CN111454221B - 一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体及其制备方法；该药物共晶体中吉非替尼和布美他尼的摩尔比为1:1，其以2θ表示的X射线衍射谱图在5.08±0.2°，8.88±0.2°，10.26±0.2°，10.56±0.2°，17.78±0.2°，19.29±0.2°，19.68±0.2°，20.04±0.2°，21.47±0.2°，22.70±0.2°处有特征峰；本发明相对于吉非替尼原药具有较好的储存稳定性，更好的溶解度和溶出速率。细胞毒性实验结果表明该共晶体对癌细胞具有更好的抑制作用，对正常细胞的毒副作用明显减少。该共晶体制备方法绿色环保，收率稳定，易于产业化。

Description

一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体及其制备方法

技术领域

本发明涉及吉非替尼药物，具体涉及一种吉非替尼与布美他尼药物共晶体及其制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib，GFB)又被称做易瑞沙，是由美国阿斯利康公司(Astrazeneca)研制的，生物制剂学分类系统属于BCSⅡ类，具有高渗透率和低溶解度，分子式C₂₂H₂₄ClFN₄O₃，分子量446.9，化学结构下式1所示。吉非替尼一种选择性表皮生长因子酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，它对EGFR-TK的抑制可以阻碍肿瘤的生长、转移和血管的生成，促进肿瘤细胞的凋亡，因此常用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。同时吉非替尼用于抗肿瘤治疗也存在吸收缓慢，靶向性较差，生物利用率低，服用过多产生如水肿、肾毒性、高血压等副作用的缺点。

布美他尼(Bumetanide，BUM)别名丁胺速尿，分子式：C₁₇H₂₀N₂O₅S，分子量为361.4，化学结构如式2所示。难溶于水，溶解于乙醇、丙酮等有机溶剂。布美他尼是一种强力速效利尿剂，临床上主要用于治疗心力衰竭、肝病、肾脏病水肿包括各种顽固性水肿及急性肺水肿，对急性肾功能衰竭病人尤为适宜。

药物共晶是指活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient，API)和共晶形成物(Co-crystal former，CCF)在氢键或其他非共价键(范德华力、π…π堆积作用、卤键等)的作用下结合而成的晶体。药物共晶是基于晶体工程学原理来设计和识别相应的超分子合成子以形成我们预期的结构，通过晶体工程学的设计可以改变药物共晶中分子之间的相互作用，使得分子之间的非共价键打开和生成，从而改变固体药物晶格堆积方式。药物共晶作为一种崭新的药物固体形态，可以改善药物的理化性质，如稳定性、熔点、溶解性、引湿性、代谢稳定性、分散速率、溶出速率、药物缓释、机械性质和生物利用度等。共晶在药剂学中最大的应用价值就是可以在不改变药物共价结构的同时改变其理化性质。共晶是一种很有潜力的固体形态，对药物的处方前研究和剂型设计都有深远影响。

吉非替尼属于生物制剂学分类系统BCSⅡ类药物，具有较低的溶解度，导致其生物利用率较低。作为抗肿瘤的化疗药物，长期服用药物吉非替尼容易产生如水肿、肾毒性、高血压等严重的副作用。基于上述原因，为了提高吉非替尼药物的溶解度和生物利用度，减少药物对用药者的副作用，筛选和制备吉非替尼多药共晶，可以增强药物的稳定性，提高药物的生物利用率，减少药物长期服用带来的副作用。

目前，美国专利US20050209229A1中已公开了吉非替尼的Form1晶型物，Form2ZD1839MeOH溶剂合物，Form3 ZD1839 DMSO溶剂合物，Form5 ZD1839三水合物四种晶型(简称Form1、Form2、Form3、Form5)的粉末衍射(PXRD)、综合热分析(DSC&TGA)以及傅里叶变换红外光谱(FTIR)的谱图，并且公开了四种晶型的制备方法和相互之间的转换方法。中国发明专利申请CN110283131A公开了一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法，虽然该共晶溶剂合物一定程度上改善了药物的理化性质，但是香草酸作为一种农药中间体并没有什么实际的药用价值，同时产品中还存在甲醇有机溶剂。国际专利W2014016848A2公开了吉非替尼和伊马替尼(Imatinib)两种抗肿瘤药物与咖啡酸和富马酸等共晶体的制备方法，但是没有任何的数据表明这些共晶体可以改善药物的理化性质。

