ES2345216T3

ES2345216T3 - Agente terapeutico para trastornos sensoriales.

Info

Publication number: ES2345216T3
Application number: ES06711866T
Authority: ES
Inventors: Hirohito Shiomi; Yutaka Tamura; Bang Luu; M. Yamada; K. Koyama; H. Suzuki
Original assignee: Meiji Dairies Corp
Current assignee: Meiji Dairies Corp
Priority date: 2005-01-18
Filing date: 2006-01-18
Publication date: 2010-09-17
Anticipated expiration: 2026-01-18
Also published as: US20090069442A1; CN101180041B; JPWO2006077853A1; EP1839653B1; CA2595208C; KR20070104909A; EP1839653B9; CA2595208A1; EP1839653A1; WO2006077853A1; CN101180041A; DE602006014799D1; EP2196200A1; EP1839653A4

Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno sensorial, consistiendo dicho compuesto en un alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por la siguiente fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que: R1, R2 y R3 representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y X representa un grupo alquenileno o alquileno de C10-C28 lineal o ramificado; y siendo dicho trastorno sensorial una reducción del umbral del dolor causada por una lesión del nervio.

Description

Agente terapéutico para trastornos sensoriales.

La presente invención se refiere a compuestos de bajo peso molecular no peptídicos para el tratamiento o prevención de trastornos sensoriales.

El dolor se clasifica de forma general en dos tipos, dolor agudo y dolor crónico. El dolor agudo es una señal de aviso de ciertos tipos de lesiones o daños en particular que tienen lugar en el cuerpo, como por ejemplo una torcedura de tobillo. Al responder con dolor, esta reacción sirve para eliminar la causa y prevenir el agravamiento. Por otra parte, el dolor crónico se refiere a un dolor continuo que resulta difícil de aliviar con el tratamiento. En particular, el dolor persistente de un origen aparente desconocido recibe el nombre de "dolor intratable crónico". El dolor crónico, que es difícil de aliviar, no desempeña una función como señal de aviso para el organismo vivo ya que no se puede emprender ninguna acción para eliminar la causa.

El dolor intratable crónico comprende el dolor neurogénico, que nace de una lesión en el tejido del nervio o presión sobre el mismo, o similar, y el dolor nociceptivo que se siente a través de los receptores sensoriales de las terminaciones nerviosas sensoriales. Asimismo, a menudo se encuentran tipos mixtos de dolor, ya que el aumento de la sensibilidad nociceptora induce al dolor neurogénico. Si se produce dolor en el nervio trigeminal, recibe el nombre de neuralgia trigeminal, y si el dolor tiene lugar en el nervio ciático, se denomina neuralgia ciática.

Por otra parte, de forma similar al dolor, la parálisis o el letargo de la sensibilidad vienen dados por lesiones del tejido del nervio. Por ejemplo, el tejido del nervio sufre un daño o bien directamente a través de una lesión física, o bien indirectamente por enfermedades. Es decir, un estado de hipersensibilidad es dolor y un estado de hiposensibilidad es parálisis o letargo. Estos síntomas se denominan de forma colectiva trastornos sensoriales.

A parte de los traumas y los efectos secundarios de la cirugía, los trastornos sensoriales pueden venir dados por diversas enfermedades cancerosas, neuropatía diabética, efectos secundarios de infarto cerebral, efectos secundarios de herpes zóster, dolor de miembro fantasma, lesiones de la médula espinal, mononeuritis, mononeuropatía, polineuropatía (como por ejemplo heredopatía atáctica polineuritiformis, polineuritis aguda, parálisis de Landry, síndrome de Guillain-Barry, neuritis diftérica, neuropatía tóxica, neuropatía distrófica, colagenosis y VIH), enfermedad de Hansen o similares.

Para el tratamiento del dolor, se aplica la administración de fármacos analgésicos anti-inflamatorios, bloqueo del nervio y tratamiento de las enfermedades causantes. El bloqueo del nervio y el tratamiento de las enfermedades causantes se lleva a cabo sobre todo para parálisis y/o letargo. Estas técnicas de tratamiento, sin embargo, atacan a los síntomas y están bastante lejos de ser curas definitivas. Asimismo, se están realizando tentativas con medicina regenerativa parcialmente, pero todavía no son prácticas.

[Documento no patente 1] Igaku no Ayumi (Journal of Clinical and Experimental Medicine) Vol. 211 P. 606-609 Nº 5.2004.

[Documento no patente 2] Imura H., Ogata E., Takaku F., Tarui S (eds): Integrated Handbook of Internal Medicine VOL. 70 massyou/jiritsu shinkei shikkan (trastorno del nervio periférico/ autonómico), Nakayama-Shoten, pp. 211-215 (1996).

[Documento no patente 3] Takashi Kanda "tahatsu shinkeien (polineuritis)" [online], fecha de publicación desconocida, Escuela Universitaria de Medicina Yamaguchi, Clinical Neuroscience (neurología), [buscado el 12 de enero de 2005], internet http://www.neurol.med.yamaguchi-u.ac.jp/sinryou/tahatsu.htm.

[Documento de patente 1] Solicitud de patente japonesa publicación Kokai Nº (JP-A) 2000-297034 (sin examinar, solicitud de patente japonesa publicada, sin examinar)

[Documento de patente 2] JP-A 2002-241270

[Documento de patente 3] JP-A 2002-241271

Descripción de la invención Problemas que se resuelven con la invención

Uno de los objetivos de la presente invención consiste en proporcionar compuestos de bajo peso molecular para el tratamiento de trastornos sensoriales.

Medios para resolver los problemas

Se ha descrito ya que un alcohol de cadena larga ciclohexenona tiene una función neurotrófica que promueve la supervivencia neuronal y la extensión de neurito (Gonzáles de Aguilar y cols., Brain Res (2001) 920, 65-73). Esta vez, los autores de la presente invención han descubierto que el alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por la fórmula (1) mejora los trastornos sensoriales y han completado la presente invención.

Dicho objeto se consigue con un compuesto para su uso para el tratamiento y/o prevención de trastornos sensoriales, siendo dicho compuesto un compuesto alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por la siguiente fórmula (1):

1

en la que:

R^{1}, R^{2} y R^{3} representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y

X representa un grupo alquenileno o alquileno de C_{10}-C_{28} lineal o ramificado; y siendo dicho trastorno sensorial una reducción del umbral del dolor causada por una lesión del nervio.

El objeto se consigue también a través del uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno sensorial, siendo dicho compuesto un compuesto alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por a siguiente fórmula (1):

2

En las sub-reivindicaciones se exponen los modos de realización preferibles.

