ES2338642T3 - Terapia de combinacion para tratar virus de la hepatitis b. - Google Patents
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
El uso de una cantidad sinérgicamente eficaz de un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R es NH2, OH, Cl, o H, o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacológicamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del virus de la hepatitis B, en el que dicho medicamento es para la administración en combinación o por alternancia con una cantidad eficaz de un segundo agente anti-hepatitis B seleccionado entre el grupo constituido por PMEA, o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacológicamente aceptables.
Description
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Terapia de combinación para tratar virus de la
hepatitis B.
La presente invención pertenece al área de los
procedimientos para el tratamiento del virus de la hepatitis B (al
que también se hace referencia como "VHB") que incluye
administrar a un huésped que necesite del mismo una combinación
efectiva de nucleósidos que tienen actividad
anti-hepatitis B conocida.
El VHB es la segunda causa sólo por detrás del
tabaco de cáncer humano. El mecanismo por el que el VHB induce
cáncer no se conoce, aunque se postula que puede desencadenar
directamente desarrollo tumoral, o desencadenar indirectamente
desarrollo tumoral a través de inflamación crónica, cirrosis y
regeneración celular asociadas con la infección.
El virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles
epidémicos en todo el mundo. Después de un período de incubación de
dos o tres meses en el que el huésped no es consciente de la
infección, la infección por VHB puede conducir a una hepatitis
aguda y a daño en el hígado, lo que provoca dolor abdominal,
ictericia y elevados niveles en sangre de ciertas enzimas. El VHB
puede provocar hepatitis fulminante, una forma rápidamente
progresiva a menudo mortal de la enfermedad, en la que se destruyen
secciones masivas del hígado.
Los pacientes se recuperan típicamente de una
hepatitis aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten
elevados niveles de antígeno vírico durante un período prolongado o
indefinido, provocando una infección crónica. Las infecciones
crónicas pueden conducir a una hepatitis crónica persistente. Los
pacientes infectados con el VHB crónico persistente se dan
comúnmente en su mayoría en los países en vías de desarrollo. A
mediados de 1991, había aproximadamente 225 millones de portadores
crónicos del VHB solamente en Asia, y casi 300 millones de
portadores en todo el mundo. La hepatitis crónica persistente puede
provocar fatiga, cirrosis del hígado, y carcinoma hepatocelular, un
cáncer de hígado primario.
En los países industrializados occidentales, los
grupos de alto riesgo para la infección por VHB incluyen aquellos
en contacto con portadores del VHB o de sus muestras sanguíneas. La
epidemiología del VHB es muy similar a aquella del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que explica por qué la infección
por VHB es común entre los pacientes con SIDA o complejos
relacionados con el SIDA. Sin embargo, el VHB es más contagioso que
el VIH.
Sin embargo, más recientemente se han producido
también vacunas por medio de la ingeniería genética y hoy en día se
usan de ampliamente. Desafortunadamente, las vacunas no pueden
ayudar a aquellos que ya han sido infectados con el VHB. Los
tratamientos diarios con \alpha-interferón, una
proteína modificada genéticamente, ha mostrado también
expectativas, pero esta terapia solamente tiene éxito en
aproximadamente una tercera parte de los pacientes tratados.
Además, el interferón no se puede dar oralmente.
Se han identificado una serie de nucleósidos
sintéticos que muestran actividad contra el VHB. El enantiómero (-)
de BHC 189, conocido como 3TC, reivindicado en la patente de los
EE.UU. nº 5.539.116 de Liotta et al., ha sido aprobado por
la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento de
la hepatitis B. Véase también el documento EPA 0 494 119 A1
presentado por BioChem Pharma, Inc.
El
\beta-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
("FTC"), reivindicado en las patentes de los EE.UU. n^{os}
5.814.639 y 5.914.331 de Liotta et al., muestra actividad
contra el VHB. Véanse Furman et al., "The
Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities,
and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of
cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine"
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992, pag.
2686-2692; y Cheng et al., Journal of
Biological Chemistry, Volume 267 (20),
13938-13942 (1992).
Las patentes de los EE.UU. n^{os} 5.565.438,
5.567.688 y 5.587.362 (Chu, et al) describen el uso de
2'-fluoro-5
metil-\beta-L-arabinofuranoiluridina
(L-FMAU) para el tratamiento del virus de hepatitis
B y de Epstein Barr.
