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CH644361A5 - Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. - Google Patents

Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. Download PDF

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CH644361A5
CH644361A5 CH10380A CH10380A CH644361A5 CH 644361 A5 CH644361 A5 CH 644361A5 CH 10380 A CH10380 A CH 10380A CH 10380 A CH10380 A CH 10380A CH 644361 A5 CH644361 A5 CH 644361A5
Authority
CH
Switzerland
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phenyl
trans
ethyl
lower alkyl
thio
Prior art date
Application number
CH10380A
Other languages
English (en)
Inventor
David Allan Walsh
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of CH644361A5 publication Critical patent/CH644361A5/fr

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Description

La présente invention concerne de nouveaux isomères trans d'arylthio-3 hydroxy-4 Pyrrolidines 1-substituées et leurs dérivés qui sont utiles pour traiter les dépressions.
Les composés de l'invention sont nouveaux. La demande de brevet allemand DOS no 2 738 477 décrit certaines trans-arylthio-3 hydroxy-4 Pyrrolidines et pipéridines qui relèvent de l'invention mais dont la description est ultérieure à celle-ci.
L'invention concerne de nouveaux isomères trans d'arylthio-3 hydroxy-4 Pyrrolidines 1-substituées qui ont une activité pharmacologique importante comme antidépresseurs chez les animaux. Les composés de l'invention répondant à la formule développée suivante:
O
-S-Ar
N
i
IL
formule I (isomères trans)
où Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
10
O
O
-CNH-alkyle inférieur ou -CNH-phényle,
i5 R2 représente un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényl-alkyle,
Ar représente un radical phényle ou phényle substitué, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.
Pour mettre en évidence l'activité antidépressive, on a uti-20 lisé la technique décrite par Englehardt, E.L. et coll., J. Med. Chem. 11 (2): 325 (1968) et on a administré les nouveaux composés de l'invention par voie intrapéritonéale à des souris et déterminé l'efficacité du blocage des effets dépres-seurs induits par l'administration intraveineuse d'oxo-2 iso-25 butyl-3 diméthoxy-9,10hexahydro-l, 2,3,4,6,7 llbH-benzo[a]quinolizine (tétrabénazine). On préfère le composé de l'exemple 2 sous forme de la base libre, c'est-à-dire le trans-éthyl-1 phénylthio-4 pyrrolidinol-3 en raison de son activité antidépressive qui se manifeste par une DEso de 30 5,0 mg/kg dans le test d'antagonisme de la tétrabénazine précédemment décrit.
L'invention a donc pour objet de nouvelles trans-aryl-thio-3 hydroxy-4 Pyrrolidines 1-substituées et leurs dérivés et des médicaments les contenant utiles pour traiter l'anxiété et 3S la dépression des hommes et des animaux.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention res-sortiront de la description qui suit.
L'invention concerne de nouveaux isomères trans d'arylthio-3 hydroxy-4 Pyrrolidines 1-substituées et leurs dérivés 40 correspondant à la formule I et aux définitions donnés dans la revendication la.
Dans la présente description et les revendications le terme «alkyle inférieur» désigne des radicaux droits ou ramifiés comportant jusqu'à 8 atomes de carbone inclusivement, tels 45 que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, octyle et similaires.
Dans la présente description et les revendications le terme «phényle substitué» désigne un radical phényle substitué en 50 une à trois positions par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogéno, -O-alkyle inférieur, -NHC(0)CH3, -CFs, -C(0)CH3, -CH2-CH=CH2, alkyle, hydroxy, -OCHb-phényle ou -C(0)NH2.
On entend par «cycloalkyle», des radicaux cycloalkyles 55 comportant 3 à 9 atomes de carbone tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et similaires.
On peut citer comme exemples de radicaux phénalalkyles, les radicaux benzyle, a-méthylbenzyle, phényléthyle, phényl-60 propyle, phénylbutyle et similaires.
Les matières de départ utilisables pour préparer les nouveaux composés de formule I sont la benzyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine et l'éthyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine dont les préparations sont illustrées par le schéma suivant:
3
644 361
'N
3
Ch HCl
H2O
Solution aqueuse ou alcoolique d'une base où R: a la même définition que ci-dessus.