El compuesto de fórmula (1) es preferiblemente un compuesto alcohol de cadena larga ciclohexenona seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:

3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona-(3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexenona);

3-(11-hidroxiundecil)- 2-ciclohexen-1-ona (3-(11-hidroxiundecil)- 2-ciclohexenona);

3-(12-hidroxidodecil)- 2-ciclohexen-1-ona (3-(12-hidroxidodecil)-2-ciclohexenona);

3-(13-hidroxitridecil)- 2-ciclohexen-1-ona (3-(13-hidroxitridecil)-2-ciclohexenona);

3-(14-hidroxitetradecil)- 2-ciclohexen-1-ona (3-(14-hidroxitetradecil)-2-ciclohexenona);

3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexenona);

3-(11-hidroxiundecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(11-hidroxiundecil)-4-metil-2-ciclohexenona);

3-(12-hidroxidodecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(12-hidroxidodecil)-4-metil-2-ciclohexenona);

3-(13-hidroxitridecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona 3-(13-hidroxitridecil)-4-metil-2-ciclohexenona);

3-(14-hidroxitetradecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(14-hidroxitetradecil)-4-metil-2-ciclohexenona);

4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil) 2-ciclohexen-1-ona (4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexenona);

3-(11-hidroxiundecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-11-hidroxiundecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona);

3-(12-hidroxidodecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(12-hidroxidodecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona);

3-(13-hidroxitridecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona-(3-13-hidroxitridecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona);

3-(14-hidroxitetradecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(14-hidroxitetradecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona);

3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexenona);

3-(11-hidroxiundecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(11-hidroxiundecil)-2-metil-2-ciclohexenona);

3-(12-hidroxidodecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(12-hidroxidodecil)-2-metil-2-ciclohexenona);

3-(13-hidroxitridecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(13-hidroxitridecil)-2-metil-2-ciclohexenona);

3-(14-hidroxitetradecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(14-hidroxitetradecil)-2-metil-2-ciclohexenona);

3-(12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona);

3-(13-hidroxitridecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(13-hidroxitridecil)-2,4,4-trimetili-2-ciclohexenona);

3-(14-hidroxitetradecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(14-hidroxitetradecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona);

3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexe-
nona); y

3-(16-hidroxihexadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(16-hidroxihexadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona).

\vskip1.000000\baselineskip

Por otra parte, la presente invención proporciona paquetes médicos que comprenden los siguientes componentes i y ii:

i. una composición médica que comprende un compuesto alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por la fórmula (1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable; e

ii. instrucciones que describen como la composición médica mencionada se puede utilizar tanto para la prevención como para el tratamiento de un trastorno sensorial, consistiendo el trastorno sensorial en una reducción del umbral del dolor causada por una lesión del nervio; o ambos.

\vskip1.000000\baselineskip

Las instrucciones de la presente invención pueden describir la fecha de fabricación de la composición médica y las condiciones de almacenamiento, así como el sujeto de tratamiento. Por otra parte, dicha información puede exponerse también directamente en la composición médica. Específicamente, se puede exponer la información necesaria imprimiendo directamente sobre el contenedor cargado con la composición médica o aplicando una etiqueta encima. Es decir, la presente invención se refiere a composiciones médicas que comprenden el compuesto alcohol de cadena larga de ciclohexenona representado por la fórmula (1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, con instrucciones que muestran cómo se puede utilizar la composición médica tanto para la prevención como para el tratamiento de un trastorno sensorial, consistiendo dicho trastorno sensorial en una reducción del umbral del dolor causada por una lesión del nervio, o ambos.

Efectos de la invención

Se ha confirmado que el compuesto representado por la fórmula (1) tiene un efecto de alivio o prevención de los síntomas de los trastornos sensoriales en modelos animales que tienen trastornos sensoriales. Por consiguiente, el compuesto representado por la fórmula (1) es útil para prevenir y tratar un trastorno sensorial, consistiendo el trastorno sensorial en una reducción del umbral del dolor causada por la lesión del nervio. La presente invención puede mejorar significativamente la calidad de vida (QOL) de los pacientes con trastornos sensoriales.

Breve descripción de los gráficos

La figura 1 representa un método para la obtención de un modelo de Bennett. Se muestran la posición del axón del nervio ciático que se va a ligar y los sitios de la ligadura del mismo.

La figura 2 representa el efecto terapéutico del compuesto 24 sobre la reducción del umbral del dolor en ratas del modelo de Bennett (modelo de hiperalgesia). El gráfico de la izquierda (pata lesionada) presenta el error típico \pm medio de la cantidad de cambio en el umbral del dolor de la pata lesionada en el nervio (lado operado). El gráfico de la derecha (pata normal) presenta el error típico \pm medio de la cantidad de cambio del umbral del dolor de la pata normal (lado sin tratar). *:p <0,05, **: p <0,01 (Prueba T de Students).

La figura 3 representa el efecto preventivo del compuesto 24 en la reducción del umbral del dolor en un modelo de Bennett (modelo hiperalgesia) de ratas. El gráfico de la izquierda (pata lesionada) presenta el error típico \pm medio de la cantidad de cambio en el umbral del dolor de la pata lesionada en el nervio (lado operado). El gráfico derecho (pata normal) presenta el error típico \pm medio de la cantidad de cambio en el umbral del dolor de la pata normal (lado sin tratar). ***: p<0,001 (prueba t de Student).

La figura 4 representa el efecto de mejora del compuesto 24 en embotamiento en un modelo de ratones con diabetes inducida por STZ. El error típico \pm medio del tiempo invertido en total para mostrar una conducta lamerse en la fase I y la fase II se indica *:p<0,05, **:p<0,01, ***:p<0,001 (prueba t de Student).

Mejor modo de realización de la invención

En la fórmula (1) anterior, X representa un grupo alquenileno o alquileno de C_{10}-C_{28} lineal o ramificado, incluyéndose entre los ejemplos de cadenas laterales del grupo alquenileno o alquileno ramificado grupos alquilo de C_{1}-C_{10}. Entre los ejemplos de grupos alquilo de cadena lateral se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo. Entre ellos, se prefiere en particular un grupo metilo.

El grupo alquenileno o el grupo alquileno lineal, que se refiere a una estructura alqueno que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono, está sustituido preferiblemente en las posiciones 3 y/o 7 de la cadena lineal. Es decir, si X en la fórmula (1) es un grupo alquileno lineal o un grupo alquenileno lineal, se pueden incluir cadenas laterales en una o ambas posiciones 3 y 7. Entre estas X, es más preferible un grupo alquileno lineal de C_{10}-C_{28}, prefiriéndose en particular un grupo alquileno de C_{10}-C_{18} lineal. Por otra parte, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, si bien es más preferible que al menos uno entre R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo metilo. Por otra parte, los compuestos en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son grupos metilo son compuestos más preferibles en la presente invención. En otro modo de realización, los casos en los que R^{1} y R^{2} son ambos átomos de hidrógeno, también son preferibles.

Por otra parte, el compuesto de fórmula (1) puede encontrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de la misma. El compuesto de fórmula (1) tiene diversos isómeros posibles, que también quedan abarcados dentro de la presente invención.

El método para obtener el compuesto representado por la fórmula (1) es públicamente conocido. Por ejemplo, se puede producir el compuesto con arreglo al proceso descrito en JP-A 2000-297034. Más específicamente, el compuesto representado por la fórmula (1) se puede producir por ejemplo con arreglo al siguiente proceso A o B.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Proceso A

3

\vskip1.000000\baselineskip

[en el que R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Al menos uno entre R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} representan un grupo metilo. Ph representa un grupo fenilo, y X, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados que se han definido antes].

