ES2255710T3 - Nucleosidos de 5-fluoro-pirimidina insaturada en 2', 3'. - Google Patents
Nucleosidos de 5-fluoro-pirimidina insaturada en 2', 3'.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN METODO Y UNA COMPOSICION PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES DE VIH Y VHB EN HUMANOS Y OTROS ANIMALES HOSPEDADORES QUE INCLUYE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFICAZ DE UN NUCLEOSIDO DE [5 IDEOXI2'',3'' BOXAMIDO O 5 EPTABLES DE LOS MISMOS, INCLUYENDO UN DERIVADO N LQUILADO O ACILADO, O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS, EN UN VEHICULO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.
Description
Nucleósidos de
5-fluoro-pirimidina insaturada en
2', 3'.
La presente invención se refiere a una
composición que comprende una
\beta-D-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina
específica en combinación con un segundo compuesto que es un agente
antivírico. Se describe también el uso de
\beta-D-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
infección por VIH. Asimismo, se describe el uso de
\beta-D-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina
en combinación con un segundo compuesto en la fabricación de un
medicamento para la administración simultánea o secuencial para el
tratamiento de infección por VIH o VBH.
En 1981, se identificó el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) como una enfermedad que
compromete de forma grave el sistema inmune humano, y que
prácticamente sin excepción conduce al fallecimiento. En 1983, se
determinó que la causa etiológica del SIDA era el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH). La Organización Mundial de la Salud
estima que actualmente hay 13 millones de personas infectadas con
VIH en el mundo y que para el año 2000 habrá cuarenta millones de
personas infectadas. Cada día, aproximadamente 5.000 personas
adquieren la enfermedad.
En 1985, se describió que el nucleósido sintético
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT) inhibe la replicación del virus de inmunodeficiencia humana.
Desde entonces, se ha demostrado que hay otros nucleósidos
sintéticos, entre los que se incluyen
2',3'-didesoxiinosina (DDI),
2',3'-didesoxicitidina (DDC) y
2',3'-didesoxi-2',3'-didehidrotimidina
(D4T), que son eficaces contra el HIV. Tras la fosforilación
celular a 5'-trifosfato mediante cinasas celulares,
estos nucleósidos sintéticos se incorporan en una cepa en
crecimiento de ADN viral para causar la terminación de cadena como
consecuencia de la ausencia del grupo 3'-hidroxilo.
También pueden inhibir la transcriptasa inversa de enzima viral.
El éxito de diversos nucleósidos sintéticos para
inhibir la replicación de VIH in vivo o in vitro ha
llevado a una serie de investigadores a diseñar y someter a ensayo
nucleósidos en los que se sustituye un átomo de carbono por un
heteroátomo en la posición 3' del nucleósido. Norbeck y cols., han
descrito que
(\pm)-1-[(2\beta,4\beta)-2-(hidroximetil)-4-dioxolanil]timidina
(denominado (\pm)-dioxolano-T)
presenta una modesta actividad contra VIH (EC_{50} de 20 \muM
en células ATH8), y no es tóxico para células de control sin
infectar a una concentración de 200 \muM. Tetrahedron
Letters 30 (46), 6246, (1989). Publicación de solicitud de
patente europea Nº 0.337.713 y patente EE.UU. Nº 5.041.449,
asignada para BioChem Pharma, Inc., describen
1,3-dioxolanos
2-sustituidos-4-sustituidos
racémicos que presentan actividad antiviral.
La patente EE.UU. Nº 5.047.407 y la publicación
de solicitud de patente europea Nº 0.382.526 también asignada para
BioChem Pharma, Inc., describe que una serie de nucleósidos
1,3-oxatiolano
2-sustituidos-5-sustituidos
racémicos presenta actividad antiviral, y específicamente describen
que la mezcla racémica de
2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(denominado más adelante BCH-189) presenta
aproximadamente la misma actividad contra VIH que AZT, y una
toxicidad reducida. Se ha observado también que
BCH-189 inhibe la replicación de aislados de VIH
resistentes a AZT in vitro en pacientes que han recibido un
tratamiento con AZT durante más de 36 semanas. El
(-)-enantiómero del \beta-isómero
de BCH-189, conocido como 3TC, que es altamente
potente contra VIH y que presenta una reducida toxicidad, ha sido
aprobado para el tratamiento de VIH en seres humanos por la Food and
Drug Administration de EE.UU. en combinación con AZT.
Asimismo, se ha descrito que
cis-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
("FTC") presenta una potente actividad VIH. Schinazi, y cols.,
"Selective Inhibition of Human Immunodeficiency viruses by
Racemates and Enantiomers of
cis-5-Fluoro-1-[2-Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine"
Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Noviembre 1992, página
2423-2431. Ver también la patente EE.UU. Nº
5.210.085; patente EE.UU. Nº 5.204.466, WO 91/11186, y WO
92/14743.
Otro virus que causa un serio problema sanitario
para el ser humano es el virus de la hepatitis B (denominado en
adelante "VHB"). El VHB es la segunda causa, sólo por detrás
del tabaco, del cáncer humano. El mecanismo a través del cual el
VHB induce al cáncer es desconocido. Se postula que puede ser el
detonante directo del desarrollo del tumor o puede disparar
indirectamente el desarrollo del tumor a través de una inflamación
crónica, cirrosis y regeneración celular asociada con la
infección.
