ES2237189T3 - Terapia de combinacion para tratar virus de la hepatitis b. - Google Patents
Terapia de combinacion para tratar virus de la hepatitis b.Info
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Abstract
El uso de una cantidad sinérgicamente eficaz de â-2- hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1, 3-oxatiolano (â-FTC) o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacológicamente aceptables con una cantidad eficaz de un segundo agente anti-hepatitis B seleccionado del grupo que consta de penciclovir, famciclovir y Bis-POM- PMEA en la fabricación de un medicamento para una administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento del virus de la hepatitis B en un ser humano.
Description
Terapia de combinación para tratar virus de la
hepatitis B.
Esta invención está en el área de los
procedimientos para el tratamiento del virus de la hepatitis B (al
que también se hace referencia como "VHB") que incluye
administrar a un huésped que necesite del mismo una combinación
efectiva de nucleósidos que tienen actividad
anti-hepatitis B conocida.
El VHB es la segunda causa sólo por detrás del
tabaco de cáncer humano. El mecanismo por el que el VHB induce
cáncer no se conoce, aunque se postula que puede desencadenar
directamente desarrollo tumoral, o desencadenar indirectamente
desarrollo tumoral a través de inflamación crónica, cirrosis y
regeneración celular asociadas con la infección.
El virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles
epidémicos en todo el mundo. Después de un período de incubación de
dos o tres meses en el que el huésped no es consciente de la
infección, la infección por VHB puede conducir a una hepatitis aguda
y a darlo en el hígado que provoca dolor abdominal, ictericia y
elevados niveles en sangre de ciertas enzimas. El VHB puede provocar
hepatitis fulminante, una forma rápidamente progresiva, a menudo
mortal de la enfermedad en la que se destruyen secciones masivas del
hígado.
Los pacientes se recuperan típicamente de una
hepatitis aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten
elevados niveles de antígeno vírico durante un período prolongado o
indefinido, provocando una infección crónica. Las infecciones
crónicas pueden conducir a una hepatitis crónica persistente. Los
pacientes infectados con el VHB crónico persistente se dan
comúnmente en su mayoría en los países en vías de desarrollo. A
mediados de 1991, había aproximadamente 225 millones de portadores
crónicos del VHB solamente en Asia, y casi 300 millones de
portadores en todo el mundo. La hepatitis crónica persistente puede
provocar fatiga, cirrosis del hígado, y carcinoma hepatocelular, un
cáncer de hígado primario.
En los países industrializados del oeste, los
grupos de alto riesgo para la infección por VHB incluyen aquellos en
contacto con portadores del VHB o de sus muestras sanguíneas. La
epidemiología del VHB es muy similar a aquella del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que explica por qué la infección
por VHB es común entre los pacientes con SIDA o complejos
relacionados con el SIDA. Sin embargo, el VHB es más contagioso que
el VIH.
Sin embargo, más recientemente se han producido
también vacunas por medio de la ingeniería genética y hoy en día se
usan de ampliamente. Desafortunadamente, las vacunas no pueden
ayudar a aquellos que ya han sido infectados con el VHB. Los
tratamientos diarios con \alpha-interferón, una
proteína modificada genéticamente, ha mostrado también expectativas,
pero esta terapia solamente tiene éxito en aproximadamente una
tercera parte de los pacientes tratados. Además, el interferón no se
puede dar oralmente.
Se han identificado una serie de nucleósidos
sintéticos que muestran actividad contra el VHB. El enantiómero (-)
de BHC 189, conocido como 3TC, reivindicado en la patente de los
EE.UU. 5.539.116 de Liotta et al., ha sido aprobado por la
Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento de la
hepatitis B. Véase también el documento EPA 0 494 119 A1 presentado
por BioChem Pharma, Inc.
El
\beta-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
("FTC"), reivindicado en los n^{os} de patente de los
EE.UU. 5.814.639 y 5.914.331 de Liotta et al., muestra actividad contra el VHB. Véanse Furman et al., "The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992, page 2686-2692; y Cheng et al., Journal of Biological Chemistry, Volume 267 (20), 13938-13942 (1992).
EE.UU. 5.814.639 y 5.914.331 de Liotta et al., muestra actividad contra el VHB. Véanse Furman et al., "The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992, page 2686-2692; y Cheng et al., Journal of Biological Chemistry, Volume 267 (20), 13938-13942 (1992).
El penciclovir
(2-amino-1,9-dihidro-9-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]-6H-purin-6-ona;
PCV) ha demostrado actividad contra la hepatitis B. Véanse los
n^{os} de patente de los EE.UU. 5.075.445 y 5.684.153.
El adefovir
(9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina, al que también se
hace referencia como PMEA o ácido
[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metilfosfónico),
también ha demostrado actividad contra la hepatitis B. Véanse por
ejemplo los n^{os} de patente de los EE.UU. 5.641.763 y
5.142.051.
Se ha reconocido que las variantes del VHB
resistentes frente a fármacos pueden surgir después de un
tratamiento prolongado con un agente antivírico. La resistencia a
los fármacos como más típicamente se da es por mutación de un gen
que codifica para una enzima usada en el ciclo de vida del virus, y
de la forma más típica en el caso del VHB, ADN polimerasa.
