ES2342660T3 - Nuevas formas cristalinas del compuesto anticancerigeno zd1839. - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I **(Ver fórmula)** que tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma de solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO y en el que el grado de cristalinidad es mayor que aproximadamente 80%.
Description
Nuevas formas cristalinas del compuesto
anticancerígeno ZD1839.
La presente invención se refiere a formas
cristalinas particulares de un compuesto farmacéutico, a
procedimientos para su preparación, a su uso en la purificación de
un compuesto farmacéutico, a composiciones farmacéuticas que los
comprenden y a su uso en terapia.
La Solicitud Internacional de Patente WO
96/33980 describe en el Ejemplo 1 el compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Ese compuesto es un inhibidor de la familia del receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EGFR) de enzimas de tirosina quinasa tal
como erbB1 y posee actividad anti-proliferativa tal
como actividad anti-cancerígena y, por
consiguiente, es útil en métodos de tratamiento de una enfermedad
proliferativa tal como cáncer en el cuerpo humano o animal.
Ese compuesto tiene la estructura de la Fórmula
I
y se conoce ahora como Iressa
(marca de fábrica registrada) y gefitinib (Nombre Adoptado en
Estados Unidos) y por medio del número de código ZD1839 y del número
de registro del CAS
184475-35-2.
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El objeto del Ejemplo 1 de la Solicitud de
Patente Internacional WO 96/33980 describe la preparación del
compuesto de Fórmula I que, después de la purificación por
cromatografía de columna sobre sílice usando una mezcla 4:1 de
acetato de etilo y metanol como eluyente y recristalización de
tolueno, se indica que tiene un p.f. de 119-120ºC.
El objeto del Ejemplo 10 de esa solicitud de patente describe una
vía de síntesis alternativa del compuesto de la Fórmula I que
implica la purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice usando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como
eluyente y recristalización de tolueno. No hay una descripción
específica ni en el Ejemplo 1 ni en el 10 de la Solicitud
Internacional de Patente WO 96/33980 de si el compuesto de la
Fórmula I es cristalino o amorfo. Además, no hay una descripción
específica en esos ejemplos de si el compuesto puede existir en
forma solvatada.
En la Solicitud Internacional de Patente WO
96/33980 se indica que los derivados de quinazolina descritos en
ella pueden existir en forma solvatada o sin solvatar tales como,
por ejemplo, formas hidratadas y que la invención descrita en ella
abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad
antiproliferativa. Sin embargo, se describen formas hidratadas
particulares y no se describen solvatos particulares.
La solicitante ha encontrado que algunas formas
del compuesto de Fórmula I que incluyen algunos de sus solvatos son
materiales cristalinos que poseen propiedades ventajosas.
Una forma cristalina particular de un compuesto
puede tener propiedades físicas que difieren de las de cualquier
otra forma cristalina o amorfa y tales propiedades pueden tener una
marcada influencia sobre el procesado químico y farmacéutico del
compuesto, particularmente cuando el compuesto se prepara o se usa a
escala comercial. Por ejemplo, cada forma cristalina de un
compuesto puede mostrar diferencias en las propiedades físicas tales
como el tamaño y forma cristalina, punto de fusión, densidad,
higroscopicidad y estabilidad. Tales diferencias pueden alterar las
propiedades de manipulación mecánica del compuesto (tales como las
características de flujo del material sólido) y las características
de compresión del compuesto. Las diferentes formas cristalinas de
un compuesto pueden tener diferentes estabilidades termodinámicas.
En general, la forma más estable, por ejemplo la fase polimórfica
más estable, es la forma física más adecuada para la formulación y
procesado a escala comercial.
Por ejemplo, puede haber problemas en el
procesado de una forma menos estable, por ejemplo un polimorfo menos
estable. Las fuerzas de compresión, tales como las que se usan en
procedimientos de formación de comprimidos podrían convertir algo
de una forma menos estableen una forma más estable dando como
resultado el crecimiento de cristales de la forma más estable en el
producto formulado. Esto podría ser indeseable por que cualquier
procedimiento tal de cristalización podría afectar a la integridad
del comprimido dando como resultado un comprimido friable de
resistencia de comprimido disminuida. Además, si estuviera presente
una mezcla variable de dos tales formas, la velocidad de disolución
y biodisonibilidad del /de los compuesto(s) activo(s)
podría ser variable ya que, por ejemplo, cada forma podría tener un
tamaño de partícula diferente. Es bien conocido que el tamaño de
partícula puede ejercer efecto sobre la velocidad de disolución y
biodisponibilidad de un compuesto farmacéuticamente activo. La
calidad del producto podría por lo tanto verse afectada
indeseablemente.
Además, se prefiere que los compuestos
farmacéuticos en forma de cápsulas o comprimidos se preparen usando
la forma más estable, por ejemplo el polimorfo más estable, y no una
mezcla de formas o fase metaestable ya que hay un requerimiento
para demostrar a las autoridades reguladoras apropiadas que la
composición del compuesto está controlada y es estable. Si
estuviera presente en un comprimido una forma termodinámicamente
menos estable, por ejemplo un polimorfo menos estable, solo o en
mezcla con una forma termodinámicamente más estable, sería muy
difícil controlar la composición del comprimido, por ejemplo la
composición polimórfica del comprimido, ya que la cantidad de la
forma termodinámicamente estable podría tender a aumentar durante el
almacenamiento.
De acuerdo con esto, estos factores pueden tener
un impacto sobre las formulaciones en cápsula, comprimido o fase
sólida del compuesto y sobre sus formulaciones en suspensión.
Se ha realizado un estudio de las propiedades
del compuesto de la Fórmula I para descubrir si es posible la
formación de polimorfismo y/o formación de solvato. Se han
investigado una amplia variedad de disolventes de recristalización
de varias polaridades. Para la mayoría de estos disolventes, solo se
obtuvo una forma cristalina única no solvatada del compuesto de la
Fórmula I, que se designa de ahora en adelante polimorfo de Forma 1
de ZD1839. También se identificaron como de interés dos solvatos. El
primer solvato se produjo en presencia de metanol y se designa de
ahora en adelante en la presente memoria solvato de Forma 2 de
ZD1839 con MeOH y el segundo solvato se produjo con sulfóxido de
dimetilo y se designa de ahora en adelante en la presente memoria
solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO. También se ha encontrado un
trihidrato, designado de ahora en adelante en la presente memoria
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839.
En particular, se ha encontrado ahora que el
solvato de Forma 3 de ZD1839 es cristalina y que, sorprendentemente
tiene propiedades ventajosas.
Además, se ha descubierto que el solvato de
Forma 3 de ZD1839 con DMSO es inusual y posee una forma física
cristalina que se aísla fácilmente y que es también muy estable.
Además, este solvato puede prepararse fácilmente a escala comercial
con un nivel elevado de pureza y con un elevado rendimiento. Además,
este solvato puede convertirse fácilmente al compuesto de Fórmula
I, en particular al compuesto de Fórmula I en la forma del
polimorfo Forma 1 de ZD 1839. En conjunto, la inclusión de las
etapas de preparación de solvato DMSO, su purificación y conversión
de vuelta al compuesto de fórmula I es beneficiosa en términos de
rendimiento y pureza del compuesto de Fórmula I.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención se proporciona una forma cristalina del compuesto de
Fórmula I
que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma de Forma 3 ZD 1839 solvato DMSO y
en el que el grado de cristalinidad es mayor que aproximadamente
80%.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona una forma cristalina del compuesto de la
Fórmula I que tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en
forma de Forma 3 ZD 1839 solvato DMSO y menos de 20% del compuesto
de la Fórmula I está en forma de cualquier otro solvato ZD1839 o
cualquier polimorfo Forma 1 de ZD 1839.
Cuando se indica que la presente invención se
refiere a la forma cristalina del compuesto de la Fórmula I, el
grado de cristalinidad determinado mediante datos de difracción de
rayos X en polvo es convenientemente mayor que 80%, preferiblemente
mayor que aproximadamente 90% y más preferiblemente mayor que
aproximadamente 95%. Más preferiblemente, el grado de cristalinidad
determinado mediante datos de difracción de rayos X en polvo es
mayor que aproximadamente 98%.
\newpage
Cuando se indica que la presente invención se
refiere al solvato de la Forma 3 de ZD1839 con DMSO, la relación
molar de ZD1839 a la molécula de disolvente sulfóxido de dimetilo
está en el intervalo de 3:1 a 1:3, preferiblemente en el intervalo
de 2:1 a 1:2, más preferiblemente aproximadamente 1 equivalente de
ZD1839 a aproximadamente 1 equivalente de DMSO.
Cuando se indica que la presente invención se
refiere a una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I en
forma del solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO, esto quiere decir
que al menos 80% del compuesto de la Fórmula I está en forma del
solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO. Preferiblemente al menos 90%
y, en particular, al menos 95% del compuesto de la Fórmula I está
en forma del solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO. Más
preferiblemente, al menos 98% del compuesto de la Fórmula I está en
forma de solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO. La invención se
refiere al solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO que tiene al menos
80% del compuesto de la Fórmula I en forma de solvato de Forma 3 de
ZD1839 con DMSO y menos de 20% del compuesto de la Fórmula I está en
forma de cualquier otro solvato ZD1839 o cualquier polimorfo de la
Forma 1 de ZD1839. Preferiblemente al menos 90% y, en particular,
al menos 95% del compuesto de la Fórmula I está en forma del solvato
de Forma 3 de ZD1839
con DMSO.
con DMSO.
Además, la solicitante ha descubierto que el
solvato de la Forma 2 de ZD1839 con MeOH posee también una forma
física cristalina que se aísla fácilmente y tiene suficiente
estabilidad para que se pueda preparar fácilmente a escala comercial
a un nivel elevado de pureza y con elevado rendimiento. Además, este
solvato puede convertirse en el compuesto de Fórmula I.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona una forma cristalina del compuesto
de Fórmula I
que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma de solvato de la Forma 2 de
ZD1839 con MeOH y en el que el grado de cristalinidad es mayor que
aproximadamente
80%.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona una forma cristalina del compuesto de la
Fórmula I que tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en
forma de Forma 2 ZD 1839 solvato MeOH y menos de 20% del compuesto
de la Fórmula I está en forma de cualquier otro solvato ZD1839 o
cualquier polimorfo de la Forma 1 de ZD 1839.
Cuando se indica que este aspecto de la presente
invención se refiere a la forma cristalina del compuesto de la
Fórmula I, el grado de cristalinidad determinado mediante datos de
difracción de rayos X en polvo es convenientemente mayor que 80%,
y más preferiblemente mayor que aproximadamente 90%. Más
preferiblemente, el grado de cristalinidad determinado mediante
datos de difracción de rayos X en polvo es mayor que aproximadamente
95%.
Cuando se indica que la presente invención se
refiere a la Forma 2 ZD1839 solvato MeOH, la relación molar de
ZD1839 a la molécula de disolvente metanol está en el intervalo de
6:1 a 1:3, preferiblemente en el intervalo de 4:1 a 1:2, más
preferiblemente aproximadamente 2 equivalentes de ZD1839 a
aproximadamente 1 equivalente de metanol, es decir, el
material puede ser aproximadamente un
hemi-solvato.
Cuando se indica que la presente invención se
refiere a la forma cristalina del compuesto de la Fórmula I en
forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH, esto quiere decir que al menos
80% del compuesto de la Fórmula I está en forma de Forma 2 ZD1839
solvato MeOH, Preferiblemente al menos 90% y, en particular, al
menos 95% del compuesto de la Fórmula I está en forma de Forma 2
ZD1839 solvato MeOH. Más preferiblemente al menos 98% del compuesto
de la Fórmula I está en forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH.
La invención se refiere al solvato de la Forma 2
de ZD1839 con MeOH que tiene al menos 80% del compuesto de la
Fórmula I en forma de solvato de la Forma 2 de ZD1839 con MeOH y
menos de 20% del compuesto de la Fórmula I está en forma de
cualquier otro solvato ZD1839 o cualquier polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839. Preferiblemente al menos 90% y, en particular, al menos 95%
del compuesto de la Fórmula I está en la forma de Forma 2 ZD1839
solvato MeOH.
Algunos solvatos distintos del compuesto de
Fórmula I pueden obtenerse pero estos no poseen formas físicas
cristalinas que sean fácilmente aisladas y estables. Por ejemplo,
cuando el compuesto de Fórmula I se dejo que cristalizara mediante
la evaporación lenta de un sistema disolvente que comprende una
mezcla particular de isopropanol y agua, el sólido cristalino
obtenido comprendía un solvato isopropanolato que también lleva dos
equivalentes de agua. Sin embargo, por ejemplo cuando el compuesto
de Fórmula I se recristalizó en un sistema disolvente que comprende
una mezcla de isopropanol y agua, en algunas condiciones el sólido
cristalino obtenido comprendía no solo el polimorfo de la
Forma 1 de ZD1839 sino también otro material que se cree que es una forma anhidrato metaestable polimorfo ZD1839.
Forma 1 de ZD1839 sino también otro material que se cree que es una forma anhidrato metaestable polimorfo ZD1839.
Por el contrario, para muchos disolventes solo
se obtuvo una forma cristalina única no solvatada del compuesto de
la Fórmula I, que se designa de ahora en adelante polimorfo de la
Forma 1 de ZD1839. La solicitante ha descubierto que el polimorfo
de la Forma 1 de ZD1839 posee una forma física cristalina que se
aísla fácilmente y es también altamente estable de forma que este
polimorfo puede prepararse fácilmente a escala comercial a un nivel
elevado de pureza y con elevado rendimiento. Se proporciona sin
embargo una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I
sustancialmente en la forma de polimorfo de la Forma 1 de ZD1839,
preferiblemente sustancialmente libre de cualquier forma polimórfica
de ZD1839 o de cualquier solvato o hidrato ZD1839.
El polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 tiene un
punto de fusión en el intervalo de aproximadamente 194ºC a 198ºC.
En la Solicitud Internacional de Patente WO 96/33980 no se describía
que el compuesto de la Fórmula I podría existir en una forma
polimórfica de punto de fusión de aproximadamente 195ºC, ni se
describía un procedimiento para preparar ese polimorfo
sustancialmente libre de cualquier otra forma polimórfica de ZD1839
o de cualquier solvato ZD1839. En la Solicitud Internacional de
Patente WO 96/33980 se describía que el compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
ahora conocido por el número de código ZD1839, tenía un punto de
fusión de 119-120º. Se cree que el material
obtenido en ese momento podía haber sido la forma polimórfica
anhidrato metaestable de ZD 1839.