Tras un período de incubación de dos a seis meses
en el que el huésped es inconsciente de la infección, la infección
por VHB puede conducir a hepatitis aguda y lesiones en el hígado que
causan dolor abdominal, ictericia y niveles de ciertas enzimas en
sangre elevados. VHB puede causar hepatitis fulminante, y una forma
rápidamente progresiva y a menudo fatal de la enfermedad en la que
se destruyen secciones masivas del hígado.
Típicamente, los pacientes se recuperan de
hepatitis aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten altos
niveles de antígeno viral en la sangre durante un período de tiempo
prolongado, o indefinido, que causa una infección crónica. Las
infecciones crónicas pueden conducir a hepatitis persistente
crónica. Los pacientes infectados con VHB persistente crónicos son
sobre todo comunes en los países en vías de desarrollo. Para
mediados de 1991, existían aproximadamente 225 millones de
portadores de VHB crónicos tan sólo en Asia, y casi 300 millones de
portadores en todo el mundo. La hepatitis persistente crónica puede
causar fatiga, cirrosis del hígado y carcinoma hepatocelular, un
cáncer del hígado primario.
En los países occidentales industrializados, los
grupos de alto riesgo de infección por VHB incluyen los que están
en contacto con portadores de VHB o con sus muestras de sangre. La
epidemiología de VHB es muy similar a la del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida, lo que explica por qué la infección por
VHB es corriente entre los pacientes con SIDA y complejo
relacionado con SIDA. No obstante, el VHB es más contagioso que el
VIH.
Tanto FTC como 3TC presentan actividad contra el
VHB. Furman y cols, "The Anti-Hepatitis B Virus
Activities, Cytoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+)
Enantiomers of
cis-5-Fluoro-1-[2-(hydroximethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine"
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, diciembre 1992,
página 2686-2692; y Cheng y cols., Journal of
Biological Chemistry, volumen 267(20),
13938-13942 (1992).
Se ha desarrollado una vacuna derivada de suero
humano para inmunizar a pacientes contra HBV. Si bien se ha
observado que es efectiva, la producción de la vacuna resulta
problemática ya que el suministro de suero humano desde portadores
crónicos está limitada, y el procedimiento de purificación es largo
y caro. Por otra parte, cada lote de vacuna preparado a partir de
diferentes sueros ha de ser probado en chimpancés para garantizar
su seguridad. Se han producido también vacunas a través de
ingeniería genética. Los tratamientos diarios con
\alpha-interferón, una proteína obtenida por
ingeniería genética, también se han mostrado prometedores.
En EP-A-0.409.227
se describe
\beta-D-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina
y derivados del mismo para la preparación de composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de infecciones VHB.
A la luz del hecho de que el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida, complejo relacionado con SIDA, y el
virus de la hepatitis B han alcanzado niveles epidémicos a nivel
mundial, y que producen trágicos efectos en los pacientes
infectados, sigue siendo acuciante la necesidad de contar con nuevos
agentes farmacéuticos eficaces para tratar estas enfermedad al
tiempo que presenten una baja toxicidad para el huésped.
Por consiguiente, uno de los objetos de la
presente invención consiste en proporcionar una composición para el
tratamiento de pacientes humanos infectados con VIH.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar una composición para el tratamiento de pacientes
humanos y otros animales huésped infectados con VHB.
La presente invención proporciona una composición
que comprende un
\beta-D-nucleósido de fórmula
(I):
en la que R es H,
C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), monofosfato,
difosfato o trifosfato o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en combinación con un segundo compuesto seleccionado del
grupo que consiste en el (-)-enantiómero de
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC),
9-(4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il)-guanina
(carbovir),
9-((2-hidroxietoxi)metil)-guanina
(acyclovir), interferon,
diacetil-6-desoxi-9-(4-hidroxi-3-hidroximetil-but-1-il)guanina
(famciclovir),
9-(4-hidroxi-3-hidroximetil)-butil)-guanina
(penciclovir);
3'-desoxi-3'-azidotimidina
(AZT), 2',3'-didesoxiinosina (DDI),
(-)-2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranosiluridina
(L-(-)-FMAU) y
2',3'-didehidro-2'-Y-didesoxithymidina
(D4T).
\newpage
La presente invención proporciona también el uso
de un \beta-D-nucleósido de
fórmula (I):
en la que R es H,
C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), monofosfato,
difosfato o trifosfato, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, opcionalmente en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de infección por
VIH.
La invención proporciona también el uso de un
\beta-D-nucleósido de fórmula
(I):
en la que R, es H,
C(O)(alquilo de C_{1}-C_{6}),
monofosfato, difosfato o trifosfato, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un segundo compuesto seleccionado del grupo
que consiste en el (-)-enantiómero de
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC),
9-(4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il)-guanina
(carbovir)-,
9-((2-hidroxietoxi)metil)-guanina
(acyclovir), interferon,
diacetil-6-desoxi-9-(4-hidroxi-3-hidroximetil-but-1-il)-guanina
(famciclovir),
9-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil)-guanina
(penciclovir),
3'-desoxi-3'-azidotimidina
(AZT), 2',3'-didesoxiinosina (DDI),
(-)-2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranosiluridina
(L-(-)-FMAU) y
2',3'-didehidro-2'-Y-didesoxitimidina
(D4T), opcionalmente, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para la administración simultánea o secuencial para el tratamiento
de infección por VIH o
VHB.
Preferiblemente, el compuesto es
\beta-D-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina.