La patente de los EE.UU. nº 5.767.122 de la
Universidad de Emory y la Fundación de Investigación de la
Universidad de Georgia, Inc. Describe y reivindica los nucleósidos
de \beta-D-dioxolanil de la
fórmula:
en la que R es NH_{2}, OH, Cl, o
H. Se reivindica un procedimiento para tratar la infección por VHB
usando una combinación de DAPD y FTC en la patente de los EE.UU. nº
5.684.010 de Raymond F.
Schinazi.
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El penciclovir
(2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]-6H-purin-6-ona;
PCV) ha demostrado actividad contra la hepatitis B. Véanse las
patentes de los EE.UU. n^{os} 5.075.445 y 5.684.153.
El adefovir
(9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina, al que también se
hace referencia como PMEA o ácido
[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metilfosfónico),
también ha demostrado actividad contra la hepatitis B. Véanse por
ejemplo las patentes de los EE.UU. n^{os} 5.641.763 y
5.142.051.
La Fundación de Investigación de la Universidad
de Yale y de la Universidad de Georgia, Inc, describen el uso de
L-FDDC
(5-fluoro-3'-tia-2',3'-dideoxiicitidina)
para el tratamiento del virus de la hepatitis B en el documento WO
92/18517.
Von Janta-Lipinski et al,
describen el uso de los enantiómeros L de
3'-fluoro-modificados de
\beta-2'-desoxirribonucleósio
5'-trifosfatos para la inhibición de las polimerasas
de la hepatitis B (J. Med. Chem., 1998, 41,
2040-2046. Específicamente los
5'-tiofosfatos de
3'-desoxi-3'-fluoro-\beta-L-timidina
(\beta-L-FTTP),
2',3'-dideoxii-3'-fluoro-\beta-L-citidina
(\beta-L-FdCTP) y
2',3'-dideoxii-3'fluoro-\beta-L-5-metilcitidina
(\beta-L-FMetCTP) se describieron
como inhibidores eficaces de de las ADN polimerasas de VHB.
Se ha reconocido que las variantes del VHB
resistentes frente a fármacos pueden surgir después de un
tratamiento prolongado con un agente antivírico. La resistencia a
los fármacos como más típicamente se da es por mutación de un gen
que codifica para una enzima usada en el ciclo de vida del virus, y
de la forma más típica en el caso del VHB, ADN polimerasa.
Recientemente, se ha demostrado que la eficacia de un fármaco contra
una infección por VHB se puede aumentar administrando el compuesto
junto con un segundo, y quizás un tercero, compuesto antivírico que
induzca una mutación diferente de aquella provocada por el fármaco
principal. De forma alternativa, se puede alterar la
farmacocinética, biodistribución u otro parámetro del fármaco por
dicha terapia de combinación. En general, la terapia de combinación
induce múltiples agresiones simultáneas en los virus.
La patente de los EE.UU. nº 5.808.040 describe
que se puede administrar L-FMAU junto con FTC, 3TC,
carbovir, aciclovir, interferón, AZT, DDI
(2',3'-dideoxiinosina), DDC
(2',3'-dideoxicitidina), L-DDC,
L-F-DDC y D4T.
La patente de los EE.UU. nº 5.674.849 describe
el uso de un nucleósido junto con un oligonucleótido para el
tratamiento de una enfermedad vírica.
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La patente de los EE.UU. nº 5.684.010 describe
un procedimiento para el tratamiento de la hepatitis B que incluye
la administración en combinación o por alternancia de un compuesto
de fórmula:
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en la que H es NH_{2}, OH o Cl
con FTC, 3TC, carbovir, o
interferón.
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El documento WO 98/23285 describe un
procedimiento para el tratamiento o profilaxis de infecciones por
virus de la hepatitis B en un paciente humano o animal que
comprende administrar al paciente cantidades eficaces o
profilácticas de penciclovir (o un bioprecursor del mismo como por
ejemplo famciclovir) y alfa-interferón.
A la luz del hecho de que el virus de la
hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo, y que
tiene efectos graves y a menudo trágicos sobre el paciente
infectado, queda una importante necesidad de proporcionar nuevos
tratamientos eficaces para seres humanos infectados con el virus que
tengan baja toxicidad para el huésped.
Por lo tanto, es un propósito de la presente
invención proporcionar nuevos procedimientos para el tratamiento de
pacientes humanos u otros huéspedes infectados con el virus de la
hepatitis B y patologías relacionadas que comprendan administrar
una cantidad sinérgicamente eficaz de una combinación de agentes
anti-VHB.