Cuando se indica que puede obtenerse una forma
cristalina del compuesto de la Fórmula I en forma de polimorfo de
la Forma 1 de ZD1839, el grado de cristalinidad determinado mediante
los datos de difracción de rayos X en polvo es convenientemente
mayor que aproximadamente 60%, más convenientemente mayor que
aproximadamente 70%, preferiblemente mayor que aproximadamente 80%
y más preferiblemente mayor que aproximadamente 90%. Más
preferiblemente, el grado de cristalinidad determinado mediante
datos de difracción de rayos X en polvo es mayor que aproximadamente
95%.
Cuando se indica que se puede obtener una forma
cristalina del compuesto de la Fórmula I que está sustancialmente
en la forma del polimorfo de la Forma 1 de ZD1839, esto quiere decir
que al menos 80% del compuesto de la Fórmula I está en la forma del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839. Preferiblemente al menos 90% y,
en particular, al menos 95% del compuesto de la Fórmula I está en
la forma de polimorfo de la Forma 1 de ZD1839. Más preferiblemente
al menos 98% del compuesto de la Fórmula I está en la forma de
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839.
Cuando se indica que se puede obtener el
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 sustancialmente libre de cualquier
otra forma polimórfica de ZD1839 o de cualquier solvato ZD1839,
esto quiere decir que al menos 80% del compuesto de la Fórmula I
está en la forma del polimorfo de la Forma 1 de ZD1839.
Preferiblemente al menos 90% y, en particular, al menos 95% del
compuesto de la Fórmula I está en la forma de polimorfo de la Forma
1 de ZD1839.
La solicitante también ha encontrado
sorprendentemente que el compuesto de Fórmula I puede existir como
un trihidrato (de ahora en adelante en la presente memoria
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839) y que el trihidrato de la Forma
5 de ZD 1839 posee propiedades ventajosas.
El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 es una
forma estable del compuesto de Fórmula I. En particular, el
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 es muy estable en presencia de
agua. Por ejemplo, cuando el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 se
prepara como una suspensión acuosa, la suspensión resultante es
estable, mientras que las suspensiones acuosas preparadas usando
otras formas del compuesto de Fórmula I tienen tendencia a
convertirse en el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 durante el
almacenamiento. En el caso de suspensiones acuosas del compuesto de
Fórmula I esto puede ser problemático porque la conversión de una
forma termodinámicamente menos estable al trihidrato de la Forma 5
de ZD 1839 puede dar como resultado el crecimiento de grandes
cristales del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839, alterando por
ello la distribución del tamaño de partícula en la suspensión. Esto
puede dar como resultado que la suspensión se vuelva inestable
debido a la sedimentación de los cristales que pueden crecer como
consecuencia de la conversión de una forma menos estable a la más
estable de trihidrato de la Forma 5 de ZD1839. Además, si estuviera
presente una mezcla variable de dos formas tales del compuesto de
Fórmula I, la velocidad de disolución y la biodisponibilidad de (de
los) compuesto(s) activo(s) podría ser variable como
consecuencia de las características diferentes de las dos
formas.
El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 puede
presentar otras propiedades físicas tales como tamaño y forma
cristalinas, punto de fusión, densidad e higroscopicidad que
difieren cuando se comparan a las formas conocidas del compuesto de
Fórmula I. Tales diferencias pueden proporcionar propiedades de
manipulación ventajosas del compuesto tales como características
mejoradas de flujo del material sólido y/o filtración mejorada
durante la fabricación. Tales ventajas pueden proporcionar una
formulación y procesado mejoradas del compuesto de Fórmula I a
escala comercial. En particular, el hábito similar a una varilla o
aguja pequeña del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 proporciona un
material con propiedades ventajosas de filtración y secado.
Además, el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839
puede prepararse fácilmente a escala comercial a un nivel de pureza
elevado y a un rendimiento elevado. Adicionalmente, el trihidrato de
la Forma 5 de ZD1839 puede convertirse fácilmente al polimorfo de
la Forma 1 de ZD1839. La preparación del trihidrato de la Forma 5 de
ZD1839, su purificación y conversión de vuelta al polimorfo de la
Forma 1 de ZD1839 es beneficiosa en términos de rendimiento y
pureza del compuesto del polimorfo de la Forma 1 de ZD1839, una
forma que es particularmente adecuada para uso en formulaciones
sólidas tales como formulaciones en comprimidos y cápsulas que
contienen el compuesto de
Fórmula I.
Fórmula I.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona trihidrato de
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(trihidrato de la Forma 5 de ZD1839).
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 que tiene menos
de 20% de cualquier otro solvato ZD1839 o polimorfo ZD1839 tal como
por ejemplo el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839, solvato de la
Forma 2 de ZD1839 con MeOH o solvato de Forma 3 de ZD1839 con
DMSO.
El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según ka
presente invención es altamente cristalino. Por "altamente
cristalino" se quiere decir que el grado de cristalinidad,
determinado mediante datos de difracción de rayos X en polvo, es
convenientemente mayor que aproximadamente 80%, particularmente
mayor que aproximadamente 90% y más particularmente mayor que
aproximadamente 95%.
Cuando se indica que la presente invención se
refiere al trihidrato de la Forma 5 de ZD1839, la relación molar de
ZD1839 a agua está en el intervalo de 1:2.5 a 1:3.5, más
particularmente aproximadamente 1:3.
La invención se refiere al trihidrato de la
Forma 5 de ZD1839 que tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula
I en la forma de trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 y menos de 20%
del compuesto de la Fórmula I está en la forma de cualquier otro
solvato ZD1839 o cualquier otro polimorfo ZD1839. Particularmente al
menos 90% y, en particular, al menos 95% del compuesto de la
Fórmula I está en la forma de trihidrato de la Forma 5 de
ZD1839.
Las muestras de las formas particulares
cristalinas del compuesto de la Fórmula I se analizaron usando una
combinación de análisis de difracción de rayos X en polvo (a
continuación en la presente memoria XRPD, del inglés
X-Ray Powder Diffraction), Calorimetría de Barrido
Diferencial (a continuación en la presente memoria DSC, del inglés
Differential Scanning Calorimetry), Análisis Termogravimétrico (a
continuación en la presente memoria TGA, del inglés Thermal
Gravimetric Analysis), Espectroscopía por Transformada de Fourier de
Infrarrojos de Reflectancia Difusa (DRIFT, del inglés Diffuse
Reflectance Infrared Fourier Transform spectroscopy),
Espectroscopía en el Infrarrojo Próximo (NIR, del inglés Near
Infrared spectroscopy), espectroscopía de resonancia magnética
nuclear en estado sólido y/o determinación del contenido de agua
mediante análisis Karischer analysis.
Los datos de difracción de rayos X se obtuvieron
usando un equipo Siemens D5000, cuyo uso se describe a continuación
en la presente memoria con más detalle. Se apreciará que los
diferentes equipos y/o condiciones pueden tener como resultado
ligeras diferencias en los datos que se generan, por ejemplo puede
haber variación en la localización e intensidades relativas de los
picos. En particular, las intensidades de los picos medidos usando
XRPD pueden variar como resultado de la forma y tamaño de partícula
debido a los efectos del empaquetamiento de las partículas
cristalinas en los picos XRPD. Tales efectos de empaquetamiento son
bien conocidos en la técnica y a menudo se refiere a ellos como el
efecto de "orientación preferida". La orientación preferida en
la muestra ejerce influencia sobre las intensidades de diferentes
reflexiones de forma que algunas son más intensas y otras menos, en
comparación a lo que se esperaría en una muestra completamente
aleatoria. Por lo tanto, se pueden producir variaciones de
intensidad para la misma muestra que son dependientes de, por
ejemplo, el tamaño y forma de la partícula. El efecto de
orientación preferida es especialmente evidente en cristales
similares a agujas o placas cuando la reducción de tamaño
proporciona agujas o plaquetas más finas. Como resultado las formas
polimórficas se caracterizan primariamente exactamente por las
posiciones de los picos en el difractograma de rayos X. Estos
efectos así como los métodos de análisis de difracción de rayos X
estándar pueden encontrarse en, por ejemplo, Bunn, C. W. (1948),
Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; o Klug, H. P.
& Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction
Procedures, John Wiley and Sons, Nueva York. Por lo tanto, las
figuras representadas no deben tomarse como valores absolutos.
El compuesto de Fórmula I en forma del polimorfo
de la Forma 1 de ZD1839 tiene el diagrama de difracción de rayos X
mostrada en la Figura 1 de aquí en adelante en la presente memoria
que tiene picos característicos [en la escala 2 theta (\theta)] a
aproximadamente 7,0,11,2,15,8,19,3,24,0 (pico más grande) y
26,3º.
Los puntos de fusión y TGA se determinaron
usando equipamiento Perkin Elmer Pyris 1 DSC/TGA, cuyo uso se
describe con más detalle a continuación en la presente memoria. Se
apreciará que pueden obtenerse lecturas alternativas del punto de
fusión usando otros equipos o condiciones diferentes a las descritas
a continuación en la presente memoria. Por lo tanto, las figuras
representadas no deben tomarse como valores absolutos. El termograma
DSC y TGA para el polimorfo de la Forma 1 de ZD 1839 se muestra en
la Figura 2 a continuación en la presente memoria. Este polimorfo
tiene un punto de fusión en el intervalo de aproximadamente 194ºC a
198ºC. Más particularmente, el punto de fusión está en el intervalo
de aproximadamente 194,5ºC a 196,5ºC. Más particularmente, el punto
de fusión está en el intervalo de aproximadamente 195ºC a 196ºC.
\newpage
Los datos de espectroscopía DRIFT se obtuvieron
en un espectrómetro Nicolet 20SXC, cuyo uso se describe con más
detalle a continuación en la presente memoria. Se preciará que
pueden generarse datos ligeramente diferentes si se usan diferentes
equipos y/o condiciones de la preparación de la muestra. Por lo
tanto, las figuras representadas no deben tomarse como valores
absolutos. La representación gráfica de la espectroscopia DRIFT para
el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 se muestra en la Figura 3 a
continuación en la presente memoria con picos que se distinguen a
aproximadamente 3400, 1630, 1525, 1245 y 840 cm^{-1},
Además, está el potencial para el polimorfo de
la Forma 1 de ZD 1839 par ser caracterizado y/o distinguido de
otras formas físicas mediante otras técnicas, por ejemplo usando
espectroscopía NIR o espectroscopía de resonancia magnética nuclear
en estado sólido.
Además, la estructura cristalina del polimorfo
de la Forma I ZD1839 se caracterizó mediante análisis de rayos X
de cristal único como se describe con más detalle a continuación en
la presente memoria. Este polimorfo cristaliza en el grupo espacial
triclínico P(-1) con dos moléculas ZD1839 en la celdilla unidad y
las dimensiones de la celdilla unidad son: a = 8,876(I), b =
9,692(1), c =12,543 (1) A, \alpha = 93,51(I),
\beta = 97,36, \gamma =101,70(1)º y V = 1043,6(2)
\ring{A}^{3}. Otros datos se muestran en las Tablas A:1 y A:2 a
continuación en la presente memoria dentro del Ejemplo 5.
El compuesto de Fórmula I en forma del anhidrato
metaestable polimorfo ZD1839 cuando se caracteriza mediante un
termograma DSC muestra un suceso exotérmico inicial asociado con la
conversión de la forma metaestable al polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839 que, como se describe anteriormente en la presente memoria,
tiene un suceso endotérmico que corresponde a un punto de fusión en
el intervalo de aproximadamente 194ºC a 198ºC.
El compuesto de Fórmula I en forma de solvato de
la Forma 2 de ZD1839 con MeOH tiene el diagrama de difracción de
rayos X de polvo mostrada en la Figura 4 a continuación en la
presente memoria que tiene picos característicos [en la escala 2
theta (\theta)] a aproximadamente 6,5 (pico más grande), 10,0 y
13,2º.
El termograma DSC y TGA para el solvato de la
Forma 2 de ZD1839 con MeOH se muestra en la Figura 5 a continuación
en la presente memoria. La representación gráfica muestra una
endoterma inicial a aproximadamente 130ºC y una segunda endoterma a
aproximadamente 196º. La segunda endoterma corresponde a la del
termograma DSC del polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 e indica que
se ha producido durante el calentamiento la desolvatación y una
conversión al polimorfo de la Forma 1 de ZD1839. El TGA muestra una
pérdida de disolvente de aproximadamente 3% en peso a
aproximadamente 130ºC. Así, el solvato de la Forma 2 de ZD1839 con
MeOH tiene un punto de desolvatación en el intervalo de
aproximadamente 110ºC a 140ºC. Más particularmente, el punto de
desolvatación está en el intervalo de aproximadamente 125ºC a
138ºC. Incluso más particularmente, en el intervalo de
aproximadamente 125ºC a 130ºC.
La representación gráfica de la espectroscopía
DRIFT para el solvato de la Forma 2 de ZD1839 con MeOH se muestra
en la Figura 6 a continuación en la presente memoria con picos que
se distinguen a aproximadamente 3380, 1650, 1530, 1450, 1235, 870 y
570 cm-^{1}.
El compuesto de Fórmula I en forma del solvato
de Forma 3 de ZD1839 con DMSO tiene el diagrama de difracción de
rayos X de polvo mostrada en la Figura 7 a continuación en la
presente memoria que tiene picos característicos [en la escala 2
theta (\theta)] a aproximadamente 8,9, 17,8, 22,6 (pico más
grande) y 23,2º.
El termograma DSC y TGA para el solvato de la
Forma 3 de ZD1839 con DMSO se muestra en la Figura 8 a continuación
en la presente memoria. El TGA muestra una pérdida de disolvente de
aproximadamente 14% en peso sobre un intervalo de temperatura de
aproximadamente 80 a 105ºC. La representación gráfica DSC muestra
una endoterma a aproximadamente 130ºC. Así, el solvato de Forma 3
de ZD1839 con DMSO tiene un punto de desolvatación en el intervalo
de aproximadamente 125ºC a 135ºC. Más particularmente, el punto de
desolvatación está en el intervalo de aproximadamente 127ºC a
132ºC. Más particularmente, el punto de desolvatación es
aproximadamente 130ºC.
La representación gráfica de espectroscopia
DRIFT el solvato de la Forma 3 de ZD1839 con DMSO se muestra en la
Figura 9 a continuación en la presente memoria con picos que se
distinguen a aproximadamente 1640, 1520, 1450, 880 y 560
cm^{-1},
El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según la
presente invención tiene el diagrama de difracción de rayos X que se
muestra en la Figura 10 a continuación en la presente memoria que
tiene picos característicos [en la escala 2 theta (\theta)] a
aproximadamente las posiciones mostradas en la Tabla 1 a
continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, el primer pico (a 6,1º en la
escala 2\theta) en la Tabla 1 es única al trihidrato de la Forma 5
de ZD1839 y no está presente en cualquier otra forma del compuesto
de Fórmula I. También se han observado picos grandes característicos
a 7,1º y 25,7º en la escala 2\theta.
