CN101180041B

CN101180041B - 感觉障碍治疗剂

Info

Publication number: CN101180041B
Application number: CN2006800088196A
Authority: CN
Inventors: 盐见浩人; 田村丰; B·刘; 山田昌司; 小山惠三; 铃木启仁
Original assignee: Meiji Dairies Corp
Current assignee: NATIONAL CENTER FOR SCIENTIFIC RESEARCH; Universite de Strasbourg; Meiji Co Ltd
Priority date: 2005-01-18
Filing date: 2006-01-18
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2026-01-18
Also published as: JPWO2006077853A1; DE602006014799D1; CA2595208A1; WO2006077853A1; EP1839653A1; EP1839653B9; EP2196200A1; CN101180041A; EP1839653B1; CA2595208C; KR20070104909A; US20090069442A1; ES2345216T3; EP1839653A4

Abstract

本发明提供下述通式(1)所示的感觉障碍治疗剂，式中，R¹、R²和R³分别表示氢原子或甲基、X表示碳原子数为10～28的直链状或支链状的亚烷基或亚链烯基。本发明的环己烯酮长链醇由于可以改善痛觉过敏或迟钝，因此作为感觉障碍治疗剂是有用的。通过本发明，可以预防或治疗的感觉障碍中包含慢性难治性疼痛、神经源性疼痛、神经损伤所导致的疼痛阈值降低、神经损伤或糖尿病所导致的知觉迟钝或者知觉过敏等。

Description

感觉障碍治疗剂

技术领域

本发明涉及治疗或预防感觉障碍的非肽性低分子化合物。

背景技术

疼痛主要分为急性疼痛和慢性疼痛两种。所谓的急性疼痛是指例如脚踝崴了那样，身体发生了伤害或某些障碍的警告信号。是通过对疼痛作出反应而除去原因、防止恶化的反应。与此相对，所谓的慢性疼痛是指难以获得治疗所带来的缓解、疼痛继续的情况。特别地将未知明确原因、疼痛持续的状态称为“慢性难治性疼痛”。难以缓解的慢性疼痛由于不能采取去除其原因的行为，因此不能起到作为对生物体的警告信号的作用。

慢性难治性疼痛有由于神经组织损伤或压迫等发病的神经源性疼痛和介由感觉神经末梢的感觉感受器的伤害感受性疼痛。另外，由于即便伤害受体的感受性增大，也会引起神经源性疼痛，因此多见混合型。如果疼痛的发病部位为三叉神经，则称为三叉神经痛，如果为坐骨神经，则称为坐骨神经痛。

另外，与疼痛相同，感觉麻痹或迟钝也是由于神经组织的损伤而发病的。神经组织例如由于物理障碍直接地受到损伤，或者由于疾病等间接地受到损伤。即，感觉过敏的状态为疼痛，感觉迟钝的状态为麻痹或迟钝。将这些症状统称为感觉障碍。

除了外伤或手术的后遗症以外，各种癌症、糖尿病性神经障碍、脑梗塞的后遗症、带状疱疹的后遗症、幻肢痛(Phantom Pain)、脊髓损伤、单神经炎(mononeuritis)、单神经障碍、多发性神经障碍(遗传性神经炎、急性多发性神经炎、兰德里(Landry)麻痹、吉-巴(Guillain-Barry)综合症(急性感染性多发性神经炎)、白喉性神经炎、中毒性神经病、营养障碍性神经病、胶原病、HIV等)、或者麻风等也是感觉障碍的原因。

疼痛的治疗通常进行投予消炎镇痛药、神经阻断、原因疾病的治疗等。关于麻痹和迟钝，主要进行神经阻断和原因疾病的治疗。但是，这些治疗方法是对症疗法，离根治还差得很远。另外，也尝试了一部分的再生治疗等，但并未实用化。

非专利文献1：医学进展VOL.211 P.606-609 NO.52004

非专利文献2：井村裕夫、尾形悦郎、高久史磨、垂井清一郎编《最新内科学大全(Integrated Handook of Internal Medicine)-第70卷末梢·自律神经疾病》、中山书店、pp.211-215(1996)

非专利文献3：神田隆、“多发神经炎”、[在线]、登载日期不明、山口大学医学部脑神经病态学(神经内科)、“平成17年1月12日检索”、网址<http://www.neurol.med.yamaguchi-u.ac.jp/sinryou/tahatsu.htm>

专利文献1：日本特开2000-297034

专利文献2：日本特开2002-241270

专利文献3：日本特开2002-241271

发明内容

本发明的目的在于提供治疗感觉障碍的低分子化合物。

已经有报道指出环己烯酮长链醇目前具有促进神经细胞的生存和神经突起的伸展的神经营养作用(Gonzales de Aguilar等、Brain Res(2001)920，65-73)。此次，本发明人等发现式(1)所示的环己烯酮长链醇会改善感觉障碍，从而完成了本发明。

即，本发明提供下述用于感觉障碍的治疗和预防中的之一或两者的治疗剂和/或预防剂以及方法。

以下述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物为有效成分的感觉障碍的治疗和/或预防剂，

式中，R¹、R²和R³分别表示氢原子或甲基、X表示碳原子数为10～28的直链状或支链状的亚烷基或亚链烯基。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，R¹为甲基，X是碳原子数为10～28的直链状亚烷基。

上述[2]所述的治疗和/或预防剂，其中，R²为甲基。

上述[2]或[3]所述的治疗和/或预防剂，其中，R³为甲基。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，R¹和R²为氢原子。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，环己烯酮长链醇化合物为选自下述化合物的组中的任一化合物：

3-(10-羟基癸基)-2-环己烯-1-酮(3-(10-羟基癸基)-2-环己烯酮)；

3-(11-羟基十一烷基)-2-环己烯-1-酮(3-(11-羟基十一烷基)-2-环己烯酮)；

3-(12-羟基十二烷基)-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-2-环己烯酮)；

3-(13-羟基十三烷基)-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-2-环己烯酮)；

3-(14-羟基十四烷基)-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-2-环己烯酮)；

3-(10-羟基癸基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(10-羟基癸基)-4-甲基-2-环己烯酮)；

3-(11-羟基十一烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(11-羟基十一烷基)-4-甲基-2-环己烯酮)；