综上所述，目前已有的报道中主要涉及吉非替尼多晶型以及溶剂合物方面和改善药物溶解度方面的研究，还没有关于吉非替尼多药共晶方面的研究报导。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体及其制备方法，该吉非替尼和布美他尼药物共晶体药效优于吉非替尼原药，具有良好化学稳定性，且溶解性显著增强，尤其是缓解药物毒副作用方面效果特别显著。

本发明针对现有的吉非替尼晶型属于生物制剂学分类系统BCSⅡ类药物存在的溶解度低、稳定性差、制备过程中重现性差和有机溶剂残留过多的问题，同时作为一种新型的抗肿瘤药物，服用过多会有较大的副作用。本发明设计的可替代现有晶型的吉非替尼和布美他尼共晶体，该共晶体具有较好的化学稳定性，通过共晶体的形成有效避免了现有晶型的晶型转变或者形成溶剂合物的现象；同时通过将吉非替尼与一种利尿剂布美他尼结合形成共晶，保证了药物中各组分的安全性，并且可以达到联合用药的效果，共晶的形成改善了药物的溶解度，体外抗肿瘤实验表明该共晶体相比于原料药具有更好的抑制癌细胞。尤其是在缓解药物毒副作用方面具有意想不到的效果。

本发明目的通过如下技术方案实现：

一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体，共晶体中吉非替尼和布美他尼的摩尔比为1:1；使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.08±0.2°，8.88±0.2°，10.26±0.2°，10.56±0.2°，17.78±0.2°，19.29±0.2°，19.68±0.2°，20.04±0.2°，21.47±0.2°，22.70±0.2有特征峰。

使用差式扫描量热测定吉非替尼和布美他尼药物共晶体的DSC曲线，存在一个吸热峰，对应的温度范围是135.9～195.4℃，其峰值为168.4℃。

所述吉非替尼和布美他尼共晶体的制备方法：将吉非替尼和布美他尼按摩尔比为1:1混合均匀，在混合后的吉非替尼和布美他尼物料中按照每摩尔吉非替尼加入1～2mL的有机溶剂A后，研磨成白色粉末，再按照每摩尔吉非替尼加入5～10mL有机溶剂A，水浴加热溶解得到透明溶液，静置溶剂挥发析出晶体，过滤干燥后，得到吉非替尼和布美他尼药物共晶体。

为进一步实现本发明目的，优选地，所述的有机溶剂选自乙醇、乙腈、甲醇、丙酮和乙酸乙酯的一种或多种。

优选地，以质量单位为mg，体积单位为ml计，所述的吉非替尼与加入的有机溶剂A的质量体积比是50:1～100:1。

优选地，所述的研磨时间为30～60min，水浴温度为50～70℃。

优选地，所述的混合均匀是将吉非替尼和布美他尼加入离心管中，于漩涡混合器中混合至均匀。

相对于现有技术，本发明具有如下优点

1)本发明将抗肿瘤药物吉非替尼和利尿药布美他尼相结合形成药物共晶，可以达到联合用药的效果，其降低药物毒副作用明显优于停止用药或减少药物用量的方案，同时该共晶体更好的抑制癌细胞。2)本发明公开的吉非替尼和布美他尼药物共晶体克服了药物制备过程中重现性差和过多的有机溶剂残留的问题。