Como se menciona antes en la presente memoria,
las intensidades de los picos en el difractograma XRPD pueden
presentar alguna variabilidad, dependiente de las condiciones de
medición empleadas. De acuerdo con ello, en la Tabla I y como se
indica a continuación en la presente memoria, la intensidades
relativas no se representan numéricamente. En vez de las siguientes
definiciones para la intensidad se emplean:
Es evidente que algunos de los picos menores en
el diagrama de difracción de rayos X en la figura 10 se han omitido
de la Tabla 1.
El punto de fusión y la pérdida de peso durante
el calentamiento del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 se
determinaron usando DSC y TGA respectivamente usando Mettler DSC820E
y TG851 con sistemas robóticos TSO891RO, cuyo uso se describe con
más detalle a continuación en la presente memoria en los Ejemplos.
Se apreciará que pueden obtenerse lecturas alternativas del punto
de fusión usando otros equipos o condiciones diferentes a las
descritas a continuación en la presente memoria. Por lo tanto, las
figuras representadas no deben tenerse en cuenta como valores
absolutos. El termograma DSC y TGA para el trihidrato de la Forma 5
de ZD1839 se muestra en la Figura 11 a continuación en la presente
memoria.
La representación gráfica DSC en la Figura 11
muestra una primera endoterma con un valor de pico a aproximadamente
100ºC (aparición a aproximadamente 89ºC) y se observa una segunda
endoterma con un pico a aproximadamente 194ºC a 198ºC,
particularmente una a aproximadamente 196ºC. La segunda endoterma es
una endoterma de fusión (temperatura de aparición a aproximadamente
196ºC). La segunda endoterma corresponde con el punto de fusión del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 y sugiere que durante el
calentamiento del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 se ha
producido la deshidratación y conversión al polimorfo de la Forma 1
de ZD1839. El termograma TGA en la Figura 11 muestra un suceso
equivalente al observado en la representación gráfica DSC que
refleja la pérdida de agua de hidratación de aproximadamente 10,8%,
que corresponde al contenido de agua del trihidrato del compuesto
de Fórmula I (la pérdida de contenido de agua teórica para el
trihidrato es 10,79%). No se han observado otros sucesos en la
representación gráfica DSC. Así, el trihidrato de la Forma 5 de
ZD1839 tiene un punto de deshidratación en el intervalo de
aproximadamente 70ºC a 120ºC. Más particularmente, el punto de
deshidratación está en el intervalo de aproximadamente 80ºC a 105ºC.
Incluso más particularmente, en el intervalo de
aproximadamente
88ºC a 100ºC.
88ºC a 100ºC.
Además, la estructura cristalina del trihidrato
de la Forma 5 de ZD1839 puede caracterizarse por sus dimensiones de
la celdilla unidad, determinadas usando el análisis de rayos X de
cristal único como se describe con más detalle a continuación en la
presente memoria. El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según la
presente invención se caracteriza además por una celdilla unidad
monoclínica con parámetros: a = 14,41\ring{A}, b =
24,89\ring{A}, c = 6,81\ring{A}, \alpha = 90º, \beta =
92,2º, \gamma= 90º y V = 2440,4 \ring{A}^{3}. Los datos de la
celdilla unidad se determinaron como se describe en los Ejemplos.
Otros datos de cristal único se muestran en las Tablas B1 y B2 en el
Ejemplo 9.
A continuación se describen las siguientes
formas cristalinas particulares del compuesto de la Fórmula I:
- (i)
- solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO;
- (ii)
- Forma 2 ZD1839 solvato MeOH;
- (iii)
- polimorfo de la Forma 1 de ZD1839; y
- (iv)
- trihidrato de la Forma 5 de ZD1839.
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Cada una de estas entidades posee las mismas
propiedades farmacológicas que las descritas en la Solicitud
Internacional de Patente WO 96/33980 para compuestos tales como
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
en particular actividad anti-proliferativa tal como
actividad anti-cáncer. Estas entidades de solvatos,
hidratos y polimorfos se describen de forma colectiva a
continuación en la presente memoria como la sustancia activa de la
invención.
Para usar la sustancia activa de la invención
para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, se
formula normalmente como una composición farmacéutica de acuerdo con
la práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, de acuerdo con
otro aspecto de la invención se proporciona una composición
farmacéutica que comprende la sustancia activa de la invención y un
vehículo o diluyente aceptable desde un punto de vista
farmacéutico.
Por ejemplo, las composiciones de la invención
pueden estar en forma adaptada para la administración oral (por
ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas,
suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos
dispersables, jarabes o elixires), para administración tópica (por
ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones
acuosas u oleosas), para administración por insuflación (por
ejemplo, como una suspensión acuosa) o para administración
parenteral (por ejemplo, como disolución estéril acuosa u oleosa
para dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o
intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Un método preferido de administración es la
administración oral. La sustancia activa de la invención se
administra oralmente convenientemente en forma de comprimidos. A
continuación en la presente memoria se describen ejemplos
específicos de formulaciones de comprimidos.
Las composiciones de la invención pueden
obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes
farmacéuticos convencionales que son bien conocidos en la técnica.
Así, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener,
por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes,
aromatizantes y/o conservantes.
Los excipientes estándar incluyen, por ejemplo,
diluyentes de comprimidos, dispersantes, agentes de suspensión y
aglomerantes, formadores de estructuras, lubricantes de comprimidos,
crioprotectores y modificadores de pH, tales como mannitol,
sorbitol, lactosa, glucosa, cloruro de sodio, goma arábiga,
dextrano, sacarosa, maltosa, gelatina, suero bovino, albúmina
(BSA), glicina, mannosa, ribosa, polivinilpirrolidinona (PVP),
derivados de celulosa tales como celulosa microcristalina,
glutamina, inositol, glutamato de potasio, estearato de magnesio,
laurilsulfato de sodio, talco, eritritol, serina y otros
aminoácidos, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y otras
bases débiles y agentes amortiguadores, por ejemplo hidrógeno
fosfato de disodio, hidrógeno fosfato de calcio y citrato de
potasio.
Como se menciona en la presente memoria, el
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 es particularmente estable en
presencia de agua. De acuerdo con esto, el trihidrato de la Forma 5
de ZD1839 es particularmente adecuado para administración como una
formulación de suspensión acuosa. Las formulaciones de suspensión
acuosa convencionales son bien conocidas en la técnica. Una
formulación de suspensión adecuad comprende, por ejemplo, una
suspensión del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 en agua, un
tensioactivo no iónico, una sal soluble en agua y opcionalmente un
amortiguador de pH. Tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, por
ejemplo, polisorbatos tales como polisorbato 20. La sal soluble en
agua puede ser cloruro sódico, en una cantidad suficiente para hacer
que la suspensión sea isotónica. Cuando está presente un agente
amortiguador, se elegirá adecuadamente para mantener el pH de la
suspensión a aproximadamente 7, por ejemplo a pH 7 amortiguador
fosfato.
La cantidad de la sustancia activa de la
invención que se combina con uno o más excipientes para producir
una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo
del tratamiento del anfitrión y la vía de administración
particular. Por ejemplo, una formulación deseada para administración
oral a seres humanos contendrá convenientemente, por ejemplo, de 1
mg a 1 g de sustancia activa mezclada con una cantidad apropiada y
conveniente de excipiente que puede variar de aproximadamente 5 a
aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
Preferiblemente, la formulación comprenderá, por ejemplo, de 50 mg a
750 mg de sustancia activa. Más preferiblemente, la formulación
comprenderá, por ejemplo, de 100 mg a 500 mg de sustancia activa,
especialmente aproximadamente 250 mg de sustancia activa.
Cuando se usa la sustancia activa de la
invención para fines terapéuticos o profilácticos, se administrará
en general de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo,
por ejemplo, de 0,2 mg a 20 mg por kg de peso corporal, dada si es
necesario en dosis divididas. Preferiblemente se recibe una dosis
diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 a 15 mg por kg de peso
corporal. Más preferiblemente se recibe una dosis diaria en el
intervalo de, por ejemplo, 1 a 10 mg por kg de peso corporal.
La sustancia activa de la invención muestra un
perfil de toxicidad aceptable.
Los detalles adicionales de los usos del
compuesto de la Fórmula I y las combinaciones que contienen el
compuesto se describen en la Solicitud Internacional de Patente WO
96/33980. La sustancia activa de la invención posee las mismas
propiedades farmacológicas que las descritas en la Solicitud
Internacional de Patente WO 96/33980 para el compuesto de la
Fórmula I, en particular actividad
anti-proliferativa tal como actividad
anti-cáncer. Por ejemplo, la sustancia activa de la
invención es útil para el tratamiento de muchos cánceres humanos
comunes tales como cáncer de pulmón (que incluye cáncer de pulmón
de células pequeñas y cáncer de pulmón no de células pequeñas), de
pecho, próstata, ovarios, colorrectal, gástrico, cerebro (que
incluye glioma y adenoma pituitario), cabeza y cuello, vejiga,
páncreas, esofágico, estómago, renal, de piel (que incluye melanoma
maligno), ginecológico (que incluye cáncer de cuello de útero,
endometrial, vaginal, vulval y uterino) y cáncer de tiroides y en
el tratamiento de una variedad de leucemias, cáncer linfoide y
tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas. Se espera además
que la sustancia activa de la invención sea útil para el tratamiento
de otras enfermedades que implican proliferación celular excesiva
tales como hiperplasia de piel benigna, por ejemplo psoriasis, e
hipertrofia de próstata benigna (BPH).
Se pueden evaluar las propiedades farmacológicas
de la sustancia activa de la invención usando, por ejemplo, uno o
más de los procedimientos de ensayo descritos en la Solicitud
Internacional de Patente WO 96/33980 o los procedimientos de ensayo
equivalentes que están dentro de la capacidad del experto en la
materia. Tales procedimientos de ensayo de esta solicitud de
patente están incorporados por referencia en la presente
memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona la sustancia activa de la invención como
se define anteriormente en la presente memoria para uso en un método
de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que la sustancia activa de la
invención posee propiedades antiproliferativas tales como
propiedades anti-cáncer que se cree que se deben a
su actividad inhibidora de la tirosina quinasa en el receptor EGF
(erbB1). Por consiguiente, se espera que la sustancia activa de la
invención sea útil en el tratamiento de enfermedades o afecciones
médicas mediadas, sólo o en parte, por tirosina quinasas receptoras
erbB1, es decir, la sustancia activa de la invención se puede usar
para producir un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora
erbB1 en un animal de sangre caliente que necesita de tal
tratamiento. Así, la sustancia activa de la invención proporciona
un método para tratar la proliferación de células malignas
caracterizado por la inhibición de las tirosina quinasas receptoras
erbB1, es decir, la sustancia activa de la invención se puede usar
para producir un efecto anti-proliferativo mediado,
solo o en parte, por la inhibición de las tirosina quinasas
receptoras erbB1. De acuerdo con esto, se espera que la sustancia
activa de la invención sea útil en el tratamiento de la psoriasis
y/o cáncer proporcionando un efecto
anti-proliferativo, particularmente en el
tratamiento de los cánceres sensibles a las tirosina quinasas
receptoras erbB1 tales como de pulmón, pecho, próstata, ovarios,
colorrectal, gástrico, cerebro, cabeza y cuello, vejiga, páncreas,
esofágico, estómago, renal, piel, ginecológico y de tiroides.
Así, de acuerdo con este aspecto de la invención
se proporciona la sustancia activa de la invención como se define
anteriormente en la presente memoria para uso en la producción de un
efecto anti-proliferativo en un animal de sangre
caliente tal como el ser humano.
Además, según este aspecto de la invención se
proporciona el uso de la sustancia activa de la invención como se
define anteriormente en la presente memoria en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto
anti-proliferativo en un animal de sangre caliente
tal como el ser humano.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención se proporciona un método para producir un
efecto anti-proliferativo en un animal de sangre
caliente, tal como el ser humano, que necesita de tal tratamiento,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de la
sustancia activa de la invención como se ha definido anteriormente
en la presente memoria.
Como se ha establecido anteriormente, el tamaño
de la dosis requerido para el tratamiento terapéutico o profiláctico
de una enfermedad particular proliferativa variará necesariamente
dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración y de
la intensidad de la enfermedad que se está tratando. Preferiblemente
se recibe una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 a
15 mg por kg de peso corporal. Más preferiblemente se recibe una
dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 1 a 10 mg por kg de
peso corporal. Se contempla una dosis unitaria en el intervalo, por
ejemplo, de 1 a 1000 mg, convenientemente de 100 a 750 mg, más
convenientemente de 200 a 600 mg, preferiblemente aproximadamente
250 mg.
La sustancia activa de la invención definida
anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como una
terapia única o puede implicar, además de la sustancia activa de la
invención, cirugía convencional y/o radioterapia y/o quimioterapia.
Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes
categorías de agentes anti-cáncer:
- (i)
- agentes anti-invasión [por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa tales como inhibidores MMP-2 (metaloproteinasa de matriz tipo 2) y MMP-9 (metaloproteinasa de matriz tipo 9) por ejemplo marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa];
- (ii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, utilizados en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 562.734 tal como ácido (2S)-2-{\underline{o}-fluoro-\underline{p}-[\underline{N}-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil)-\underline{N}-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)butírico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (iii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iv)
- otros inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo los anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento tales como C225, anticuerpos a componentes de la cascada de transducción de señales, por ejemplo anticuerpos a erbB2 tales como trastuzumab, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico tales como \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo inhibidores del producto de proteína del gen bcr-abl tal como imatinib (STI571), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento fibroblástico y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento hepatocítico;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben el factor de crecimiento del endotelio vascular tales como los compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 98/13354, WO 00/47212 y WO 01/32651 y los que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina).
- (vi)
- inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib y rofecoxib;
- (vii)
- agentes del daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
- (viii)
- terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas anteriormente enumeradas, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (ix)
- métodos de terapia génica, que incluyen por ejemplo propuestas para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a los genes) tales como los que utilizan citosina-desaminasa, timidina-cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de multirresistencia a fármacos; y
- (x)
- métodos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para disminuir la anergia de células T, métodos que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, métodos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir
por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente
de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de
combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación descrito anteriormente en la presente
memoria y los otros agentes activos farmacéuticamente dentro de sus
intervalos de dosificación aprobados.
Según este aspecto de la invención se
proporciona un producto farmacéutico que comprende la sustancia
activa de la invención como se ha definido anteriormente y una
sustancia adicional anti-cáncer como se ha definido
anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto
del cáncer.