El compuesto activo o su derivado o sal se puede
administrar en combinación, o de forma alternada, con otro agente
antiviral, como por ejemplo un agente anti-VIH o un
agente anti-VHB, incluyendo los que se han descrito
anteriormente. En general, durante la terapia de alternancia, se
administra una dosis afectiva de cada uno de los agentes
sucesivamente, mientras que en la terapia de combinación, se
administra una dosis efectiva de dos o más agentes en combinación.
Las dosis dependerán de las velocidades de absorción, inactivación
y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos entre
las personas especializadas en este campo. Debe advertirse que los
valores de dosis también variarán dependiendo de la gravedad del
estado patológico que se va a aliviar. Debe comprenderse también
que para cualquier sujeto en particular, los regímenes y programas
de dosis específicos se deberán ajustar a lo largo del tiempo, con
arreglo a las necesidades individuales y el criterio profesional de
la persona que administra o supervisa la administración de las
composiciones.
Entre los ejemplos no limitativos de agentes
antivirales que se pueden utilizar en combinación con los
compuestos aquí descritos se incluyen
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC); el (-)-enantiómero de
2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(3TC); carbovir, aciclovir, interferon, famciclovir, penciclovir,
AZT; DDI, DDC, D4T, L-(-)-FMAU,
CS-92(3'-azido-2',3'-didesoxi-5-metil-citidina),
y \beta-D-dioxolano nucleósidos
como
\beta-D-dioxolanil-guanina
(DG),
\beta-D-dioxolanil-2,6-diaminopurina
(DAPD), y
\beta-D-dioxolanil-6-cloropurina
(ACP).
Se pueden utilizar también los compuestos para
tratar virus de la anemia infecciosa equina (EIAV), virus de
inmunodeficiencia felina y virus de inmunodeficiencia en simios
(WANG, S., Montelaro, R., Schinazi, R.F., Jagerski, B., y Mellors,
J.W., Activity of nucleoside and non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) contra virus de la anemia
infecciosa equina (EIAV). Primera Conferencia Nacional Sobre
Retrivirus Humanos e Infecciones Relacionadas, Washington, DC, dic.
12-16, 1993; Sellon D.C., Equine Infectious Anemia,
Vet. Clin. North Am. Equine Pract. United States, 9:
321-336, 1993; Philpott, M.S., Ebner, J.P., Hoover,
E.A., Evaluation of
9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine therapy
for feline immunodeficiency virus using a quantative polymerase
chain reaction, Vet. Immunol. Immunopathol. 35:155166, 1992).
Tal como se utiliza aquí, la expresión
"nucleósido enantioméricamente enriquecido" se refiere a una
composición de nucleósido que incluye al menos de un 95% a un 98%,
o más preferiblemente de 99% a 100% de un enantiómero simple de
dicho nucleósido.
El término alquilo de
C_{1}-C_{6} incluye metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo,
ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo,
2,2-dimetilbutilo, y
2,3-dimetilbutilo.
2,3-dimetilbutilo.
Los compuestos de la presente invención poseen o
bien actividad antiviral, como por ejemplo actividad
anti-VIH-1,
anti-VIH-2, anti-VHB
y actividad anti-virus de inmunodeficiencia en
simios (anti-VIS) por sí mismo, o bien se
metabolizan en un compuesto que presenta actividad antiviral.
Los compuestos descritos o sus derivados o sales
farmacéuticamente aceptables, o las formulaciones farmacéuticamente
aceptables que contienen estos compuestos, son útiles para la
prevención y tratamiento de infecciones por VIH y otros estados
patológicos relacionados tales como complejo relacionado con SIDA
(CRS), linfadenopatía generalizada persistente (PGL), estados
patológicos neurológicos relacionados con SIDA, estados anticuerpo
anti-VIH, y VIH-positivos, sarcoma
de Kaposi, trombocitopenia púrpura e infecciones oportunistas. Por
otra parte, estos compuestos o formulaciones se pueden utilizar
profilácticamente para prevenir o retardar el avance de
enfermedades clínicas en individuos que son anticuerpo
anti-VIH positivos o antígeno VIH positivos o que
han sido expuestos a VIH.
El compuesto o sus derivados o sales
farmacéuticamente aceptables, o las formulaciones farmacéuticamente
aceptables que contienen el compuesto, o sus derivados o sales, son
útiles para prevenir y tratar infecciones por VHB y otros estados
patológicos relacionados tales como estados anticuerpo
anti-VHB positivos y VHB positivos, inflamación del
hígado crónica causada por VHB, cirrosis, hepatitis aguda, hepatitis
fulminante, hepatitis persistente crónica y fatiga. Estos
compuestos o formulaciones se pueden utilizar profilácticamente para
prevenir o retardar el avance de enfermedades clínicas en
individuos que son anticuerpo anti-VHB positivos o
antígeno VHB positivos o que han sido expuestos a VHB.
El compuesto se puede convertir a un éster
farmacéuticamente aceptable haciéndolo reaccionar con un agente
esterificante apropiado, como por ejemplo un haluro o anhídrido
ácido. El compuesto o su derivado farmacéuticamente aceptable se
pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable según el modo
convencional, por ejemplo, por tratamiento con una base apropiada.
El éster o sal del compuesto se pueden convertir al compuesto de
origen, por ejemplo por hidrólisis.
Los compuestos antivíricamente activos aquí
descritos son \beta-D-nucleósidos
de fórmula (I).