On peut préparer les pyrrolines utilisées dans ces préparations selon le mode opératoire du brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3 691 198. Les préparations 2 à 4 décrivent la synthèse d'époxy-3,4 Pyrrolidines et la préparation 1 décrit la systhèse de la cyclohexyl-1 A3-pyrroline.
Préparation 1.
Cyclohexyl-1 A3-pyrroline.
On chauffe à reflux modéré (92°C) une solution de 5,19 kg (52,3 moles) de cyclohexylamine dans 4,0 litres de benzène puis on arrête le chauffage. On ajoute goutte à goutte à la solution 1635 g (13,1 moles) dedichloro-l,4butèneàun débit suffisant pour maintenir un reflux modéré, ce qui nécessite 3 heures. On poursuit le chauffage et on chauffe les composés réagissants à reflux pendant 18 heures. On refroidit le mélange à environ 50°C et on filtre pour éliminer le chlorhydrate. On fait barboter du dioxyde de carbone dans le filtrat pour précipiter l'excès d'amine sous forme du carbonate que l'on élimine par filtration. On chasse le solvant du filtrat par distillation sous pression réduite et on obtient 1506 g d'un résidu fluide rougeâtre légèrement souillé par du benzène (rendement 76,2%).
Préparation 2.
Oxalate de cyclohexyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine.
On traite avec un courant de chlore gazeux jusqu'à arrât de la fixation (6 heures) une solution de 151,3 g ( 1,0 mole) de N-cyclohexyl A3-pyrroline, 100 ml d'acide chlorure de méthylène et on laisse la solution acide reposer pendant une nuit. On alcalinise la solution avec de l'hydroxyde de sodium à 50" « et on extrait par le clorure de méthylène. On concentre les extraits combinés pour obtenir 185 g de chlorhydrine comme résidu. On verse lentement le résidu dans une solution d'éthanol à 20% d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange pendant 0,5 heure puis on-ajoute 3,51 d'eau. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 154 g (92%) de l'époxyde d'amine. L'analyse en RMN indique que ce résidu est constitué à 86% d'époxyde et à 14% de dichloro-3,4 N-cyclohexyl-pyrrolidine. On distille le résidu sous vide pour obtenir l'époxyde sous forme d'un liquide limpide comme l'eau, E. 70°C/0,6 mm Hg. On transforme une portion du liquide en l'oxalate qui est un solide blanc fondant à 155-156°C après recristallisation dans l'éthanol.
Analyse pour C12H19 NOs:
20 Préparation 3.
Oxalate de benzyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine.
On traite avec un courant de chlore gazeux pendant 2 heures un mélange de 31,8 g (0,20 mole) de N-benzyl A3-pyr-roline, 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et 300 ml 2s d'eau. On filtre la solution et on alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium à 20%. On extrait la solution basique avec trois portions de 150 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 48,5 g de 30 chlorhydrine brute sous forme d'une huile foncée. On agite cette huile avec 200 ml d'hydroxyde de sodium à 20% pendant 0,5 heure, on ajoute 700 ml d'eau et on extrait la base avec quatre portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans la chlorure de méthylène combinés sur du 35 sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 34,9 g (99%) d'époxyde brut sous forme d'une huile foncée. On prépare l'oxalate avec un rendement de 81%. Après recristallisation dans l'éthanol à 95%, on obtient le sel sous forme d'aiguilles blanchâtres, F. 148-149°C (décomposition).
40
Analyse pour CuH 15NO5:
théorique: C 45 trouvée; C
58,86; 58,55;
5,70; 5,68;
N 5,28% N 5,25%.
théorique: C 56,02; trouvée C 56,05;
H 7,44; N 5,44% H 7,50; N 5,34%.
Préparation 4.
Oxalate d'éthyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine.
