DE69306063T2 - Verwendung von L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylatestern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung der intracellulären Glutathionsynthese - Google Patents
Verwendung von L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylatestern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung der intracellulären GlutathionsyntheseInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Erhöhung der zellulären Glutathionspiegel und Behandlungen, die davon Gebrauch machen.
- Es ist bekannt, daß die intrazellulären Glutathionspiegel für die Zellfunktion wichtig sein können. Beispielsweise werden bei vielen Erkrankungszuständen, z.B. bei Patienten mit beeinträchtigtem Immunsystem, erniedrigte Glutathionspiegel gefunden.
- Ferner ist bekannt, daß Glutathion viele Vorteile für den Schutz von Zellen gegen Schädigung besitzt. Beispielsweise schützt Glutathion Zellen gegen die wirkungen von freien Radikalen und Sauerstoff-Zwischenprodukten. Freie Radikale sind Moleküle mit einem ungepaarten Elektron, durch das unstabile und hochreaktive Moleküle erzeugt werden. Freie Sauerstoffradikale sind mit biologischen Makromolekülen, wie sie in Zellmembranen gefunden werden, hochreaktiv und können dadurch die Zellschädigung auslösen.
- In der Tat sind eine Anzahl von Behandlungsverfahren ersonnen worden, bei denen die Stimulierung der intrazellulären Glutathionspiegel zur Behandlung einer Anzahl von Erkrankungszuständen angewendet wird. Diese Erkrankungszustände umfassen die Reperfusionsschädigung (vgl. US- Patent 5 095 027), die Leberkrankheit, das Erwachsenen- Atemnotsyndrom, Immunsystemschädigungen und latente virale Infektionen.
- Ungünstigerweise können gemäß der Literaturmehrheit auf dem Fachgebiet die intrazellulären Glutathionspiegel nicht einfach dadurch erhöht werden, indem versucht wird, die Zelle mit Glutathion aufzuladen. Vgl. US-Patent 4 784 685 "there are several reports on particular biological systems indicating that glutathione itself is not transported into cells" (Spalte 2, Zeilen 37 - 39).
- Zur Erhöhung der zellulären Glutathionspiegel sind einige Verfahren bekannt. Glutathion ist aus drei Aminosäuren zusammengesetzt: Glutaminsäure, Cystein und Glycin. Die Verabreichung der Aminosäure-Vorläufer von Glutathion an Tiere kann zwar einen Anstieg des zellulären Glutathions ergeben, aber die Effektivität dieser Vorgehensweise ist beschränkt.
- Die Glutathionkonzentrationen sind von der Zuführung von Cystein abhängig. Cystein kann aus Nahrungsprotein stammen und durch Transsulfurierung von Methionin in der Leber gebildet werden. Die Verabreichung von Cystein ist zur Erhöhung der intrazellulären Glutathionkonzentrationen kein ideales Verfahren. Cystein wird rasch metabolisiert und ist sehr toxisch (vgl. US-Patent 4 434 158, "cysteine cannot be administered intravenously due to its toxic effects on the system" (Spalte 2, Zeilen 6 - 8)).
- Es sind ein paar Verbindungen bekannt, welche die Glutathionspiegel in den Zellen erhöhen. Beispielsweise ist bekannt, N-Acetyl-L-cystein, L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat und Glutathionester zu verabreichen. Beispiele für L- 2-Oxothiazolidin-4-carboxylat und Glutathionester betreffende Patente sind 4 335 210, 4 434 158, 4 438 124, 4 647 751, 4 665 082, 4 710 489 und 4 784 685.
- L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat wird in die meisten Zellen transportiert, wo es durch die Wirkung von 5-Oxo-L-prolinase in Gegenwart von Adenosintriphosphat unter Bildung von S-Carboxylcystein umgewandelt wird. S-Carboxylcystein wird dann unter Bildung von Cystein decarboxyliert. Das Cystein wird dann rasch zur Glutathion-Synthese verwendet.