El compuesto activo se puede administrar en forma
de cualquiera de sus derivados, de manera que al ser administrado
al receptor, sea capaz de proporcionar directa o indirectamente, el
compuesto de origen, o presentar él mismo la actividad. Entre los
ejemplos no limitativos se incluyen las sales farmacéuticamente
aceptables (denominadas alternativamente "sales fisiológicamente
aceptables") y los derivados 5' y N^{4} acilados o alquilados
del compuesto activos (denominados alternativamente "derivados
fisiológicamente activos"). En uno de los modos de realización,
el grupo acilo es un éster de ácido carboxílico en el que la
fracción no carbonilo del grupo éster se selecciona entre alquilo,
lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo incluyendo metoximetil,
aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo como fenoximetilo,
arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo de C_{1} a C_{4} o alcoxi de C_{1} a C_{4}, ésteres
de sulfonato como alquil o aralquil sulfonilo incluyendo
metanosulfonilo, el éster mono-, di- o trifosfato, tritilo o
monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (v.g.,
dimetil-t-butilsililo) o
difenilmetilsililo. Los grupos arilo de los ésteres comprenden
óptimamente un grupo fenilo. El término alquilo, tal como se utiliza
aquí, a no ser que se especifique de otra manera, se refiere a un
hidrocarburo primario, secundario o terciario, lineal, ramificado o
cíclico, saturado de C_{1} a C_{18}, e incluye específicamente
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo,
neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo,
3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y
2,3-dimetilbutilo.
Las modificaciones del compuesto activo,
específicamente en las posiciones N^{4} y 5'O pueden afectar a la
biodisponibilidad y la velocidad de metabolismo de las especies
activas, proporcionando de este modo control sobre la distribución
de la especie activa. Por otra parte, las modificaciones pueden
afectar a la actividad antiviral del compuesto, en algunos casos
aumentando la actividad con respecto al compuesto de origen. Esto
se puede valorar fácilmente preparando el derivado y sometiendo a
ensayo su actividad antiviral con arreglo a los métodos que aquí se
describen u otro método conocido por las personas especializadas en
este campo.
Dado que los carbonos 1',4' del hidrato de
carbono del nucleósido (denominados más adelante de manera genérica
fracción azúcar) de los nucleósidos son quirales, sus sustituyentes
no hidrógeno (la base pirimidina o purina y los grupos CHOR,
respectivamente) pueden estar o bien en cis (en el mismo lado) o
bien en trans (en lados opuestos) en relación con el sistema de
anillo de azúcar. Los cuatro isómeros ópticos, por tanto, quedan
representados por las siguientes configuraciones (cuando se orienta
la fracción azúcar en un plano horizontal de tal forma que el
sustituyente Y queda en la parte de atrás): cis (cuando ambos grupos
"se levantan", lo que corresponde a la configuración de
nucleósidos naturales), cis (cuando ambos grupos "se bajan", lo
que es una configuración no natural), trans (cuando el sustituyente
C2' "se levanta" y el sustituyente C4' "se baja"), y
trans (cuando el sustituyente C2 "se baja" y el sustituyente
C4' "se levanta"). Los "nucleósidos D" son nucleósidos
cis en una configuración natural y los "nucleósidos L" son
nucleósidos cis en la configuración no natural.
Los nucleósidos que se describen aquí para el
tratamiento de VIH e infecciones por VHB en un organismo huésped se
pueden preparar con arreglo a los métodos publicados.
Los
\beta-D-dioxolano-nucleósidos
se pueden preparar tal como se describe en PCT/US91/09124. El
proceso implica la preparación inicial de (2R,4R)- y
(2R,4S)-4-acetoxi-2-(oximetil
protegido)-dioxolano a partir de
1,6-anhidromanosa, un azúcar que contiene toda la
esterioquímica necesaria para el producto final enantiómericamente
puro, incluyendo la configuración diasteromérica correcta en torno
a la posición 1 del azúcar (que pasa a ser la posición 4' en el
último nucleósido formado). Se condensa el (2R,4R)- y
(2R,4S)-4-acetoxi-2-(oximetil
protegido)dioxolano con una base heterocíclica deseada en
presencia de SnCl_{4}, otro ácido de Lewis, o triflato de
trimetilsililo en un disolvente orgánico como dicloroetano,
acetonitrilo o cloruro de metileno para proporcionar el nucleósido
de dioxolano estereoquímicamente puro.
Los métodos enzimáticos para la separación de los
enantiómeros D y L de cis-nucleósidos se describen
por ejemplo en Nucleosides and Nucleotides, 12(2),
225-236 (1993); y publicación PCT Nº WO 91/11186, WO
29/14729, WO 92/14743 registrada por Emory University.
La separación de la mezcla racémica acilada o
alquilada de enantiómeros D y L de cis-nucleósidos
se puede llevar a cabo por cromatografía de líquidos de alta
presión con fases estacionales quirales seleccionadas tal como se
describe por ejemplo en la publicación PCT Nº WO 92/14729.
Los derivados mono-, di- y trifosfato de los
nucleósidos activos se pueden preparar tal como se describe en los
métodos publicados. El monofosfato se puede preparar con arreglo al
procedimiento de Imai y cols., J. Org. Chem. 34(6),
1547-1550 (junio 1969). El difosfato se puede
preparar con arreglo al procedimiento de Davisson y cols., J.
Org. Chem., 52(9), 1794-1801 (1987). El
trifosfato se puede preparar con arreglo al procedimiento de Hoard y
cols., J. Am. Chem. Soc., 87(8),
1785-1788 (1965).
Otros documentos de referencia en los que se
describen métodos útiles que se pueden utilizar o adaptar para la
preparación de los compuestos activos incluyen Hutchinson, D.W.