3)本发明公开的吉非替尼和布美他尼药物共晶体改善了布美他尼原料药的溶解度和溶出速率。

4)本发明公开的吉非替尼和布美他尼药物共晶体通过共晶体的形式避免了单一的药物晶型发生晶型转变或者形成溶剂合物和水合物的问题。

5)本发明的技术方案的制备方法操作简便，本发明的原料及所用试剂均市售可得，环境污染小，易于产业化生产。

附图说明

图1是吉非替尼和布美他尼共晶体的ORTEP图。

图2分别是吉非替尼和布美他尼共晶体实验测得和模拟得到的PXRD图谱。

图3是吉非替尼和布美他尼共晶体的DSC图谱。

图4是吉非替尼、布美他尼以及吉非替尼和布美他尼共晶体的DSC图谱。

图5是吉非替尼、布美他尼、以及吉非替尼和布美他尼共晶体的FT-IR图谱。

图6吉非替尼和布美他尼共晶体在温度为40℃，相对湿度为75％的恒温恒湿箱内放置一个月时间前后的PXRD图谱。

图7是吉非替尼、吉非替尼和布美他尼共晶体在PH＝3.0的盐酸溶液中吉非替尼的释放曲线。

图8是布美他尼吉非替尼和布美他尼共晶体在PH＝3.0的盐酸溶液中布美他尼的释放曲线。

图9是吉非替尼原料药和吉非替尼和布美他尼共晶体的对HACAT正常细胞的毒性实验结果曲线。

图10是吉非替尼原料药和吉非替尼和布美他尼共晶体的对A549癌细胞的毒性实验结果曲线。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但是本发明的实施方式不限如此。

实施例1

吉非替尼和布美他尼药物共晶的制备：准确称量吉非替尼89.4mg和布美他尼72.3mg于4ml离心管中，置于旋涡混合器中混合10min，将混合好的样品放入研钵中，滴加1mL的乙醇研磨至白色粉末，再加入10ml乙醇，将溶液转移到25ml的烧杯中于70℃水浴下加热10min充分溶解，将溶液用孔径为2.5μm的微孔滤膜过滤，滤液培养静置溶剂挥发析出晶体72h，过滤干燥得到符合单晶衍射要求的块状透明晶体产品，对其进行单晶衍射实验以确定其晶体结构。

吉非替尼和布美他尼共晶体使用安捷伦科技公司的SuperNova,Dual,Cu athome/near,AtlasS2衍射仪，晶体测试温度为295(1)K，用Cu/Ka辐射。用Olex2对结构进行求解，使用最小二乘法对结构进行精修。

图1是吉非替尼和布美他尼共晶体的ORTEP图，将求解后的晶体数据导入Platon软件，选择合适的椭球度，然后导出晶体的ORTEP图。图1可以直观的展示晶体不对称单元中分子的种类和数目以及相对位置，同时还展现了晶体中分子的构象，该图可以更直观的展示处晶体结构。

解析得到的吉非替尼和布美他尼共晶体的晶体学数据如表1，其主要的晶体学参数：单斜晶系，手性空间群为P-1，晶胞参数为

b＝12.2067(5)、c＝17.3665(12)、α＝93.522(4)°、β＝92.265(5)°、γ＝110.630(4)°，晶体体积为

晶体尺寸为0.28×0.26×0.06mm³。

表1吉非替尼和布美他尼药物共晶体的主要晶体学数据

吉非替尼和布美他尼共晶体其对应的X射线衍射图中(Cu/Ka)中特征峰详见表2以及附图2。

表2吉非替尼和布美他尼药物共晶体的PXRD峰

对实施例1得到的吉非替尼和布美他尼药物共晶进行X射线粉末衍射(PXRD)表征，仪器为德国Bruker D8 Advance，得到的PXRD图谱如附图2中所示，其中a是实施例1样品实验所得PXRD图谱，b是通过求解得到的晶体结构模拟出PXRD图谱，对比图谱a、b可得到两者特征峰位置基本一致，证明了得到的产品为吉非替尼和布美他尼药物共晶。

图3是吉非替尼和布美他尼共晶体的DSC图谱。该图是通过TA DSC250差示扫描量热仪进行测定，差示扫描量热分析技术是在程序控温下，探究其物理量ΔH随温度变化情况，DSC技术测定的是维持样品和参比物处于相同温度所需的能量差，反应了样品焓的变化。通过对样品进行热分析，可以测定晶体的熔点，从而区分晶体不同的晶型结构。

图4是吉非替尼、布美他尼以及吉非替尼和布美他尼共晶体的DSC图谱。图中a和b分别代表原药吉非替尼和原药布美他尼，c为本发明制备的吉非替尼和布美他尼药物共晶。在氮气氛围测试条件下，吉非替尼的熔融吸热峰峰值温度为195.7℃，布美他尼的熔融吸热峰峰值温度为235.7℃，吉非替尼和布美他尼物理混合的共熔吸热峰峰值温度是153.9℃，吉非替尼和布美他尼共晶体的熔融吸热峰峰值温度是为168.4℃。从熔融峰的差异可以证明有新相的生成，证明了吉非替尼和布美他尼药物共晶体的形成。

