JP4836404B2 - 抗癌化合物ｚｄ１８３９の新規結晶形 - Google Patents

Description

本発明は、医薬化合物の特定の結晶形、それらの製造方法、該医薬化合物の精製におけるそれらの使用、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０は、実施例１で化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを開示している。該化合物はチロシンキナーゼ酵素の表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリー、例えばｅｒｂＢ１の阻害物質であり、抗増殖活性 例えば抗癌活性を有し、したがってヒトまたは動物の体内における増殖性疾患 例えば癌の治療法に有用である。

該化合物は式Ｉの構造を有し、

今日、イレッサ（登録商標として登録されている）およびゲフィチニブ（米国一般名）として、およびコード番号ＺＤ１８３９およびケミカルアブストラクト登録番号１８４４７５−３５−２により知られている。

国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０の実施例１の主題では、酢酸エチルおよびメタノールの４：１混合液を溶出液として用いたシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製およびトルエンからの再結晶後、融点１１９−１２０℃を有すると記述されている式Ｉの化合物の製造を開示している。該特許出願の実施例１０の主題は、溶出液として塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合液を用いたシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製およびトルエンからの再結晶を含む、式Ｉの化合物の別の合成経路を開示している。国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０の実施例１および１０のいずれにも、式Ｉの化合物が結晶かまたはアモルファスであるかの限定的な開示はない。さらにこれらの実施例において、同化合物が溶媒和の形態で存在する可能性があるかどうかの限定的な開示もない。

国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０において、同出願に開示されたキナゾリン誘導体は、溶媒和した形ならびに溶媒和していない形、例えば水和した形で存在することができ、同発明はその出願の中で、抗増殖活性を有するこのような溶媒和した形すべてを包含すると述べている。しかし特定の水和した形は開示されておらず、また特定の溶媒和物も開示されていない。

式Ｉの化合物の特定の溶媒和物を含む同化合物の一定の形態が、有利な特性を有する結晶物質であることを、今回発見した。
ある化合物の特定の結晶形は、あらゆる他の結晶形またはアモルファス形の特性とは異なる物理学的特性を有する可能性があり、このような特性が、同化合物の化学的加工および医薬的加工に、特に同化合物を市販スケールで製造または使用する場合、顕著な影響を及ぼす可能性がある。例えば化合物の各結晶形は、物理的特性、例えば結晶のサイズおよび形、融点、密度、吸湿性および安定性に違いを示す可能性がある。このような差異は、同化合物を機械的に取り扱う上での特性（例えば固体物質の流動性の特徴）および同化合物の圧縮時の特徴を変え得る。化合物の異なる結晶形は、異なる熱力学的安定性を有し得る。一般により安定な形、例えばより安定な多形相が、市販スケールでの製剤化および加工のためのより適切な物理学的な形である。

例えば安定性の低い形、例えば安定性の低い多形の加工では問題が生じる可能性がある。圧縮力、例えば錠剤化の方法で使用される圧縮力により、安定性のより低い形の一部がより安定な形に変換され、結果的に製剤化された製品において、より安定な形の結晶に成長することはあり得る。このようないかなる結晶化の方法も錠剤の完全性を損ない、錠剤の強度の低下した砕けやすい錠剤になってしまうかもしれないため、この状態は望ましくない可能性がある。加えて２つのこのような形態の多様な混合物が存在することになれば、例えば活性化合物の各形態が異なる粒度を持ち得るため、活性化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティーは変化しやすくなる可能性がある。粒度が医薬的活性化合物の溶解速度およびバイオアベイラビリティーに影響し得ることは、よく知られている。したがって製品の品質が、望ましくない影響を受けることはあり得る。

さらに医薬化合物の組成物がコントロールされ安定であることを適当な規制当局に示す必要があるため、カプセルまたは錠剤の剤形中の同化合物は準安定な相または複数の形態の混合物ではなく、最も安定な形態、例えば最も安定な多形を用いて製造することが好ましい。熱力学的に安定性の低い形態、例えば安定性の低い多形が、単独でまたは熱力学的により安定な形態と混合して錠剤中に存在する場合、錠剤の組成物、例えば錠剤の多形の組成物をコントロールすることは非常に困難になる、というのは熱力学的により安定な形態の量が保存中に増加する傾向が起こりうるからである。

したがってこれらの因子は固相、すなわち化合物の錠剤またはカプセル製剤、およびその懸濁液製剤に大きな影響を及ぼす可能性がある。
多形および/または溶媒和物の生成が可能であるかどうかを発見するため、式Ｉの化合物の特性の研究を行った。様々な極性の溶媒による広範囲の再結晶化を調べた。これらのほとんどの溶媒から、式Ｉの化合物のただ１つの溶媒和していない結晶形のみが得られた、以下これを１型ＺＤ１８３９多形と表す。２つの溶媒和物も興味深いものとして同定された。第１の溶媒和物はメタノールの存在下で生成された、この形を以下２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物と表す。第２の溶媒和物はジメチルスルホキシドにて生成された、この物質を以下３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物と表す。三水和物もまた発見した、以下５型ＺＤ１８３９三水和物と表す。

特に今回、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物が結晶性であり、驚くことにこの形態が有利な特性を有することを発見した。
さらに３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物が、容易に単離できまた非常に安定な結晶の物理的形を有する点で、通常とは異なることを発見した。さらにこの溶媒和物は、高レベルの純度および高収量で、市販スケールで容易に製造することができる。加えてこの溶媒和物は、式Ｉの化合物、特に１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物に容易に変換することができる。全体としてＤＭＳＯ溶媒和物の製造、その精製および式Ｉの化合物に戻す変換のステップを含むことは、式Ｉの化合物の収量および純度という点から見て有益である。

本発明の１つの側面により、実質的に３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の結晶形が提供される。
本発明のさらなる側面により、実質的に３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態の、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる１型ＺＤ１８３９多形を実質的に含まない、式Ｉの化合物の結晶形が提供される。

本発明が式Ｉの化合物の結晶形に関するという場合、Ｘ線粉末回折データによる決定での結晶化度は、好都合には約６０％以上、より好都合には約８０％以上、好ましくは約９０％以上、そしてより好ましくは約９５％以上である。最も好ましくはＸ線粉末回折データによる決定での結晶化度は、約９８％以上である。

本発明が３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物に関するという場合、ジメチルスルホキシド溶媒分子に対するＺＤ１８３９のモル比は３：１から１：３の範囲、好ましくは２：１から１：２の範囲、より好ましくは約１当量のＤＭＳＯに対して約１当量のＺＤ１８３９である。

本発明が実質的に３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の結晶形に関するという場合、このことは、式Ｉの化合物の少なくとも８０％が３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態であることを意味する。好ましくは式Ｉの化合物の少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態である。より好ましくは式Ｉの化合物の少なくとも９８％が、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態である。

本発明が、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる１型ＺＤ１８３９多形を実質的に含まない、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物に関するという場合、このことは、式Ｉの化合物の少なくとも８０％が３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態であり、式Ｉの化合物の２０％未満が、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる１型ＺＤ１８３９多形の形態であることを意味する。好ましくは式Ｉの化合物の少なくとも９０％、そして特に少なくとも９５％が３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態である。

さらに２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物もまた、容易に単離できてしかも高レベルの純度および高収量で、市販スケールで容易に製造するのに十分な安定性がある結晶の物理的形を有することを発見した。加えてこの溶媒和物は、式Ｉの化合物に変換することができる。

本発明のさらなる側面により、実質的に２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の結晶形を提供する。
本発明のさらなる側面により、実質的に２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態の、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる１型ＺＤ１８３９多形を実質的に含まない、式Ｉの化合物の結晶形を提供する。

本発明のこの側面が式Ｉの化合物の結晶形に関するという場合、Ｘ線粉末回折データによる決定での結晶化度は、好都合には約６０％以上、より好都合には約７０％以上、好ましくは約８０％以上、そしてより好ましくは約９０％以上である。最も好ましくはＸ線粉末回折データによる決定での結晶化度は、約９５％以上である。

本発明が、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物に関するという場合、ＺＤ１８３９のメタノール溶媒分子に対するモル比は６：１から１：３の範囲、好ましくは４：１から１：２の範囲、より好ましくは約１当量のメタノールに対して約２当量のＺＤ１８３９である、すなわちこの物質はほぼヘミ（hemi）溶媒和物となることができる。

本発明が、実質的に２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の結晶形に関するという場合、このことは、式Ｉの化合物の少なくとも８０％が２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態であることを意味する。好ましくは式Ｉの化合物の少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態である。より好ましくは式Ｉの化合物の少なくとも９８％が、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態である。

本発明が、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる１型ＺＤ１８３９多形を実質的に含まない、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物に関するという場合、このことは、式Ｉの化合物の少なくとも８０％が２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態であり、式Ｉの化合物の２０％未満が、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる１型ＺＤ１８３９多形の形態であることを意味する。好ましくは式Ｉの化合物の少なくとも９０％、そして特に少なくとも９５％が２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態である。

式Ｉの化合物の一定のその他の溶媒和物を得ることもできるが、これらは容易に単離できしかも安定であるという双方を満たす結晶の物理的形態をとらない。例えば式Ｉの化合物を、イソプロパノールおよび水の特定の混合液を含む溶媒系を徐々に蒸発させることにより結晶化させる場合、得られた結晶固体は、２当量の水も保有するイソプロパノール溶媒和物を含んでいた。しかし例えばイソプロパノールおよび水の混合液を含む溶媒系において式Ｉの化合物を再結晶させた場合、条件によっては得られた結晶固体は１型ＺＤ１８３９多形だけでなく、準安定の水和していないＺＤ１８３９の多形相と考えられるさらなる物質もまた含んでいた。

反対に多くの溶媒からただ１つの式Ｉの化合物の溶媒和していない結晶形のみが得られた、これを１型ＺＤ１８３９多形と表す。１型ＺＤ１８３９多形は、容易に単離できてしかも高レベルの純度および高収量で市販スケールでこの多形を容易に製造することができるというように非常に安定でもある、結晶の物理的形を有することを発見した。したがって実質的に１型ＺＤ１８３９多形の形態で、好ましくはあらゆる他のＺＤ１８３９の多形またはあらゆるＺＤ１８３９溶媒和物または水和物を実質的に含まない、式Ｉの化合物の結晶形を提供する。

１型ＺＤ１８３９多形は約１９４℃から１９８℃の範囲の融点を有する。国際特許出願９６/３３９８０では、式Ｉの化合物が融点約１９５℃の多形相で存在できることも、あらゆる他のＺＤ１８３９の多形相またはあらゆるＺＤ１８３９溶媒和物を実質的に含まないこの多形を製造する方法も開示していなかった。国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０では、化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは、現在コード番号ＺＤ１８３９という表記で知られているが、融点１１９−１２０℃を有すると開示された。その時点で得られた物質は、ＺＤ１８３９の準安定な水和していない多形相であった可能性があると考えられる。

１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物の結晶形を得ることができるという場合、Ｘ線粉末回折データによる決定での結晶化度は、好都合には約６０％以上、より好都合には約７０％以上、好ましくは約８０％以上、そしてより好ましくは約９０％以上である。最も好ましくはＸ線粉末回折データによる決定での結晶化度は、約９５％以上である。

実質的に１型ＺＤ１８３９多形の形態である式Ｉの化合物の結晶形を得ることができるという場合、このことは、式Ｉの化合物の少なくとも８０％が１型ＺＤ１８３９多形の形態であることを意味する。好ましくは式Ｉの化合物の少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が、１型ＺＤ１８３９多形の形態である。より好ましくは式Ｉの化合物の少なくとも９８％が、１型ＺＤ１８３９多形の形態である。

１型ＺＤ１８３９多形を、ＺＤ１８３９のあらゆる他の多形相またはあらゆるＺＤ１８３９溶媒和物を実質的に含まずに得ることができるという場合、このことは、式Ｉの化合物の少なくとも８０％が１型ＺＤ１８３９多形の形態であることを意味する。好ましくは式Ｉの化合物の少なくとも９０％、そして特に少なくとも９５％が１型ＺＤ１８３９多形の形態である。