On traite avec du chlore gazeux pendant 2,5 heures, un 50 mélange de 61 g (0,63 mole) d'éthyl-1 A3-pyrroline, 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et 600 ml d'eau. On filtre le mélange sur coton et on lave le filtrat avec deux portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium à 20%, on 55 chauffe au bain-marie bouillant pendant 0,5 heure et on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium anhydre, on concentre et on distille le résidu sous vide pour obtenir 39,4 g (56%) de l'époxyde sous forme d'une huile lim-60 pide (E. 75-90°C/28 mm Hg). On transforme l'époxyde en Oxalate que l'on recristallise dans l'éthanol absolu pour obtenir des aiguilles blanches, F. 142-144°C (décomposition).
65 Analyse pour CsHuNOs:
théorique: C 47,29; H 6,45; N 6,89%
trouvée: C 47,12; H 6,42; N 6,82%
644 361
4
Pour synthétiser les isomères trans de formule I, on fait en premier lieu réagir des époxy-3,4 Pyrrolidines 1 -substituées avec des sulfures d'aryle comme illustré par le schéma suivant:
Analyse pour CmH^NOsS:
théorique: C 53,66; H 6,11; N 4,47% trouvée: C 53,55; H 6,16; N 4,42%
0.
H0"
+ ArSH
chaleur
N-
i
R„
N S
i
R„
"S-Ar la où R.2 et Ar ont la même définition que ci-dessus. On fait ensuite réagir les composés de formule la avec des isocya-nates pour préparer les composés de formule Ib selon le schéma suivant:
H0-
■S-Ar
0
ti
Y-NC-0
•N-
i
R„
+ YNCO
la
N
i
R„
7
-S-Ar
Ib
Exemple 3
Trans-éthyl-1 [(chloro-2 phényl)thio]-4pyrrolidinoI-3. On chauffe au bain-marie bouillant pendant une nuit un mélange de 11,3 g (0,1 mole) d'éthyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine io brute, 14,4 g (0,1 mole) de chloro-2 thiophénol et 1 goutte d'acide chlorhydrique concentré. On dissout le mélange réac-tionnel dans du chlorure de méthylène et on lave la solution avec deux portions de 100 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et une fois avec de l'eau. On sèche la couche de chlorure de 15 méthylène sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 23,8 g d'un résidu constitué d'une huile foncée qui se solidifie par grattage en présence d'éther de pétrole. On recueille le solide par filtration et on le recristallise dans le cyclohexane pour obtenir 10 g (39%) d'un solide jaune brun; 20 F. 90,5-92,5°C.
Analyse pour CiiHióCINOS:
théorique: C 55,91; H 6,26; N 5,43%
25 trouvée: C 56,13; H 6,31; N 5,40%
où Y représente un radical alkyle inférieur ou phényle.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1
Trans-phénylméthyl-1 phénylthio-4 pyrrolidinol-3.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant une nuit un mélange de 8,8 g (0,05 mole) de benzyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine, 6,0 g 0,055 mole) de thiophénol et 3 gouttes d'eau. Un .solide cristallise par refroidissement du mélange. On dissout le solide dans du chlorure de méthylène et on lave la solution avec deux portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium à 5%. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir une huile jaune qui se solidifie par repos. On recristallise le solide dans le cyclohexane pour obtenir 8,6 g (60%) d'un solide jaune brun; F. 97-99°C.
Analyse pour C17H19NOS:
théorique: C 71,54; H 6,71; N 4,90%
trouvée: C 71,42; H 6,75; N 4,96%
Exemple 2
Oxalate de trans-éthyl-1 phénylthio-4 pyrrolidinol-3.
Une réaction exothermique se produit lorsqu'on mélange 20,2 g (0,18 mole) de N-éthyl époxy-3,4 Pyrrolidine et 19,7 g (0,18 mole) de thiophénol. On ajoute une goutte d'acide chlorhydrique concentré et la réaction devient énergique. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant une nuit. On dissout la gomme dans du chlorure de méthylène et on lave la solution avec deux portions de 100 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et une portion de 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 28 g d'un résidu huileux. On soumet ce résidu à une distillation sous vide pour éliminer la dichloro-3,4 Pyrrolidine qui constitue une impureté. On transforme le résidu du ballon en 28,0 g (50%) d'oxalate constitué d'un solide blanc; F. 114,5-116,5°C.