Es decir, se hace reaccionar ciclohexenona (2) o -2-ciclohexen-1-ona metil-sustituida con una sal de ácido bencenosulfínico en presencia de un ácido para producir el compuesto (4). Se hace reaccionar el compuesto (4) resultante con etilen glicol para obtener un derivado de cetal (5), que se hace reaccionar además con \omega-hageno alcanol o \omega-halogenoalquenol para producir el compuesto (6). Se somete el compuesto obtenido (6) a un tratamiento con ácido para eliminar el grupo protector y obtener de este modo el compuesto (1).

La 2-ciclohexen-1-ona metil-sustituida (3) utilizada aquí como materia prima se puede obtener haciendo reaccionar ciclohexanona sustituida con metilo con un haluro de trialquilsililo en presencia de butil litio, seguido de la oxidación en presencia de un catalizador a base de paladio.

\newpage

Preferiblemente, en primer lugar, se lleva a cabo la reacción entre ciclohexenona (2) o 2-ciclohexen-1-ona metil-sustituida (3) y una sal de ácido bencenosulfínico, preferiblemente una sal sódica de ácido bencenosulfínico, en presencia de un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, a 0 - 100ºC durante 5 a 40 horas.

La reacción entre el compuesto (4) y etilen glicol se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación, como anhídrido paratoluensulfónico, a entre 50ºC y 120ºC durante 1 a 10 horas.

El \omega-halogenoalcanol u \omega-halogenoalquenol que se hace reaccionar con el derivado de cetal (5) es preferiblemente un \omega-bromoalcanol o \omega-bromoalquenol. La reacción entre el derivado de cetal (5) y \omega-halogenoalcanol u \omega-halogeno alquenol se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un compuesto de metal como por ejemplo butil litio, en condiciones de baja temperatura.

El grupo fenilsulfonilo y el grupo cetal-protector del compuesto (6) obtenido se puede eliminar haciendo reaccionar el compuesto (6) con un ácido como por ejemplo ácido paratoluen sulfónico.

Proceso B

4

[en el que X^{1} representa un grupo alquenileno o un grupo alquileno de C9-C27, Ac representa un grupo acilo, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y Ph tienen el mismo significado que se ha definido antes].

Es decir, se hace reaccionar el compuesto (7) con un \omega-bromoalcohol para producir el compuesto (9) seguido de la eliminación del grupo fenilsulfonilo para obtener el compuesto (10). Se puede obtener el compuesto (7), por ejemplo, con arreglo a Synthesis, 1996, nov. El grupo hidroxi del compuesto (10) obtenido se protege para producir el compuesto (11), seguido de la oxidación para dar el compuesto (12). Por otra parte, se elimina el grupo hidroxi-protector del compuesto (12) para obtener así el compuesto (1a).

La reacción entre el compuesto (7) y el compuesto (8) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un compuesto de metal, como por ejemplo butil litio, en condiciones de una baja temperatura. El grupo fenilsulfonilo se puede eliminar del compuesto (9) preferiblemente haciendo reaccionar el compuesto (9), por ejemplo, con una sal fosfato, en presencia de una amalgama de sodio. Preferiblemente, el grupo hidroxi-protector del compuesto (10) es un grupo acetilo o similar, y la reacción de protección se lleva a cabo por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto (10) con anhídrido acético. La reacción de oxidación del compuesto (11) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (11) con un hidroperóxido de alquilo, como por ejemplo, t-butil-hidroperóxido, en presencia de un compuesto de metal como por ejemplo tricloruro de rutenio. Se puede eliminar el grupo protector del compuesto (12) preferiblemente, hidrolizando el compuesto (12) en presencia de una base, como carbonato potásico.

En la presente invención, los términos "tratamiento" y "terapia" incluyen prevención. En los pacientes con enfermedades crónicas, como diabetes, el estado patológico es continuo. Por consiguiente, un fármaco administrado con el propósito de tratamiento proporciona un efecto terapéutico sobre el estado patológico que ha sido continuo, antes de la administración. Al mismo tiempo, el fármaco actúa preventivamente sobre el estado(s) patológico(/s) que tiene lugar antes de la administración.

La potenciación anormal de la sensibilidad causa hipersensibilidad. Los pacientes con hipersensibilidad experimentan un fuerte dolor. Por otra parte, la supresión anormal de la sensibilidad causa parálisis y letargo. El término "parálisis" se refiere a un estado en el que se pierde el sentido de la percepción. Dicho sentido incluye el sentido de la vista, la sensación térmica, el sentido del tacto cutáneo, el sentido del oído, el sentido del olfato, el sentido del gusto, el sentido del dolor, y similares. El término "parálisis" se refiere a una supresión completa de la percepción, mientras que el término "letargo" incluye un grado de supresión que está incompleto. "Letargo" incluye casos en los que queda cierto grado de percepción. "Parálisis" se refiere a un estado de letargo en el que el grado de supresión de la sensibilidad es alto. Es decir, "letargo" incluye "parálisis".

Por otra parte, el término "reducción del umbral del dolor causado por lesiones del nervio" se refiere a un estado en el que las lesiones del nervio reducen el umbral de estímulos mecánicos o estímulos térmicos y de este modo se supersensibiliza la percepción / sentido del dolor (Imura H., Ogata E., Takaku F., Tarui S (eds): "Integrated Handbook of Internal Medicine VOL. 70 massyou/jirutsu shinkei shikkan (trastorno del nervio periférico/autonómico)", Nakayama-Shoten, pp. 211-215 (1996)). En la presente invención, el término "reducción del umbral del dolor" incluye "reducción del nivel de tolerancia del dolor".

El término "polineuropatía" se refiere a una disfunción que tiene lugar simultáneamente o sistémicamente en un lote de nervios periféricos. Se destruye la sensibilidad causando síntomas como dolor punzante, entumecimiento, dolor quemante, pérdida de las sensaciones vibratorias, y pérdida del sentido postural de las extremidades o similares (incluyendo la dificultad para andar y la dificultad en el mantenimiento de la postura). Por otra parte, el trastorno en el sistema nervioso autonómico causa síntomas como estreñimiento, falta de control de los intestinos y la vejiga (incluyendo incontinencia de la orina y las heces), disfunción sexual, fluctuación inhabitual de la tensión arterial, e hipotensión ortostática.

Se sabe que la "polineuropatía" aguda es provocada por ejemplo por los siguientes factores:

enfermedades infecciosas causadas por bacterias que producen endotoxinas o exotoxinas o similares (como difeteria);

respuestas autoinmunes (como síndrome de Guillain-Barry);

materiales tóxicos (como por ejemplo metales pesados);

monóxido de carbono;

fenitoína;

antibióticos (como cloramfenicol, nitrofurantoína y sulfonamida);

fármacos quimioterapéuticos (como vinblastina y vincristina);

fármacos sedantes (como barbital y hexobarbital); y

cánceres (como mieloma múltiple).