对实施例1得到的吉非替尼和布美他尼药物共晶进行红外光谱(FT-IR)分析，测试仪器为德国Bruker TENSOR 27，得到如附图5所示的红外吸收光谱。图中a和b分别代表原药吉非替尼和原药布美他尼，c为实施例1制备的吉非替尼和布美他尼药物共晶。对比相应的红外吸收光谱谱图可以发现两种原药物理混合后的红外光谱谱图是两种单一的原药的红外光谱谱图的叠加，而共晶体的红外光谱谱图与两种单一的原药红外谱图在1850-1600cm^-1的C＝O双键伸缩振动振动区和3650-3400cm^-1氢键伸缩振动区存在明显差别，说明原药吉非替尼和原药布美他尼之间形成了氢键，导致红外光谱吸收发生相应的变化，证明了吉非替尼和布美他尼药物共晶的形成。

图6吉非替尼和布美他尼共晶体在温度为40℃，相对湿度为75％的恒温恒湿箱内放置一个月时间前后的PXRD图谱。称取一定量的待测样品放到温度为40℃、湿度为75％的恒温恒湿箱中，储存30天，然后通过PXRD测试结果对比样品前后的晶型的变化。通过比较测试样品实验前后的PXRD图谱可以得到晶体产品的稳定性。

实施例2

吉非替尼和布美他尼药物共晶的制备：准确称量吉非替尼89.4mg和布美他尼72.3mg于4ml离心管中，置于旋涡混合器中混合10min，将混合好的样品放入研钵中，滴加1mL的甲醇研磨至白色粉末，再加入10ml甲醇，将溶液转移到25ml的烧杯中于70℃水浴下加热10min充分溶解，将溶液用孔径为2.5μm的微孔滤膜过滤，滤液培养静置溶剂挥发析出晶体72h，过滤干燥得到不规整的晶体产品。

如图2所示的PXRD谱图中，实施例2和实施例1所得的PXRD衍射峰的位置基本一致表明实施例2与实施例1所得的晶体产品均为同一种共晶体，如图4所示的DSC谱图特征以及图5所示的FT-IR谱图特征，实施例2和实施例1的具有相似的吸热峰位置和红外光谱特征，进一步说明了本实施例所得的固体也为吉非替尼和布美他尼药物共晶体。

实施例3

吉非替尼和布美他尼药物共晶的制备：准确称量吉非替尼89.4mg和布美他尼72.3mg于4ml离心管中，置于旋涡混合器中混合10min，将混合好的样品放入研钵中，滴加1mL的甲醇研磨至白色粉末，再加入10ml甲醇，将溶液转移到25ml的烧杯中于70℃水浴下加热10min充分溶解，将溶液用孔径为2.5μm的微孔滤膜过滤，滤液培养静置溶剂挥发析出晶体72h，过滤干燥得到不规整的晶体产品。

如图2所示的PXRD谱图中，实施例3和实施例1所得的PXRD衍射峰的位置基本一致表明实施例3与实施例1所得的晶体产品均为同一种共晶体，如图4所示的DSC谱图特征以及图5所示的FT-IR谱图特征，实施例3和实施例1同样具有相似的吸热峰位置和红外光谱特征，也说明了本实施例3所得的固体为吉非替尼和布美他尼药物共晶体。

稳定性实验

稳定性是药物制剂的一个重要指标，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时也可根据试验建立药品的有效期。本实验取实施例1所得的吉非替尼和布美他尼共晶体高质量晶体产品进行稳定性实验，具体测试方法是：称取40mg实施例1所得的吉非替尼和布美他尼共晶体产品放置在温度为40℃，湿度为75％的恒温恒湿箱内一个月后，通过PXRD来表征样品是否发生晶型变化。图6是实施例1在不同条件下吉非替尼和布美他尼共晶体样品稳定性实验前后的PXRD图谱，结果显示在温度为40℃，相对湿度为75％的恒温恒湿箱内放置一个月时间，稳定性试验后样品的PXRD图谱的特征峰强度没有明显的变化，表明制备的吉非替尼和布美他尼药物共晶没有发生晶型转变，具有优良的稳定性。

