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CN103570692A - 含吖丙啶环侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用 - Google Patents

含吖丙啶环侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用 Download PDF

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CN103570692A
CN103570692A CN201310528357.2A CN201310528357A CN103570692A CN 103570692 A CN103570692 A CN 103570692A CN 201310528357 A CN201310528357 A CN 201310528357A CN 103570692 A CN103570692 A CN 103570692A
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CN
China
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amino
acridyl
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methane amide
chloro
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Application number
CN201310528357.2A
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邵加安
陈文腾
夏广新
俞玩玩
沈竞康
俞永平
张永
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Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的含吖丙啶环侧链的喹唑啉衍生物，或者它们的对映异构体，主要是以4-芳胺基喹唑啉为母核，通过与吖丙啶甲酸一步缩合及后续的修饰得到目标化合物。实验证明，在细胞水平对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞（过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975）具有显著的增殖抑制作用，特别是对耐药细胞株H1975有较好的抑制效果，同时对EGFR激酶也有较好的抑制效果，可制备相应抗肿瘤细胞药物。结构通式：

Description

含吖丙啶环侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、及其应用。
背景技术
受体酪氨酸激酶是最早一批被发现与肿瘤发生相关的激酶，是催化型受体，位于细胞膜上，通过与相应的配体结合，受体酪氨酸激酶形成同源二聚体或者异源二聚体，磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物 (signaling complex)。刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白 (signaling protein) 的结合位点，可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答。目前已知的58种受体酪氨酸激酶，根据其胞外配体结合区亚单位结构的不同可分为20个亚家族，包括EGFR、PDGFR、M-CSFR等。其中的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是原癌基因HER1的表达产物，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性。原癌基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。EGFR在细胞周期中起重要作用，与细胞生长、增殖、迁移有关。研究表明，超过60%的恶性肿瘤科出现一种或几种EGFR家族受体过表达或突变。尽管在过去的时间里，EGFR抑制剂在肿瘤治疗中得到了快速发展，但仍留有大量的研究空间，靶点的突变所导致的治疗抗药性对靶向抗肿瘤药物的研究提出了新的挑战，不可逆抑制剂（包括Afatinib、Dacomitinib、Neratinib等）可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，可以对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药。其中，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）近日宣布，FDA已批准afatinib片以商品名Gilotrif上市，作为一种口服的、新的一线治疗药物，用于经由FDA批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。Afatinib是勃林格殷格翰首个肿瘤学药物，是首个不可逆ErbB家族阻断剂，该药积极的临床证据，加上全新的作用模式，使其成为一种杰出的治疗选择，有望为肺癌患者提供其急需的临床需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种与现有技术完全不同的喹唑啉衍生物（含吖丙啶环侧链的喹唑啉衍生物）具有较佳的抗肿瘤活性，同时可以规避传统的双键不可逆片段的不良反应。
因此，本发明涉及一种如式I所示的喹唑啉衍生物的对映异构体，具有以下结构式I：
Figure 392350DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1为取代或者未取代的C6~C10芳基或取代或未取代的C3~C12杂芳基，所述的取代为被C1~C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2~C6炔基、C2~C6烯基、C1~C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3~C6环烷基和C3~C6杂环烷基中的一种或多种所取代。
R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1~C6烷基或C1~C6卤代烷基、C2~C6链烯基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基取代的C1~C6烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、R4-(CH2)a-Y-、R4-(CH2)a-Z-(CH2)b-Y-、Het-W-(CH2)n-Y-；其中Y、Z、W各自独立为-O-、-S-或-N(R5)；Het为3~6元杂环基或5元含氮杂芳基；a为0~6，b为0~4；R5为C3~C5环烷基、-NR6R7、-OR8；
R6和R7各自独立地为氢、C1~C6烷基、Het-W-(CH2)b-、或R8-W-(CH2)b-；R8为氢、或者C1~C6烷基。
R3选自：
（1）各种酰胺基：
Figure 281809DEST_PATH_IMAGE002
其中R9为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基甲基、乙烯基、丙烯基、各种取代乙烯基及各种取代丙烯基，其中取代基选自：N,N-二甲胺基、N-吗啉基、卤素、苯基及各种取代的苯基；其中各种取代的苯基包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基；
（2）各种磺酰基：
其中R10为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基甲基、乙烯基、丙烯基、各种取代乙烯基及各种取代丙烯基，其中取代基选自：N,N-二甲胺基、N-吗啉基、卤素、苯基及各种取代的苯基；其中各种取代的苯基包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基；
（3）各种氨基甲酰基：
Figure 336669DEST_PATH_IMAGE004
其中R11为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基甲基、乙烯基、丙烯基、各种取代乙烯基及各种取代丙烯基，其中取代基选自：N,N-二甲胺基、N-吗啉基、卤素、苯基及各种取代的苯基；其中各种取代的苯基包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基；
（4）各种烷基取代：氢、卤素、羟基、氨基、C1~C6烷基或C1~C6卤代烷基、C2~C6链烯基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基取代的C1~C6烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基甲基。
所述的喹唑啉衍生物或者其对应异构体I为如下任一化合物：
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物1）；
(L)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物2）；
(L)-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物3）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物4）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物5）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物6）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物7）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物8）；