意外にも式Ｉの化合物は、三水和物（以下５型ＺＤ１８３９三水和物）として存在することができ、この５型ＺＤ１８３９三水和物が有利な特性を有することもまた発見した。
５型ＺＤ１８３９三水和物は式Ｉの化合物の１つの安定な形態である。特に５型ＺＤ１８３９三水和物は水の存在下で非常に安定である。例えば５型ＺＤ１８３９三水和物を水溶性懸濁液として製造する場合、得られる懸濁液は安定であるが、一方式Ｉの化合物の他の形を用いて製造した水溶性懸濁液は、保存中に５型ＺＤ１８３９三水和物に変換する傾向がある。式Ｉの化合物の水溶性懸濁液の場合にはこのことが問題となり得る、というのは熱力学的に安定性のより低い形から５型ＺＤ１８３９三水和物への変換が、５型ＺＤ１８３９三水和物の大きな結晶を成長させることになり、それにより懸濁液中の粒度の分布が変わり得るためである。このことは、安定性のより低い形からより安定な５型ＺＤ１８３９三水和物への変換の結果として成長し得る結晶の沈降により、懸濁液を不安定にさせることになり得る。さらに式Ｉの化合物の２つのこのような形の多様な混合物が存在することになる場合、活性化合物の溶解速度およびバイオアベイラビリティーが、２つの形態の異なる特徴の結果として変わりやすくなることが起こりうる。

５型ＺＤ１８３９三水和物は、式Ｉの化合物の公知の形態と比較した時に異なる物理学的特性、例えば結晶のサイズおよび形、融点、密度および吸湿性を示すことができる。このような差異は、化合物を取り扱う上での有利な特性、例えば固体物質の流動特性の改善、および/または製造中の濾過の改善を提供することができる。このような有利な特性は、市販スケールでの式Ｉの化合物の製剤化および加工の改善を提供することができる。特に５型ＺＤ１８３９三水和物の微小な針状または棒状になる結晶の性質は、有利な濾過特性および乾燥しやすい特徴を持つ物質を提供する。

さらに５型ＺＤ１８３９三水和物は高レベルの純度および高収量で、市販スケールで容易に製造することができる。加えて５型ＺＤ１８３９三水和物は、１型ＺＤ１８３９多形に容易に変換することができる。５型ＺＤ１８３９三水和物の製造、その精製および１型ＺＤ１８３９多形に戻す変換は、式Ｉの化合物を含む固体製剤、例えば錠剤およびカプセル製剤における使用に特に適する形である１型ＺＤ１８３９多形の化合物の、収量および純度という点から見て有益である。

本発明のさらなる側面により、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン三水和物（５型ＺＤ１８３９三水和物）を提供する。

本発明のさらなる側面により、例えば１型ＺＤ１８３９多形、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物または３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ（溶媒和物）のような、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはＺＤ１８３９多形を実質的に含まない、５型ＺＤ１８３９三水和物を提供する。

本発明による５型ＺＤ１８３９三水和物は高い結晶性を有する。“高い結晶性”は、Ｘ線粉末回折データによる決定での結晶化度が好都合には約６０％以上、より好都合には約８０％以上、特に約９０％以上、そしてより特に約９５％以上であることを意味する。

本発明が５型ＺＤ１８３９三水和物に関するという場合、水に対するＺＤ１８３９のモル比は１：２．５から１：３．５の範囲、より特におよそ１：３である。
本発明が、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる他のＺＤ１８３９多形を実質的に含まない５型ＺＤ１８３９三水和物に関するという場合、このことは、式Ｉの化合物の少なくとも８０％が５型ＺＤ１８３９三水和物の形態であり、式Ｉの化合物の２０％未満が、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる他のＺＤ１８３９多形の形態であることを意味する。特に式Ｉの化合物の少なくとも９０％、そして特に少なくとも９５％が５型ＺＤ１８３９三水和物の形態である。

式Ｉの化合物の特定の結晶形のサンプルを、Ｘ線粉末回折（以下ＸＲＰＤ）分析、示差走査熱量測定（以下ＤＳＣ）、熱天秤分析（以下ＴＧＡ）、拡散反射フーリエ変換赤外（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外（ＮＩＲ）分光法、固体状態の核磁気共鳴分光法、および/またはKarl Fischer 分析による水含有量の決定、を組み合わせて用いて分析した。

Ｘ線回折データはSiemens D5000装置を用いて得たが、この使用についてはより詳細に以下に記述する。異なる装置および/または異なる条件により、得られるデータがわずかに異なることがあり、例えばピークの位置および相対的強度が変動する可能性があることは、理解されるだろう。特にＸＲＰＤを用いて測定されたピークの強度は、ＸＲＰＤマウント内の結晶粒子のパッキングの効果のため、粒子のサイズおよび形の結果として変動し得る。このようなパッキング効果は当該技術分野で公知であり、“好ましい配向”の効果としてしばしば言及されている。試料中の好ましい配向は様々な反射の強度に影響を与え、その結果、完全にランダムなサンプルから予測される値と比較して、強くなる場合も弱くなる場合もある。したがって強度の変動は同一のサンプルで起こり得るものであり、この変動は例えば粒子のサイズおよび形に依存する。好ましい配向の効果は、サイズの減少がより微細な針状または板状を生成する針状または板状結晶については特に明らかである。結果として多形相は、Ｘ線回折図のピークの位置により最も信頼できる主な特徴が得られる。標準的なＸ線回折分析に関するこれらの効果ならびに方法については、例えばBunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography（結晶化学）, Clarendon Press, London; またはKlug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures（Ｘ線回折法）, John Wiley and Sons, New Yorkに見出すことができる。したがって引用した数値は絶対的な値とみなすべきではない。

１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物は、［２シータ（θ）スケールで］約７．０、１１．２、１５．８、１９．３、２４．０（最大ピーク）および２６．３°に特徴的なピークのある、以下の図１に示すＸ線回折パターンを有する。

融点およびＴＧＡは、Perkin Elmer Pyris 1 DSC/TGA装置を用いて決定したが、この使用についてはより詳細に以下に記述する。他のタイプの装置によりまたは以下に記述するものとは異なる条件を用いることにより、融点の別の実測値が得られる可能性があることは理解されるだろう。このため引用した数値は絶対的な値とみなすべきではない。１型ＺＤ１８３９多形に関するＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡを、以下の図２に示す。この多形は約１９４℃から１９８℃の範囲の融点を有する。より特には融点は約１９４．５℃から１９６．５℃の範囲である。最も特には融点は１９５℃から１９６℃の範囲である。

ＤＲＩＦＴ分光法のデータは、Nicolet 20XC スペクトロメーターで得たが、この使用についてはより詳細に以下に記述する。異なる装置および/またはサンプル調製の異なる条件を用いた場合、わずかに異なるデータが得られる可能性があることは理解されるだろう。そのため引用した数値は絶対的な値としてみなされるべきではない。１型ＺＤ１８３９多形に関するＤＲＩＦＴ分光法の測定曲線を、約３４００、１６３０、１５２５、１２４５および８４０ｃｍ^−１に識別可能なピークのある、以下の図３に示す。

加えて他の技術、例えばＮＩＲ分光法または固体状態の核磁気共鳴スペクトル法により、他の物理的形から１型ＺＤ１８３９多形を特徴付けできるおよび/または識別できる可能性がある。

加えて１型ＺＤ１８３９多形の結晶構造を、より詳細には以下に記述するように、単結晶Ｘ線分析により特徴付けを行った。この多形は、単位胞に２分子のＺＤ１８３９を含む三斜空間群Ｐ（−１）に結晶化し、その単位胞の大きさはａ＝８．８７６（１）、ｂ＝９．６９２（１）、ｃ＝１２．５４３（１）Å、α＝９３．５１（１）、β＝９７．３６、γ＝１０１．７０（１）°およびＶ＝１０４３．６（２）Å^３である。他のデータは以下の実施例５の表Ａ：１および表Ａ：２に示す。

準安定の水和していないＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物は、ＤＳＣ熱量測定曲線により特徴付けを行うと、準安定な形から１型ＺＤ１８３９多形への変換に伴う最初の発熱反応を示す。この１型ＺＤ１８３９多形は先に開示したように、約１９４℃から１９８℃の範囲の融点に対応する吸熱反応を有する。

２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態の式Ｉの化合物は、［２シータ（θ）スケールで］約６．５（最大ピーク）、１０．０および１３．２°に特徴的なピークのある、以下の図４に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物に関するＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡを、以下の図５に示す。測定曲線は最初の吸熱を約１３０℃に、そして第２の吸熱を約１９６℃に示す。第２の吸熱は１型ＺＤ１８３９多形に由来するＤＳＣ熱量測定曲線の吸熱に対応し、脱溶媒和および１型ＺＤ１８３９多形への変換が加熱で起こっていたことを示す。ＴＧＡは、約１３０℃での約３％（重量）の溶媒の喪失を示す。したがって２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物は、約１１０℃から１４０℃の範囲に脱溶媒和温度を有する。より特には、脱溶媒和温度は、約１２５℃から１３８℃；さらにより特には、約１２５℃から１３０℃の範囲である。

２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物に関するＤＲＩＦＴ分光法の測定曲線を、約３３８０、１６５０、１５３０、１４５０、１２３５、８７０および５７０ｃｍ−１に識別されるピークのある、以下の図６に示す。

３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態の式Ｉの化合物は、［２シータ（θ）スケールで］約８．９、１７．８、２２．６（最大ピーク）および２３．２°に特徴的なピークを有する、以下の図７に示すＸ線粉末回折パターンを有する。

３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物に関するＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡを、以下の図８に示す。ＴＧＡは、約８０から１０５℃の温度範囲にわたり約１４％（重量）の溶媒の喪失を示す。ＤＳＣの測定曲線は、約１３０℃で吸熱を示す。したがって３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物は、約１２５℃から１３５℃の範囲に脱溶媒和温度を有する。より特には、脱溶媒和温度は、約１２７℃から１３２℃の範囲である。最も特には、脱溶媒和温度は約１３０℃である。

３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物に関するＤＲＩＦＴ分光法の測定曲線を、約１６４０、１５２０、１４５０、８８０および５６０ｃｍ−１に識別されるピークのある、以下の図９に示す。

本発明による５型ＺＤ１８３９三水和物は、［２シータ（θ）スケールで］下の表１に示すおよその位置に特徴的なピークを有する、以下の図１０に示すＸ線粉末回折パターンを有する：

特に表１の最初のピーク（２θスケールで６．１°）は５型ＺＤ１８３９三水和物に固有であり、式Ｉの化合物のあらゆる他の公知の形態では存在しない。さらに大きな特徴的なピークが、２θスケールで７．１°および２５．７°にも観察される。

上述のようにＸＲＰＤ回折曲線のピークの強度は、使用する測定条件に依存して多少の変動性を示し得る。したがって表１においてそして以下に引用するように、相対的強度を数値で表していない。代わりに強度に関して以下の定義を使用する：

明らかなように、図１０のＸ線回折パターンに認められるより小さなピークの一部は、表１では省略した。
５型ＺＤ１８３９三水和物の加熱中の融点および重量の喪失を、TSO891RO自動システムを装備したMettler DSC820E およびTG851を用いて、各々ＤＳＣおよびＴＧＡにより決定した、この装置の使用については実施例においてより詳細に以下に記述する。他のタイプの装置により、または以下に述べる状態とは異なる状態を使用することにより、融点の別の実測値が得られる可能性があることは、理解されるだろう。したがって引用した数値は絶対的な値とみなされるべきではない。５型ＺＤ１８３９三水和物に関するＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡを、以下の図１１に示す。