Se describen en la presente memoria los
procedimientos para la preparación de las siguientes formas
cristalinas particulares del compuesto de la Fórmula I, es decir los
procedimientos:
- (i)
- para preparar el solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO;
- (ii)
- para preparar la Forma 2 ZD1839 solvato MeOH;
- (iii)
- para preparar el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839; y
- (iv)
- para preparar el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Hemos descubierto un procedimiento para preparar
una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I que tiene al
menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma del solvato de
Forma 3 de ZD1839 con DMSO, preferiblemente que tiene menos de 20%
del compuesto de la Fórmula I en forma de cualquier otro solvato
ZD1839 o cualquier polimorfo de la Forma I ZD1839. Tal procedimiento
proporciona un aspecto adicional de la presente invención y
comprende, por ejemplo, las etapas de:
- (a)
- calentar una mezcla del compuesto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina en sulfóxido de dimetilo o una mezcla de disolventes que contiene sulfóxido de dimetilo y un co-disolvente hasta que se produce la disolución;
- (b)
- reducir la temperatura del sistema disolvente para inducir la nucleación;
- (c)
- mantener la mezcla a una temperatura por debajo de aquella a la que ha comenzado la nucleación; y
- (d)
- aislar el sólido cristalino así depositado.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla puede, por ejemplo, calentarse a
reflujo hasta que se ha producido la disolución. Alternativamente,
la mezcla puede, por ejemplo, calentarse a una temperatura menos que
la temperatura de reflujo del disolvente con la condición de que se
haya producido la disolución de más o menos todo el material sólido.
Se apreciará que pueden eliminarse por filtración pequeñas
cantidades del material insoluble de la mezcla calentada.
Las mezclas adecuadas de disolventes incluyen
sulfóxido de dimetilo y uno o más codisolventes tales como un
disolventes prótico polar como etanol e isopropanol y/o un
disolvente no prótico tal como tetrahidrofurano, acetona, acetato
de etilo y N,N-dimetilformamida. Por ejemplo, un
disolvente adecuado es sulfóxido de dimetilo. Un disolvente
adecuado adicional es una mezcla de sulfóxido de dimetilo y acetato
de etilo en la que la proporción en volumen de acetato de etilo a
sulfóxido de dimetilo se encuentra dentro del intervalo de 50:1 a
0.05:1, convenientemente en el intervalo de 20:1 a 0.5:1, por
ejemplo 1 parte de acetato de etilo y 1 parte de sulfóxido de
dimetilo, 6 partes de acetato de etilo y 1 parte de sulfóxido de
dimetilo o 13 partes de acetato de etilo y 1 parte de sulfóxido de
dimetilo.
La disolución del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
en sulfóxido de dimetilo o una mezcla de disolventes que contiene
sulfóxido de dimetilo como un componente puede eliminarse de la
fuente de calor y dejar que enfríe a temperatura ambiente o puede
enfriarse adicionalmente, por ejemplo a aproximadamente 0ºC en un
baño de hielo y agua. Alternativamente, la disolución puede
enfriarse a una velocidad controlada a aproximadamente 0ºC. Una
velocidad de enfriamiento adecuada es, por ejemplo, aproximadamente
10ºC por hora.
Se apreciará que se puede producir la nucleación
o espontáneamente o añadiendo uno o más cristales de siembra.
Hay que señalar que, en ocasiones, algo del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 puede cristalizar de la disolución
de
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
y que tal material se transforma en el solvato de Forma 3 de ZD1839
con DMSO en presencia de DMSO en la mezcla disolvente. La velocidad
de dicha transformación es dependiente de la temperatura,
apreciándose la transformación a temperatura ambiente y
apreciándose una transformación más rápida a temperaturas más
elevadas, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 30 a 50ºC,
convenientemente a aproximadamente 40ºC. Sin embargo, también se ha
notado que a temperaturas de por encima de aproximadamente 50ºC el
solvato de la Forma 3 de ZD1839 con DMSO se transforma de nuevo en
el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839. De acuerdo con esto, en una
versión mejorada del procedimiento anteriormente mencionado, para
preparar una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I que
tenga al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma del
solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO, una vez que la mezcla se ha
mantenido a una temperatura por debajo de aquella a la que ha
comenzado la nucleación, se añade añadido una etapa de
recalentamiento a una temperatura en el intervalo de aproximadamente
30ºC a 50ºC, convenientemente a aproximadamente 40ºC, por ejemplo
durante un periodo de aproximadamente 1 hora, seguido de una
reducción de la temperatura de la mezcla a aproximadamente 0ºC para
completar la cristalización.
El sólido cristalino puede asilarse mediante
cualquier método convencional, por ejemplo por filtración o
centrifugación.
El experto en la materia apreciará que los
procedimientos descritos anteriormente pueden variarse usando
destrezas y conocimientos rutinarios. Por ejemplo, con la condición
de obtener una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I que
tenga al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma de la
Forma 3 ZD 1839 solvato DMSO, puede variar cualquiera de la
cantidad del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
que se trata, el volumen del disolvente DMSO, la naturaleza y
volumen de cualquier codisolvente, la proporción de los componentes
disolventes si se emplea una mezcla de disolventes y las
temperaturas de la disolución y fases de enfriamiento.
También se apreciará que, cuando la nucleación
se induce durante cualquier etapa del procedimiento descrito en la
presente memoria mediante la adición de uno o más cristales de
siembra, puede emplearse una cantidad de cristales de siembra que
tienen un peso en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 mg.
Preferiblemente puede emplearse una cantidad de cristales de siembre
que tiene una peso en el intervalo de aproximadamente 1 a 100
mg.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, el solvato de la Forma 3 de ZD1839 con
DMSO puede convertirse fácilmente en el compuesto de Fórmula I,
particularmente en el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839.
Globalmente, la inclusión de las etapas de la preparación del
solvato DMSO, su purificación y conversión al polimorfo de la Forma
I ZD1839 es beneficiosa en términos del rendimiento y pureza del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 así obtenido. Tal procedimiento
para la preparación del compuesto de Fórmula I que tiene al menos
80% del compuesto de la Fórmula I en forma del polimorfo de la Forma
1 de ZD1839 proporciona un aspecto adicional de la presente
invención y comprende, por ejemplo, las etapas de:
- (a)
- lavar el solvato de la Forma 3 de ZD1839 con DMSO con un disolvente o mezcla de disolventes sustancialmente para eliminar el sulfóxido de dimetilo; y
- (b)
- aislar el polimorfo de la Forma 1 de ZD 1839 así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
un disolvente prótico polar, tal como etanol o isopropanol o un
disolvente no-prótico tal como tetrahidrofurano,
acetona, acetato de etilo o N,N-dimetilformamida.
También pueden emplearse mezclas de tales disolventes. El acetato
de etilo es un disolvente preferido para este procedimiento de
lavado. Convenientemente, el disolvente de lavado puede calentarse,
por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 30ºC a 50ºC.
Debe entenderse que la etapa de "lavado"
requiere un período de tiempo adecuado. Por ejemplo, si el solvato
de la Forma 3 de ZD1839 con DMSO se mantiene un aparato de filtro y
el disolvente de lavado se hace pasar a través del sólido demasiado
rápido la conversión al polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 será
incompleta. Un tiempo de contacto adecuado entre el sólido y el
disolvente de lavado está en el intervalo de aproximadamente 5
minutos a 1 o más horas. Más convenientemente, el tiempo de contacto
está en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 2 horas, por ejemplo aproximadamente 1 hora.
Convenientemente, se prepara una suspensión del sólido y el
disolvente de lavado. Convenientemente, la suspensión se agita para
mejorar el contacto entre el disolvente de lavado y los cristales
del sólido. Como se ha indicado anteriormente, el disolvente de
lavado puede calentarse convenientemente. Se apreciará que, durante
la etapa e lavado, se disuelven porciones del solvato de Forma 3 de
ZD1839 con DMSO en el disolvente de lavado y desde la disolución así
formada cristaliza la Forma 1 de ZD1839. Sin embargo, no es
necesario que todo el solvato de la Forma 3 de ZD1839 con DMSO esté
en disolución antes de que comience la cristalización del polimorfo
de la Forma 1 de ZD1839. Así, la etapa de lavado descrita en la
presente memoria se refiere a una disolución y conversión de una
parte de la forma de solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO.
El sólido cristalino puede asilarse mediante
cualquier método convencional, por ejemplo por filtración o
centrifugación.
Convenientemente, el compuesto de Fórmula I que
tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I in forma del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 que se obtiene del a etapa de
lavado puede purificarse adicionalmente por recristalización. Por
ejemplo, el sólido lavado puede calentarse en un disolvente adecuado
como se define anteriormente en la presente memoria hasta que se
produce la disolución, la temperatura de la disolución puede
reducirse para inducir la nucleación espontáneamente o añadiendo uno
o más cristales de siembra, la temperatura de la disolución puede
mantenerse por debajo de aquella a la que ha comenzado la nucleación
y puede aislarse el sólido cristalino así depositado.
Hemos descubierto también un procedimiento para
preparar una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I que
tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma de la
Forma 2 ZD1839 solvato MeOH, preferiblemente que tiene menos de 20%
del compuesto de la Fórmula I en forma de cualquier otro solvato
ZD1839 o cualquier polimorfo de la Forma 1 de ZD1839. Tal
procedimiento proporciona un aspecto adicional de la presente
invención y comprende, por ejemplo, las etapas de:
- (a)
- calentar una mezcla del compuesto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina en metanol o una mezcla de disolventes que contiene metanol y un co-disolvente hasta que se produce la disolución;
- (b)
- reducir la temperatura del sistema disolvente para inducir la nucleación;
- (c)
- mantener la mezcla a una temperatura por debajo de aquella a la que ha comenzado la nucleación; y
- (d)
- aislar el sólido cristalino así depositado.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla puede, por ejemplo, calentarse a
reflujo hasta que se ha producido la disolución. La mezcla puede
eliminarse a continuación de la fuente de calor y dejar que se
enfríe a temperatura ambiente o puede enfriarse adicionalmente, por
ejemplo a aproximadamente 0ºC en un baño de hielo y agua.
Alternativamente, la disolución puede enfriarse a una velocidad
controlada a aproximadamente 0ºC. Una velocidad de enfriamiento
adecuada es, por ejemplo, aproximadamente 10ºC por hora.
Se apreciará que se puede producir la nucleación
o espontáneamente o añadiendo uno o más cristales de
siembra.
siembra.
Las mezclas adecuadas de disolventes incluyen
metanol y uno o más codisolventes tales como disolventes débilmente
polares, por ejemplo hidrocarburos aromáticos tales como tolueno,
halógeno-alcanos(1-6C) tales
como 1,2-dicloroetano y
di-alquil(1-6C)éteres
alifáticos o éteres cíclicos (4-7C) tales como
tetrahidrofurano, otros disolventes próticos polares tales como
etanol e isopropanol, disolventes no próticos polares tales como
ésteres alifáticos tales como acetato de etilo,
cetonas(3-6C) alifáticas tales como acetona y
amidas alifáticas tales como N,N-dimetilformamida.
Por ejemplo, un disolvente adecuado es metanol. Un disolvente
adecuado adicional es una mezcla de metanol y un codisolvente
seleccionado entre tolueno y acetato de etilo donde, por ejemplo, la
relación en volumen del codisolvente a metanol está dentro del
intervalo de 50:1 a 0.05:1, convenientemente en el intervalo
de
20:1 a 0.5:1.
20:1 a 0.5:1.
La disolución del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
en metanol o una mezcla de disolventes que contiene metanol como un
componente puede eliminarse de la fuente de calor y enfriarse como
se describe anteriormente en la presente memoria para la preparación
de la solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO.
El sólido cristalino puede asilarse mediante
cualquier método convencional, por ejemplo por filtración o
centrifugación.
El experto en la materia apreciará que los
procedimientos descritos anteriormente pueden variarse usando
destrezas y conocimientos rutinarios. Por ejemplo, con la condición
de obtener una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I que
tenga al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma de la
Forma 2 ZD 1839 solvato MeOH, puede variar cualquiera de la
cantidad del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
que se trata, el volumen del disolvente metanol, la naturaleza y
volumen de cualquier codisolvente, la proporción de los componentes
disolventes si se emplea una mezcla de disolventes y las
temperaturas de la disolución y fases de enfriamiento.
Además, el solvato de la Forma 2 de ZD1839 con
MeOH puede convertirse fácilmente en el compuesto de Fórmula I,
particularmente en el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839. Tal
procedimiento para la preparación del compuesto de Fórmula I en
forma del polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 proporciona una aspecto
adicional de la presente invención y comprende, por ejemplo, las
etapas de:
- (a)
- lavar el solvato de la Forma 2 de ZD1839 con MeOH con un disolvente o mezcla de disolventes sustancialmente para eliminar el metanol; y
- (b)
- aislar el polimorfo de la Forma 1 de ZD 1839 así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
un disolvente prótico polar, tal como etanol o isopropanol o un
disolvente no-prótico tal como tetrahidrofurano,
acetona, acetato de etilo o N,N-dimetilformamida.
También pueden emplearse mezclas de tales disolventes. El acetato
de etilo es un disolvente preferido para este procedimiento de
lavado. Convenientemente, el disolvente de lavado puede calentarse,
por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 30ºC a 50ºC.
Se apreciara que la etapa de lavado como se
describe en la presente memoria se refiere a la disolución y
conversión de una parte de la forma de Forma 2 ZD1839 solvato
MeOH.
El sólido cristalino puede asilarse mediante
cualquier método convencional, por ejemplo por filtración o
centrifugación.
Convenientemente, el compuesto de Fórmula I que
tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I in forma del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 que se obtiene del a etapa de
lavado puede purificarse adicionalmente por recristalización. Por
ejemplo, el sólido lavado puede calentarse en un disolvente adecuado
como se define anteriormente en la presente memoria hasta que se
produce la disolución, la temperatura de la disolución puede
reducirse para inducir la nucleación espontáneamente o añadiendo uno
o más cristales de siembra, la temperatura de la disolución puede
mantenerse por debajo de aquella a la que ha comenzado la nucleación
y puede aislarse el sólido cristalino así depositado.
Además, el solvato de la Forma 2 de ZD1839 con
MeOH puede convertirse en el compuesto de Fórmula I en forma del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 calentando el compuesto, por
ejemplo calentado el compuesto a una temperatura de aproximadamente
125ºC a 150ºC, más particularmente a una temperatura de más de
aproximadamente 135ºC.