(D)-N-(4-(4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物9）；
(D)-N-(4-(2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物10）；
(D)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物11）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物12）；
(D)-N-(4-(3-氟-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物13）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物14）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物15）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物16）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物17）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-苯乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物18）；
(L)-(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-四氢呋喃甲醇基)喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物19）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物20）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物21）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物22）；
(L)-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物23）；
(L)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物24）；
(L)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物25）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物26）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物27）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)- 1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物28）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)- 1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物29）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物30）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物31）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物32）；
(D)-N-(4-(3-氟-4-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物33）；
(D)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物34）；
(D)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙烯酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物35）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物36）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物37）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)- 1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物38）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物39）；
(D)-N-(4-(3-氟-4-氯苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物40）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-四氢呋喃甲醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物41）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物42）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物43）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-对甲基苯磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物44）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-甲磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物45）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-1-甲磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物46）；
(L)-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物47）；
(L)-N1-(叔丁基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺(化合物48)；
(L)-N1-(乙基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺(化合物49)；
(L)-N1-(苯基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺(化合物50)；
(L)-N1-(乙基)-N2-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺(化合物51)。
本发明的另一个目的是提供所述的化合物I的制备方法，通过以下步骤实现：
以2-氨基-4-氟苯甲酸为起始原料，和醋酸甲脒在乙二醇单甲脒中回流生成7-氟喹唑啉酮，7-氟喹唑啉酮在发烟硝酸和浓硫酸的作用下得到硝化产物6-硝基-7-氟喹唑啉酮，6-硝基-7-氟喹唑啉酮与新蒸的氯化亚砜作用生成4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉，各种取代的芳基胺与上述产物反应得到4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉，上述产物的7位氟原子被各种脂肪醇取代，得到4-芳胺基-6-硝基-7-烷氧基喹唑啉，在硼氢化钠和六水合氯化亚锡的作用下，硝基被还原得到4-芳胺基-6-氨基-7-烷基喹唑啉，最后与取代的噁唑烷酮甲酸缩合得到化合物8，经过脱保护基与各种酰氯、异氰酸酯、磺酰氯等反应得到目标化合物I；反应式：
 
Figure 261900DEST_PATH_IMAGE005
其中，各基团的定义均同前所述。
本发明所涉及的原料或中间体，可直接购买，或按照实施例部分提及的文献方法制备。
本发明制备方法中所述的式I化合物，可以用有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备，可以使用上面所描述的方法来制备本发明的化合物，将理解的是当给出典型的或优选的工艺操作条件（即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等等），还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。通常，可以使用如上所述的反应路线及工艺制备本发明化合物，但并不限于反应条件中的试剂和溶剂。
本发明的再一个目的是提供了一类新的喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤细胞是指过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975，所述EGFR激酶是指野生型EGFR激酶。其药效学实施例实验数据显示，其在分子水平对野生型的EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用，在细胞水平对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的增殖抑制作用，可制备相应的抗肿瘤药物。