Se ha descubierto que ciertas combinaciones de
agentes con actividad hepatitis B son sinérgicas, y de esta forma
pueden proporcionar al paciente beneficios potenciados cuando se
administran a través de un modelo de dosificación eficaz por
combinación o por alternancia.
La presente invención comprende el uso de en la
fabricación de de un medicamento para tratar infección por VHB y
afecciones relacionadas en seres humanos, o una cantidad
sinérgicamente eficaz del compuesto de fórmula:
en la que R es NH_{2}, OH, H o Cl
(llamados de manera colectiva en el presente documento como
compuestos DAPD), preferiblemente
\beta-D-(2R,4R)-2-amino-9-[(2hidroximetil)-1,3-dioxolan-4-il]purina
(DAPD), que se administra preferiblemente en forma sustancialmente
pura, o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente
aceptables, con PMEA, o una de sus sales, ésteres o profármacos en
un vehículo farmacéuticamente
aceptable
Tal y como se usa en esta memoria descriptiva,
el término "enantiómero aislado" se refiere a una composición
de nucleósidos que incluye aproximadamente un 95% a un 100%, o más
preferiblemente, sobre un 97% de un solo enantiómero de ese
nucleósido.
Los términos "forma sustancialmente pura" o
sustancialmente libre de su enantiómero opuesto se refiere a una
composición de nucleósidos de un enantiómero que incluye no más de
aproximadamente un 5% de el otro enantiómero, más preferiblemente
no más de aproximadamente un 2%, y de la forma más preferible está
presente en menos de aproximadamente un 1%.
La combinación sinérgica de compuestos o de sus
ésteres o sales farmacéuticamente aceptables son también útiles en
la prevención y tratamiento de infecciones por VHB y otras
patologías relacionadas como por ejemplo patologías positivas al
VHB y positivas a anticuerpos anti-VHB, inflamación
crónica de hígado provocada por el VHB, cirrosis, hepatitis aguda,
hepatitis fulminante, hepatitis crónica persistente y fatiga. Estas
formulaciones sinérgicas se pueden usar también profilácticamente
para prevenir o retrasar el avance de la enfermedad clínica en
individuos que dan positivo frente al antígeno de VHB o frente al
anticuerpo anti-VHB, o que han estado expuestos al
VHB.
El compuesto activo se puede convertir en un
éster farmacéuticamente aceptable por reacción con unos agentes
apropiados de esterificación, por ejemplo, un haluro o un anhídrido
de ácido. El compuesto o su derivado farmacéuticamente aceptable se
pueden convertir en una de sus sales farmacéuticamente aceptables de
un modo convencional, por ejemplo, por tratamiento con una base
apropiada. El éster o sal del compuesto se pueden convertir en el
compuesto precursor, por ejemplo, por hidrólisis.
El término "combinación sinérgica" se
refiere a una combinación de fármacos que produce un efecto
sinérgico in vivo o, alternativamente, in vitro,
cuando se mide según los procedimientos descritos en esta memoria
descriptiva.
Los compuestos activos descritos en esta memoria
descriptiva son nucleósidos terapéuticos o análogos de nucleósidos
cíclicos o acíclicos con actividad conocida contra la hepatitis B.
Se ha descubierto que ciertas combinaciones de nucleósidos
proporcionan una ventaja sobre la monoterapia o sobre otras
combinaciones. No todas las combinaciones de los fármacos
anti-VHB conocidos proporcionan beneficio; es
frecuente el caso en el que los fármacos actúan de forma
antagonista.
El compuesto activo se puede administrar como
cualquier derivado que tras la administración al destinatario es
capaz de proporcionar directa o indirectamente el compuesto
precursor, o que muestra actividad por sí mismo. Son ejemplos no
limitantes las sales farmacéuticamente aceptables
(``alternativamente referidas como "sales fisiológicamente
aceptables") y los derivados 5' y
N^{4}-citosinil o N^{6}-adeninil
acilados (esterificados) del compuesto activo (a los que
alternativamente se hace referencia como "derivados
fisiológicamente aceptables"). En una realización, el grupo
acilo es éster de ácido carboxílico en el que el resto no
carbonílico del grupo éster se selecciona de alquilo o alquilo
inferior, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo
incluyendo bencilo, ariloxialquilo como por ejemplo fenoximetilo,
arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi C_{1} a C_{4}, lineales,
ramificados o cíclicos, o es un éster de sulfonato como por ejemplo
alquilsulfonilo o aralquilsulfonilo incluyendo fosfato de
metanosulfonilo, incluyendo pero no limitado a un éster mono, di o
trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido,
trialquilsililo (por ejemplo
dimetil-5-butilsililo) o
difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden
opcionalmente un grupo fenilo.