Recientemente, se ha demostrado que la eficacia de un fármaco contra
una infección por VHB se puede aumentar administrando el compuesto
junto con un segundo, y quizás un tercero, compuesto antivírico que
induzca una mutación diferente de aquella provocada por el fármaco
principal. De forma alternativa, se puede alterar la
farmacocinética, biodistribución u otro parámetro del fármaco por
dicha terapia de combinación. En general, la terapia de combinación
induce múltiples agresiones simultáneas en los virus.
El nº de patente de los EE.UU. 5.808.040 describe
que se puede administrar L-FMAU junto con FTC, 3TC,
carbovir, aciclovir, interferón, AZT, DDI
(2',3'-dideoxiinosina), DDC
(2',3'-dideoxicitidina), L-DDC,
L-F-DDC y D4T.
El nº de patente de los EE.UU. 5.674.849 describe
el uso de un nucleósido junto con un oligonucleótido para el
tratamiento de una enfermedad vírica.
El documento WO 98/23285 describe un
procedimiento para el tratamiento o profilaxis de infecciones por
virus de la hepatitis B en un paciente humano o animal que comprende
administrar al paciente cantidades eficaces o profilácticas de
penciclovir (o un bioprecursor del mismo como por ejemplo
famciclovir) y alfa-interferón.
A la luz del hecho de que el virus de la
hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo, y que
tiene efectos graves y a menudo trágicos sobre el paciente
infectado, queda una importante necesidad de proporcionar nuevos
tratamientos eficaces para seres humanos infectados con el virus que
tengan baja toxicidad para el huésped.
Por lo tanto, es un propósito de la presente
invención proporcionar nuevos procedimientos para el tratamiento de
pacientes humanos u otros huéspedes infectados con el virus de la
hepatitis B y patologías relacionadas que comprendan administrar una
cantidad sinérgicamente eficaz de una combinación de agentes
anti-VHB.
Se ha descubierto que ciertas combinaciones de
agentes con actividad hepatitis B son sinérgicas, y de esta forma
pueden proporcionar al paciente beneficios potenciados cuando se
administran a través de un modelo de dosificación eficaz por
combinación o por alternancia.
En una realización preferida de la presente
invención se describe un procedimiento para tratar una infección por
VHB y patologías relacionadas en seres humanos, comprendiendo la
administración una cantidad sinérgicamente eficaz de
\beta-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC), preferiblemente en su mayoría en forma del isómero óptico
(-), o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente
aceptables, con penciclovir
(2-amino-1,9-dihidro-9-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]-6H-purin-6-ona,
al que también se hace referencia como "PCV"). Se puede usar
famciclovir o cualquier otro bioprecursor del penciclovir en lugar
de penciclovir en cualquier realización de esta invención.
Otra realización preferida de la presente
invención es un procedimiento para tratar una infección por VHB y
patologías relacionadas en seres humanos, comprendiendo la
administración por combinación o alternancia de una cantidad
sinérgicamente eficaz de
\beta-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC), preferiblemente en su mayoría en forma del isómero óptico
(-), o una de sus sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente
aceptables, con 9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina
(PMEA, al que también se hace referencia posteriormente como
Bis-POM-PMEA o
BP-PMEA) o una de sus sales, ésteres o profármacos
farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Tal y como se usa en esta memoria descriptiva, el
término "isómero aislado" se refiere a una composición de
nucleósidos que incluye aproximadamente un 95% a un 100%, o más
preferiblemente, sobre un 97% de un solo enantiómero de ese
nucleósido.
El término "forma sustancialmente pura" o
sustancialmente libre de su enantiómero opuesto se refiere a una
composición de nucleósidos de un enantiómero que incluye no más de
aproximadamente un 5% de el otro enantiómero, más preferiblemente no
más de aproximadamente un 2%, y de la forma más preferible está
presente en menos de aproximadamente un 1%.
La combinación sinérgica de compuestos o de sus
ésteres o sales farmacéuticamente aceptables son también útiles en
la prevención y tratamiento de infecciones por VHB y otras
patologías relacionadas como por ejemplo patologías positivas al VHB
y positivas a anticuerpos anti-VHB, inflamación
crónica de hígado provocada por el VHB, cirrosis, hepatitis aguda,
hepatitis fulminante, hepatitis crónica persistente y fatiga. Estas
formulaciones sinérgicas se pueden usar también profilácticamente
para prevenir o retrasar el avance de la enfermedad clínica en
individuos que dan positivo frente al antígeno de VHB o frente al
anticuerpo anti-VHB, o que han estado expuestos al
VHB.
El compuesto activo se puede convertir en un
éster farmacéuticamente aceptable por reacción con unos agentes
apropiados de esterificación, por ejemplo, un haluro o un anhídrido
de ácido. El compuesto o su derivado farmacéuticamente aceptable se
pueden convertir en una de sus sales farmacéuticamente aceptables de
un modo convencional, por ejemplo, por tratamiento con una base
apropiada. El éster o sal del compuesto se pueden convertir en el
compuesto precursor, por ejemplo, por hidrólisis.
El término "combinación sinérgica" se
refiere a una combinación de fármacos que produce un efecto
sinérgico in vivo o, alternativamente, in vitro,
cuando se mide según los procedimientos descritos en esta memoria
descriptiva.