本发明提供了一类全新的喹唑啉衍生物，其中的吖丙啶环可作为新型的非可逆共价反应官能团，可以规避不饱和双键的脱靶标等副作用，其药效学实施例实验数据显示，在细胞水平对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞（过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975）具有显著的增殖抑制作用，特别是对耐药细胞株H1975有较好的抑制效果，在分子水平对野生型的EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用，可以为设计新型克服Gefitinib耐药的EGFR抑制剂提供可能。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
 
步骤1：(L)-N1-三苯基甲基-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺的制备
原料1:6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按照文献J.Med.Chem. 2009, 52, 6880-6888的方法制备；
原料2：1-三苯基甲基吖丙啶环-2-甲酸按照文献J.Med.Chem. 2009, 52, 6880-6888的方法制备。
将1-三苯基甲基吖丙啶环-2-甲酸（0.93 g，2.8 mmol）溶于无水的四氢呋喃中（30 mL），在-10 oC下，加入三乙胺（0.81 mL，5.6 mmol），搅拌15 分钟后，滴加氯甲酸异丁酯（0.28 mL，2.4 mmol），继续-10 oC 反应半小时。将6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉（0.45 g，1.4 mmol）溶于无水的四氢呋喃中（30 mL），冷至-10 oC 加入到吖丙啶甲酸的反应体系中，由-10 oC 自然升温至室温，反应过夜。待反应完全，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，合并有机层减压旋干，柱层析色谱纯化（流动相为CH2Cl2 : MeOH = 60 : 1），回收干燥即得白色固体产物(L)-N1-三苯基甲基-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺，产率为52%。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H),8.13 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 7.43 (t, J =9.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 7H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.33 (d, J =1.5 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。
步骤2：N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-yl)吖丙啶-2-甲酰胺的制备
将上一步得到的产物（0.58 g，0.9 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）和甲醇（15 mL）中，冷至0 oC-2 oC滴入三氟乙酸（2.9 mL，40 mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL），继续低温反应约5 小时。待反应完全，加入乙酸乙酯，用冷的饱和碳酸氢钠洗涤三次，合并有机层用饱和食盐水洗，减压旋干，柱层析色谱纯化（流动相为CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1），回收、干燥即得白色固体产物，产率为53%。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.04 (s, 3H),2.81 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.75 (s, 1H) 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
实施例2：(L)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例1的方法，只是将原料4-（3-氯-4-氟苯胺基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（3-三氟甲基苯基氨基）-6-氨基-7-乙氧基喹唑啉，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (q, 7H), 2.82 (d, J = 5.7 Hz,1H), 2.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI(M+H+)：418.1485。
实施例3：(L)-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例1的方法，只是将原料4-（3-氯-4-氟苯胺基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（3-溴苯基氨基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00-8.90 (m, 1H), 8.88 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.83 (d, J = 5.7 Hz,1H), 2.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H); ESI(M+H+):414.0561。
实施例4：(L)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例1的方法，只是将原料4-（3-氯-4-氟苯胺基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基）-6-氨基-7-乙氧基喹唑啉，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 5.7 Hz,1H), 2.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ; ESI(M+H+): 419.1588。
实施例5：(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例1的方法，只是将原料4-（3-氯-4-氟苯胺基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), , 5.25 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.83(d, J = 5.9 Hz,1H), 2.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.71(d, J = 3.7 Hz, 1H).; ESI(M+H+): 494.1391。
实施例6：(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例1的方法，只是将原料原料4-（3-氯-4-氟苯胺基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基）-6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1HNMR (500 MHz，DMSO）9.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.37 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.35(s, 3H)，3.22 (s, 1H), 2.43(m, 1H), 2.24(s,1H)。
实施例7：(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例1的方法，只是将原料L-吖丙啶甲酸换成D-吖丙啶甲酸，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (s,1H), 4.05 (S, 3H), 2.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 2.7 Hz), 1.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H) ; ESI(M+H+): 388.0970。
实施例8：(D)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例4的方法，只是将原料L-吖丙啶甲酸换成D-吖丙啶甲酸，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.08 (d, J = 2.7 Hz), 1.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; ESI(M+H+) : 491.1593。
实施例9：(D)-N-(4-(4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例1的方法，只是将原料4-（3-氯-4-氟苯胺基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（4-氟苯基氨基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉，L-吖丙啶甲酸换成D-吖丙啶甲酸，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.20 (m, 3H)，4.06 (s, 3H), 2.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 2.7 Hz), 1.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H)。.