- Durch L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat können im Vergleich zu N-Acetyl-L-cystein und/oder Glutathionestern zumindest einige Vorteile erzielt werden. Diese möglichen Vorteile sind nach Ansicht der Erfinder u.a. beispielsweise die Tatsache, daß L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat rascher wirkt und eine bessere Bioverfügbarkeit als Vorläufer von Cystein hat. Unter bestimmten Umständen wird vorzugsweise eine adäquate Menge Cystein zugeführt, um die zellulären Funktionen einschließlich der Glutathion-Synthese wieder herzustellen oder aufrecht zu erhalten.
- Es gibt jedoch einige Zellen und Körpergewebe, bei denen in die Zellen L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat nur schwierig transportiert wird. Diese Zellen können zumindest ausgewählte Gehirnzellen, Rückenmarkszellen, Zellen des peripheren Nervensystems, der Haut und der Cornea umfassen. Bei einigen dieser Zellen kann ein Mechanismus zum Transport von L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat in die Zellen fehlen. Aber selbst dann, wenn die Zellen zum Transport von L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat in die Zellen befähigt sind, kann der Transport für die Bildung von Glutathion geschwindigkeitsbeschränkend sein. Deshalb kann es erwünscht sein, den Transport zu umgehen. Bei einigen Strukturen, z.B. der Cornea oder der Haut, können ferner verhornte Schutzoberflächen den Transport von L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat in die Zellen verhindern.
- Obwohl L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat einen Mechanismus zur Erhöhung der intrazellulären Glutathionspiegel in den meisten Zellen zur Verfügung stellt, gibt es einige Zellen und Gewebe, bei denen dieser Mechanismus nicht verwendet werden kann oder bei denen dieser Mechanismus vermieden werden soll.
- Die vorliegende Erfindung gibt die Verwendung einer wirksamen Menge eines Esters von 2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur (1) Stimulierung der Glutathion-Synthese in Zellen, (2) zur Einführung von 2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure in Zellen und (3) zur Einführung von Cystein in Zellen an, und zwar wie in den Ansprüchen definiert.
- Nach einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Stimulierung der intrazellulären Synthese von Glutathion bereit, bei dem einem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge eines Esters von 2-Oxothiazolidin-4- carboxylat verabreicht wird. Der Ester enthält vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome. In einer Ausführungsform ist der Ester aus der aus Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tertiärem Butylester bestehenden Gruppe ausgewählt.
- Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Stimulierung der intrazellulären Synthese von Glutathion in Zellen bereit, in die L-2-Oxothiazolidin-4- carboxylat nicht leicht eindringen kann, bei dem einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Esters von 2-Oxothiazolidin-4-carboxylat in einer Menge verabreicht wird, welche die intrazelluläre Synthese in Zellen, in die L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat nicht leicht eindringen kann, stimuliert.
- In einer Ausführungsform wird der Ester zur Stimulierung der intrazellulären Synthese von Glutathion in Zellen verabreicht, die aus der aus Zellen des Gehirns, der Haut, des Rückenmarks, des peripheren Nervensystems, der Haut oder der Cornea eines Patienten bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
- Ferner stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur äußerlichen Anwendung zur Stimulierung der intrazellulären Glutathion-Synthese bereit. Die Zusammensetzung weist einen Wirkstoff auf, der aus einem Ester von 2- Oxothiazolidin-4-carboxylat besteht, der bei Raumtemperatur ein Öl ist.
- Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Stimulierung der intrazellulären Synthese von Glutathion unter Verwendung eines Esters von 2-Oxothiazolidin-4-carboxylat.
- Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die zur Stimulierung der intrazellulären Synthese von Glutathion in Zellen verwendet werden kann, in die L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat nicht leicht eindringen kann.
- Außerdem ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die zur Stimulierung der intrazellulären Synthese von Glutathion in Zellen von Geweben, die verhornte Schutzoberflächen aufweisen, verwendet werden kann.
- Außerdem ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Estern von 2-Oxothiazolidin-4-carboxylat.
- Ferner ist ein Vorteil der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, daß eine adäquate Menge Cystein zugeführt werden kann, um die zellulären Funktionen, einschließlich der Glutathion-Synthese, wieder herzustellen oder aufrecht zu erhalten.
- Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die bei Raumtemperatur in Form eines Öls vorliegt und daher vorteilhafterweise in bestimmten Produkten verwendet werden kann, beispielsweise äußerlich anwendbaren Cremes, Salben und Lotionen.
- Außerdem ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die auf Geweben gebraucht werden kann, welche gegen Reizstoffe empfindlich sind.
- Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in der detaillierten Beschreibung der hier bevorzugten Ausführungsformen beschrieben und daraus ersichtlich.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Steigerung der intrazellulären Synthese von Glutathion bereit. Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutisch wirksame Menge eines Esters von 2-Oxothiazolidin-4-carboxylat an einen Patienten verabreicht. Es wurde gefunden, daß der Ester verwendet werden kann, um die intrazelluläre Synthese von Glutathion sogar in solchen Zellen zu erhöhen, in die L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat nicht leicht eindringen kann.
- In dieser Hinsicht hat der Erfinder gefunden, daß der Ester die Lipophilität von L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat erhöht. Da die Lipid-Löslichkeit von L-2-Oxothiazolidin-4- carboxylat im Ester erhöht ist, dringt der Ester in Zellen ein, in die L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat nicht leicht transportiert wird. Diese Zellen umfassen, wie der Erfinder annimmt, zumindest bestimmte Zellen des Gehirns, des Rückenmarks und des Gewebes des peripheren Nervensystems sowie der Haut und der Cornea. Durch die Verwendung der zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein Verfahren zur Stimulierung der intrazellulären Synthese von Glutathion in diesen Zellen bereitgestellt werden.
- Außerdem kann aufgrund der Lipophilität des Esters der Ester für äußerlich anwendbare Applikationen, die durch die amphiphilen Oberflächen eines Körpers gehen, verwendet werden. Darüber hinaus erniedrigt der Ester die Acidität von L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat. Somit ist bei äußerlich anwendbaren Applikationen der Ester besonders günstig im Hinblick auf Gewebe, bei dem ein besonderes Risiko für eine Reizung besteht, beispielsweise die Gewebe und Organe des Auges.
- Der Ester ist eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise ist der Ester unter gesättigten, geradkettigen Alkyl-Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, und gesättigten, verzweigten Alkyl-Gruppen, wie Isopropyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl oder Isopentyl, ausgewählt.
- Obwohl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl für medizinische Applikationen besonders nützlich sind, ist derzeit Ethyl am meisten bevorzugt. Der Ethylester scheint biologisch am verträglichsten zu sein.
- Im allgemeinen wird der Ester hergestellt, indem L-2- Oxothiazolidin-4-carboxylat mit einem Alkohol (ROH, wobei R ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist) in einer säurekatalysierten Reaktion, z.B. unter Verwendung von Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, umgesetzt wird. Die sich ergebende Verbindung kann dann ohne weiteres durch Kristallisation gereinigt werden. Vorzugsweise wird Ethanol zur Herstellung des Ethylesters verwendet. Es können jedoch auch andere Alkohole verwendet werden, nämlich wie oben angegeben, beispielsweise Methanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Isobutylalkohol und tertiärer Butylalkohol. Natürlich können auch andere Verfahren angewendet werden, die zum reinen Ester führen.
- Der Ester kann zur Herstellung von Zusammensetzungen verwendet werden, die enteral, parenteral oder äußerlich angewendet werden.
- Es folgt ein Beispiel für eine enteral anwendbare Lösung. Zur enteralen Verabreichung kann L-2-Oxothiazolidin-4- carboxylat in einem beliebigen der herkömmlichen Triglyceridöle solubilisiert werden, die gewöhnlich in enteral verabreichbaren Nahrungsmittelprodukten verwendet werden, beispielsweise Sojabohnenöl, Canolaöl, Maisöl oder Palmöl. Beispielsweise wird der L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureethylester in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 8 % in Maisöl solubilisiert. Das die wirksame Verbindung enthaltende Öl wird dann mit anderen Nährstoffen unter Bildung einer Emulsion weiterverarbeitet, die oral einnehmbar ist und rasch im Gastrointestinaltrakt absorbiert wird.
- Es folgt ein Beispiel für eine parenteral anwendbare Lösung.