Los compuestos activos descritos en esta memoria
descriptiva son nucleósidos terapéuticos o análogos de nucleósidos
cíclicos o acíclicos con actividad conocida contra la hepatitis B.
Se ha descubierto que ciertas combinaciones de nucleósidos
proporcionan una ventaja sobre la monoterapia o sobre otras
combinaciones. No todas las combinaciones de los fármacos
anti-VHB conocidos proporcionan beneficio; es
frecuente el caso en el que los fármacos actúan de forma
antagonista.
El compuesto activo se puede administrar como
cualquier derivado que tras la administración al destinatario es
capaz de proporcionar directa o indirectamente el compuesto
precursor, o que muestra actividad por sí mismo. Son ejemplos no
limitantes las sales farmacéuticamente aceptables
(``alternativamente referidas como ``sales fisiológicamente
aceptables'') y los derivados 5' y N^{4}-citosinil
o N^{6}-adeninil acilados (esterificados) del
compuesto activo (a los que alternativamente se hace referencia como
"derivados fisiológicamente aceptables"). En una realización,
el grupo acilo es éster de ácido carboxílico en el que el resto no
carbonílico del grupo éster se selecciona de alquilo o alquilo
inferior, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo
incluyendo bencilo, ariloxialquilo como por ejemplo fenoximetilo,
arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi C_{1} a C_{4}, lineales,
ramificados o cíclicos, o es un éster de sulfonato como por ejemplo
alquilsulfonilo o aralquilsulfonilo incluyendo fosfato de
metanosulfonilo, incluyendo pero no limitado a un éster mono, di o
trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido,
trialquilsililo (por ejemplo
dimetil-5-butilsililo) o
difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden
opcionalmente un grupo fenilo.
Las modificaciones del compuesto activo y
especialmente en las posiciones N^{4} citosinilo o N^{6}
adeninilo y 5'-O pueden afectar a la
biodisponibilidad y velocidad del metabolismo de la especie activa.
Además, las modificaciones pueden afectar esa actividad antivírica
del compuesto, incrementando en algunos casos la actividad por
encima de la del compuesto precursor. Esto se puede determinar
fácilmente preparando el derivado y sometiendo a ensayo su actividad
vírica según los procedimientos descritos en esta memoria
descriptiva, o por otros procedimientos conocidos por los expertos
en la técnica.
Cualquiera de los agentes
anti-hepatitis B descritos en esta memoria
descriptiva se puede administrar como un profármaco para aumentar la
actividad, biodisponibilidad, estabilidad o alterar de otra forma
las propiedades del nucleósido. Se conocen una serie de ligandos de
profármacos unidos a hidroxilo. En general, la alquilación,
acilación u otra modificación lipofílica del hidroxi, mono, di o
trifosfato del nucleósido aumentará la estabilidad del nucleótido.
Ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más
hidrógenos en el resto hidroxilo o fosfato son alquilo, arilo,
esteroides, hidratos de carbono, incluyendo azúcares,
1,2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos se describen
en R. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Research, 27
(1995) 1-17. Cualquiera de estos se puede usar junto
con los nucleósidos descritos para alcanzar un efecto deseado.
Ejemplos no limitantes de patentes de los EE.UU.
que describen sustituyentes lipofílicos adecuados que se pueden
incorporar convenientemente al nucleósido, preferiblemente al
OH-5' del nucleósido o hidroxilo de los análogos
nucleosídicos acíclicos (como por ejemplo PMEA o penciclovir)),
incluyen los n^{os} de patente de los EE.UU. 5.149.794 (22 de
septiembre, 1992, Yatvin, et al.); 5.194.654 (16 de marzo,
1993, Hostetler, et al.); 5.223.263 (29 de junio, 1993,
Hostetler, et al.); 5.256.641 (26 de octubre, 1993, Yatvin,
et al.); 5.411.947 (2 de mayo, 1995, Hostetler, et
al.); 5.463.092 (31 de octubre, 1995, Hostetler, et al.);
5.543.389 (6 de agosto, 1996, Yatvin, et al.); 5.543.390 (6
de agosto, 1996, Yatvin, et al.); 5.543.391 (6 de agosto,
1996, Yatvin, et al.); y 5.554.728 (10 de septiembre, 1996,
Basava, et al.).
Solicitudes de patentes extranjeras que describen
sustituyentes lipofílicos que se pueden unir a los compuestos
activos de la presente invención o preparaciones lipofílicas,
incluyen los documentos WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO
91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO/15132, EP 0 350 287, EP
93917054,4 y WO 91/19721.
Los nucleósidos terapéuticos usados en las
composiciones sinérgicas de la presente invención y los
procedimientos para prepararlos se conocen en la técnica.
El
\beta-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC) y sus enantiómeros, se pueden preparar por los procedimientos
descritos en los n^{os} de patente de los EE.UU. 5.204.466,
5.700.937, 5.728.575 y 5.827.727.
El penciclovir se puede preparar por
posprocedimientos descritos en los n^{os} de patente de los EE.UU.
5.075.445 y 5.684.153.
La PMEA se puede preparar por posprocedimientos
descritos en los n^{os} de patente de los EE.UU. 5.641.763 y
5.142.051.