3-(12-羟基十二烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-4-甲基-2-环己烯酮)；

3-(13-羟基十三烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-4-甲基-2-环己烯酮)；

3-(14-羟基十四烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-4-甲基-2-环己烯酮)；

4，4-二甲基-3-(10-羟基癸基)-2-环己烯-1-酮(4，4-二甲基-3-(10-羟基癸基)-2-环己烯酮)；

3-(11-羟基十一烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(3-(11-羟基十一烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯酮)；

3-(12-羟基十二烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯酮)；

3-(13-羟基十三烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯酮)；

3-(14-羟基十四烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯酮)；

3-(10-羟基癸基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(10-羟基癸基)-2-甲基-2-环己烯酮)；

3-(11-羟基十一烷基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(11-羟基十一烷基)-2-甲基-2-环己烯酮)；

3-(12-羟基十二烷基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-2-甲基-2-环己烯酮)；

3-(13-羟基十三烷基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-2-甲基-2-环己烯酮)；

3-(14-羟基十四烷基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-2-甲基-2-环己烯酮)；

3-(12-羟基十二烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)；

3-(13-羟基十三烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十二烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)；

3-(14-羟基十四烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)；

3-(15-羟基十五烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(15-羟基十五烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)；以及

3-(16-羟基十六烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(16-羟基十六烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，感觉障碍为慢性难治性疼痛。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，感觉障碍为神经源性疼痛。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，感觉障碍为神经损伤所导致的疼痛阈值降低。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，感觉障碍为神经损伤所导致的知觉迟钝。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，感觉障碍为多发性神经障碍所导致的知觉迟钝或知觉过敏。

上述[11]所述的治疗和/或预防剂，其中，多发性神经障碍为慢性的多发性神经障碍所导致的知觉迟钝或知觉过敏。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，感觉障碍为糖尿病所导致的知觉迟钝或知觉过敏。

上述[1]所述的治疗和/或预防剂，其中，感觉障碍为单神经障碍。

上述[14]所述的治疗和/或预防剂，其中，单神经障碍为压迫性神经病。

用于对感觉障碍进行治疗和预防中的之一或两者的方法，其包含投予下述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物的工序，

或者，本发明涉及上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物在制造感觉障碍的治疗和/或预防剂中的用途。或者，本发明涉及上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物在感觉障碍的治疗和/或预防中的用途。另外，本发明还提供含有以下要素i和ii的药品包装。

I：含有上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物和药学上可接受的载体的药品组合物、和

Ii：记载有该药品组合物可以在感觉障碍的预防和治疗中的之一或两者中使用的说明书。

本发明所述的说明书中除了治疗对象之外，还可以记载药品组合物的生产日期、保存条件。而且，这些信息也可以直接显示在药品组合物上。具体地说，通过在填充有药品组合物的容器上直接印刷或者粘上标签，可以显示必要的信息。即，本发明涉及表示有可以在感觉障碍的预防和治疗中的之一或两者中使用的药品组合物，其含有上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物和药学上可接受的载体。

通式(1)所示的化合物确认了在感觉障碍模型动物中的感觉障碍症状的缓解作用或者预防作用。因此，式(1)所示的化合物在感觉障碍的预防和治疗中是有用的。通过本发明，可以显著地提高感觉障碍患者的生活质量(QOL)。

附图说明

图1为Bennett模型的制作方法，表示结扎的坐骨神经轴突的位置和结扎部位。

图2为化合物24对Bennett模型(痛觉过敏模型)大鼠的疼痛阈值降低的治疗效果。左图(受伤爪)表示神经损伤爪(手术侧)的疼痛阈值变化量的平均值±标准偏差。右图(正常爪)为正常爪(无处置侧)的疼痛阈值变化量的平均值±标准偏差。*：p＜0.05、**：p＜0.01(Student’st-检验)。

图3为化合物24对Bennett模型(痛觉过敏模型)大鼠的疼痛阈值降低的预防效果。左图(受伤爪)表示神经损伤爪(手术侧)的疼痛阈值变化量的平均值±标准偏差。右图(正常爪)为正常爪(无处置侧)的疼痛阈值变化量的平均值±标准偏差。***：p＜0.001(Student’s t-检验)。

图4为化合物24对STZ诱发糖尿病模型小鼠的神经迟钝的改善效果。表示第1相(Phase I)和第2相(Phase II)的舔舐行为时间或啃咬行为时间的总和的平均值±标准偏差。*：p＜0.05、**：p＜0.01、***：p＜0.001(Student’s t-检验)。

具体实施方式

在上述通式(1)中，X为碳原子数10～28的直链状或支链状的亚烷基或亚链烯基，作为支链状的亚烷基或亚链烯基时的侧链，可以列举出碳原子数为1～10的烷基。作为该侧链烷基，例如可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、壬基、癸基、癸基等，其中特别优选为甲基。

另外，直链状的亚烷基或亚链烯基(是指具有至少1个碳-碳双键的链烯结构)的侧链取代优选在3和/或7位。即，上述通式的X为直链状的亚烷基或直链状的亚链烯基时，可以在3和7位的任一位置或两个位置上含有侧链。这些X中，更优选碳原子数为10～28的直链状亚烷基，特别优选碳原子数为10～18的直链状亚烷基。另外，R¹、R²和R³分别表示氢原子或甲基，更优选R¹、R²和R³的至少1个为甲基。另外，R¹、R²和R³全部为甲基的化合物在本发明中是更为优选的化合物。另外，在其它方式中，也优选R¹和R²均为氢原子的情况。

另外，通式(1)的化合物还可以是药学上可接受的盐、或者其溶剂或水合物的形态。该化合物(1)中可以存在各种异构体，这些异构体也包含在本发明中。

用于获得上述通式(1)所示的化合物的方法是公知的。例如，可以根据日本特开2000-297034记载的制法制造。更具体地说，例如可以根据以下的制法A或制法B制造上述通式(1)所示的化合物。

[制法A]

[式中，R^1a、R^2a和R^3a表示氢原子或甲基。R^1a、R^2a和R^3a的至少1个表示甲基。Ph表示苯基，X、R¹、R²和R³与上述相同。]

即，在酸的存在下使环己烯酮(2)或甲基取代2-环己烯-1-酮(3)与苯亚磺酸盐发生反应而制得化合物(4)。使其与乙二醇发生反应而获得缩酮体(5)，进而与ω-卤代烷醇或ω-卤代链烯醇发生反应而制得化合物(6)。对所得化合物(6)进行酸处理，使保护基脱离，从而获得化合物(1)。