- Zur parenteralen Verabreichung kann der L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureethylester in Form einer Lipidemulsion hergestellt werden, die intravenös verabreicht werden kann. Der L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureethylester wird in einem biologisch verträglichen Triglycerid wie Sojabohnenöl in einer Konzentration von etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% gelöst. Eine sterile Lipidemulsion wird hergestellt, indem ein biologisch verträgliches grenzflächenaktives Mittel verwendet wird, beispielsweise Ei-Phosphorlipide, und ein Mittel wie Glycerol, um das osmotische Gleichgewicht bei der intravenösen Infusion aufrechtzuerhalten. Der Triglycerid-Bestandteil der Emulsion, welcher den Wirkstoff enthält, kann aus etwa 10 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% der Emulsion hergestellt werden, um die Dosierung an dem wirksamen Mittel weiter zu variieren.
- Zur ophthalmischen Anwendung von L-2-Oxothiazolidin-4- carbonsäureethylester in einer für längeren Kontakt und langsame Freisetzung des wirksamen Mittels ausgelegten Formulierung wird eine Salbe hergestellt. Das L-2- oxothiazolidin-4-carboxylat kann in ein beliebiges nichtreizendes Öl oder Lipid wie Mineralöl oder Lanolin eingeführt werden. In einer Ausführungsform der ophthalmisch anwendbaren Salbe wird L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureethylester in einer Konzentration von etwa 2 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-% in einem Gemisch aus weißer Rohvaseline und wasserfreiem Lanolin solubilisiert. Zur erleichterten Anwendung und zur langsamen Freisetzung des wirksamen Mittels bei der Verwendung über Nacht ist dieses Gemisch optimiert. Eine geeignete Menge eines in Öl löslichen, antimikrobiellen Mittels wie Chlorbutanol wird zur A- ufrechterhaltung der Sterilität der Salbe hinzugegeben.
- Es folgt ein Beispiel für eine äußerlich anwendbare Salbe.
- Zur äußerlichen Anwendung von L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureethylester wird eine zur raschen Freisetzung des wirksamen Mittels ausgelegte Salbe hergestellt. Diese äußerlich anwendbare Salbe wird so hergestellt, daß sie etwa 2 Gew.-% bis etwa 6 Gew.-% L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureethylester in einer Grundlage aus einem gelierten Mineralöl enthält. Zur Herstellung einer Salbe mit günstigen Eigenschaften hinsichtlich der Aufbringung und der Retention auf der Haut, werden etwa 2 bis etwa 5 Gew.-% Polyethylen mit niedriger Dichte mit dem Öl, welches das wirksame Mittel enthält, vermischt und das Gemisch erhitzt und unter Bildung einer farblosen Salbe schockgekühlt, die bequem und wirksam auf die Hautoberfläche aufgebracht werden kann und ein breites Spektrum an Oberflächen- und Absorptionseigenschaften besitzt.
- Es folgen ohne Beschränkung Beispiele für die Synthese des Esters der vorliegenden Erfindung.
- Zehn (10) Gramm feinverteilte L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure (OTC) wurden ohne äußere Kühlung in 150 ml absolutem Ethanol suspendiert. Dann wurde ein Strom trockenes Chlorwasserstoffgas rasch durch diese Suspension geleitet, bis die OTC in Lösung war. Anschließend wurde das heiße Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt, während die Einführung von Chlorwasserstoff zur Aufrechterhaltung der Sättigung bei 0 - 5ºC mit einer verringerten Geschwindigkeit fortgesetzt wurde. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgefäß aus dem Eisbad entfernt und mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr zum Schutz der Reaktion gegen Luftfeuchtigkeit verschlossen.
- Nach 3 bis 4 h Stehen bei Raumtemperatur hatte sich in dem Reaktionsgefäß ein klares Öl gebildet. Das Reaktionsprodukt wurde über Nacht kalt gehalten, worauf der Überstand entfernt und das Produkt zweimal mit kaltem absoluten Ethanol und zweimal mit Ether gewaschen wurde.
- Das sich ergebende Produkt wurde im Vakuum über Natriumhydroxid-Pellets getrocknet. Das Produkt blieb bei Raumtemperatur ein klares Öl. In der Kälte bildete sich jedoch eine quasikristalline Masse.