\vskip1.000000\baselineskip

Alternativamente, los factores causantes de la polineuropatía crónica incluyen los que se indican a continuación; no obstante, la polineuropatía crónica viene dada frecuentemente por un origen desconocido.

diabetes

consumo de alcohol excesivo;

deficiencias nutricionales (deficiencia de vitamina B y similares);

anemia perniciosa (debido a la deficiencia de la vitamina B12);

distireosis;

insuficiencia hepática;

insuficiencia renal;

cáncer; y

consumo excesivo de vitamina B6 (piridoxina).

\vskip1.000000\baselineskip

En particular, la polineuropatía distal tiene lugar en la polineuropatía diabética. El dolor se agrava por estímulos mecánicos y cambios de temperatura. Por otra parte, dado que se pierde la sensación térmica y la sensación del dolor, los estímulos externos llegan a ser difíciles de percibir y por tanto se producen quemaduras, úlceras como consecuencia de traumas y presión de la piel, articulaciones de Charcot y similares. Asimismo, algunas polineuropatías son hereditarias (Fukushima Masanori (supervisor editorial), The Merck Manual of Medical Information-Home Edition, Japan Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., pp. 343-345 (1999).

Por otra parte, se sabe que varias neuropatías se encuentran en traumatismos, secuelas de cirugía, diversas enfermedades cancerosas, neuropatía diabética, secuelas de infarto cerebral, secuelas de herpes zóster, dolor de miembros fantasma, lesiones de la médula espinal, mononeuritis, mononeuropatía, polineuropatía y enfermedad de Hansen. La polineuropatía incluye síntomas neurológicos derivados de neuritis hereditaria, polineuritis aguda, parálisis de Landry, síndrome de Guillain-Barry, neuritis diftérica, neuropatía tóxica, neuropatía distrófica, colagenosis, infección por VIH o similares.

El término "mononeuropatía" se refiere a un trastorno nervioso en un sitio específico, en cambio la polineuropatía mencionada anteriormente es un síntoma sistémico. Típicamente, se deriva de un trastorno nervioso relacionado con un traumatismo o una lesión del tejido. La neuropatía incluye, por ejemplo, un trastorno nervioso causado por la presión. Más específicamente, la neuropatía por compresión es una neuropatía representativa. El modelo de Bennett que se describe más adelante es un modelo apropiado de neuropatía por compresión.

Los autores de la presente invención han confirmado a través de los experimentos que se exponen a continuación que el compuesto representado por la fórmula (1) tiene un efecto preventivo y un efecto terapéutico sobre diversos tipos de neuropatías.

Ejemplo 1: acción analgésica en modelos de lesión del nervio.

Ejemplo 2: acción preventiva de la lesión en modelos de lesión del nervio.

Ejemplo 3: acción de mejora en modelos de embotamiento.

Por ejemplo, en un modelo de Bennett (modelo de lesión del nervio ciático), tiene lugar hiperalgesia térmica y alodinia mecánica (paralgesia), y en particular, se observa un fuerte inicio de hiperalgesia térmica. En el ejemplo 1, se preparan modelos de Bennet y después de confirmar la hiperalgesia, se comienza la administración del compuesto 24 y se realiza la evaluación empleando un índice de umbral del dolor a los estímulos de presión. Esto corrobora el efecto terapéutico sobre alodinia mecánica (paralgesia) (Bennet GJ y cols., Pain, 33(1), pp. 87-107 (1988)).

Por otra parte, en el ejemplo 2, se preparan modelos de Bennet y antes del inicio de la hiperalgesia, se comienza la administración de una dosis baja del compuesto 24, y se lleva a cabo la evaluación aplicando como índice del umbral del dolor a un estímulo de presión. De este modo, el resultado corrobora el efecto preventivo del compuesto sobre la alodinia mecánica (paralgesia).

Por otra parte, en el ejemplo 3, se preparan modelos de diabetes y se comienza la administración del compuesto 24 al mismo tiempo y se evalúa el dolor causado por un estímulo químico constante. El resultado corrobora el efecto preventivo de polineuropatía.

Se ha observado que el compuesto de la presente invención tiene un efecto de extensión de neuritos o de inducción de la diferenciación de las células madre nerviosas en neuronas; por lo tanto, es de esperar que actúe directamente sobre los nervios, proporcionando una cura definitiva para los trastornos sensoriales.

En la presente invención, se puede administrar el compuesto (1) a través de un método arbitrario, cuando se utiliza para prevenir y/o tratar estas neuropatías. Específicamente, se puede administrar el compuesto (1) por administración oral o por administración parenteral. La administración parenteral incluye formas de administración como administración intramuscular, administración subcutánea, administración intravenosa o administración a través del uso de un supositorio.

Si se ha de preparar una formulación para administración oral, se añaden excipientes y otros aditivos como aglutinantes, disgregantes, lubricantes, colorantes y agentes aromatizantes, según se requiera, y después se forman en tabletas, tabletas revestidas, granulados, cápsulas, soluciones, siropes, elixires, suspensiones oleosas u acuosas, o similares a través de los métodos habituales. Entre los ejemplos de excipientes se incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol y celulosa cristalina. Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen polialcohol vinílico, poliéter vinílico, etil celulosa, metil celulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, shellac, hidroxipropil celulosa, almidón de hidroxipropilo y polivinil pirrolidona.

Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen almidón, agar, gelatina en polvo, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato sódico, citrato de calcio, dextrano y pectina. Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen estearato de magnesio, talco, polietilen glicol, sílice, aceite vegetal endurecido. Se pueden emplear colorantes cuya adición a las sustancias farmacéuticas esté permitida. Entre los ejemplos de agentes aromatizantes que se pueden utilizar se incluyen cacao en polvo, cristal de mentol, ácido aromático, aceite de mentol, borneol, canela en polvo, mentol, aceite de pipermint y cánfor. Las tabletas y granulados se pueden recubrir adecuadamente con azúcar, gelatina y otros recubrimientos, según se requiera.

Si se prepara un inyección, se añaden reguladores del pH, tampones, estabilizantes, conservantes y similares, según se requiera, y se configuran en una formulación para inyección subcutánea, intramuscular, o intravenosa, según los métodos habituales. La inyección puede presentarse en forma sólida por ejemplo por liofilizado de la solución tras su almacenamiento en un contenedor, para ser preparada cuando se necesita. Asimismo, se puede almacenar una dosis única en un contenedor, o se pueden almacenar varias dosis en el mismo contenedor.

Cuando se administra el compuesto de la presente invención como un producto farmacéutico, la dosis diaria para un ser humano adulto se encuentra típicamente en el intervalo de 0,01 a 1000 mg, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 500 mg. La dosis diaria se administra o bien de una vez o bien dividida en 2-4 dosis.