Las modificaciones del compuesto activo y
especialmente en las posiciones N^{4} citosinilo o N^{6}
adeninilo y 5'-O pueden afectar a la
biodisponibilidad y velocidad del metabolismo de la especie activa.
Además, las modificaciones pueden afectar esa actividad antivírica
del compuesto, incrementando en algunos casos la actividad por
encima de la del compuesto precursor. Esto se puede determinar
fácilmente preparando el derivado y sometiendo a ensayo su
actividad vírica según los procedimientos descritos en esta memoria
descriptiva, o por otros procedimientos conocidos por los expertos
en la técnica.
Cualquiera de los agentes
anti-hepatitis B descritos en esta memoria
descriptiva se puede administrar como un profármaco para aumentar
la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o alterar de otra forma
las propiedades del nucleósido. Se conocen una serie de ligandos de
profármacos unidos a hidroxilo. En general, la alquilación,
acilación u otra modificación lipofílica del hidroxi, mono, di o
trifosfato del nucleósido aumentará la estabilidad del nucleótido.
Ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más
hidrógenos en el resto hidroxilo o fosfato son alquilo, arilo,
esteroides, hidratos de carbono, incluyendo azúcares,
1,2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos se describen
en R. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Research,
27 (1995) 1-17. Cualquiera de estos se puede
usar junto con los nucleósidos descritos para alcanzar un efecto
deseado.
Ejemplos no limitantes de patentes de los EE.UU.
que describen sustituyentes lipofílicos adecuados que se pueden
incorporar convenientemente al nucleósido, preferiblemente al
OH-5' del nucleósido o hidroxilo de los análogos
nucleosídicos acíclicos (como por ejemplo PMEA o penciclovir)),
incluyen las patentes de los EE.UU. n^{os} 5.149.794 (22 de
septiembre, 1992, Yatvin, et al.); 5.194.654 (16 de marzo,
1993, Hostetler, et al.); 5.223.263 (29 de junio, 1993,
Hostetler, et al.); 5.256.641 (26 de octubre, 1993, Yatvin,
et al.); 5.411.947 (2 de mayo, 1995, Hostetler, et
al.); 5.463.092 (31 de octubre, 1995, Hostetler, et al.);
5.543.389 (6 de agosto, 1996, Yatvin, et al.); 5.543.390 (6
de agosto, 1996, Yatvin, et al.); 5.543.391 (6 de agosto,
1996, Yatvin, et al.); y 5.554.728 (10 de septiembre, 1996,
Basava, et al.).
Solicitudes de patentes extranjeras que
describen sustituyentes lipofílicos que se pueden unir a los
compuestos activos de la presente invención o preparaciones
lipofílicas, incluyen los documentos WO 89/02733, WO 90/00555, WO
91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO/15132, EP 0 350
287, EP 93917054,4 y WO 91/19721.
Los nucleósidos terapéuticos usados en las
composiciones sinérgicas de la presente invención y los
procedimientos para prepararlos se conocen en la técnica.
Los procedimientos para la preparación de los
compuestos de DAPD, incluyendo
(2R,4R)-2-amino-9-[(2hidroxi-
metil)-1,3-dioxolan-4-il]purina se describen en las patentes patente de los EE.UU. 5.767.122, 5.684.010 y 5.179.104.
metil)-1,3-dioxolan-4-il]purina se describen en las patentes patente de los EE.UU. 5.767.122, 5.684.010 y 5.179.104.
La PMEA se puede preparar por posprocedimientos
descritos en las patentes de los EE.UU. 5.641.763 y 5.142.051.
Los derivados mono, di y trifosfato de los
nucleósidos activos se pueden preparar tal y como se describe según
los procedimientos publicados. El monofosfato se puede preparar
según el procedimiento de Imai, et al., J. Org.
Chem., 34 (6), 1547-1550 (Junio 1969). El
difosfato se puede preparar según el procedimiento de Davisson,
et al., J. Org. Chem., 52 (9),
1794-1801 (1987). El trifosfato se puede preparar
según el procedimiento de Hoard et al., J. Am. Chem., 87
(8), 1785-1788 (1965).