Exemple 4
30 Trans-éthyl-1 [(méthyl-4 phényl)thio]-4 pyrrolidinol-3. On chauffe à 100°C pendant une heure un mélange de 17,0 g d'éthyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine et 19,0 g de 4 méthyl. Le mélange cristallise par refroidissement et on le recristallise dans un mélange de cyclohexane et d'isooctane avec traite-35 ment par le charbon actif. Le rendement en produit fondant à 56-58°C est de 59%.
Analyse pour C13H19NOS:
théorique: C 65,78; H 8,07; N 5,90%
40 trouvée: C 65,79; H 8,04; N 5,86%
Exemple 5
45 Ester éthylcarbamique du trans-éthyl-1 [(méthyl-4 phênyl)thio]-4 pyrrolidinol-3.
On agite pendant 65 heures, un mélange de 6,6 g d'éthyl-1 (méthyl-4 phénylthio)-4 pyrrolidinol-3 et 6 g d'isocyanate d'éthyle dans 60 ml de benzène. On chasse sous vide le ben-50 zène et l'excès d'isocyanate d'éthyle et on cristallise le produit. On recristallise dans l'éther de pétrole. Le rendement en produit fondant à 58-61 °C est de 88%.
55
Analyse pour C16H24N2O2S:
théorique: C 62,31; H 7,84; N 9,08% trouvée: C 62,32; H 7,80; N 9,08%
60
Exemple 6
Bromhydrate de l'ester phénylcarbamique du trans-éthyl-1 [(méthyl-4 phényl)thio]-4 pyrrolidinol-3.
On agite pendant une heure un mélange de 6,5 g d'éthyl-1 65 (méthyl-4 phénylthio)-4 pyrrolidinol-3 et 3,5 g d'isocyanate de phényle dans 60 ml de benzène puis on porte à reflux pendant 30 minutes. On chasse le benzène et on Chromatographie le résidu sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme
5
644361
éluant. On forme le bromhydrate dans l'éther et on le sèche. Le rendement en produit fondant à 186-189°C est de 87%.
Analyse pour C2oH25N20:SBr:
théorique: C 54,92; H 5,76; N 6,40%
trouvée: C 55,07; H 5,76; N 6,37%
Exemple 7
Trans-cyclohexyl-1 phénylthio-4 pyrrolidinol-3.
On obtient ce composé selon le mode opérations de l'exemple 1 en remplaçant la benzy 1-1 époxy-3,4 Pyrrolidine par la cyclohexyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine.
Compositions et administration.
On peut administrer des quantités efficaces des composés à activité pharmacologique de formule I à des animaux à des fins thérapeutiqués selon les modes habituels et les formes habituelles d'administration par exemple oralement sous forme de solutions, d'émulsions, de suspensions, de pilules, de comprimés et de capsules en association avec des supports convenant en pharmacie, et par voie parentérale sous forme de solutions stériles.
Pour l'administration parentérale, le support ou l'excipient peut être un liquide stérile convenant à ce mode d'administration tel que l'eau ou une huile appropriée comme l'huile d'arachide et les formes d'administration peuvent être conditionnées en ampoules.
Bien que des quantités très faibles des ingrédients actifs de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement de faible importance, ou dans le cas de l'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus et de préférence 25, 50 ou 100 mg ou même plus selon bien entendu l'urgence de la situation et le résultat particulier désiré. Les valeurs optimales des doses unitaires semblent comprises entre 25 et 200 mg et de façon plus générale entre environ 10 et 500 mg. La posologie journalière est de préférence comprise entre 1,0 et 20 mg/kg. On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention avec d'autres agents à activité pharmacologique. Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire que l'on obtienne la posologie appropriée à la forme d'administration. Bien entendu on peut administrer pratiquement simultanément plusieurs doses unitaires. Les doses individuelles exactes ainsi que la posologie journalière doivent bien entendu être déterminées selon les principes médicaux courants sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire.
Les compositions ci-après conviennent pour tous les ingrédients actifs de l'invention.
Compositions.