溶解度实验

实验测定实施例1所得的高质量吉非替尼和布美他尼共晶体产品在PH＝3.0的盐酸溶液中的溶解度，测定方法如下：(1)取过量的实施例1的吉非替尼和布美他尼共晶体样品与15ml的试管中加入5ml的缓冲溶液；(2)将试管放入提前设定温度为37℃，转速为100rpm的恒温振荡箱内；(3)振荡24h后，取2ml溶液经过0.22μm的滤膜过滤后采用高效液相色谱进行定量。实验测得吉非替尼原药在PH＝5.0的醋酸钠-醋酸缓冲溶液中的溶解度为258μg/ml；布美他尼为9μg/ml；吉非替尼和布美他尼共晶体中吉非替尼的溶解度为187μg/ml，布美他尼溶解度为16μg/ml，说明吉非替尼和布美他尼共晶体溶解度显著增强。

溶出速率实验

称取定量的实施例1所得的吉非替尼和布美他尼共晶体产品放入装有3ml的盐酸溶液(P＝3.0)的透析袋内，并将透析袋放入装有27ml缓冲液的棕色密封瓶内，将棕色瓶放在预先设定的转速为100rpm，温度为37℃的恒温振荡箱内，随后，在固定的时间间隔内从容器中取出2ml释放介质，并补充2ml缓冲溶液，用0.22μm的滤膜过滤后，用液相色谱进行定量分析。从图7中a曲线是吉非替尼原料药的释放曲线，b曲线是实施例1所得吉非替尼和布美他尼共晶体中吉非替尼的释放曲线；图8中a曲线是布美他尼原料药的释放曲线，b曲线是实施例1所得吉非替尼和布美他尼共晶体中布美他尼的释放曲线；从图8可以明显看出吉非替尼原料药溶解度和溶出速率都要略高于吉非替尼和布美他尼共晶体，这可能是因为形成的共晶体分子之间的相互作用力比吉非替尼分子之间的作用力更强，从而使得共晶体中吉非替尼溶解度降低和溶出速率减慢。相反，从图8可以的出布美他尼原料药溶解度小于共晶体，这是由于布美他尼分子之间的氢键作用强于共晶体，导致共晶体溶解度和溶出速率更快。通过溶出速率实验得出吉非替尼和布美他尼共晶体中吉非替尼的溶解度和溶出速率略有所降低，可以用来制备控释的药物新剂型。同时提高了布美他尼的溶解度，可以用来制备更好更快的布美他尼药物剂型。

细胞毒性实验

对实施例1所得的吉非替尼和布美他尼共晶体产品用HACAT正常细胞和A549癌细胞进行细胞毒性实验，将细胞放到RPMI1640培养基中并添加10％(v/v)胎牛血清和青霉素(100U/mL)、链青霉素(100μg/mL)，之后放到37℃加湿孵化器中且维持CO₂浓度为5％，然后将细胞以浓度为5×104个/mL接种到96个孔板中，放到孵化器中培养24h，再将这些培养好的细胞用新鲜媒介冲洗干净，并向每个孔中加入同量不同浓度的吉非替尼和布美他尼共晶体和原料药吉非替尼分放再孵化器中培养48h，最后将10μLWST-8加入到96个孔板中的每一个孔中，放到孵化器中培养两个小时，用酶标仪在450nm处测量每一个孔的吸光度，并且减去其中630nm处的背景值，用吸光度法测定细胞相对存活率。由图9可知，吉非替尼和布美他尼共晶体产品培养下的HACAT正常细胞相比于吉非替尼原料药要具有更高的细胞活率，且正常细胞活率均在95％以上，说明吉非替尼和布美他尼药物共晶体对HACAT正常细胞的损伤比吉非替尼原料药小。这可能由于吉非替尼共晶体的形成使得药物结构发生改变，使得药物更加缓慢的释放从而改善了药物的副作用。同时布美他尼的引入加速了药物代谢，较少药物对细胞的损伤。