También se ha obtenido un procedimiento para
preparar una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I que
tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839. Preferiblemente, se obtiene la
forma cristalina del compuesto de la Fórmula I que tiene al menos
80% del compuesto de la Fórmula I en forma del polimorfo de la
Forma 1 de ZD1839 que tiene menos de 20% del compuesto de la Fórmula
I en forma de cualquier otra forma polimorfa de ZD1839 o de
cualquier solvato de ZD1839. Tal procedimiento comprende, por
ejemplo, las etapas de:
- (a)
- disolver el compuesto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina en un sistema disolvente en el que se reprima la formación de solvato;
- (b)
- reducir la temperatura del sistema disolvente para inducir la nucleación;
- (c)
- mantener la mezcla a una temperatura por debajo de aquella a la que ha comenzado la nucleación; y
- (d)
- aislar el sólido cristalino así depositado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sistemas de disolventes adecuados en los que
se reprime la formación de solvato incluyen disolventes débilmente
polares, por ejemplo hidrocarburos aromáticos tales como tolueno,
halógeno-alcanos(1-6C) tales
como 1,2-dicloroetano y
di-alquil(1-6C)éteres
alifáticos o éteres cíclicos (4-7C) tales como
tetrahidrofurano, más disolventes próticos polares por ejemplo
alcoholes(2-6C) tales como etanol e
isopropanol y disolventes no próticos polares tales como ésteres
alifáticos tales como acetato de etilo,
cetonas(3-6C) alifáticas tales como acetona y
amidas alifáticas tales como N,N-dimetilformamida.
También pueden emplearse mezclas de tales disolventes tales como
una mezcla de tolueno e isopropanol en donde, por ejemplo, la
proporción en volumen de tolueno a isopropanol convenientemente se
encuentra dentro del intervalo de 5:1 a 0.2:1, más convenientemente
en el intervalo de 2:1 a 0.5:1.
La disolución del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
puede eliminarse de la fuente de calor y dejar que se enfríe a
temperatura ambiente o puede enfriarse después, por ejemplo a
aproximadamente 0ºC en un baño de hielo y agua. Alternativamente, la
disolución puede enfriarse a una velocidad controlada a
aproximadamente 0ºC. Una velocidad de enfriamiento adecuada es, por
ejemplo, aproximadamente 10ºC por hora. Se apreciará que se puede
producir la nucleación o espontáneamente o añadiendo uno o más
cristales de siembra. El sólido cristalino así obtenido puede
aislarse mediante cualquier método convencional, por ejemplo por
filtración o centrifugación.
Convenientemente, la disolución del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
puede eliminarse de la fuente de calo y dejar que se enfríe a
aproximadamente 30ºC. La mezcla puede recalentarse a
aproximadamente 50ºC. La mezcla puede entonces dejar que se enfría a
temperatura ambiente o puede enfriarse adicionalmente, por ejemplo
a aproximadamente 0ºC en un baño de hielo y agua. Alternativamente,
la disolución puede enfriarse desde aproximadamente 50ºC a una
velocidad controlada a aproximadamente 0ºC. Una velocidad de
enfriamiento adecuada es, por ejemplo, aproximadamente 10ºC por
hora. El sólido cristalino así obtenido puede aislarse mediante
cualquier método convencional, por ejemplo por filtración o
centrifugación.
El experto en la materia apreciará que los
procedimientos descritos anteriormente pueden variarse usando
destrezas y conocimientos rutinarios. Por ejemplo, con la condición
de obtener el polimorfo de la Forma 1 de ZD 1839 que tenga al menos
20% del compuesto de la Fórmula I en forma de cualquier otro
polimorfo de ZD1839 o cualquier solvato de ZD1839, puede variar
cualquiera de la cantidad del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
que se trata, la naturaleza y volumen del disolvente y cualquier
codisolvente, la proporción de los componentes disolventes si se
emplea una mezcla de disolventes y las temperaturas de la disolución
y fases de enfriamiento. Por ejemplo, una disolución del compuesto
de la Fórmula I en un disolvente adecuado, por ejemplo un
alcohol(2-6C) tal como etanol se puede dejar
que se concentre mediante evaporación de parte del disolvente. Por
lo tanto, se obtiene una disolución supersaturada a partir de la
cual cristaliza en polimorfo de la Forma 1 de ZD1839.
En un aspecto adicional de la presente invención
se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la
Fórmula I que tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en
forma del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 (preferiblemente que
tiene menos de 20% del compuesto de la Fórmula I en forma de
cualquier otro solvato de ZD1839 o cualquier otra forma de ZD1839)
que comprende:
- (a)
- poner en contacto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con agua durante un tiempo suficiente para convertir la 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina al trihidrato de la Forma 5; y
- (b)
- aislar el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839.
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
usada como material de partida en la etapa (a) del procedimiento
puede ser cualquier forma del compuesto de Fórmula I, por ejemplo
preparada como se describe en la técnica anterior o preparada como
una de las formas descritas en la presente memoria, particularmente
el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839.
\newpage
Convenientemente, la conversión del trihidrato
de la Forma 5 de ZD1839 se efectúa preparando una suspensión del
material de partida
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
en agua, opcionalmente en presencia de uno o más disolventes
orgánicos adecuados. Generalmente se usa un exceso molar de agua
para asegurar la conversión sustancialmente completa del material de
partida
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
al trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 (es decir, la proporción
molar de agua:
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
es al menos 3:1). El límite superior de la concentración de agua no
es crítico, sin embargo, generalmente se usa un gran exceso molar
de agua. Por ejemplo la proporción molar de agua a
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
es adecuadamente de aproximadamente 3:1 a 1000:1 o más,
particularmente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente
400:1.
400:1.
En una realización particular, se prepara una
suspensión del material de partida
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(tal como el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839) en una mezcla de
agua y un disolvente orgánico y opcionalmente uno o más
codisolventes. Se ha encontrado que el uso de un disolvente orgánico
reduce significativamente el tiempo requerido para convertir el
material de partida al trihidrato de la Forma 5 de ZD 1839. Los
disolventes orgánicos adecuados son disolventes orgánicos polares
miscibles en agua, tales como disolventes próticos polares, por
ejemplo alcoholes(1-4C), particularmente
etanol e isopropanol, disolventes polares
no-próticos tales como ésteres alifáticos, por
ejemplo un éster alcanoato (2-3C) de alquilo
(1-4C), particularmente acetato de etilo,
cetonas(3-6C) alifáticas como acetona o
amidas alifáticas tales como N,N-dimetilformamida. Los
disolventes particulares incluyen, por ejemplo isopropanol o
acetato de etilo o una de sus mezclas.
La cantidad de disolvente orgánico usado es
generalmente insuficiente para disolver completamente el material
de partida
4-(3'cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
de forma que se retiene una suspensión a lo largo del
procedimiento. Se ha encontrado que reteniendo el compuesto de la
Fórmula I en una suspensión durante el procedimiento se permite que
se forme el trihidrato de ZD1839 sin la necesidad de inducir la
cristalización mediante, por ejemplo, el enfriamiento de la mezcla o
la evaporación del disolvente. De acuerdo con ello, el procedimiento
de suspensión puede operar a una temperatura sustancialmente
constante.
Sin vincularse a ninguna teoría, se piensa que
el procedimiento de conversión se produce mediante un mecanismo de
disolución localizada del material de partida
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
y la recristalización subsiguiente al trihidrato de la Forma 5 de
ZD1839. Por ello, el procedimiento de conversión de la suspensión
descrito en la presente memoria se piensa que es una disolución y
conversión de una porción del material de partida al trihidrato de
la Forma 5 de ZD1839.
La cantidad específica de disolvente orgánico
usado dependerá del disolvente orgánico seleccionado y de las
condiciones en que la suspensión se pone en contacto con el agua. En
el caso de disolventes tales como isopropanol o acetato de etilo es
adecuado un intervalo de 0,1 a 20 ml/g, tal como 2 a 10 ml/g y
particularmente aproximadamente 5 ml/g, en donde "ml/g" se
refiere al volumen de disolvente orgánico por g de
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Cuando el disolvente orgánico es uno con el que
la
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
puede formar solvatos, por ejemplo metanol o isopropanol, el
procedimiento de suspensión descrito anteriormente debería operarse
en condiciones que repriman la formación de solvatos con el
disolvente orgánico. En el caso del isopropanol se ha encontrado
que un gran exceso de isopropanol puede dar como resultado la
formación de un dihidrato de isopropanolato metaestable. La
formación de tales solvatos indeseables se reprime sustancialmente
en el procedimiento de suspensión descrito anteriormente mediante la
selección de una proporción en volumen de isopropanol a agua menor
que 10:1, particularmente menor que 8:1 y especialmente menor que
5:1. Particularmente, se ha encontrado que una proporción en
volumen de isopropanol a agua de aproximadamente 1:5 a 5:1,
particularmente de 1:5 a 2:1 y más particularmente de
aproximadamente 1:1 a 1:2, favorece la formación del trihidrato de
la Forma 5 de ZD1839 sobre el isopropanolato metaestable.
Puede usarse un único disolvente orgánico o dos
o más disolventes orgánicos, por ejemplo una mezcla de acetato de
etilo e isopropanol (adecuadamente en una proporción en volumen de
aproximadamente 1:1), junto con el agua.
Opcionalmente puede usarse un
co-disolvente. Co-disolventes
adecuados incluyen, por ejemplo, disolventes orgánicos débilmente
polares tales como hidrocarburos aromáticos (por ejemplo tolueno),
halógeno-alcanos(1-6C) (por
ejemplo 1,2-dicloroetano) y
di-alquil(1-6C)éteres
alifáticos o éteres(4-7C) cíclicos (por
ejemplo tetrahidrofurano). Un codisolvente particular es tolueno.
Una proporción en volumen adecuada de codisolvente (tal como
tolueno) a disolvente orgánico (tal como isopropanol) está dentro
del intervalo 50:1 a 0.05:1, convenientemente en el intervalo 10:1 a
0.5:1, y particularmente de aproximadamente 3:1 a 1:1.
Como se apreciará, la suspensión de la
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
agua y disolvente orgánico y codisolvente opcionales puede
prepararse en cualquier orden. Por ejemplo, el material de partida
puede prepararse como una suspensión en el disolvente orgánico (y
codisolvente opcional) seguido de adición del agua.
Alternativamente, el material de partida puede prepararse como una
suspensión en agua seguido de adición de disolvente (y
codisolvente, si está presente) o el material de partida puede
prepararse como una suspensión directamente en agua y disolvente
orgánico.
Opcionalmente puede añadirse a la suspensión uno
o más cristales de siembra del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839
para mejorar adicionalmente la proporción de conversión del
trihidrato de la Forma 5 de ZD 1839 y/o proporcionar el trihidrato
de la Forma 5 de ZD1839. Los cristales de siembra pueden añadirse
después o preferiblemente antes de poner en contacto el polimorfo
de la Forma 1 de ZD1839 con el agua. Adecuadamente, la suspensión se
agita durante el procedimiento, por ejemplo mediante agitación.
El procedimiento se lleva a cabo adecuadamente a
aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo de aproximadamente
15 a 30ºC, particularmente de aproximadamente 20 a 25ºC.
El tiempo requerido para la conversión al
trihidrato de la Forma 5 depende de las condiciones particulares de
reacción empleadas, tales como temperatura, presencia de un
disolvente orgánico y su se han empleado cristales de siembra.
Generalmente es adecuado un tiempo de reacción de, por ejemplo, 5
minutos a 48 horas.
El sólido cristalino del trihidrato de la Forma
5 de ZD1839 puede aislarse mediante cualquier método convencional,
por ejemplo mediante filtración o centrifugación.
El experto en la materia apreciará que los
procedimientos descritos anteriormente pueden variarse usando
destrezas y conocimientos rutinarios. Por ejemplo, con la condición
de obtener una forma cristalina del compuesto de la Fórmula I que
tenga al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma del
trihidrato de la Forma 5 de ZD 1839, puede variar cualquiera de la
cantidad del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
que se trata, el volumen de agua, la naturaleza y volumen de
cualquier disolvente o codisolvente, la proporción de los
componentes disolventes si se emplea una mezcla de disolventes y la
temperatura del procedimiento.
En un aspecto adicional de la presente invención
se proporciona un procedimiento para cristalizar (o recristalizar)
un compuesto de la Fórmula I que tiene al menos 80% del compuesto de
la Fórmula I en forma del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839
(preferiblemente que tiene menos de 20% del compuesto de la Fórmula
I en forma de cualquier otro solvato de ZD1839 o cualquier otra
forma de ZD1839) que comprende las etapas:
- (a)
- disolver el compuesto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina en un sistema disolvente que comprende agua y un disolvente orgánico;
- (b)
- reducir la temperatura del sistema disolvente para inducir la nucleación;
- (c)
- mantener la mezcla a una temperatura por debajo de aquella a la que ha comenzado la nucleación; y
- (d)
- aislar la forma cristalina trihidrato de 5 de ZD1839.
\vskip1.000000\baselineskip
Los disolventes orgánicos adecuados en el
sistema disolvente incluyen disolventes orgánicos que son: (i)
solubles en agua a la temperatura a la que está disuelto el
material de partida en la etapa (a) del procedimiento; y (ii)
disolventes orgánicos que, cuando se usan en el sistema disolvente,
reprimen la formación de solvatos distintos del trihidrato. Los
disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, disolventes
orgánicos débilmente polares tales como dialquiléteres
(1-6C) alifáticos o
éteres(4-7C) cíclicos tales como
tetrahidrofurano, más disolventes próticos polares, por ejemplo
alcoholes(2-6C) tales como etanol e
isopropanol, disolventes polares no próticos tales como ésteres de
alcanoatos
(2-3C)-alquilo(1-4C)
tales como acetato de etilo, cetonas(3-6C)
alifáticas tales como acetona, amidas alifáticas tales como
N,N-dimetilformamida o
N-metilpirrolidin-2-ona y
nitrilos tales como acetonitrilo. Un disolvente orgánico particular
es, por ejemplo, isopropanol. Puede usarse un único disolvente
orgánico o una mezcla de uno o más de los disolventes
anteriores.
Generalmente, se usa un exceso molar de agua en
el sistema disolvente (es decir, la relación molar de agua:
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
es al menos 3:1). El límite superior de la concentración de agua no
es crítico, sin embargo, generalmente se usa un gran exceso molar
de agua. Por ejemplo la proporción molar de agua a
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
es adecuadamente de aproximadamente 3:1 a 1000:1 o más,
particularmente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 400:1.
Opcionalmente, puede usarse un codisolvente en
el sistema disolvente. Los codisolventes adecuados incluyen, por
ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno e hidrocarburos
halogenados alifáticos tales como
halógeno-alcanos(1-6C), por
ejemplo 1,2-dicloroetano. Un disolvente/codisolvente
orgánico particular que se puede usar en el sistema disolvente es,
por ejemplo, una mezcla de tolueno e isopropanol en la que, por
ejemplo, la relación en volumen de tolueno a isopropanol se
encuentra convenientemente dentro del intervalo de 5:1 a 0,2:1, más
convenientemente en el intervalo de 2:1 a 0,5:1.
El compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
puede disolverse en la etapa (a) del procedimiento calentando el
compuesto en el sistema disolvente hasta que se ha disuelto
sustancialmente todo el compuesto. Convenientemente, el compuesto
en el sistema disolvente en la etapa (a) del procedimiento se
calienta a la temperatura de reflujo del sistema disolvente durante
un tiempo suficiente para disolver completamente el compuesto. La
disolución del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
puede eliminarse a continuación de la fuente de calor y dejar que
se enfríe a temperatura ambiente o puede enfriarse después, por
ejemplo a aproximadamente 0ºC en un baño de hielo y agua.
Alternativamente, la disolución puede enfriarse a una velocidad
controlada a aproximadamente 0ºC. Una velocidad de enfriamiento
adecuada es, por ejemplo, aproximadamente 10ºC por hora. Se
apreciará que se puede producir la nucleación o espontáneamente o
añadiendo uno o más cristales de siembra. El trihidrato de la Forma
5 de ZD1839 cristalino así obtenido puede aislarse mediante
cualquier método convencional, por ejemplo mediante filtración o
centrifugación.
Como se ha mencionado en la presente memoria,
bajo ciertas condiciones es posible formar una forma dihidrato de
isopropanolato metaestable del compuesto de Fórmula I. Se ha
encontrado que cuando el compuesto de Fórmula I cristaliza o
recristaliza a partir de un sistema disolvente que contiene
isopropanol, el compuesto de Fórmula I puede prepararse con
sustancialmente elevada pureza como el trihidrato de la Forma 5 de
ZD1839 y sustancialmente en ausencia de solvatos de isopropanolato
seleccionado relaciones de volumen adecuadas de agua a isopropanol
y/o un codisolvente adecuado y/o una velocidad de enfriamiento
adecuada y/o siembra adecuada para inducir la nucleación y
cristalización.
En una realización de este procedimiento, cuando
el sistema disolvente comprende agua e isopropanol y opcionalmente
codisolvente tolueno, una relación en volumen de agua a isopropanol
de desde aproximadamente 1.5:1 a 1:12 (particularmente de desde
aproximadamente 1.3:1 a 1:10, más particularmente aproximadamente
1.2:1 a 1:2 y aún más particularmente a aproximadamente 1:1), junto
con una velocidad lenta de enfriamiento para inducir la nucleación
del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 proporciona el trihidrato de
la Forma 5 de ZD1839 en ausencia sustancialmente de otras formas
del compuesto de Fórmula I, particularmente en ausencia de
isopropanolatos. Una velocidad de enfriamiento lenta adecuada es,
por ejemplo, enfriar desde la temperatura de reflujo del sistema
disolvente a aproximadamente temperatura ambiente a una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 10ºC por hora. Alternativamente en
esta realización, la disolución del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
puede eliminarse de la fuente de calor y dejar que se enfríe a
aproximadamente 30ºC para favorecer la nucleación del trihidrato de
la Forma 5 de ZD1839. La mezcla puede recalentarse a aproximadamente
50ºC y a continuación dejar que se enfríe a temperatura ambiente o
puede enfriarse adicionalmente, por ejemplo a aproximadamente 0ºC
en un baño de hielo y agua. Alternativamente, la disolución puede
enfriarse desde aproximadamente 50ºC a una velocidad controlada a
aproximadamente 0ºC. Una velocidad de enfriamiento adecuada es, por
ejemplo, aproximadamente 10ºC por hora. La nucleación del
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 puede inducirse también por
adición de uno o más cristales de siembra.
La Forma 5 de ZD1839 cristalina así obtenida
puede aislarse mediante cualquier método convencional, por ejemplo
mediante filtración o centrifugación.
Cuando se usan uno o más cristales de siembra
para iniciar la nucleación en los procedimientos de
cristalización/recristalización descritos anteriormente, los
cristales de siembra son preferiblemente cristales del trihidrato de
la Forma 5 de ZD1839. El/los cristal(es) de siembra pueden
prepararse usando cualquier método adecuado para la preparación del
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839, por ejemplo poniendo en
suspensión una muestra del polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 en agua
como se describe anteriormente en la presente memoria.
El experto en la materia apreciará que los
procedimientos descritos anteriormente pueden variarse usando
destrezas y conocimientos rutinarios. Por ejemplo, con la condición
de obtener el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 sustancialmente
libre de cualquier otro polimorfo de ZD1839 o cualquier solvato de
ZD1839, puede variar cualquiera de la cantidad del compuesto
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
que se trata, la naturaleza y volumen del disolvente y
codisolvente, la proporción de los componentes disolventes si se
emplea una mezcla de disolventes, el volumen de agua usado y la
proporción de agua a disolvente y las temperaturas de la disolución
y fases de enfriamiento. Por ejemplo, puede inducirse la nucleación
de una disolución del compuesto de la Fórmula I en un disolvente
adecuado, por ejemplo un alcohol(2-6C) tal
como etanol en la etapa (b) del procedimiento mediante, por
ejemplo, la evaporación de parte del disolvente etanol,
alternativamente la nucleación podría inducirse por adición de un
antidisolvente adecuado para el compuesto de Fórmula I, creando así
supersaturación y nucleación de la disolución a partir de la que
cristaliza el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839.
El procedimiento de cristalización para preparar
el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 permite preparar el
trihidrato con elevada pureza, adicionalmente la recristalización
del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 así obtenido puede
realizarse usando el procedimiento descrito anteriormente. La
recristalización ofrece la posibilidad de purificar adicionalmente
el material.
Se ha encontrado también que el trihidrato de la
Forma 5 de ZD1839 puede convertirse fácilmente en el polimorfo de
la Forma 1 de ZD1839. De acuerdo con esto, la cristalización del
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 y la subsecuente conversión al
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 proporciona un medio para preparar
el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 con elevada pureza. Tal
procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula I
que tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 (preferiblemente que tiene menos
de 20% del compuesto de la Fórmula I en forma de cualquier otro
solvato de ZD1839 o cualquier otra forma de ZD1839) que proporciona
un aspecto adicional de la presente invención y que
comprende,
por ejemplo:
por ejemplo:
\newpage
Procedimiento 1 de
conversión
- (a)
- lavar el compuesto de Fórmula I que tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 con un disolvente o mezcla de disolventes sustancialmente para eliminar agua; y
- (b)
- aislar el polimorfo de la Forma 1 de ZD 1839 así formado; o
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 2 de
conversión
Calentado el compuesto de Fórmula I que tiene al
menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma del trihidrato de
la Forma 5 de ZD1839 durante un tiempo suficiente y a una
temperatura suficiente para eliminar el agua y efectuar la
transformación del polimorfo de la Forma 1 de ZD1839.
En el procedimiento 1 de conversión, un
disolvente adecuado incluye, por ejemplo, disolventes orgánicos
miscibles en agua en los que el compuesto de Fórmula I es
moderadamente soluble a la temperatura de lavado. Ejemplos de
disolventes adecuados incluyen disolventes orgánicos débilmente
polares tales como dialquil(1-6C) éteres
alifáticos o éteres(4-7C) cíclicos tales como
tetrahidrofurano, disolventes próticos más polares, por ejemplo
alcoholes(2-6C)tales como etanol e
isopropanol, disolventes no próticos polares tales como ésteres de
alcanoato(2-3C)-alquilo(1-4C)
tales como acetato de etilo y nitrilos tales como acetonitrilo.
También pueden emplearse mezclas de tales disolventes. Un disolvente
particular es isopropanol y/o acetato de etilo.
Como se describe anteriormente con relación a la
conversión del solvato de la Forma 3 de ZD1835 con DMSO, debe
entenderse que la etapa de 'lavado' requiere un periodo de tiempo
adecuado para efectuar la conversión al polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839. Un tiempo de contacto adecuado entre el sólido y el
disolvente de lavado está en el intervalo de aproximadamente 5
minutos a 1 o más horas. Más convenientemente, el tiempo de contacto
está en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 2 horas, por ejemplo aproximadamente 1 hora.
Convenientemente, se prepara una suspensión del sólido y el
disolvente de lavado. Convenientemente, la suspensión se agita para
mejorar el contacto entre el disolvente de lavado y los cristales
del sólido. El disolvente de lavado puede calentarse, por ejemplo a
una temperatura de aproximadamente 30 a 50ºC, sin embargo
generalmente el lavado a aproximadamente temperatura ambiente es
suficiente para efectuar la conversión al polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839.
En una realización particular del procedimiento
(a) de conversión, el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 se lava
con isopropanol, adecuadamente agitando una suspensión del
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 en isopropanol durante
aproximadamente 5 minutos a 1 hora o más, particularmente
aproximadamente 30 minutos. Convenientemente, el lavado con
isopropanol se realiza a temperatura ambiente aproximadamente. El
sólido resultante se aísla a continuación, por ejemplo como se
describe anteriormente en la presente memoria (tal como mediante
filtración) y el sólido asilado se lava una segunda vez con un
disolvente orgánico adicional. Adecuadamente, el disolvente
orgánico adicional es uno que es más volátil que el isopropanol, por
ejemplo acetato de etilo. El segundo lavado se realiza, por
ejemplo. agitando el sólido como una suspensión en el disolvente
orgánico adicional. Adecuadamente, el segundo lavado se realiza a
temperatura ambiente aproximadamente y durante un espacio de tiempo
suficiente para eliminar sustancialmente cualquier agua residual del
material sólido, por ejemplo de 5 minutos a 1 hora o más,
particularmente aproximadamente 30 minutos. El polimorfo de la Forma
1 de ZD1839 resultante puede aislarse a continuación usando
técnicas convencionales como se describe anteriormente en la
presente memoria.
Opcionalmente, el material aislado siguiendo
la(s) etapa(s) de lavado en el procedimiento 1 de
conversión se seca para asegurar la eliminación completa del agua y
la conversión al polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 deseado. Una
temperatura de secado adecuada es, por ejemplo, de 45 a 150ºC,
particularmente de 60 a 80ºC. Como se reconocerá, el secado será
dependiente de, entre otras cosas, la cantidad de material que se va
a secar y del método particular de secado usado. Generalmente, un
tiempo de secado de 30 minutos a 100 horas, por ejemplo 1 a 30
horas es suficiente. Convenientemente, el secado se realiza en
atmósfera inerte, por ejemplo haciendo pasar una corriente de gas
inerte caliente como nitrógeno por encima o a través del material o
secando a vacío.
El procedimiento 2 de conversión se realiza
adecuadamente calentado el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 a una
temperatura de 50 a 150ºC, particularmente de 80 a 140ºC, más
particularmente de 120 a 130ºC. El tiempo de calentamiento
requerido depende de, entre otras cosas, el tamaño de la muestra y
el método de calentamiento empleado. Generalmente, un tiempo de
calentamiento de 5 minutos a 100 horas, adecuadamente 1 a 30 horas,
es suficiente para convertir el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839
al polimorfo de la Forma 1 de ZD1839. El trihidrato de la Forma 5
de ZD1839 puede calentarse usando técnicas convencionales, por
ejemplo en un horno adecuado o en un horno de vacío en un sistema
de secado convencional tal como un secador de lecho fluido.
Se piensa que el calentamiento del trihidrato de
la Forma 5 de ZD1839 puede dar como resultado la formación
transitoria de una o más formas metaestables del compuesto de la
Fórmula I, que incluyen un polimorfo anhidro de ZD 1839
metaestable. cualquier forma metaestable es menos estable que el
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 y el calentamiento continuado da
como resultado la transformación de las formas metaestables
transitorias a la forma más estable de polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839. De acuerdo con esto, debería continuarse la etapa de
calentamiento del procedimiento 2 de conversión durante el tiempo
suficiente y a una temperatura suficiente para asegurar la
conversión sustancialmente completa al polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839 deseado. Por conversión sustancialmente completa se quiere
indicar que al 80% del compuesto de la Fórmula I está en la forma de
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 y menos de 20% del compuesto de
la Fórmula I está en la forma de cualquier otro solvato de ZD1839 o
cualquier otro polimorfo de ZD1839. Particularmente al menos 90% y,
en particular, al menos 95% del compuesto de la Fórmula I está en
la forma de polimorfo de la Forma 1 de ZD1839. El grado de
conversión al polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 requerido puede
evaluarse usando técnicas rutinarias, por ejemplo XRPD, como se
describe en la presente memoria y la temperatura y/o tiempo de
calentamiento se ajustan de acuerdo con ello.
La invención se ilustra a continuación en la
presente memoria mediante los ejemplos, datos y figuras siguientes,
en los que:
- (i)
- se han obtenido patrones de difracción de rayos X usando una máquina Siemens D5000 en configuración \theta-\theta sobre el intervalo de exploración 2º 2\theta a 40º 2\theta con 4 segundos de exploración por incremento de 0,02º 2\theta. Los rayos X se generaron mediante un tubo de cobre con foco largo-delgado que opera a 40 kV y 40 mA. La longitud de onda de los rayos X era de 1,5406 A. Los exámenes se realizaron en configuración Bragg-Brentano en la que el haz de rayos X se hizo pasar a través de una Rendija Automática de Divergencia Variable a V20. La muestra se preparó rompiendo cuidadosamente los agregados cristalinos usando un mortero y mano de mortero de ágata. La muestra se echó en un portamuestras estándar (que tiene un borde plano) y se comprimió al ras del borde con un portaobjetos de microscopio de vidrio. Se giró la muestra a 30 revoluciones por minuto (rpm) para mejorar las estadísticas de conteo. Las reflexiones se indican por su valor medio (calculado mediante un paquete informático tal como DIFFRAC/AT). Debería apreciarse que el análisis de las muestras con granos por encima de 30 micrómetros de tamaño y relaciones de aspecto no unitarias puede afectar a la intensidad relativa de los picos. El experto en la materia también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones se ve afectada por la altura precisa a la que la muestra se posiciona en el difractómetro y la calibración cero del difractómetro. La planaridad superficial de la muestra también tiene un pequeño efecto. Por ello, los datos del patrón de difracción presentados no deben tomarse como valores absolutos.