Los derivados mono, di y trifosfato de los
nucleósidos activos se pueden preparar tal y como se describe según
los procedimientos publicados. El monofosfato se puede preparar
según el procedimiento de Imai, et al., J. Org. Chem.,
34 (6), 1547-1550 (Junio 1969). El difosfato se
puede preparar según el procedimiento de Davisson, et al.,
J. Org. Chem., 52 (9), 1794-1801 (1987). El
trifosfato se puede preparar según el procedimiento de Hoard et
al., J. Am. Chem., 87 (8), 1785-1788 (1965).
Se ha reconocido que las variantes resistentes
frente a fármacos del VHB pueden surgir después de un tratamiento
prolongado con un agente antivírico. La resistencia a los fármacos
como más típicamente se da es por mutación de un gen que codifica
para una enzima usada en el ciclo de vida del virus, y de la forma
más típica en el caso del VHB, ADN polimerasa. Recientemente, se ha
demostrado que la eficacia de un fármaco contra una infección por
VHB se puede aumentar administrando el compuesto junto con un
segundo, y quizás un tercero, compuesto antivírico que induzca una
mutación diferente de aquella provocada por el fármaco principal. De
forma alternativa, se puede alterar la farmacocinética,
biodistribución u otro parámetro del fármaco por dicha terapia de
combinación. En general, la terapia de combinación induce múltiples
agresiones simultáneas en los virus.
Compuestos de ensayo: DAPD, DXG,
(-)-\beta-FTC,
L-FMAU.
Controles de ensayo de DMVI: células no tratadas,
3TC (lamivudina), penciclovir (PCV).
Los detalles de la metodología de ensayo se
pueden encontrar en: Korba and Gerin, Antiviral Res. 19:
55-70 (1992) and Korba, Antiviral Res. 29:
49-52 (1996). Las evaluaciones antivíricas se
llevaron a cabo sobre seis cultivos diferentes por cada una de las
cuatro concentraciones de ensayo. Todos los pocillos en todas las
placas, se sembraron con la misma densidad y al mismo tiempo.
Debido a las variaciones inherentes en los
niveles de ADN intracelular y extracelular del VHB, sólo se
consideran generalmente que son estadísticamente significativas [P
< 0,05] las depresiones mayores de 3 veces para el ADN del virión
del VHB de los niveles medios para estas formas de ADN del VHB en
células no tratadas (Korba and Gerin, Antiviral Res. 19:
55-70 1992). Los valores típicos para el ADN
extracelular del virión del VHB en células no tratadas varían de 80
a 150 pg/ml de medio de cultivo (media de aproximadamente 92
pg/ml).
Como referencia, el modo en el que se llevaron a
cabo los análisis de hibridación para estos experimentos da lugar a
una equivalencia de aproximadamente 1,0 pg de ADN extracelular del
VHB/ml de medio de cultivo a 3 x 10^{5} partículas víricas/ml.
Los análisis de toxicidad se llevaron a cabo con
el fin de obtener información de si cualesquier efectos antivíricos
observados son debidos a un efecto general sobre la viabilidad
celular. El procedimiento usado fue absorción de tinte rojo neutro,
un ensayo convencional y ampliamente usado para viabilidad celular
en una serie de sistemas virus-huésped, incluyendo
VSH y VIH. Los detalles de los procedimientos se proporcionan en las
leyendas de las tablas de toxicidad.
Los compuestos de ensayo se recibieron como
material sólido a temperatura ambiente en buenas condiciones de
embalaje. Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO de
calidad para el cultivo de tejidos al 100% (Sigma, Corp.) a 100 mM
(DAPD, FTC, L-FMAU) o 50 mM (DXG). Las alícuotas
diarias de los compuestos de ensayo se prepararon en tubos
individuales y se almacenaron a -20ºC. En cada día de tratamiento,
las alícuotas diarias de los compuestos de ensayo se suspendieron en
un medio de cultivo a temperatura ambiente e inmediatamente se
añadieron a los cultivos celulares.
Para los análisis de ensayo antivírico, se
mantuvieron cultivos confluentes en placas de cultivo de tejidos de
96 pocillos con fondo liso. Se usaron dos placas diferentes
(duplicado) para cada tratamiento con fármaco. Se trataron un total
de 3 cultivos en cada placa con cada una de las diluciones de los
agentes antivíricos (6 cultivos por dilución). Los cultivos se
trataron con 9 dosis diarias consecutivas de los compuestos de
ensayo. El medio se cambiaba diariamente con compuestos de ensayo
frescos. Solamente se siguieron los niveles de ADN extracelular
(virión) del
VHB.
VHB.
Los análisis de toxicidad se llevaron a cabo en
placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos con fondo liso. Las
células para los análisis de toxicidad se cultivaron y se trataron
con compuestos de ensayo con el mismo programa y en idénticas
condiciones de cultivo que las usadas para las evaluaciones
antivíricas. Se sometió a ensayo cada compuesto a 4
concentraciones, cada uno en cultivos por triplicado. La absorción
del tinte rojo neutro se usó para determinar el nivel relativo de
toxicidad 24 horas después del último tratamiento. La absorbancia de
tinte absorbido a 510 nm (A_{510}) se usó para el análisis
cuantitativo. Los valores se presentan como porcentaje de los
valores medios de A_{510} (\pm desviación estándar) en 9
cultivos diferentes de células no tratadas mantenidas en la misma
placa de 96 pocillos que los compuestos de ensayo.