此处作为原料使用的甲基取代2-环己烯-1-酮(3)如下获得：在丁基锂的存在下使甲基取代环己酮与三烷基甲硅烷基卤化物反应后，在钯系催化剂的存在下进行氧化。

首先，环己烯酮(2)或甲基取代2-环己烯-1-酮(3)与苯亚磺酸盐、例如苯亚磺酸钠的反应优选在盐酸、硫酸、磷酸等酸的存在下、在0～100℃的温度下进行5～40小时。

化合物(4)和乙二醇的反应优选在对甲苯磺酸酐等缩合剂的存在下、在50～120℃的温度下进行1～10小时。

作为与缩酮体(5)发生反应的ω-卤代烷醇或ω-卤代链烯醇，优选为ω-溴代烷醇或ω-溴代链烯醇。缩酮体(5)与ω-卤代烷醇或ω-卤代链烯醇的反应优选在丁基锂等金属化合物的存在下、在低温条件下进行。

所得化合物(6)的苯磺酰基和缩酮保护基例如可以通过与对甲苯磺酸等酸发生反应而使其脱离。

[制法B]

[式中，X¹表示碳原子数为9～27的亚烷基或亚链烯基。Ac表示酰基。R¹、R²、R³和Ph与上述相同。]

即，使化合物(7)与ω-溴代醇发生反应而制得化合物(9)，接着使苯磺酰基脱离而得到化合物(10)。化合物(7)例如可以根据《合成》1996，Nov.制得。保护所得化合物(10)的羟基，制得化合物(11)后，进行氧化而制得化合物(12)。进而，使化合物(12)的羟基保护基脱离，从而获得化合物(1a)。

化合物(7)和化合物(8)的反应优选在丁基锂等金属化合物的存在下、在低温条件下进行。为了使苯磺酰基从化合物(9)脱离，例如通过在钠汞齐(sodium amalgam)的存在下与磷酸盐等反应而进行。作为化合物(10)的羟基保护基，优选乙酰基等，保护反应例如通过使化合物(10)与乙酸酐反应而进行。化合物(11)的氧化反应通过在三氯化钌等金属化合物的存在下与叔丁基过氧化氢物等烷基过氧化氢物反应而进行。化合物(12)的保护基脱离反应优选在碳酸钾等碱的存在下进行水解。

本发明提供含有上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物作为有效成分的感觉障碍预防剂。本发明还涉及包含投予上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物的工序的感觉障碍预防方法。

另外，本发明还提供含有上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物作为有效成分的感觉障碍治疗剂。或者，本发明还涉及包含投予上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物的工序的感觉障碍治疗方法。

本发明中，治疗包括预防。在糖尿病之类的慢性疾病的患者中，病态持续。因此，以治疗为目的投予的药剂的效果对于从投予前一直持续的病态具有治疗效果。同时，对于投予后所产生的病态有预防作用。即，本发明提供含有上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物作为有效成分的感觉障碍的预防和治疗剂。本发明涉及包含投予上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物的工序的感觉障碍的预防和治疗方法。

或者，本发明涉及上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物在制造用于治疗感觉障碍的药品组合物中的用途。本发明还涉及上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物在感觉障碍的治疗中的用途。

另外，本发明涉及上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物在制造用于预防感觉障碍的药品组合物中的用途。或者，本发明还涉及上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物在感觉障碍的预防中的用途。本发明还涉及上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物在制造用于预防和治疗感觉障碍的药品组合物中的用途。本发明还涉及上述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物在感觉障碍的预防和治疗中的用途。

根据本发明，在能够预防和治疗的感觉障碍中包括感觉的异常亢进和抑制。所谓的预防是指在发生感觉障碍之前或者感觉障碍恶化之前，预先向患者投予式(1)的化合物，从而抑制之后发病的感觉障碍。感觉障碍的抑制是指除了感觉障碍的预防之外，还包括减轻其程度。另一方面，所谓的治疗是指向具有感觉障碍的患者投予上述式(1)的化合物，从而缓解该感觉障碍的程度。

由于感觉的异常亢进，成为感觉过敏。具有感觉过敏的患者会强烈地感觉到疼痛。另一方面，感觉的异常抑制会引起麻痹或迟钝。麻痹是指丧失了知觉的状态。知觉包括视觉、温度感觉、皮肤接触感觉、听觉、嗅觉、味觉和痛觉等。麻痹是指知觉的完全抑制，而迟钝则包括抑制程度不完全的情况。在迟钝中，还包括残留某种程度知觉的情况。迟钝中感觉抑制程度大的状态为麻痹。即，迟钝包括麻痹，即，本发明提供用于感觉的异常亢进的预防和治疗中的之一或两者的药品组合物或方法。另外，本发明提供用于感觉的异常抑制的预防和治疗中的之一或两者的药品组合物或方法。

本发明的异常的感觉障碍中包括原因不明的感觉障碍和由病理原因所引起的感觉障碍。一般来说，疼痛分为躯体痛、内脏痛、神经痛3种。躯体痛和内脏痛是相对于感觉神经末梢的受体刺激，生物体的疼痛机理发挥功能所产生的“生理性”的伤害性疼痛。与此相对，神经痛是基于神经障碍所产生的“异常的疼痛”。因此，神经痛包含在本发明的异常感觉障碍中。

本发明中成为预防及治疗对象的感觉障碍包括由于各种原因所引起的感觉障碍。而且，本发明可以对未能确定原因的感觉障碍进行预防和治疗。例如，本发明的感觉障碍中包括疼痛。多数情况下，疼痛一般来说并不是越是剧痛，疼痛的程度就越强，且疼的位置不明确。即，本发明对于不能明确地确定疼痛的患部、且疼痛的程度较弱的痛觉的缓解是有用的。具体地说，可以在慢性难治性疼痛、神经源性疼痛或者神经损伤所导致的疼痛阈值降低的预防或治疗中利用本发明。

“慢性难治性疼痛”是指疼痛在不能确定原因的状态下持续的状态。另外，“神经源性疼痛”是指由于神经组织的损伤、刺激或压迫等而发病的疼痛。例如，由于血管的扩张、关节与神经组织的接触(疝)，从而成为神经组织受到刺激或压迫而疼痛的原因。“神经源性疼痛”经常由介由感觉神经末梢的感觉感受器的伤害感受性疼痛引起。在这样产生疼痛的疾病中多为兼具“神经源性疼痛”和“伤害感受性疼痛”的特征的疾病。