实施例10：(D)-N-(4-(2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例9的方法，只是将原料4-（4-氟苯基氨基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（2，4-二氟苯基氨基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉，L-吖丙啶甲酸换成D-吖丙啶甲酸，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 2.7 Hz), 1.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H)。
实施例11：(D)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例9的方法，只是将原料4-（4-氟苯基氨基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（3-三氟甲基苯基氨基）-6-氨基-7-乙氧基喹唑啉，L-吖丙啶甲酸换成D-吖丙啶甲酸，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (q, 7H), 2.82 (d, J = 5.7 Hz,1H), 2.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI(M+H+)418.1485。
实施例12：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例1的方法，只是将原料4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-6-氨基-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H),8.19 – 8.14 (m, 1H), 7.85 – 7.80 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H),  3.70 – 3.58 (m, 6H), 3.22(s,1H), 2.45 – 2.39 (m, 7H), 2.24(S, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).; MS557.2071。
实施例13：(D)-N-(4-(3-氟-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例12的方法，只是将原料L-吖丙啶甲酸换成D-吖丙啶甲酸，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),8.16-8.14 (m, 1H), 7.83 – 7.79 (m, 1H), 7.43 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H),  3.68-3.59 (m, 6H), 3.23(s,1H), 2.45 – 2.39 (m, 7H), 2.24(S, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).; MS：557.2071。
实施例14：(D)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例1的方法，只是将原料4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉换成4-（3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基）-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉，L-吖丙啶甲酸换成D-吖丙啶甲酸，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.mz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.26 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.83(d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.67(d, J = 3.7 Hz, 1H).; ESI(M+H+)494.1391。
实施例15：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
Figure 268744DEST_PATH_IMAGE007
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺的制备
原料1: (L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺按照实施例1的方法制备；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺（0.1 g，0.25 mmol）溶于干燥的四氢呋喃中（15 mL），加入三乙胺（0.12 mL，0.8 mmol），冷至0 oC 搅拌10分钟后，滴入丙酰氯（0.035 mL，0.4 mmol），由0 oC 自然升温至室温反应约3 小时。待反应结束，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，饱和食盐水洗，减压旋干有机层，得到黄色粗产物。最后用乙醚重结晶得到淡黄色固体粉末产物，产率为41%，熔点为184-186 oC。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),8.11 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H),6.37 -6.25 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 5.0, 3.0Hz, 1H), 2.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H)。
实施例16：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料丙酰氯换成乙酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)。
实施例17：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料丙酰氯换成丙烯酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.30 (qd, J = 17.3, 5.9 Hz, 2H), 5.89 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (s,13H), 3.76 (dd, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H).;ESI(M+H+)442.1079。
实施例18：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-苯乙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料丙酰氯换成苯甲酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m,3H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.68(s, 1H), 2.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H)。
实施例19：(L)-(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-四氢呋喃甲醇基)喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-四氢呋喃甲醇基)喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.97 (ddd, J = 27.9, 13.2, 5.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.47-2.29 (m, 2H), 2.16 – 2.09 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例20：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ9.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.37 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.35(s, 3H)，2.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例21：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例:20的方法，只是将原料丙酰氯换成乙酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91-7.70 (m, 1H), 7.43 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.33(s, 3H)，2.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.09 (s, 3H)。
实施例22：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，丙酰氯换成乙酰氯反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.05 (s, 2H),2.09 (s, 3H)。
实施例23：(L)-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成N-(4-:(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.57 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
实施例24：(L)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺; 
参照实施例15的方法，只是将原料N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，丙酰氯换成乙酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 4H).ESI(M+H+)460.1590。
实施例25：(L)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例24的方法，只是将原料乙酰氯换成并烯酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.45-6.26 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 13.9 Hz, 2H), 3.84-3.65 (m, 1H), 2.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 5.7 Hz,, 1H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ; ESI(M+H+)475.1593。
实施例26：(L)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.74 -7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI(M+H+)547.1587。
实施例27：(L)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例26的方法，只是将原料丙酰氯换成丙烯酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, ) δ 9.96 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 22.1 Hz, 3H), 7.38 – 7.19 (m, 3H), 6.32 (dd, J = 24.9, 8.5 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.40 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.48 (s, 3H). ; ESI(M+H+)545.1701。
实施例28：(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)- 1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), , 5.25 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.54 (s,1H) , 2.40 (d, J = 8.5, Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).; ESI(M+H+)550.1650。
实施例29：(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)- 1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例28的方法，只是将原料丙酰氯换成丙烯酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 30.1, 12.9 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.54 (s,1H). ; ESI(M+H+)548.1495。
实施例30：(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料L-N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO ) δ 10.11 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.50 – 2.43 (m, 1H), 2.40 (q, J = 8.5, Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; ESI(M+H+)444.1231。
实施例31：(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例30的方法，只是将原料丙酰氯换成乙酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)。
实施例32：(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例30的方法，只是将原料丙酰氯换成并烯酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, ) δ 10.21 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.66 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 43.2 Hz, 1H), 6.29 (qd, J = 17.3, 5.9 Hz, 2H), 5.88 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.59 – 2.53 (m, 1H). ; ESI(M+H+)456.1231。
实施例33：(D)-N-(4-(3-氟-4-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料L-N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-((3-氟-4-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO ) δ 10.11 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.40 (q, J = 8.5, Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; ESI(M+H+)444.1231。
实施例34：(D)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料L-N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。.