図１１のＤＳＣの測定曲線は、約１００℃にピーク値（約８９℃に開始）のある第１の吸熱を示し、第２の吸熱は約１９４℃から１９８℃、特に約１９６℃のピークにより認められる。第２の吸熱は融解の吸熱（開始温度 約１９５℃）である。第２の吸熱は１型ＺＤ１８３９多形の融点に対応し、脱水和および１型ＺＤ１８３９多形への変換が、５型ＺＤ１８３９三水和物の加熱時に起こっていたことを示唆する。図１１のＴＧＡ熱量測定曲線は、約１０．８％の水和の水の喪失を反映するＤＳＣ測定曲線に認められたものと均等の事象を示し、この値は式Ｉの化合物の三水和物の水の含有量に対応する（三水和物に関する理論的な水含有量の喪失は１０．７９％である）。ＤＳＣの測定曲線には、他の事象は観察されなかった。したがって５型ＺＤ１８３９三水和物は、約７０℃から１２０℃の範囲に脱溶媒和温度を有する。より特には、脱溶媒和温度は、約８０℃から１０５℃；さらにより特には、約８８℃から１００℃の範囲である。

加えて５型ＺＤ１８３９三水和物の結晶構造は、より詳細には以下に述べるように、単結晶Ｘ線分析により決定される単位胞の大きさを特徴とすることができる。本発明による５型ＺＤ１８３９三水和物は、以下のパラメータを有する単斜晶系の単位胞をさらに特徴とする：ａ＝１４．４１Å、ｂ＝２４．８９Å、ｃ＝６．８１Å、α＝９０°、β＝９２．２°、γ＝９０°およびＶ＝２４４０．４Å^３である。単位胞のデータは実施例で述べるように決定した。その他の単結晶のデータは、実施例９の表Ｂ１およびＢ２に示す。

式Ｉの化合物の以下の特定の結晶形をここに開示する：−
（ｉ）３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物；
（ｉｉ）２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物；
（ｉｉｉ）１型ＺＤ１８３９多形；および
（ｉｖ）５型ＺＤ１８３９三水和物。

これらの実在の形は各々、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンのような化合物に関して、国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０で開示された特性、特に抗増殖活性、例えば抗癌活性と等しい医薬的特性を有する。これらの実在する溶媒和物、水和物および多形を、以下の当明細書においてまとめて“本発明の活性物質”として記述する。

ヒトを含む哺乳類の治療用に本発明の活性物質を使用するため、医薬組成物としての標準的な医薬的実施にしたがって通常のように製剤化する。したがって本発明のもう１つの側面により、本発明の活性物質および医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。

例えば本発明の組成物は、経口投与用（例えば錠剤、ロゼンジ、ハードカプセルまたはソフトカプセル、水溶性もしくは油性の懸濁液、エマルジョン、分散可能な粉末もしくは顆粒、シロップ、またはエリキシルとして）、局所投与用（例えばクリーム、軟膏、ジェル、または水溶性もしくは油性の懸濁液として）、吸入剤用（例えば水溶性懸濁液として）または非経口投与用（例えば静脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内投与用の滅菌した水溶性溶液もしくは油性溶液として、または直腸投与用の座剤として）に適する形態とすることができる。

投与の好ましい方法は経口投与である。本発明の活性物質は、好都合には錠剤の形態で経口投与する。錠剤製剤の限定的な例を以下に記述する。
本発明の組成物は、当該技術分野で公知の従来の医薬賦形剤を用いて、従来の方法により得ることができる。したがって経口使用を意図した組成物は、例えば１つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、香料および/または保存剤を含むことができる。

標準的な賦形剤として、例えば錠剤希釈剤、分散剤、懸濁剤および結合剤、成型剤(structure formers)、錠剤の滑剤、冷凍保護物質およびｐＨ調整剤、例えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、塩化ナトリウム、アカシア、デキストラン、スクロース、マルトース、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、グリシン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体 例えば微結晶セルロース、グルタミン、イノシトール、グルタミン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、エリトリトール、セリンおよびその他のアミノ酸、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよびその他の弱塩基、ならびにバッファー剤 例えばリン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カルシウムおよびクエン酸カリウムを含む。

当明細書で述べたように、５型ＺＤ１８３９三水和物は水の存在下では特に安定である。したがって５型ＺＤ１８３９三水和物は、水溶性懸濁液製剤としての投与に特に適する。従来の水溶性懸濁液製剤は当該技術分野において公知である。適切な懸濁液製剤は、例えば水、非イオン性界面活性剤、水溶性の塩、および所望によりｐＨバッファー中に、５型ＺＤ１８３９三水和物の懸濁液を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、例えばポリソルベート例えばポリソルベート２０を含む。水溶性の塩は、懸濁液を等張とするのに十分な量の塩化ナトリウムとすることができる。バッファーを含む場合、懸濁液のｐＨを約７に維持するように、例えばｐＨ７リン酸バッファーを適切に選択するものとする。

１つの剤形を製造するための、１つまたはそれ以上の賦形剤と組み合わせる本発明の活性物質の量は、ホストの治療および特定の投与経路に依存して必然的に変わることになる。例えばヒトへの経口投与用を意図した製剤は、好都合には例えば１ｍｇから１ｇの活性物質を、組成物の総重量の約５から９８パーセントに変えることのできる適当で好都合な量の賦形剤と混合して含むものとする。好ましくは製剤は、例えば５０ｍｇから７５０ｍｇの活性物質を含むものとする。より好ましくは製剤は、例えば１００ｍｇから５００ｍｇの活性物質、特に約２５０ｍｇの活性物質含むものとする。

治療目的または予防目的として本発明の活性物質を使用する際、分割した投与が必要な場合の投与も、一般には例えば体重１ｋｇあたり０．２から２０ｍｇの範囲の１日の用量を投与するものとする。好ましくは例えば体重１ｋｇあたり０．５から１５ｍｇの範囲の１日の用量を投与する。より好ましくは例えば体重１ｋｇあたり１から１０ｍｇの範囲の１日の用量を投与する。

本発明の活性物質は、受容可能な毒性の側面を示す。
式Ｉの化合物の使用および同化合物を含む併用に関するさらなる詳細が、国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０に開示されている。本発明の活性物質は、式Ｉの化合物に関して国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０に開示された特性、特に抗増殖活性、例えば抗癌活性と等しい医薬的特性を有する。例えば本発明の活性物質は、多くの一般的なヒトの癌、例えば肺（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、乳房、前立腺、卵巣、結腸直腸、胃、脳（神経膠腫および下垂体アデノーマを含む）、頭部および頸部、膀胱、膵臓、食道、胃、腎臓、皮膚（悪性メラノーマを含む）、婦人科学的部位（子宮頸部、子宮内膜、膣、外陰部、および子宮）および甲状腺の癌の治療、ならびに白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍 例えば癌(carcinoma)および肉腫の範囲の治療に有用である。本発明の活性物質は、過剰な細胞増殖、例えば良性皮膚増殖 例えば乾癬、および良性前立腺増殖（ＢＰＨ）を含むその他の疾患の治療にも有用となる。

本発明の活性物質の薬理学的特性は、例えば国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０に開示された１つもしくはそれ以上の検査方法、または当業者の範疇に十分に含まれる均等の検査方法を用いて評価することができる。該特許出願のこのような検査方法を当明細書において参照として援用する。

本発明のさらなる側面により、先に定義したように治療によるヒトまたは動物の処置法における使用のため、本発明の活性物質を提供する。
本発明の活性物質は、そのＥＧＦ受容体（ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼ阻害活性により生ずると考えられる抗増殖特性、例えば抗癌特性を有することを発見した。したがって本発明の活性物質は、ｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼにより単独でまたは部分的に仲介される疾患または医学的状態の治療に有用であることが期待される、すなわち本発明の活性物質を使用して、このような治療を必要とする定温動物においてｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼ阻害効果を引き起こすことができる。このように本発明の活性物質は、ｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性細胞の増殖を治療する方法を提供する、すなわち本発明の活性物質を使用して、ｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼの阻害により単独でまたは部分的に仲介される抗増殖効果を引き起こすことができる。したがって本発明の活性物質は、抗増殖効果を提供することによる乾癬および/または癌の治療に、特にｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼ感受性の癌、例えば肺、乳房、前立腺、卵巣、直腸結腸、胃、脳、頭部および頸部、膀胱、膵臓、食道、胃、腎臓、皮膚、婦人科学的部位および甲状腺の癌の治療に有用であることが期待される。

このように本発明のこの側面により当明細書で先に定義したように、定温動物、例えばヒトにおいて抗増殖効果を引き起こすことを利用するため、本発明の活性物質を提供する。

さらに本発明のこの側面により当明細書で先に定義したように、定温動物、例えばヒトにおいて抗増殖効果を引き起こすことを利用するための薬剤の製造において、本発明の活性物質の使用が提供される。

本発明のこの側面のさらなる特徴により、当明細書で先に定義したように定温動物、例えばヒトに本発明の活性物質の有効量を投与することを含む、このような治療を必要とする前記動物において抗増殖効果を引き起こすための方法が提供される。

上述のように、特定の増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な用量のサイズは、治療するホスト、投与経路および治療する疾患の重症度に依存して必然的に変わることになる。好ましくは、例えば体重１ｋｇあたり０．５から１５ｍｇの範囲の１日の用量を投与する。より好ましくは、例えば体重１ｋｇあたり１から１０ｍｇの範囲の１日の用量を投与する。例えば１から１０００ｍｇ、好都合には１００から７５０ｍｇ、より好都合には２００から６００ｍｇの範囲、好ましくは約２５０ｍｇのユニット用量が予想される。

当明細書で先に定義した本発明の活性物質は単剤療法として投与することができる、あるいは本発明の活性物質に加えて、従来の手術および/または放射線療法および/または化学療法を含むことができる。このような化学療法として、抗癌剤の以下の分類の１つまたはそれ以上を含むことができる：−
（ｉ）浸潤抑制剤［例えば金属プロテイナーゼ阻害薬 例えばＭＭＰ−２（マトリックス−金属プロテイナーゼ−２）およびＭＭＰ−９（マトリックス−金属プロテイナーゼ−９）の阻害薬、例えばマリマスタット、ならびにウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能の阻害薬］；
（ｉｉ）増殖/新生物抑制剤およびそれらの組み合わせ、医学の腫瘍学で使用する場合例えばアルキル化薬（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば抗葉酸性薬剤 例えば５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア、または例えば欧州特許出願第５６２７３４号に開示された好ましい代謝拮抗薬の１つ 例えば（２Ｓ）−２−{ｏ−フルオロ−ｐ−[Ｎ−２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニイル）アミノ]ベンズアミド}−４−（テトラゾル−５−イル）酪酸）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドクソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラシクリン剤）；抗有糸分裂性薬剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノルビンのようなビンカアルカノイド剤、ならびにタキソールおよびタキソテーレのようなタキソイド剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害薬（例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン剤、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；
（ｉｉｉ）細胞増殖抑制薬、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene)、アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作用薬（例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン剤（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レタゾール(letazole)、ボラゾールおよびエクセメスタン）ならびに５α−リダクターゼ阻害薬、例えばフィナステリド；
（ｉｖ）成長因子機能のその他の阻害薬、例えば成長因子の抗体、成長因子受容体の抗体例えばＣ２２５、シグナル伝達経路の成分の抗体、例えばｅｒｂＢ２の抗体 例えばトラスツズマブ、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害薬、例えば表皮成長因子ファミリーのその他の阻害薬 例えばＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）、例えば血小板誘発性成長因子ファミリーの阻害薬、例えばbcr-abl遺伝子のタンパク質産生物の阻害薬 例えばイマチニブ（ＳＴＩ５７１）、例えば繊維芽細胞成長因子ファミリーの阻害薬、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害薬；
（ｖ）抗血管新生薬 例えば血管上皮成長因子を阻害する物質 例えば国際特許出願ＷＯ ９７/２２５９６、ＷＯ ９７/３００３５、ＷＯ ９７/３２８５６、ＷＯ ９８/１３５５４、ＷＯ ００/４７２１２、およびＷＯ ０１/３２６５１に開示された化合物、および他のメカニズムにより作用する物質（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオテンシンの阻害薬）；
（ｖｉ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ；
（ｖｉｉ）血管損傷に関する薬剤 例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ ９９/０２１６６、ＷＯ ００/４０５２９、ＷＯ ００/４１６６９、ＷＯ ０１/９２２２４、ＷＯ ０２/０４４３４およびＷＯ ０２/０８２１３に開示された化合物；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列記した標的に対して方向付けられたもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｉｘ）以下を含む遺伝子療法のアプローチ、例えば異常型遺伝子 例えば異常型ｐ５３または異常型ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２に置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子を方向付ける酵素のプロドラッグ療法）アプローチ 例えばシトシンデミアナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロリダクターゼ酵素を使用する方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ 例えば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
（ｘ）以下を含む免疫療法のアプローチ、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるための体外および体内のアプローチ、例えばサイトカイン 例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒性白血球−マクロファージのコロニー刺激因子を用いてのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞 例えばサイトカインをトランスフェクトした樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ。