Los tratamientos por combinación se llevaron a
cabo usando el formato de análisis primario excepto que las 6
diluciones de 3 veces en serie se usaron para cada combinación de
fármacos y se usaron un total de 8 cultivos diferentes para cada
dilución de las combinaciones. Los compuestos se mezclaron en unas
relaciones molares diseñadas para dar efectos antivíricos
aproximadamente equipolentes en base a los valores de CE_{90}. Se
usaron tres relaciones molares diferentes para cada combinación para
tener en cuenta la variabilidad en las estimaciones de potencia
relativa. Estas relaciones molares se mantuvieron a lo largo de las
series de dilución. Las monoterapias correspondientes se llevaron a
cabo en paralelo a los tratamientos por combinación usando el
formato de ensayo primario estándar.
Con el fin de informar, los valores de SI,
CE_{50}, CE_{90} y CC_{50} registrados para los tratamientos
por combinación son aquellos del primer compuesto que aparece en la
lista para la mezcla de combinación. Las concentraciones y los
valores de SI, CE_{50}, CE_{90} y CC_{50} del segundo
compuesto en la mezcla se pueden calcular usando la relación molar
designada para esa mezcla en particular. Se pueden encontrar
detalles adicionales en el diseño de los análisis de combinación tal
y como se llevan a cabo para este informe en B E Korba (1996)
Antiviral Res. 29:49.
Los análisis de sinergismo, capacidad de añadirse
o de antagonismo se determinaron por el análisis de datos usando el
programa CalcuSyn^{TM} (Biosoft, Inc). Este programa evalúa las
interacciones de los fármacos por el uso del procedimiento
ampliamente aceptado de Chou y Talalay combinado con una evolución
estadística usando el paquete estadístico de Monte Carlo. Los datos
se muestran en varios formatos diferentes incluyendo gráficas
mediana-efecto y dosis-efecto,
isobologramas y gráficas de índice de combinación [IC] con
desviaciones estándar. Para el último análisis, un IC mayor de 1,0
indica antagonismo y un IC de menos de 1,0 indica sinergismo.
Para los análisis de toxicidad asociados con los
tratamientos por combinación, el diseño experimental estuvo limitado
por la toxicidad del compuesto más tóxico en la mezcla o por las
concentraciones típicas (por ejemplo en relación al volumen total de
DMSO que se podría añadir a los cultivos sin inducir toxicidad
debida al DMSO y no los compuestos de ensayo).
Controles de ensayo: dentro de las
variaciones normales, los niveles de ADN extracelular (virión) de
VHB permanecieron constantes en las células no tratadas durante el
período de desafío. Los controles de tratamiento positivos, 3TC
(lamivudina)
[((-),L,2',3'-dideoxi-3'tiacitidina]
y penciclovir [PCV] (ambos comprados en Moraveck Biochemicals, La
Brea, C A), indujeron depresiones significativas en la replicación
del ADN de VHB a las concentraciones usadas. Las actividades
observadas para 3TC en estos análisis fueron consecuentes con los
experimentos previos donde 3TC aproximadamente 0,15 a 0,2 \muM
indujo una depresión de un 90% del ADN virión de VHB en relación a
los niveles medios en células no tratadas después de 9 días de
tratamiento continuo de células 2.2.15 [CE_{90}] (por ejemplo,
véase Korba and Boyd, Antimicrob. Agents Chemoter. (1996) 40:
1282-1284). Las actividades observadas para el PCV
en estos análisis fueron más elevadas que las registradas
anteriormente (CE_{90} de aproximadamente 0,7 a 0,9 \muM, Korba
and Boyd, Antimicrob. Agents Chemoter. (1996) 40:
1282-1284). Sin embargo la preparación de PCV usada
para estos experimentos ha producido de forma constante actividades
anti-VHB en el intervalo registrado aquí en varios
experimentos independientes diferentes.
Compuestos de ensayo: los compuestos de
ensayo DAPD, FTC, DXG y L-FMAU indujeron depresiones
significativas y selectivas en los niveles de ADN extracelular de
VHB (virión) producido por las células 2.2.15.
La actividad antivírica de DAPD se potenció
mediante el tratamiento conjunto con FTC. La actividad antivírica de
DAPD resultó sinérgica a una relación molar de 3:1 o 1:1 a todas las
concentraciones ensayadas menos a la más alta. A medida que la
concentración relativa de FTC aumentaba, los efectos cooperativos de
los dos agentes disminuían. Los dos agentes parecían ser
antagonistas a la relación molar de 1:3.
DAPD y PCV parecían ser antagonistas a las tres
relaciones molares y a todas las concentraciones.
A las relaciones molares de 1:10 y 1:1, DAPD y
L-FMAU parecían ser antagonistas. A la relación
molar de 1:3 (potencias aproximadamente equipolentes en base a las
CE_{90}) las interacciones de los dos agentes eran más complejas.
DAPD y L-FMAU mostraron interacciones moderadamente
sinérgicas a aditivas a concentraciones más bajas que progresaron a
interacciones cada vez más antagonistas a concentraciones más
elevadas. Ensayos posteriores indicaron sin embargo que DAPD es
sinérgico con L-FMAU.