Se ha reconocido que las variantes resistentes
frente a fármacos del VHB pueden surgir después de un tratamiento
prolongado con un agente antivírico. La resistencia a los fármacos
como más típicamente se da es por mutación de un gen que codifica
para una enzima usada en el ciclo de vida del virus, y de la forma
más típica en el caso del VHB, ADN polimerasa. Recientemente, se ha
demostrado que la eficacia de un fármaco contra una infección por
VHB se puede aumentar administrando el compuesto junto con un
segundo, y quizás un tercero, compuesto antivírico que induzca una
mutación diferente de aquella provocada por el fármaco principal. De
forma alternativa, se puede alterar la farmacocinética,
biodistribución u otro parámetro del fármaco por dicha terapia de
combinación. En general, la terapia de combinación induce múltiples
agresiones simultáneas en los virus.
Los detalles de la metodología de ensayo se
pueden encontrar en: Korba and Gerin, Antiviral Res. 19:
55-70 (1992) and Korba, Antiviral Res. 29:
49-52 (1996). Las evaluaciones antivíricas se
llevaron a cabo sobre seis cultivos diferentes por cada una de las
cuatro concentraciones de ensayo. Todos los pocillos en todas las
placas, se sembraron con la misma densidad y al mismo tiempo.
Debido a las variaciones inherentes en los
niveles de ADN intracelular y extracelular del VHB, sólo se
consideran generalmente que son estadísticamente significativas [P
< 0,05] las depresiones mayores de 3 veces para el ADN del
virión del VHB de los niveles medios para estas formas de ADN del
VHB en células no tratadas (Korba and Gerin, Antiviral Res. 19:
55-70 1992). Los valores típicos para el ADN
extracelular del virión del VHB en células no tratadas varían de 80
a 150 pg/ml de medio de cultivo (media de aproximadamente 92
pg/ml).
Como referencia, el modo en el que se llevaron a
cabo los análisis de hibridación para estos experimentos da lugar a
una equivalencia de proximadamente 1,0 pg de ADN extracelular del
VHB/ml de medio de cultivo a 3 x 10^{5} partículas
víricas/ml.
Los análisis de toxicidad se llevaron a cabo con
el fin de obtener información de si cualesquier efectos antivíricos
observados son debidos a un efecto general sobre la viabilidad
celular. El procedimiento usado fue absorción de tinte rojo neutro,
un ensayo convencional y ampliamente usado para viabilidad celular
en una serie de sistemas virus-huésped, incluyendo
VSH y VIH. Los detalles de los procedimientos se proporcionan en las
leyendas de las tablas de toxicidad.
Para los análisis de ensayo antivírico, se
mantuvieron cultivos confluentes en placas de cultivo de tejidos de
96 pocillos con fondo liso. Se usaron dos placas diferentes
(duplicado) para cada tratamiento con fármaco. Se trataron un total
de 3 cultivos en cada placa con cada una de las diluciones de los
agentes antivíricos (6 cultivos por dilución). Los cultivos se
trataron con 9 dosis diarias consecutivas de los compuestos de
ensayo. El medio se cambiaba diariamente con compuestos de ensayo
frescos. Solamente se siguieron los niveles de ADN extracelular
(virión) del VHB.
Los análisis de toxicidad se llevaron a cabo en
placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos con fondo liso. Las
células para los análisis de toxicidad se cultivaron y se trataron
con compuestos de ensayo con el mismo programa y en idénticas
condiciones de cultivo que las usadas para las evaluaciones
antivíricas. Se sometió a ensayo cada compuesto a 4
concentraciones, cada uno en cultivos por triplicado. La absorción
del tinte rojo neutro se usó para determinar el nivel relativo de
toxicidad 24 horas después del último tratamiento. La absorbancia
de tinte absorbido a 510 nm (A_{510}) se usó para el análisis
cuantitativo. Los valores se presentan como porcentaje de los
valores medios de A_{510} (\pm desviación estándar) en 9
cultivos diferentes de células no tratadas mantenidas en la misma
placa de 96 pocillos que los compuestos de ensayo.
Los tratamientos por combinación se llevaron a
cabo usando el formato de análisis primario excepto que las 6
diluciones de 3 veces en serie se usaron para cada combinación de
fármacos y se usaron un total de 8 cultivos diferentes para cada
dilución de las combinaciones. Los compuestos se mezclaron en unas
relaciones molares diseñadas para dar efectos antivíricos
aproximadamente equipolentes en base a los valores de CE_{90}. Se
usaron tres relaciones molares diferentes para cada combinación para
tener en cuenta la variabilidad en las estimaciones de potencia
relativa. Estas relaciones molares se mantuvieron a lo largo de las
series de dilución. Las monoterapias correspondientes se llevaron a
cabo en paralelo a los tratamientos por combinación usando el
formato de ensayo primario estándar.