“伤害感受性疼痛”是指伴随着组织的伤害所产生的疼痛。由于外界侵害刺激或病变所引起的急性疼痛作为生物体防御机构是很重要的，但慢性疼痛则是一种病态，需要治疗。具体地说，三叉神经痛、坐骨神经痛是“神经源性疼痛”和“伤害感受性疼痛”的混合型疾病。因此，三叉神经痛和坐骨神经痛作为本发明的预防和治疗对象也是优选的。另外，“神经损伤所导致的疼痛阈值降低”是指由于神经损伤，对机械刺激、热刺激的阈值降低，知觉和痛觉变得过敏的状态(井村裕夫、尾形悦郎、高久史磨、垂井清一郎编、“最新内科学大全-第70卷末梢·自律神经疾病”、中山书店、pp.211-215(1996))。本发明中，“疼痛阈值降低”包括“疼痛忍受水平的降低”。

或者，通过本发明，可以预防或治疗感觉被抑制的状态。感觉的抑制包括知觉的迟钝或麻痹。知觉的迟钝是指知觉被抑制了的状态。代表性的知觉迟钝的原因为神经障碍。由于神经组织的破坏，引起了迟钝。已知神经组织由于切断等物理作用、缺血或高血糖等各种原因而产生阻碍。由于这些神经障碍所引起的迟钝作为本发明的预防或治疗对象是优选的。

具体地说，作为本发明的预防及治疗对象，可以列举出神经损伤或者多发神经障碍所导致的知觉迟钝或知觉过敏。已知具有上述通式(1)的化合物具有作为糖尿病并发症发生的神经障碍的治疗效果(日本特开2002-241270)。本发明的新意在于，不仅限于糖尿病并发症，还可以治疗或预防由于各种要因所引起的感觉障碍。即，本发明提供用于除去与糖尿病并发的神经障碍所引起的感觉障碍、对多发性神经障碍所导致的知觉迟钝或知觉过敏进行治疗和预防中的之一或两者的方法以及药物组合物。或者，本发明提供用于对选自慢性难治性疼痛、神经源性疼痛、神经损伤所导致的疼痛阈值降低、神经损伤所导致的知觉迟钝以及单神经障碍中的任一种感觉障碍进行治疗和预防中的之一或两者的方法以及药物组合物。

“多发神经障碍”是指全身多数末梢神经同时发生的功能不全。感觉被侵害，从而引起刺痛、麻木、灼烧似的疼痛、振动感觉的消失，手脚等位置感觉消失(包括行走困难，难以维持姿势)等症状。另外，由于自律神经系统的障碍，可见便秘、失去肠或膀胱的控制(包括大小便失禁)、性功能不全、血压异常变动、体位性低血压等症状。

例如已知由于以下原因而引起急性的“多发神经障碍”。

由于产生内毒素或外毒素的细菌等导致的感染症(白喉等)；

自身免疫反应(吉-巴综合症等)；

有毒物质(重金属等)；

一氧化碳；

苯妥英；

抗生素(氯霉素、呋喃妥英、磺胺等)；

化疗药(长春碱、长春新碱等)；

镇静药(巴比妥、环己巴比妥等)；

癌(多发性骨髓瘤等)等。

或者，作为慢性的多发神经障碍的原因，可以列举出以下要因。但是，慢性的多发性神经障碍的原因不明的情况很多。

糖尿病；

过量饮酒；

营养素的缺乏(缺乏维生素B等)；

恶性贫血(缺乏维生素B12所引起的)；

甲状腺功能降低；

肝功能不全；

肾功能不全；

癌；

维生素B6(吡哆素)的过量摄取。

特别是，在糖尿病性的多发神经障碍中出现末梢性多发神经障碍。疼痛随着机械刺激或温度变化而加剧。另外，由于失去了温度感觉和痛觉，因此对外界刺激变得迟钝，从而引起烧伤、皮肤压迫或外伤所导致的溃疡、神经源性关节病(Charcot′sjoints)等。另外，多发神经障碍中还有具有遗传性的障碍(福岛雅典总监修、Merck Manual医学信息家庭版日本BP公司、pp.343-345(1999))。

另外，已知在外伤或手术后遗症、各种癌症、糖尿病性神经障碍、脑梗塞后遗症、带状疱疹的后遗症、幻肢痛、脊髓损伤、单神经炎、单神经障碍、多发性神经障碍或者麻风中可见各种神经障碍。所谓的多发性神经障碍包括由遗传性神经炎、急性多发性神经炎、兰德里麻痹、吉-巴综合症(急性感染性多发性神经炎)、白喉性神经炎、中毒性神经病、营养障碍性神经病、胶原病、HIV感染等所引起的神经症。对于这些由各种原因引起的神经障碍，可以适用本发明。

例如，通过本发明，可以提供含有上述式(1)的化合物作为有效成分的、选自营养障碍性神经病、癌性神经病、中毒性神经病、感染性/副感染性神经病、遗传性神经病、物理学神经病中任一种多发性神经障碍的治疗和/或预防剂。或者，本发明提供包含投予上述式(1)化合物的工序的这些多发性神经障碍的治疗和/或预防方法。本发明还涉及上述式(1)化合物在制造这些多发性神经障碍的治疗和/或预防剂中的用途。

另外，本发明还实现了单神经障碍的治疗或预防。即，本发明提供含有上述式的化合物作为有效成分的单神经障碍的治疗和/或预防剂。所谓的单神经障碍是指与上述多发性神经障碍为全身症状相对，是特定部位的神经的障碍。通常来说，主要是由外伤性或组织伤害性的神经障碍所导致的。单神经障碍中例如包括压迫性神经障碍。更具体地说，压迫性神经病为代表性的单神经障碍。后述的Bennett模型是压迫性神经病的良好模型。

本发明人等通过以下实验确认了具有上述式(1)的化合物具有各种神经障碍的预防效果和治疗效果。

实施例1：神经损伤模型的镇痛作用

实施例2：神经损伤模型的损伤预防作用

实施例3：神经迟钝模型的改善作用

这些事实验证了具有上述式(1)的化合物对于广范围的神经障碍具有预防或治疗效果。

例如，Bennett模型(坐骨神经损伤模型)强烈地产生温热性痛觉过敏和机械刺激性异常性疼痛(异痛现象)、特别是温热性痛觉过敏的病症。在实施例1中制作Bennett模型并确认疼痛过敏后，开始投予化合物24，将对于压力刺激的疼痛阈值作为指标进行评价。这验证了对机械刺激性异常性疼痛(异痛现象)的治疗效果(Bennett GJ et al、Pain、33(1)、pp.87-107(1998))。