"New Approaches to the Synthesis of Antiviral Nucleosides",
TIBTECH 1990, 8, 348; Agrofoglio, L. y cols., "Synthesis of
Carbocyclic Nucleosides", Tetrahedron, 1994, 50, 10611;
Dueholm, K.L; Pederson, E.B. Synthesis, 1994, 1; Wilson, L.J.
Choi, W.B., Spurling, T. Schinazi, R.F., Cannon, D., Painter, G.R.,
St Clair, M., and Furman, P.A. The Synthesis and
Anti-HIV Activity of Pyrimidine Dioxanyl Nucleoside
Analogues. Bio. Med. Chem. Lett. 1993, 3,
169-174; Hoong, L.K. Strange, L.E. Liotta, D.C.,
Koszalka, G.W., Burns, C.L. Schinazi, R.F. Enzyme mediated
enantioselective preparation of the antiviral agent
2',3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine
[(-)-FTC)]and related compounds. J. Org.
Chem., 1992, 57, 5563-5565; Choi, W.B., Wilson,
L.J. Yeola, S., Liotta, D.C., Schinazi, F.R. In situ
Complexation Directs the Stereochemistry of
N-glycosylation in the Synthesis of Oxathiolanyl and
Dioxolanyl Nucleoside Analogues. J. Amer. Chem. Soc., 1991,
113, 9377-9379; Choi W.B. Yeola, S., Liotta, D.C.,
Schinazi, R.F. Painter, G.R., Davis, M., St. Clair, M. Furman, P.A.
The Synthesis, Anti-HIV and Anti-HBV
Activity of Pyrimidine Oxathiolane Nucleoside Analogues. Bio
Med. Chem. Lett., 1993, 3, 693-696; Wilson,
J.E., Martin, J.L. Borrota-Esoda, K., Hopkins,
S.E., Painter, G.R. Liotta, D.C., Furman, P.A. The
5'-triphosfates of the and
(+)-enantiómers of
cis-5-fluoro-1-(2-hidroximethyl)-1,3-Oxathioan-5-il]Cytosine
equally Inhibit Human Inmunodeficiency Virus Type-1
reverse transcriptase. Antimicrob. Agents Chemother, 1993,
37, 1720-1722.
Se determinaron los puntos de fusión en un
aparato para medir el punto de fusión digital Electrothermal IA
8100 y están sin corregir. Los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN
fueron registrados en un espectrómetro General
ElectricQE-300 (300 MHz), los desplazamientos
químicos se registran en partes por millón (d) y las señales se
citan como s (singlete), d (duplete), t (triplete) o m (multiplete).
Se registraron los espectros de UV en un espectrofotómetro Shimadzu
UV-2101PC y se midieron los espectros FTIR en un
espectrómetro Nicolet Impact 400. Se llevó a cabo la espectroscopía
de masa con un espectrómetro JEOL
(JMS-SX102/SX102A/E). Se vigilaron los experimentos
utilizando un análisis de TLC que se llevó a cabo en láminas de
cromatograma Kodak recubiertas previamente con gel de sílice y un
indicador fluorescente. Se utilizó cromatografía de columna, con el
empleo de gel de sílice (60-200 mallas; Fisher
Scientific, Fair Lawn, NJ) para la purificación de productos. Se
adquirieron Tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) y otros
productos químicos de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Se
llevaron los microanálisis en Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA).
Se adquirieron las enzimas de Amano International Enzyme Co. (Troy,
VA).
En el esquema 1, a continuación, se proporciona
un proceso general para la preparación de nucleósidos de
2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-pirimidina.
Este procedimiento se puede adaptar para una amplia gama de bases,
y se puede utilizar para proporcionar tanto el isómero
\beta-D como \beta-L-, según se
desee.
\beta-D-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina
entra dentro del marco de la presente invención.
Se puede medir la capacidad de los nucleósidos
para inhibir VIH a través de varias técnicas experimentales. La
técnica aquí utilizada y descrita en detalle más adelante, mide la
inhibición de replicación viral en células mononucleares de la
sangre periférica (PBM) humanas estimuladas con fitohemaglutinina
(PHA) infectadas con VIH-1 (cepa LAV). Se determina
la cantidad de virus producido midiendo la enzima transcriptasa
inversa codificada con virus. La cantidad de enzima producida es
proporcional a la cantidad de virus producido.
Se infectaron células PBM estimuladas con
fitohemaglutinina de tres días de vida (10^{6} células/ml) de
donadores sanos VIH-1 seronegativos y hepatitis B
con VIH-1 (cepa LAV) a una concentración de
aproximadamente 100 veces la dosis infecciosa de cultivo de tejido
al 50% (TICD 50) por ml y se cultivaron en presencia y ausencia de
varias concentraciones de compuestos antivirales.
Aproximadamente una hora después de la infección,
se añadió a los matraces el medio con el compuesto que se iba a
ensayar (el doble de la concentración final en el medio) o sin
compuesto (5 ml; volumen final 10 ml). Se utilizó AZT como control
positivo.
Se expusieron las células al virus
(aproximadamente 2 x 10^{5} dpm/ml, tal como se determinó según
el ensayo de transcriptasa inversa) y después se colocaron en una
incubadora de CO_{2}. Se obtuvo VIH-1 (cepa LAV)
del Center for Disease Control, Atlanta, Georgia. Los métodos
utilizados para cultivar células PBM, recoger los virus y
determinar la actividad de transcriptasa inversa fueron los
descritos por MacDougal y cols., (J. Immun. Meth., 76,
171-83, 1985) y Spira y cols., (J. Clin.