- Das quasikristalline Material bildete ein klares leicht gefärbtes Öl, wenn nach mehrtägigem Stehen in der Kälte wieder zur Raumtemperatur zurückgekehrt wurde. Die Elementaranalyse des Öls stimmte mit der des Ethylesters von L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure überein.
- Ein Gemisch aus 50 g L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure (OTC) und 63 g (39 ml) zweifach redestilliertem Thionylchlorid wurde mit 250 ml n-Propylalkohol in einen 1000-ml- Rundkolben gegeben. Der Kolben war mit einem Rückflußkühler verbunden, der mit einem Calciumchlorid-Schutzrohr verbunden war. Der Kolben wurde in einem Wasserbad etwa 1 h erhitzt, bis die Entwicklung von HCl und Schwefeldioxid aufhörte.
- Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit 500 ml Ethylester versetzt. Beim Stehen über Nacht in der Kälte wurde ein klares farbloses Öl gebildet. Der Überstand wurde abgegossen, und das Öl wurde zweimal mit kaltem Ethylether gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum über Natriumchlorid-Pellets getrocknet.
- Nach mehrtägigem Stehen in der Kälte bildete sich ein festes glasähnliches Material, das bei Raumtemperatur ein klares leichtgefärbtes Öl wurde. Die Elementaranalyse des Öls stimmte mit der des N-Propylesters von L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure überein.
- Die L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureester wurden ferner durch Synthese von Cysteinestern hergestellt, indem die Aminosäure in der mit HCl gesättigten Lösung des Elternalkohols, z.B. Methanol, Ethanol oder n-Propanol, unter Rückfluß erhitzt wurde.
- Das Ester-Hydrochlorid von Cystein wurde dann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und der L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureester nach dem Verfahren von Kaneko et al., Bull Chem. Soc. (Japan), Bd. 37, 5. 242 - 244 (1964) in der Modifikation von Shah et al., Cancer Research, Bd. 39, 5. 3942 - 3947 (1979) hergestellt.
- Es folgen ohne Beschränkung Beispiele für Behandlungsverfahren nach der vorliegenden Erfindung.
- In die Notfallklinik wurde ein Patient mit beidseitigem Schmerz, Schwellung, Tränensekretion und Juckreiz der Augen eingeliefert. Es wurde eine Keratitis unbekannter Etiologie diagnostiziert.
- Da Steroide bei der viralen Keratitis kontraindiziert sind, wurde eine ophthalmisch anwendbare Salbe, die 2 % L- 2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureethylester enthielt, aufgebracht und eine Beschreibung mit Anweisungen geschrieben, wie die Salbe vor dem Schlafengehen in der Nacht anzuwenden ist. Es wurde verabredet, daß ein Ophthalmologe 10 Tage später eine vollständigere Diagnose vornimmt.
- Bei der klinischen Visite berichtete der Patient, daß der Schmerz, die Schwellung und der Jukreiz stark zurückgegangen waren, obwohl immer noch starke Tränenbildung auftrat. Es wurde eine Herpes-Simplex-Keratitis diagnostiziert und eine geeignete orale antivirale Therapie eingeleitet.
- Bei einer Gruppe von Kindern im Alter von 4 bis 6, die zusammen an einem Tagescamp teilgenommen hatten, entwikkelte sich eine Konjunktivitis in einem Auge. Die Symptome umfaßten das Gefühl, einen Fremdkörper im Auge zu haben, Tränensekretion und Schwellung. Bei der Untersuchung wurde ein fokales Erythem der Conjuktiva festgestellt.
- Es wurde eine ophthalmisch anwendbare Lösung von 2 % L-2- Oxothiazolidin-4-carbonsäureethylester zur Aufbringung alle 4 h verschrieben. Zur Aufbringung vor dem Schlafengehen in der Nacht wurde eine 2 % L-2-Oxothiazolidin-4- carbonsäureethylester enthaltende ophthalmisch anwendbare Salbe verschrieben. Bei der Untersuchung nach 7 Tagen ergab sich, daß bei sämtlichen Kindern die Symptome vermindert oder verschwunden waren, und die ophthalmisch anwendbare Salbe wurde weiter angewendet, bis sämtliche Symptome verschwunden waren. Es wurde ein Infektion mit einem Adeno-Virus vermutet, aber nicht bestätigt.