La actividad antivírica de L-FMAU
se potenció mediante el tratamiento conjunto con FTC. La actividad
antivírica de DAPD y FTC resultó moderadamente sinérgica a una
relación molar de 3:1 o 10:1 a todas menos a la más alta de las
concentraciones ensayadas. A medida que la concentración relativa de
FTC aumentaba, los efectos cooperativos de los dos agentes
disminuían. Los dos agentes parecían ser antagonistas a la relación
molar de 1:1.
La actividad antivírica de L-FMAU
se potenció también mediante el tratamiento conjunto con PCV. La
actividad antivírica de DAPD y PCV resultó débilmente sinérgica a
una relación molar de 1:1 o 1:3 a todas las concentraciones
ensayadas menos a la más alta. A medida que la concentración
relativa de PCV aumentaba, los efectos cooperativos de los dos
agentes disminuían. Los dos agentes parecían ser antagonistas a la
relación molar de 1:10.
No se observó una toxicidad significativa (mayor
de un 50% de depresión de los niveles de tinte absorbido observados
en células no tratadas) para 3TC, PCV o cualquiera de los compuestos
de ensayo a las concentraciones usadas para las evaluaciones
antivíricas.
Ninguno de los tratamientos por combinación
parecía potenciar los perfiles de toxicidad de cada agente en las
diferentes mezclas. Los perfiles de toxicidad de algunas de las
mezclas de combinación fueron aparentemente más elevados que las
monoterapias correspondientes ya que los valores se registran como
un factor de la concentración del primer compuesto de la lista para
cada mezcla. Esto es especialmente notable para las mezclas que
contienen PCV. Sin embargo, un recálculo de los perfiles de
toxicidad en base al segundo compuesto (por ejemplo, PCV) en las
mezclas reveló que todas las toxicidades aparentes eran debidas al
compuesto más tóxico y que no había presente una toxicidad
potenciada en estas combinaciones.
Compuestos de ensayo proporcionados:
(-)-\beta-FTC.
Controles de ensayo de DMVI: células no tratadas,
3TC (lamivudina), penciclovir (PCV).
Los detalles de la metodología de ensayo fueron
como se dio anteriormente. Los compuestos se recibieron como
material sólido a temperatura ambiente en buenas condiciones de
embalaje. Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO de
calidad para el cultivo de tejidos al 100% (Sigma, Corp.) a 100 mM.
Las alícuotas diarias de los compuestos de ensayo se prepararon en
tubos individuales y se almacenaron a -20ºC.
Compuestos de ensayo: el compuesto de
ensayo FTC indujo depresiones significativas y selectivas en niveles
de ADN extracelular de VHB (virión) producido por las células
2.2.15.
La actividad antivírica del FTC se potenció
mediante el tratamiento conjunto con PCV. La actividad antivírica de
la terapia de combinción resultó sinérgica a todas las relaciones
molares ensayadas. A medida que la concentración relativa de PCV
aumentaba, los efectos cooperativos de los dos agentes
disminuían.
No se observó una toxicidad significativa (mayor
de un 50% de depresión de los niveles de tinte absorbido observados
en células no tratadas) para 3TC, PCV, FTC o cualquiera de los
tratamientos por combinación a las concentraciones usadas para las
evaluaciones antivíricas (Tablas S1, T1).
Ninguno de los tratamientos por combinación
parecía potenciar los perfiles de toxicidad de cada agente en las
diferentes mezclas. Los perfiles de toxicidad de algunas de las
mezclas de combinación fueron aparentemente más elevados que las
monoterapias correspondientes ya que los valores se registran como
un factor de la concentración del primer compuesto de la lista para
cada mezcla.
Compuestos de ensayo proporcionados: PMEA,
(-)-\beta-FTC, DAPD,
L-FMAU.
Controles de ensayo de DMVI: células no tratadas,
3TC (lamivudina).
Los detalles de la metodología de ensayo fueron
como se dio anteriormente. Los compuestos (excepto para
bis-POM-PMEA) se recibieron como
material en polvo en hielo seco en buenas condiciones de embalaje y
se almacenó a -20ºC. Cada día de tratamiento, las alícuotas diarias
de los compuestos de ensayo se suspendían en un medio de cultivo a
temperatura ambiente e inmediatamente se añadían a los cultivos
celulares.
Compuestos de ensayo (análisis primarios):
todos los compuestos de ensayo indujeron depresiones significativas
y selectivas en los niveles de ADN extracelular de VHB (virión)
producido por las células 2.2.15. Sin embargo, las potencias de los
compuestos de ensayo
(-)-\beta-FTC, DAPD y
L-FMAU fueron inferiores a las observadas en los
primeros análisis. Esto quedó más claro en el caso de DAPD y
L-FMAU.
Bis-POM-PMEA
(BP-PMEA) + FTC. La mezcla de
BP-PMEA y FTC produjo una actividad
anti-VHB que resultó moderadamente sinérgica en
conjunto. La potencia de las mezclas aumentaba a medida que la
proporción relativa de FTC aumentaba. Sin embargo, las interacciones
globalmente más favorables se daban cuando la concentración de FTC
era proporcionalmente inferior. El mismo grado relativo de
sinergismo se observó generalmente a todas las concentraciones de la
mezcla 30:1. Se observaron interacciones relativamente más
sinérgicas a las concentraciones más bajas de las mezclas 10:1 y 3:1
y se observó un antagonismo moderado a fuerte a las concentraciones
más elevadas de la mezcla 3:1.