另外，在实施例2中制作Bennett模型，在发生疼痛过敏的病症前开始投予低用量的化合物24，将对于压力刺激的疼痛阈值作为指标进行评价。因此验证了对机械刺激性异常性疼痛(异痛现象)的预防效果。

另外，在实施例3中，在制作糖尿病发病模型的同时开始投予化合物24，评价一定的化学刺激所引起的疼痛。结果验证了对多发神经障碍的预防效果。

本化合物由于发现了使神经突出伸展或将神经干细胞分化诱导成神经细胞的作用，因此可以期待直接作用于神经，从而根治感觉障碍。

本发明中，当以这些神经障碍的预防或治疗为目的利用时，化合物(1)可以通过任意方法给药。具体地说，可以利用口服给药或非口服给药来投予化合物(1)。在非口服给药中，包括肌肉内、皮下、静脉内或栓剂等给药方式。

调制口服用制剂时，在加入赋形剂、继而根据需要加入结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味除臭剂等后，通过常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的混悬液剂等。作为赋形剂，例如可以列举出乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等。作为结合剂，例如可以列举出聚乙烯醇、聚乙烯基醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。

作为崩解剂，例如可以列举出淀粉、琼脂、明胶末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等。作为润滑剂，例如可以列举出硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。作为着色剂，可以使用允许添加到药品中的着色剂。作为矫味除臭剂，例如可以使用可可豆末、薄荷脑、芳香酸、薄荷脑油(menthol oil)、龙脑、桂皮末、薄荷醇、薄荷油(peppermint oil)、樟脑等。还可以在这些片剂或颗粒剂上进行糖衣、明胶衣、根据其它需要的适当的包衣。

调制注射剂时，可以根据需要添加pH调整剂、缓冲剂、稳定化剂、保存剂等，通过常规方法制成皮下、肌肉内、静脉内注射剂。注射剂还可以通过将溶液装在容器中后进行冷冻干燥等制成固体制剂、用时调制的制剂。另外，还可以将一次给药量装入在容器中，另外，还可以将多次给药量装在相同的容器中。

作为本发明的化合物的药品的给药量，在为人的情况下为成人每天通常为0.01～1000mg、优选为0.1～500mg的范围，将1天的量分为每日1次或2～4次投予。

另外，本说明书中引用的所有现有技术文献均作为参照编入在本说明书中。以下通过实施例说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例

制造例1：

(1)将苯亚磺酸钠10.25g加入到环己烯酮5ml和水30ml的溶液中。在该溶液中滴加1N盐酸60ml。在室温下搅拌24小时后，将析出的晶体过滤，用水、异丙醇、冷乙醚洗涤。利用异丙醇进行重结晶，获得5.74g白色晶体的3-(苯基磺酰基)-环己烷-1-酮(熔点为83～85℃)(收率为97％)。

(2)在60ml苯中溶解有3-(苯基磺酰基)-环己烷-1-酮5.3g的溶液中加入1，2-乙二醇0.3ml和对甲苯磺酸酐0.2g。将反应液加热回流4小时。反应后加入2M碳酸氢钠水溶液，利用醋酸乙酯提取3次。利用饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，利用乙醚重结晶，获得6.1g白色晶体的1，1-(乙二氧基)-3-(苯基磺酰基)-环己烷(熔点为93～95℃)(收率为97％)。

(3)在1，1-(乙二氧基)-3-(苯基磺酰基)-环己烷565mg和三苯甲烷4mg的5ml THF(四氢呋喃)溶液中，在氩气流下、-78℃下滴加2ml正丁基锂的溶液。搅拌10分钟后，在室温下反应1小时。加入HMPT(六甲基膦酸三酰胺)1ml，再次冷却到-78℃，滴加159mg 10-溴-1-癸醇的2ml THF溶液。在-20℃下反应2小时后，在饱和的氯化铵溶液中注入反应液。利用乙醚提取溶液，利用水、饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，利用己烷-乙酸乙酯(AcOEt)的硅胶柱色谱法进行精制，获得265mg无色油状的1，1-(乙二氧基)-3-(10-羟基癸基)-3-(苯基磺酰基)-环己烷(收率为90％)。

(4)在193mg 1，1-(乙二氧基)-3-(10-羟基癸基)-3-(苯基磺酰基)-环己烷的3ml氯仿和丙酮0.6ml的溶液中加入20mg对甲苯磺酸。在50℃下使混合液反应24小时。加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行提取。利用饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，利用己烷-乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行精制，获得86mg无色油状的3-(10-羟基癸基)-2-环己烯-1酮(3-(10-羟基癸基)-2-环己烯酮)(收率为77％)。

与制造例1同样地操作，获得以下化合物。

制造例2：3-(11-羟基十一烷基)-2-环己烯-1-酮(3-(11-羟基十一烷基)-2-环己烯酮)(熔点为34～35℃)。

制造例3：3-(12-羟基十二烷基)-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-2-环己烯酮)(熔点为35～36℃)。

制造例4：3-(13-羟基十三烷基)-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-2-环己烯酮)(熔点为42～43℃)。

制造例5：3-(14-羟基十四烷基)-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-2-环己烯酮)(熔点为44～45℃)。

制造例6：

(1)在-78℃下，在N，N-二异丙胺7ml的20ml THF溶液中滴加1.4M正丁基锂溶液35.4ml。在0℃下搅拌溶液30分钟。在-78℃下，在4-甲基环己烷-1-酮4ml的10ml THF溶液中滴加之前的LDA(二异丙基氨基锂，lithium diisopropylamide)溶液。在-78℃下搅拌1小时后，滴加三甲基甲硅烷基氯化物6.5ml。在室温下搅拌1小时后，将溶液注入到碳酸氢钠水中，利用乙醚进行提取。利用饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，通过减压蒸馏进行精制，获得4-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1-环己烯(薄层色谱法/TLC(己烷-AcOEt：8-2)Rf＝0.8)5.83g(收率为96％)。