Con el fin de informar, los valores de SI,
CE_{50}, CE_{90} y CC_{50} registrados para los tratamientos
por combinación son aquellos del primer compuesto que aparece en la
lista para la mezcla de combinación. Las concentraciones y los
valores de SI, CE_{50}, CE_{90} y CC_{50} del segundo
compuesto en la mezcla se pueden calcular usando la relación molar
designada para esa mezcla en particular. Se pueden encontrar
detalles adicionales en el diseño de los análisis de combinación
tal y como se llevan a cabo para este informe en B E Korba
(1996) Antiviral Res. 29:49.
Los análisis de sinergismo, capacidad de
añadirse o de antagonismo se determinaron por el análisis de datos
usando el programa CalcuSyn^{TM} (Biosoft, Inc). Este programa
evalúa las interacciones de los fármacos por el uso del
procedimiento ampliamente aceptado de Chou y Talalay combinado con
una evolución estadística usando el paquete estadístico de Monte
Carlo. Los datos se muestran en varios formatos diferentes
incluyendo gráficas mediana-efecto y
dosis-efecto, isobologramas y gráficas de índice de
combinación [IC] con desviaciones estándar. Para el último
análisis, un IC mayor de 1,0 indica antagonismo y un IC de menos de
1,0 indica sinergismo.
Para los análisis de toxicidad asociados con los
tratamientos por combinación, el diseño experimental estuvo
limitado por la toxicidad del compuesto más tóxico en la mezcla o
por las concentraciones típicas (por ejemplo en relación al volumen
total de DMSO que se podría añadir a los cultivos sin inducir
toxicidad debida al DMSO y no los compuestos de ensayo).
Controles de ensayo: dentro de las
variaciones normales, los niveles de ADN extracelular (virión) de
VHB permanecieron constantes en las células no tratadas durante el
período de desafío. Los controles de tratamiento positivos, 3TC
(lamivudina)
[((-),\betaL,2',3'-dideoxi-3'tiacitidina]
y penciclovir [PCV] (ambos comprados en Moraveck Biochemicals, La
Brea, C A), indujeron depresiones significativas en la replicación
del ADN de VHB a las concentraciones usadas. Las actividades
observadas para 3TC en estos análisis fueron consecuentes con los
experimentos previos donde 3TC aproximadamente 0,15 a 0,2 \muM
indujo una depresión de un 90% del ADN virión de VHB en relación a
los niveles medios en células no tratadas después de 9 días de
tratamiento continuo de células 2.2.15 [CE_{90}] (por ejemplo,
véase Korba and Boyd, Antimicrob. Agents Chemoter. (1996) 40:
1282-1284). Las actividades observadas para el PCV
en estos análisis fueron más elevadas que las registradas
anteriormente (CE_{90} de aproximadamente 0,7 a 0,9 \muM, Korba
and Boyd, Antimicrob. Agents Chemoter. (1996) 40:
1282-1284). Sin embargo la preparación de PCV usada
para estos experimentos ha producido de forma constante actividades
anti-VHB en el intervalo registrado aquí en varios
experimentos independientes diferentes.
Compuestos de ensayo proporcionados: PMEA,
Controles de ensayo de DMVI: células no
tratadas, 3TC (lamivudina).
Los detalles de la metodología de ensayo fueron
como se dio anteriormente. Los compuestos (excepto para
bis-POM-PMEA) se recibieron como
material en polvo en hielo seco en buenas condiciones de embalaje y
se almacenaron a -20ºC. Cada día de tratamiento, las alícuotas
diarias de los compuestos de ensayo se suspendían en un medio de
cultivo a temperatura ambiente e inmediatamente se añadían a los
cultivos celulares.
Compuestos de ensayo (Análisis
primarios): todos los compuestos de ensayo indujeron depresiones
significativas y selectivas en los niveles de ADN extracelular de
VHB (virión) producido por las células 2.2.15. Sin embargo, las
potencias de los compuestos de ensayo
(-)-\beta-FTC, DAPD y
L-FMAU fueron inferiores a las observadas en los
primeros análisis. Esto quedó más claro en el caso de DAPD y
L-FMAU.