目前，恶性肿瘤中肺癌的发病率远高于其他癌症，发病比例约占所有癌症的20％。化疗仍是治疗癌症的主要手段，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时亦伤害宿主的正常细胞，目前采用缓解药物的毒性作用的方案主要是停止用药或减少药物用量的方法，这种方法无疑减低药物的抗肿瘤活性。本发明吉非替尼和布美他尼共晶体对正常HACAT细胞的毒副作用降低了近5％，很大程度上解决了治疗肺癌的化疗药吉非替尼对于正常细胞的毒性作用大，长期服用导致患者深受药物副作用的影响。赵林等人发表在癌症进展学术期刊上2009年1月第7卷第1期的《抗肿瘤药物的肝脏毒副作用及治疗策略》一文中指出对于抗肿瘤药物引起的肝损害的副作用首先是停药或减量，然后根据肝损害程度决定下一步治疗策略。根据图9减少药物浓度，吉非替尼原料药和共晶体产品对于HACAT细胞的毒性都有明显的减低，细胞活率明显提升，但是对比可知，吉非替尼和布美他尼共晶体的细胞活率始终优于吉非替尼原料药，尤其是吉非替尼和布美他尼共晶体药物浓度为100μg/mL与吉非替尼原料药10μg/mL的细胞活率相当。吉非替尼正常的使用剂量为每天250mg，在保证药物疗效的情况下，减少药物用量的效果明显不能达到吉非替尼原料药和共晶体对于HACAT的毒副作用的缓解作用，不减少用药剂量每天服用250mg药物的情况下，该共晶体对于的毒副作用将远远低于吉非替尼原料药。本发明在缓解药物毒副作用方面具有特别明显的效果。

由图10可以明显看出吉非替尼和布美他尼共晶体培养下的A549癌细胞相比于吉非替尼原料药具有更低的细胞活率，当药物浓度为0时，癌细胞增殖较快细胞活率达到了106％，而当共晶体的浓度达到100μg/mL时，癌细胞的活率不到50％。这说明吉非替尼和布美他尼共晶体对癌细胞的抑制作用更加显著。这可能是由于共晶体的形成使得药物晶型发生改变，具有更好的控缓释作用，从而使得其对癌细胞具有更好的抑制效果。

综上所述，该吉非替尼和布美他尼共晶体对于肺癌细胞A549具有更好的抑制作用，同时对于人类正常细胞的毒副作用降低了近5％以上，该共晶体在增强药物抗肿瘤活性的同时也改善了化疗药物的毒副作用，使得该共晶体在肺癌化疗方案中具有更广泛的应用。

上述附图的测试都是对实施例1所得吉非替尼和布美他尼共晶体，以及吉非替尼和布美他尼原药进行测试，实施例2和3所得吉非替尼和布美他尼共晶体测试结果基本一致，不一一说明。

上述实施方式用来解释本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何非实质性的修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体，其特征在于，所述共晶体中吉非替尼和布美他尼的摩尔比为1:1；使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.08±0.2°，8.88±0.2°，10.26±0.2°，10.56±0.2°，17.78±0.2°，19.29±0.2°，19.68±0.2°，20.04±0.2°，21.47±0.2°，22.70±0.2有特征峰。

2.如权利要求1所述的吉非替尼和布美他尼药物共晶体，其特征在于，使用差式扫描量热测定吉非替尼和布美他尼药物共晶体的DSC曲线，存在一个吸热峰，对应的温度范围是135.9～195.4℃，其峰值为168.4℃。

3.权利要求1或2所述的吉非替尼和布美他尼共晶体的制备方法，其特征在于，将吉非替尼和布美他尼按摩尔比为1:1混合均匀，在混合后的吉非替尼和布美他尼物料中按照每摩尔吉非替尼加入1～2mL的有机溶剂A后，研磨成白色粉末，再按照每摩尔吉非替尼加入5～10mL有机溶剂A，水浴加热溶解得到透明溶液，静置溶剂挥发析出晶体，过滤干燥后，得到吉非替尼和布美他尼药物共晶体。

4.如权利要求书3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙醇、乙腈、甲醇、丙酮和乙酸乙酯的一种或多种。

5.如权利要求书3所述的制备方法，其特征在于，以质量单位为mg，体积单位为ml计，所述的吉非替尼与加入的有机溶剂A的质量体积比是50:1～100:1。

6.如权利要求书3所述的制备方法，其特征在于，所述的研磨时间为30～60min，水浴温度为50～70℃。

7.如权利要求书3所述的制备方法，其特征在于，所述的混合均匀是将吉非替尼和布美他尼加入离心管中，于漩涡混合器中混合至均匀。

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