(2)在4-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1-环己烯3.53g的70mlDMSO(二甲基亚砜)溶液中加入催化剂量的醋酸钯，导入氧6小时，并进行搅拌。在0℃下加入水，硅藻土过滤后，利用乙醚提取。对有机相将溶剂减压蒸馏除去，将残渣溶解在己烷-水中，并利用己烷提取。通过饱和食盐水洗涤己烷相后，利用硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，获得4-甲基-2-环己烯-1-酮(TLC：(己烷-AcOEt：8-2)Rf＝0.35)的油状物(收率为72％)。

(3)将苯亚磺酸钠3.0g加入到4-甲基-2-环己烯-1-酮1.52g和水9ml的溶液中。在该溶液中滴加1N盐酸18ml。在室温下搅拌24小时后，过滤析出的晶体，利用水、异丙醇、冷乙醚洗涤。利用异丙醇重结晶，获得白色晶体的4-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷-1-酮(熔点为71～74℃)(收率为72％)。

(4)在40ml苯中溶解有4-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷-1-酮2.45g的溶液中加入1，2-乙二醇0.7ml和对甲苯磺酸酐0.2g。加热回流反应液4小时。反应后加入2M碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯提取3次。利用饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，利用乙醚重结晶，获得白色晶体的1，1-(乙二氧基)-4-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷(熔点为105～106℃)(收率为97％)。

(5)在1，1-(乙二氧基)-4-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷560mg和三苯基甲烷4mg的5ml THF溶液中，在氩气流下、-78℃下滴加正丁基锂1.8ml的溶液。搅拌10分钟后，在室温下反应1小时。加入HMPT1ml，再次冷却到-78℃，滴加10-溴-1-癸醇166mg的2ml THF溶液。在-20℃下反应2小时后，将反应液注入到饱和的氯化铵溶液中。利用乙醚提取溶液，利用水、饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，利用己烷-乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行精制，获得无色油状的1，1-(乙二氧基)-3-(10-羟基癸基)-4-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.14)(收率为97％)。

(6)在1，1-(乙二氧基)-3-(10-羟基癸基)-4-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷235mg的氯仿20ml和丙酮4ml的溶液中加入20mg对甲苯磺酸。在50℃下使混合液反应24小时。加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行提取。利用饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，利用己烷-乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行精制，获得无色油状的3-(10-羟基癸基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(10-羟基癸基)-4-甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.2)(收率为75％)。

与制造例6同样地操作，获得以下化合物。

制造例7：3-(11-羟基十一烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(11-羟基十一烷基)-4-甲基2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.21)。

制造例8：3-(12-羟基十二烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-4-甲基2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.22)。

制造例9：3-(13-羟基十三烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-4-甲基2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.25)。

制造例10：3-(14-羟基十四烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-4-甲基2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.3)。

制造例11：

(1)将5.98g苯亚磺酸钠加入到4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮3ml和水30ml的溶液中。在该溶液中滴加1N盐酸40ml。在室温下搅拌24小时后，过滤析出的晶体，利用水、异丙醇、冷乙醚洗涤。利用异丙醇重结晶，获得白色晶体的4，4-二甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷-1-酮(熔点为84～86℃)(收率为89％)。

(2)在45ml苯中溶解有4，4-二甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷-1-酮4.4g的溶液中加入1，2-乙二醇1.1ml和对甲苯磺酸酐0.3g。将反应液加热回流4小时。反应后加入2M碳酸氢钠水溶液，利用醋酸乙酯提取3次。利用饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，利用乙醚重结晶，获得白色晶体的4，4-二甲基-1，1-(乙二氧基)-3-(苯基磺酰基)-环己烷(熔点为113～115℃)(收率为84％)。

(3)在4，4-二甲基-1，1-(乙二氧基)-3-(苯基磺酰基)-环己烷930mg和三苯基甲烷4mg的5mlTHF溶液中，在氩气流下、-78℃下滴加正丁基锂2.93ml的溶液。搅拌10分钟后，在室温下反应1小时。加入HMPT1m1，再次冷却到-78℃，滴加10-溴-1-癸醇236mg的2ml THF溶液。在-20℃下反应2小时后，将反应液注入到饱和的氯化铵溶液中。利用乙醚提取溶液，利用水、饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，利用己烷-乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行精制，获得无色油状的4，4-二甲基-1，1-(乙二氧基)-3-(10-羟基癸基)-3-(苯基磺酰基)-环己烷(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.15)(收率为94％)。

(4)在4，4-二甲基-1，1-(乙二氧基)-3-(10-羟基癸基)-3-(苯基磺酰基)-环己烷400mg的氯仿30ml和丙酮6ml的溶液中加入对甲苯磺酸20mg。在50℃下使混合液反应24小时。加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行提取。利用饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，利用己烷-乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行精制，获得无色油状的4，4-二甲基-3-(10-羟基癸基)-2-环己烯-1-酮(4，4-二甲基-3-(10-羟基癸基)-2-环己烯酮(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.25)(收率为78％)。

与制造例11同样地操作，获得以下化合物。

制造例12：3-(11-羟基十一烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(3-(11-羟基十一烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯酮(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.25)。

制造例13：3-(12-羟基十二烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.27)。

制造例14：3-(13-羟基十三烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.3)。

制造例15：3-(14-羟基十四烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-4，4-二甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.3)。

制造例16：

(1)将2.9g苯亚磺酸钠加入到2-甲基-2-环己烯-1-酮1.5g和水8ml的溶液中。在该溶液中滴加1N盐酸16ml。在室温下搅拌24小时后，滤出析出的晶体，利用水、异丙醇、冷乙醚洗涤。利用异丙醇重结晶，获得白色晶体的2-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷-1-酮(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.25)(收率为93％)。

(2)在20ml苯中溶解有2-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷-1-酮1.4g的溶液中加入1，2-乙二醇0.41ml和对甲苯磺酸酐0.1g。将反应液加热回流4小时。反应后加入2M碳酸氢钠水溶液，利用醋酸乙酯提取3次。利用饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，利用乙醚重结晶，获得白色晶体的1，1-(乙二氧基)-2-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷(熔点为76～77℃)(收率为95％)。

(3)在1，1-(乙二氧基)-2-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷304mg和三苯基甲烷4mg的5ml THF溶液中，在氩气流下、-78℃下滴加正丁基锂1.02ml的溶液。搅拌10分钟后，在室温下反应1小时。加入HMPT1ml，再次冷却到-78℃，滴加10-溴-1-癸醇90mg的2ml THF溶液。在-20℃下反应2小时后，将反应液注入到饱和的氯化铵溶液中。利用乙醚提取溶液，利用水、饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，利用己烷-乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行精制，获得无色油状的1，1-(乙二氧基)-3-(10-羟基癸基)-2-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.2)(收率为92％)。