- In einem Vorsaison-Ringer-Trainingscamp in einem ungewöhnlich heißen August wurde zusätzlich zu den üblichen Abschürfungen und Exanthemen, die sich Ringer zuziehen, der Ausbruch eines Hautherpes festgestellt. Es wurde festgestellt, daß 18 von 24 Athleten erythematöse vesikuläre Läsionen hatten.
- Unter Berücksichtigung der Konsequenzen einer Steroid- Anwendung bei Athleten, wurden die üblichen, äußerlich anwendbaren steroidischen entzündungshemmenden Mittel nicht angewendet. Es wurde eine 5 % L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäureethylester enthaltende Salbe eingesetzt und ein rasches Verschwinden der meisten schweren Läsionen festgestellt. Die persönliche Hygiene und die Mattenreinigung wurden sorgfältiger überwacht, und die Ringkämpfe konnten fortgesetzt werden, ohne daß weitere Läsionen festgestellt wurden. Ein antivirales Mittel (Acyclovir) war nicht erforderlich.
Claims (22)
1. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 2-
Oxothiazolidin-4-Carbonsäureesters zur Herstellung eines
pharmazeutischen Mittels zum Stimulieren der
Glutathionsynthese in Zellen.
2. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 2-
Oxothiazolidin-4-Carbonsäureesters zur Herstellung eines
pharmazeutischen Mittels zur Förderung von
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäure in Zellen.
3. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 2-
Oxothiazolidin-4-Carbonsäureesters zur Herstellung eines
pharmazeutischen Mittels zur Förderung von Cystein in
Zellen.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der
Ester aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Alkyl mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen besteht.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäureester parenteral verabreicht
wird.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäureester enteral verabreicht
wird.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäureester äußerlich verabreicht
wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der
Ester Ethyl ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die
Zellen Gehirnzellen sind.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die
Zellen Hautzellen sind.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die
Zellen Rückenmarkzellen sind.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die
Zellen Zellen des peripheren Nervensystems sind.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die
Zellen Korneazellen sind.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 wobei der
Ester aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tertiären
Butylestern besteht.
15. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäureesters, der ein Öl bei
Raumtemperatur und ein Mineralölgrundbestandteil ist, zur
Herstellung
einer äußerlich anwendbaren Salbe zum Stimulieren
der Glutathionsynthese in Zellen, die mit der Salbe
behandelt werden.
16. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäureesters, der ein Öl bei
Raumtemperatur und ein Mineralölgrundbestandteil ist, zur
Herstellung einer äußerlich anwendbaren Salbe zum Zuführen
von 2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäure zu Zellen, die mit der
Salbe behandelt werden.
17. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäureesters, der ein Öl bei
Raumtemperatur und ein Mineralälgrundbestandteil ist, zur
Herstellung einer äußerlich anwendbaren Salbe zum Zuführen
von Cystein zu Zellen, die mit der Salbe behandelt werden.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei
der Ester Ethyl ist.
19. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäureesters, der ein Öl bei
Raumtemperatur und ein aus der Gruppe von nicht reizenden Ölen
und Lipiden ausgewählter Grundbestandteil ist, zur
Herstellung einer Augensalbe zum Stimulieren der
Glutathionsynthese in Zellen des Auges eines Patienten.
20. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäureesters, der ein Öl bei Raum
temperatur und ein aus der Gruppe von nicht reizenden Ölen
und Lipiden ausgewählter Grundbestandteil ist, zur
Herstellung einer Augensalbe zum Zuführen von
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäure zu Zellen des Auges eines Patienten.
21. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines
2-Oxothiazolidin-4-Carbonsäureesters, der ein Öl bei
Raumtemperatur und ein aus der Gruppe von nicht reizenden Ölen
und Lipiden ausgewählter Grundbestandteil ist, zur
Herstellung einer Augensalbe zum Zuführen von Cystein zu
Zellen des Auges eines Patienten.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 25, wobei
der Grundbestandteil Mineralöl enthält.
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