このような併用療法は個々の治療成分を同時に、逐次的に、または別々に投与する方法で達成することができる。このような合剤は、先に述べた投与量の範囲内の本発明の化合物、および認可された投与量の範囲内のその他の医薬的活性物質を使用する。

本発明のこの側面により、先に定義した本発明の活性物質、および先に定義した癌の併用治療のための付加的な抗癌剤を含む医薬品を提供する。
式Ｉの化合物の以下の特定の結晶形を製造する方法、すなわち：−
（ｉ）３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の製造；
（ｉｉ）２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の製造；
（ｉｉｉ）１型ＺＤ１８３９多形の製造；および
（ｉｖ）５型ＺＤ１８３９三水和物の製造
のための方法をここに開示する。

実質的に３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態の、好ましくはあらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる１型ＺＤ１８３９多形を実質的に含まない、式Ｉの化合物の結晶形を製造する方法を発見した。このような方法は本発明のさらなる側面を提供する、そして例えば以下のステップ：−
（ａ）ジメチルスルホキシド中、またはジメチルスルホキシドおよび補助溶媒を含む混合溶媒中の化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの混合液を、溶解が起こるまで加熱；
（ｂ）溶媒系の温度を下げて核生成を誘導；
（ｃ）核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持；および
（ｄ）そうして沈殿した結晶固体の単離
を含む。

混合液は例えば加熱して、溶解が起こるまで還流することができる。あるいは混合液を、例えば溶媒の還流温度未満の温度に加熱することもできるが、ただし多かれ少なかれすべての固体物質の溶解が起こるものとする。温めた混合液を濾過することにより、少量の溶けていない物質を除去することができることは、理解されるだろう。

適切な混合溶媒としてジメチルスルホキシドおよび１つまたはそれ以上の補助溶媒、例えば極性プロトン性溶媒 例えばエタノールおよびイソプロパノール、ならびに/または非プロトン性溶媒 例えばテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルおよびＮ、Ｎジメチルホルムアミドを含む。例えば適切な溶媒はジメチルスルホキシドである。さらに適切な溶媒はジメチルスルホキシドおよび酢酸エチルの混合液であるが、この場合酢酸エチル 対 ジメチルスルホキシドの容積比は、５０：１から０．０５：１の範囲、好都合には２０：１から０．５：１の範囲、例えば酢酸エチル１部およびジメチルスルホキシド１部、酢酸エチル６部およびジメチルスルホキシド１部、または酢酸エチル１３部およびジメチルスルホキシド１部とする。

ジメチルスルホキシド、またはジメチルスルホキシドを１成分として含む混合溶媒中の、化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの溶液を、熱源から外して周囲温度まで冷却させることができる、またはさらに、例えば約０℃まで氷水浴中で冷却させることができる。あるいはこの溶液をコントロールされた速度で約０℃まで冷却させることができる。適切な冷却速度は、例えば１時間当たり約１０℃である。

核生成は自然発生的にまたは１つまたはそれ以上の種結晶を加えることにより起こすことができる。
時々、多少の１型ＺＤ１８３９多形が、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの溶液から結晶化することがあるが、このような物質は混合溶媒中のＤＭＳＯの存在下で、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物に転換することが認められた。前記転換の速度は温度依存性であり、周囲温度で転換が認められたが、より高い温度、例えば約３０から５０℃の範囲、好都合には約４０℃ではより速い転換が認められた。しかし約５０℃以上の温度では３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物が１型ＺＤ１８３９多形に戻る変換をすることが認められた。したがって実質的に３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の結晶形を製造するための上述の方法の改良バージョンにおいては、一度混合液を核生成が開始した温度以下の温度に維持した後、混合液を約３０から５０℃の範囲の温度に、好都合には約４０℃に、例えば約１時間の間再加熱するステップを加えて、次に混合液の温度を約０℃まで下げて結晶化を完了させた。

結晶固体はあらゆる従来の方法、例えば濾過または遠心分離により単離することができる。
上述の方法はルーチーンの技術および知識を用いて変更できることは、当業者に理解されるだろう。例えば実質的に３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の結晶形を得る場合、処理する化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの量、ＤＭＳＯ溶媒の容量、あらゆる補助溶媒の性質および容量、混合溶媒を使用する場合にはその溶媒成分比率、および溶解相および冷却相の温度のいずれをも変更することができる。

当明細書で述べた方法手順のいずれかの間に、１つまたはそれ以上の種結晶を加えることにより核生成を誘導する場合、約１から５００ｍｇの範囲の重さの種結晶の量を用いることができることもまた理解されるだろう。好ましくは約１から１００ｍｇの範囲の重さの種結晶の量を用いることができる。

加えて３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物は、式Ｉの化合物、特に１型ＺＤ１８３９多形に容易に変換することができる。全体として、ＤＭＳＯ溶媒和物の製造、その精製および１型ＺＤ１８３９多形への変換のステップを含むことは、そうして得られる１型ＺＤ１８３９多形の収量および純度の点から見て有益である。実質的に１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物を製造するためのこのような方法は、本発明のさらなる側面を提供し、そして例えば以下のステップ：−
（ａ）実質的にジメチルスルホキシドを除去するため、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物を溶媒または混合溶媒で洗浄；および
（ｂ）そうして生成された１型ＺＤ１８３９多形の単離
を含む。

適切な溶媒として、例えば極性プロトン性溶媒 例えばエタノールもしくはイソプロパノール、または非プロトン性溶媒 例えばテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルもしくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。このような溶媒の混合液もまた使用することができる。酢酸エチルはこの洗浄方法のための好ましい溶媒である。好都合な方法として、洗浄溶媒は例えば約３０℃から５０℃の温度に温めることができる。

“洗浄”ステップが適切な時間を必要とすることは理解されるはずである。例えば３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物をフィルター装置の上に保持し、洗浄溶媒をあまりにも早くその固体を通過させると、１型ＺＤ１８３９多形への変換は不完全になる。固体および洗浄溶媒間の適切な接触時間は、約５分から１時間またはそれ以上の範囲である。より好都合には、接触時間は約３０分から約２時間の範囲、例えば約１時間である。好都合な方法として、固体および洗浄溶媒のスラリーを調製する。好都合な方法として、スラリーを撹拌して洗浄液および固体の結晶間の接触を改善する。上述のように好都合な方法として洗浄溶媒を温めることができる。洗浄ステップの間、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物が少しずつ洗浄溶媒に溶解し、その溶液から１型ＺＤ１８３９多形の結晶がそうして形成される。しかし、１型ＺＤ１８３９多形の結晶化が始まる前に、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物のすべてが必ずしも溶液になっていなくてもよい。このように当明細書で述べた洗浄ステップは、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の少しずつの溶解および形の変換に関する。

結晶固体は従来のあらゆる方法で、例えば濾過または遠心分離により単離することができる。
好都合なことに、洗浄ステップから得られる実質的に１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物は、再結晶によりさらに精製することができる。例えば洗浄した固体を当明細書で先に定義した適切な溶媒中で溶解が起こるまで温め、溶液の温度を下げて自然発生的に、または１つもしくはそれ以上の種結晶を加えることにより核生成を誘導し、溶液の温度を核生成が開始した温度以下に維持し、そうして沈殿した結晶固体を単離することができる。

実質的に２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態の、好ましくはあらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる１型ＺＤ１８３９多形を実質的に含まない、式Ｉの化合物の結晶形を製造する方法もまた発見した。このような方法は本発明のさらなる側面を提供し、そして例えば以下のステップ：−
（ａ）メタノール中、またはメタノールおよび補助溶媒を含む混合溶媒中の化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの混合液を溶解が起こるまで加熱；
（ｂ）溶媒系の温度を下げて核生成を誘導；
（ｃ）核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持；および
（ｄ）そうして沈殿した結晶固体の単離
を含む。

混合液は、例えば加熱して溶解が起こるまで還流することができる。次にこの混合液を
熱源から外して周囲温度まで冷却させることができる、またはさらに、例えば約０℃まで氷水浴中で冷却させることができる。あるいはこの溶液をコントロールされた速度で約０℃まで冷却させることができる。適切な冷却速度は、例えば１時間当たり約１０℃である。

核生成は自然発生的に、または１つもしくはそれ以上の種結晶を加えることにより起こすことができることは理解されるだろう。
適切な混合溶媒として、メタノールおよび１つまたはそれ以上の補助溶媒、例えば弱い極性の溶媒、例えば芳香族炭水化物 例えばトルエン、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルカン 例えば１，２−ジクロロエタン、および脂肪族のジ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルまたは（４−７Ｃ）環式エーテル 例えばテトラヒドロフラン、その他の極性プロトン性溶媒 例えばエタノールおよびイソプロパノール、極性非プロトン性溶媒 例えば脂肪族エステル 例えば酢酸エチル、脂肪族（３−６Ｃ）ケトン 例えばアセトン、および脂肪族アミド 例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。例えば適切な溶媒はメタノールである。さらに適切な溶媒はメタノール、およびトルエンおよび酢酸エチルから選択される補助溶媒の混合液であるが、この場合例えば補助溶媒 対 メタノールの容積比は、５０：１から０．０５：１の範囲、好都合には２０：１から０．５：１の範囲とする。

メタノール、またはメタノールを１成分として含む混合溶媒中の、化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの溶液を熱源から外して、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の製造について上述したように冷却させることができる。

結晶固体はあらゆる従来の方法、例えば濾過または遠心分離により単離することができる。
上述の方法はルーチーンの技術および知識を用いて変更できることは、当業者に理解されるだろう。例えば、実質的に２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の結晶形を得る場合、処理する化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの量、メタノール溶媒の容量、あらゆる補助溶媒の性質および容量、混合溶媒を使用する場合にはその溶媒成分比率、および溶解相および冷却相の温度のいずれをも変更することができる。

加えて２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物は、式Ｉの化合物、特に１型ＺＤ１８３９多形に変換することができる。１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物を製造するためのこのような方法は、本発明のさらなる側面を提供し、そして例えば以下のステップ：−
（ａ）実質的にメタノールを除去するため、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物を溶媒または混合溶媒で洗浄；および
（ｂ）そうして生成された１型ＺＤ１８３９多形の単離
を含む。

適切な溶媒として、例えば極性プロトン性溶媒 例えばエタノールもしくはイソプロパノール、または非プロトン性溶媒 例えばテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルもしくはＮ、Ｎジメチルホルムアミドを含む。このような溶媒の混合液もまた使用することができる。酢酸エチルはこの洗浄方法のための好ましい溶媒である。好都合な方法として、洗浄溶媒は例えば約３０℃から５０℃の温度に温めることができる。

当明細書で述べた洗浄ステップは、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の少しずつの溶解および形態の変換に関することは理解されるだろう。
結晶固体はあらゆる従来の方法で、例えば濾過または遠心分離により単離することができる。

好都合なことに、洗浄ステップから得られる実質的に１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物を、再結晶によりさらに精製することができる。例えば洗浄した固体を当明細書で先に定義した適切な溶媒中で溶解が起こるまで温め、溶液の温度を下げて自然発生的にまたは１つもしくはそれ以上の種結晶を加えることにより核生成を誘導し、溶液の温度を核生成が開始した温度以下に維持し、そうして沈殿した結晶固体を単離することができる。