(4)在1，1-(乙二氧基)-3-(10-羟基癸基)-2-甲基-3-(苯基磺酰基)-环己烷388mg的氯仿30ml和丙酮6ml的溶液中加入对甲苯磺酸20mg。在50℃下使混合液反应24小时。加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行提取。利用饱和食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，利用己烷-乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行精制，获得无色油状的3-(10-羟基癸基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(10-羟基癸基)-2-甲基-2-环己烯酮(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.2)(收率为45％)。

与制造例16同样地操作，获得以下化合物。

制造例17：3-(11-羟基十一烷基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(11-羟基十一烷基)-2-甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.24)。

制造例18：3-(12-羟基十二烷基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-2-甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.26)。

制造例19：3-(13-羟基十三烷基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-2-甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.28)。

制造例20：3-(14-羟基十四烷基)-2-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-2-甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.3)。

制造例21：

(1)在含有1-苯基磺酰基甲基-2，6，6-三甲基-1-环己烯1g和三苯基甲烷4mg的干燥THF(8ml)溶液中，在氩气氛下、-78℃下加入正丁基锂的己烷溶液(1.4M)4ml。搅拌10分钟后，在室温下搅拌，加入1.5ml六甲基膦酸三酰胺。在此温度下反应1小时30分钟后，将混合物冷却至-78℃，缓慢加入11-溴代十一烷醇439mg。在-20C下搅拌混合物3小时，加入到饱和氯化铵溶液40ml中。利用乙醚提取所得的溶液，利用食盐水洗涤有机相后，利用硫酸镁干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法对残渣进行精制，获得白色固体的1-(12-羟基十二烷基-1-苯基磺酰基)-2，6，6-三甲基-1-环己烯(TLC：(己烷-AcOEt：6-4)Rf＝0.43)622mg。

(2)在含有1-(12-羟基十二烷基-1-苯基磺酰基)-2，6，6-三甲基-1-环己烯579mg的干燥乙醇溶液25ml中，在氩气氛下、0℃下加入Na₂HPO₄366mg和钠汞齐4g。在室温下搅拌混合物1小时后，利用5％HCl冷却，利用乙醚提取，并用水洗涤。接着利用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，对于残渣，根据常规方法将羟基乙酰化，从而获得无色油状的1-(12-乙酰氧基十二烷基)-2，6，6-三甲基-1-环己烯353mg(TLC：(己烷-AcOEt：5-5)Rf＝0.75)。

(3)在含有1-(12-乙酰氧基十二烷基)-2，6，6-三甲基-1-环己烯321mg的环己烷溶液6ml中加入水0.8ml、水合三氯化钌1.3mg和70％过氧化叔丁基(tBuOOH)1.26ml。在室温下搅拌溶液6小时，利用硅藻土过滤，将滤液加入到10％Na₂SO₃溶液中。利用乙醚将溶液提取，利用食盐水洗涤，利用硫酸镁干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶柱色谱法对残渣进行精制，获得无色油状的3-(12-乙酰氧基十二烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮227mg(TLC：(己烷-AcOEt：3-7)Rf＝0.68)。

(4)在含有3-(12-乙酰氧基十二烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮132mg的干燥甲醇溶液(8ml)中加入3滴水和K₂CO₃ 74mg。在室温下搅拌2小时30分钟后，利用5％HCl将pH调整至7，利用乙醚提取，利用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法对残渣进行精制，获得无色油状的3-(12-羟基十二烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)94mg(TLC：(己烷-AcOEt：7-3)Rf＝0.2)。

与制造例21同样地操作，获得以下化合物。

制造例22：3-(13-羟基十三烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：7-3)Rf＝0.2)。

制造例23：3-(14-羟基十四烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：7-3)Rf＝0.25)。

制造例24：3-(15-羟基十五烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(15-羟基十五烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：7-3)Rf＝0.29)。

制造例25：3-(16-羟基十六烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(16-羟基十六烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)(TLC：(己烷-AcOEt：7-3)Rf＝0.26)。

[实施例1](部分神经损伤模型的镇痛作用)

[试验方法]

在痛觉过敏模型动物中使用作为部分神经损伤模型的坐骨神经损伤模型大鼠(Bennett模型大鼠)。即，在恒温恒湿下饲养4周龄的Spraugue-Dawley系雄性大鼠(日本SLC)1周后，在戊巴比妥(50mg/kg)麻醉下从组织中剥离左后肢的坐骨神经，利用小镊子夹起，从而轻轻拉伸轴突部分。接着，如图1所示，将剥离的坐骨神经轴突的约1cm长度等间隔地分为4处，使用吸收性合成缝合线慢慢结扎，制作神经损伤爪。另外，右后肢无处置地放置，作为正常爪处理。术后1周期间每天利用聚维酮碘(Isodine)消毒手术部位以防止感染。

作为待测物质，使用制造例24合成的3-(15-羟基十五烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(以下也称为化合物24)。

实验中，使用神经损伤爪的疼痛阈值与术前相比降低了30％以上、且正常爪的疼痛阈值的变动为术前的5％以内的个体。在开始投予待测物质前，对各个体的神经损伤爪(手术侧)和正常爪(无处置侧)进行镇痛检测。进而，待测物质投予组中连续一周腹腔内投予待测物质，每日1次，每次8mg/kg、24mg/kg和40mg/kg。对照组中同期间投予待测物质的溶剂(媒介)。开始给药1周后，对各个体的神经损伤爪(手术侧)和正常爪(无处置侧)也进行镇痛检测。

镇痛检测采用使用压力刺激的爪压法(Randall-Selitto)。利用镇痛测定仪对大鼠后肢爪甲部施加机械压力刺激，将表现嘶叫或逃离的最小压力刺激值作为疼痛阈值。利用爪压法的疼痛阈值的测定必须抓住大鼠进行拘束。因此，为了使大鼠习惯于拘束，在检测1周前对大鼠进行处理，同时在测定中也注意保持自然的姿势。

[结果和考察]

在连续一周每日1次投予24mg/kg和40mg/kg的待测物质的组中，神经损伤爪的疼痛阈值显著提高。对照组中，未见疼痛阈值的显著变化(图2)。另外，在正常爪中，未见神经损伤爪的坐骨神经结扎手术所导致的疼痛阈值的降低。而且，即便经过给药期间，待测物质给药组和对照组的疼痛阈值均未见显著变化。