BP-PMEA + DAPD. La mezcla
de BP-PMEA y DAPD produjo una actividad
anti-VHB que resultó moderadamente a débilmente
sinérgica a concentraciones relativas bajas de DAPD y moderadamente
a fuertemente antagonista a concentraciones relativas altas de
DAPD. La potencia de las mezclas disminuía también a medida que la
proporción relativa de DAPD aumentaba. Se observaron interacciones
relativamente más sinérgicas a las concentraciones más bajas de las
diferentes mezclas.
No se observó una toxicidad significativa (mayor
de un 50% de depresión de los niveles de tinte absorbido observados
en células no tratadas) para 3TC, PCV o cualquiera de los compuestos
de ensayo a las concentraciones usadas para las evaluaciones
antivíricas. Ninguna de las mezclas de compuestos parecía potenciar
significativamente la toxicidad. Los modelos de toxicidad
observados para las mezclas de compuestos eran similares a, y
consecuentes con, aquellos observados para las monoterapias.
Los seres humanos que padecen cualquiera de las
enfermedades descritas en esta memoria descriptiva que surgen de la
infección por el VHB pueden ser tratados administrando al paciente
una cantidad efectiva de agentes anti-VHB
sinérgicos identificados en un forma de dosificación independiente o
por combinación para una terapia de combinación o de alternancia,
opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Los materiales activos se pueden administrar por
cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, parenteralmente,
intravenosamente, intradérmicamente, subcutáneamente o tópicamente,
en forma líquida o sólida.
Los compuestos activos se incluyen en los
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en cantidades
suficientes para suministrar al paciente una cantidad de compuesto
terapéuticamente eficaz para inhibir la replicación del virus in
vivo, especialmente la replicación del VHB, sin provocar efectos
tóxicos serios en el paciente tratado. Por "cantidad
inhibidora" se quiere decir una cantidad suficiente de
ingrediente activo para ejercer un efecto inhibidor cundo se mide
mediante, por ejemplo, un ensayo como los descritos en esta memoria
descriptiva.
Una dosis preferida del compuesto para todas las
condiciones mencionadas anteriormente estará en el intervalo de
aproximadamente 1 a 50 mg/kg, preferiblemente 1 a 20 mg/kg de peso
corporal por día, más generalmente 0,1 a aproximadamente 100 mg por
kilogramo de peso corporal del destinatario por día. El intervalo de
dosificación eficaz de los derivados farmacéuticamente aceptables
se puede calcular en base al peso corporal del nucleósido precursor
que se va a liberar. Si el derivado muestra actividad por si mismo,
la osificación eficaz se puede estimar como anteriormente usando el
peso del derivado o por otro medio conocido por los expertos en la
técnica.
El compuesto se administra convenientemente en
una forma de dosificación o cualquiera adecuada, incluyendo, pero
no limitado a, una que contenga 7 a 3000 mg, preferiblemente 70 a
1400 mg de ingrediente activo por forma unitaria de dosificación.
Una dosis oral de 50 a 1000 mg es generalmente conveniente, más
típicamente 50 a 300 mg.
Idealmente el compuesto se debería administrar
para alcanzar concentraciones máximas en plasma del compuesto
activo desde aproximadamente 0,2 a 70 \muM, preferiblemente
aproximadamente 1,0 a 10 \muM. Esto se puede alcanzar, por
ejemplo, por la inyección intravenosa de una solución del 0,1 al 5%
respecto al ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o
administrado como un bolo de ingrediente activo.
La concentración de compuesto activo en la
composición del fármaco dependerá de las tasas de absorción,
inactivación y excreción del fármaco así como de otros factores
conocidos por los expertos de la técnica. Se debe apuntar que los
valores de dosificación variarán con la gravedad de la patología que
se va a aliviar. Se debe entender además que para cualquier sujeto
en particular, los regímenes de dosificación específicos se deberían
ajustar en el tiempo según la necesidad del individuo y el juicio
profesional de la persona que administra o supervisa la
administración de las composiciones y que los intervalos de
concentración establecidos en esta memoria descriptiva sirven
solamente de ejemplo y no tratan de limitar el alcance o la práctica
de la composición reivindicada. El ingrediente activo se puede
administrar de una vez o se puede dividir en una serie de dosis más
pequeñas para administrase en intervalos variables de tiempo.
Un modo preferido de administración del
compuesto activo es el oral. Las composiciones orales incluirán
generalmente un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden
encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos.