实施例35：(D)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙烯酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例34的方法，只是将原料丙酰氯换成并烯酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.45 – 6.26 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 4.32(q, J = 13.9 Hz, 2H), 3.84 – 3.65 (m, 1H), 2.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 5.7 Hz,, 1H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ; ESI(M+H+)475.1593。
实施例36：(D)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例30的方法，只是将原料D-N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，丙酰氯换成乙酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.54 – 8.38 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 1H), 7.31 – 7.17 (m, 2H), 5.31 (d, J = 23.2 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.09 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 1H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ; ESI(M+H+)533.1699。
实施例37：(D)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例36的方法，只是将原料乙酰氯换成丙烯酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 41.4, 7.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 33.8 Hz, 3H), 6.44 – 6.22 (m, 2H), 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 1.43(t, J = 6.9 Hz, 3H).. ; ESI(M+H+)545.1701。
实施例38：(D)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)- 1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例37的方法，只是将原料D-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-((3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 30.1, 12.9 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 2.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H)。
实施例39：(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-（3-吗啉基丙醇喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),8.16-8.14 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.43 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H),  3.68-3.59 (m, 5H), 2.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.45-2.39 (m,6H), 1.99-1.94 (m, 2H),1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H).; MS557.2071。
实施例40：(D)-N-(4-(3-氟-4-氯苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例39的方法，只是将原料D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-（3-吗啉基丙醇喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-(3-氟-4-氯苯基氨基)-7-（3-吗啉基丙醇喹唑啉-6-基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO ) δ 10.11 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H),  3.68-3.59 (m, 5H), 2.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.45-2.39 (m, 6H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例41：(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-四氢呋喃甲醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-(3-氟-4-氯苯基氨基)-7-(3-四氢呋喃甲醇)基吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.08-3.87 (m, 3H), 3.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.49-2.28 (m, 3H), 2.17- 2.07 (m, 1H), 1.06 (t, J =6.9Hz, 3H).; ESI(M+H+)500.1497。
实施例42：(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙醇)基吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ9.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.37 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.35(s, 3H)，2.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI(M+H+)488.1497。
实施例43：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基磺酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料丙酰氯换成甲基磺酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.43 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H). ; ESI(M+H+)466.0474。
实施例44：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-对甲基苯磺酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例15的方法，只是将原料丙酰氯换成对甲苯磺酰氯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.65–7.60(m, 2H),7.46-7.42 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 2.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.43(s, 3H)。
实施例45：(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-甲磺酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例43的方法，只是将原料D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙醇)基吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 8.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 18.2, 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.71(s, 1H), 2.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H)。
实施例46：(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-1-甲磺酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例43的方法，只是将原料D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),8.16-8.14 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.43 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H),  3.84(s,1H), 3.68-3.59 (m, 4H), 2.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.45-2.39 (m, 6H), 1.99-1.94 (m, 2H)。
实施例47：(L)-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲磺酰吖啶基-2-甲酰胺
参照实施例43的方法，只是将原料D-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基吖丙啶-2-甲酰胺换成D-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基吖丙啶-2-甲酰胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.83(s, 1H), 2.72 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。