Bennett模型中的痛觉过敏是由于髓磷脂的脱落导致的，因此认为待测物质具有髓磷脂脱落的修复促进作用。另外，待测物质对正常后肢的疼痛阈值没有影响，因此可知仅作用于受损的知觉神经，对于正常神经没有影响。

[实施例2](部分神经损伤模型的损伤预防作用)

[试验方法]

痛觉过敏模型动物使用作为部分神经损伤模型的坐骨神经损伤模型大鼠(Bennett模型大鼠)。即，在恒温恒湿下饲养4周龄的Spraugue-Dawley系雄性大鼠(日本SLC)1周后，在戊巴比妥(50mg/kg)麻醉下从组织中剥离左后肢的坐骨神经，利用小镊子夹起，从而轻轻拉伸轴突部分。接着，如图1所示，将剥离的坐骨神经轴突的约1cm长度等间隔地分为4处，使用吸收性合成缝合线慢慢结扎，制作神经损伤爪。另外，右后肢无处置地放置，作为正常爪处理。术后1周期间每天利用聚维酮碘消毒手术部位以防止感染。

作为待测物质，使用制造例24合成的化合物24。

首先，在对各个体的神经损伤爪(手术侧)和正常爪(无处置侧)进行了镇痛检测后，进行Bennett手术。从手术当天开始，连续1周腹腔内投予待测物质，每日1次，每次8mg/kg。对照组中在相同的期间内投予待测物质的溶剂(媒介)。开始给药1周后，对各个体的神经损伤爪(手术侧)和正常爪(无处置侧)也进行镇痛检测。

[结果与考察]

在对照组中，由于Bennett手术，疼痛阈值显著地降低。在投予了待测物质8mg/kg的组中，在Bennett的手术后也未见疼痛阈值的显著变化(图3)。另外，在正常爪中，未见由于神经损伤爪的坐骨神经结扎手术导致的疼痛阈值降低。而且，即便经过给药期间，待测物质给药组和对照组的疼痛阈值均未见显著变化。

Bennett模型中的痛觉过敏是由于髓磷脂的脱落导致的，因此认为待测物质具有髓磷脂脱落的抑制作用。另外，待测物质对正常后肢的疼痛阈值没有影响，因此可知仅作用于受损的知觉神经，对于正常神经没有影响。

[实施例3](神经迟钝模型的改善作用)

[试验方法]

对4周龄的ddY系雄性小鼠连续1周尾静脉注射链脲霉素(以下也称为STZ)，每日1次，每次200mg/kg。从投予STZ开始的24小时内，使用10％葡萄糖溶液代替饮用水，使其自由摄取，之后自由摄取蒸馏水。作为待测物质，使用制造例24合成的化合物24。开始投予STZ的同时，对待测物质投予组连续1周腹腔内投予待测物质，每日1次，每次8mg/kg、24mg/kg和40mg/kg。对照组在相同的期间内投予待测物质的溶剂(媒介)。血糖值使用血糖值测定器(DEXTER ZII：Bayer Medical株式会社)测定尾静脉血。实验使用血糖值为400mg/dL以上的个体。投予STZ一周后，将1％甲醛溶液20μL皮下注射到小鼠左后肢的爪底中。投予后每5分钟测定舔舐(舔舐左后肢的爪底)和啃咬(啃咬左后肢的爪底)行为的总时间，直至60分钟。

[结果和考察]

若将1％甲醛溶液皮下注射到小鼠爪底时，可见将给药后0～5分钟和15～25分钟作为峰值的双相性疼痛反应。投予STZ后的1周期间，第2相的疼痛反应被抑制、呈现感觉迟钝。在从投予STZ开始腹腔内投予待测物质一周时，其第2相的迟钝有所改善(图4)。认为由于待测物质具有神经突起伸展作用，因此可能通过神经纤维的修复而改善了感觉迟钝。

通过本发明，提供了含有环己烯酮长链醇作为有效成分的感觉障碍的预防剂和治疗剂中的之一或两者。或者，通过本发明，提供了含有投予环己烯酮长链醇的工序的感觉障碍的预防和治疗中的之一或两者的方法。根据本发明，感觉障碍的预防和治疗具有预防和/或改善神经损伤所导致的疼痛、糖尿病性痛觉感觉迟钝等的作用。因此，本发明可以以感觉障碍的预防或治疗为目的，使用在药品或食品中。

Claims

1.下述通式(1)所示的环己烯酮长链醇化合物在感觉障碍的治疗和/或预防剂的制备中的用途，

式中，R¹、R²和R³分别表示氢原子或甲基；X表示碳原子数为10～28的直链状或支链状的亚烷基或亚链烯基，

其中，所述感觉障碍选自：

神经损伤所导致的疼痛阈值降低；

神经损伤所导致的知觉迟钝；和糖尿病所导致的知觉过敏。

2.权利要求1所述的用途，其中，R¹为甲基，X是碳原子数为10～28的直链状的亚烷基。

3.权利要求2所述的用途，其中，R²为甲基。

4.权利要求2或3所述的用途，其中，R³为甲基。

5.权利要求1所述的用途，其中，R¹和R²为氢原子。

6.权利要求1所述的用途，其中，环己烯酮长链醇化合物为选自下述化合物的组中的任一化合物：

3-(10-羟基癸基)-2-环己烯-1-酮(3-(10-羟基癸基)-2-环己烯酮)；

3-(11-羟基十一烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(11-羟基十一烷基)-4-甲基2-环己烯酮)；

3-(12-羟基十二烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(12-羟基十二烷基)-4-甲基2-环己烯酮)；

3-(13-羟基十三烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-4-甲基2-环己烯酮)；

3-(14-羟基十四烷基)-4-甲基-2-环己烯-1-酮(3-(14-羟基十四烷基)-4-甲基2-环己烯酮)；

3-(13-羟基十三烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(13-羟基十三烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)；

3-(15-羟基十五烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(3-(15-羟基十五烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯酮)；

7.权利要求1所述的用途，其中，感觉障碍为神经损伤所导致的疼痛阈值降低。

8.权利要求1所述的用途，其中，感觉障碍为神经损伤所导致的知觉迟钝。

9.权利要求1所述的用途，其中，感觉障碍为糖尿病所导致的知觉过敏。