加えて２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物は、同化合物を温めることにより、例えば約１２５℃から１５０℃の温度に、より特には約１３５℃以上の温度に同化合物を加熱することにより、１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物に変換させることができる。

実質的に１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物の結晶形を製造する方法もまた得た。好ましくは、実質的に１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物の結晶形は、ＺＤ１８３９のあらゆる他の多形相またはあらゆるＺＤ１８３９溶媒和物を実質的に含まずに得る。このような方法は、例えば以下のステップ：−
（ａ）溶媒和物の生成を抑制する溶媒系に、化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを溶解；
（ｂ）溶媒系の温度を下げて核生成を誘導；
（ｃ）核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持；および
（ｄ）そうして沈殿した結晶固体の単離
を含む。

溶媒和物の生成を抑制する適切な溶媒系として、弱い極性の溶媒、例えば芳香族炭水化物 例えばトルエン、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルカン 例えば１，２−ジクロロエタン、および脂肪族のジ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルまたは（４−７Ｃ）環式エーテル 例えばテトラヒドロフラン、より極性のあるプロトン性溶媒、例えば（２−６Ｃ）アルコール 例えばエタノールおよびイソプロパノール、ならびに極性非プロトン性溶媒 例えば脂肪族エステル 例えば酢酸エチル、脂肪族（３−６Ｃ）ケトン 例えばアセトン、および脂肪族アミド 例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。このような溶媒の混合液はまた、例えばトルエンおよびイソプロパノールの混合液も使用することができ、この場合例えばトルエン 対 イソプロパノールの容積比は、好都合には５：１から０．２：１の範囲、より好都合には２：１から０．５：１の範囲とする。

化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの溶液を熱源から外して周囲温度まで冷却させる、またはさらに、例えば約０℃まで氷水浴中で冷却させることができる。あるいはこの溶液をコントロールされた速度で約０℃まで冷却させることができる。適切な冷却速度は、例えば１時間当たり約１０℃である。核生成は自然発生的にまたは種結晶を加えるかのいずれかにより起こすことができることは理解されるだろう。そうして得られた結晶固体はあらゆる従来の方法、例えば濾過または遠心分離により単離することができる。

好都合な方法として化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの溶液を、熱源から外し、約３０℃に冷却させることができる。この混合液を約５０℃に再度加熱することができる。この混合液を次に周囲温度まで冷却させる、またはさらに、例えば約０℃まで氷水浴中で冷却させることができる。あるいはこの溶液を約５０℃からコントロールされた速度で約０℃まで冷却させることができる。適切な冷却速度は、例えば１時間当たり約１０℃である。そうして得られた結晶固体はあらゆる従来の方法、例えば濾過または遠心分離により単離することができる。

上述の方法をルーチーンの技術および知識を用いて変更できることは、当業者に理解されるだろう。例えば１型ＺＤ１８３９多形を、あらゆる他のＺＤ１８３９の多形またはあらゆるＺＤ１８３９溶媒物を実質的に含まずに得る場合、処理する化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの量、溶媒およびあらゆる補助溶媒の性質および容量、混合溶媒を使用する場合にはその溶媒成分比率、および溶解相および冷却相の温度のいずれをも変更することができる。例えば適切な溶媒、例えば（２−６Ｃ）アルコール 例えばエタノール中の式Ｉの化合物の溶液は、溶媒の一部を蒸発させることにより濃縮することができる。それにより１型ＺＤ１８３９多形を結晶化させる過飽和溶液が得られる。

本発明のさらなる側面において、実質的に５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の式Ｉの化合物（好ましくはあらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはＺＤ１８３９のあらゆる他の形を実質的に含まない）を製造する方法を提供する、この方法は：−
（ａ）４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンが５型水和物に変換するための十分な時間、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを水と接触させる；および
（ｂ）５型ＺＤ１８３９三水和物の単離
を含む。

同方法のステップ（ａ）の出発物質として使用する４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは、例えば先行技術の記載のように製造された、または当明細書に述べた形の一つとして製造された、式Ｉの化合物のいかなる形でもよい。

好都合なことに５型ＺＤ１８３９三水和物への変換は、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン出発物質のスラリーを水中で、所望により１つまたはそれ以上の適切な有機溶媒の存在下で製造することにより達成することができる。一般に過剰のモルの水を使用して、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン出発物質の５型ＺＤ１８３９三水和物への変換を実質的に確実に完了させる（すなわち水：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンのモル比は、少なくとも３：１である）。水の濃度の上限は厳密ではないが、一般にかなり過剰なモルの水を使用する。例えば水 対 ４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンのモル比は、適切には約３：１から１０００：１またはそれ以上、特に約３：１から約４００：１である。

特定の態様において、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン出発物質（例えば１型ＺＤ１８３９多形）のスラリーは、水および１種類の有機溶媒、および所望により１つまたはそれ以上の補助溶媒の混合液中で作製する。有機溶媒を使用することで、出発物質の５型ＺＤ１８３９三水和物への変換に必要な時間を顕著に短縮することを発見した。適切な有機溶媒は、水との混和性のある極性有機溶媒、例えば極性プロトン性溶媒 例えば（１−４Ｃ）アルコール、特にエタノールおよびイソプロパノール、極性非プロトン性溶媒 例えば脂肪族エステル、例えば（１−４Ｃ）アルキル（２−３Ｃ）アルカン酸エステル、特に酢酸エチル、脂肪族（３−６Ｃ）ケトン 例えばアセトン、または脂肪族アミド 例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。特定の溶媒として、例えばイソプロパノールもしくは酢酸エチル、またはそれらの混合液を含む。

使用する有機溶媒の量は、その方法を通してスラリーが保持されるような、一般に４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン出発物質が完全に溶解するには不十分な量とする。式Ｉの化合物を同方法の間スラリーの状態で保持することにより、例えば混合液の冷却または溶媒の蒸発による結晶化を誘導する必要なく、ＺＤ１８３９三水和物を生成させることができることを発見した。したがってスラリーの方法は、実質的に一定の温度で操作することができる。

理論に拘束されることを求めるわけではないが、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン出発物質の局所的な溶解、およびその後の５型ＺＤ１８３９三水和物への再結晶化のメカニズムを経て、この変換方法が進行すると考えられる。このように当明細書で述べたスラリーの変換方法は、出発物質の少しずつの溶解、および５型ＺＤ１８３９三水和物への変換であると考えられる。

使用する有機溶媒の限定的な量は、選択する有機溶媒、およびスラリーを水と接触させる条件に依存することになる。溶媒、例えばイソプロパノールまたは酢酸エチルの場合、０．１から２０ｍｌ/ｇ、例えば２から１０ｍｌ/ｇの範囲、そして特に約５ｍｌ/ｇが適当である、ここで“ｍｌ/ｇ”は、１ｇの４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン当たりの有機溶媒の容積をいう。

有機溶媒が、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンがそれにより溶媒和物を生成することのできるもの、例えばメタノールまたはイソプロパノールである場合、上述のスラリーの方法は、有機溶媒による溶媒和物の生成を抑制する条件下で操作しなければならない。イソプロパノールの場合、かなり過剰なイソプロパノールが準安定なイソプロパノール溶媒和二水和物の生成に至る可能性があることを発見した。このような望ましくない溶媒和物の生成は、上述のスラリーの方法において、イソプロパノール 対 水の容積比を１０：１未満、特に８：１未満、特別には５：１未満を選択することにより、実質的に抑制される。特にイソプロパノール 対 水の容積比を約１：５から５：１、特に１：５から２：１、そしてより特には約１：１から１：２にすることで、準安定なイソプロパノール溶媒和物を上回って、５型ＺＤ１８３９三水和物の生成が促進されることを発見した。

水と共に１種類の有機溶媒を使用することができる、または２つもしくはそれ以上の有機溶媒、例えば酢酸エチルとイソプロパノールの混合液（適切には約１：１の容積比）を使用することができる。

所望により補助溶媒を使用することができる。適切な補助溶媒は、例えば弱い極性の有機溶媒 例えば芳香族炭水化物（例えばトルエン）、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルカン（例えば１，２−ジクロロメタン）および脂肪族のジ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルまたは（４−７Ｃ）環式エーテル（例えばテトラヒドロフラン）を含む。特定の補助溶媒はトルエンである。補助溶媒（例えばトルエン） 対 有機溶媒（例えばイソプロパノール）の適切な容積比は、５０：１から０．０５：１の範囲、好都合には１０：１から０．５：１の範囲、そして特に約３：１から１：１である。

承知のように、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、水、および所望による有機溶媒および補助溶媒のスラリーは、いかなる順序で調製することもできる。例えば出発物質を有機溶媒（および所望による補助溶媒）中のスラリーとして調製した後、水を加えることができる。あるいは出発物質を、水中のスラリーとして調製した後、溶媒（および加える場合には補助溶媒）を加える、または出発物質を直接水および有機溶媒中でスラリーとして調製することもできる。

所望により、５型ＺＤ１８３９三水和物の１つまたはそれ以上の種結晶をスラリーに加え、５型ＺＤ１８３９三水和物への変換速度、および/または５型ＺＤ１８３９三水和物の収量をさらに高めることができる。種結晶は、１型ＺＤ１８３９多形を水と接触させた後で、好ましくはその前に加えることができる。適切にはスラリーは該方法の間、例えば撹拌することによりかき混ぜる。

該方法は適切にはほぼ周囲温度で、例えば約１５から３０℃で、特に約２０から２５℃で行う。
５型ＺＤ１８３９三水和物への変換に必要な時間は、使用する特定の反応条件、例えば温度、有機溶媒の存在、および種結晶を使用するかどうかに依存する。一般に例えば５分から４８時間の反応時間が適切である。

結晶固体５型ＺＤ１８３９三水和物は、あらゆる従来の方法、例えば濾過および遠心分離により単離することができる。
上述の方法をルーチーンの技術および知識を用いて変更できることは、当業者に理解されるだろう。例えば実質的に５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の式Ｉの化合物の結晶形を得る場合、処理する化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの量、水の容量、あらゆる溶媒または補助溶媒の性質および容量、混合溶媒を使用する場合にはその溶媒成分比率、および該方法の温度のいずれをも変更することができる。

本発明のさらなる側面において、実質的に５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の式Ｉの化合物（好ましくはあらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはＺＤ１８３９のあらゆる他の形を実質的に含まない）の結晶化（または再結晶化）の方法を提供する、この方法は以下のステップ：−
（ａ）水および有機溶媒を含む溶媒系に、化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの混合液を溶解；
（ｂ）溶媒系の温度を下げて核生成を誘導；
（ｃ）核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持；および
（ｄ）結晶の５型ＺＤ１８３９三水和物の単離
を含むものとする。

この溶媒系における適切な有機溶媒は、以下の条件：すなわち（ｉ）該方法のステップ（ａ）出発物質の溶解する温度で水溶性である；および（ｉｉ）溶媒系で使用する場合、三水和物以外の溶媒和物の生成を抑制する有機溶媒である、ことを満たす有機溶媒を含む。適切な有機溶媒として、例えば弱い極性の溶媒 例えば脂肪族のジ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルまたは（４−７Ｃ）環式エーテル 例えばテトラヒドロフラン、より極性のあるプロトン性溶媒、例えば（２−６Ｃ）アルコール 例えばエタノールおよびイソプロパノール、極性非プロトン性溶媒 例えば（１−４Ｃ）アルキル（２−３Ｃ）アルカン酸エステル 例えば酢酸エチル、脂肪族（３−６Ｃ）ケトン 例えばアセトン、脂肪族アミド 例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、およびニトリル 例えばアセトニトリルを含む。特定の有機溶媒は例えばイソプロパノールである。１種類の有機溶媒または上記溶媒の１つまたはそれ以上を含む混合液を使用することができる。

一般に過剰なモルの水を溶媒系に使用する（すなわち水：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンのモル比は、少なくとも３：１である）。水の濃度の上限は厳密ではないが、一般にかなり過剰なモルの水を使用する。例えば水 対 ４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンのモル比は、適切には約３：１から１０００：１またはそれ以上、特に約３：１から約４００：１である。