Meth. 25, 97-99, 1987), con la excepción de que
no se incluyó en el medio fungizona (ver Schinazi y cols.,
Antimicrob. Agents Chemother., 32, 1784-1787
(1988); Id., 34:1061-1067 (1990)).
El día 6, se transfirieron las células y el
sobrenadante a un tubo de 15 ml y se centrifugó a
aproximadamente
900 g durante 10 minutos. Se separaron 5 ml del sobrenadante y se concentró el virus por centrifugado a
40.000 rpm durante 30 minutos (rotor Beckman 70.1 Ti). Se trató el aglomerado de virus solubilizado para determinar los niveles de transcriptasa inversa. Los resultados se expresan en dpm/ml del sobrenandante de muestra. El virus de volúmenes más reducidos de sobrenadante (1 ml) también se puede concentrar por centrifugado antes de la solubilización y determinación de los niveles de transcriptasa inversa.
900 g durante 10 minutos. Se separaron 5 ml del sobrenadante y se concentró el virus por centrifugado a
40.000 rpm durante 30 minutos (rotor Beckman 70.1 Ti). Se trató el aglomerado de virus solubilizado para determinar los niveles de transcriptasa inversa. Los resultados se expresan en dpm/ml del sobrenandante de muestra. El virus de volúmenes más reducidos de sobrenadante (1 ml) también se puede concentrar por centrifugado antes de la solubilización y determinación de los niveles de transcriptasa inversa.
Se determinó la concentración media efectiva
(EC_{50}) a través del método de efecto medio (Antimicrob.
Agents. Chemother. 30, 491-498 (1986).
Brevemente, el porcentaje de inhibición del virus, tal como fue
determinado a partir de las medidas de transcriptasa inversa, queda
expuesto en gráfico frente a la concentración micromolar del
compuesto. La EC_{50} es la concentración del compuesto a la que
se produce una inhibición del 50% del crecimiento viral.
Se cultivaron células PBM humanas sin infectar
estimuladas con mitógeno (3,8 x 10^{5} células/ml) en presencia y
ausencia de fármaco en condiciones similares a las utilizadas para
el ensayo antiviral antes descrito. Se hizo el recuento de las
células al cabo de 6 días utilizando un hemacitómetro y el método de
exclusión con azul de tripano, tal como describe Schinazi y cols.,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 22(3), 499
(1982). La IC_{50} es la concentración del compuesto que inhibe un
50% de crecimiento celular normal.
Se puede evaluar la capacidad de los compuestos
activos para inhibir el crecimiento del virus en cultivos de
células 2.2.15 (células HepG2 transformadas con virión de hepatitis)
tal como se describe en detalle a continuación.
Se ha expuesto un resumen y una descripción del
ensayo para determinar efectos antivirales en este sistema de
cultivo y el análisis de ADN HBV (Korba and Milman, 1991,
Antiviral Res., 15:217). Se llevaron a cabo las evaluaciones
antivirales en dos pasos de células por separado. Se siembran todos
los pocillos, en todas las placas, a la misma densidad y al mismo
tiempo.
Debido a las variaciones inherentes de los
niveles de ADN HBV tanto intracelular como extracelular, solamente
se consideran depresiones como estadísticamente significativas
(P<0,05) superiores a 3,5 veces más (para virión ADN de HBV) o
3,0 veces más (para intermediarios de replicación de ADN HBV) los
niveles medios para estas formas ADN HBV en células sin tratar. Se
utilizan los niveles de ADN HBV integrados en cada preparación de
ADN celular (que permanece constante a nivel celular en estos
experimentos) para calcular los niveles de formas ADN HBV
intracelulares, asegurando así que se comparan cantidades iguales de
ADN celular entre muestras por separado.
Los valores típicos para ADN de virión HBV
extracelular en células sin tratar oscilan entre 50 y 150 pg/ml de
medio de cultivo (media de aproximadamente 76 pg/ml). Los
intermediarios de replicación de ADN HBV intracelular en células
sin tratar oscilan entre 50 y 100 \mug/pg de ADN celular (media
aproximadamente 74 pg/\mug de ADN celular). En general, las
depresiones en los niveles de ADN HBV intracelular debido al
tratamiento con compuestos antivirales son menos pronunciadas, y se
dan con más lentitud que las depresiones en los niveles del ADN de
virión de HBV (Korba and Milman, 1991), Antiviral Res.,
15:217).
La manera en la que se llevan a cabo los análisis
de hibridación para estos experimentos tuvo como resultado una
equivalencia de aproximadamente 1,0 pg de ADN HBV intracelular para
2-3 copias genómicas por células y 1,0 pg/ml de ADN
HBV extracelular para 3 x 10^{5} partículas virales/ml.
Se llevaron a cabo los análisis de toxicidad para
valorar si los efectos antivirales observados se debían a un efecto
general sobre la viabilidad celular. El método utilizado aquí fue la
medida de la absorción de colorante rojo neutro, un ensayo muy
extendido y convencional para determinar la viabilidad celular en
una serie de sistemas virus-huésped, incluyendo HSV
y VIH. Se llevaron a cabo los análisis de toxicidad en placas de
cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pocillos. Se cultivaron las
células para los análisis de toxicidad y se trataron con los
compuestos de ensayo siguiendo el mismo programa que el descrito
para realizar las evaluaciones antivirales que se exponen a
continuación. Se sometió a ensayo cada uno de los compuestos en 4
concentraciones, cada una de ellas en cultivos por triplicado
(pocillos "A", "B" y "C"). La absorción de colorante
rojo neutro fue utilizada para determinar el nivel relativo de
toxicidad. Se utilizó la absorbancia de colorante internalizado a
510 nm (A_{seno}) para el análisis cuantitativo. Los valores
presentados como porcentaje para los valores A_{seno} medios en 9
cultivos por separado de células sin tratar mantenidas en la misma
placa de 96 pocillos como compuestos de ensayo. La absorción de
colorante en los 9 cultivos de control en la placa 5 osciló entre
un 91,6% y un 110,4%, y en la placa 6 de 96,6% y 109%.
