KR101579148B1 - 4-페닐아미노 퀴나졸린 유도체의 다형체, 그 제조 방법 및 용도 - Google Patents
4-페닐아미노 퀴나졸린 유도체의 다형체, 그 제조 방법 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 명세서에 기재된 x선 분말 회절 데이타가 특징인, N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 다형체 형태, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4-페닐아미노 퀴나졸린 유도체의 다형체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 식(I)의 화합물(화학명은 N-{4-3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드이다)의 p-톨루엔술포네이트염의 다형체, 그들의 제조 방법, 상기 다형체를 포함하는 약학 조성물, 및 그들의 용도에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나아제(PTK)는 정상 세포 성장에 있어 중요한 역할을 하는 효소의 한 종류이다. 단백질 티로신 키나아제는 ATP로부터 단백질 기질의 잔기로의 포스페이트 그룹의 전달을 촉매한다. 많은 내피성장인자 수용체들(EGFR: epidermal growth factor receptors)은 PTK의 효과를 가지며, 이들 수용체들과 성장인자들의 상호작용은 정상 세포 성장 조절에 필요하다. 그러나, EGFR의 과발현은 그 자신의 티로신 키나아제 작용에 의한 과잉 세포 증식을 야기할 수 있으며, 따라서 종국적으로 종양 형성을 이끌게 된다.
내피성장인자 수용체 패밀리는 그 구조에 따라 EGFR(Erb-Bl), Erb-B2 (HER-2/neu), Erb-B3 및 Erb-B4 로 나뉠 수 있다. 이들 내피성장인자 수용체들 모두가 대부분의 암과 관련되어 있다는 것은 이미 확인되었다.
비정상 수용체 키나아제의 암 발병에 관한 중요한 효과로 인하여, 최근의 항암제에 관한 연구는 잠재적 항암 치료제로서 특정 PTK 억제제들의 개발에 집중하고 있다. 암 치료에 좀 더 응용하기 위한 PTK 억제제로서의 퀴나졸린 유도체의 연구가 광범위한 관심을 일으키고 있다.
WO 96/30347 (중국 특허출원 CN 96102992) 및 WO 96/33980 는 일부 4-(치환된-페닐아미노)-퀴나졸린 유도체들, 그들의 전구체, 그들의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 과잉 세포 증식에 의해 야기되는 질병 치료에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다.
WO 99/06378, WO 2000/31048 및 WO 2000/06555(중국특허출원 CN 99808949) 또한 비가역적 PTK 억제 활성을 가지는 치환된 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
WO 2006/071017 는 암 세포의 성장을 억제하는 퀴나졸린 유도체들을 언급한다.
WO 2007/082434 는 새로운 종류의 4-페닐아미노 퀴나졸린 유도체 및 PTK 억제제로서의 그들의 용도를 기술하고 있으며, 여기서, 실시예 8에서 제조된 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드가 인간 편평상피암 세포 A431 및 인간 유방암 세포 BT-474의 성장을 억제하는 효과가 상대적으로 우수함이 실험에 의해 입증되었다. 상기 화합물은 또한 누드 마우스에 이식된 인간 편평상피암 세포 A431에 대한 현저한 종양-억제 효과를 가진다. 상기 화합물은 또한 Erb-B2 키나아제에 대한 우수한 저해 활성을 가짐이 시험관내(in vitro) 실험에 의해 입증되었다.
결정형은 화합물의 물리적 성질에 어느 정도 영향을 미친다. 상이한 결정 격자 구조로 인하여, 많은 종류의 결정형을 가지는 약리학적 화합물들은 상이한 외형(색상, 및 바늘상 결정, 결정성 판, 및 결정성 입자와 같은 형태)을 가질 뿐 아니라, 상이한 물리적 성질(녹는점, 용해도, 밀도, 안정도 및 흡습성 등)을 가지며, 따라서 생체 내에서 그들은 상이한 용해성 및 흡수 양상을 나타내며, 이는 약학적 화합물의 임상적 효과 및 안정성에 어느 정도 영향을 가질 수 있다.
특정 결정성 형태는 비정형 상태 또는 다른 결정 형태와 비교하여 상이한 열역학적 양상을 가질 것이다. 특정 결정 형태, 비정질 상태, 및 다른 결정 형태를 분별하기 위한 열적 성질을 측정하기 위해, 융점 장치, 열무게 분석(thermogravimetric analysis (TGA)) 또는 미분 주사 열량계(Differential Scanning Calorimetry: DSC) 등과 같은 것이 실험실에서 사용될 수 있다. 특정 결정 형태들은 특이한 분광 성질을 가질 수 있다. 예를 들어, X-선 분말 회절 패턴 및 IR 스펙트럼 양자의 데이터가 특정 결정 형태를 특징지을 수 있다.
상기 언급한 문헌들은 본 명세서에서 참조로서 그 전체가 원용된다.
본 발명은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드(이하에서 식(I)로서 정의되는 것과 같은) p-톨루엔술포네이트의 새로운 다형체, 그들의 제조 방법, 상기 다형체를 포함하는 약학적 조성물, 및 종양의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에의 그들의 용도, 및 포유동물에서의 종양의 억제 및/또는 치료 방법을 제공한다.
요약하면, 본 발명은 하기와 같은 기술적 해결 수단을 제공한다:
1. 하기 식(I)로 표시되는 N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 결정성 p-톨루엔술포네이트:
2. X-선 분말 회절 패턴이 5.92±0.10, 8.64±0.10, 11.86±0.10, 16.58±0.10, 16.94±0.10, 17.86±0.10, 19.12±0.10, 19.66±0.10, 20.12±0.10, 23.42±0.10, 24.14±0.10, 24.80±0.10, 및 26.76±0.10의 회절각 2θ(°)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 형태 A인, N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트염의 결정성 형태 A.
3. 제2 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 형태 A에 의해 제공되는 X-선 분말 회절 패턴이 9.80±0.10, 13.28±0.10, 14.78±0.10, 17.36±0.10, 18.62±0.10, 21.62±0.10, 22.12±0.10, 22.38±0.10, 23.14±0.10, 25.20±0.10, 27.24±0.10, 28.34±0.10, 28.78±0.10, 33.12±0.10, 및 41.70±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 피크들을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 형태 A.
4. 제2 또는 제3 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 형태 A는 실질적으로 도 1에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 A.
5. 제 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 형태 A는 또한 실질적으로 도 5에 나타난 것과 같은 IR 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 A.
6. 상기 기술적 해결 수단 2-5 중 어느 하나에 있어서, 하기의 단계들을 포함하는 형태 A의 제조 방법:
(a) 하기 식(I)로 표시되는 화합물을 유기 용매에 녹여 용액을 형성하는 단계:
(b) 상기 식(I)의 화합물과 p-톨루엔술폰산의 몰비를 1:1~6, 바람직하게는 1:3~6의 범위 내로 조절하면서, 교반 하에, 상기 유기 용매 내에 p-톨루엔술폰산으로부터 형성된 용액을 적가하는 단계; 및
(c) 결정성 침전을 얻고, 상기 결정을 여과 및 세정하여 원하는 목표 결정을 얻는 단계.
7. 제6 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 유기 용매는 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, DMSO, DMF, 프로판디올, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터, 바람직하게는, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란과 메탄올의 혼합물, 및 테트라히드로퓨란과 에탄올의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제7 기술적 과제 해결 수단에 있어서, 상기 유기 용매는 1:1~3의 부피비, 바람직하게는 1:2~3의 부피비로써 테트라히드로퓨란과 메탄올의 혼합물인 방법.
9. 제6~8의 기술적 과제 해결 수단 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a)에서의 식(I)의 화합물의 용액은 3~8 g/100 mL, 바람직하게는 4~6 g/100 mL 의 농도를 가지는 것인 방법.
10. 제6~9의 기술적 과제 해결 수단 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b)에서의 p-톨루엔술폰산의 용액은 10~30 g/100mL, 바람직하게는 15~25 g/100mL의 농도를 가지는 것인 방법.
11. X-선 분말 회절 패턴이 4.72±0.10, 17.04±0.10, 19.32±0.10, 및 24.12±0.10의 회절각 2θ(°)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 형태 B인, N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트염의 결정성 형태 B.
12. 제11의 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 7.92±0.10, 9.54±0.10, 11.90±0.10, 12.94±0.10, 14.34±0.10, 15.32±0.10, 17.88±0.10, 20.00±0.10, 21.80±0.10, 22.42±0.10, 25.08±0.10, 25.80±0.10, 27.28±0.10, 28.00±0.10, 및 28.44±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 피크들을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 형태 B.
13. 제11 또는 제12의 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 형태 B가 실질적으로 도 2에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 B.
14. 제3 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 형태 B는 또한 실질적으로 도6에 나타난 것과 같은 IR 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 B.
15. 상기 기술적 해결 수단 11-14 중 어느 하나에 있어서, 하기의 단계들을 포함하는 형태 B의 제조 방법:
(a) 상기 기술적 해결 수단 2~5 중 어느 하나에 따른 N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트의 결정성 형태 A를 가열하여 양성자성 용매 및 반양성자성 용매의 혼합물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(b) 상기 용액을 40~80℃의 온도에서 1~2 시간 동안 유지하는 단계; 및
(c) 상기 용액을 냉각시켜 결정성 침전을 얻고, 얻어진 결과 혼합물을 유지시키고, 상기 결정을 여과 및 세정하여 원하는 목표 결정을 얻는 단계.
16. 제15 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물과 알콜의 혼합물 또는 물인 방법.
17. 제15 또는 16의 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 반양성자성 용매는 테트라히드로퓨란, 에테르, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
18. 제15~17의 기술적 해결 수단 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a)에서의 상기 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트의 상기 결정성 형태 A의 용액은 2~10 g/100 mL, 바람직하게는 4~8 g/100 mL의 농도를 가지는 것인 방법.
19. 제15~18의 기술적 해결 수단 중 어느 하나에 있어서, 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 혼합물 내 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 부피비는 1:2~4, 바람직하게는 1:3~4인 방법.
20. X-선 분말 회절 패턴이 3.40±0.10, 6.82±0.10, 7.58±0.10, 11.30±0.10, 14.84±0.10, 15.24±0.10, 17.28±0.10, 17.86±0.10, 18.34±0.10, 20.32±0.10, 22.96±0.10, 23.50±0.10, 24.12±0.10, 24.62±0.10, 및 25.86±0.10의 회절각 2θ(°)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 형태 C인, N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트염의 결정성 형태 C.
21. 제20의 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 9.04±0.10, 10.26±0.10, 22.44±0.10, 25.06±0.10, 26.98±0.10, 28.62±0.10, 및 29.98±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 피크들을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 형태 C.
22. 제20 또는 제21의 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 형태 C는 실질적으로 도 3에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 형태 C.
23. 제22의 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 형태 C는 실질적으로 도 7에 나타난 것과 같은 IR 스펙트럼을 또한 가지는 것을 특징으로 하는 형태 C.
24. 하기 단계들을 포함하는, 기술적 해결 수단 20~23 중 어느 하나에 따른 형태 C의 제조 방법:
(a) 상기 기술적 해결 수단 2~5 중 어느 하나에 따른 N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트의 결정성 형태 A를 양성자성 용매 및 반양성자성 용매의 혼합물에 용해시키는 단계;
(b) 상기 형태 A의 화합물과 p-톨루엔술폰산의 몰비를 1:1~6, 바람직하게는 1:3~6의 몰비로 조절하면서, 교반 하에, 상기 양성자성 용매 및 반양성자성 용매의 혼합물 내에 p-톨루엔술폰산으로부터 형성된 용액을 적가하는 단계; 및
(c) 결정성 침전을 얻고, 얻어진 결과 혼합물을 유지시키고, 상기 결정을 여과 및 세정하여 원하는 목표 결정을 얻는 단계.
25. 제24의 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물과 알콜의 혼합물 또는 물인 방법.
26. 제24 또는 제25의 기술적 해결 수단에 있어서, 상기 반양성자성 용매는 테트라히드로퓨란, 에테르, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 및이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
27. 제24~26의 기술적 해결 수단 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a)에서 상기 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트의 상기 결정성 형태 A의 용액은 3~7 g/100mL, 바람직하게는 4~6g/100mL의 농도를 가지는 것인 방법.
28. 제24~27의 기술적 해결 수단 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b)에서의 p-톨루엔술폰산의 용액은 10~30 g/100mL, 바람직하게는 15~25 g/100mL의 농도를 가지는 것인 방법.
29. 제24~28의 기술적 해결 수단 중 어느 하나에 있어서, 상기 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 혼합물 내 상기 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 부피비는 1:1~5, 바람직하게는 1:3~4인 것을 특징으로 하는 방법.
30. 상기 제1~5, 11~14, 및 20~23의 기술적 해결 수단 중 어느 하나에 따른 결정 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물.
31. 제30의 기술적 해결 수단에 있어서, 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 하나 이상의 추가 약물을 더 포함하는 약학 조성물.
32. 제1~5, 11~14, 및 20~23의 기술적 해결 수단 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조에의 용도.
33. 필요로 하는 포유 동물에, 치료적 유효량의 제1~5, 11~14, 및 20~23의 기술적 해결 수단 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 투여를 포함하는, 포유동물에 있어서의 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
34. 제32의 기술적 해결 수단의 용도, 또는 제33의 기술적 해결 수단의 방법에 있어서, 상기 종양은 유방암, 비-소세포 폐암, 난소암, 위암, 결장암, 췌장암, 및 편평상피암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
도 1은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A, B 및 C의 X-선 분말 회절 패턴의 중첩된 패턴을 나타낸 것으로, 형태 A의 회절 피크는 두꺼운 실선, 형태 B는 가는 실선, 형태 C는 점선으로 나타내었다.
도 5는 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 B의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 C의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A, B 및 C의 X-선 분말 회절 패턴의 중첩된 패턴을 나타낸 것으로, 형태 A의 회절 피크는 두꺼운 실선, 형태 B는 가는 실선, 형태 C는 점선으로 나타내었다.
도 5는 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 B의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 C의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
특히, 본 발명의 첫 번째 측면에 따르면, 식(I)의 화합물의 p-톨루엔술포네이트 염의 결정이 제공되며, 또한 식(I)의 화합물의 p-톨루엔술포네이트염의 세 가지 다형체, 각각 형태 A, 형태 B, 및 형태 C로 명명되는 다형체들이 제공된다.
우선, 본 발명은 X-선 분말 회절 패턴이 5.92±0.10, 8.64±0.10, 11.86±0.10, 16.58±0.10, 16.94±0.10, 17.86±0.10, 19.12±0.10, 19.66±0.10, 20.12±0.10, 23.42±0.10, 24.14±0.10, 24.80±0.10, 및 26.76±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 높은 강도의 피크를 가지는 결정을 제공하며, 그것은 본 출원에서 형태 A로 정의된다.
상기 언급한 바와 같이, 특징적인 높은 강도의 회절 피크에 더하여, 형태 A의 상기 X-선 분말 회절 패턴은 또한 9.80±0.10, 13.28±0.10, 14.78±0.10, 17.36±0.10, 18.62±0.10, 21.62±0.10, 22.12±0.10, 22.38±0.10, 23.14±0.10, 25.20±0.10, 27.24±0.10, 28.34±0.10, 28.78±0.10, 33.12±0.10, 및 41.70±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 중간 강도의 피크들을 또한 포함한다.
상기 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 1에 나타나 있다. 각 피크의 상대적인 강도는 하기 표에 기술된 바와 같다:
| 2θ(°) | I/I0 | 2θ(°) | I/I0 | 2θ(°) | I/I0 | 2θ(°) | I/I0 |
| 5.92 | vs | 8.64 | vs | 9.80 | m | 10.24 | w |
| 11.86 | s | 13.28 | m | 14.78 | m | 15.36 | w |
| 16.58 | vs | 16.94 | s | 17.36 | m | 17.86 | s |
| 18.62 | m | 19.12 | s | 19.66 | s | 20.12 | vs |
| 21.62 | m | 22.12 | m | 22.38 | m | 23.14 | m |
| 23.42 | s | 24.14 | s | 24.80 | s | 25.20 | m |
| 25.90 | w | 26.76 | s | 27.24 | m | 28.34 | m |
| 28.78 | m | 30.14 | w | 32.06 | w | 33.12 | m |
| 34.94 | w | 37.58 | w | 38.94 | w | 41.70 | m |
| 42.74 | w | 44.22 | w |
형태 A는 또한 실질적으로 도 5에 나타난 것과 같은 IR 스펙트럼을 가진다.
형태 A는 245℃의 녹는점을 가지는 황록색 결정성 분말이다.
또한, 본 발명은 X-선 분말 회절 패턴이 4.72±0.10, 17.04±0.10, 19.32±0.10, 및 24.12±0.10의 회절각 2θ(°)에서 높은 강도의 피크를 가지는 또 하나의 결정을 제공하며, 이것을 본 출원에서는 형태 B로 정의한다.
또한, 상기 언급한 바와 같이, 특징적인 높은 강도의 회절 피크에 더하여, 상기 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 7.92±0.10, 9.54±0.10, 11.90±0.10, 12.94±0.10, 14.34±0.10, 15.32±0.10, 17.88±0.10, 20.00±0.10, 21.80±0.10, 22.42±0.10, 25.08±0.10, 25.80±0.10, 27.28±0.10, 28.00±0.10, 및 28.44±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 피크들을 또한 포함한다.
상기 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 2에 나타나 있다. 각 피크의 상대적인 강도는 하기 표에 기술된 바와 같다:
| 2θ(°) | I/I0 | 2θ(°) | I/I0 | 2θ(°) | I/I0 | 2θ(°) | I/I0 |
| 4.72 | vs | 7.92 | m | 8.46 | w | 9.54 | m |
| 11.90 | m | 12.26 | w | 12.94 | m | 14.34 | m |
| 15.32 | m | 17.04 | s | 17.88 | m | 18.50 | w |
| 19.32 | s | 20.00 | m | 20.56 | w | 21.80 | m |
| 22.42 | m | 24.12 | s | 25.08 | m | 25.80 | m |
| 26.80 | w | 27.28 | m | 28.00 | m | 28.44 | m |
| 29.50 | w | 30.22 | w | 31.54 | w | 42.30 | w |
| 44.54 | w |
형태 B는 실질적으로 도 6에 나타난 것과 같은 IR 스펙트럼을 또한 가진다.
형태 B는 235.4℃의 녹는점을 가지는 엷은 노란색 결정성 분말이다.
또한, 본 발명은 X-선 분말 회절 패턴이 3.40±0.10, 6.82±0.10, 7.58±0.10, 11.30±0.10, 14.84±0.10, 15.24±0.10, 17.28±0.10, 17.86±0.10, 18.34±0.10, 20.32±0.10, 22.96±0.10, 23.50±0.10, 24.12±0.10, 24.62±0.10, 및 25.86±0.10의 회절각 2θ(°)에서 높은 강도의 피크를 가지는 결정을 제공하며, 본 출원에서는 이를 형태 C로 정의한다.
또한, 상기 언급한 바와 같이, 상기 특징적인 높은 강도의 회절 피크들은 9.04±0.10, 10.26±0.10, 22.44±0.10, 25.06±0.10, 26.98±0.10, 28.62±0.10, 및 29.98±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 중간 강도의 피크들을 또한 포함한다.
상기 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 3에 나타나 있다. 각 피크의 상대적인 강도는 하기 표에 기술된 바와 같다:
| 2θ(°) | I/I0 | 2θ(°) | I/I0 | 2θ(°) | I/I0 | 2θ(°) | I/I0 |
| 3.40 | vs | 4.80 | w | 6.82 | vs | 7.58 | vs |
| 9.04 | m | 10.26 | m | 11.30 | s | 12.44 | w |
| 12.90 | w | 14.04 | w | 14.84 | s | 15.24 | s |
| 17.28 | vs | 17.86 | vs | 18.34 | s | 19.05 | w |
| 20.32 | s | 21.36 | w | 22.44 | m | 22.96 | s |
| 23.50 | s | 24.12 | s | 24.62 | vs | 25.06 | m |
| 25.86 | vs | 26.98 | m | 28.62 | m | 29.98 | m |
| 31.44 | w | 33.02 | w | 34.44 | w | 37.02 | w |
| 37.80 | w | 38.84 | w | 44.35 | w | 46.68 | w |
형태 C는 실질적으로 도 7에 나타난 것과 같은 IR 스펙트럼을 또한 가진다.
형태 B는 244℃의 녹는점을 가지는 노란색 결정성 분말이다.
본 발명에서, 상기 언급한 세 가지 종류의 결정의 분말 X-선 패턴들은 RIGAKUD/MNX2550VB/PC X선 회절기를 사용하여 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 얻어졌다.
분말 X-선 회절 패턴에서, 각 피크는 Bragg 식 계산에 의해 동정되었고, 각 피크의 위치는 회절각 2θ(°)에 의해 결정되었다. 피크 강도의 분할은 오직 각 위치에서 유사한 크기의 피크들을 반영한다. 본 발명에서, 각 결정성 형태는 I0로 정의된 기초 피크로서, 100% 에 대한 상대적인 강도로서, 그 피크 높이의 가장 높은 회절 피크를 취하였다 (예를 들어, 형태 A의 기초 피크로서, 도 1에서 5.92의 2θ(°)에서의 피크, 형태 C의 기초 피크로서, 도 3에서 25.86의 2θ(°)에서의 피크). 다른 피크들은 상대 강도 I/I0로서 기초 피크의 높이에 대한 그들의 높이의 비율을 가졌다. 각 피크의 상대적 강도의 정의는 하기 표에서 나타난 바와 같다:
| 상대 강도I/I0（％） | 정의 |
| 50~100 | Vs(매우 강함) |
| 20~50 | S（강함） |
| 5~20 | M（중간） |
| 1~5 | W（약함） |
상기 언급한 세 결정의 IR 스펙트럼은, KBr 펠레팅 모드에서, Shimazu FTIR-8400S 적외선 스펙트로포토미터를 사용하여, 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 측정하였다. 상기 언급한 결정의 융점들은 WRS-2A/2 마이크로컴퓨터 융점 기구를 사용하여, 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 측정하였다.
기구의 오류나 조작자의 차이로 인하여, 당업자는 결정형의 물리적 특성을 결정하는 파라미터에 일부 차이가 있을 수 있는 것으로 이해할 것이다. 따라서 전술한 파라미터는 본 발명에서 제공되는 다형체를 특성화하는데 도움이 되지만, 본 발명에 따른 다형체를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 발명의 제2 구현예에 따르면, 본 발명의 3가지 다형체 형태를 제조하는 방법이 제공된다.
우선 본 발명은 하기 단계를 포함하는 형태 A의 제조 방법을 제공한다:
(a) 유기 용매 중에 하기 식 (I)의 화합물을 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(b) 상기 유개 용매 중에 p-톨루엔설폰산으로부터 형성된 용액을 교반하면서 적하하고, p-톨루엔설폰산에 대한 식 (I)의 화합물의 몰비를 1:1~6, 바람직하게는 1:3~6으로 조절하는 단계; 및
(c) 결정성 침전을 형성한 후, 상기 결정을 여과 및 세정하여 표적 결정형인 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트 염의 결정형 A를 수득하는 단계.
전술한 유기 용매는 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, DMSO, DMF, 프로판디올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼합물, 테트라하이드로퓨란 및 에탄올의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼합물이다. 혼합물 내 메탄올에 대한 테트라하이드로퓨란의 부피비는 결정화에 특정 효능을 나타내는 비율로서, 바람직하게는 1:1~3, 특히 1:2~3이다.
상기 단계 (a)에서 식 (I)의 화합물의 용액은 농도가 3~8 g/100mL, 바람직하게는 4~6 g/100mL이다.
상기 단계 (b)에서 p-톨루엔설폰산 용액은 농도가 10~30 g/100mL, 바람직하게는 15~25 g/100mL이다.
일반적으로, 상기 제조 과정은 냉각, 실온 또는 가열 조건에서 수행된다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 반응 온도의 선택이 다른 결정형의 형성에 일부 영향을 미친다는 점에 주목해야 한다. 본 발명에 사용되는 결정화 온도는 -10℃~사용된 용매의 융점이며, 바람직하게는 0 ~ 40℃이다.
또한 본 발명은 하기 단계를 포함하는 형태 B의 제조 방법을 제공한다:
(a) 상기 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로- 벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 결정형 A를 가열에 의해 양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물 중에서 용해시켜, 용액을 형성하는 단계;
(b) 상기 용액을 40~80℃의 온도에서 1~2시간 동안 유지하는 단계; 및
(c) 상기 용액을 냉각시켜 결정성 침전을 형성한 후, 생성된 혼합물을 정치하고 결정을 여과 및 세정하여 표적 결정형인 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의결정형 B를수득하는 단계.
상기 양성자성 용매는 물 또는 물과 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜의 혼합물이며, 특히 바람직하게는 물이다. 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로퓨란, 에테르, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물 중의 비양성자성 용매에 대한 양성자성 용매의 부피비는 1:2~4, 바람직하게는 1:3~4이다.
상기 단계 (a)에서 형태 A 용액은 농도가 2~10 g/100mL, 바람직하게는 4~8 g/100mL이다.
일반적으로 전술한 냉각은 온도가 실온 이하로 될 때까지 수행될 수 있다. 상기 정치 시간은 가장 바람직하게는 형태 B이 완전히 침강할 때까지이고, 더욱 바람직한 정치 시간은 몇 번의 실험을 거쳐서 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있따.
또한 본 발명은 하기 단계를 포함하는 형태 C의 제조 방법을 제공한다:
(a) 상기 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로- 벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 결정형 A를 양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물 중에서 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(b) 상기 양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물 중에 p-톨루엔설폰산으로부터 형성된 용액을 교반하면서 적하하고, p-톨루엔설폰산에 대한 형태 A의 몰비를 1:1~6, 바람직하게는 1:3~6으로 조절하는 단계; 및
(c) 결정성 침전을 형성한 후, 생성된 혼합물을 정치하고 상기 결정을 여과 및 세정하여 표적 결정형을 수득하는 단계.
상기 양성자성 용매는 물 또는 물과 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜의 혼합물이며, 특히 바람직하게는 물이다. 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로퓨란, 에테르, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물 중의 비양성자성 용매에 대한 양성자성 용매의 부피비는 1:1~5, 바람직하게는 1:3~4이다.
상기 단계 (a)에서 형태 A 용액은 농도가 3~7 g/100mL, 바람직하게는 4~6 g/100mL이다.
상기 단계 (b)에서 p-톨루엔설폰산 용액은 농도가 10~30 g/100mL, 바람직하게는 15~25 g/100mL이다.
본 발명에서, 용어 "양성자성 용매"는 하이드록실기(즉, -OH)를 가진 용매류를 의미하며, 예로 물, 메탄올, 에탄올 등의 알콜, 바람직하게는 물 또는 물과 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜의 혼합물, 특히 바람직하게는 물을 들 수 있다. 용어 "비양성자성 용매"는 하이드록실기가 없는 유기 용매를 의미하며, 예로 테트라하이드로퓨란, 에테르, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란을 들 수 있다.
본 발명의 제3 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 결정/다형체 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한 본 발명은 치료 및/또는 예방에 유효한 양의 본 발명의 결정/다형체 형태를 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하) 경로 또는 국소적인 경로로 포유동물 (예, 인간)에 투여될 수 있다. 약제학적 조성물이 사용되는 경우, 치료 또는 예방에 유효한 양의 본 발명의 결정/다형체 형태를 포함하는 약제학적 조성물은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 (예, 인간)에 투여된다. 용어 "치료 또는 예방에 유효한 양"은 수의사 또는 임상의에 의해 투여되는, 포유동물 (예, 인간)에서 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하기에 충분한 활성 화합물의 양을 의미한다. 통상의 의료인, 수의사 및 임상의는, 지시된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 본 발명의 결정/다형체 형태의 유효량을 용이하게 결정할 수 있으며, 일반적으로는 환자의 체중당 1일 용량은 0.01~20mg/kg, 바람직하게는 0.1~10mg/kg이다. 더욱 특히, 체중이 60 kg인 환자의 1일 용량은 통상 1~1000 mg, 바람직하게는 20~500 mg이다. 구체적인 용량은 투여 경로, 연령, 성별, 체중 및 환자의 건강 상태뿐만 아니라 치료되는 특수 상황에 따라 달라질 수 있음이 확실하며, 이러한 모든 요인들은 당업자의 통상의 지식의 범위 이내이다. 용어 "포유동물"은 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 마우스, 랫, 인간 등을 포함하나 이에 제한하지 않으며, 특히 바람직하게는 인간이다.
본 발명에서 제공되는 약제학적 조성물은 하나 이상의 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 다른 약물을 포함한다. 상기 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 다른 약물은 시스플라틴 등과 같이 DNA의 화학 구조에 작용하는 약물, 메토트렉세이트 (MTX), 5-플루오로우라실 (5FU) 등과 같이 핵산 합성에 영향을 미치는 약물, 아드리아마이신(Adriamycin), 에피루비신(Epirubicin), 아클라시노마이신(Aclacinomycin), 미트라마이신(Mitramycin) 등과 같이 핵산의 전사에 영향을 미치는 약물, 파클리탁셀, 비노렐빈(Vinorelbine) 등과 같이 튜불린 합성에 작용하는 약물, 아미노글루테티마이드(Aminoglutethimide), 렌타론(Lentaron), 레트로졸(Letrozole), 및 아나스트로졸(Anastrozole) 등과 같은 방향성 효소 억제제, 및 이마티닙(Imatinib), 게피티닙(Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib) 등과 같은 세포 신호 전달 저해제로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 결정/다형체 형태 및 약제학적 조성물 모두는 캡슐제, 정제, 환제, 분말, 과립제, 당의정 등을 포함하는 경구 투여용 고체 제형으로 제형화될 수 있다. 그러한 고체 제형으로서, 본 발명에 제공되는 결정/다형체 형태는 하나 이상의 통상의 부형제 (또는 담체)와 혼합될 수 있다. 불활성 부형제 (또는 담체)는 (a) 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산 등의 충진제 또는 용매화제; (b) 하이드록시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아라비아 검 등의 결합제; (c) 글리세롤 등의 보습제; (d) 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 전분 또는 카사바 전분, 알긴산, 일부 규산염 복합체, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 소듐 카보네이트 등의 붕해제; (e) 파라핀 등의 지연 용매(retarding solvent); (f) 4급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제; (g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 등의 습윤제; 카올린 등의 흡착제; 및 (i) 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 설페이트 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한하지 않는다. 캡슐제, 정제 및 환제는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제 등의 고체 제형은 장용성 코팅 등의 코팅 및 쉘 물질 또는 당업계에 공지된 그 외 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 제형은 유백제(opacifier)를 포함할 수 있다. 조성물 내 활성 화합물은 서방성으로 소화관의 특정 부위에서 방출될 수 있다. 필요에 따라 활성 약물은 하나 이상의 상기 부형제로 마이크로캡슐을 형성할 수 있다.
본 발명의 결정/다형체 형태 및 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 유제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 팅크제를 포함하는, 경구 투여용 액체 제형으로 제형화될 수 있다. 액체 제형은 활성 화합물로서 본 발명에서 제공되는 결정형 이외에, 물 또는 그 외 용매, 용매화제 및 유화제, 예로, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 프로판디올, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 식물 오일, 특히 면실유, 낙화생유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 또는 이들의 혼합물 등의 당해 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 상기 불활성 희석제와는 별도로, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제 등의 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 현탁제로서 존재하는 경우, 현탁제는 본 발명에서 제공되는 결정/다형체 이외에, 에톡실화 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 탈수 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메톡시드 및 한천 또는 이들의 혼합물 등의 현탁화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 결정/다형체 형태 및 약제학적 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산제, 현탁제 또는 유제 및 멸균 주입가능한 용액 또는 분산제로 재용해 가능한 멸균 분말을 포함하는, 비경구 주사용 투여형으로 제형화될 수 있다. 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제가 상기 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산제, 현탁제 또는 유제를 제조하는데 사용될 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제로는, 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 결정/다형체 형태 및 약제학적 조성물은 연고, 분말, 패치, 스프레이제 및 흡입제를 포함하는, 국소 투여용 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명에서 제공된 결정/다형체 형태는 필요에 따라 멸균 조건 하에서, 생리학적으로 허용되는 담체 및 임의의 보존제, 완충제 또는 필요한 분사제(propellant)와 함께 혼합될 수 있다.
다른 예로, 본 발명에서 제공되는 결정/다형체 형태는 단백질 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 제조에 사용될 수 있다. 상기 질환은 종양, 특히 악성 종양, 예컨대, 유방암, 비소세포성 폐암, 자궁암, 위암, 결장암, 췌장암, 편평 표피암(epidermoid squamous cancer) 등을 포함한다.
본 발명의 결정/다형체 형태는 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용되는 치료제, 특히 다른 항종양제제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 치료제는 시스플라틴 등과 같이 DNA의 화학 구조에 작용하는 약물, 메토트렉세이트 (MTX), 5-플루오로우라실 (5FU) 등과 같이 핵산 합성에 영향을 미치는 약물, 아드리아마이신(Adriamycin), 에피루비신(Epirubicin), 아클라시노마이신(Aclacinomycin), 미트라마이신(Mitramycin) 등과 같이 핵산의 전사에 영향을 미치는 약물, 파클리탁셀, 비노렐빈(Vinorelbine) 등과 같이 튜불린 합성에 작용하는 약물, 아미노글루테티마이드(Aminoglutethimide), 렌타론(Lentaron), 레트로졸(Letrozole), 및 아나스트로졸(Anastrozole) 등과 같은 방향성 효소 억제제, 및 이마티닙(Imatinib), 게피티닙(Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib) 등과 같은 세포 신호 전달 저해제를 포함하나, 이에 제한하지 않는다. 조합되는 다양한 성분들이 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있고, 단일 제형으로 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있다. 그러한 조합으로는, 본 발명의 결정/다형체 형태와 하나의 추가 활성제의 조합뿐만 아니라, 본 발명의 결정/다형체 형태와 둘 이상의 다른 활성제의 조합을 포함한다.
본 발명의 다형체 형태의 주된 장점으로는 다음 사항을 포함한다:
(a) 본 발명에서 제공된 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트 염의 다형체는 습기를 흡수하기 어려우며, 상대적으로 양호한 열 안정성 및 광 안정성을 가진다.
(b) 본 발명에서 제공된 다형체는 생체내 실험에서 우수한 동물 내 생체적합성을 가지는 것으로 입증되었다.
(c) 본 발명에서 제공된 다형체는 실험에서 우수한 항종양 활성을 가지는 것으로 입증되었다.
(d) 본 발명에서 제공된 다형체는 생체내 실험에서 동물에 투여 시 낮은 독성 및 높은 안전성을 가지는 것으로 입증되었다.
다형체의 제조 방법에 관한 상기 기재로부터 확인할 수 있듯이, 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트의 다형체가, 다양한 용매 중에서 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트의 다양한 용해도를 이용하여 얻어지며, 그 결과 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트를 정제하고자 하는 목적을 달성하게 된다. 이 정제 방법은 조작이 용이하며, 상업적인 규모로 생산하는데 적절하다.
이하 본 발명은 특정 실시예를 통하여 추가로 설명될 것이다. 본 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 기재된 것일 뿐이며, 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 의도된 것은 아니다. 특정 조건이 지시되지 않은 하기 실시예의 실험 방법의 경우, 통상의 조건 또는 제조자에 의해 제안되는 조건을 따른다. 사용되는 물질은 상업적으로 입수가능하며, 공지된 문헌의 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 수득될 수 있다. 본 명세서에서, 약어 THF는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran); DMSO는 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide); DMF는 디메틸포름아미드(dimethylformamide); PVPP는 폴리비닐폴리피롤리돈(polyvinylpolypyrrolidone); PVP는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone); ig는 위내 투여(intragastric administration), iv는 정맥내 주입(intravenous injection)를 의미한다. 달리 언급되지 않은 한, 함량 및 비율은 중량으로 측정된다.
실시예
실시예 1: N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 제조
단계 A: 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-니트로-퀴나졸린의 제조
1.20 g (5.7 mmol)의 of 4-클로로-6-니트로-퀴나졸린(WO 2007/082434에 따라 제조) 및 1.37 g (5.6 mmol)의 4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-클로로-아닐린(WO 2007/082434에 따라 제조)을 이소프로판올 80 mL에 용해하여, 3시간 환류하였다. 이 시스템으로부터 옐로우 고체가 다량 석출되었으며, 이를 여과하였다. 필터 케이크를 pH = 8이 될때까지 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 헹구고, 진공 건조하여, 옐로우 고형물 1.62g（3.75 mmol)을 수득하였고, 이는 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-니트로-퀴나졸린로 동정되었으며, 수율은 67%이었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.30(1H, br), 9.54-9.48(1H, m), 8.45-8.41(1H, m), 8.31-8.25(1H, m), 7.98-7.89(1H, m), 7.50-7.47(1H, m), 7.35-7.26 (1H, m), 7.05-6.96(1H, m), 6.90-6.80(2H, m), 7.74-7.60(2H, m), 4.84(2H, s).
단계 B: 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-아미노-퀴나졸린의 제조
단계 A의 방법에 따라 제조한 화합물 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-니트로-퀴나졸린 1.60 g (3.77 mmol), 환원시킨 Fe 분말 1.05 g (18.85 mmol，5eq), 빙초산 2 mL 및 메탄올 40mL을, 환류 콘덴서가 장착된 플라스크에 넣고, 85℃의 오일조내에서 2.5시간 환류하였다. Fe 분말을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소듐 바이카보네이트 용액과 물로 순차적으로 헹구었다. 유기상을 건조하고, 농축하여, 옐로우 고체 900 mg(2.28mmol)을 수득하였으며, 이 화합물은 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-아미노-퀴나졸린로 동정되었으며, 수율은 61%이다.
1H-NMR(400MHz, DMSO): δ 9.32(1H, s), 8.31(1H, s), 8.04(1H, d, J=2.64Hz), 7.73(1H, dd, J=2.64Hz, 8.80Hz), 7.54-7.43(2H, m), 7.36-7.28(3H, m), 7.26-7.14(3H, m), 5.57(2H, br), 5.27(2H, s).
단계 C: N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드의 제조
단계 B의 방법으로 제조한 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-6-아미노-퀴나졸린 1.2 g (3.04mmol), 트리에틸아민 0.6 mL(4.58 mmol，1.5eq), 아크릴오일 클로라이드 0.28 mL (3.33 mmol，1.1eq) 및 THF 40mL을 얼음조에 의해 냉각하면서 첨가하였다. 반응 온도를 실온으로 서서히 승온시켰다. 반응은 3시간 후에 정지시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크는 물로 세정하여 중성으로 만들고, 건조하여 옐로우 고형물 1.0 g (2.23 mmol)을 수득하였으며, 이 화합물은 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드로 동정되었으며, 수율 67%. MS: 449. mp:222-225℃였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3+DMSO): δ 8.75(1H, s), 8.60-8.52(2H, m), 7.81(1H, d, J=2.44Hz), 7.69(2H, s), 7.54(1H, dd, J=2.56Hz, 8.92Hz), 7.30-7.22(2H, m), 7.18-7.08(2H, m), 6.96-6.86(2H, m), 6.37(2H, d, J=5.86Hz), 5.67(1H, t, J=5.86Hz), 5.06(2H, s).
실시예 2: N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트 결정 제조
실시예 1의 방법에 따라 제조한, 화합물 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 3 g (6.68 mmol)을, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 혼합물(THF/CH3OH=2/1, 30mL)에 용해하고, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 혼합물(THF/CH3OH=1/1) 중의 p-톨루엔설폰산(1 eq, 1.27 g) 용액 24 mL을 상기 시스템에 서서히 점적하였고, 첨가 완료 후, 상기 시스템에서 다량의 옐로우 고체가 석출되었다. 이 고체를 여과하고, 물로 세정한 다음 진공 하 건조하여, 옐로우 결정 분말 2.6 g (4.19 mmol)을 수율 63% 및 순도 92.5%로 수득하였다.
실시예 3: N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A 제조
실시예 1의 방법에 따라 제조한, 화합물 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 3 g (6.68 mmol)을, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 혼합물(THF/CH3OH=1/1, 50mL)에 용해하고, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 혼합물(THF/CH3OH=1/1) 중의 p-톨루엔설폰산(6eq, 7.62 g) 용액 38 mL을 상기 시스템에 서서히 점적하였고, 첨가하는 동안에 상기 시스템에서 다량의 그린 옐로우 고체가 석출되었다. 이 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 다음 진공 하 건조하여, 그린 옐로우 결정 분말 2.93 g을 수율 70%로 수득하였다. 수득한 결정의 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 나타내었다. 이 결정의 IR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다. 이 결정의 융점은 245℃였다. 이 결정 형태를 본 발명에서는 형태 A라고 하였다.
실시예 4: N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A 제조
실시예 1의 방법에 따라 제조한 화합물 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 3 g(6.68 mmol)을, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 혼합물(THF/CH3OH=1/3, 60mL)에 용해하고, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 혼합물(THF/CH3OH=1/1) 중의 p-톨루엔설폰산(6 eq, 7.62 g) 용액 38 mL을 상기 시스템에 서서히 점적하였고, 첨가하는 동안에 상기 시스템에서 다량의 그린 옐로우 고체가 석출되었다. 이 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 다음 진공 하 건조하여, 그린 옐로우 결정 분말 2.52 g을 수율 61%로 수득하였다. 수득한 결정의 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 나타내었다. 이 결정의 IR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다. 이 결정의 융점은 245℃였다. 이 결정 형태를 본 발명에서는 형태 A라고 하였다.
실시예 5: N-{4-[3-클로로-4-(3- 플루오로-벤질옥시)페닐아미노]퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 B 제조
실시예 3 또는 4의 방법에 따라 제조한 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A 3 g (4.84 mmol)을, 테트라하이드로퓨란 및 물 혼합물(THF/H2O = 4/1, 70 mL)에 첨가하고, 제조되는 혼합물을 65℃의 온도에서 20분간 일정하게 유지하면서 서서히 헹군 다음, 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 2℃에 16시간 두었다. 제조되는 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 다음 진공 하 건조하여, 페일 옐로우 결정 분말 1.68 g을 수율 56%로 수득하였다. 수득한 결정의 X선 분말 회절 패턴은 도 2에 나타내었다. 이 결정의 IR 스펙트럼은 도 6에 나타내었다. 이 결정의 융점은 235.4℃였다. 이 결정 형태를 본 발명에서는 형태 B라고 하였다.
실시예 6: N-{4-[3-클로로-4-(3- 플루오로-벤질옥시)페닐아미노]퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 B 제조
실시예 3 또는 4의 방법에 따라 제조한 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A 3 g (4.84 mmol)을, 테트라하이드로퓨란 및 물 혼합물(THF/H2O = 2/1, 70 mL)에 첨가하고, 제조되는 혼합물을 65℃의 온도에서 20분간 일정하게 유지하면서 서서히 헹군 다음, 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 2℃에 16시간 두었다. 제조되는 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 다음 진공 하 건조하여, 페일 옐로우 결정 분말 2.30 g을 수율 76%로 수득하였다. 수득한 결정의 X선 분말 회절 패턴은 도 2에 나타내었다. 이 결정의 IR 스펙트럼은 도 6에 나타내었다. 이 결정의 융점은 235.4℃였다. 이 결정 형태를 본 발명에서는 형태 B라고 하였다.
실시예 7: N-{4-[3-클로로-4-(3- 플루오로-벤질옥시)페닐아미노]퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 C 제조
실시예 3 또는 4의 방법에 따라 제조한 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A 3 g (4.84 mmol)을, 테트라하이드로퓨란 및 물 혼합물(THF/H2O = 3/1, 60 mL)에 첨가하고, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 혼합물(THF/CH3OH=2/1) 중의 p-톨루엔설폰산(6 eq, 7.62 g) 용액 38 mL을 상기 시스템에 서서히 점적하였고, 첨가하는 동안에 상기 시스템에서 다량의 옐로우 고체가 서서히 석출되었다. 이 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 다음 진공 하 건조하여, 옐로우 결정 분말 2.85 g을 수율 95%로 수득하였다. 수득한 결정의 X선 분말 회절 패턴은 도 3에 나타내었다. 이 결정의 IR 스펙트럼은 도 7에 나타내었다. 이 결정의 융점은 244℃였다. 이 결정 형태를 본 발명에서는 형태 C라고 하였다.
실시예 8: p-톨루엔설포네이트 of N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 C 제조
실시예 3 또는 4의 방법에 따라 제조한 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A 3 g (4.84 mmol)을, 테트라하이드로퓨란 및 물 혼합물(THF/H2O = 4/1, 60 mL)에 첨가하고, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 혼합물(THF/CH3OH=2/1) 중의 p-톨루엔설폰산(6 eq, 7.62 g) 용액 38 mL을 상기 시스템에 서서히 점적하였고, 첨가하는 동안에 상기 시스템에서 다량의 옐로우 고체가 서서히 석출되었다. 이 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 다음 진공 하 건조하여, 옐로우 결정 분말 1.95 g을 수율 65%로 수득하였다. 수득한 결정의 X선 분말 회절 패턴은 도 3에 나타내었다. 이 결정의 IR 스펙트럼은 도 7에 나타내었다. 이 결정의 융점은 244℃였다. 이 결정 형태를 본 발명에서는 형태 C라고 하였다.
실시예 9: 열 안정성 검사
소량의 형태 A를 취하여, 60℃의 고온 환경에 두어 1달간 보관하였다. 형태 A의 순도를 0일, 10일 및 30일에 검출하였으며, 이를 기초로 형태 A의 열 안정성을 유추하였다. 형태 B와 C의 열 안정성도 이러한 방법으로 유추하였다. 검사 결과는 하기 표에 나타내었다.
| 형태 | 형태 A | 형태 B | 형태 C | ||||||
| 검출 시간(일) | 0 | 10 | 30 | 0 | 10 | 30 | 0 | 10 | 30 |
| 순도 (%) | 98.64 | 98.64 | 98.64 | 99.26 | 99.21 | 99.11 | 99.03 | 97.08 | 97.55 |
상기 검사 결과는, 60℃의 고온에서 저장시, 형태 A 및 형태 B는 순도에 거의 변화가 없었지만, 형태 C의 순도는 약간 감소됨을 나타낸다. 이는, 본 발명의 형태 A 및 형태 B가 열 안정성이 매우 우수하며, 형태 C는 열 안정성이 양호함을 의미한다.
실시예 10: 광 안정성 검사
소량의 형태 A를 취하여, 4500lx ± 500lx 강도의 조도 환경 하에 1달간 두었다. 형태 A의 순도를 0일, 10일 및 30일에 측정하였으며, 이를 기초로 형태 A의 광 안정성을 유추하였다. 형태 B 및 형태 C의 광 안정성도 이러한 방법으로 유추하였다. 검사 결과는 하기 표에 나타내었다.
| 형태 | 형태 A | 형태 B | 형태 C | ||||||
| 검출 시간 | 0 | 10 | 30 | 0 | 10 | 30 | 0 | 10 | 30 |
| 순도(%) | 98.64 | 98.16 | 97.24 | 99.26 | 99.26 | 99.24 | 99.03 | 98.54 | 98.42 |
상기 검사 결과는, 4500lx ± 500lx 강도의 조도 환경 하에 저장시, 형태 B는 순도에는 거의 변화가 없었지만, 형태 A와 형태 C의 순도는 약간 감소됨을 나타낸다. 이는, 본 발명의 형태 B가 광 안정성이 매우 우수하며, 형태 A 및 형태 C는 광 안정성이 양호함을 의미한다.
실시예 11: 흡습성(Hygroscopicity) 검사
소량의 형태 A를 취하여, 92.5%의 고습 환경 하에 1달간 두었다. 형태 A의 순도를 0일, 10일 및 30일에 측정하였으며, 이를 기초로 형태 A의 흡습성을 유추하였다. 형태 B 및 형태 C의 흡습성도 이러한 방법으로 유추하였다. 검사 결과는 하기 표에 나타내었다.
| 형태 | 형태 A | 형태 B | 형태 C | ||||||
| 검출 시간 | 0 | 10 | 30 | 0 | 10 | 30 | 0 | 10 | 30 |
| 순도(%) | 98.64 | 98.62 | 98.62 | 99.26 | 99.25 | 99.24 | 99.03 | 98.27 | 98.08 |
상기 검사 결과는, 92.5%의 고습 환경에서 저장시, 형태 A 및 형태 B는 순도에는 거의 변화가 없었지만, 형태 C의 순도는 약간 감소됨을 나타낸다. 이는, 본 발명의 형태 A 및 형태 B가 고습 환경에 매우 안정적이고, 형태 C는 고습 환경에 비교적 안정적임을 의미한다.
실시예 9-11의 결과는, 본 발명의 다형체들이 비교적 고온, 광(illumination) 또는 고습 환경에 안정적임을 보여준다.
실시예 12: SD 랫에서의 약물 흡수 테스트(Sprague Dawley rat)
위내 투여(ig): 체중 200~250 g의 건강한 수컷 SD 랫 16마리를 무작위로 4개의 그룹으로 나누고, 각각 약물: 실시예 1에 따라 제조한 화합물(21.68 mg/kg), 상기 화합물의 p-톨루엔설포네이트의 형태 A, B 또는 C(30 mg/kg)를 위내로 투여하였다. 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 5.0, 7.0, 9.0, 12 및 24시간에 혈액 샘플을 채혈한 다음, 분리하여 혈장을 준비하였다. 혈장내 약물 농도를, 액체 크로마토그래피/질량 분광측정기를 이용하여 측정하고, 농도-시간 곡선을 구하였다.
주요 약동학 파라미터는 하기 표에 나타내었다.
| 화합물 | 투여량 (mg/kg) |
Tmax(h) | Cmax(ng/mL) | AUC0 -t(ng.h/mL) | T1 /2(h) |
| 식(I)의 화합물 | 21.68 | 0.75 | 32 | 106 | 1.81 |
| 형태 A | 30 | 2.83 | 187 | 977 | 1.49 |
| 형태 B | 30 | 1.25 | 253 | 978 | 1.23 |
| 형태 C | 30 | 2.25 | 161 | 577 | 1.27 |
정맥내 주사(iv): 체중 200~250 g의 건강한 수컷 SD 랫 4마리에게, 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트(5 mg/kg)를 정맥내 투여하였다. 투여 후 5분, 15분, 0.5시간, 1.5시간, 2.0시간, 3.0시간, 4.0시간, 5.0시간 및 7.0시간에 혈액 샘플을 채혈한 다음, 분리하여 혈장을 준비하였다. 혈장내 약물 농도를, 액체 크로마토그래피/질량 분광측정기를 이용하여 측정하고, 농도-시간 곡선을 구하였다.
주요 약동학 파라미터는 하기 표에 나타내었다.
| 화합물 | 투여량 (mg/kg) | Tmax(h) | Cmax(ng/mL) | AUC0 -t(ng.h/mL) | T1 /2(h) |
| p-톨루엔설포네이트 | 5 | 0.083 | 1745 | 1860 | 1.55 |
투여량으로 보정하고, AUC0 -t로 계산한, 실시예 1에서 수득한 식 (I)의 화합물의 절대 생체이용성은, ig의 경우 0.95%이고, 형태 A의 ig 경우의 절대 생체이용성은 8.75%, 형태 B의 ig 경우의 절대 생체이용성은 8.76%였으며, 형태 C의 ig 경우의 절대 생체이용성은 5.17%였다.
실시예 13:
BALB
/
cA
누드 마우스에 이식한 인간
편평
상피암
A431에 대한 종양-저해 효과
잘 증식된 고형암 A431을 선택하여, 무균 조건 하에 2-3 mm 크기의 수개의 일정한 조각을 자르고, 조각 하나는 투관침을 이용하여 각 BALB/cA 누드 마우스의 우측 겨드랑이에 피하 접종하였다. 접종한 후 7일 후에, 마우스를 무작위로 그룹을 나누고, 입을 통해 13일간 연속하여 위내 투여하였다. 종양의 장축(a) 및 단축(b)를 4일마다 한번씩 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 식 V=ab2/2에 따라, 종양 체적(mm3)을 계산할 수 있었다. 테스트한 동물은 접종 후 23일에 목을 잘라 죽이고, 해부하여 종양을 취하였다. 종양의 무게를 측정하여, 종양 저해율을 계산하였다.
결과는 하기 표에 나타내었으며, 표에서, 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트의 형태 A는 현저한 종양 저해 효과가 있는 것으로 나타났다.
| 그룹 | 투여량 (mg/kg) |
투여 경로 | 동물 수 | 동물 체중(종양 없음) | 종양 무게(g) |
종양 저해율% | |
| 개시 | 종료 | ||||||
| 용매 대조군 | 25mL/kg | ig | 7 | 7 | 22.40±2.81 | 1.13±0.18 | 0 |
| 형태 A | 25 | ig | 5 | 5 | 21.58±2.18 | 0.79±0.20 | 29.99 |
| 50 | ig | 5 | 5 | 22.87±3.96 | 0.69±0.17 | 38.67 | |
| 100 | ig | 5 | 5 | 22.13±1.83 | 0.64±0.23 | 43.63 | |
BALB
/
cA
누드 마우스에 이식한 인간 난소암
SKOV
-3에 대한 종양-저해 효과
왕성한 증식기에 있는 종양 SKOV-3을 선택하여, 약 1.5 mm3 크기의 수개의 일정한 조각으로 자르고, 이를 무균 조건 하에 투관침을 이용하여 각 BALB/cA 누드 마우스의 우측 겨드랑이에 피하 접종하였다. 이식한 누드 마우스의 종양의 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 종양이 80-100 mm3 크기가 되면, 동물을 무작위로 그룹 분류하였다. 테스트 동물 그룹에는 전술한 바와 같이 3주간 연속하여 매일 1회씩 입을 통해 위내 투여하였다. 양성 대조군 약물 MMC (미토마이신)은 5 mg/kg 용량으로 첫째 날에 1회 정맥내 투여하였다. 음성 대조군에게는, 0.5% CMC-Na(카르복시메틸 셀룰로스 소듐)을 용량 0.2 mL/마우스로 투여하였다. 종양의 장축(a) 및 단축(b)을 2주마다 측정하고, 동일 시간에 누드 마우스의 체중을 측정하였다. 식 V=ab2/2에 따라, 종양 체적(mm3)을 계산할 수 있었으며, 이를 토대로 상대적인 종양 체적(RTV)를 계산하였다(계산 식: RTV = Vt/V0，V0는 투여 그룹으로 분류하는 시기에 측정한 종양의 체적이고, Vt는 각 시간에 측정한 종양 체적임). 상대적인 종양 증식율 T/C(%)를 항종양 활성을 평가하기 위한 지표로 선정하였고, 이는 하기 식에 따라 계산할 수 있다:
T/C (%) = (TRTV / CRTV) X 100
TRTV: 처리군의 RTV; CRTV: 음성 대조군의 RTV
효능 평가의 기준: T/C (%) > 60%는 효과 없음을 의미하고, T/C (%) ≤ 60%은 효과 있음을 의미한다.
결과는 하기 표에 나타내었으며, 표는, 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트의 형태 A가 현저한 종양 저해 효과를 가짐을 보여준다.
| 그룹 | 투여량, 투여 경로 | 동물 수 | 종양 체적(mm3) | RTV | T/C(%) | |||
| 초기 | 종료 | V0 | V21 | |||||
| 0.5%CMC-Na | 0.2 mL/마우스 | ig | 12 | 12 | 85± 35 | 638± 339 | 9.6± 5.4 | |
| MMC | 5 mg/kg | iv | 6 | 6 | 83± 13 | 258± 7 | 3.1± 0.5 | 32.0 |
| 형태 A | 200 mg/kg | ig | 6 | 6 | 86± 13 | 303± 727 | 3.5± 0.8 | 36.9 |
| 100 mg/kg | ig | 6 | 6 | 87± 41 | 345± 88 | 4.3± 1.3 | 45.0 | |
| 50 mg/kg | ig | 6 | 6 | 79± 28 | 421± 89 | 5.1± 1.7 | 53.0 | |
V0는 투여 전 종양의 체적이고, V21은 3주간의 연속 투여 후 종양 체적임.
전술한 실험 방법에서, 인간 난소암 SKOV-3, 인간 폐암 Calu-3 및 인간 폐암 A549를 각각 이식시킨, 종양을 가지고 있는 누드 마우스에, 본 발명의 형태 B (100 mg/kg)를 3주간 연속하여 하루에 2번 입을 통해 위내 투여하였다. 수득되는 상대적인 종양 증식율 T/C는 각각 28.5%, 35.1% 및 56.3%이었다.
전술한 실헌에서, 인간 난소암 SKOV-3, 인간 폐암 Calu-3 및 인간 폐암 A549를 각각 이식시킨, 종양을 가지고 있는 누드 마우스에, 본 발명의 형태 C (100 mg/kg)를 3주간 연속하여 하루에 2번 입을 통해 위내 투여하였다. 수득되는 상대적인 종양 증식율 T/C는 각각 23.2%, 39.4% 및 58.7%이었다.
식 (I)의 p-톨루엔설포네이트의 형태 B 및 형태 C는 현저한 종양 저해 효과를 가지는 것으로 나타났다.
실시예 14: 장기 투여시의 독성 테스트
체중 200~250 g의 건강한 수컷 SD 랫 80마리를 무작위로 16개의 그룹으로 나누고, 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트의 형태 A, B 또는 C, 또는 블랭크 용매(투여량 20, 50, 100, 500 또는 800 mg/(kg·day)의 테스트 그룹 5개, 및 1개의 용매 대조군을 설정함)를 각각 위내로 투여하였다. 4주간의 연속 투여 후 결과는 다음과 같다: 형태 A, B 또는 C를 각각 20, 50, 100, 500 또는 800 mg/(kg·day)의 투여량으로 투여한 랫에서는, 신체 증상, 외양, 행동, 활동 또는 대소변 형태에 이상한 점이 없었으며, 정상적인 음식물 섭취를 보였으며, 랫의 체중 및 체중 증가는 기본적으로 용매 대조군과 유사하였으며 통계학적 차이가 없음. 혈액, 혈액 생화학, 심전도, 체온 및 요 검사 결과, 다양한 검사 지수들은 대조군과 유사하였으며, 정상 범위내에서 차이가 있었는데, 이는 식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트 다형체 형태들이 투여시 저독성이며 안정성이 높다는 것을 의미한다.
실시예 15: 약학 조성물
N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트를 함유하는 캡슐은 하기 성분으로 제조하였다:
형태 A 15g
전분 15g
락토스 30g
PVPP 2.5g
PVP 2.5g
탈컴 분말 3g
소듐 도데실 설페이트 4g
통상적인 방법에 따라, N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 A와 전분을 혼합 및 체질한 다음, 상기 다른 성분들과 잘 혼합한 다음 일반적인 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
실시예 16: 약학 조성물
N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트를 함유하는 정제는 하기 성분으로 제조하였다:
형태 B 20g
전분 20g
락토스 40g
PVPP 3g
PVP 3g
탈컴 분말 1.6g
소듐 도데실 설페이트 5g
통상적인 방법에 따라, N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔설포네이트의 형태 B와 전분을 혼합 및 체질한 다음 상기 다른 성분들과 잘 혼합한 다음 직접 정제로 압착하였다.
본 출원 전체에 언급된 문헌들 모두, 각각이 본 출원에 포함되도록 개별적으로 인용된 바와 같이, 본원에 원용에 의해 모두 포함된다. 또한, 당업자라면, 본 발명의 상기 내용을 숙지한 후, 본 발명의 사상으로부터 이탈되지 않으면서 본 발명에 다양한 변화 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 변형된 형태들은 모두 본 발명의 청구항에 의해 정해지는 범위에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
Claims (37)
- X-선 분말 회절 패턴이 5.92±0.10, 8.64±0.10, 11.86±0.10, 16.58±0.10, 16.94±0.10, 17.86±0.10, 19.12±0.10, 19.66±0.10, 20.12±0.10, 23.42±0.10, 24.14±0.10, 24.80±0.10, 및 26.76±0.10의 회절각 2θ(°)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 형태 A인, N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트염의 결정성 형태 A.
- 제1항에 있어서, 상기 형태 A에 의해 제공되는 X-선 분말 회절 패턴이 9.80±0.10, 13.28±0.10, 14.78±0.10, 17.36±0.10, 18.62±0.10, 21.62±0.10, 22.12±0.10, 22.38±0.10, 23.14±0.10, 25.20±0.10, 27.24±0.10, 28.34±0.10, 28.78±0.10, 33.12±0.10, 및 41.70±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 피크들을 또한 포함하는, 형태 A.
- 하기의 단계들을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 형태 A의 제조 방법:
(a) 하기 식(I)로 표시되는 화합물을 유기 용매에 녹여 용액을 형성하는 단계:
(I);
(b) 상기 식(I)의 화합물과 p-톨루엔술폰산의 몰비를 1:1~6의 범위 내로 조절하면서, 교반 하에, 상기 유기 용매 내에 p-톨루엔술폰산으로부터 형성된 용액을 적가하는 단계; 및
(c) 결정성 침전을 얻고, 상기 결정을 여과 및 세정하여 원하는 목표 결정을 얻는 단계. - 제3항에 있어서, 상기 유기 용매는 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, DMSO, DMF, 프로판디올, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 유기 용매는 1:1~3의 부피비를 가지는 테트라히드로퓨란과 메탄올의 혼합물인 방법.
- 제3항에 있어서, 단계 (a)에서의 식(I)의 화합물의 용액은 3~8g/100 mL의 농도를 가지는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 단계 (b)에서의 p-톨루엔술폰산의 용액은 10~30 g/100mL의 농도를 가지는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 단계 (a)에서의 식(I)의 화합물의 용액은 3~8g/100 mL의 농도를 가지며; 단계 (b)에서는 p-톨루엔술폰산의 용액이 10~30 g/100mL의 농도를 가지며; 상기 유기 용매는 1:1~3의 부피비를 가지는 테트라히드로퓨란과 메탄올의 혼합물인 방법.
- X-선 분말 회절 패턴이 4.72±0.10, 17.04±0.10, 19.32±0.10, 및 24.12±0.10의 회절각 2θ(°)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 형태 B인, N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트염의 결정성 형태 B.
- 제9항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 7.92±0.10, 9.54±0.10, 11.90±0.10, 12.94±0.10, 14.34±0.10, 15.32±0.10, 17.88±0.10, 20.00±0.10, 21.80±0.10, 22.42±0.10, 25.08±0.10, 25.80±0.10, 27.28±0.10, 28.00±0.10, 및 28.44±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 피크들을 또한 포함하는, 형태 B.
- 하기의 단계들을 포함하는, 제9항 또는 제10항에 따른 형태 B의 제조 방법:
(a) 제1항 또는 제2항에 따른 N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트의 결정성 형태 A를 가열하여 양성자성 용매 및 반양성자성 용매의 혼합물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(b) 상기 용액을 40~80℃의 온도에서 1~2 시간 동안 유지하는 단계; 및
(c) 상기 용액을 냉각시켜 결정성 침전을 얻고, 얻어진 결과 혼합물을 유지시키고, 상기 결정을 여과 및 세정하여 원하는 목표 결정을 얻는 단계. - 제11항에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물과 알콜의 혼합물 또는 물인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 반양성자성 용매는 테트라히드로퓨란, 에테르, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 단계 (a)에서의 상기 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트의 상기 결정성 형태 A의 용액은 2~10 g/100 mL의 농도를 가지는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 혼합물 내 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 부피비는 1:2~4인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물이고; 상기 반양성자성 용매는 테트라히드로퓨란이고; 상기 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 부피비는 1:2~4이고; 단계 (a)에서의 N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트염의 결정성 형태 A의 용액은 2~10 g/100 mL의 농도를 가지 것인 방법.
- X-선 분말 회절 패턴이 3.40±0.10, 6.82±0.10, 7.58±0.10, 11.30±0.10, 14.84±0.10, 15.24±0.10, 17.28±0.10, 17.86±0.10, 18.34±0.10, 20.32±0.10, 22.96±0.10, 23.50±0.10, 24.12±0.10, 24.62±0.10, 및 25.86±0.10의 회절각 2θ(°)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 형태 C인, N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트염의 결정성 형태 C.
- 제17항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 9.04±0.10, 10.26±0.10, 22.44±0.10, 25.06±0.10, 26.98±0.10, 28.62±0.10, 및 29.98±0.10의 회절각 2θ(°)에서의 피크들을 또한 포함하는, 형태 C.
- 하기 단계들을 포함하는, 제17항 또는 제18항에 따른 형태 C의 제조 방법:
(a) 제1항 또는 제2항에 따른 N-{4-{3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트의 결정성 형태 A를 양성자성 용매 및 반양성자성 용매의 혼합물에 용해시키는 단계;
(b) 상기 형태 A의 화합물과 p-톨루엔술폰산의 몰비를 1:1~6의 범위 내로 조절하면서, 교반 하에, 상기 양성자성 용매 및 반양성자성 용매의 혼합물 내에 p-톨루엔술폰산으로부터 형성된 용액을 적가하는 단계; 및
(c) 결정성 침전을 얻고, 얻어진 결과 혼합물을 유지시키고, 상기 결정을 여과 및 세정하여 원하는 목표 결정을 얻는 단계. - 제19항에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물과 알콜의 혼합물 또는 물인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 반양성자성 용매는 테트라히드로퓨란, 에테르, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트의 상기 결정성 형태 A의 용액은 3~7 g/100mL의 농도를 가지는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 단계 (b)에서의 p-톨루엔술폰산의 용액은 10~30 g/100mL의 농도를 가지는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 혼합물 내 상기 양성자성 용매와 반양성자성 용매의 부피비는 1:1~5인, 방법.
- 제19항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트의 상기 결정성 형태 A의 용액은 3~7 g/100mL의 농도를 가지며; 단계 (b)에서의 p-톨루엔술폰산의 용액은 10~30 g/100mL의 농도를 가지며; 양성자성 용매는 물이고; 반양성자성 용매는 테트라히드로퓨란이고; 테트로히드로퓨란과 물의 부피비는 1~5:1인 방법.
- 제1항, 제2항, 제9항, 제10항, 제17항, 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 결정 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 종양의 예방 및/또는 치료를 위한 약학 조성물.
- 제26항에 있어서, 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 하나 이상의 추가 약물을 더 포함하는 약학 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 종양은 유방암, 비-소세포 폐암, 난소암, 위암, 결장암, 췌장암, 및 편평상피암으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
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