BP-PMEA + DAPD. La mezcla
de BP-PMEA y DAPD produjo una actividad
anti-VHB que resultó moderadamente a débilmente
sinérgica a concentraciones relativas bajas de DAPD y moderadamente
a fuertemente antagonista a concentraciones relativas altas de DAPD.
La potencia de las mezclas disminuía también a medida que la
proporción relativa de DAPD aumentaba. Se observaron interacciones
relativamente más sinérgicas a las concentraciones más bajas de las
diferentes mezclas.
BP-PMEA +
L-FMAU. La mezcla de BP-PMEA y
L-FMAU produjo una actividad
anti-VHB que resultó moderadamente sinérgica a
concentraciones relativas bajas de L-FMAU y aditiva
a débilmente antagonista a concentraciones relativas altas de
L-FMAU. La potencia de las mezclas fue la más baja a
la concentración relativa más alta de L-FMAU
(relación molar 1:1). Las interacciones globales más favorables se
observaron a la relación molar 3:1 de los dos compuestos. Se
observaron interacciones relativamente más sinérgicas a las
concentraciones más bajas de las diferentes mezclas.
No se observó una toxicidad significativa (mayor
de un 50% de depresión de los niveles de tinte absorbido observados
en células no tratadas) para 3TC, cualquiera de los compuestos de
ensayo o cualquiera de las mezclas de compuestos a las
concentraciones usadas para las evaluaciones antivíricas.
Ninguna de las mezclas de compuestos parecía
potenciar significativamente la toxicidad. Los modelos de toxicidad
observados para las mezclas de compuestos eran similares a, y
consecuentes con, aquellos observados para las monoterapias.
Los seres humanos que padecen cualquiera de las
enfermedades descritas en esta memoria descriptiva que surgen de la
infección por el VHB pueden ser tratados administrando al paciente
una cantidad efectiva de agentes anti-VHB sinérgicos
identificados en un forma de dosificación independiente o por
combinación para una terapia de combinación o de alternancia,
opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Los materiales activos se pueden administrar por
cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, parenteralmente,
intravenosamente, intradérmicamente, subcutáneamente o tópicamente,
en forma líquida o sólida.
Los compuestos activos se incluyen en los
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en cantidades
suficientes para suministrar al paciente una cantidad de compuesto
terapéuticamente eficaz para inhibir la replicación del virus in
vivo, especialmente la replicación del VHB, sin provocar efectos
tóxicos serios en el paciente tratado. Por "cantidad
inhibidora" se quiere decir una cantidad suficiente de
ingrediente activo para ejercer un efecto inhibidor cundo se mide
mediante, por ejemplo, un ensayo como los descritos en esta memoria
descriptiva.
Una dosis preferida del compuesto para todas las
condiciones mencionadas anteriormente estará en el intervalo de
aproximadamente 1 a 50 mg/kg, preferiblemente 1 a 20 mg/kg de peso
corporal por día, más generalmente 0,1 a aproximadamente 100 mg por
kilogramo de peso corporal del destinatario por día. El intervalo de
dosificación eficaz de los derivados farmacéuticamente aceptables se
puede calcular en base al peso corporal del nucleósido precursor que
se va a liberar. Si el derivado muestra actividad por si mismo, la
osificación eficaz se puede estimar como anteriormente usando el
peso del derivado o por otro medio conocido por los expertos en la
técnica.
El compuesto se administra convenientemente en
una forma de dosificación o cualquiera adecuada, incluyendo, pero no
limitado a, una que contenga 7 a 3000 mg, preferiblemente 70 a 1400
mg de ingrediente activo por forma unitaria de dosificación. Una
dosis oral de 50 a 1000 mg es generalmente conveniente, más
típicamente 50 a 300 mg.
Idealmente el compuesto se debería administrar
para alcanzar concentraciones máximas en plasma del compuesto activo
desde aproximadamente 0,2 a 70 \muM, preferiblemente
aproximadamente 1,0 a 10 \muM. Esto se puede alcanzar, por
ejemplo, por la inyección intravenosa de una solución del 0,1 al 5%
respecto al ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o
administrado como un bolo de ingrediente activo.
La concentración de compuesto activo en la
composición del fármaco dependerá de las tasas de absorción,
inactivación y excreción del fármaco así como de otros factores
conocidos por los expertos de la técnica. Se debe apuntar que los
valores de dosificación variarán con la gravedad de la patología que
se va a aliviar. Se debe entender además que para cualquier sujeto
en particular, los regímenes de dosificación específicos se deberían
ajustar en el tiempo según la necesidad del individuo y el juicio
profesional de la persona que administra o supervisa la
administración de las composiciones y que los intervalos de
concentración establecidos en esta memoria descriptiva sirven
solamente de ejemplo y no tratan de limitar el alcance o la práctica
de la composición reivindicada. El ingrediente activo se puede
administrar de una vez o se puede dividir en una serie de dosis más
pequeñas para administrase en intervalos variables de tiempo.