La tabla 3 proporciona los valores EC50
(concentración de nucleósido que inhibe la replicación del
VIH-1 y VIH-2 en un 50% en células
PBM, 10% estimado de factor error) y los valores IC_{50}
(concentración de nucleósido que inhibe un 50% del crecimiento de
células PBM humanas sin infectar estimuladas con mitógeno, células
CEM, y células VERO) de
B-L-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-citidina
y
\beta-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-5-fluoro-citidina.
Tal como se indica, ambos compuestos presentan una actividad
significativa contra VIH, y son relativamente no
tóxicos.
tóxicos.
En la tabla 4 se proporciona el efecto de
derivados DDC contra el virus de la hepatitis B (VHB) en células
HEPG-2(2.2.15) transfectadas el día 9.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Configu- | Anti-VIH-1 | Anti-VIH-2 | Anti-SIV | Toxicidad en | Toxicidad en | Toxicidad en |
| ración | en PBMC | en PBMC | en PBMC | células PBM | células CEM | células Vero | |
| EC_{50}, \muM | EC_{50}, \muM | EC_{50}, \muM | IC_{50}, \muM | IC_{50}, \muM | IC_{50}, \muM | ||
| L-D4C | (-)-\beta-L | 0,0058 | 0,033 | 0,048 | >100 | 0,73 | 10,8 |
| L-F-D4C | (-)-\beta-L | 0,0015 | 0,0006 | 0,00015 | >100 | 7,3 | 40,3 |
| 3TC | (-)-\beta-L | 0,002 | 0,020 | 0,02 | >100 | >100 | >100 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Virión VHB | VHB RI^{b} | Citotoxicidad | Índice | IC_{50}/ED^{90} | |||
| selectividad | |||||||
| Compuesto | EC_{50}\pmSD^{c} | ED_{90}\pmSD^{c} | ED_{50}\pmSD^{c} | EC_{90}\pmSD^{c} | IC_{50}\pmSD^{c} | Virión | R1 |
| \beta-D-DDC | 1,5\pm0,2 | 8,2\pm0,8 | 2,4\pm0,3 | 12,0\pm1,1 | 259\pm18 | 37 | 22 |
| \beta-L-D4C | 0,15\pm0,02 | 0,33\pm0,04 | 0,91\pm0,09 | 2,3\pm0,3 | 1044\pm92 | 1149 | 454 |
| \beta-L-F-D4C | 0,28\pm0,03 | 0,41\pm0,04 | 0,33\pm0,04 | 0,75\pm0,07 | >7,3 | >7,3 | <4 |
| ^{a} ADN extracelular; el control sin tratar tenía 102 pg/ml | |||||||
| ^{b} \begin{minipage}[t]{145mm} Intermediarios de replicación (ADN intracelular), el control sin tratar tenía 87 pg/\mu g ADN celular \end{minipage} | |||||||
| ^{c} SD = desviación típica (\muM) |
\vskip1.000000\baselineskip
Los seres humanos que sufren enfermedades
causadas por infección VIH o VHB pueden ser tratados administrando
al paciente una cantidad efectiva de nucleósido
[5-fluoro]-2',3'-didesoxi-2',3'-didehidro-pirimidina
o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en
presencia de un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los materiales activos se pueden administrar a través de la ruta
apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa,
intradérmica, subcutánea, o tópica, en forma líquida o sólida.
El compuesto activo se incluye en el vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente
para administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto para inhibir la replicación viral in
vivo, especialmente la replicación de VIH y VHB, sin causar
ningún efecto tóxico en el paciente tratado. Se entiende por
"cantidad inhibidora" una cantidad de ingrediente activo
suficiente para ejercer un efecto de inhibición según se mide, por
ejemplo, a través de un ensayo como los que se describen en el
presente documento.
Una dosis preferible del compuesto para todos los
estados patológicos que se han mencionado será la comprendida en el
intervalo de aproximadamente 1 a 50 mg/kg, preferiblemente de 1 a 20
mg/kg, de peso corporal al día, más generalmente de 0,1 a
aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor
al día. El intervalo de dosis efectiva de los derivados
farmacéuticamente aceptables puede calcularse en función del peso
del nucleósido de origen del que se deriva. Si el derivado presenta
actividad por sí mismo, la dosis efectiva se puede estimar como se
ha explicado antes utilizando el peso del derivado, o a través de
otro medio conocido entre las personas especializadas en este
campo.
Se administra convenientemente el compuesto en
formas de dosis unitarias adecuadas, incluyendo, pero sin limitarse
sólo a ellas, una forma de dosis unitaria con un contenido de 7 a
3000 mg, preferiblemente de 70 a 1400 mg de ingrediente activo por
forma de dosis unitaria. La dosis oral de 50 a 1000 mg es
normalmente la conveniente.
Idealmente, se deberá administrar el ingrediente
activo para conseguir concentraciones en plasma máximas del
compuesto activo de aproximadamente 0,2 a 70 \muM, preferiblemente
aproximadamente de 1,0 a 10 \muM. Esto se puede conseguir por
ejemplo por inyección intravenosa de una solución al 0,1 a 5% del
ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o
administrado como un bolo del ingrediente activo.