Ejemplos

Ejemplo de preparación 1

(1) Se añadieron 10,25 g de sal sódica de ácido bencenosulfínico a una solución que tenía 5 ml de ciclohexenona y 30 ml de agua. Se añadieron gota a gota a esta solución 60 ml de ácido clorhídrico 1N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtraron los cristales así depositados y se lavaron con agua, isopropanol y éter frío. Después de la recristalización con isopropanol, se añadieron 5,74 g de 3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona en forma de cristales blancos (punto de fusión: 83 a 85ºC) (Rendimiento: 97%).

(2) Se añadieron 0,3 ml de 1,2-etanodiol y 0,2 g de ácido paratoluen sulfónico anhidro a una solución que tenía 5,3 g de 3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona disuelto en 60 ml de benceno. Se calentó la solución de reacción a reflujo durante cuatro horas. Después de la reacción, se añadió una solución de bicarbonato sódico acuosa 2M, y se realizó la extracción tres veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida, A continuación, se cristalizó el residuo con éter, para obtener así 6,1 g de 1,1-(etilendioxi)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en forma de cristales blancos (punto de fusión: 93 a 95ºC) (Rendimiento: 97%).

(3) Se añadieron 2 ml de solución de n-butil litio, gota a gota, a 5 ml de solución de THF (tetrahidrofurano) que tenía 565 mg de 1,1-(etilendioxi)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano y 4 mlg de trifenilmetano a -78ºC bajo una corriente de argon. Después de agitar durante 10 minutos, se llevó a efecto la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió 1 ml de HMPT (triamida hexametil fosfórica). Se volvió a enfriar la solución resultante a -78ºC y se añadieron 2 ml de solución de THF que tenía 159 mg de 10-bromo-1-decanol, gota a gota. Después de la reacción a -20ºC durante dos horas, se vertió la solución de reacción en una solución de cloruro de amonio saturada. Se extrajo la solución con éter. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo (AcOEt) para obtener de este modo 265 mg de 1,1-( etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en forma de un aceite incoloro (Rendimiento: 90%).

(4) 20 mg de ácido paratoluensulfónico a una solución que tenía 193 mg de 1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en 3 ml de cloroformo y 0,6 ml de acetona. Se hizo reaccionar la solución mixta a 50ºC durante 24 horas. Se añadieron 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se sometió a extracción con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo para obtener así 86 mg de 3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona (3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexenona) en forma de un aceite incoloro (Rendimiento: 77%).

De manera similar a la preparación del ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos.

Ejemplo de preparación 2

3-(11-hidroxiundecil)-2-ciclohexen-1-ona (3-(11-hidroxiundecil)-2-ciclohexenona)

(Punto de fusión: 34 a 35ºC).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 3

3-(12-hidroxidodecil)-2-ciclohexen-1-ona (3-12-hidroxidodecil)-2-ciclohexenona)

(punto de fusión: 35 a 36ºC).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 4

3-(13-hidroxitridecil)-2-ciclohexen-1-ona (3-(13-hidroxitridecil)-2-ciclohexenona)

(punto de fusión: 42 a 43ºC).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 5

3-(14-hidroxitetradecil)-2-ciclohexen-1-ona (3-(14-hidroxitetradecil)-2-ciclohexenona)

(punto de fusión: 44 a 45ºC).

(1) Se añadieron 35,4 ml de solución de n-butil litio 1,4 M, gota a gota, a 20 ml de solución de THF que tenía 7 ml de N,N-diisopropilamina a -78ºC. Se agitó la solución a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió esta solución de LDA (diisopropilamida de litio), gota a gota, a 10 ml de solución de THF que tenía 4 ml de 4-metilciclohexan-1-ona a -78ºC. Después de la agitación a -78ºC durante una hora, se añadieron 6,5 ml de cloruro de trimetilsililo. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se vertió la solución en una solución acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo con éter. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por destilación al vacío para obtener así 5,83 g de 4-metil-1-(trimetilsililoxi)-1-ciclohexeno (cromatografía de capa fina/TLC: (hexano-AcOEt:8-2) Rf = 0,8) (Rendimiento 96%).

(2) Se añadió una cantidad de catalizador acetato de paladio a 70 ml de solución de DMSO (sulfóxido de dimetilo) que tenía 3,53 g de 4-metil-1-(trimetilsililoxi)-1-ciclohexeno, seguido de agitación al mismo tiempo que se introducía oxígeno durante seis horas. Se añadió agua a 0ºC, y se filtró la solución sobre celite, a continuación, se extrajo con éter. Se eliminó por destilación el disolvente de la fase orgánica a presión reducida y se disolvió el residuo en hexano-agua, y se extrajo la solución resultante con hexano. Se lavó la fase de hexano con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para obtener así 4-metil-2-ciclohexen-1-ona en forma de un aceite (TLC:(hexano-AcOEt:8-2) Rf = 0,35) (Rendimiento 72%).

(3) Se añadieron 3,0 g de sal sódica de ácido bencenosulfínico a una solución que contenía 1,52 g de 4-metil-2-ciclohexen-1-ona y 9 ml de agua. Se añadieron gota a gota 18 ml de ácido clorhídrico 1N a esta solución. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtraron los cristales así depositados y se lavaron con agua, isopropanol y éter frío. Después de la recristalización con isopropanol, se obtuvo 4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona (punto de fusión: 71 a 74ºC) en forma de cristales blancos (Rendimiento: 72%).

(4) Se añadieron 0,7 ml de 1,2-etanodiol y 0,2 g de ácido paratoluensulfónico anhidro a una solución que tenía 2,45 g de 4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona en 40 ml de benceno. Se calentó la solución de reacción a reflujo durante cuatro horas. Después de la reacción, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico 2M y se llevó a cabo la extracción tres veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se recristalizó el residuo con éter, para obtener así 1,1-(etilendioxi)-4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano (punto de fusión: 105-106ºC) en forma de cristales blancos (Rendimiento: 97%).

(5) Se añadieron 1,8 ml de solución de n-butil litio, gota a gota, a 5 ml de solución de THF quye tenía 560 mg de 1,1-(etilendioxi)-4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano y 4 mg de trifenilmetano a -78ºC bajo una corriente de argon. Después de agitar durante 10 minutos, tuvo efecto la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió 1 ml de HMPT. Se volvió a enfriar la solución resultante a -78ºC y se añadieron 2 ml de solución de THF que tenía 166 mg de 10-bromo-1-decanol, gota a gota. Después de la reacción a -20ºC, durante 2 horas, se vertió la solución de reacción en una solución de cloruro de amonio saturada. Se extrajo la solución con éter. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo, para obtener así 1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt:6-4) RF = 0,14) (Rendimiento: 97%).

(6) Se añadieron 20 mg de ácido paratoluensulfónico a una solución que tenía 235 mg de 1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en 20 ml de cloroformo y 4 ml de acetona. Se hizo reaccionar la solución mixta a 50ºC durante 24 horas. Se añadieron 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se realizó la extracción con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo para obtener así 3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexenona) en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt: 6-4) Rf = 0,2 (Rendimiento 75%).

