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CN113797195B - 3-芳基香豆素类化合物的应用、抗癌增敏组合物及抗癌组合物 - Google Patents

3-芳基香豆素类化合物的应用、抗癌增敏组合物及抗癌组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种结构式(I)所示的3‑芳基香豆素类化合物的应用，以及含有该化合物的抗癌增敏组合物和抗癌组合物。与现有技术相比，3‑芳基香豆素类化合物具有很好的抗癌增敏作用，与盐酸拓扑替康联合使用时，能够显著减少盐酸拓扑替康的使用剂量，降低其毒副作用，具有很好的推广应用价值。

Description

3-芳基香豆素类化合物的应用、抗癌增敏组合物及抗癌组 合物
技术领域
本发明涉及药物生产领域，具体提供一种3-芳基香豆素类化合物的应用、抗癌增敏组合物及抗癌组合物。
背景技术
盐酸拓扑替康(黄色针状晶体或结晶粉末，喜树碱的水溶性半合成衍生物)是拓扑异构酶I的抑制剂，通过抑制单链断裂的DNA重连引起DNA损伤，其细胞毒性影响癌细胞分裂的S期，可用于治疗所有实体肿瘤。盐酸拓扑替康作为一种常用的抗肿瘤药物，虽然具有广泛的抗肿瘤谱(可用于治疗多种癌症，包括小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌和成神经细胞瘤)，但存在选择性差、毒副作用强、靶标单一、易产生耐药等缺点。
3-芳基香豆素具有一定的抗肿瘤活性，现有技术多通过对其进行改造合成具有良好抗肿瘤活性的3-芳基香豆素类化合物。
发明内容
本发明是针对上述现有技术的不足，提供一种3-芳基香豆素类化合物的应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：结构式(I)所示的3-芳基香豆素类化合物在制备抗癌增敏剂中的应用，
Figure RE-GDA0003354608640000011
所述癌为结肠癌、肺癌。
申请人发现式(I)所示的3-芳基香豆素类化合物与盐酸拓扑替康联合使用时，能够显著减少盐酸拓扑替康的使用剂量，降低其毒副作用。
本发明进一步的技术任务是提供一种抗癌增敏组合物。
所述抗癌增敏组合物的有效成分包括结构式(I)所示的3-芳基香豆素类化合物。
本发明再进一步的技术任务是提供一种毒副作用低的抗癌组合物。
所述抗癌组合物的有效成分包括结构式(I)所示的3-芳基香豆素类化合物和盐酸拓扑替康。
作为优选，盐酸拓扑替康与3-芳基香豆素类化合物的摩尔比为1:1-1:4。特别是，当用于制备治疗结肠癌的药物时，两者的比例优选为1:2-1:4；当用于制备治疗肺癌的药物时，两者的比例优选为1:1-1:2。
所述抗癌增敏组合物或所述抗癌组合物还包括一种或多种药学上可以接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
所述抗癌增敏组合物或所述抗癌组合物可以经口服或非口服等形式使用，如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、膏剂、霜剂等；制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂，如口服液等。用于非口服时，可将其制成注射液等。
与现有技术相比，本发明的3-芳基香豆素类化合物的应用、抗癌增敏组合物及抗癌组合物具有以下突出的有益效果：
(一)首次提出可以将3-芳基香豆素类化合物用于抗癌药物的增敏剂，拓展了 3-芳基香豆素类化合物的应用领域；
(二)3-芳基香豆素类化合物与盐酸拓扑替康能联合使用，大幅减少盐酸拓扑替康的剂量，降低其毒副作用；
(三)式(I)3-芳基香豆素类化合物制备方法简单，便于推广应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限定。
如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量；所使用的实验方法均为常规方法；所用的试剂、生物材料等均可从商业途径得到。
本发明实施例中涉及的化合物编号及结构式如下：
Figure RE-GDA0003354608640000031
【制备实施例】
化合物I即3-(4'-羟基苯基)-6-羟基香豆素的制备过程如下：
在100mL的三口反应瓶中，加入1.52g(10mmol)4-羟基苯乙酸，1.38g(10 mmol)2,5-二羟基苯甲醛，5.56g(55mmol)三乙胺和6.12g(60mmol)乙酸酐，然后加入磁子，置于微波反应器中，设置微波功率100W和反应时间70min，在搅拌下反应。在反应完毕后趁热立即倒入50ml水中，搅拌，此时析出大量固体，静置，抽滤，滤饼用水洗涤至洗液近中性，待晾干后再用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得淡黄色针状固体。
将所得固体加入100mL的三口反应瓶中，加入10ml乙醇加热搅拌至固体全部溶解，然后加入10％盐酸40ml，搅拌均匀，加热至80℃回流反应3h。TCL监测反应完成后将反应液倒入50ml冰水中，搅拌，析出大量固体，静置后抽滤，滤饼用乙醇/水重结晶，真空干燥，得到化合物I。
【增敏活性测定】
1.细胞培养
细胞选择H1299(非小细胞肺癌细胞)，培养在10％血清的1640培养基中。
细胞选择HCT116(结肠癌细胞)，培养在10％血清的1640培养基中。
2.细胞毒性测试
2.1 H1299细胞毒性测试
H1299细胞铺于96孔板，每孔7000细胞/100ul，培养过夜。然后加入100ul不同浓度的加药培养基，进一步处理48h。化合物Ⅱ(盐酸拓扑替康)的浓度梯度分别为0.78、1.56、3.125、6.25、12.5、25uM。化合物Ⅰ浓度为50-100uM。48h后，每孔加10uLMTT,37℃孵育4h，需避光保护。弃上培养液，每孔加入DMSO 150ul。振荡摇10min至蓝紫色结晶完全溶解。用酶标分析仪测定在490nm处的吸收值。细胞活性(100％)＝(药物组平均OD值/正常组平均OD值)*100％。
2.2 HCT116细胞毒性测试
HCT116细胞铺于96孔板，每孔7000细胞/100ul，培养过夜。然后加入100ul不同浓度的加药培养基，进一步处理48h。化合物Ⅱ(盐酸拓扑替康)的浓度梯度分别为0.195、0.39、0.78、1.56、3.125、6.25uM。化合物Ⅰ浓度为25-50uM。48h后，每孔加10uLMTT,37℃孵育4h，需避光保护。弃上培养液，每孔加入DMSO 150ul。振荡摇10min至蓝紫色结晶完全溶解。用酶标分析仪测定在490nm处的吸收值。细胞活性(100％)＝(药物组平均OD值/正常组平均OD值)*100％。
3.结果分析
3.1对肺癌H1299细胞作用数据
盐酸拓扑替康单药应用时：TPT的IC50＝16.053±0.75uM
化合物Ⅰ单药应用时：化合物Ⅰ的IC50＝370.675±84uM
盐酸拓扑替康与化合物Ⅰ(浓度为100uM)联合应用时:
TPT+100uMⅠ：IC50＝5.214±0.46uM
盐酸拓扑替康与化合物Ⅰ(浓度为50uM)联合应用时:
TPT±50uMⅠ：IC50＝10.038±1.1uM
结果显示：盐酸拓扑替康与化合物Ⅰ联合应用治疗肺癌，可以增加肺癌细胞的凋亡，降低盐酸拓扑替康应用的有效浓度，起到抗癌增敏的作用。
3.2对结肠癌HCT116细胞作用数据
盐酸拓扑替康单药应用时：TPT的IC50＝3.467±0.0017uM
化合物Ⅰ单药应用时：化合物Ⅰ的IC50＝296.5±0.4467uM
盐酸拓扑替康与化合物Ⅰ(浓度为50uM)联合应用时:
TPT+50uMⅠ：IC50＝0.391±0.004uM
盐酸拓扑替康与化合物Ⅰ(浓度为25uM)联合应用时:
TPT±25uMⅠ：IC50＝1.64±0.014uM
结果显示：盐酸拓扑替康与化合物Ⅰ联合应用治疗结肠癌，可以增加结肠癌细胞的凋亡，降低盐酸拓扑替康应用的有效浓度，当化合物Ⅰ联合用药浓度为25uM时，盐酸拓扑替康用量减半，即可达到同样的治疗疗效。当化合物Ⅰ联合用药浓度为50uM 时，达到同样的治疗效果，盐酸拓扑替康用药浓度仅为单药治疗时的1/9，大大降低了盐酸拓扑替康的用量，降低药物的不良反应，因此化合物Ⅰ与盐酸拓扑替康联合应用起到了非常好的抗癌增敏的作用。

Claims (2)

1.抗癌组合物，其特征在于，有效成分包括结构式（
Figure DEST_PATH_IMAGE001
）所示的3-芳基香豆素类化合物和盐酸拓扑替康，
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（
Figure 343177DEST_PATH_IMAGE001
）。
2.根据权利要求1所述的抗癌组合物，其特征在于，盐酸拓扑替康与3-芳基香豆素类化合物的摩尔比为1:1-1:4。
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