所望により補助溶媒を同溶媒系に使用することができる。適切な補助溶媒は、例えば芳香族炭水化物 例えばトルエン、脂肪族ハロゲン化炭水化物 例えばハロゲノ−（１−６Ｃ）アルカン、例えば１，２−ジクロロエタンを含む。同溶媒系で使用できる特定の有機溶媒/補助溶媒は、例えばトルエンおよびイソプロパノールの混合液であるが、この場合トルエン 対 イソプロパノールの容積比は、好都合には５：１から０．２：１の範囲、より好都合には２：１から０．５：１の範囲とする。

化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは、該方法のステップ（ａ）において実質的にすべての化合物が溶解するまで、溶媒系中の化合物を加熱することにより溶解させることができる。好都合な方法として、該方法のステップ（ａ）における溶媒系の化合物は、化合物が完全に溶解するのに十分な時間、溶媒系の還流温度で加熱することができる。その後化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの溶液を次に熱源から外して周囲温度まで冷却させることができる、またはさらに、例えば約０℃まで氷水浴中で冷却させることができる。あるいはこの溶液をコントロールされた速度で約０℃まで冷却させることができる。適切な冷却速度は、例えば１時間当たり約１０℃である。核生成は自然発生的に、または１つまたはそれ以上の種結晶を加えるかのいずれかにより起こすことができることは、理解されるだろう。そうして得られた結晶の５型ＺＤ１８３９三水和物は、あらゆる従来の方法、例えば濾過または遠心分離により単離することができる。

上述のように一定の条件下では、式Ｉの化合物の準安定なイソプロパノール溶媒和二水和物の形を生成する可能性がある。イソプロパノールを含む溶媒系から式Ｉの化合物を結晶化または再結晶化させる場合、水 対 イソプロパノールの適切な容積比、および/または適切な補助溶媒、および/または適切な冷却速度、および/または核生成および結晶化を誘導するための適当な種の添加を選択することにより、５型ＺＤ１８３９三水和物として実質的に高純度に、イソプロパノール溶媒和物を実質的に含まずに式Ｉの化合物を製造できることを発見した。

本方法の１つの態様において、溶媒系が水およびイソプロパノールおよび所望によりトルエンの補助溶媒を含む場合、水 対 イソプロパノールの容積比を約１．５：１から１：１２（特に約１．３：１から１：１０、より特に約１．２：１から１：２、そしてさらにより特に約１：１）として、５型ＺＤ１８３９三水和物の核生成を誘導するための緩やかな冷却と組み合わせることにより、実質的に式Ｉの化合物の他の形を含まない、特にイソプロパノール溶媒和物を含まない、５型ＺＤ１８３９三水和物を得ることができる。本態様における適切な緩やかな冷却速度は、例えば溶媒系の還流温度からほぼ周囲温度への冷却を、１時間当たり約１０℃の冷却速度とする。あるいは本態様において、化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの溶液を熱源から外して約３０℃まで冷却させ、５型ＺＤ１８３９三水和物の核生成を助けることができる。混合液は約５０℃に再度加熱した後、周囲温度まで冷却させる、またはさらに例えば０℃まで氷水浴中で冷却させることができる。あるいはこの溶液を約５０℃からコントロールされた速度で約０℃まで冷却させることができる。適切な冷却速度は、例えば１時間当たり約１０℃である。５型ＺＤ１８３９三水和物の核生成はまた、１つまたはそれ以上の種結晶を加えることにより誘導することもできる。

そうして得られた結晶５型ＺＤ１８３９三水和物はあらゆる従来の方法、例えば濾過または遠心分離により単離することができる。
上述の結晶化/再結晶化の方法において、１つまたはそれ以上の種結晶を核生成を開始させるために使用する場合、この種結晶は好ましくは５型ＺＤ１８３９三水和物の結晶とする。種結晶は、５型ＺＤ１８３９三水和物の製造に関する適切な方法を用いて、例えば先に述べたように１型ＺＤ１８３９多形のサンプルを水中でスラリーとすることにより、製造することができる。

上述の方法はルーチーンの技術および知識を用いて変更できることは、当業者に理解されるだろう。例えば５型ＺＤ１８３９三水和物を、あらゆる他のＺＤ１８３９多形またはあらゆるＺＤ１８３９溶媒物を実質的に含まずに得る場合、処理する化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの量、溶媒およびあらゆる補助溶媒の性質および容量、混合溶媒を使用する場合にはその溶媒成分比率、使用する水の容量、および溶媒に対する水の比率、および溶解相および冷却相の温度のいずれをも変更することができる。例えば該方法のステップ（ｂ）において、適切な溶媒、例えば（２−６Ｃ）アルコール 例えばエタノール中の式Ｉの化合物の溶液の核生成は、例えばエタノール溶媒の一部を蒸発させることにより誘導することができる。あるいは核生成は、式Ｉの化合物の適切な抗溶媒を添加し、それにより５型ＺＤ１８３９三水和物を結晶化させる溶液を過飽和として核生成を起こさせることにより誘導することができる。

５型ＺＤ１８３９三水和物を製造するための結晶化の方法は、三水和物を高純度で製造することを可能とし、さらにそうして得られた５型ＺＤ１８３９三水和物の再結晶化を上述の方法を用いて行うことができる。再結晶化は物質のさらなる精製の可能性を提供する。

５型ＺＤ１８３９三水和物を容易に１型ＺＤ１８３９多形に変換できることもまた発見した。したがって５型ＺＤ１８３９三水和物の結晶化、およびその後の１型ＺＤ１８３９多形への変換は、１型ＺＤ１８３９多形を高純度で製造する手段を提供する。実質的に１型ＺＤ１８３９多形の形態の式Ｉの化合物（好ましくはあらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはＺＤ１８３９のあらゆる他の形を実質的に含まない）の製造のためのこのような方法は、本発明のさらなる側面を提供する、例えば以下の：−
（変換方法１）
（ａ）実質的に水を除去するため、実質的に５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の式Ｉの化合物を、溶媒または混合溶媒で洗浄；および
（ｂ）そうして生成された１型ＺＤ１８３９多形の単離；または
（変換方法２）
実質的に５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の式Ｉの化合物を十分な時間および十分な温度で加熱することにより、水を取り去り、１型ＺＤ１８３９多形への転換を達成すること、
の方法を含む。

変換方法１において適切な溶媒は、例えば式Ｉの化合物が洗浄温度ではほとんど溶けない、水との混和性のある有機溶媒を含む。適切な溶媒の例として、わずかに極性のある有機溶媒 例えば脂肪族のジ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルまたは（４−７Ｃ）環式エーテル 例えばテトラヒドロフラン、より極性のあるプロトン性溶媒、例えば（２−６Ｃ）アルコール 例えばエタノールおよびイソプロパノール、極性非プロトン性溶媒 例えば（１−４Ｃ）アルキル（２−３Ｃ）アルカン酸エステル 例えば酢酸エチル、およびニトリル 例えばアセトニトリルを含む。このような溶媒の混合液もまた使用することができる。特定の溶媒はイソプロパノールおよび/または酢酸エチルである。

３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の変換に関して上述したように、‘洗浄’ステップは、１型ＺＤ１８３９多形への変換を達成するための適切な時間を必要とすることは理解されるはずである。固体および洗浄溶媒間の適切な接触時間は、約５分から１時間またはそれ以上の範囲である。より好都合には、接触時間は約３０分から約２時間の範囲、例えば約１時間である。好都合な方法として、固体および洗浄溶媒のスラリーを調製する。好都合な方法として、スラリーを撹拌して洗浄液および固体の結晶間の接触を改善する。洗浄溶媒は、例えば約３０から５０℃に温めることができるが、一般にほぼ周囲温度での洗浄で、１型ＺＤ１８３９多形への変換を達成するには十分である。

変換方法（ａ）の特定の態様において、５型ＺＤ１８３９三水和物はイソプロパノールで洗浄する、適切にはイソプロパノール中の５型ＺＤ１８３９三水和物のスラリーを約５分から１時間またはそれ以上、特に約３０分間撹拌することにより洗浄する。好都合にはイソプロパノールの洗浄はほぼ周囲温度で行う。次に得られる固体を、例えば先に述べたように（例えば濾過により）単離し、単離した固体を付加的な有機溶媒で二度目の洗浄をする。適切には付加的な有機溶媒は、イソプロパノールより揮発性のもの、例えば酢酸エチルとする。二度目の洗浄は、例えば付加的な有機溶媒中のスラリーとして固体を撹拌することにより行う。適切には二度目の洗浄はほぼ周囲温度で、固体物質からすべての残存する水を実質的に除去するための十分な時間、例えば５分から１時間またはそれ以上、特に約３０分間行う。次に得られる１型ＺＤ１８３９多形を、当明細書にて先に述べたような従来技術を用いて単離することができる。

所望により、変換方法１の溶媒洗浄ステップ（複数回）後に単離された物質を乾燥して、水の完全な除去および所望の１型ＺＤ１８３９多形への変換を確実にする。適切な乾燥温度は、例えば４５から１５０℃、特に６０から８０℃である。承知のように乾燥時間は、特に乾燥する物質の量、および使用する特定の乾燥法に依存することになる。一般に３０分から１００時間、例えば１から３０時間の乾燥時間で十分である。好都合な方法として、不活性の雰囲気下、例えば温めた不活性ガス 例えば窒素の流れを物質上層または物質を通して通過させることにより、または真空下で乾燥させることにより行う。

変換方法２は、適切には５型ＺＤ１８３９三水和物を５０から１５０℃、特に８０から１４０℃、より特に１２０から１３０℃の温度に加熱することにより行う。必要な加熱時間は、特にサンプルのサイズおよび使用する加熱方法に依存する。一般に５分から１００時間、適切には１から３０時間の加熱時間で、５型ＺＤ１８３９三水和物から１型ＺＤ１８３９多形への変換には十分である。５型ＺＤ１８３９三水和物は従来技術を用いて、例えば適切なオーブンまたは真空オーブン中で、または従来の乾燥システム 例えば流動層乾燥機中で加熱することができる。

５型ＺＤ１８３９三水和物を加熱することが、準安定の水和していないＺＤ１８３９多形を含む、式Ｉの化合物の１つまたはそれ以上の準安定の形態の一過性の生成をもたらす可能性があると考えられる。このような準安定な形のいずれもが１型ＺＤ１８３９多形より安定性で劣り、継続的な加熱で一過性の準安定の形からより安定な１型ＺＤ１８３９多形への転換に至る。したがって変換方法２の加熱ステップは、所望の１型ＺＤ１８３９多形への実質的に完全な変換を確実にするため、十分な時間および十分な温度で継続しなければならない。実質的に完全な変換により、式Ｉの化合物の少なくとも８０％が１型ＺＤ１８３９多形の形態であり、式Ｉの化合物の２０％未満が、あらゆる他のＺＤ１８３９溶媒和物またはあらゆる他のＺＤ１８３９多形の形態であることを意味する。特に式Ｉの化合物の少なくとも９０％、そして特に少なくとも９５％が１型ＺＤ１８３９多形の形態である。必要とする１型ＺＤ１８３９多形への変換の程度は、ルーチーンの技術、例えば当明細書で述べたようなＸＲＰＤを用いて評価し、加熱温度および/または加熱時間をそれにより調整することができる。