\global\parskip0.930000\baselineskip

De manera similar al ejemplo de preparación 6, se obtuvieron los siguientes compuestos.

Ejemplo de preparación 7

3-(11-hidroxiundecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(11-hidroxiundecil)-4-metil-2-ciclohexenona)

(TLC: hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,21).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 8

3-(12-hidroxidodecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(12-hidroxidodecil)-4-metil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,22).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 9

3-(13-hidroxitridecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(13-hidroxitridecil)-4-metil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,25).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 10

3-(14-hidroxitetradecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(14-hidroxitetradecil)-4-metil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,3).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 11

(1) Se añadieron 5,98 g de sal sódica de ácido bencenosulfínico a una solución que tenía 3 ml de 4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona y 30 ml de agua. Se añadieron gota a gota 40 ml de ácido clorhídrico 1N a esta solución. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtraron los cristales así depositados y se lavaron con agua, isopropanol y éter frío. Después de la recristalización con isopropanol, se obtuvo 4,4-dimetil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona en forma de cristales blancos (punto de fusión: 84-86ºC) (Rendimiento: 89%).

(2) Se añadieron 1,1 ml de 1,2-etanodiol y 0,3 g de ácido paratoluensulfónico anhidro a una solución que tenía 4,4 g de 4,4-dimetil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona disuelto en 45 ml de benceno. Se calentó la solución de reacción a reflujo durante cuatro horas. Después de la reacción, se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico 2M y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se recristalizó el residuo con éter para obtener así 4,4-dimetil-1,1-(etilendioxi)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en forma de cristales blancos (punto de fusión: 113 a 115ºC) (Rendimiento: 84%).

(3) Se añadieron gota a gota 2,93 ml de solución de n-butil litio a 5 ml de solución de THF que tenía 930 mg de 4,4-dimetil-1,1-(etilendioxi)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano y 4 mg de trifenilmetano a -78ºC bajo una corriente de árgon. Después de agitar durante 10 minutos, tuvo efecto la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1 ml de HMPT. Se volvió a enfriar la solución resultante a -78ºC y se añadieron 2 ml de solución de THF que tenía 236 mg de 10-bromo-1-decanol, gota a gota. Después de la reacción a -20ºC durante dos horas, se vertió la solución de reacción en solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo, para obtener así 4,4-dimetil-1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt: 6-4) Rf = 0,15) (Rendimiento: 94%).

(4) Se añadieron 20 mg de ácido paratoluensulfónico a una solución que tenía 400 mg de 4,4-dimetil-1,1-(etilen-
dioxi)-3-(10-hidroxidecil)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en 30 ml de cloroformo y 6 ml de acetona. Se hizo reaccionar la solución mixta a 50ºC durante 24 horas. Se añadieron 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo para obtener así 4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona (4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexenona) en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt: 6-4) Rf= 0,25) (Rendimiento: 78%).

\global\parskip1.000000\baselineskip

De manera similar a la del ejemplo de preparación 11, se obtuvieron los siguientes compuestos.

Ejemplo de preparación 12

3-(11-hidroxiundecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(11-hidroxiundecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,25).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 13

3-(12-hidroxidodecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(12-hidroxidodecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,27).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 14

3-(13-hidroxitridecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(13-hidroxitridecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOet:6-4) Rf = 0,3).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 15

3-(14-hidroxitetradecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(14-hidroxitetradecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,3).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 16

(1) Se añadieron 2,9 g de sal sódica de ácido bencenosulfínico a una solución que tenía 1,5 g de 2-metil-2-ciclohexen-1-ona y 8 ml de agua. Se añadieron 16 ml de ácido clorhídrico 1N, gota a gota, a esta solución. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtraron los cristales así depositados y se lavaron con agua, isopropanol, y éter frío. Después de la cristalización con isopropanol, se obtuvo 2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona en forma de cristales blancos (TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,25) (Rendimiento: 93%).

(2) Se añadieron 0,41 ml de 1,2-etanodiol y 0,1 g de ácido paratoluen sulfónico anhidro a una solución que tenía 1,4 g de 2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona disuelto en 20 ml de benceno. Se calentó la solución de reacción a reflujo durante cuatro horas. Después de la reacción, se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico 2 M y se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se recristalizó el residuo con éter para obtener así 1,1-(etilendioxi)-2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en forma de cristales blancos (punto de fusión: 76 a 77ºC) (Rendimiento: 95%).

(3) Se añadieron 1,02 ml de solución de n-butil litio gota a gota a 5 ml de solución de THF que tenía 304 mg de 1,1-(etilendioxi)-2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano y 4 ml de trifenilmetano a -78ºC bajo una corriente de árgon. Después de agitar durante 10 minutos, se llevó a efecto la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1 ml de HMPT. Se volvió a enfriar la solución resultante a -78ºC y se añadieron 2 ml de solución de THF que tenía 90 mg de 10-bromo-1-decanol, gota a gota. Después de la reacción a -20ºC durante dos horas, se vertió la solución de reacción en una solución de cloruro de amonio saturada. Se extrajo con éter la solución. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo, para obtener así 1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,2) (Rendimiento: 92%).

(4) Se añadieron 20 mg de ácido paratoluensulfónico a una solución que tenía 388 mg de 1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en 30 ml de cloroformo y 6 ml de acetona. Se llevó a efecto la reacción de la solución mixta a 50ºC durante 24 horas. Se añadieron 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se sometió a extracción con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo para obtener así 3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexenona) en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,2) (Rendimiento: 45%).

\newpage

De manera similar a la del ejemplo de preparación 16, se obtuvieron los siguientes compuestos.

Ejemplo de preparación 17

3-(11-hidroxiundecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(11-hidroxiundecil)-2-metil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt: 6-4) Rf = 0,24).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 18

3-(12-hidroxidodecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(12-hidroxidodecil)-2-metil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,26).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 19

3-(13-hidroxitridecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(13-hidroxitridecil)-2-metil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,28).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 20

3-(14-hidroxitetradecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona (3-(14-hidroxitetradecil)-2-metil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt: 6-4) Rf = 0,3).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 21

(1) Se añadieron 4 ml de solución de hexano con n-butil litio (1,4 M) a solución de THF en seco (8 ml) que contenía 1 g de 1-fenilsulfonilmetil-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno y 4 mg de trifenilmetano a -78ºC bajo una atmósfera de gas árgon. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 1,5 ml de triamida hexametilfosfórica con agitación, a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas a esta temperatura, se enfrió la mezcla a -78ºC y se añadieron lentamente 439 mg de 11-bromoundecanol. Se agitó la mezcla durante tres horas a -20ºC y se vertió en 40 ml de solución saturada de cloruro de amonio. Se extrajo con éter la solución obtenida, se lavó la fase orgánica con solución salina y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice para obtener así 622 mg de 1-(12-hidroxidodecil-1-fenilsulfonil)-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno como un sólido blanco (TLC: (hexano-AcOEt: 6-4) Rf = 0,43).