- (ii)
- Los puntos de fusión y TGA en los Ejemplos 1 a 5 se determinaron usando equipamiento Perkin Elmer Pyris 1 DSC/TGA. El tipo de plato era aluminio (de 50 \mul de tamaño) con un borde perforado. El peso de la muestra era de aproximadamente 1 a 4 mg. El punto de fusión y pérdida de peso durante el calentamiento del trihidrato de la Forma 5 de ZD 1839 en los Ejemplos 6 a 8 se determinaron usando DSC y TGA respectivamente usando Mettler DSC820E y TG851 con sistemas robóticos TSO891RO. El tipo de plato era aluminio (de 40 \mul de tamaño) con un borde perforado. Los procedimientos se realizaron bajo un flujo de gas nitrógeno (100 ml/min) y el intervalo de temperaturas estudiado era 40ºC a 300ºC a una velocidad constante de aumento de temperatura de 10ºC por minuto. El experto en la materia se dará cuenta de que el valor preciso del punto de fusión estará influenciado por la pureza del compuesto, el peso de la muestra, la velocidad de calentamiento y el tamaño de partícula. Se apreciará por lo tanto que pueden obtenerse lecturas alternativas del punto de fusión usando otros equipos o condiciones diferentes a las descritas a continuación en la presente memoria. Para el TGA, cada muestra (aproximadamente 2 mg) se calentó en un crisol cerámico abierto de 15ºC a 300ºC a una velocidad de 10ºC por minuto.
- (iii)
- la espectroscopía DRIFT se registró en un espectrómetro Nicolet 20SXC usando una dispersión al 2% p/p de la muestra en bromuro de potasio en polvo sobre el intervalo de frecuencia de 4000 a 400 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra el patrón de difracción de
polvo de rayos X para el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 con los
valores 2\theta representados en el eje horizontal y la intensidad
de línea relativa (Cuenta) representada en el eje vertical.
La Figura 2 muestra el termograma DSC y la
representación gráfica TGA para el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839
con la temperatura (ºC) representada en el eje horizontal y el flujo
de calor endotérmico (milivatios (mW)) y el peso de la muestra
(porcentaje de peso inicial) representado en los dos ejes
verticales.
La Figura 3 muestra el espectro DRIFT para el
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 con el intervalo de frecuencias
4000 a 400 cm^{-1} representado en el eje horizontal y la
absorbancia representada en el eje vertical.
La Figura 4 muestra el patrón de difracción de
rayos X para el solvato de la Forma 2 de ZD1839 con MeOH con los
valores 2\theta representados en el eje horizontal frente a una
escala expandida de valores de intensidad de línea relativos
(Cuenta) representados en el eje vertical.
La Figura 5 muestra el termograma DSC y la
representación gráfica TGA para el solvato de la Forma 2 de ZD1839
con MeOH con la temperatura (ºC) representada en el eje horizontal y
el flujo de calor endotérmico (milivatios (mW)) y el peso de la
muestra (porcentaje de peso inicial) representado en los dos ejes
verticales.
La Figura 6 muestra el espectro DRIFT para la
Forma 2 de ZD 1839 solvato MeOH.
La Figura 7 muestra el patrón de difracción de
polvo de rayos X para el solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO con
los valores 2\theta representados en el eje horizontal frente a
los valores de intensidad de línea relativos (Cuenta) representados
en el eje vertical.
La Figura 8 muestra el termograma DSC y la
representación gráfica TGA para el solvato de Forma 3 de ZD1839 con
DMSO con la temperatura (ºC) representada en el eje horizontal y el
flujo de calor endotérmico (milivatios (mW)) y el peso de la muestra
(porcentaje de peso inicial) representado en los dos ejes
verticales.
La Figura 9 muestra el espectro DRIFT para la
Forma 3 de ZD 1839 solvato DMSO.
La Figura 10 muestra el patrón de difracción de
polvo de rayos X para el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 con los
valores 2\theta representados en el eje horizontal y la intensidad
de línea relativa (Cuenta) representada en el eje vertical.
La Figura 11 muestra el termograma DSC (línea
continua) y la representación gráfica TGA (línea discontinua) para
el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 con la temperatura (ºC)
representada en el eje horizontal y el flujo de calor endotérmico
(milivatios (mW)) y el peso de la muestra (mg) mostrado en las dos
escalas.
\vskip1.000000\baselineskip
Con calentamiento a aproximadamente 75ºC, se
disolvió
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(204 kg) en una mezcla de acetato de etilo (1021 litros) y
sulfóxido de dimetilo (181 litros) que contenía un coadyuvante de
filtración de tierra de diatomeas (5 kg). La mezcla resultante se
filtró y se usó acetato de etilo (78 litros) para lavar el sólido
coadyuvante de filtración. El filtrado y las aguas de lavado se
combinaron y se enfriaron inicialmente a aproximadamente 10ºC. La
mezcla se calentó entonces a aproximadamente 40ºC durante 1 hora.
La mezcla caliente se enfrió a 0ºC a una velocidad de
aproximadamente 10ºC por hora. El sólido resultante se recogió por
filtración. Se obtuvo así el solvato de la Forma 3 de ZD1S39 con
DMSO como se muestra en los análisis XRPD y DSC.
La
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
usada como material de partida se describe en la Solicitud
Internacional de Patente WO 96/33980 en los Ejemplos 1 y 10. El
material también se puede obtener como se describe en el Ejemplo 4 a
continuación en la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(25 g) y metanol (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante
30 minutos hasta que el sólido estuvo completamente en disolución.
La disolución se enfrió a una velocidad de aproximadamente 10ºC por
hora de la temperatura de reflujo a una temperatura de 0ºC y a
continuación se mantuvo a 0ºC durante 1 hora. El sólido cristalino
resultante se recogió por filtración con succión y se secó por
succión en el filtro. El análisis XRPD y el termograma DSC y la
representación gráfica TGA mostraban que el solvato de la Forma 2
de ZD1839 con MeOH así obtenida tenía aproximadamente 2
equivalentes de ZD1839 a aproximadamente 1 equivalente de metanol,
es decir, el material era aproximadamente un
hemi-solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
El solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO (del
Ejemplo 1) se lavó con acetato de etilo (581 litros). El sólido
lavado se mezcló con acetato de etilo (895 litros) y la suspensión
resultante se agitó y se calentó a 34ºC durante aproximadamente 1
hora. Después la mezcla se enfrió a 0ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 2 horas para permitir que se diera la
conversión. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó
con acetato de etilo (580 litros) y se secó en un flujo de gas
nitrógeno caliente (60ºC). Se obtuvo así el polimorfo de la Forma 1
de ZD1839 (161 kg) como se muestra por el análisis XRPD y DSC.
\vskip1.000000\baselineskip
Mientras se mantiene la temperatura de la mezcla
de reacción a aproximadamente 50ºC, se añadió oxicloruro de fósforo
(365 kg) a una suspensión agitada de
7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(Solicitud Internacional de Patente WO 01/04102 en el Ejemplo 25;
220 kg), trietilamina (105 kg) y tolueno (1790 litros). La mezcla
resultante se agitó a aproximadamente 50ºC durante 5 horas para
completar la formación de
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
La suspensión agitada resultante se enfrió a
aproximadamente 0ºC y se añadió isopropanol (527 litros) mientras
la temperatura de la mezcla de reacción se mantenía entre 0º y 5ºC.
La masa de reacción se calentó entonces a aproximadamente 20ºC y se
dejó a esa temperatura durante aproximadamente 1 hora. Se añadió una
disolución de
3-cloro-4-fluoroanilina
(168 kg) en isopropanol (228 litros) y la mezcla de reacción
resultante se agitó y se calentó a aproximadamente 66ºC y se dejó a
esa temperatura durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se agitó
y se enfrió a aproximadamente 30ºC y se añadieron isopropanol (662
litros) y agua (1486 litros) sucesivamente. Una mezcla de líquido
acuoso de hidróxido sódico (47% p/p, 755 kg) y agua (40 litros) se
añadió en una porción a la mezcla de reacción agitada. La mezcla
resultante se calentó a aproximadamente 64ºC y las dos fases
líquidas se dejaron que se separaran. La fase acuosa inferior se
eliminó. La fase orgánica restante se enfrió inicialmente a
aproximadamente 30ºC, se calentó a aproximadamente 50ºC y finalmente
se enfrió a aproximadamente 20ºC a una velocidad de aproximadamente
10ºC por hora. El sólido resultante se recogió por filtración. El
sólido así obtenido se lavó con isopropanol preparando una
suspensión del material en isopropanol que se agita durante
aproximadamente 30 minutos. El sólido resultante se aisló por
filtración. El sólido así obtenido se lavó con acetato de etilo
preparando una suspensión del material en acetato de etilo que se
agita durante aproximadamente 30 minutos. El sólido resultante se
aisló por filtración. Se repitió el lavado con acetato de etilo. El
sólido resultante se secó con gas nitrógeno caliente (60ºC). Se
obtuvo así
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
en forma del polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 (224 kg) como se
muestra mediante el análisis XRPD y DSC.
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Se obtuvieron cristales únicos bien formados del
polimorfo de la Forma 1 de ZD1839 mediante la evaporación lenta a
temperatura ambiente de una disolución del compuesto de la Fórmula I
en etanol absoluto. Para evitar la influencia del aire durante la
recogida de datos, el cristal único seleccionado se protegió con
pegamento. Las intensidades de difracción de rayos X se recogieron
a 200ºK (27ºC) usando radiación de grafito monocromatizado
MoK(\alpha) y un método de doble pasada en un difractómetro
de rayos X de cristal único de Dispositivo de Carga Acoplada Kappa
(CCD) equipado con un goniómetro de eje \kappa y un detector de
área CCD de imagen (Nonius BV; Kappa-CCD Server
Software, Nonius, Delft, Países Bajos). Los datos brutos de
difracción se procesaron usando un paquete de programa informático
Denzo-SMN (del inglés, Small Molecule
Nonius), (Z Otwinowski & W Minor, Processing of
X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation
Mode, Methods in Enzymology, 1997, 276, 302-326)
que convirtió la información de la estructura de imagen digital en
un archivo informático que contenía índices h, k y l, intensidades
de fondo y Lp corregidas de los puntos de difracción y la estimación
de errores. Para cubrir los puntos de difracción (reflexiones) en
la esfera de Ewald, se registraron 478 estructuras de imágenes con
una distancia de cámara-cristal de 35 mm con un
intervalo de 1º. Cada estructura se irradió dos veces para
discriminar los puntos adicionales generados por la radiación
cósmica. Se obtuvieron dimensiones de celdilla unidad precisas como
resultado de la búsqueda del vector espacio-real que
indexa las reflexiones. Se usaron tres vectores linealmente
independientes con determinantes mínimos (volumen de celdilla
unidad) para definir los parámetros de celdilla en el paquete
Denzo-SMN. Se resolvió la estructura con
métodos directos usando el paquete de programa informático SIR92
para la resolución automática de estructuras cristalinas a partir
de datos de difracción de rayos X (A Altomare, et al., 1992)
y se mejoraron con una técnica de matriz completa de mínimos
cuadrados. Las mejoras se basaron en F, explotando los programas en
el paquete informático MaXus (S MacKay et al., 1997 a
través del Departamento de Química, Universidad de Glasgow,
Escocia; un programa informático para resolver, mejorar y publicar
las estructuras cristalinas a partir de datos de rayos X;
desarrollado para Mac Science Co., Japón y Nonius, Países Bajos) y
el paquete informático Platon (A Spek et al., 1992,
un programa informático desarrollado para la generación y análisis
de datos geométricos moleculares y estereoquímicos). En la etapa
final de los cálculos de mejora, a todos los átomos que no eran de
hidrógeno se les asignaron factores de desplazamiento térmico
anisotrópico. Las posiciones de los átomos de hidrógeno se
calcularon geométricamente y se fijaron en las posiciones
relevantes, 0,96\ring{A} con relación al átomo parental. Los
factores de desplazamiento isotrópico de todos los átomos de
hidrógeno se fijaron a 0,05\ring{A}^{2}. En las mejoras por
mínimos cuadrados de matriz completa se mejoraron 281 variables
frente a 3184 reflexiones (con
F^{2}_{o}>3\sigmaF^{2}_{o}). Además, los valores de
fiabilidad finales convergían a R = 0,0404 y Rw = 0,0440. Los datos
cristalinos relevantes junto con los detalles experimentales y
parámetros de mejora estructurales se resumen en la Tabla A:1 y las
coordenadas atómicas se proporcionan en la Tabla A:2.
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Una mezcla de
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina(1
g; El polimorfo de la Forma 1 de ZD1839, preparado como se describe
en el Ejemplo 4), isopropanol (5 ml), tolueno (10 ml) y agua (5 ml)
se agitó como una suspensión a temperatura ambiente durante 18
horas. El sólido cristalino resultante se recogió por filtración
con succión y se secó por succión en el filtro. El análisis del
termograma DSC, XRPD, y la representación gráfica TGA en el
producto resultante confirmaba que el producto era el trihidrato de
la Forma 5 de ZD1839, que contenía 1 equivalente de ZD1839 a 3
equivalentes de agua. Se confirmó la estequiometría del trihidrato
mediante estudios de cristal único y el análisis de agua de Karl
Fischer como se describe en la presente memoria.
Usando un procedimiento análogo al descrito
anteriormente, se usaron los sistemas de disolvente/codisolvente
orgánico mostrados en la Tabla 2 para preparar el trihidrato de la
Forma ZD1839:
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El material de partida de
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
usado en los Ejemplos 6 puede prepararse también usando los métodos
descritos en la Solicitud Internacional de Patente WO 96/33980 en
los Ejemplos 1 y 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron agua (900 ml) e isopropanol (720
ml) a
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(60 g). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo (aproximadamente
82ºC). Se añadió isopropanol adicional (90 ml) para alcanzar la
disolución completa del sólido. La disolución se mantuvo a reflujo
durante otras 2 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente
durante aproximadamente 6 horas. El trihidrato de la Forma 5 de
ZD1839 resultante se formó como agujas cristalinas y se asiló
mediante filtración.
El sólido se recogió como un trihidrato 65,2 g,
97%, se confirmó mediante XRPD, se midió un contenido de agua de
10,98% mediante titulación Karl Fischer (10,78% teórico para el
trihidrato). La pérdida de peso por TGA era de 10,67%, produciéndose
entre 25 y 105ºC.
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l procedimiento en el ejemplo 4 se repitió
excepto que después del enfriamiento de la fase orgánica a
aproximadamente 30ºC, calentamiento a aproximadamente 50ºC y
enfriamiento a aproximadamente 20ºC a una velocidad de
aproximadamente 10ºC por hora, el sólido resultante se recogió por
filtración. El análisis XRPD del material recogido en el filtro
mostró que era el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839. Una
confirmación adicional de que el material obtenido era el trihidrato
fue proporcionada mediante DSC, TGA y titulación Karl Fischer.
El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 aislado en
el filtro puede lavarse con un disolvente adecuado que no desplace
el agua de cristalización, por ejemplo tolueno frío (adecuadamente a
una temperatura de 0 a 15ºC). El trihidrato de la Forma 5 de ZD
1839 lavado puede secarse en condiciones que no eliminen el agua de
cristalización, por ejemplo secándolo a temperatura baja, por
ejemplo a temperatura ambiente.