实施例48  (L)-N1-(叔丁基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺(化合物48)
(L)-N1-(叔丁基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺的制备
原料1: (L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺按照实施例1的方法制备；
N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-yl)吖丙啶-2-甲酰胺（0.1 g，0.25 mmol）溶于干燥的四氢呋喃中（15 mL），加入三乙胺（0.12 mL，0.8 mmol），冷至0 oC 搅拌10 分钟后，滴入叔丁基异氰酸酯（0.035 mL，0.4 mmol），由0 oC 自然升温至室温反应约3 小时。待反应结束，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，饱和食盐水洗，减压旋干有机层，得到黄色粗产物。最后用乙醚重结晶得到淡黄色固体粉末产物YWW-110，产率为41%，熔点为184-186 oC。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.80 – 7.77 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.37 – 6.25 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.55 – 2.54 (m, 1H)。
实施例49：(L)-N1-(乙基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺
参照实施例48的方法，只是将原料叔丁基异氰酸酯换成乙基异氰酸酯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.85-7.65 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.12 – 3.02 (m, 2H), 2.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).ESI(M+H+)473.1498。
实施例50：(L)-N1-(苯基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺
参照实施例48的方法，只是将原料叔丁基异氰酸酯换成苯基异氰酸酯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.65 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.42 (t, J = 9.1Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.07(m,1H), 4.04 (s, 3H), 3.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H). ESI(M+H+)473.1498。
实施例51：(L)-N1-(乙基)-N2-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺
参照实施例48的方法，只是将原料L-N-(4-((3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-yl)吖丙啶-2-甲酰胺换成L-N-(4-((3-三氟甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-yl)吖丙啶-2-甲酰胺，叔丁基异氰酸酯换成乙基异氰酸酯，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化（DCM/MeOH=10:1）得到淡黄色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.10 – 2.98 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.46 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ; ESI(M+H+) 489.1858。
实施例52：本发明化合物对EGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用
受试化合物对激酶的抑制活性用半抑制浓度IC50值来表示。该类试验采用均相时间分辨荧光（HTRF）技术进行测定，方法如下：将一系列梯度浓度的化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5分钟，之后加入适量的酶反应底物、ATP，启动酶反应过程，30分钟后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液，孵育1小时后，在Molecular device公司的Flexstation III多功能酶标仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。本实施例所采用的激酶EGFR购自Sigma Aldrich，检测试剂盒HTRF KinEASE-TK购自Cisbio Bioassays公司，ATP购自Sigma Aldrich公司。本发明受试化合物的IC50数据参见表1。
Figure 553095DEST_PATH_IMAGE009
实施例53：化合物对A431、H1975细胞增殖抑制活性测定
本例用于测定本发明化合物对于EGFR野生型高表达细胞株A431及T790M点突变细胞株H1975的增殖抑制活性，化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度IC50来表示。试验方案如下：EGFR野生型高表达细胞株A431及T790M点突变细胞株H1975细胞均购于ATCC，以适宜的细胞浓度（A431：20000个细胞/ml 培养基；H1975：15000个细胞/ml 培养基）将细胞接种于白色不透明的384孔培养板上；之后将细胞放置于37℃，5%CO2的环境中进行培养，24小时后，向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个浓度，之后将细胞放回原培养环境中继续培养48小时，之后按照CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay的方法，测定受试化合物对A431及H1975细胞增殖的影响，并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活性，CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay检测试剂购自Promega。之后对不同浓度的化合物下A431及H1975细胞增殖抑制活性进行四参数拟合，本发明受试化合物的IC50数据参见表2。
结论：本发明化合物结构上具有新颖性，是首次提出的新型非可逆共价结合片段，同时体外生物活性评价结果显示，本发明的化合物对过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975及野生型EGFR激酶具有明显的抑制增殖活性，部分化合物优于阳性Canerinib 。
本发明化合物结构上具有新颖性，是首次提出的新型非可逆共价结合片段，同时体外生物活性评价结果显示，本发明的化合物对过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975具有明显的抑制增殖活性以及EGFR激酶测试实验中，部分化合物优于阳性Canerinib ，为设计新型克服Gefitinib耐药 EGFR抑制剂提供了设计思路。

Claims (4)

1.一种如式I所示的喹唑啉类衍生物或其对映异构体：
Figure 733026DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1为取代或者未取代的C6~C10芳基或取代或未取代的C3~C12杂芳基，所述的取代为被C1~C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2~C6炔基、C2~C6烯基、C1~C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3~C6环烷基和C3~C6杂环烷基中的一种或多种所取代；
R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1~C6烷基或C1~C6卤代烷基、C2~C6链烯基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基取代的C1~C6烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、R4-(CH2)a-Y-、R4-(CH2)a-Z-(CH2)b-Y-、Het-W-(CH2)n-Y-;
其中Y、Z、W各自独立为-O-、-S-或-N(R5)；
Het为3~6元杂环基或5元含氮杂芳基；
a为0~6，b为0~4；
R5为C3~C5环烷基、-NR6R7、-OR8；
R6和R7各自独立地为氢、C1~C6烷基、Het-W-(CH2)b-、或R8-W-(CH2)b-；
R8为氢、或者C1~C6烷基；
R3选自：
（1）各种酰胺基：
Figure 694029DEST_PATH_IMAGE002
，
其中R9为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基甲基、乙烯基、丙烯基、各种取代乙烯基及各种取代丙烯基，其中取代基选自：N,N-二甲胺基、N-吗啉基、卤素、苯基及各种取代的苯基；其中各种取代的苯基包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基；
（2）各种磺酰基：
Figure 342179DEST_PATH_IMAGE003
其中R10为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基甲基、乙烯基、丙烯基、各种取代乙烯基及各种取代丙烯基，其中取代基选自：N,N-二甲胺基、N-吗啉基、卤素、苯基及各种取代的苯基；其中各种取代的苯基包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基；
（3）各种氨基甲酰基：
Figure 617303DEST_PATH_IMAGE004