(2) Se añadieron 366 mg de Na_{2}HPO_{4} y 4 g de amalgama de mercurio-sodio a 25 ml de solución de etanol en seco que contenía 579 mg de 1-(12-hidroxidodecil-1-fenilsulfonil)-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno a 0ºC bajo una atmósfera de gas argon. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora, a continuación se enfrió con HCl al 5%, y se extrajo con éter. Se lavó la fase orgánica con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se acetiló el grupo hidroxilo del residuo con arreglo al método habitual, para obtener así 353 mg de 1-(12-acetoxidodecil)-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno como un aceite incoloro (TLC: (hexano-AeOEt:5-5) Rf = 0,75).

(3) Se añadieron 0,8 ml de agua, 1,3 mg de hidrato de tricloruro de rutenio y 1,26 ml de t-BuOOH al 70% a 6 ml de solución de ciclohexano que contenía 321 mg de 1-(12-acetoxidodecil)-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante seis horas y se filtró a través de celite. Se añadió el filtrado a solución de Na_{2}SO_{3} al 10%. Se extrajo la solución con éter y se lavó la fase orgánica con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. A continuación, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice, para obtener así 227 mg de 3-(12-acetoxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona como un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt:3-7) Rf = 0,68).

(4) Se añadieron a solución de metal en seco (8 ml) que contenía 132 mg de 3-(12-acetoxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona 3 gotas de agua y 74 mg de K_{2}CO_{3}. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se ajustó el pH de la solución a pH 7 con HCl al 5%. Se extrajo la mezcla con éter, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice para obtener así 94 mg de 3-(12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona) como un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt:7-3) Rf
= 0,2).

\newpage

De manera similar al ejemplo de preparación 21, se obtuvieron los siguientes compuestos:

Ejemplo de preparación 22

3_(13-hidroxitridecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(13-hidroxitridecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona)

(TLC:(hexano-AcOEt:7-3) Rf = 0,2).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 23

3-(14-hidroxitetradecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(14-hidroxitetradecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt: 7-3) Rf = 0,25).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 24

3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona)

(TLC: (hexano-AcOEt:7-3) Rf = 0,29).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de preparación 25

3-(16-hidroxihexadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (3-(16-hidroxihexadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona)

(TLC:(hexano-AcOEt:7-3) Rf = 0,26).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 Efecto analgésico en modelos de lesión en nervio parcial Método de ensayo

Como animal modelo de hiperalgesia, se utilizaron ratas modelo con atrapamiento del nervio ciático (ratas modelo de Bennett) que sirvieron como modelos de lesión de nervio parcial. Es decir, se enjaularon ratas Sprague-Dawley macho de 4 semanas de vida (Japan SLC, Inc.) en condiciones de temperatura y de humedad constantes, durante una semana. A continuación, con anestesia con pentobarbital (50 mg/kg), se desnudó el nervio ciático de la pata trasera izquierda desde el tejido y se levantó utilizando unas pinzas para estirar ligeramente la parte del axón. A continuación, tal como se muestra en la figura 1, se ataron flojamente cuatro ligaduras igualmente espaciadas en torno al axón del nervio ciático extraído de aproximadamente 1 cm, utilizando una sutura sintética absorbible para formar una pata con lesión en el nervio. Se dejó sin tratar la pata trasera derecha para su uso como pata normal. Se desinfectó el sitio operado con yodo todos los días en la primera semana de post-operatorio para prevenir las infecciones.

Como sustancia de ensayo, se utilizó 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona (en adelante, denominado también compuesto 24) sintetizado en el ejemplo de preparación 24.

Se utilizaron para el experimento las ratas que presentaron una reducción del umbral del dolor en un 30% o más en la pata con lesión en el nervio, y un cambio del umbral del dolor dentro de un intervalo de 5% en la pata normal, en comparación con los valores previos a la operación. Antes de la administración de la sustancia de ensayo, se sometieron a una prueba analgésica la pata con lesión en el nervio (lado operado) y la pata normal (lado no tratado) de cada uno de los especimenes. Asimismo, se administró por vía intraperitoneal al grupo de administración de sustancia de ensayo, una única dosis de la sustancia de ensayo (8 mg/kg, 24 mg/kg y 40 mg/kg) todos los días durante una semana. Se administró al grupo de control el vehículo de la sustancia de ensayo durante el mismo período. Transcurrida una semana desde el comienzo de la administración, se sometieron de nuevo a una prueba analgésica la pata con lesión en el nervio (lado operado) y la pata normal (lado sin tratar) de cada una de las ratas.

Se empleó el método de presión en la pata (Randall-Selitto) utilizando estímulos de presión como prueba analgésica. Se aplicaron estímulos de presión mecánica sobre la porción dorsal de la pata trasera de la rata con un analgesímetro, y se definió el valor mínimo de estímulo de presión en el que se producía una vocalización o la retirada como el umbral del dolor. En las mediciones del umbral del dolor con arreglo al método de presión en la pata, la rata debía de estar sujetada boca abajo y confinada. Por lo tanto, se manejó a las ratas durante una semana antes de la prueba para que se acostumbraran al confinamiento, y se tuvo cuidado de mantener la postura natural durante la medición.

Resultados y explicación

El grupo al que se le administró la sustancia de ensayo (24 mg/kg y 40 mg/kg) una vez al día durante una semana presentó un aumento significativo del umbral del dolor de la pata con lesión en el nervio. El grupo de control no presentó ningún cambio significativo en el umbral del dolor (Figura 2). Por otra parte, la reducción del umbral del dolor en la pata con lesión en el nervio con la operación de ligadura del nervio ciático no fue observada en la pata normal. Asimismo, no hubo ningún cambio significativo en el umbral del dolor tanto en el grupo al que se le administró la sustancia de ensayo como en el grupo de control, incluso tras el período de administración.

Dado que la hiperalgesia en un modelo de Bennett viene dada por la pérdida de la mielina, se considera que la sustancia de ensayo tiene un efecto reparador-promotor de la pérdida de mielina. Por otra parte, la sustancia de ensayo no afectó al umbral del dolor de la pata trasera normal y por lo tanto se demostró que tenía un efecto sobre el nervio sensorial dañado solamente y ningún efecto en el nervio normal.

Ejemplo 2 Efecto preventivo de la lesión en modelos de lesión de nervio parcial Método de ensayo

Como animal modelo de hiperalgesia, se utilizaron ratas modelo con atrapamiento del nervio ciático (ratas modelo de Bennett) que sirvieron como modelos de lesión del nervio parcial. Es decir, se enjaularon ratas Spraugue-Dawley macho de cuatro semanas de vida (Japan SLC, Inc.) en condiciones de temperatura y humedad constantes, durante una semana. A continuación, con anestesia con pentobarbital (50 mg/kg), se desnudó el nervio ciático de la pata trasera izquierda del tejido, y se elevó utilizando unas pinzas para estirar ligeramente la parte del axón. Tal como se observa en la figura 1, se ataron flojamente cuatro ligaduras igualmente espaciadas en torno al axón del nervio ciático desnudado de aproximadamente 1 cm, utilizando una sutura sintética absorbible para formar una pata con lesión del nervio. Se dejó sin tratar la pata trasera derecha y se utilizó como pata normal. Se desinfectó el sitio operado con yodo con Isodine todos los días en la primera semana de post-operatorio para prevenir las infecciones.