本発明を以下の実施例、データおよび図により以下に説明する：−すなわち
（ｉ）Ｘ線回折パターンは、Siemens D 5000 を用いて、０．０２°２θの増加当たり４秒間暴露にて２°２θから４０°２θまでのスキャン範囲にわたるθ−θ立体配置において得た。Ｘ線は銅のロング−ファインフォーカス管を４０ｋＶおよび４０ｍＡで作動させることにより発生させた。Ｘ線の波長は１．５４０６Åであった。実験はBragg-Brentano の立体配置で行い、Ｘ線ビームをＶ２０でAutomatic Variable Divergence Slit （自動可変式発散スリット）を通して通過させた。サンプルはメノウ乳棒および乳鉢を用いて結晶の凝集を緩やかに砕くことにより調製した。サンプルを標準的なホルダー（フラットな注ぎ口付）に満たし、顕微鏡用のスライドグラスで圧縮してすりきり、過剰分を注ぎ口から除いた。サンプルはカウント量を改善するため、１分間当たり３０回転（ｒｐｍ）でスパンした。反射は重心の値（ｃｅｎｔｒｏｉｄ ｖａｌｕｅｓ）として引用した（コンピューターパッケージ、例えばＤＩＦＦＲＡＣ/ＡＴにより算出した）。約３０ミクロン以上のサイズの粒状の不均一な外観比のサンプルの分析は、ピークの相対的強度に影響する可能性があることは理解されるべきであろう。当業者はまた反射の位置が、回折計にサンプルを設置する厳密な高さおよび回折計のゼロ値の較正により影響を受けることもまた理解するだろう。サンプルの表面の平面もまたわずかに影響し得る。したがって提示された回折パターンデータは絶対的な値とみなすべきではない。
（ｉｉ）実施例１から５の融点およびＴＧＡは、Perkin Elmer Pyris 1 DSC/TGA 装置を用いて決定した。パンのタイプは穴のあるふた付のアルミニウム製（５０μｌサイズ）とした。サンプルの重量は約１から４ｍｇとした。実施例６から８における５型ＺＤ１８３９三水和物の融点および加熱中の重量喪失は、各々ＴＳＯ８９１ＲＯ自動システムを装備したMettler DSC820E およびTG851 を用いて、ＤＳＣおよびＴＧＡにより決定した。パンのタイプは穴のあるふた付のアルミニウム製（４０μｌサイズ）とした。この方法は窒素ガスの流れ（１００ｍｌ/分）の下で行い、調べた温度範囲は、１分当たり１０℃の一定の温度増加速度で４０から３００℃とした。当業者は、融点の正確な値は化合物の純度、サンプルの重量、加熱速度、および粒度により影響を受けることは理解するだろう。したがって、融点の別の実測値が、異なるタイプの装置により、または上述とは異なる条件を用いることにより得られる可能性があることは、理解されるだろう。ＴＧＡに関しては、各サンプル（約２ｍｇ）はふたのない陶製るつぼ中で、１５℃から３００℃まで１分当たり１０℃の増加比率で加熱した。
（ｉｉｉ）ＤＲＩＦＴ分光法は、Nicolet 20SCX 分光光度計で、粉末臭化カリウム中に２％ｗ/ｗサンプルを分散させたものを用いて、４０００から４００ｃｍ^−１の周波数の範囲にわたり測定した。

実施例１ ３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの、ジメチルスルホキシドによる一溶媒和物
約７５℃に温めることにより、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２０４ｋｇ）を、珪藻土濾過助剤（５ｋｇ）を含む、酢酸エチル（１０２１リットル）およびジメチルスルホキシド（１８１リットル）混合液中に溶解させた。得られた混合液を濾過し、酢酸エチル（７８リットル）を用いて濾過助剤の固体を洗浄した。濾過および洗浄を組み合わせて行い、最初に約１０℃に冷却した。次に混合液を１時間、４０℃に加熱した。温めた混合液を１時間当たり約１０℃の比率で０℃まで冷却した。得られた固体を濾過により集めた。このように得られた３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物を、ＸＲＰＤおよびＤＣＳ分析により確認された。

出発物質として使用する４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンは国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０の実施例１および１０に開示されている。この物質はまた、当明細書の実施例４に述べるように得ることもできる。

実施例２ ２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン ヘミ−メタノール溶媒和物
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２５ｇ）およびメタノール（２５０ｍｌ）の混合液を撹拌、加熱して３０分間還流し、確実に固体が完全に溶けているようにした。この溶液を１時間当たり約１０℃の比率で、還流温度から０℃の温度まで冷却し、その後０℃で１時間保持した。得られた結晶固体を吸引濾過で集め、フィルター上で吸引乾燥した。ＸＲＰＤ分析およびＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡ測定曲線は、そうして得られた２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物が、約１当量のメタノールに対して約２当量のＺＤ１８３９を有すること、すなわちこの物質がほぼヘミ溶媒和物であることを示した。

実施例３ ３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の１型ＺＤ１８３９多形への変換方法
３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物（実施例１より）を酢酸エチル（５８１リットル）で洗浄した。洗浄した固体を酢酸エチル（８９５リットル）と混合し、得られたスラリーを３４℃に約１時間撹拌、加熱した。次に混合液を０℃に冷却し、変換を進行させるためその温度で２時間保持した。生成された固体を濾過で分離し、酢酸エチル（５８０リットル）で洗浄し、温めた窒素ガス（６０℃）を流して乾燥させた。このようにして得られた１型ＺＤ１８３９多形（１６１ｋｇ）を、ＸＲＰＤおよびＤＣＳ分析により確認した。

実施例４ １型ＺＤ１８３９多形
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
反応混合液を約５０℃に維持しながら、７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ ０１/０４１０２の実施例２５；２２０ｋｇ）、トリメチルアミン（１０５ｋｇ）およびトルエン（１７９０リットル）の撹拌したスラリーに、オキシ塩化リン（３６５ｋｇ）を加えた。得られた混合液を約５０℃で５時間撹拌し、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの生成を完了させた。

得られえた撹拌したスラリーを約０℃に冷却し、反応混合液の温度を０℃と５℃の間に維持しながら、イソプロパノール（５２７リットル）を加えた。反応混合液を次に約２０℃に温め、その温度で約１時間保持した。イソプロパノール（２２８リットル）中の３−クロロ−４−フルオロアニリン（１６８ｋｇ）溶液を加え、得られた反応混合液を撹拌し約６６℃まで温め、その温度で約１時間保持した。混合液を撹拌、約３０℃に冷却し、今度はイソプロパノール（６６２リットル）および水（１４８６リットル）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液（４７％ｗ/ｗ、７５５ｋｇ）および水（４０リットル）の混合液を、撹拌している反応混合液に少しずつ加えた。得られた混合液を約６４℃に温め、２層に液体分離させた。下の水層を捨てた。残った有機溶媒層を１時間あたり約１０℃の比率で、初めに約３０℃に冷却し、約５０℃に温め、最後に約２０℃に冷却した。生成された固体を濾過により集めた。そうして得られた固体を約３０分間撹拌して、イソプロパノール中の物質のスラリーを調製することにより、イソプロパノールで洗浄した。生成された固体を濾過により単離した。そうして得られた固体を約３０分間撹拌して、酢酸エチル中の物質のスラリーを調製することにより、酢酸エチルで洗浄した。生成された固体を濾過により単離した。酢酸エチルの洗浄を繰り返し行った。精製された固体を温めた窒素ガス（６０℃）で乾燥させた。このように得られた１型ＺＤ１８３９多形の形態の４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２４ｋｇ）をＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析により確認した。

実施例５ １型ＺＤ１８３９多形の単結晶Ｘ線データ
無水エタノール中の式Ｉの化合物の溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることにより、１型ＺＤ１８３９多形の十分に生成された単結晶を得た。データ集積中の空気の影響を予め排除するため、選択した単結晶を膠 (glue)で保護した。Ｘ線回折強度は、κ軸ゴニオメーターおよび画像ＣＣＤ面積検出器（Nonius BV; Kappa-CCD Server Software, Nonius, Delft, The Netherlands）を搭載したKappa Charged Coupled Device (CCD)単結晶Ｘ線回折計において、グラファイトによる単色ＭｏＫ（α）放射線およびダブルパス法を用いて、２００°Ｋで集積した。回折の生データはDenzo-SMN (Small Molecule Nonius)コンピュータープログラムパッケージを用いて処理し（Z Otwinowski & W Minor, Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode（オシレーションモードで集積したＸ線回折データの処理）, Methods in Enzymology, 1997, 276, 302-326）、デジタル画像のフレームから、ｈ、ｋおよびｌ指数、バックグラウンドおよび回折スポットのＬｐを補正した強度、エラーの見積もりを含むコンピューターファイルに情報を変換した。Ewald 球内の回折スポット（反射）をカバーするため、４７８の画像のフレームを１°のステップ間隔で３５ｍｍの結晶−カメラ距離で記録した。宇宙からの放射線により生じるスペアスポットを消去するため、各フレームは２回照射した。正確な単位胞の大きさを、反射に指数付けを行った実空間ベクトルの検索の結果として得た。最小単位の決定（単位胞の体積）による３本の独立した直線ベクトルを用いて、Denzo-SMN パッケージ中の単位胞のパラメータを定義した。構造は、Ｘ線回折データからの結晶構造の自動解析のためのＳＩＲ９２コンピュータープログラムパッケージを用いて直接的方法により解析し（A Altomare, et al., 1992）、完全マトリックス最小二乗法により精密化した。精密化は、MaXus ソフトウェアパッケージ（S MacKay et al., 1997 the Chemistry Department, Glasgow University, Scotlandより;Ｘ線回折データからの結晶構造の解析、精密化および公表のためのコンピュータープログラム; Mac Science Co., Japan and Nonius, The Netherlandsのために開発された）およびPlaton ソフトウェアパッケージ（A Spek et al., 1992,立体化学のデータおよび分子の幾何学的データの作成および分析のために開発されたコンピュータープログラム）中のプログラムを活用して、Ｆに基づいて行った。精密化の算出の最終ステップで、水素以外のすべての原子を異方性熱変位因子を用いて割り当てた。水素原子の位置は幾何学的に算出し、母原子から０．９６Åの相応の位置に固定した。すべての水素原子の等方性変位因子は、０．０５Å^２に固定した。完全マトリックス二乗法において、２８１の変数を３１８４の反射に対して精密化した（Ｆ^２ _ｏ＞３σＦ^２ _ｏにて）。さらに最終的な信頼度の値は、Ｒ＝０．０４０４およびＲｗ＝０．０４４０に収束した。関連する結晶データは、実験の詳細データおよび構造精密化パラメータと合わせて表Ａ：１にまとめ、原子座標は表Ａ：２に提供する。

実施例６ ５型ＺＤ１８３９三水和物：水を含む溶媒系におけるスラリーの方法による製造
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１ｇ；実施例４に述べたように製造した１型ＺＤ１８３９多形）、イソプロパノール（５ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を混合したものを、スラリーとして室温で１８時間撹拌した。生成された結晶固体を吸引濾過により集め、フィルター上で吸引乾燥した。生成物のＸＲＰＤ、ＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡ測定曲線の分析により、生成物が３当量の水に対して１当量のＺＤ１８３９を含む５型ＺＤ１８３９三水和物であることが確認された。この三水和物の化学量論は、当明細書で述べたように単結晶の研究およびKarl Fischerの水の分析により確認された。

上述と類似の方法により、表２に示した有機溶媒/補助溶媒系を用いて５型ＺＤ１８３９三水和物を製造した：

実施例６に使用した４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン出発物質もまた、国際特許出願ＷＯ ９６/３３９８０の実施例１および１０に記載の方法を用いて製造した。

実施例７ ５型ＺＤ１８３９三水和物：水を含む溶媒系からの結晶化による製造
水（９００ｍｌ）およびイソプロパノール（７２０ｍｌ）を４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６０ｇ）に加えた。混合液を撹拌して、還流まで（約８２℃）加熱した。さらにイソプロパノール（９０ｍｌ）を加え、固体の完全な溶解を達成した。この溶液をさらに２時間還流して維持し、約６時間かけて周囲温度まで冷却した。得られた５型ＺＤ１８３９三水和物は針状結晶を生成しており、これを濾過により単離した。

ＸＲＰＤにより確認した、三水和物として集めた固体、６５．２ｇ、９７％の水の含有量は、Karl Fischer滴定により１０．９８％であると測定された（三水和物の理論値 １０．７８％）。ＴＧＡによる重量の喪失は、２５および１０５℃の間に１０．６７％生じた。