其中R11为氢、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基甲基、乙烯基、丙烯基、各种取代乙烯基及各种取代丙烯基，其中取代基选自：N,N-二甲胺基、N-吗啉基、卤素、苯基及各种取代的苯基；其中各种取代的苯基包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基；
（4）各种烷基取代：氢、卤素、羟基、氨基、C1~C6烷基或C1~C6卤代烷基、C2~C6链烯基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基取代的C1~C6烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基甲基。
2.根据权利要求1所述的如式I所示的喹唑啉类衍生物或其对映异构体，其特征在于：所述的化合物I为如下任一化合物：
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物1）；
(L)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物2）；
(L)-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物3）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物4）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物5）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物6）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物7）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物8）；
(D)-N-(4-(4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物9）；
(D)-N-(4-(2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺
（化合物10）；
(D)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物11）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物12）；
(D)-N-(4-(3-氟-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物13）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-吖啶基-2-甲酰胺（化合物14）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物15）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物16）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物17）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-苯乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物18）；
(L)-(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-四氢呋喃甲醇基)喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物19）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物20）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物21）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物22）；
(L)-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物23）；
(L)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物24）；
(L)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物25）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物26）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物27）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)- 1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物28）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)- 1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物29）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物30）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物31）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物32）；
(D)-N-(4-(3-氟-4-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物33）；
(D)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物34）；
(D)-N-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-丙烯酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物35）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-乙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物36）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物37）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)- 1-烯丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物38）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物39）；
(D)-N-(4-(3-氟-4-氯苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物40）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-四氢呋喃甲醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物41）；
(D)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙醇)基喹唑啉-6-基)-1-丙酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物42）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物43）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-对甲基苯磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物44）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-甲磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物45）；
(L)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉基丙醇基)喹唑啉-6-基)-1-甲磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物46）；
(L)-N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲磺酰吖啶基-2-甲酰胺（化合物47）；
(L)-N1-(叔丁基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺(化合物48)；
(L)-N1-(乙基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺(化合物49)；
(L)-N1-(苯基)-N2-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺(化合物50)；
(L)-N1-(乙基)-N2-(4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)吖啶基-1,2-二甲酰胺(化合物51)。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
以2-氨基-4-氟苯甲酸为起始原料，和醋酸甲脒在乙二醇单甲脒中回流生成7-氟喹唑啉酮，7-氟喹唑啉酮在发烟硝酸和浓硫酸的作用下得到硝化产物6-硝基-7-氟喹唑啉酮，6-硝基-7-氟喹唑啉酮与新蒸的氯化亚砜作用生成4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉，各种取代的芳基胺与上述产物反应得到4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉，上述产物的7位氟原子被各种脂肪醇取代，得到4-芳胺基-6-硝基-7-烷氧基喹唑啉，在硼氢化钠和六水合氯化亚锡的作用下，硝基被还原得到4-芳胺基-6-氨基-7-烷基喹唑啉，最后与取代的噁唑烷酮甲酸缩合得到化合物8，经过脱保护基与各种酰氯、异氰酸酯、磺酰氯等反应得到目标化合物I；
反应式：
Figure 791932DEST_PATH_IMAGE005
其中取代基的定义同权利要求1。
4.根据权利要求1或2所述的式化合物在制备抗肿瘤细胞和靶向EGFR激酶药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞是指过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975，所述EGFR激酶是指野生型EGFR激酶。
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