Un modo preferido d administración del compuesto
activo es el oral. Las composiciones orales incluirán generalmente
un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden encerrarse en
cápsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos. Con el propósito
de una administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede
incorporar con excipientes y se puede usar en forma de comprimidos,
trociscos o cápsulas. Se pueden incluir agentes de aglutinantes
farmacéuticamente compatibles como parte de la composición.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes
o compuestos de naturaleza similar: un agente aglutinante como por
ejemplo celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un
excipiente como por ejemplo almidón o lactosa, un agente disgregante
como por ejemplo ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un
lubricante como por ejemplo estearato de magnesio o Sterotes; un
agente de deslizamiento como por ejemplo dióxido de silicio
coloidal; un agente edulcorante como por ejemplo sacarosa o
sacarina; o un agente aromatizante como por ejemplo menta,
salicilato de metilo o aroma a naranja. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del
tipo anterior, un vehículo líquido como por ejemplo un ácido graso.
Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener una
serie de materiales diferentes que modifican la forma física de la
unidad de dosificación, por ejemplo revestimientos de azúcar,
goma-laca u otros agentes entéricos.
El compuesto se puede administrar en forma de un
componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, chicle o
similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos
activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes,
tintes y colorantes y aromas.
El compuesto o uno de sus derivados o sales
farmacéuticamente aceptables se puede mezclar también con otros
materiales activos que no alteran la acción deseada o con materiales
que complementan la acción deseada, como por ejemplo antibióticos,
antifúngicos, antiinflamatorios, inhibidores de proteasa u otros
agentes antivíricos nucleosídicos o no nucleosídicos tal y como se
ha discutido anteriormente. Las soluciones o suspensiones usadas
para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden
incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como por
ejemplo agua para inyección, solución salina, aceites fijados,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos como por ejemplo alcohol
bencílico o metilparabenos; antioxidantes como por ejemplo ácido
ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como por ejemplo
ácido etilendiaminotetraacético; tampones como por ejemplo acetatos,
citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como
por ejemplo cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral
puede estar encerrada en ampollas, jeringas desechables o en viales
de dosis múltiples fabricadas en vidrio o plástico.
Si se administra intravenosamente, los vehículos
preferidos son la solución salina fisiológica o la solución salina
tamponada con fosfato (PBS).
En una realización preferida, los compuestos
activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto frente
a una eliminación rápida del cuerpo, como por ejemplo un formulación
de liberación controlada, incluyendo implantes o sistemas
microencapsulados de liberación. Se pueden usar polímeros
biodegradables y biocompatibles, como por ejemplo vinilacetato de
etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno,
poliortoésteres y ácido poliláctico. Los procedimientos de
preparación de tales formulaciones están claros para los expertos en
la técnica. Los materiales se pueden obtener también comercialmente
en Alza Corporation.
Se prefieren también suspensiones liposomales
(incluyendo liposomas que hacen diana en células infectadas con
anticuerpos monoclonales contra antígenos víricos) como vehículos
farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar según
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, tal y como se describe en el nº de patente de los EE.UU.
4.522.811. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones liposomales
disolviendo lípido(s) apropiado(s) como por ejemplo
estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina,
aracadoil fosfatidil colina y colesterol, en un disolvente
inorgánico que después se evapora, dejando detrás una fina película
de lípido seco en la superficie del contenedor. Entonces se
introduce en el contenedor una solución acuosa del compuesto activo
o de sus derivados monofosfato, difosfato y/o trifosfato. Se da
vueltas entonces al contenedor con la mano para liberar el material
lipídico de los lados del contenedor y para dispersar los agregados
lipídicos, formando por lo tanto la suspensión liposomal.
Claims (9)
1. El uso de una cantidad sinérgicamente eficaz
de
\beta-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(\beta-FTC) o una de sus sales, ésteres o
profármacos farmacológicamente aceptables con una cantidad eficaz de
un segundo agente anti-hepatitis B seleccionado del
grupo que consta de penciclovir, famciclovir y
Bis-POM-PMEA en la fabricación de un
medicamento para una administración simultánea, separada o
secuencial en el tratamiento del virus de la hepatitis B en un ser
humano.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
\beta-FTC está en la forma del isómero óptico
(-).
3. El uso de la reivindicación 2, en el que el
segundo agente anti-hepatitis B es penciclovir.
4. El uso de la reivindicación 2, en el que el
segundo agente anti-hepatitis B es famciclovir.
5. El uso de la reivindicación 2, en el que el
segundo agente anti-hepatitis B es
Bis-POM-PMEA.
6. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad sinérgicamente eficaz de
\beta-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(\beta-FTC) o una de sus sales, ésteres o
profármacos farmacológicamente aceptables con una cantidad eficaz de
un segundo agente anti-hepatitis B seleccionado del
grupo que consta de penciclovir, famciclovir y
Bis-POM-PMEA en forma de una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en
el tratamiento del virus de la hepatitis B en un ser humano.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, en la que el segundo agente
anti-hepatitis B es penciclovir.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, en la que el segundo agente
anti-hepatitis B es famciclovir.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, en la que el segundo agente
anti-hepatitis B es
Bis-POM-PMEA.
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