1. Capsules.
On prépare des capsules contenant chacune 10 mg ou 50 mg d'ingrédient actif. Pour des quantités d'ingrédient actif plus élevés on peut réduire la quantité de lactose.
Mélange typique pour la mise 10 mg par capsule 50 mg par capsule en capsules ingrédient actif sous forme d'un sel
10
50
lactose
259
219
amidon
126
126
stéarate de magnésium
4
4
total
399
399
Les compositions suivantes destinées à être mises en capsules contiennent des quantités plus importantes d'ingrédient actif:
Ingrédients 100 mg par 250 mg par 500 mg par capsule capsule capsule ingrédient actif sous forme d'un sel
100
250
500
lactose
214
163
95
amidon
87
81
47
stéarate de magnésium
4
6
8
total
399
500
650
Dans tous les cas on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on conditionne le mélange en capsules.
2. Comprimés.
Une composition typique pour la préparation d'un comprimé contenant 5,0 mg d'ingrédient actif est indiquée ci-après. On peut utiliser dans cette composition des quantités différentes d'ingrédient actif en modifiant de façon correspondante la quantité de phosphate dicalcique.
Par comprimé (mg)
1.
ingrédient actif
10,0
2.
amidon de maïs
15,0
3.
amidon de maïs (empois)
12,0
.4.
lactose
35,0
5.
phosphate dicalcique
132,0
6.
stéarate de calcium
2,0
total
202,0
On mélange uniformément les constituants 1,2,4 et 5. On prépare l'empois 3 à 10% dans l'eau. On granule le mélange avec l'empois d'amidon et on fait passer la masse humide à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 2,38 mm. On sèche les granules humides et on les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules séchés avec le stéarate de calcium et on comprime.
3. Solution stérile injectable à 2%.
Parmi ingrédient actif 20 mg conservateur, par exemple le 0,5% p/v chlorobutanol eau injectable q.s.
On prépare la solution, on la clarifie par Filtration et on la conditionne en ampoules que l'on scelle et stérilise à l'autoclave.
Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositif ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B

Claims (4)

  1. 644361
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en letrans-phényl-méthyl-l-phényl-thio-4-pyrrolidinol-3, le trans-éthyl-l-phénylthio-4-pyr-rolidinol-3, l'oxalate de trans-éthyl-l-phénylthio-4-pyr-rolidinol-3, le trans-éthyl-1 -[(chloro-2-phényl)-thio]-4-pyrro-lidinol-3, le trans-éthyl-l-[(méthyl-4-phényl)-thio]-4-pyrroIi-dinol-3, l'ester éthylcarbamique du trans-éthyl-l-[(méthyl-4-phényl)-thio]-4-pyrrolidinol-3 et le bromhydrate de l'ester phénylcarbamique du transéthyl-l-[(méthyl-4-phényl)-thiol]-4-pyrrolidinol-3.
    2
    REVENDICATIONS 1. Isomères trans d'aryIthio-3-hydroxy-4-pyrrolidines 1-substituées et leurs dérivés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:
    S—Ar
    RjO-
    isomères trans où Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur
    O
    O
    -C-NH-alkyl inférieur ou -C-NH-phényle,
    R: représente un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ayant 3 à 9 atomes de carbone ou phénylalkyle, Ar représente un radical phényle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux halogèno, -O-alkyle inférieur, -NHC(0)CHs, -CFs, -C(0)CH3, -CH2-CH=CH2, alkyle, hydroxy, -OCH:-phényle ou -C(0)NH2, et leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie, les radicaux alkyls inférieurs comprenant de 1 à 8 atomes de carbone.
  3. 3. Médicament utile notamment comme antidépresseur, caractérisé en ce qu'il comprend seul ou en mélange au moins un composé selon l'une des revendications 1 ou 2.
  4. 4. Médicament selon la revendication 3, pour l'administration par voie orale ou parentérale, caractérisé en ce qu'il est sous forme de doses unitaires contenant 10 à 500 mg d'ingrédient actif.
CH10380A 1979-01-09 1980-01-08 Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. CH644361A5 (fr)

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