Como sustancia de ensayo, se utilizó el compuesto 24 sintetizado en el ejemplo de preparación 24.

Se sometieron la pata con lesión en el nervio (lado operado) y la pata normal (lado sin tratar) de cada uno de los especimenes previamente a una prueba analgésica, seguida después de una operación de Bennett. Asimismo, se administró por vía intraperitoneal la sustancia de ensayo en una sola dosis (8 mg/kg) a partir del día de la operación, todos los días durante una semana. Se administró al grupo de control el vehículo de la sustancia de ensayo durante el mismo período. Al cabo de una semana desde el comienzo de la administración, se sometieron la pata con lesión en el nervio (lado operado) y la pata normal (lado sin tratar) de cada una de las ratas a una prueba analgésica.

Se empleó como prueba analgésica el método de presión de la pata (Randall-Selitto) utilizando estímulos de presión. Se aplicaron estímulos de presión mecánica en la porción dorsal de la pata trasera de la rata con un analgesímetro y se definió el valor mínimo de estímulo de presión en el que se producía la vocalización o la retirada como el umbral del dolor. En la medición del umbral del dolor con arreglo al método de presión de la pata, la rata debía estar sujetada boca abajo y restringida. Por lo tanto, se manejó a las ratas durante una semana antes de la prueba para que se acostumbraran a la restricción y se tuvo cuidado de mantener la postura natural durante la medición.

Resultados y discusión

El grupo de control presentó una significativa reducción del umbral del dolor como consecuencia de la operación de Bennett. El grupo al que se administró la sustancia de ensayo (8 mg/kg) no presentó ningún cambio significativo en el umbral del dolor incluso después de la operación de Bennet (figura 3). Por otra parte, la reducción del dolor que presentó la pata con lesión en el nervio a través de la operación de ligadura del nervio ciático no fue observada en la pata normal. Por otra parte, no se observó ningún cambio significativo en el umbral del dolor ni en el grupo al que se le administró sustancia de ensayo ni en el grupo de control, incluso tras el período de administración.

Dado que la hiperalgesia en un modelo de Bennett viene dada por la pérdida de mielina, se considera que la sustancia de ensayo tiene un efecto de supresión de la pérdida de mielina. Por otra parte, la sustancia de ensayo no afectó al umbral del dolor de la pata trasera normal y por lo tanto se demostró que tenía un efecto solamente en el nervio sensorial lesionado, sin ningún efecto en el nervio normal.

Ejemplo 3 Efecto de mejora en modelos de entumecimiento Método de ensayo

Se administró a ratones ddY macho de cuatro semanas de vida una dosis única de estreptozotocina (en adelante denominado STZ) (200 mg/kg) a través de una inyección en la vena de la cola, todos los días durante una semana. Durante 24 horas, tras la administración de STZ, se dejó que las ratas tomaran libremente una solución de glucosa al 10% en lugar de agua potable, y después se las dejó que tomaran libremente agua destilada. Como sustancia de ensayo, se empleó el compuesto 24 sintetizado en el ejemplo de preparación 24. Paralelamente al comienzo de la administración de STZ, se administró por vía intraperitoneal al grupo al que se le administró sustancia de ensayo una dosis única de la sustancia de ensayo (8 mg/kg, 24 mg/kg y 40 mg/kg) todos los días durante una semana. Se administró al grupo de control el vehículo de la sustancia de ensayo durante el mismo período. Se midió el nivel de glucosa en la sangre de la sangre venosa de la cola con un medidor de la glucosa en sangre (DEXTER ZII: Bayer Medical Ltd.) Se utilizaron individuos con un nivel de azúcar en sangre de 400 mg/dL o más, para el experimento. Transcurrida una semana de la administración de STZ, se inyectó a los ratones por vía subcutánea solución de formaldehído al 1% (20 \mul) en la planta de la pata trasera izquierda. Se puntuó el tiempo invertido en total para presentar la conducta de lamerse (lamerse la planta de la pata trasera izquierda) y morder (morderse la planta de la pata trasera izquierda), cada 5 minutos tras la administración, durante 60 minutos.

Resultados y explicación

Los ratones a los que se les inyectó por vía subcutánea solución de formaldehído al 1% en su planta presentaron una respuesta de dolor bifásico que tenía picos cada 0-5 minutos y cada 15-25 minutos tras la administración. En la primera semana de administración de STZ, se suprimió la respuesta al dolor de fase II, presentando hipestesia. Una semana después de la administración intraperitoneal de la sustancia de ensayo con la administración de STZ mejoró el letargo en fase II (figura 4). Dado que la sustancia de ensayo tiene un efecto de extensión de la neuritis, la hiperstesia puede haber mejorado gracias a la reparación del tejido del nervio.

Aplicación industrial

La presente invención proporciona agentes preventivos y terapéuticos para un trastorno sensorial, consistiendo dicho trastorno sensorial en una reducción del umbral del dolor causada por una lesión del nervio o ambos, con agentes que comprenden un ingrediente activo, un alcohol de cadena larga de ciclohexenona. Por consiguiente, la presente invención se puede aplicar a medicinas y alimentos para prevenir o tratar un trastorno sensorial, consistiendo dicho trastorno sensorial en la reducción del umbral del dolor causado por una lesión del nervio.

Claims

1. Un compuesto para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno sensorial, consistiendo dicho compuesto en un alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por la siguiente fórmula (1):

5

en la que:

2. Uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno sensorial, siendo dicho compuesto un compuesto de alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por la siguiente fórmula (1):

6

en la que:

3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o uso según la reivindicación 2, siendo R^{1} un grupo metilo y X un grupo alquileno de C_{10}-C_{28} lineal.

4. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que R^{2} es un grupo metilo.

5. El compuesto para su uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que R^{3} es un grupo metilo.

6. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o el uso según la reivindicación 2, en el que R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno.

7. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o uso según la reivindicación 2, seleccionándose el compuesto alcohol de cadena larga ciclohexenona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:

3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona;

3-(11-hidroxiundecil)- 2-ciclohexen-1-ona;

3-(12-hidroxidodecil)- 2-ciclohexen-1-ona;

3-(13-hidroxitridecil)- 2-ciclohexen-1-ona;

3-(14-hidroxitetradecil)- 2-ciclohexen-1-ona;

3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(11-hidroxiundecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(12-hidroxidodecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(13-hidroxitridecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(14-hidroxitetradecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;

4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona;

3-(11-hidroxiundecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(12-hidroxidodecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(13-hidroxitridecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(14-hidroxitetradecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(11-hidroxiundecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(12-hidroxidodecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(13-hidroxitridecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(14-hidroxitetradecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(13-hidroxitridecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(14-hidroxitetradecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona;

3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona; y

3-(16-hidroxihexadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona.