ES2338789T3 - Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina. - Google Patents
Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** seleccionado entre los compuestos de la Tabla 3 mostrada en la memoria descriptiva.
Description
Antagonistas macrocíclicos del receptor de
motilina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos macrocíclicos definidos conformacionalmente, a
composiciones farmacéuticas que los comprenden y a intermedios
usados en su fabricación. Más particularmente, la invención se
refiere a compuestos macrocíclicos que han demostrado que
antagonizan selectivamente la actividad del receptor de motilina.
La invención también se refiere a compuestos macrocíclicos útiles
como productos terapéuticos para una serie de trastornos
gastrointestinales, en particular aquellos en los que se observa un
mal funcionamiento de la motilidad gástrica o un aumento de la
secreción de motilina, tales como hipermotilinemia, síndrome del
intestino irritable y dispepsia.
Varias hormonas peptídicas están implicadas en
el control de las diferentes funciones en el tracto gastrointestinal
(GI), incluyendo la absorción, secreción, flujo sanguíneo y
motilidad (Mulvihill, y col. en Basic and Clinical Endocrinology,
4ª Edición, Greenspan, F. S.; Baxter, J. D., eds., Appleton &
Lange: Norwalk, CT, 1994, p. 551-570). Como las
interacciones entre el cerebro y el sistema GI son críticas para la
modulación apropiada de estas funciones, estos péptidos pueden
producirse localmente en el tracto GI o distalmente en el SNC.
Una de estas hormonas peptídicas, la motilina,
un péptido lineal de 22 aminoácidos, juega un papel regulador
crítico en el sistema fisiológico GI por medio del control de la
actividad motora gastrointestinal en ayunas. El péptido propiamente
dicho se libera periódicamente desde la mucosa duodenal durante el
ayuno en mamíferos, incluyendo los seres humanos. De manera más
precisa, la motilina ejerce un efecto poderoso sobre la motilidad
gástrica por medio de la contracción del músculo liso
gastrointestinal para estimular el vaciado gástrico, reducir el
tiempo de tránsito intestinal e iniciar la fase III del complejo
motor migratorio en el intestino delgado (Itoh, Z., Ed., Motilin,
Academic Press: San Diego, CA, 1990, ASIN: 0123757304; Nelson, D. K.
Dig. Dis. Sci. 1996, 41, 2006-2015; Peeters, T. L.;
Vantrappen, G.; Janssens, J. Gastroenterology 1980, 79,
716-719).
La motilina ejerce estos efectos por medio de
receptores localizados predominantemente en el antro y duodeno
proximal humanos, aunque sus receptores también se encuentran en
otras regiones del tracto GI (Peeters, T. L.; Bormans, V.;
Vantrappen, G. Regul. Pept. 1988, 23, 171-182). Por
lo tanto, la hormona motilina está implicada en la motilidad tanto
de la parte superior como de la parte inferior del sistema GI
(Williams y col. Am. J. Physiol. 1992, 262,
G50-G55). Además, se ha observado motilina y sus
receptores en el SNC y la periferia, lo que sugiere un papel
fisiológico en el sistema nervioso que aún no se ha esclarecido
definitivamente (Depoortere, I.; Peeters, T. L. Am. J. Physiol.
1997, 272, G994-999 y O'Donohue, T. L y col.
Peptides 1981, 2, 467-477). Por ejemplo, se ha
sugerido que los receptores de motilina en el cerebro juegan un
papel regulador en varias funciones del SNC, incluyendo el
comportamiento de alimentación y de bebida, el reflejo de la
micción, la modulación neuronal central y del tronco cerebral y la
secreción de hormonas de la pituitaria (Itoh, Z. Motilin and
Clinical Applications. Peptides 1997, 18, 593-608;
Asakawa, A.; Inui, A.; Momose, K.; y col., M. Peptides 1998, 19,
987-990 y Rosenfeld, D. J.; Garthwaite, T. L.
Physiol. Behav. 1987, 39, 753-756). Estudios
fisiológicos han proporcionado pruebas confirmatorias de que la
motilina, efectivamente, puede tener un efecto sobre el
comportamiento de alimentación (Rosenfeld, D. J.; Garthwaite, T. L.
Phys. Behav. 1987, 39, 735-736).
La reciente identificación y clonación del
receptor de motilina humano (documento WO 99/64436) ha simplificado
y acelerado la búsqueda de agentes que puedan modular su actividad
para fines terapéuticos específicos.
Debido a la implicación crítica y directa de la
motilina en el control de la motilidad gástrica, los agentes que
disminuyen (hipomotilidad) o aumentan (hipermotilidad) la actividad
en el receptor de motilina son un área particularmente atractiva de
investigación adicional en la búsqueda de nuevos productos
farmacéuticos eficaces para estas indicaciones.
Se ha informado sobre agonistas peptídicos del
receptor de motilina, que tienen aplicación clínica para el
tratamiento de trastornos de hipomotilidad (documentos U.S.
5.695.952; 5.721.353; 6.018.037; 6.380.158; 6.420.521, solicitud
U.S. 2001/0041791, documentos WO 98/42840; WO 01/00830 y WO
02/059141). También se ha informado sobre derivados de
eritromicina, denominados comúnmente motilidas, como agonistas del
receptor de motilina (documentos U.S. 4.920.102; 5.008.249;
5.175.150; 5.418.224; 5.470.961; 5.523.401. 5.554.605; 5.658.888;
5.854.407; 5.912.235; 6.100.239; 6.165.985; 6.403.775).
Los antagonistas del receptor de motilina son,
en potencia, extremadamente útiles como tratamientos terapéuticos
para enfermedades asociadas con la hipermotilidad e
hipermotilinemia, incluyendo el síndrome del intestino irritable,
dispepsia, trastornos de reflujo gastroesofágico, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, pancreatitis, estenosis pilórica
hipertrófica infantil, diabetes mellitus, obesidad, síndrome de
malabsorción, síndrome carcinoide, diarrea, colitis atrófica o
gastritis, síndrome de evacuación gastrointestinal rápida, síndrome
postgastroenterostomía, estasis gástrica y trastornos de la
alimentación que conducen a obesidad.
\newpage
Una diversidad de compuestos peptídicos se han
descrito como antagonistas del receptor de motilina (Depoortere,
I.; Macielag, M. J.; Galdes, A.; Peeters, T. L. Eur. J. Pharmacol.
1995, 286, 241-247; documentos US 5.470.830;
6.255.285; 6.586.630; 6.720.433; U.S. 2003/0176643; WO 02/64623).
Estos antagonistas peptídicos padecen las limitaciones conocidas de
los péptidos como moléculas de fármaco, en particular una
biodisponibilidad oral y un metabolismo de degradación
deficientes.
La ciclación de derivados peptídicos es un
procedimiento empleado para mejorar las propiedades de un péptido
lineal tanto con respecto a la estabilidad metabólica como con
respecto a la libertad conformacional. Las moléculas cíclicas
tienden a ser más resistentes a las enzimas metabólicas. Se ha
informado sobre estos antagonistas de motilina tetrapeptídicos
cíclicos (Haramura, M. y col J. Med. Chem. 2002, 45,
670-675, documentos U.S. 2003/0191053; WO
02/16404).
También se ha informado sobre otros antagonistas
de motilina, que son de naturaleza no peptídica y no cíclica
(documentos U.S. 5.972.939; 6.384.031; 6.392.040; 6.423.714;
6.511.980; 6.624.165; 6.667.309; U.S. 2002/0111484; 2001/041701;
2002/0103238; 2001/0056106, 2002/0013352; 2003/0203906 y
2002/0002192).
Los antagonistas de motilina macrocíclicos de la
presente invención comprenden elementos tanto de estructura
peptídica como de estructura no peptídica en una combinación que no
se ha reivindicado para esta aplicación previamente.
De hecho, las características estructurales de
los antagonistas de la presente invención son diferentes. En
particular, dentro de los antagonistas de motilina conocidos que son
péptidos cíclicos, se descubrió que los derivados que contenían
D-aminoácidos carecían de actividad. Por el
contrario, para los compuestos tripeptidomiméticos de la presente
invención, se necesita la estereoquímica D para dos de los tres
elementos constituyentes.
Los antagonistas de motilina de la presente
invención también son distintos de la técnica anterior en que
comprenden un elemento de cadena para cumplir el papel doble de
controlar las conformaciones y proporcionar sitios adicionales para
la interacción por medio de interacciones hidrófobas, formación de
enlaces de hidrógeno o interacciones
dipolo-dipolo.
Los compuestos de fórmula (I):
y sales, hidratos o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellos en los
que:
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por O, N y NR_{10},
donde R_{10} se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;
R_{1} se selecciona independientemente entre
el grupo constituido por alquilo inferior sustituido con arilo,
alquilo inferior sustituido con arilo sustituido, alquilo inferior
sustituido con heteroarilo y alquilo inferior sustituido con
heteroarilo sustituido;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} se selecciona independientemente entre
el grupo constituido por alquilo y cicloalquilo con la condición de
que cuando Z_{1} es N, R_{3} pueda formar un anillo
heterocíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros junto con
Z_{1};
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo y heteroarilo sustituido, con la condición de que al
menos uno de R_{5} y R_{6} sea hidrógeno;
X se selecciona entre el grupo constituido por
O, NR_{8} y N(R_{9})_{2}^{+};
- -
- en el que R_{8} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, formilo, acilo, carboxialquilo, carboxiarilo, amido, sulfonilo, sulfonamido y amidino; y
- -
- R_{9} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;
m, n_{1} y p se seleccionan independientemente
entre 0, 1 ó 2; y
T es un radical bivalente de fórmula II:
(II)-U-(CH_{2})_{d}-W-Y-Z-(CH_{2})_{e}-
en la que d y e se seleccionan
independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
- \quad
- en la que U está unido a X de fórmula (I) y es -CH_{2}- o -C(=O)-;
en la que cada uno de Y y Z está opcionalmente
presente;
W, Y y Z se seleccionan independientemente entre
el grupo constituido por: -O-, -NR_{28}-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-,
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO_{2}-NH-, -NH-SO_{2}-, -CR_{29}R_{30}-, -CH=CH- con una configuración Z o E, y -C\equivC-, o de una estructura de anillos seleccionada independientemente entre el grupo:
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO_{2}-NH-, -NH-SO_{2}-, -CR_{29}R_{30}-, -CH=CH- con una configuración Z o E, y -C\equivC-, o de una estructura de anillos seleccionada independientemente entre el grupo:
en el que cualquier átomo de
carbono contenido dentro de dicha estructura de anillos puede
reemplazarse por un átomo de nitrógeno, con la condición de que si
dicha estructura de anillos es una estructura de anillos
monocíclicos, no comprenda más de cuatro átomos de nitrógeno y si
dicha estructura de anillos es una estructura de anillos bicíclicos,
no comprenda más de seis átomos de
nitrógeno;
cada uno de G_{1} y G_{2} representa
independientemente un enlace covalente o un radical bivalente
seleccionado entre el grupo constituido por -O-, -NR_{41}-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, -C(=O)-, -C(=O)-O-,
-O-C(=O)-, -C(=O)NH-,
-NH-C(=O)-, -SO_{2}-NH-,
-NH-SO_{2}-, -CR_{42}R_{43}-, -CH=CH- con una
configuración Z o E, y -C\equivC-; con la condición de que
G_{1} esté unido más íntimamente a U que G_{2};
K_{1}, K_{2}, K_{3}, K_{4}; K_{6},
K_{15} y K_{16} se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por O, NR_{44} y S;
f se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R_{31}, R_{32}, R_{38}, R_{39}, R_{48}
y R_{49} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
halógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxi, alcoxi,
ariloxi, amino, halógeno, formilo, acilo, carboxi, carboxialquilo,
carboxiarilo, amido, carbamoílo, guanidino, ureido, amidino, ciano,
nitro, mercapto, sulfinilo, sulfonilo y sulfonamido; y
R_{33}, R_{34}, R_{35}, R_{38},
R_{37}, R_{47}, R_{50} y R_{51} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico,
heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, oxo, amino,
halógeno, formilo, acilo, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo,
amido, carbamoílo, guanidino, ureido, amidino, ciano, nitro,
mercapto, sulfinilo, sulfonilo y sulfonamido.
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionados entre los
compuestos de la Tabla
3.
En un segundo aspecto, la invención también
propone compuestos de fórmula (III) que son antagonistas del
receptor de motilina.
En un tercer aspecto, la invención propone
composiciones y medicamentos para tratar un trastorno asociado con
el receptor de motilina o una disfunción de la motilidad en seres
humanos y otros mamíferos, que comprende un compuesto de fórmula
(III).
En la fórmula (I), que se ha representado
anteriormente en el presente documento, R_{1} se selecciona entre
el grupo constituido por -(CH_{2})_{q}R_{11} y
-CHR_{12}R_{13}
en el que q es 0, 1, 2 ó 3; y
R_{11} y R_{12} se seleccionan
independientemente entre una estructura de anillos del siguiente
grupo:
en el que cualquier átomo de
carbono de dicha estructura puede reemplazarse por un átomo de
nitrógeno, con la condición de que si dicha estructura de anillos
es una estructura de anillos monocíclicos, no comprenda más de
cuatro átomos de nitrógeno y si dicha estructura de anillos es una
estructura de anillos bicíclicos, no comprenda más de seis átomos de
nitrógeno;
cada uno de A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4} y
A_{5} está opcionalmente presente y se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halógeno,
alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
amino, halógeno, formilo, acilo, carboxi, carboxialquilo,
carboxiarilo, amido, carbamoílo, guanidino, ureido, amidino, ciano,
nitro, mercapto, sulfinilo, sulfonilo y sulfonamido;
B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} se
seleccionan independientemente entre NR_{14}, S u O, donde
R_{14} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, formilo, acilo, carboxialquilo,
carboxiarilo, amido, sulfonilo y sulfonamido;
R_{13} es como se ha definido para R_{11} y
R_{12} o se selecciona entre el grupo que comprende alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
amino, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo y amido.
en el que A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4} y
A_{5} se seleccionan lo más preferentemente entre halógeno,
triflurorometilo, alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, R_{11}, R_{12} y R_{13}
se seleccionan entre el grupo constituido por:
en el que R_{a} y R_{b} se
eligen entre el grupo constituido por Cl, F, CF_{3}, OCH_{3},
OH, C(CH_{3})_{3} y
CH_{3}.
También preferentemente, R_{3} en la fórmula
(I) se selecciona entre el grupo constituido por:
-(CH_{2})_{s}CH_{3},
-CH(CH_{3})(CH_{2})_{t}CH_{3},
-CH(OR_{15})CH_{3}, -CH_{2}SCH_{3},
-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}, -CH_{2}S(=O)CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}S(=O)CH_{3},
-CH_{2}S(=O)_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}S(=O)_{2}CH_{3},
-(CN_{2})_{u}CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3} y
-(CH_{2})_{y}-R_{21}, donde:
s y u se seleccionan independientemente entre 0,
1, 2, 3, 4 ó 5;
t se selecciona independientemente entre 1, 2, 3
ó 4;
y se selecciona entre 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{15} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, formilo y
acilo;
R_{21} se selecciona entre una estructura de
anillos seleccionada entre el siguiente grupo:
en el que cualquier átomo de
carbono de dicha estructura de anillos puede reemplazarse por un
átomo de nitrógeno, con la condición de que si dicha estructura de
anillos es una estructura de anillos monocíclicos, no comprenda más
de cuatro átomos de nitrógeno y si dicha estructura de anillos es
una estructura de anillos bicíclicos, no comprenda más de seis
átomos de
nitrógeno;
z se selecciona entre 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada uno de E_{1}, E_{2} y E_{3} está
opcionalmente presente y se selecciona independientemente entre el
grupo constituido por halógeno alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, halógeno, formilo,
acilo, carboxi, carboxialquilo carboxiarilo, amido, carbamoílo,
guanidino, ureido, amidino, ciano, nitro, mercapto, sulfinilo,
sulfonilo y sulfonamido y
J está opcionalmente presente y se selecciona
entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, hidroxi alcoxi, ariloxi, oxo, amino, halógeno, formilo,
acilo, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, amido, carbamoílo,
guanidino ureido, amidino, mercapto, sulfinilo, sulfonilo y
sulfonamido.
\vskip1.000000\baselineskip
La porción de cadena (T) de la fórmula (I) se
selecciona preferentemente entre el grupo constituido por:
en el
que
L_{1} es O, NH o NMe; L_{2} es CH o N;
L_{3} es CH o N; L_{4} es O o CH_{2}; L_{5} es CH o N;
L_{6} es CR_{52}R_{53} u O; R_{46} es H o CH_{3};
R_{52}, R_{53}, R_{54}, R_{55}, R_{56}
y R_{57} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, hidroxi, alcoxi,
ariloxi, amino y oxo; o R_{52} junto con R_{53} o R_{54}
junto con R_{55} o R_{56} junto con R_{57} pueden formar
independientemente un anillo cíclico de tres a siete miembros que
comprende átomos de carbono, oxígeno, azufre y/o nitrógeno;
(X) es el sitio de un enlace covalente con X en
la fórmula (I); y
(Z_{3}) es el sitio de un enlace covalente con
Z_{3} en la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida de
la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que m,
n y p son 0, X, Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son NH y R_{2}, R_{4}
y R_{5} son hidrógeno, representados por la fórmula (III):
Los compuestos de fórmula (I) en la que cuando
Z_{1} es un átomo de nitrógeno, R_{3} forma un anillo
heterocíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros junto con
Z_{1} se representan por la fórmula (IV):
en la que dicho anillo
heterocíclico puede contener un segundo átomo de nitrógeno, o un
átomo de oxígeno o
azufre;
n_{2} se selecciona entre 0, 1, 2 ó 3
R_{7} está opcionalmente presente y se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico,
heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, hidroxi, alcoxi, ariloxi, oxo, amino,
halógeno, formilo, acilo, carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo,
amido, carbamoílo, guanidino, ureido, amidino, mercapto, sulfinilo,
sulfonilo y sulfonamido.
\newpage
Debe entenderse que, en el contexto de la
presente invención, los términos amino, guanidina, ureido y amidino
también incluyen derivados sustituidos de los mismos.
Preferentemente, la invención proporciona
composiciones y medicamentos para tratar un trastorno asociado con
la hipermotilidad o hipermotilinemia en seres humanos y otros
mamíferos que comprenden un compuesto de fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicamente preferidos de la
presente invención incluyen:
\newpage
Además de las cadenas preferidas (T) ilustradas
previamente, a continuación en el presente documento se muestran
otras cadenas específicas
En una realización preferida, la presente
invención se refiere a composiciones y medicamentos para tratar el
síndrome del intestino irritable, dispepsia, enfermedad de Crohn,
trastornos de reflujo gastroesofaríngeo, colitis ulcerosa,
pancreatitis, estenosis pilórica hipertrófica infantil, síndrome
carcinoide, síndrome de malabsorción, diarrea, diabetes mellitus,
obesidad, síndrome postgastroenterostomía, colitis atrófica o
gastritis, estasis gástrica, síndrome de evacuación gastrointestinal
rápida, enfermedad celíaca y trastornos de la alimentación que
conducen a obesidad en seres humanos y otros mamíferos, que
comprenden un compuesto de fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
Los reactivos y disolventes eran de calidad
reactiva o mejor y se usaron según se recibieron de los proveedores
comerciales a menos que se indique otra cosa. La DMF, el DCM y el
THF usados son de DriSolv® (EM Science, E. Merck) o de calidad de
síntesis excepto para (i) desprotección, (ii) reacciones de
protección de resina y (iii) lavado. La NMP usada para las
reacciones de acoplamiento de aminoácidos (AA) es de calidad
analítica. La DMF se desgasificó adecuadamente poniéndola al vacío
durante un mínimo de 30 min antes del uso. El Tyr(3tBu) se
sintetizó siguiendo el procedimiento indicado en el documento JP2000
44595. Se preparó Cpa usando procedimientos bibliográficos
(Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3575-3580) o se
obtuvo de fuentes comerciales. Los aminoácidos protegidos con Boc y
Fmoc y los derivados protegidos en las cadenas laterales, incluyendo
los de N-metil aminoácidos y aminoácidos no
naturales, se obtuvieron de proveedores comerciales o se
sintetizaron a través de metodologías convencionales conocidas por
los expertos en la materia. Los Ddz-aminoácidos se
sintetizaron por procedimientos convencionales o se obtuvieron de
fuentes comerciales en Orpegen (Heldelberg, Alemania) o Advanced
ChemTech (Louisville, KY, Estados Unidos). Los
Bts-aminoácidos se sintetizaron como se describe en
el Ejemplo 6. Los hidroxiácidos se obtuvieron de proveedores
comerciales o se sintetizaron a partir de los aminoácidos
correspondientes por procedimientos bibliográficos. La TLC
analítica se realizó sobre placas recubiertas previamente de gel de
sílice 60F254 (0,25 mm de espesor) que contenían un indicador de
fluorescencia. La expresión "se concentró/evaporó a presión
reducida" indica evaporación utilizando un evaporador rotatorio
bajo presión de un aspirador de agua o a fuerte vacío proporcionado
por una bomba de vacío de aceite mecánica según sea apropiado para
la retirada del disolvente. "Dry pack" indica cromatografía
sobre gel de sílice que no se ha tratado previamente con
disolvente, aplicada generalmente a escalas mayores para
purificaciones en las que existe una gran diferencia en el F_{R}
entre el producto deseado y cualquier impureza. Para los
procedimientos de química en fase sólida, "secado de la manera
convencional" significa que la resina se seca primero al aire (1
h) y posteriormente al vacío (normalmente con una bomba de aceite)
hasta que se alcanza la sequedad total (\sim30 min a una
noche).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aminoácido o derivado de
aminoácido (0,1 mol, 1,0 equiv.) en hidróxido sódico 0,25 N (0,08
mol, 0,8 equiv.) con un pH inicial de aproximadamente 9,5 (medidor
de pH) a ta se le añadió en una porción Bts-Cl
sólido (0,11 mol, 1,1 equiv.). La suspensión resultante se agitó
vigorosamente durante 2-3 d. El pH de la reacción
debe ajustarse con hidróxido sódico 5,0 N según se requiera para que
se mantenga dentro del intervalo de 9,5-10,0
durante este tiempo. Típicamente, el pH tiene que ajustarse cada
20-30 min durante las primeras 5 h. Cuando el pH
deja de caer, significa que la reacción casi se ha completado. Esto
puede confirmarse por TLC (EtOAc:MeOH, 95:5). Después de que se
completara, la mezcla de reacción se lavó con Et_{2}O. El lavado
se continúa hasta que la ausencia de impurezas no polares en la fase
acuosa se confirma por TLC (típicamente 3 x 100 ml). Después la
solución acuosa se enfrió a 0ºC, se acidificó a pH 2,0 con HCl 1 N
hasta que no se formó más turbidez y se extrajo con EtOAc (3 x 100
ml). Como alternativa, puede usarse una mezcla de DCM y EtOAc como
disolvente de extracción, dependiendo de la solubilidad del producto
obtenido de diferentes aminoácidos o derivados. Debe apreciarse que
no puede usarse sólo DCM como disolvente debido a la emulsión
formada durante la extracción. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida. El DCM (1 vez) y los
hexanos (2 veces) se evaporaron del residuo con el fin de
garantizar la retirada completa del EtOAc y dar el compuesto deseado
en forma de un sólido con un rendimiento del
55-98%.
\newpage
Lo siguiente son modificaciones que han probado
ser útiles para ciertos aminoácidos:
- Gly, Ala, D-Ala, \beta-Ala y GABA: Usar 1,5 equiv. de aminoácido por equiv. de Bts-Cl, con el fin de evitar la dibetsilación.
- Met: Realizar la reacción en una atmósfera de N_{2} para evitar la oxidación.
- Gln y Asn: Debido a la solubilidad de Bts-Gln y Bts-Asn, el tratamiento requerido se modifica a partir del procedimiento convencional: Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se lavó con éter dietílico. El lavado se continúa hasta que la ausencia de impurezas no polares en la fase acuosa se confirma por TLC (típicamente 3 x 100 ml). Después, la fase acuosa se enfría a 0ºC y se acidifica a pH 2,0 con HCl 6 N. Se empleó HCl 6 N para minimizar el volumen de la solución debido a la solubilidad en agua de Bts-Gln y Bts-Asn. (Por el contrario, son difíciles de disolver en DCM, EtOAc o cloroformo). La solución se mantuvo a 0ºC durante 10 min y el producto se recogió por filtración en forma de un precipitado de color blanco. El sólido se lavó con agua fría (1 vez), salmuera fría (2 veces) y agua (1 x, 25ºC). Se tomó el pH de este lavado, y si no era de aproximadamente 4, el sólido se lavó de nuevo con agua. Finalmente, el sólido se lavó con EtOAc frío y después con Et_{2}O frío (2 veces) y finalmente se secó al vacío (bomba de aceite) (rendimiento del 83-85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Los compuestos de Fórmula I pueden sintetizarse
usando técnicas de síntesis de solución tradicionales o
procedimientos de química en fase sólida. En cualquier caso, la
construcción implica cuatro fases: primero, síntesis de los
componentes básicos, incluyendo de uno a cuatro restos, que
comprende elementos de reconocimiento para el receptor biológico
diana, más un resto de cadena, principalmente para el control y
definición de la conformación. Estos componentes básicos se unen
juntos, típicamente de forma secuencial, en una segunda fase que
emplea transformaciones químicas convencionales. Después, los
precursores de la unión se ciclan en la tercera etapa para
proporcionar las estructuras macrocíclicas. Finalmente, una etapa de
proceso post-ciclación que implica la retirada de
los grupos protectores y la purificación opcional proporciona
después los compuestos finales deseados (Esquema 1). Este
procedimiento se ha descrito previamente en el documento WO 01/25257
y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie
09/679.331.
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes importantes de la cadena
requeridos para los compuestos de la invención se sintetizan como se
describe en el documento WO01/25257, Solicitud Provisional de
Estados Unidos con Nº de Serie 60/491.248 o en el presente
documento.
Etapa T8-1: Se añadió
clorotrimetilsilano (116 ml, 0,91 mol, 1,5 equiv.) a una suspensión
de ácido 2-hidroxicinámico (100 g, 0,61 mol, 1,0
equiv.) en MeOH (500 ml, calidad HPLC) durante 30 min a 0ºC. La
mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La reacción se
controló por TLC (EtOAc/MeOH: 98/2). El calentamiento de la mezcla
de reacción en agua caliente puede acelerar el proceso si es
necesario. Después de que se completara la reacción, la mezcla de
reacción se evaporó a presión reducida, produciendo
2-hidroxicinamato de metilo en forma de un sólido
de color blanco (108,5 g) con rendimiento cuantitativo. La identidad
de este compuesto intermedio se confirma por RMN. Esta reacción
puede realizarse a gran escala (kg) con resultados similares.
Etapa T8-2: Se añadió gota a
gota 3,4-dihidro-2H-pirano
(DHP, 140 ml, 1,54 mol, 2,52 equiv.) a 2-bromoetanol
(108 ml, 1,51 mol, 2,5 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 2 l
con agitación mecánica a 0ºC durante 2 h. La mezcla resultante se
agitó durante 1 h más a ta. Al matraz anterior se le añadieron
2-hidroxicinamato de metilo de la Etapa
T8-1 (108 g, 0,61 mol, 1,0 equiv.), carbonato
potásico (92,2 g, 0,67 mol, 1,1 equiv.), yoduro potásico (20 g,
0,12 mol, 0,2 equiv.) y DMF (300 ml, calidad espectrométrica). La
mezcla de reacción se agitó a 70ºC (temperatura externa) durante 24
h. La reacción se controló por TLC (DCM/Et_{2}O: 95/5). La
reacción se dejó enfriar a ta y se añadió Et_{2}O (450 ml). Las
sales inorgánicas se retiraron por filtración y se lavaron con
Et_{2}O (3 x 50 ml). El filtrado se diluyó con hexanos (400 ml) y
se lavó con agua (3 x 500 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y el filtrado se evaporó a presión reducida. El éster en bruto
(producto deseado y exceso de
Br-C_{2}H_{4}-OTHP) se usó para
la reducción posterior sin purificación adicional.
Etapa T8-3: Se añadió lentamente
DIBAL (1,525 l, 1,525 mol, 2,5 equiv., 1,0 M en DCM) a una solución
del éster en bruto anterior de la Etapa T8-2 (0,61
mol basándose en el rendimiento teórico) en DCM anhidro (610 ml) a
-35ºC con agitación mecánica durante 1,5 h. La mezcla resultante se
agitó durante 1,5 h a -35ºC y después durante 1,5 h a 0ºC. La
reacción se controló por TLC (hex/EtOAc: 50/50). Cuando se completó,
se añadió lentamente Na_{2}SO_{4}\cdot10 H_{2}O (100 g, 0,5
equiv.); se observó desprendimiento de hidrógeno, y cuando
disminuyó se añadió agua (100 ml). La mezcla se calentó a ta y se
agitó durante 10 min, después se calentó a 40ºC con agua caliente y
se agitó a la temperatura de reflujo durante 20 min. La mezcla se
enfrió a ta, se diluyó con DCM (600 ml) y la solución superior se
decantó en un filtro. El sólido que quedaba en el matraz se lavó
con diclorometano (5 x 500 ml) con agitación mecánica y se filtró.
El filtrado de cada lavado se comprobó por TLC y se realizaron
lavados adicionales si fue necesario para recuperar más cantidad de
producto. En un procedimiento de trabajo alternativo, después de la
dilución con DCM (600 ml), la mezcla se filtró. Después, el sólido
resultante se extrajo de forma continua con TEA al 0,5% en
diclorometano usando un extractor Soxhlet. Típicamente se obtuvo un
rendimiento superior por este procedimiento alternativo, aunque no
requiere más tiempo. El filtrado se concentró a presión reducida y
el residuo se purificó por dry pack (EtOAc/hex/Et_{3}N: 20/80/0,5)
para dar el producto alcohol en forma de un aceite amarillento
(rendimiento: 90%). La identidad y la pureza se confirmaron por
RMN.
Etapa T8-4: A una mezcla del
alcohol alílico de la Etapa T8-3 (28 g, 0,100 mol,
1,0 equiv.) y colidina (0,110 m 1,1 equiv.) en 200 ml de DMF
anhidra en una atmósfera de N_{2} se le añadió LiCl anhidro (4,26
g, 0,100 mol, 1,0 equiv.) disuelto en 1 ml de DMF anhidra. Después,
la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota MsCl (12,67 g,
0,110 mol, 1,1 equiv., recién destilado sobre P_{2}O_{5}). La
reacción se dejó calentar a ta y se controló por TLC (3:7 de
EtOAc/hex). Cuando la reacción se completó, se añadió NaN_{3}
(32,7 g, 0,500 mol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a
ta durante una noche siguiendo el progreso por RMN. Cuando la
reacción se completó, la mezcla se vertió en un baño de agua
enfriada con hielo y se extrajo con éter dietílico (3 veces).
Después las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente
con tampón citrato (2 veces), con bicarbonato sódico saturado (2
veces) y finalmente con salmuera (1 vez). La fase orgánica se secó
con MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida. La azida alílica se obtuvo con un rendimiento combinado
del 90%, y era de calidad suficiente para usarse tal cual para la
siguiente etapa.
Etapa T8-5: Se añadió PPh_{3}
(25,9 g, 0,099 mol, 1,5 equiv.) a 0ºC a una solución de la azida
alílica de la Etapa T (20,0 g, 0,066 mol, 1,0 equiv.) en 100 ml de
THF. La solución se agitó durante 30 min a 0ºC y durante 20 h a ta.
Después, se añadió agua (12 ml) y la solución resultante se calentó
a 60ºC durante 4 h. La solución se enfrió a ta, se añadió HCl 2 N
(15 ml) y la mezcla se agitó durante 90 min a 50ºC. La fase orgánica
separada se extrajo con HCl 0,05 N (2 x 1 ml). La fase acuosa
combinada se lavó con Et_{2}O (5 x 150 ml) y tolueno (4 x 150 ml)
(podría ser necesaria más extracción, seguido de TLC), que se
combinaron y se extrajeron de nuevo con HCl 0,05 N (1 x 100 ml).
Esta fase acuosa ácida de la última extracción se combinó con la
fase acuosa principal y se lavó de nuevo con éter (5 x 150 ml).
Después, el pH de la fase acuosa se ajustó a 8-9
mediante la adición de hidróxido sódico (5 N). Debe tenerse cuidado
de no ajustar el pH por encima de 9 debido a las condiciones de
reacción requeridas por la siguiente etapa. La fase acuosa se
concentró a presión reducida (aspirador, después bomba de aceite) o
se liofilizó a sequedad. Al residuo se le añadió tolueno (2 veces)
y después también se evaporó a presión reducida para retirar las
cantidades residuales de agua. El producto en bruto (amino alcohol
deseado junto con sal inorgánica) se usó para la siguiente reacción
sin purificación adicional.
Etapa T8-6: Una mezcla del amino
alcohol en bruto de la Etapa T8-5 (0,5 mol basándose
en el rendimiento teórico), Ddz-OPh (174 g, 0,55
mol, 1,1 equiv.) y Et_{3}N (70 ml, 0,5 mol, 1,0 equiv.) en DMF
(180 ml) se agitó durante 24 h a 50ºC. Se añade más cantidad de DMF
si se requiere para disolver todos los materiales. La reacción se
controló por TLC (hex/EtOAc: 50/50, detección de ninhidrina).
Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se
diluyó con Et_{2}O (1,5 l) y agua (300 ml). La fase acuosa
separada se extrajo con Et_{2}O (2 x 150 ml). La fase orgánica
combinada se lavó con agua (3 x 500 ml) y salmuera (1 x 500 ml), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró a
presión reducida. Las fases se controlaron por TLC para garantizar
que no se perdía producto en la fase acuosa. Si así lo indicaba, se
realizaron una o más extracciones adicionales de la fase acuosa con
Et_{2}O para recuperar este material. El producto en bruto se
purificó por dry pack (condiciones de columna recomendadas:
EtOAc/hex/Et_{3}N: de 35/65/0,5 a 65/35/0,5) para dar la cadena
Ddz-T8 en forma de un jarabe de color amarillo
pálido (rendimiento: \sim40%). La identidad y la pureza del
producto se confirmaron por RMN.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,6
ppm (s, 6H, 2 x CH3), 3,6-3,8 ppm (s ancho, 10 H, 2
x OCH_{3}, 2 x OCH_{2}), 3,95 ppm (triplete, 2H, CH_{2}N),
6-6,2 ppm (m, 2H, 2 x CH), 6,2-6,5
ppm (m, 3H, 3 x CH, aromático), 6,6-7,6 ppm (m, 5H,
aromático).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El rendimiento de Ddz-T9 a
partir de T9-0 a una escala de 65 g fue de 60,9 g
(91%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,19-7,01, (m, 2H), 6,92-9,83 (m,
2H), 6,53 (s a, 2H), 6,34 (t, 1H), 5,17 (t a, 1H), 4,08 (m, 2H),
3,98 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,01 (c a, 2H), 2,66 (t, 3H), 1,26 (s a,
8H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 960,9, 156,8,
155,6, 149,6, 130,4, 127,5, 121,2, 111,7, 103,2, 98,4, 80,, 69,7,
61,6, 55,5, 40,3, 30,5, 29,3, 27,4
La cadena T9 también puede sintetizarse a partir
de T8 mediante reducción como en la etapa T9-3 o con
otros catalizadores de hidrogenación apropiados conocidos por los
expertos en la materia.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas seco, una solución de
propargilamina (53,7 g, 0,975 mol, 1,5 equiv.) en DMF desgasificada
(Drisolv, 388 ml) se trató con Ddz-N_{3} (170,9 g,
0,65 mol, 1,0 equiv.), tetrametilguanidina (TMG, 81,4 ml, 0,65 mol,
1,0 equiv.) y DIPEA (113,1 ml, 0,65 mol, 1,0 equiv.) y se agitó a
50ºC durante una noche. La reacción se controló por TLC
(condiciones: 25/75 de EtOAc/hex. F_{R}: 0,25; detección: UV,
ninhidrina). Después de que se completara, la DMF se evaporó a
presión reducida a sequedad y el residuo se disolvió en Et_{2}O
(1 l). La solución orgánica se lavó secuencialmente con tampón
citrato (pH 4,5, 3 veces), bicarbonato sódico acuoso saturado (2
veces) y salmuera (2 veces), después se secó con MgSO_{4}, se
filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se obtuvo un
sólido de color naranja pálido. Este sólido se trituró con EtOAc al
1% en hex, después se recogió por filtración y se secó al vacío
(bomba de aceite) para proporcionar el producto deseado (153,4 g,
85,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se han desarrollado dos rutas alternativas para
esta cadena. El primer enfoque sintético se desarrolla partiendo
del monobenzoato de resorcinol disponible en fuentes comerciales
(T10-0). La reacción de Mitsunobu en condiciones
convencionales con el amino alcohol protegido del Ejemplo 9, seguido
de saponificación del benzoato proporcionó T10-1
con buen rendimiento después de la recristalización. La alquilación
del fenol con 2-bromoetanol usando las condiciones
optimizadas mostradas permitió la obtención del producto deseado
Ddz-T10 después de la purificación dry pack con un
rendimiento del 42%.
TLC (1:1 de EtOAc/Hexanos, detección: UV,
ninhidrina; F_{R} = 0,17)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,18, t, 1H,J
= 8,2 Hz; 6,51, m, 5H; 6,34, t, 1H, J = 2,2 Hz; 5,19, s, 1H; 4,05,
t, 2H, J = 5,0 Hz; 3,94, m, 4H; 3,75, s, 6H; 3,49, d, 2H J = 5,2 Hz;
1,73, s, 6H.
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 160,856;
160,152; 160,005; 155,410; 149,305; 130,279; 107,438; 107,310;
103,163; 101,877; 98,517; 69,488; 67,382; 61,595; 55,427; 40,420;
29,427.
HPLC (gradiente convencional) t_{R}: 7,25
min
EM: 420 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
La segunda ruta sintética para T10 se presenta
en el esquema adjunto.
A partir de resorcinol, se realizan dos
reacciones de Mitsunobu sucesivas con los dos sintones de carbono
apropiados ilustrados, obtenidos a su vez a partir de
2-aminoetanol y etilenglicol, respectivamente, a
través de metodologías de protección conocidas. En último lugar, la
desprotección del silil éter, también en condiciones convencionales,
proporcionó Boc-T10. Aunque los rendimientos de los
dos procedimientos son comparables, el primero requería menos
manipulación mecánica y se prefiere para grandes escalas.
\vskip1.000000\baselineskip
TLC (15:85 de THF/DCM; detección: UV; F_{R}:
0,33).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,00, d, 1H; 7,32, d, 1H; 7,15, m, 1H; 6,44, s, 2H; 6,33,
s, 1H; 3,99, t, 2H; 3,71, m, 8H; 2,89, m = 4, 2H; 2,71, t, 2H; 1,71,
m = 5, 2H; 1,61, s, 6H.
^{13}C RMN, disolvente
DMSO-d_{6}) \delta 160,879; 153,275; 151,405;
150,447; 140,773; 122,666; 118,934; 103,347; 98,456; 79,778; 70,449;
60,212; 55,717; 55,599; 29,740; 28,592,
HPLC (gradiente convencional) t_{R}: 5,4
min
EM: 419 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz seco de tres bocas y de 3 l se
preparó una solución de (aminometil)feniltiobencil alcohol
(12-0, 96 g, 0,39 mol) en DMF desgasificada (1 l,
0,4 M). A esto se le añadió DdzN_{3} (0,95 equiv.), seguido de
TMG (0,39 mol, 49 ml). La reacción se agitó durante 10 min y después
se añadió DIPEA (68 ml, 0,39 mol). La mezcla se calentó a 50ºC en
una atmósfera de N_{2} hasta que el análisis por TLC no indicó
DdzN_{3} restante (típicamente 48 h). (eluyente de TLC: 50:50 de
EtOAc:Hex; detección: ninhidrina). Después de que se completara, a
la mezcla de reacción se le añadieron 3 l de tampón citrato y la
fase acuosa separada se extrajo con Et_{2}O (3 x 1500 ml). La
fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con tampón citrato
(2 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se
evaporó a presión reducida. Se obtuvo un aceite de color naranja
oscuro, que se purificó por dry-pack. Para este
procedimiento, el aceite primero se disolvió en EtOAc:Hex:DCM:TEA
(20:80:1:0,5, v/v/v/v). En este momento, en algunas ocasiones se
requería una pequeña cantidad adicional de DCM para garantizar la
disolución completa. La solución se cargó sobre la columna y
después la columna se eluyó con EtOAc:Hex:DCM:Et_{3}N
(20:80:1:0,5) hasta que todas las impurezas se separaron tal como
se indicó por TLC, prestando particular atención a la más cercana al
producto deseado. Después, la elución se continuó con 30:70:0,5 de
EtOAc:Hex:Et_{3}N (v/v/v) y finalmente con EtOAc:hexanos:Et_{3}N
(50:50:0,5) para eluir el producto deseado. Después de la retirada
del disolvente de las fracciones que contenían el producto a
presión reducida, el residuo se disolvió en la cantidad mínima de
DCM, se añadió un volumen tres veces mayor de hexanos y después los
disolventes se evaporaron de nuevo a presión reducida. Este
tratamiento se repitió hasta que se obtuvo una espuma de color
blanquecino. Esta última solidificó mientras se secaba al vacío
(bomba de aceite). Como alternativa, el material produjo un sólido
después de la concentración secuencial con DCM (1 vez) y hexanos (2
veces). La cadena Ddz-T12 se obtuvo en forma de un
sólido de color blanquecino (rendimiento del
85-90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29-A
A una solución 0,2 M de la cadena apropiada (1,5
equiv.) en THF o THF-tolueno (1:1) se le añadió el
aducto de PPh_{3}-DIAD
(pre-formado mezclando cantidades equivalentes de
los reactivos y aislado por evaporación del disolvente, véase el
Ejemplo 29-C) (1,0 equiv.). La mezcla resultante se
agitó manualmente durante 10 segundos (la solución permaneció
turbia) y después se añadió a la resina. Como alternativa, la resina
se añadió a la solución. La suspensión de reacción se agitó durante
una noche (después de \sim5 min, la mezcla se volvió limpia). La
resina se filtró y se lavó 2 veces con DCM, 1 vez con tolueno, 1 vez
con EtOH, 1 vez con tolueno, 1 vez con (DCM/MeOH), 1 vez con
(THF/MeOH), 1 vez con (DCM/MeOH), 1 vez con (THF/MeOH) y 2 veces con
DCM y después se secó de manera convencional.
\newpage
Ejemplo
29-B
A una solución 0,2 M de la cadena apropiada (4
equiv.) en THF o THF-tolueno (1:1) se le añadió
trifenilfosfina (4 equiv.). La mezcla resultante se agitó
manualmente hasta que se obtuvo una solución homogénea y después se
añadió a la resina. Como alternativa, a la solución se le añadió la
resina (o la resina que contenía MiniKans). Después, a esta
suspensión se le añadió DIAD (3,9 equiv.) y la reacción se agitó
durante una noche. Nota: Como la reacción es exotérmica, a
escalas mayores, la reacción debe enfriarse en un baño de hielo.
Además, debe proporcionarse una ventilación apropiada para permitir
la descarga de cualquier acumulación de presión. La resina se
filtró y se lavó con DCM (2 veces), tolueno (1 vez), EtOH (1 vez),
tolueno (1 vez), DCM/MeOH (1 vez) 1 vez con THF/MeOH (1 vez),
DCM/MeOH (1 vez), THF/MeOH (1 vez) y 2 veces con DCM y después se
secó de manera convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29-C
Se añadió gota a gota DIAD (1 equiv.) a una
solución bien agitada de trifenilfosfina (1 equiv.) en THF (0,4 M)
a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla se mantuvo a
0ºC con agitación durante 30 min. El sólido de color blanco
obtenido se recogió por filtración (usar filtros vitrificados de
tamaño medio), se lavó con THF anhidro frío hasta que los lavados
se decoloraron y finalmente se lavó una vez con Et_{2}O anhidro.
Después, el producto sólido de color blanco se secó al vacío (bomba
de aceite) y se almacenó en una atmósfera de nitrógeno. (Nota: El
aducto de PPh_{3}-DIAD puede prepararse en mayor
cantidad que la requerida inmediatamente y almacenarse en una
atmósfera de nitrógeno; es muy importante almacenar este reactivo en
condiciones anhidras).
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertos casos, el procedimiento de Mitsunobu
del Ejemplo 29 no puede aplicarse o no es eficaz para la
incorporación de la cadena. De hecho, la aminación reductora se ha
desarrollado como una alternativa que puede emplearse para la
incorporación de la cadena como se ilustra más adelante en el
presente documento para una de las cadenas preferidas. Puede usarse
una química similar para incorporar otras cadenas de la presente
invención.
La cadena con la amina protegida en forma de su
derivado de Ddz se oxidó de forma eficaz para dar el aldehído
correspondiente 30-2 usando
SO_{3}-pyr en
DMSO-Et_{3}N-DCM. Este aldehído
(0,14 mmol, 56 mg, 1,5 equiv. basándose en la carga del soporte de
resina) se disolvió en una mezcla 1:3 de TMOF-MeOH
(DriSolv, 4 ml) a ta. A esto se le añadió la resina que contenía el
tripéptido (30-1, en forma de su sal del ácido
trifluoroacético de la desprotección de la amina terminal), la
mezcla se agitó brevemente para humedecer la resina y después se
introdujo en la suspensión complejo de
borano-piridina (en forma de la solución 8 M
disponible en fuentes comerciales, 23 \mul, 2 equiv.). La
reacción se agitó durante una noche y después la resina se filtró,
se lavó con DCM (2 veces), THF (1 vez), DCM/MeOH [3:1] (1 vez),
THF/MeOH [3:1] (1 vez) y DCM (2 veces) y se secó de manera
convencional. Debe tenerse cuidado para garantizar que el producto
unido a resina deseado 30-3 no está contaminado con
el material dialquilado. Sin embargo, incluso si la reacción no se
desarrolla hasta completarse o si está presente una pequeña
cantidad del producto secundario de dialquilación, el material es de
suficiente pureza para la reacción de macrociclación.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de Henry del
2-hidroxibenzaldehído 28-0
proporcionó 28-1 con un rendimiento del 79%. Esto se
siguió de reducción primero con borohidruro sódico y después con
hidrogenación catalítica para dar la amina, que después se protegió
en forma de su derivado de Boc, 28-2. Los
rendimientos de estas dos primeras etapas fueron inferiores a
mayores escalas. La alquilación de 28-2 con el TBDMS
éter de 2-bromoetanol, sintetizado por
procedimientos convencionales, dio 28-3 con un
rendimiento del 74%. La desprotección del silil éter en condiciones
convencionales produjo la cadena protegida deseada,
Boc-T28. El uso alternativo de carbonato de etileno
para la alquilación del fenol para evitar las etapas de
protección/desprotección dio un rendimiento del 73%.
TLC (EtOAc al 100%; detección: UV, CMA; F_{R}
= 0,24).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 7,74 (1H, dd),
7,35 (1H, d), 6,72 (1H, d), 6,53-6,49 (2H, m),
3,61-3,29 (1H, m), 5,06 (1H, t),
4,25-4,01 (2H, m), 3,91-3,89 (2H,
m), 3,73 (3H, s), 2,99 (2H, dd), 2,63 (2H, t), 1,71 (8H, ancho),
1,53 (9H, s).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, ppm): 163,8, 162,2,
161,0, 159,7, 155,9, 149,4, 130,0, 129,1, 128,0, 126,8, 110,8, 98,1,
80,9, 79,3, 69,7, 61,3, 55,5, 39,1, 29,3, 28,5, 26,7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La construcción del isómero (R) de esta cadena
(T33a) se realizó a partir del 2-yodofenol
(33-0) y el lactato de (S)-metilo
(33-A). La reacción de Mitsunobu de
33-0 y 33-A se desarrolló con
inversión de la configuración con un rendimiento excelente para dar
33-1. La reducción del éster para dar el alcohol
correspondiente (33-2) también se produjo con un
alto rendimiento y se siguió de reacción de Sonagashira con
Ddz-propargilamina. El alquino del producto de
acoplamiento resultante, 33-3, se redujo con
hidrogenación catalítica. El tratamiento con resina de eliminación
proporcionó el producto deseado, Ddz-T33a. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,18-7,11 (m, 2H),
6,90 (m, 2H), 6,52 (m, 2H), 6,33 (m, 1H), 5,09 (t a, 1H), 4,52 (m,
1H), 3,77 (s, 6H), 3,08 (c a, 2H), 2,64 (t a, 2H), 1,75 (m, 8H);
1,27 (d a, 3H), ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 160,8, 155,5,
149,5, 131,2, 130,6, 127,4, 121,2, 113,3, 103,2, 98,4, 80,7, 74,8,
66,5, 55,4, 40,2, 30,6, 29,3, 29,2, 27,4, 16,1.
HPLC (gradiente convencional): t_{R}: 7,93
min
La síntesis del enantiómero (S)
(Ddz-T33b) se realizó de una manera idéntica con un
rendimiento comparable partiendo del lactato de
(R)-metilo (33-B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TLC (EtOAc al 100%; detección: CMA, F_{R} =
0,5).
PM calc. para C_{24}H_{35}N_{3}O_{7},
477,55; EM Encontrado (M+H)^{+} 478.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,62 (m, 2H),
1,70 (m, 8H), 2,43 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,34 (s,
3H), 3,43 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 5,40 (sb, 1H), 6,31
(s, 1H), 6,49 (s, 2H)
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 23,25
(CH_{2}), 25,97 (CH_{2}), 28,56 (CH_{3}),
39,31 (CH_{3}), 30,09 (CH_{3}), 31,25
(CH_{2}). 32,19 (CH_{2}), 40,1 (CH_{2}).
55,47 (CH_{3}). 61,38 (CH_{2}), 80,65 (Cq),
99,38 (Cq), 103,17 (Cq), 111,01(Cq), 149, 60
(Cq), 151,33 (Cq). 152,4 (Cq), 160,80
(Cq).
HPLC (gradiente convencional) t_{R}: 6,68
min.
\vskip1.000000\baselineskip
TLC (25/75 de EtOAc/Hex; detección: UV,
ninhidrina; F_{R} = 0,03)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,06-7,00 (t a, 1H), 6,61-6,52 (m,
4H), 6,35 (m, 1H), 5,12 (t a, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,77
(s, 6H), 3,11-3,04 (c a, 2H), 2,60 (t a, 2H), 1,75
(m, 8H)
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 8163,9, 160,9, 160,6,
157,6, 157,5, 155,6, 149,5, 130,8, 130,6, 125,9, 107,26, 106,9,
103,2, 98,4, 80,8, 77,5, 69,9, 61,3, 60,9, 60,6, 55,4, 40,3, 30,4,
29,3, 26,9,
HPLC (gradiente convencional): t_{R} = 8,37
min
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: (25/75 de EtOAc/Hex; detección: UV,
ninhidrina; F_{R} = 0,03)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm):
6,84-6,75 (m, 3H), 6,52 (s a, 2H), 6,34 (m, 1H),
5,17 (t a, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,10 (c a,
2H), 2,63 (t a, 2H), 1,74 (m, 8H)
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 160,9, 158,9,
155,8, 55,6, 152,9, 152,9, 149,5, 132,4, 132,3, 117,1, 116,8, 112,7,
112,6, 103,2, 98,4, 80,8, 70,4, 61,6, 55,5, 40,2, 30,3, 29,3,
27,4.
HPLC (gradiente convencional): t_{R} = 8,29
min
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TLC (25/75 de EtOAc/Hex; detección: UV,
ninhidrina; F_{R} = 0,03)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,12-7,08 (d a, 2H), 6,76-6,73 (d,
1H), 6,52 (m, 2H), 6,33 (s a, 1H), 5,15 (t a, 1H), 4,02 (m, 2H),
3,95 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,09 (c a, 2H), 2,61 (t a, 2H), 1,74 (m,
8H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 160,8, 155,6,
155,4, 149,5, 132,4, 130,1, 127,0, 126,0, 112,8, 103,2, 98,4, 80,8,
70,0, 61,4, 55,5, 40,3, 30,2, 29,3, 24,5, 27,4
HPLC (gradiente convencional): t_{R} = 9,60
min
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,20-7,10, (m, 2H), 6,95-6,80 (m,
2H), 6,55 (s a, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,18 (t a, 1H), 4,12 (m, 1H),
3,95 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,15 (c a, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,98 (s a,
2H), 1,65 (s a, 6H), 1,25 (m, 3H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 160,8,
156,6, 155,8, 149,6, 130,4, 127,5, 121,3, 111,7, 103,2, 98,4, 80,7,
73,5, 66,6, 55,5, 40,2, 30,5, 29,3, 29,1, 27,3, 19,5,
T38 quiral puede conseguirse mediante el uso de
procedimientos sintéticos asimétricos, resolución o técnicas de
cromatografía quiral disponibles en la bibliografía.
t_{R} de HPLC (gradiente convencional) = 8,46
min
El material quiral puede conseguirse partiendo
con el epóxido quiral. Por ejemplo, el isómero (S) de T38 se
construyó con un rendimiento global del 89% a partir de óxido de
(S)-propileno.
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TLC (EtOAc al 50%, Hex al 50%; detección: UV y
CMA; F_{R} = 0,25)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm):
7,11-7,08 (2H, m), 6,86 (1H, t), 6,76 (1H, d), 5,05
(1H, ancho), 4,26-3,85 (4H, m),
3,22-3,07 (2H, m), 2,71 (1H, ancho),
1,66-1,60 (2H, m), 1,33 (9H, s), 1,17 (3H, d).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, ppm): 156,9, 135,0,
127,1, 127,0, 121,4, 111,7, 69,9, 61,5, 39,8, 38,4, 28,7, 20,7.
T39 quiral puede conseguirse mediante el uso de
procedimientos de síntesis asimétricos, resolución o técnicas de
cromatografía quiral disponibles en la bibliografía.
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TLC (EtOAc al 50%, Hex al 50%; detección: UV y
CMA; F_{R} = 0,25)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm):
7,11-7,08 (2H, m), 6,86 (1H, t), 6,76 (1H, d), 5,05
(1H, ancho), 4,26-3,85 (4H, m),
3,22-3,07 (2H, m), 2,71 (1H, ancho),
1,66-1,60 (2H, m), 1,33 (9H, s), 1,17 (3H, d).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, ppm): 156,1, 135,0,
127,1, 127,0, 121,4, 111,7, 69,9, 61,5, 39,8, 38,4, 28,7, 20,7.
T40 quiral puede conseguirse mediante el uso de
procedimientos de síntesis asimétricos, resolución o técnicas de
cromatografía quiral disponibles en la bibliografía.
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TLC (EtOAc al 100%; detección: CMA; F_{R} =
0,5)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (s, 3H),
1,49 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,35 (m,
1H), 3,35 (m, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,92 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 5,10
(m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,25 (s, 2H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 25,52
(CH_{3}), 27,53 (CH_{3}), 28,88 (CH_{3}), 29,61 (CH_{3}),
35,92 (CH_{2}), 42,62 (CH_{2}), 55,43 (CH_{3}), 60,60
(CH_{2}), 82,38 (CH), 83,33 (CH), 83,68
(CH), 84,96 (CH), 98,26 (CH), 103,23
(CH), 118,3 (Cq), 149,50 (Cq), 156,20
(Cq), 160, 02 (Cq)
HPLC (gradiente convencional): t_{R} = 6,64
min
EM: M+H encontrado : 439
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,82-6,98 (m, 2H); 6,80-6,75 (m,
1H); 6,53 (s, 2H); 6,35 (t, 1H, 2 Hz); 5,23 (a, 1H); 4,08 (m, 1H);
3,90-3,68 (m, 8H); 3,20-2,97 (m,
2H); 2,95-53 (m, 4H); 2,0-1,63 (m,
10H).
^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
160,85; 155,56; 152,55; 149,56; 128,13; 127,77; 120,28; 103,22;
98,43; 80,72; 76,80; 65,76; 55,46; 40,23; 30,45; 29,34; 29,22;
27,10; 24,97; 23,94.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
Estrategia de Tioéster para
Compuestos Macrocíclicos de la Presente
Invención
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Uno o más de los aminoácidos indicados pueden
reemplazarse por hidroxiácidos correspondientes y acoplarse con el
siguiente componente básico utilizando procedimientos conocidos en
la técnica.
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La resina que contenía el precursor de ciclación
se combina en un recipiente adecuado con resina de
MP-carbonato prelavada [Argonaut Technologies,
Foster City, CA, la resina de MP-carbonato
suministrada por fuentes comerciales se trató con 3 x THF (1 l por
400 g) y se secó durante una noche a 30ºC en un horno de vacío] (de
1,4 a 1,6 equiv. con respecto a la carga inicial de la resina de
síntesis). Después, se añadió una solución 0,2 M de DIPEA en THF a
las resinas combinadas (1 ml/60 mg de resina de
MP-carbonato) y la suspensión se agitó durante una
noche a ta. Posteriormente, la resina se filtró y se aclaró 2 veces
con THF. Los filtrados combinados se recogen juntos en un
recipiente apropiado y después el contenido volátil se evapora a
presión reducida [además de los procedimientos convencionales, el
disolvente también puede retirarse al vacío usando evaporación
centrífuga (ThermoSavan Discovery, SpeedVac o comparable)] para
proporcionar los macrociclos en bruto.
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Excepto para la propia ciclación y posterior
tratamiento, este procedimiento es idéntico al del Ejemplo 47. La
resina que contiene el precursor de ciclación se combinó en un
recipiente apropiado con resina de MP-carbonato
pre-lavada [Argonaut Technologies, la resina de
MP-carbonato suministrada por fuentes comerciales se
trató con THF (3 veces, 1 l por 400 g) y se secó durante una noche
a 30ºC en un horno de vacío] (de 1,4 a 1,6 equiv. con respecto a la
carga inicial de la resina de síntesis). A esto se le añadieron THF
(1 ml por 100 mg de resina) y trifluoroacetato de plata (1 equiv.
con respecto a la carga inicial de la resina). Finalmente, se
añadió una cantidad de DIPEA suficiente para obtener una solución
0,2 M. La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche.
Después, la solución se filtró y las resinas se lavaron 2 veces con
THF. Los filtrados se recogen juntos en un recipiente apropiado,
después se evaporan a presión reducida [(el contenido volátil
también podría retirarse al vacío usando evaporación centrífuga
(ThermoSavant Discovery, SpeedVac o comparable)] para proporcionar
los macrociclos en bruto. Para este procedimiento, el
trifluoroacetato de plata debería almacenarse en un desecador entre
cada uso. Además, se recomienda usar una nueva botella de THF (o una
botella que se haya abierto recientemente en una atmósfera de
N_{2} o Ar) para minimizar la formación de óxido de plata.
Además, también puede usarse una estrategia de
metatesis de cierre del anillo (RCM), desarrollada por Grubbs y
col. para conseguir algunos de los compuestos macrocíclicos de la
invención (véase, por ejemplo el documento US 5.811.515; Grubbs,
R.H. y col. J. Org Chem. 2001, 66, 5291-5300;
Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39,
3012-3043).
Para conseguir ciertos derivados de compuestos
de la presente invención, se requerían reacciones adicionales de
las del esquema general. Para algunos, fue ventajoso hacer
reaccionar la funcionalidad a derivatizar antes de la formación del
anillo macrocíclico. La estructura cíclica puede restringir el
acceso de los reactivos a esa funcionalidad. Por ejemplo, en la
síntesis de derivados de N-metilo y
N-acilo de macrociclos, donde el átomo de nitrógeno
secundario del anillo es el sitio de derivatización, es preferible
realizar la reacción antes de la aplicación del protocolo de
ciclación apropiado.
En otros casos, por ejemplo en la derivatización
de la funcionalidad de cadena lateral, la reacción se realizó mejor
después de la formación del anillo macrocíclico. Por ejemplo, otra
reacción de restos amino sobre ejemplos de cadenas laterales
típicamente se realizó de forma eficaz por reacción del macrociclo
parcialmente protegido. De esta manera, la acilación,
sulfonilación, alquilación (a través de aminación reductora),
formación de guanidina y urea se realizaron mediante procedimientos
convencionales.
La Tabla 1, a continuación en el presente
documento, muestra un resumen representativo, pero de ningún modo
exclusivo, de la síntesis química de varios compuestos
representativos de la invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN se
registraron en un espectrómetro Varian Mercury 300 MHz y se
referencian de forma interna con respecto a las señales de protones
residuales del disolvente. La información acerca de la conformación
de las moléculas en solución puede determinarse utilizando técnicas
de RMN bidimensionales apropiadas conocidas por los expertos en la
materia. Las purificaciones por HPLC se realizaron sobre una columna
Waters XTerra MS C18, usando el sistema Waters FractionLynx. Las
purificaciones cromatográficas a media presión automatizadas se
realizaron en un sistema Isco CombiFlash 16x con cartuchos de sílice
o C18 desechables que permitían el procesamiento de hasta dieciséis
(16) muestras simultáneamente. Los espectros de EM se registraron
en un sistema Waters Micromass Platform II o ZQ. Los espectros de
EMAR se registraron con un espectrómetro VG Micromass
ZAB-ZF. La información química y biológica se
almacenó y analizó utilizando el software de bases de datos
ActivityBase. (IDBS, Guildford, Surrey, UK).
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Los análisis por HPLC se realizan en un sistema
Waters Alliance 2695 que funciona a 1 ml/min usando una columna
Xterra MS C18 de 4,6 x 50 mm (3,5 \mum). Una Waters 996 PDA
proporcionó datos de UV para la determinación de la pureza. Un
filtro LCPackings (50:40:10) permitió la separación del flujo en
tres partes. La primera parte (50%) se dirigió a una EM Micromass
Platform II equipada con una sonda de IQPA para confirmar la
identidad. La segunda parte (40%) se dirigió a un detector de
dispersión de luz evaporativa (ELSD, Polymer Laboratories,
PL-ELS-1000) para la determinación
de la pureza y la última porción (10%) a un detector de nitrógeno de
quimioluminiscencia (CLND, Antek Model 8060) para la cuantificación
y determinación de la pureza. Los datos se capturaron y se
procesaron utilizando la versión más reciente del paquete de
software Waters Millenium.
Un procedimiento de CL de ejemplo adecuado para
los compuestos de la presente invención usa MeOH como disolvente A,
H_{2}O como disolvente B y TFA al 1%/H_{2}O como disolvente D.
La composición de la fase móvil inicial es 5% de A, 85% de B y 10%
de D. A continuación se muestran los detalles del procedimiento de
gradiente convencional:
Los compuestos 2-6,
8-10, 56, 65 y 144 son como se definen en la Tabla
(3), a continuación en el presente documento.
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Compuesto
2
Rendimiento: se obtuvieron 12 mg de macrociclo
puro (cuantificación por CLND).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,83 (m,1H); 8,53 (m, 1H);
7,63 (m, 1H); 7,4-7,08 (m, 7H);
7,00-6,84 (m, 2H); 6,60 (d, 15 Hz, 1H); 6,41 (dt, 15
Hz, 5,4 Hz, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,25-4,05 (m, 3H);
3,94 (dt, 1H, 6 Hz, 15 Hz); 3,79 (dd, 1H, 3,6 Hz, 8,4 Hz); 3,60 (m,
1H); 3,52-3,40 (d a, 1H); 3,22-3,06
(m, 4H); 1,88 (m, 2H); 1,54-1,28 (m, 2H);1,25 (d,
3H, 4,8 Hz); 1,22 (d, 3H, 2,7 Hz); 0,92-0,80 (m,
6H).
EMAR calc. para C_{30}H_{40}N_{4}O_{4}:
520,3049; encontrado 520,3057 \pm 0,0016
HPLC [procedimiento de gradiente convencional
(se refiere al presentado en los Procedimientos Generales para los
Análisis por HPLC Analítica)] t_{R} = 9,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4
Rendimiento: se obtuvieron 12 mg de macrociclo
puro (cuantificación por CLND).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,35 (a, 1H); 8,98 (a, 1H);
5,52 (d, 1H, 8,4 Hz); 8,38 (a, 1H); 7,25 (a, 1H);
7,13-7,07 (m, 4H); 6,86 (t, 2H, 7,5 Hz); 6,57 (d,
2H, 8,7 Hz); 4,33 (a, 1H); 4,21-4,02 (m, 3H); 3,78
(dd, 1H, 3,3 Hz; 8,1 Hz); 3,65-3,54 (m, 1H);
3,31-3,23 (m, 1H); 3,13-3,02 (m,
4H); 2,78-2,2,28-2,18 (m, 1H);
2,0-1,80 (m, 2H); 1,50-1,30 (m, 3H);
1,25 (d, 3H, 4,5 Hz); 1,22 (d, 3H, 4,5 Hz); 1,01 (d, 3H, 6,6 Hz);
0,90 (d, 3H, 6,6 Hz); (t, 3H, 7,5 Hz).
^{13}C RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 172,22; 171,37; 157,77;
157,44; 156,04; 131,76; 130,80; 130,70; 127,88; 121,82; 115,83;
111,71; 62,13; 60,62; 54,21; 52,81; 47,13; 42,47; 33,31; 29,69;
29,30; 28,61; 20,36; 19,44; 18,72; 17,60; 13,97,
EMAR calc. para C_{30}H_{42}N_{4}O_{5}:
538,3155; encontrado: 538,3145 \pm 0,0016
t_{R} de HPLC (gradiente convencional) = 8,12
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5
Rendimiento: se obtuvieron 17 mg de macrociclo
puro (cuantificación por CLND).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (a, 1H); 8,47 (d, 1H,
8,4 Hz); 7,7 (a, 1H); 7,58 (d, 1H, 5,4 Hz); 7,28 (dd, 1H, 7,8 Hz,
0,8 Hz); 7,20 (t, 1H, 9,0 Hz, 0,8 Hz); 7,14 (d, 2H, 8,4 Hz);
6,98-6,91 (m, 3H); 6,66 (d, 8,7 Hz); 6,63 (d, 1H,
15,0 Hz); 6,43 (dt, 1H, 6,0 Hz, 15,0 Hz); 4,28-3,86
(m, 6H); 3,60-3,40 (m, 2H);
3,22-3,12 (m, 1H); 3,05 (d, 2H, 5,4 Hz);
1,92-1,80 (m, 1H); 1,56-1,40 (m,
1H); 1,36-1,20 (m, 2H); 1,25 (d, 3H, 6,6 Hz); 0,84
(t, 3H, 7,2 Hz).
^{13}C RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 172,54; 171,86; 158,97;
158,56; 127,39; 155,84; 131,62; 129,73; 129,20; 129,02; 128,43;
126,30; 124,51; 122,01; 115,85; 112,88; 61,23; 52,90; 51,23; 47,08;
42,66; 36,13; 33,30; 21,14; 19,57; 17,07; 14,14; 11,49.
EMAR calc. para C_{28}H_{36}N_{4}O_{5}:
508,2685; encontrado: 508,2681 \pm 0,0015
t_{R} de HPLC (gradiente convencional) = 7,67
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
6
Rendimiento: se obtuvieron 16 mg de macrociclo
puro (cuantificación por CLND).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,37 (a, 1H); 8,87 (a, 1H);
8,61 (d, 1H, 8,7 Hz); 7,62 (a, 1H); 7,27 (d, 1H, 7,8 Hz); 7,21 (t,
1H, 8,4 Hz); 7,14 (d, 2H, 8,4 Hz); 6,98-6,87 (m,
3H); 6,64 (d, 2H, 8,1 Hz); 6,70 (d,1 H, 15,6 Hz); 6,39 (dt, 1H, 6,3
Hz, 15,6 Hz); 4,44-4,36 (m, 1H);
4,34-4,08 (m, 2 Hz); 4,45-3,92 (dt,
1H, 6,9 Hz, 15,6 Hz); 3,74 (dd, 1H, 3,6 Hz, 8,4 Hz);
3,54-3,26 (m, 3H); 3,22-3,02 (m,
3H); 2,60-2,36 (m, 4H); 2,24-2,14
(m, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,96-1,89 (m, 1H);
1,80-1,66 (m, 1H); 1,01 (d, 3H, 6,3 Hz); 0,90 (d,
3H, 6,6 Hz).
^{13}C RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 171,51; 171,26; 158,90;
158,49; 157,38; 155,86; 131,63; 129,82; 129,21; 128,86; 128,63;
126,21; 121,98; 115,83; 112,83; 62,11; 61,06; 51,97; 47,10; 42,78;
30,91; 30,67; 29,34; 20,37; 19,39; 15,06.
EMAR calc. para C_{30}H_{40}N_{4}O_{5}S:
568,2719; encontrado: 568,2711 \pm 0,0017
t_{R} de HPLC (procedimiento general) = 7,92
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
8
Rendimiento: se obtuvieron 27 mg de macrociclo
puro (cuantificación por CLND).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (a, 1H); 8,43 (a, 1H);
8,34 (d, 1H, 9,3 Hz); 7,40 (a, 1H); 6,97 (d, 1H, 7,5 Hz);
6,92-6,74 (m, 9H); 6,67-6,54 (m,
2H); 6,33-6,25 (m, 3H); 6,10 (dt, 1H, 5,7 Hz, 16,2
Hz); 4,22 (dt, 1H, 0,9 Hz, 12 Hz); 3,94-6,66 (m,
4H); 3,30 (dd, 1H, 3,6 Hz, 7,8 Hz); 3,24 (m, 1H); 3,18 (m, 1H);
2,85-2,68 (m, 3H); 2,44-2,23 (m,
2H); 1,32 (o, 1H, 7,5 Hz); 0,97-0,89 (m, 1H); 0,42
(d, 3H, 6,6 Hz); 0,01 (d, 3H, 6,6 Hz).
^{13}C RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 171,20; 157,35; 155,88;
139,12; 131,61; 130,87; 129,74; 129,21; 128,77; 128,88; 126,85;
126,19; 121,97; 115,82; 112,84; 62,04; 61,10; 55,07; 50,01; 47,09;
42,85; 37,42; 29,11.
EMAR calc. para C_{34}H_{42}N_{4}O_{5}:
586,3155; encontrado: 586,3145 \pm 0,0017
t_{R} de HPLC (procedimiento general) = 9,34
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
9
Rendimiento: se obtuvieron 17 mg de macrociclo
puro (cuantificación por CLND).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (a, 1H); 8,83 (a, 1H);
8,29 (d, 1H, 9,3 Hz); 7,62 (a, 1H); 7,28 (d, 1H, 6,6 Hz); 7,20 (t,
1H, 6,9 Hz); 7,12 (d, 2H, 7,8 Hz); 6,98-6,91 (m,
2H); 6,63 (d, 2H, 8,4 Hz); 6,58 (d, 1H, 16,2 Hz); 6,40 (dt, 1H, 5,7
Hz, 16,2 Hz); 4,29-4,13 (m, 3H);
4,03-3,92 (m, 2H); 3,52 (m, 1H);
3,15-3,05 (m, 3H); 2,45-2,37 (m,
1H); 1,96-1,88 (m, 1H); 1,25 (dd, 2H, 4,5 Hz; 6 Hz);
1,01 (d, 3H, 6,3 Hz); 0,91 (d, 3H, 6,6 Hz); 0,86 (d, 3H, 7,2 Hz);
0,81 (d, 3H, 6,6 Hz).
^{13}C RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 171,85; 171,17; 157,37;
155,87; 131,59; 129,88; 129,18; 128,97; 128,78; 128,51; 126,16;
121,97; 115,83; 112,85; 61,55; 61,18; 58,15; 54,22; 47,08; 42,89;
36,32; 29,35; 29,00; 20,34; 19,56; 18,73; 17,44.
EMAR calc. para C_{30}H_{40}N_{4}O_{5}
536,2998; encontrado: 536,2990 \pm 0,0017.
t_{R} de HPLC (gradiente convencional) = 8,15
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
10
Rendimiento: se obtuvieron 24 mg de macrociclo
puro (cuantificación por CLND).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,33 (a, 1H); 8,82 (a, 1H);
8,56 (d, 1H, 8,3 Hz); 7,60 (a, 1H); 7,27 (d, 2H, 7,8 Hz); 7,20 (t,
1H, 7,8 Hz); 7,13 (d, 2H, 8,4 Hz); 6,95 (t, 2H, 7,8 Hz); 6,64 (d,
2H, 8,4 Hz); 6,57 (d, 1H, 15,4 Hz); 6,38 (dt, 1H, 15,4 Hz, 5,8 Hz);
4,26-4,10 (m, 3H); 3,96 (dt, 1H, 5,4 Hz, 8,4 Hz);
3,77 (dd, 1H, 3,7 Hz, 7,8 Hz); 3,51-3,24 (m, 3H);
3,18-3,02 (m, 3H); 1,90 (h, 1H, 6,4 Hz);
1,73-1,54 (m, 2H); 1,45 (dt, 1H, 6,7 Hz, 0,9 Hz);
0,99 (d, 3H, 6,6 Hz); 0,89 (d, 3H, 6,3 Hz); 0,87 (d, 3H, 6,0 Hz);
0,80 (d, 3H, 6,3 Hz).
^{13}C RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 172,23; 171,17; 157,37;
155,88; 131,62; 129,82; 129,19; 128,95; 128,59; 126,24; 121,99;
115,84; 112,88; 64,23; 61,98; 61,14; 51,43; 61,14; 51,43; 47,07;
42,81; 29,38; 24,85; 24,11; 21,00; 20,32; 19,30.
EMAR calc. para C_{31}H_{42}N_{4}O_{5}
550,3155; encontrado: 550,3150 \pm 0,0016.
t_{R} de HPLC (gradiente convencional) = 8,91
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
56
Rendimiento: se obtuvieron 16 mg de macrociclo
puro (cuantificación por CLND).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (a, 1H); 8,90 (a, 1H);
8,67 (d, 1H, 8,4 Hz); 7,74 (a, 4H); 7,29-7,08 (m,
4H); 6,99-6,87 (m, 2H); 6,64 (d, 2H, 8,1 Hz); 6,61
(d, 1H, 16,5 Hz); 6,40 (dt, 1H, 5,7 Hz, 16,5 Hz);
4,40-4,06 (m, 4H); 4,02-3,95 (m,
1H); 3,79 (dd, 1H, 3,6 Hz, 7,8 Hz); 3,55-3,30 (m,
2H); 3,16-3,05 (m, 3H); 2,82-2,69
(m, 2H); 2,02-1,85 (m, 2H);
1,64-1,43 (m, 3H); 1,29-1,23 (m,
1H); 1,01 (d, 3H, 6,3 Hz); 0,91 (d, 3H, 6,3 Hz);
0,86-0,84 (m, 2H).
t_{R} de HPLC (gradiente convencional) = 5,71
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
65
Rendimiento: se obtuvieron 17 mg de macrociclo
puro (cuantificación por CLND).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,60 (a, 1H); 9,39 (a, 1H);
8,88 (a, 1H); 8,70 (d, 1H, 7,5 Hz); 8,57 (d, 1H, 4,2 Hz); 7,27 (t, 6
Hz); 6,96 (d, 2H, 8,4 Hz); 6,66 (d, 2H, 8,4 Hz);
5,78-5,68 (m, 1H); 5,42-5,33 (m,
1H); 3,96-3,89 (m, 1H); 3,80-3,57
(m, 5H); 3,41-3,34 (m, 1H);
3,10-2,90 (m, 1H); 2,78-2,66 (m,
1H); 2,21-2,10 (m, 1H); 2,06-1,93
(m, 1H); 1,70-1,60 (m, 1H);
1,52-1,41 (m, 1H); 1,39-1,26 (m,
1H); 1,25 (d, 3H, 4,8 Hz); 1,23 (d, 3H, 4,5 Hz); 0,83 (dd, 3H, 3 Hz,
4,5 Hz).
^{13}C RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 172,68; 172,63; 159,15;
158,73; 157,38; 157,25; 130,89; 124,99; 116,03; 62,51; 62,12; 54,29;
49,27; 42,47; 32,77; 30,43; 28,85; 20,46; 19,59; 18,72; 17,39;
13,90; 13,09,
EMAR calc. para C_{24}H_{36}N_{4}O_{4}:
444,2736; encontrado: 444,2726 \pm 0,0013
t_{R} de HPLC (gradiente convencional) = 6,80
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
144
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,4
(m, 1H); 7,27 (dt, 1H, 1,5 Hz, 6,6 Hz); 7,22-7,14
(m, 2H); 7,08-6,98 (m, 2H); 6,78 (t, 2H, 6,6 Hz);
4,45-4,39 (m, 2H); 4,15 (d, 2H, 8,1 Hz); 7,74 (d,
1H, 9,3 Hz); 3,54 (d, 1H, 10,8 Hz); 3,35-3,22 (m,
2H); 3,20 (c, 1H, 1,5 Hz); 2,82-2,71 (m, 1H);
2,61-2,55 (m, 1H); 2,21-2,11 (m,
1H); 2,02-1,94 (m, 1H); 1,74-1,40
(m, 5H); 1,04 (d, 3H, 6,6 Hz); 0,93 (d, 3H, 6,6 Hz);
0,74-0,64 (m, 1H); 0,45-0,28 (m,
2H); 0,15-0,08 (m, 1H); 0,06-0,02
(m, 1H).
^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}OD) \delta
173,29; 172,14; 167,51; 155,47; 134,86; 134,81; 130,38; 130,31;
128,81; 128,25; 127,44; 121,63; 110,39; 107,71; 105,02; 67,10;
66,66; 62,81; 62,06; 60,10; 53,99; 41,44; 36,07; 31,91; 30,01;
29,18; 28,94; 27,79; 23,68; 23,15; 19,08; 18,25; 8,17; 4,98;
3,16.
EMAR: calc. para
C_{31}H_{41}N_{4}O_{4}Cl 568,2816; encontrado 568,2802 \pm
0,0017
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
evaluaron con respecto a su capacidad de interaccionar en el
receptor de motilina humano utilizando un ensayo competitivo de
unión a radioligando como se describe en el Procedimiento B1. Puede
realizarse una caracterización adicional de la interacción
utilizando los ensayos funcionales descritos en los Procedimientos
B2, B3 y B4. Algunos de estos procedimientos pueden realizarse, si
se desea, en un modo de alto rendimiento para permitir la
evaluación simultánea de muchos compuestos. También se han descrito
otros ensayos que son adecuados para HTS, tales como los basados en
la expresión estable de un gen sintético para el receptor de
motilina humano.
En la Tabla 3 se presentan resultados del examen
de compuestos representativos de la presente invención usando el
Procedimiento B1. La actividad de unión se presenta como intervalos
con los siguientes niveles: A = 0,001-0,10 \muM;
B = 0,10-1,0 \muM; C = 1,0-10,0
\muM. Además, más adelante se muestran los resultados del ensayo
de dos compuestos adicionales usando este Procedimiento. Como puede
observarse, esto demuestra la actividad de un compuesto bicíclico
representativo de Fórmula IV de la invención, que se obtuvo como
resultado de la incorporación de D-prolina como
segundo bloque constituyente de reconocimiento. Significativamente,
la ausencia de actividad de unión obtenida con el compuesto 121,
que es el análogo lineal del compuesto 1 (K_{i} = nivel B),
ilustra la importancia crítica de la estructura cíclica para
conseguir la interacción deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se presentan en la presente
memoria curvas de unión competitiva para dos compuestos
representativos de la invención (Compuestos 8 y 11):
\newpage
Para la determinación del significado funcional
de la unión, los compuestos preferentemente se ensayan en el ensayo
de Aequorina como se describe en el Procedimiento B2, aunque también
es aplicable el procedimiento del Procedimiento B3. Como puede
verse en los datos presentados en la Tabla 4, los compuestos
representativos examinados actúan como antagonistas en el receptor
de motilina y carecen de actividad agonista a las concentraciones
estudiadas. La actividad funcional se presenta como intervalos con
los siguientes niveles: A = 0,001-0,10 \muM; B =
0,10-1,0 \muM. La mayor sensibilidad del ensayo
del Procedimiento B2, casi 100 veces mayor que la del Procedimiento
C, hace que sea el preferido para esta evaluación. Esto es evidente
en los valores de CE_{50} obtenidos en cada uno para el patrón de
agonista positivo motilina. Además, el Procedimiento B2 mide el
acontecimiento de señalización real, lo que hace que sea más
relevante para el efecto que se desea, mientras que el ensayo del
Procedimiento B3 simplemente mide la renovación de GTP.
Además, un ensayo ex vivo común y
aceptado científicamente para la medición de la actividad agonista o
antagonista en el receptor de motilina es la contracción de duodeno
de conejo u otro tejido de músculo liso gastrointestinal. Los
agonistas se definen como compuestos que inducen una contracción
>50% con respecto al péptido motilina, mientras que los
antagonistas se definen como compuestos que producen una inhibición
>50% de la respuesta a la motilina. Los compuestos de la presente
invención han mostrado una actividad antagonista significativa en
este ensayo. Por ejemplo, el compuesto 144 presentó un valor de
pA_{2} = 6,95, mientras que el compuesto 165 tenía un valor de
pA_{2} = 7,17, calculado a partir de los gráficos de Schild de la
respuesta obtenida a diversas concentraciones como se describe en el
Procedimiento B4.
La motilidad gástrica generalmente se mide en
situación clínica como el tiempo necesario para el vaciado gástrico
y el tiempo de tránsito posterior a través del tracto GI. Los
exámenes de vaciado gástrico son bien conocidos para los expertos
en la materia y, en resumen, comprenden el uso de un agente de
contraste oral, tal como bario, o un metal radiomarcado. Los
sólidos y los líquidos pueden medirse independientemente.
Un alimento o líquido de ensayo se radiomarca
con un isótopo (^{99m}Tc) y, después de la ingestión o
administración, se mide el tiempo de tránsito a través del tracto GI
y el vaciado gástrico con visualización usando cámaras gama. Estos
estudios se realizan antes y después de la administración del agente
terapéutico para cuantificar la eficacia del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Procedimiento
B1
\bullet Se prepararon membranas a partir de
células CHO transfectadas de forma estable con el receptor de
motilina humano y se utilizaron en una cantidad de 1,5 \mug/punto
de ensayo [PerkinElmer^{TM} SignalScreen Product nº 6110544]
\bullet [^{125}I]-Motilina
(PerkinElmer, nº NEX-378); concentración final:
0,04-0,06 nM
\bullet Motilina (Bachem^{TM}, nº
H-4385); concentración final: 1 \muM
\bullet Placas Multiscreen
Harvest-GF/B (Millipore^{TM}, nº MAHFB1H60)
\bullet Placa de titulación de polipropileno
de pocillos profundos (Beckman Coulter^{TM}, nº 267006)
\bullet TopSeal-A
(PerkinElmer, nº 6005185)
\bullet Sellado inferior (Millipore, nº
MATAH0P00)
\bullet MicroScint-0
(PerkinElmer, nº 6013611)
\bullet Tampón de Unión:
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1
mM, BSA al 0,1%
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 150 \mul de membranas diluidas en
tampón de unión
\bullet 10 \mul de compuesto diluido en
tampón de unión
\bullet 10 \mul de radioligando
([^{125}I]-Motilina) diluido en tampón de
unión
- Concentraciones de Ensayo Finales (N=11) para los Compuestos:
- 10, 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01, 0,005 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se proporcionaron congelados en
hielo seco a una concentración de solución madre de 10 mM diluidos
en DMSO al 100% y se almacenaron a -20ºC hasta el día del ensayo. El
día del ensayo, los compuestos se dejaron descongelar a temperatura
ambiente y después se diluyeron en tampón de ensayo de acuerdo con
las concentraciones de ensayo deseadas. En estas condiciones, la
concentración final máxima de DMSO en el ensayo fue del 0,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
En placas de pocillos profundos, se combinan
membranas celulares diluidas (1,5 \mug/ml) con 10 \mul de
tampón de unión (unión total, N=5), motilina 1 \muM (unión no
específica, N=3) o la concentración apropiada de compuesto de
ensayo. La reacción se inicia por la adición de 10 \mul de
[^{125}I]-motilina (concentración final
0,04-0,06 nM) a cada pocillo. Las placas se cierran
herméticamente con TopSeal-A, se someten a agitación
vorticial suave y se incuban a temperatura ambiente durante 2
horas. La reacción se detiene filtrando las muestras a través de
placas Multiscreen Harvest prehumedecidas (polietilenimina al 0,3%,
2 h) usando un Tomtec Harvester, las muestras se lavan 9 veces con
500 \mul de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) frío y después
las placas se secan al aire en una campana de extracción de vapores
durante 30 minutos. Se aplica un sellado inferior a las placas
antes de la adición de 25 \mul de MicroScint-0 a
cada pocillo. Las placas después se cierran herméticamente con
TopSeal-A y se someten a un recuento durante 30 seg.
por pocillo en un Contador de Centelleo y Luminiscencia TopCount
Microplate (PerkinElmer) en el que los resultados se expresan como
cuentas por minuto (cpm).
Los datos se analizan por GraphPad^{TM} Prism
(GraphPad Software, San Diego, CA) usando un análisis de regresión
no lineal de pendiente variable. Los valores de K_{i} se
calcularon usando un valor de K_{d} de 0,16 nM para
[^{125}I]-motilina (determinado previamente
durante la caracterización de la membrana).
en la que la unión total y no
específica representan las cpm obtenidas en ausencia o presencia de
motilina 1 \muM,
respectivamente.
\newpage
Ejemplo de Procedimiento
B2
\bullet Se prepararon membranas usando líneas
celulares de AequoScreen^{TM} (EUROSCREEN, Bélgica) que expresan
el receptor de motilina humano (línea celular
ES-380-A; receptor con nº de acceso
AF034632). Esta línea celular se construye por transfección del
receptor de motilina humano en células CHO-K1 que
coexpresan G_{\alpha 16} y la Aequorina dirigido mitocondrialmente
(nº de Ref ES-WT-A5).
\bullet Motilina (Bachem, nº
H-4385)
\bullet Tampón de ensayo:
DMEM-F12 (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco)
con HEPES 15 mM y BSA al 0,1% (pH 7,0)
\bullet Coelenterazina (Molecular
Probes^{TM}, Leiden, Los Países Bajos)
\bullet Concentraciones de Ensayo Finales
(N=5) para los Compuestos:
- 10, 3,16, 1, 0,316, 0,1 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se proporcionaron como películas
secas en una cantidad de aproximadamente 1,2 \mumol en placas de
96 pocillos formateadas previamente. Los compuestos se disolvieron
en DMSO al 100% a una concentración de 10 mM y se almacenaron a
-20ºC hasta el uso adicional. Las placas hijas se prepararon a una
concentración de 500 \muM en DMSO al 30% con BSA al 0,1% y se
almacenaron a -20ºC hasta el ensayo. El día del ensayo, los
compuestos se dejaron descongelar a temperatura ambiente y después
se diluyeron en tampón de ensayo de acuerdo con las concentraciones
de ensayo deseadas. En estas condiciones, la concentración máxima
final de DMSO en el ensayo fue del 0,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se recogen a partir de placas de
cultivo con solución salina tamponada con fosfato (PBS) sin
Ca^{2+} ni Mg^{2+} suplementada con EDTA 5 mM, se sedimentan
durante 2 minutos a 1000 x g, se resuspenden en tampón de ensayo
(véase anteriormente) a una densidad de 5 x 10^{6} células/ml y se
incuban durante una noche en presencia de coelenterazina 5 \muM.
Después de la carga, las células se diluyeron con tampón de ensayo a
una concentración de 5 x 10^{5} células/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el ensayo de agonista, se mezclaron 50
\mul de la suspensión celular con 50 \mul de la concentración
apropiada de compuesto de ensayo o motilina (agonista de referencia)
en placas de 96 pocillos (muestras por duplicado). La emisión de
luz resultante de la activación de los receptores se registró usando
el Functional Drug Screening System 6000 'FDSS 6000' (Hamamatsu
Photonics K. K., Japón).
Para el ensayo de antagonista, se inyectó una
concentración CE80 aproximada de motilina (es decir 0,5 nM; 100
\mul) sobre la suspensión celular que contenía los compuestos de
ensayo (muestras por duplicado) 15-30 minutos
después de finalizar el ensayo de agonista y se midió la emisión
posterior de luz resultante de la activación de los receptores como
se describe en el párrafo anterior.
Los resultados se expresan como unidades
relativas de luz (URL). Las curvas de
concentración-respuesta se analizaron usando
GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA) por análisis de
regresión no lineal (dosis-respuesta sigmoidea)
basándose en la ecuación E=E_{max}/(1+CE_{50}/C)n en la
que E es el valor de URL medido a una concentración dada de
agonista (C), E_{max} es la respuesta máxima, CE_{50} es la
concentración que produce un 50% de estimulación y n es el índice
de pendiente. Para el ensayo de agonista, los resultados para cada
concentración de compuesto de ensayo se expresaron como porcentaje
de activación con respecto a la señal inducida por motilina a una
concentración igual a la CE_{80} (es decir 0,5 nM). Para el ensayo
de antagonista, los resultados para cada concentración de compuesto
de ensayo se expresaron como porcentaje de inhibición con respecto a
la señal inducida por motilina a una concentración igual a la
CE_{80} (es decir 0,5 nM).
\newpage
Ejemplo de Procedimiento
B3
\bullet Se prepararon membranas a partir de
células CHO transfectadas de forma estable con el receptor de
motilina humano y se utilizaron en una cantidad de 1,5 \mug/punto
de ensayo.
[PerkinElmer SignalScreen Product nº
6110544]
\bullet GTP\gammaS (Sigma, nº
G-8634)
\bullet
[^{35}S]-GTP\gammaS (PerkinElmer, nº
NEX-030H)
\bullet Motilina (Bachem, nº
H-4385)
\bullet Microplacas FlashPlate de 96 pocillos
(PerkinElmer, nº SMP200)
\bullet Placa de titulación de polipropileno
de pocillos profundos (Beckman Coulter, nº 267006)
\bullet TopSeal-A
(PerkinElmer, nº 6005185)
\bullet Tampón de Ensayo: Tris 50 mM (pH 7,4),
NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, GDP 1 \muM, BSA al
0,1%
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 25 \mul de compuesto diluido en
tampón de ensayo
\bullet 25 \mul de tampón de ensayo (ensayo
de agonista) o motilina 0,6 \muM (concentración final 0,1 \muM)
diluida en tampón de ensayo (ensayo de antagonista)
\bullet 100 \mul de
[^{35}S]-GTP\gammaS diluido en tampón de
ensayo
- Concentraciones de Ensayo Finales (N=12) para los Compuestos
- 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se proporcionaron congelados en
hielo seco a una concentración de solución madre de 10 mM diluidos
en DMSO al 100% y se almacenaron a -20ºC hasta el día del ensayo. El
día del ensayo, los compuestos se dejaron descongelar a temperatura
ambiente y después se diluyeron en tampón de ensayo de acuerdo con
las concentraciones de ensayo deseadas. En estas condiciones, la
concentración final máxima de DMSO en el ensayo fue del 0,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inmovilizaron membranas CHO en microplacas
FlashPlate de 96 pocillos. Se combinaron compuesto de ensayo,
GTP\gammaS, motilina y [^{35}S]-GTP\gammaS en
cada pocillo de acuerdo con los volúmenes de ensayo descritos
anteriormente.
Para el ensayo para medir la actividad agonista,
se añadieron 25 \mul más de tampón a cada pocillo además de 25
\mul de tampón (valor basal N=4), motilina 1 \muM (concentración
final) (valor de E_{max}, N=3), GTP\gammaS 25 \muM
(concentración final) (valor no específico, N=4), o la concentración
apropiada de compuesto de ensayo (N=3).
Para el ensayo para medir la actividad
antagonista, se añaden 25 \mul más de tampón (control no
estimulado) o motilina (concentración final 0,1 \muM) a cada
pocillo, además de 25 \mul de tampón (valor basal, N=3), motilina
1 \muM (concentración final) (valor de E_{max}, N=3),
GTP\gammaS 25 \muM (concentración final) (valor no específico,
N=4) o la concentración apropiada de compuesto de ensayo (N=3).
La reacción se inicia por la adición de 100 ml
de [^{35}S]-GTP\gammaS a cada pocillo. Cada
placa se cierra herméticamente (TopSeal-A) y se
incuba en la oscuridad a temperatura ambiente durante 150 minutos.
Después, las placas se someten a un recuento durante 30 segundos por
pocillo en el TopCount NXT.
Los datos se analizaron por GraphPad Prism 3,0
(GraphPad Software, San Diego, CA) usando un análisis de regresión
no lineal (dosis-respuesta sigmoidea) para el
cálculo de los valores de CI_{50}/CE_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Superior e Inferior
corresponden a los valores superior e inferior de la curva de
dosis-respuesta calculada por GraphPad
Prism.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Procedimiento
B4
Se suspendieron verticalmente segmentos
duodenales en cámaras de órganos de 10 ml rellenas con tampón de
Krebs y conectadas a un transductor de fuerza isotónica, con una
precarga de 1 g. Después de un periodo de estabilización, las tiras
de músculo se expusieron a acetilcolina 10^{-4} M y se lavaron.
Esto se repitió hasta que se obtuvo una contracción máxima estable
(2-3 veces) con un intervalo de al menos 20
minutos.
Después de alcanzar un valor basal estable, los
compuestos de ensayo se añadieron al baño. Después de una
incubación de 15 minutos, se registró una curva de
dosis-respuesta a la motilina añadiendo
concentraciones crecientes logarítmicamente de motilina al baño
(concentración final de 10^{-9} a 10^{-6} M). También se
realizó un experimento blanco (sin que estuviera presente compuesto
de ensayo). Al final de la curva de dosis-respuesta
se administró una dosis supramáxima de acetilcolina (10^{-4} M) y
esta respuesta se usó como referencia (contracción del 100%).
Los resultados de los experimentos a diferentes
concentraciones de compuesto de ensayo se combinaron y analizaron
para obtener el valor de pA_{2} a partir del gráfico de
Schild.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Notas
Ensayos de unión competitiva a radioligando
usando el Procedimiento B1
Valores indicados en forma de intervalos: A =
0,001-0,100 \muM; B = 0,100-1,0
\muM; C = 1,0-10,0 \muM
X es NH excepto para:
Compuesto 223 y 225, X es:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 224, X es NMe
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 226, X es:
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son H excepto para
los compuestos 30, 173 y 174, en los que Z_{1} es O y para el
compuesto 111 en el que Z_{2} es O.
R_{2}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno excepto
para el compuesto 65 en el que es:
m, n_{1} y p son
cero.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I)
seleccionado entre los compuestos
de la Tabla 3 mostrada en la memoria
descriptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un antagonista del receptor de motilina con
una estructura como se define en la reivindicación 1.
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno asociado con el receptor de motilina o
la disfunción de motilina.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para tratar un trastorno asociado con el receptor de motilina o la
disfunción de motilina.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno asociado con la hipermotilidad o
hipermotilinemia.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para tratar un trastorno asociado con la hipermotilidad o
hipermotilinemia.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del síndrome del intestino irritable o la dispepsia.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para tratar el síndrome del intestino irritable o la
dispepsia.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad de Crohn, trastornos de reflujo
gastroesofágico, colitis ulcerosa, pancreatitis, estenosis pilórica
hipertrófica infantil, síndrome carcinoide, malabsorción, diarrea,
diabetes mellitus, obesidad, colitis atrófica o gastritis, estasis
gástrica, síndrome de evacuación gastrointestinal rápida, síndrome
postgastroenterostomía, enfermedad celíaca y trastornos de la
alimentación que conducen a obesidad.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para tratar la enfermedad de Crohn, trastornos de
reflujo gastroesofágico, colitis ulcerosa, pancreatitis, estenosis
pilórica hipertrófica infantil, síndrome carcinoide, malabsorción,
diarrea, diabetes mellitus, obesidad, colitis atrófica o gastritis,
estasis gástrica, síndrome de evacuación gastrointestinal rápida,
síndrome postgastroenterostomía, enfermedad celíaca y trastornos de
la alimentación que conducen a obesidad.
11. Una composición que comprende un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéutico.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para su uso como un antagonista del receptor de
motilina.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para su uso
como un antagonista del receptor de motilina.
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