Con el propósito de una administración terapéutica oral, el
compuesto activo se puede incorporar con excipientes y se puede
usar en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Se pueden
incluir agentes de aglutinantes farmacéuticamente compatibles como
parte de la composición.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes
o compuestos de naturaleza similar: un agente aglutinante como por
ejemplo celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un
excipiente como por ejemplo almidón o lactosa, un agente disgregante
como por ejemplo ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un
lubricante como por ejemplo estearato de magnesio o Sterotes; un
agente de deslizamiento como por ejemplo dióxido de silicio
coloidal; un agente edulcorante como por ejemplo sacarosa o
sacarina; o un agente aromatizante como por ejemplo menta,
salicilato de metilo o aroma a naranja. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del
tipo anterior, un vehículo líquido como por ejemplo un ácido graso.
Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener una
serie de materiales diferentes que modifican la forma física de la
unidad de dosificación, por ejemplo revestimientos de azúcar,
goma-laca u otros agentes entéricos.
El compuesto se puede administrar en forma de un
componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, chicle o
similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos
activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes,
tintes y colorantes y aromas.
El compuesto o uno de sus derivados o sales
farmacéuticamente aceptables se puede mezclar también con otros
materiales activos que no alteran la acción deseada o con materiales
que complementan la acción deseada, como por ejemplo antibióticos,
antifúngicos, antiinflamatorios, inhibidores de proteasa u otros
agentes antivíricos nucleosídicos o no nucleosídicos tal y como se
ha discutido anteriormente. Las soluciones o suspensiones usadas
para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden
incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como por
ejemplo agua para inyección, solución salina, aceites fijados,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos como por ejemplo alcohol
bencílico o metilparabenos; antioxidantes como por ejemplo ácido
ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como por ejemplo
ácido etilendiaminotetraacético; tampones como por ejemplo acetatos,
citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como
por ejemplo cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral
puede estar encerrada en ampollas, jeringas desechables o en viales
de dosis múltiples fabricadas en vidrio o plástico.
Si se administra intravenosamente, los vehículos
preferidos son la solución salina fisiológica o la solución salina
tamponada con fosfato (PBS).
En una realización preferida, los compuestos
activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto
frente a una eliminación rápida del cuerpo, como por ejemplo un
formulación de liberación controlada, incluyendo implantes o
sistemas microencapsulados de liberación. Se pueden usar polímeros
biodegradables y biocompatibles, como por ejemplo vinilacetato de
etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno,
poliortoésteres y ácido poliláctico. Los procedimientos de
preparación de tales formulaciones están claros para los expertos
en la técnica. Los materiales se pueden obtener también
comercialmente en Alza Corporation.
Se prefieren también suspensiones liposomales
(incluyendo liposomas que hacen diana en células infectadas con
anticuerpos monoclonales contra antígenos víricos) como vehículos
farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar según
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, tal y como se describe en la patente de los EE.UU. nº
4.522.811. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones liposomales
disolviendo lípido(s) apropiado(s) como por ejemplo
estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina,
aracadoil fosfatidil colina y colesterol, en un disolvente
inorgánico que después se evapora, dejando detrás una fina película
de lípido seco en la superficie del contenedor. Entonces se
introduce en el contenedor una solución acuosa del compuesto activo
o de sus derivados monofosfato, difosfato y/o trifosfato. Se da
vueltas entonces al contenedor con la mano para liberar el material
lipídico de los lados del contenedor y para dispersar los agregados
lipídicos, formando por lo tanto la suspensión liposomal.
Claims (7)
1. El uso de una cantidad sinérgicamente eficaz
de un compuesto de fórmula
en la que R es NH_{2}, OH, Cl, o
H, o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacológicamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
del virus de la hepatitis B, en el que dicho medicamento es para la
administración en combinación o por alternancia con una cantidad
eficaz de un segundo agente anti-hepatitis B
seleccionado entre el grupo constituido por PMEA, o una de sus
sales, ésteres o profármacos farmacológicamente
aceptables.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
tratamiento es en un ser humano.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que R es
OH.
4. El uso de la reivindicación 2, en el que R es
NH_{2}.
5. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula
en la que R es NH_{2}, OH, Cl, o
H, o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacológicamente
aceptables en una combinación sinérgica con una cantidad eficaz de
un segundo agente anti-hepatitis B seleccionado
entre el grupo constituido por PMEA, o una de sus sales, ésteres o
profármacos farmacológicamente
aceptables.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en la que R es NH_{2}.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en la que R es OH.
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