実施例８ ５型ＺＤ１８３９三水和物：ラージスケールの合成
実施例４の方法の、１時間当たり約１０℃の比率での、有機溶媒相の約３０℃への冷却、約５０℃への加熱、および約２０℃への冷却の部分を除いて繰り返し、得られた固体を濾過により集めた。フィルターに集めた物質のＸＲＰＤ分析は、それが５型ＺＤ１８３９三水和物であることを示した。得られた物質が三水和物であることのさらなる確認は、ＤＳＣ，ＴＧＡおよびKarl Fischer滴定により提供された。

フィルター上で単離された５型ＺＤ１８３９三水和物は、結晶化している水と置き換わることのない適切な溶媒、たとえば冷却トルエン（適切には０から１５℃の温度で）で洗浄することができる。次に洗浄した５型ＺＤ１８３９三水和物を、結晶化している水を脱水することのない条件下で、例えば低温、例えば周囲温度での乾燥により、乾燥することができる。

実施例９ ５型ＺＤ１８３９三水和物：単結晶の分析
５型ＺＤ１８３９三水和物の十分に生成された単結晶は、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンのエタノールおよび水の溶液から、室温でゆっくり蒸発させることにより得た。データ集積の間の空気の影響を予め排除するため、選択した単結晶を膠で保護した。Ｘ線回折の強度は、グラファイトによる単色MoK(α)放射線を設置したKappa Charged Coupled Device (CCD)単結晶Ｘ線回折計(Nonius BV; Kappa-CCD Server Software, Nonius, Delft, The Netherlands)にて、２９８°Ｋで集積した。単結晶のデータは、回折データの集積中Ewald 球内の回折スポット（反射）をカバーするため、２５１の画像のフレームを１°のステップ間隔で４０ｍｍの結晶−カメラ距離で記録したことを除いて、実施例５で述べた方法と類似の方法で作成、分析した。宇宙からの放射線により生じるスペアスポットを消去するため、各フレームは２回、２０秒/フレームで照射した。

加えて完全マトリックス最小二乗法において、精密化の変数を反射１５０４に対して精密化した（Ｆ^２ _ｏ＞３σＦ^２ _ｏにて）。さらに最終的な信頼度の値は、Ｒ＝０．０４６８およびＲｗ＝０．０５２６に収束した。関連する結晶データは、実験の詳細データおよび構造精密化パラメータと合わせて表Ｂ：１にまとめ、原子座標は表Ｂ：２に提供する。

実施例１０ 錠剤
３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物または１型ＺＤ１８３９多形を含む、本発明の活性物質の錠剤製剤の限定的な実施例を、以下に述べる。

実施例１１ 水溶性懸濁液
５型ＺＤ１８３９三水和物の以下の水溶性懸濁液を後述のように製造することができる：

微粉化した５型ＺＤ１８３９三水和物をリン酸バッファー溶液中のポリソルベート溶液に加える。得られる混合液をホモゲナイザーで混合し、滑らかな懸濁液を得る。懸濁液をリン酸バッファー中の塩化ナトリウム溶液に加え、懸濁液を撹拌して混合する。さらにリン酸バッファーを加えて、必要な濃度の５型ＺＤ１８３９三水和物の懸濁液を得る。懸濁液製剤に使用するｐＨリン酸バッファーは、滅菌した精製水に一塩基リン酸ナトリウム（ＮａＨ_２ＰＯ_４；１７．３ｍｇ/ｍｌ（１．７３重量％））および二塩基リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４；９．３６ｍｇ/ｍｌ（０．９４重量％））を溶かすことにより調製することができる。
双方の懸濁液とも周囲温度での長期保存に安定である。

図１は、横軸にプロットした２θ値、および縦軸にプロットした相対的線強度（カウント）による、１型ＺＤ１８３９多形のＸ線粉末回折パターンを示す。 図２は、横軸にプロットした温度（℃）、および２本の縦軸にプロットした吸熱の熱流動（ミリワット（ｍＷ））およびサンプル重量（最初の重量のパーセント）による、１型ＺＤ１８３９多形のＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡ測定曲線を示す。 図３は、横軸にプロットした４０００から４００ｃｍ^−１範囲の周波数、および縦軸にプロットした吸収により、１型ＺＤ１８３９多形のＤＲＩＦＴスペクトルを示す。 図４は、縦軸にプロットした相対的線強度値（カウント）の伸長したスケールに対して、横軸にプロットした２θ値による、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。 図５は、横軸にプロットした温度（℃）、および２本の縦軸にプロットした吸熱の熱流動（ｍＷ）およびサンプル重量（最初の重量のパーセント）による、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物のＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡ測定曲線を示す。 図６は、２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物のＤＲＩＦＴスペクトルを示す。 図７は、縦軸にプロットした相対的線強度値（カウント）に対して、横軸にプロットした２θ値による、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。 図８は、横軸にプロットした温度（℃）、および２本の縦軸にプロットした吸熱の熱流動（ｍＷ）およびサンプル重量（最初の重量のパーセント）による、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物のＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡ測定曲線を示す。 図９は、３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物のＤＲＩＦＴスペクトルを示す。 図１０は、横軸にプロットした２θ値、および縦軸にプロットした相対的線強度値（カウント）による、５型ＺＤ１８３９三水和物のＸ線粉末回折パターンを示す。 図１１は、横軸にプロットした温度（℃）、および２本の縦軸に示した吸熱の熱流動（ミリワット（ｍＷ））およびサンプル重量（最初の重量のパーセント）による、５型ＺＤ１８３９三水和物のＤＳＣ熱量測定曲線およびＴＧＡ測定曲線を示す。

Claims (28)

1. ２θスケールで約８．９、１７．８、２２．６および２３．２°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの結晶形であって、少なくとも前記化合物の８０％が３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態である前記結晶形。
2. 約１２７℃から１３２℃の範囲の脱溶媒和温度を特徴とする請求項１に記載の結晶形。
3. 約１６４０、１５２０、１４５０、８８０および５６０ｃｍ^−１に識別されるピークのある拡散反射フーリエ変換赤外スペクトルを特徴とする請求項１に記載の結晶形。
4. 少なくとも前記化合物の９０％が３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態である請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形。
5. 請求項１に記載の３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物の形態の４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの結晶形を製造する方法であって、以下の：−
   （ａ）ジメチルスルホキシド中、またはジメチルスルホキシドおよび補助溶媒を含む混合溶媒中の化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの混合液を、溶解が起こるまで加熱；
   （ｂ）溶媒系の温度を下げて核生成を誘導；
   （ｃ）核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持；および
   （ｄ）そうして沈殿した結晶固体の単離
   を含む前記方法。
6. ２θスケールで約６．５、１０．０および１３．２°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの結晶形であって、少なくとも前記化合物の８０％が２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態である前記結晶形。
7. 約１２５℃から１３０℃の範囲の脱溶媒和温度を特徴とする請求項６に記載の結晶形。
8. 約３３８０、１６５０、１５３０、１４５０、１２３５、８７０および５７０ｃｍ^−１に識別されるピークのある拡散反射フーリエ変換赤外スペクトルを特徴とする請求項６に記載の結晶形。
9. 少なくとも前記化合物の９０％が２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の結晶形。
10. 請求項６に記載の２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物の形態の４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの結晶形を製造する方法であって、以下の：−
    （ａ）メタノール中、またはメタノールおよび補助溶媒を含む混合溶媒中の化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの混合液を、溶解が起こるまで加熱；
    （ｂ）溶媒系の温度を下げて核生成を誘導；
    （ｃ）核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持；および
    （ｄ）そうして沈殿した結晶固体の単離
    を含む前記方法。
11. ２θスケールで約７．０、１１．２、１５．８、１９．３、２４．０および２６．３°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする１型ＺＤ１８３９多形の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（ここで、少なくとも前記化合物の８０％が１型ＺＤ１８３９多形の形態である）を製造する方法であって、以下の：−
    （ａ）ジメチルスルホキシドを除去するため、請求項１に記載の３型ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶媒和物を、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される溶媒またはそれらの混合溶媒で洗浄；および
    （ｂ）そうして形成された１型ＺＤ１８３９多形の単離
    を含む前記方法。
12. ２θスケールで約７．０、１１．２、１５．８、１９．３、２４．０および２６．３°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする１型ＺＤ１８３９多形の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（ここで、少なくとも前記化合物の８０％が１型ＺＤ１８３９多形の形態である）を製造する方法であって、以下の：−
    （ａ）メタノールを除去するため、請求項６に記載の２型ＺＤ１８３９ＭｅＯＨ溶媒和物を、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される溶媒またはそれらの混合溶媒で洗浄；および
    （ｂ）そうして形成された１型ＺＤ１８３９多形の単離
    を含む前記方法。
13. ２θスケールで約６．１、７．１および２５．７°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの結晶形であって、少なくとも前記化合物の８０％が５型ＺＤ１８３９三水和物の形態である前記結晶形。
14. ２θスケールで約６．１、７．１、９．３、１４．２、１８．５、１８．８、１９．８、２２．３、２３．３、２４．７および２５．７°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形。
15. 約１００℃にピークのある第１の吸熱、および約１９４℃から１９８℃にピークのある第２の吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項１３に記載の結晶形。
16. 少なくとも前記化合物の９０％が５型ＺＤ１８３９三水和物の形態である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の結晶形。
17. 高度の結晶性を有する、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の結晶形。
18. ２θスケールで約６．１、７．１および２５．７°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（ここで、少なくとも前記化合物の８０％が５型ＺＤ１８３９三水和物の形態である）を製造する方法であって、以下の：−
    （ａ）４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを５型水和物に変換させるための十分な時間、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを水と接触させること；および
    （ｂ）５型ＺＤ１８３９三水和物の単離
    を含む前記方法。
19. ２θスケールで約６．１、７．１および２５．７°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（ここで、少なくとも前記化合物の８０％が５型ＺＤ１８３９三水和物の形態である）を結晶化させる方法であって、以下のステップ：−
    （ａ）水および有機溶媒を含む溶媒系に化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを溶解；
    （ｂ）溶媒系の温度を下げて核生成を誘導；
    （ｃ）核生成が開始した温度以下の温度に混合液を維持；および
    （ｄ）結晶の５型ＺＤ１８３９三水和物の単離
    を含む前記方法。
20. ２θスケールで約７．０、１１．２、１５．８、１９．３、２４．０および２６．３°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする１型ＺＤ１８３９多形の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（ここで、少なくとも前記化合物の８０％が１型ＺＤ１８３９多形の形態である）を製造する方法であって、以下の：
    （ａ）２θスケールで約６．１、７．１および２５．７°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（ここで、少なくとも前記化合物の８０％が５型ＺＤ１８３９三水和物の形態である）を、水を除去するため、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］エーテル、（４−７Ｃ）環式エーテル、（２−６Ｃ）アルコール、（２−３Ｃ）アルカン酸（１−４Ｃ）アルキルエステル、およびアセトニトリルから選択される溶媒またはそれらの混合溶媒で洗浄；および
    （ｂ）そうして形成された１型ＺＤ１８３９多形の単離
    を含む前記方法。
21. ２θスケールで約７．０、１１．２、１５．８、１９．３、２４．０および２６．３°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする１型ＺＤ１８３９多形の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（ここで、少なくとも前記化合物の８０％が１型ＺＤ１８３９多形の形態である）を製造する方法であって、２θスケールで約６．１、７．１および２５．７°に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（ここで、少なくとも前記化合物の８０％が５型ＺＤ１８３９三水和物の形態である）を、水を取り去り、１型ＺＤ１８３９多形への転換を達成するための十分な時間および十分な温度で加熱することを含む前記方法。
22. 請求項１に記載の結晶形、および医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物。
23. 請求項６に記載の結晶形、および医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物。
24. 請求項１３に記載の結晶形、および医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物。
25. 経口投与に適する請求項２２に記載の医薬組成物。
26. 経口投与に適する請求項２３に記載の医薬組成物。
27. 経口投与に適する請求項２４に記載の医薬組成物。
28. 水性媒体中に５型ＺＤ１８３９三水和物の形態の化合物：４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの懸濁液を含み、少なくとも前記化合物の８０％が５型ＺＤ１８３９三水和物の形態である、請求項２４に記載の医薬組成物。

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