I-acriloilpirrolidin·2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I-acriloilpirrolidin-2-carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-fiuoro-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2carboxílico;{4-[3-cloro-4-( piridin-2-ilmetoxi)-fenilami no ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-2carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-4carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-pirrolidin-3carboxilico;{4-[3-cloro-4-(pi rid in-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -etoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloi l-azetidin-2carboxílico;{4-[3-cloro-4-(pi ridin-2-ilmetoxi)-fenilami no ]-7 -metoxi-quinazol in-6-il}-a mida del ácido 1-acriloil-azetidi n-3carboxílico;N-((1 S)-I-{4-[3-cloro-4-( piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-eti I)-N-etilacrilamida;{4-[3-cloro-4-(2-fiuoro-etoxi)-fenilami no ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I-acriloil-pi rrolid in-2carboxílico;{4-[3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I-acriloil-pirrolidin2-carboxilico; (2S)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-butiramida;N-(2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-2-fiuoro-etil)-acrilamida; {4-[3-clo ro-4-(pirid in-3-i Imetoxi)-fen ilamino]-7 -( 1-metil-piperidin-4-i Imetoxi)-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S)-I-acriloil-pirrolidi n-2-carboxílíco;(1 R)-N -( 1-{ 4-[3-cI oro-4-(pi rídí n-2 -i I meto xi)-fen i I a m i no ]-7 -(2 -metoxi-etoxi )-q u i n az 01i n-6-i Icarba mo i I}-e ti1)acrilamida;{4-[3-cloro-4-( piridin-3-ílmetoxí)-fenílamino ]-7 -(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolín-6-íl}-amida del ácido (2S)1-acriloil-pirrolidin-2 -carboxilico; N-({4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil)-acrilamida N-({4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil)-acrilamida; (3S)-3-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-butiramida; [4-[3-cloro-4-(piridin-2 -ilmetoxi)-fen ilamino ]-7 -(2 -metoxietoxi )-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-I-acriloilpirrolidin-2-carboxílico;(1 S)-N-{ 1-[ 4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino ]-7 -(2-metoxietoxi )-quinazol in-6-ilcarbamoil]-etil)acrilamida;[4-[3-cloro-4-(3-fi uoro-benciloxi)-feni lami no ]-7 -(2 -metoxietoxi )-quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S)-I-acriloilpirrolidin-2-carboxílico;(1 S)-N-( 1-{ 4-[3-cloro-4-(piridi n-2 -ilmetoxi )-fen ila mino]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil)-acrilamida; N-{[4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilami no ]-7 -(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-metil}-acrilamida;N-({4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil]-acrilamida;- (1 5)-N-( 1-{4-[3-cloro-4-( piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino ]-7 -(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-ilcarbamoil)
- etil-acrilamida;
- 5
- (1 5)-N -(1 -{4 -[3-clo ro-4-(pi ridin-2-i I meto xi)-feni I a m i no]-7-(3-metoxi p ropoxi)-q u i n az01 i n-6-i Icarba moi I}-eti 1)acrilamida;
- (25)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(3-fiuoro-benciloxi)-fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-4-metilsulfanil
- butiramida;
- (25)-2 -acriIoiIami n 0-N -{4-[3-clo ro-4-(3-fi u oro-ben ciloxi)-feni lamino]-7 -(2-m etoxietox i)-qu i nazol i n -6-i1}-4
- metilsulfanil-butiramida;
- [O
- (25)-2 -a criIoiI a m i no-N-{4-[3-cloro -4-(3-fi uoro-benci loxi)-fenilamino]-7 -m eto xi-q u inazol in-6-i 1}-4-metiIsu lfin i 1
- butiramida;
- (25)-2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-3-metil-butiramida; y
- {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida
- del ácido (25)-2-acriloilamino-4-metil
- pentanoico.
- [5
- 4. Procedimiento para preparar el derivado de quinazolina según la reivindicación 1, que comprende la etapa
- de someter un compuesto de fórmula (IV) a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula
- (V):
- (IV)
- (V)
en las que, 20 R', R', R3, R', R5, R6, Y, n y p tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1. - 5. Procedimiento para preparar el derivado de quinazolina según la reivindicación 1, que comprende la etapa de someter un compuesto de fórmula (11) a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (IX):(11)
- (IX)
- en las que,
- R1 ,
- R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , Y, n y p tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1 y G' es
- halógeno, hidroxilo o alcanoiloxilo C,-ó.
- 5
- 6. Procedimiento según la reivindicación 4 Ó 5, en el que la reacción de condensación se lleva a cabo en
- presencia de un reactivo de condensación seleccionado del grupo que consiste en 1-(3-dimetilaminopropil)
- 3-etilcarbodiimida,
- N,N-diciclohexildiimida, cloroformiato de alquilo C'-ó, carbonildiimidazol y
- tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio.
- 10
- 7. Procedimiento según la reivindicación 4 Ó 5, en el que la reacción de condensación se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida,
- THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo y una mezcla de los mismos a una temperatura que oscila entre -20'C y el
- punto de ebullición del disolvente.
-
- 8.
- Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (11) se prepara sometiendo un
- 15
- compuesto de fórmula (IV) a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (VIII) para obtener un compuesto de fórmula (111), seguido por la eliminación del grupo protector de amina P del
- compuesto de fórmula (111):
- (IV)
(111)en las que,20 R2, R3, R4, R', R', Y, n y p tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1, P es un grupo protector de amina y G es halógeno, hidroxilo o alcanoiloxilo C,-ó. - 9. Procedimiento según la reivindicación 4 u 8, en el que el compuesto de fórmula (IV) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula (XX) para obtener un compuestode fórmula (XVI), seguido por la reducción del compuesto de fórmula (XVI):
- (XVII)
- (XX)
- (XVI)
- en las que,
- 5
- R4 , R5 , R6 Y P tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 1.
-
- 10.
- Composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células cancerosas que comprende el compuesto o
- la sal definida en la reivindicación 1 como principio activo.
-
- 11.
- Composición según la reivindicación 10, que se administra en combinación con un agente anticancerígeno
- 10
- seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la transducci6n de señales celulares, inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, inhibidores de factores de crecimiento,
- inhibidores del
- ciclo celular, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de reacciones biológicas,
- agentes antihormonales y antiandrógeno.
-
- 12.
- Composición según la reivindicación 10, en la que las células cancerosas se inducen por factor de
- crecimiento epitelial.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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