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Los cristales únicos bien formados del
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 se obtuvieron mediante
cristalización lenta a temperatura ambiente a partir de etanol y
disolución acuosa de
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Para evitar la influencia del aire durante la recogida de datos, el
cristal único seleccionado se protegió con pegamento. Las
intensidades de difracción de rayos X se recogieron a 298ºK (25ºC)
en una difractómetro de rayos X de cristal único de Dispositivo de
Carga Acoplada Kappa (CCD) equipado con radiación de grafito
monocromatizado MoK(\alpha) (Nonius BV;
Kappa-CCD Server Software, Nonius, Delft, Países
Bajos). Los datos de cristal único se generaron y analizaron usando
un método análogo al descrito en el Ejemplo 5 excepto que durante la
recogida de los datos de difracción para cubrir los puntos de
difracción (reflexiones) con la esfera de Ewald, se registraron 251
estructuras de imagen con una distancia
cristal-cámara de 40 mm con un intervalo de 1º. Cada
estructura se irradió dos veces, 20 s/estructura, para discriminar
los puntos adicionales generados mediante radiación cósmica.
Adicionalmente, en las mejoras por mínimos
cuadrados de matriz completa se mejoraron variables frente a 1504
reflexiones (con F^{2}_{o}>3\sigmaF^{2}_{o}). Además,
los valores de fiabilidad finales convergían a R = 0,0468 y Rw =
0,0526. Los datos cristalinos relevantes junto con los detalles
experimentales y parámetros de mejora estructurales se resumen en la
Tabla B:1 y las coordenadas atómicas se proporcionan en la Tabla
B:2.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos de formulaciones de
comprimidos de una sustancia activa de la invención que comprende el
solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO, el solvato de la Forma 2 de
ZD1839 con MeOH o el polimorfo de la Forma 1 de ZD1839, se describen
a continuación en la presente memoria.
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Las siguientes suspensiones acuosas del
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 pueden prepararse como se
describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
20 mg/ml de concentración del trihidrato de la
Forma 5 de ZD1839 en agua;
0,2% Polisorbato 20;
pH 7 tampón fosfato; y
0,9% NaCl
\vskip1.000000\baselineskip
10 mg/ml de concentración del trihidrato de la
Forma 5 de ZD1839 en agua;
0,2% Polisorbato 20;
pH 7 tampón fosfato; y
0,9% NaCl;
en la que % son en peso
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade el trihidrato micronizado de la Forma 5
de ZD1839 a una disolución del Polisorbato en la disolución de
tampón fosfato. La mezcla resultante se mezcla usando un
homogenizador para proporcionar una suspensión uniforme. Se añade
la suspensión a una disolución de cloruro sódico en tampón fosfato y
la suspensión se mezcla con agitación. Se añade tampón fosfato
adicional para proporcionar la concentración requerida del
trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 en la suspensión. El tampón
fosfato de pH usado en las formulaciones en suspensión puede
preparase disolviendo fosfato sódico monobásico (NaH_{2}PO_{4};
17,3 mg/ml (1,7% en peso)) y fosfato sódico dibásico
(Na_{2}HPO_{4}; 9,36 mg/ml (0,94% en peso)) en agua estéril
purificada.
Ambas suspensiones son estables durante
almacenamiento prolongado a temperatura ambiente.
Claims (40)
1. Una forma cristalina del compuesto de la
Fórmula I
que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma de solvato de Forma 3 de ZD1839
con DMSO y en el que el grado de cristalinidad es mayor que
aproximadamente
80%.
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2. El solvato según la reivindicación 1,
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que
tiene picos característicos a aproximadamente 8,9, 17,8, 22,6 y
23,2º en la escala 2\theta.
3. El solvato según la reivindicación 1,
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X
sustancialmente como se muestra en la Figura 7.
4. El solvato según la reivindicación 1,
caracterizado por un punto de desolvatación en el intervalo
de aproximadamente 127ºC a 132ºC.
5. El solvato según la reivindicación 1,
caracterizado por uno o ambos del termograma de Calorimetría
de Barrido Diferencial y la representación gráfica del Análisis
Termogravimétrico como se muestra en la Figura 8.
6. El solvato según la reivindicación 1,
caracterizado por un espectro por Transformada de Fourier de
Infrarrojos de Reflectancia Difusa con picos que se distinguen a
aproximadamente 1640, 1520, 1450, 880 y 560 cm^{-1}.
7. El solvato según la reivindicación 1,
caracterizado por espectro por Transformada de Fourier de
Infrarrojos de Reflectancia Difusa sustancialmente como se muestra
en la Figura 9.
8. Una forma cristalina del compuesto de la
Fórmula I según la reivindicación 1, que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma del solvato de Forma 3 de ZD1839
con DMSO y menos de 20% del compuesto de la Fórmula I está en forma
de cualquier otro solvato ZD1839 o cualquier polimorfo de la Forma 1
de ZD1839.1
9. El solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el
grado de cristalinidad es mayor que aproximadamente 90%.
10. El solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el
grado de cristalinidad es mayor que aproximadamente 95%.
11. Un procedimiento para preparar una forma
cristalina del compuesto de la Fórmula I que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma del solvato de Forma 3 de ZD1839
con DMSO según la reivindicación 1, que comprende:
- (a)
- calentar una mezcla del compuesto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina en sulfóxido de dimetilo o una mezcla de disolventes que contiene sulfóxido de dimetilo y un co-disolvente hasta que se produce la disolución;
- (b)
- reducir la temperatura del sistema disolvente para inducir la nucleación;
- (c)
- mantener la mezcla a una temperatura por debajo de aquella a la que ha comenzado la nucleación; y
- (d)
- aislar el sólido cristalino así depositado.
\newpage
12. Una forma cristalina del compuesto de la
Fórmula I
que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma de solvato de la Forma 2 de
ZD1839 con MeOH y en el que el grado de cristalinidad es mayor que
aproximadamente
80%.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El solvato según la reivindicación 12,
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que
tiene picos característicos a aproximadamente 6,5, 10,0 y
13-2º en la escala 2\theta.
14. El solvato según la reivindicación 12,
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X
sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
15. El solvato según la reivindicación 12,
caracterizado por un punto de desolvatación en el intervalo
de aproximadamente 125ºC a 130ºC.
16. El solvato según la reivindicación 12,
caracterizado por uno o ambos del termograma de Calorimetría
de Barrido diferencial y la representación gráfica del Análisis
Termogravimétrico como se muestra en la Figura 5.
17. El solvato según la reivindicación 12,
caracterizado por un espectro por Transformada de Fourier de
Infrarrojos de Reflectancia Difusa con picos que se distinguen a
aproximadamente 3380, 1650, 1530,1450, 1235, 870 y
570 cm^{-1}.
570 cm^{-1}.
18. El solvato según la reivindicación 12,
caracterizado por espectro por Transformada de Fourier de
Infrarrojos de Reflectancia Difusa sustancialmente como se muestra
en la Figura 6.
19. Una forma cristalina del compuesto de la
Fórmula I según la reivindicación 12, que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma del solvato de la Forma 2 de
ZD1839 con MeOH y menos de 20% del compuesto de la Fórmula I está en
forma de cualquier otro solvato ZD1839 o cualquier polimorfo de la
Forma 1 de ZD1839.1
20. El solvato de la Forma 2 de ZD1839 con MeOH
según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde el
grado de cristalinidad es mayor que aproximadamente 90%.
21. El solvato de la Forma 2 de ZD1839 con MeOH
según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde el
grado de cristalinidad es mayor que aproximadamente 95%.
22. Un procedimiento para preparar una forma
cristalina del compuesto de la Fórmula I que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma de la Forma 2 ZD1839 solvato DMSO
según la reivindicación 12, que comprende:
- (a)
- calentar una mezcla del compuesto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina en metanol o una mezcla de disolventes que contiene metanol y un co-disolvente hasta que se produce la disolución;
- (b)
- reducir la temperatura del sistema disolvente para inducir la nucleación;
- (c)
- mantener la mezcla a una temperatura por debajo de aquella a la que ha comenzado la nucleación; y
- (d)
- aislar el sólido cristalino así depositado.
\newpage
23. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma del polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839 que está caracterizado por un patrón de difracción de
rayos X que tiene picos característicos a aproximadamente 7,0, 11,2,
15,8, 19,3, 24,0 y 26,3º en la escala 2\theta, y/o por un punto de
fusión en el intervalo de aproximadamente 194ºC a 198ºC y/o por un
espectro por Transformada de Fourier de Infrarrojos de Reflectancia
Difusa con picos que se distinguen a aproximadamente 3400, 1630,
1525, 1245 y 840 cm^{-1} que
comprende:
- (a)
- lavar el solvato de Forma 3 de ZD1839 con DMSO según la reivindicación 1 con un disolvente o mezcla de disolventes sustancialmente para eliminar el sulfóxido de dimetilo; y
- (b)
- aislar el polimorfo de la Forma 1 de ZD 1839 así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma del polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839 que está caracterizado por un patrón de difracción de
rayos X que tiene picos característicos a aproximadamente 7,0, 11,2,
15,8, 19,3, 24,0 y 26,3º en la escala 2\theta, y/o por un punto de
fusión en el intervalo de aproximadamente 194ºC a 198ºC y/o por un
espectro por Transformada de Fourier de Infrarrojos de Reflectancia
Difusa con picos que se distinguen a aproximadamente 3400, 1630,
1525, 1245 y 840 cm^{-1} que
comprende:
- (a)
- lavar el solvato de la Forma 2 de ZD1839 con MeOH según la reivindicación 12 con un disolvente o mezcla de disolventes sustancialmente para eliminar el metanol; y
- (b)
- aislar el polimorfo de la Forma 1 de ZD 1839 así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto altamente cristalino de la
Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma del trihidrato de ka forma 5 de
ZD1839 y en el que el grado de cristalinidad es mayor que
aproximadamente
80%.
\newpage
26. El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según
la reivindicación 25, caracterizado por un patrón de
difracción de rayos X que tiene picos característicos a
aproximadamente 6,1, 7,1 y 25,7º en la escala 2\theta.
27. El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según
la reivindicación 25, caracterizado por un patrón de
difracción de rayos X que tiene picos característicos a
aproximadamente 6,1, 7,1, 9,3, 14,2, 18,5, 18,8, 19,8, 22,3, 23,3,
24,7 y 25,7º en la escala 2\theta.
28. El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según
la reivindicación 25, caracterizado por un patrón de
difracción de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura
10.
29. El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según
la reivindicación 25, caracterizado por un termograma de
Calorimetría de Barrido Diferencial que tiene una primera endoterma
con un pico a aproximadamente 100ºC y una segunda endoterma con un
pico a aproximadamente 194ºC a 198ºC.
30. El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según
la reivindicación 25, caracterizado por uno o ambos del
termograma de Calorimetría de Barrido diferencial y la
representación gráfica del Análisis Termogravimétrico como se
muestra en la Figura 11.
31. El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según
la reivindicación 25, que tiene al menos 80% del compuesto de la
Fórmula I en forma del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 y menos
del 20% del compuesto de la Fórmula I está en la forma de cualquier
otro solvato ZD1839 o cualquier otra forma cristalina de ZD1839.
32. El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según
una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, en donde el grado de
cristalinidad es mayor que aproximadamente 90%.
33. El trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según
una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, en donde el grado de
cristalinidad es mayor que aproximadamente 95%.
34. Un procedimiento para preparar una forma
cristalina del compuesto de la Fórmula I que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma del trihidrato de la Forma 5 de
ZD1839 según la reivindicación 25, que comprende:
- (a)
- poner en contacto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina con agua durante un tiempo suficiente para convertir la 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina al trihidrato de la Forma 5; y
- (b)
- aislar el trihidrato de la Forma 5 de ZD1839,
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un procedimiento para cristalizar un
compuesto de la Fórmula I que tiene al menos 80% del compuesto de la
Fórmula I en forma del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 según la
reivindicación 25, que comprende las etapas de:
- (a)
- disolver el compuesto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina en un sistema disolvente que comprende agua y un disolvente orgánico;
- (b)
- reducir la temperatura del sistema disolvente para inducir la nucleación;
- (c)
- mantener la mezcla a una temperatura por debajo de aquella a la que ha comenzado la nucleación; y
- (d)
- aislar la forma cristalina trihidrato de 5 ZD1839.
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula I
que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma del polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839 que está caracterizado por un patrón de difracción de
rayos X que tiene picos característicos a aproximadamente 7,0, 11,2,
15,8, 19,3, 24,0 y 26,3º en la escala 2\theta, y/o por un punto de
fusión en el intervalo de aproximadamente 194ºC a 198ºC y/o por un
espectro por Transformada de Fourier de Infrarrojos de Reflectancia
Difusa con picos que se distinguen a aproximadamente 3400, 1630,
1525, 1245 y 840 cm^{-1} que
comprende:
- (a)
- lavar un compuesto de Fórmula I que tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en forma del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 como se define en la reivindicación 25 con un disolvente o mezcla de disolventes sustancialmente para eliminar agua; y
- (b)
- aislar el polimorfo de la Forma 1 de ZD 1839 así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de Fórmula I
que tiene al menos 80% del
compuesto de la Fórmula I en forma del polimorfo de la Forma 1 de ZD
1839, que está caracterizado por un patrón de difracción de
rayos X que tiene picos característicos a aproximadamente 7,0, 11,2,
15,8, 19,3, 24,0 y 26,3º en la escala 2\theta, y/o por un punto de
fusión en el intervalo de aproximadamente 194ºC a 198ºC y/o por un
espectro de Transformada de Fourier de Infrarrojos de Reflectancia
Difusa con picos que se distinguen a aproximadamente 3400, 1630,
1525, 1245 y 840 cm^{-1} que comprende calentar el compuesto de
Fórmula I que tiene al menos 80% del compuesto de la Fórmula I en
forma del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 como se define en la
reivindicación 25 durante un tiempo suficiente y a una temperatura
suficiente para eliminar el agua y efectuar la transformación al
polimorfo de la Forma 1 de
ZD1839.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Una composición farmacéutica que comprende
la forma cristalina del compuesto de la Fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 25 y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
39. Una composición farmacéutica composición
según la reivindicación 38 que está adaptada para la administración
oral.
40. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 38, que comprende una suspensión en un medio acuoso
de un compuesto de Fórmula I que tiene al menos 80% del compuesto de
la Fórmula I en forma del trihidrato de la Forma 5 de ZD1839 como se
define en la reivindicación 25.
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