La concentración del compuesto activo en la
composición de fármaco dependerá de los índices de absorción,
inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores
conocidos entre las personas especializadas en este campo. Debe
advertirse que los valores de dosis variarán también según la
gravedad del estado patológico que se está aliviando. Debe
entenderse que para cualquier sujeto en concreto, los regímenes de
dosis específicos deberán ser ajustados en el tiempo con arreglo a
las necesidades individuales y al criterio profesional de la
persona que administra o supervisa la administración de las
composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos aquí
son ilustrativos únicamente, no pretendiéndose limitar el marco o
práctica de la composición que se reivindica. El ingrediente activo
se puede administrar de una vez, o se puede dividir en una serie de
dosis más reducidas que se administrarán en varios intervalos de
tiempo.
Un modo preferible de administración del
compuesto activo es por vía oral. Las composiciones orales incluirán
generalmente un diluyente inerte o un vehículo comestible. Se
pueden encerrar en cápsulas de gelatina o comprimir en comprimidos.
Para fines de administración terapéutica oral, se pueden incorpoar
en el compuesto activo excipientes y utilizarse en forma de
comprimidos, pastillas o cápsulas. Se pueden incluir agentes de
unión, y/o otros materiales adyuvantes farmacéuticamente
compatibles como parte de la composición.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y
similares pueden contener los siguientes ingredientes, o compuestos
de naturaleza similar: un aglutinante, como por ejemplo celulosa
microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, como
por ejemplo almidón o lactosa, un agente disgregante, como ácido
algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante como estearato
de magnesio o Sterotes; un agente deslizante como dióxido de
silicio coloidal; un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o
un agente aromatizante como pipermint, salicilato de metilo o aroma
de naranja. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula puede
contener, además del material del tipo mencionado, un vehículo
líquido como por ejemplo un aceite graso. Asimismo, las formas de
dosis unitarias pueden contener otros materiales diversos que
modifican la forma física de la unidad de dosis, como por ejemplo,
recubrimientos de azúcar, shellac y otros agentes entéricos.
Se puede administrar el compuesto como componente
de un elixir, una suspensión, un jarabe, una oblea, un chicle o
similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos,
sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes,
tintes y colorantes y aromatizantes.
El compuesto o derivados o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo puede mezclarse también con
otros materiales activos que no influyan negativamente en la acción
deseada, o con materiales que suplementen la acción deseada, tales
como antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios, u otros agentes
antivirales, incluyendo compuestos de nucleósido o no nucleósido.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para administración
parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los
siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para
inyección, solución salina, aceites fijos, polietilen glicoles,
glicerina, propilen glicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos como alcohol bencílico o metil parabenos;
antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes
quelantes como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como
acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la
tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. El preparado parenteral
puede encerrarse en ampollas, jeringuillas desechables o viales de
dosis múltiple hechos de vidrio o plástico.
Si se administra por vía intravenosa, los
vehículos preferibles son solución salina fisiológica o solución
salina tamponada con fosfato (PBS).
En un modo de realización preferible, se preparan
los compuestos activos con vehículos que protegerán el compuesto
contra la rápida eliminación del organismo, como por ejemplo una
formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y
sistemas de administración microencapsulada. Se pueden utilizar
polímeros biocompatibles, biodegradables, como acetato de etilen
vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno,
poliortoésteres y ácido poliactico. Los métodos de preparación de
dichas formulaciones serán evidentes para las personas
especializadas en este campo. Los materiales se pueden obtener
también en el comercio, distribuidos por Alza Corporation.
Las suspensiones liposómicas (incluyendo
liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos
monoclonales para antígenos virales) también son preferibles como
vehículos farmacéuticamente aceptables. Se pueden preparar con
arreglo a los métodos conocidos entre las personas especializadas en
este campo, como por ejemplo, tal como se describe en la patente
EE.UU. Nº 4.522.811 (que se incorpora al presente documento como
referencia en su totalidad). Por ejemplo, se pueden preparar
formulaciones de liposoma disolviendo lípido(s) apropiados)
(como estearoíl fosfatidil etanolamina, estearoíl fosfatidil colina,
aracadoíl fosfatidil colina y colesterol) en un disolvente
inorgánico que se evapora después, dejando detrás una película fina
de lípido deshidratado sobre la superficie del contenedor. A
continuación, se introduce una solución acuosa del compuesto activo
o sus derivados monofosfato, difosfato y/o trifosfato en el
contenedor. A continuación, se agita el contenedor manualmente para
liberar el material de lípido de las paredes del contenedor y
dispersar los agregados de lípidos, formando así la suspensión
liposómica.
La presente invención ha sido descrita haciendo
referencia a los modos de realización preferibles. Para las
personas especializadas en este campo serán evidentes variaciones y
modificaciones de la invención partiendo de la descripción
detallada de la invención que se ha expuesto. Se pretende que dichas
variaciones y modificaciones queden incluidas dentro del marco de
las reivindicaciones adjuntas.
Claims (34)
1. Una composición que comprende un
\beta-D-nucleósido de fórmula
(I):
en la que R es H,
C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), monofosfato,
difosfato o trifosfato o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en combinación con un segundo compuesto seleccionado del
grupo que consiste en el (-)-enantiómero de
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC),
9-(4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il)-guanina
(carbovir),
9-((2-hidroxietoxi)metil)-guanina
(acyclovir), interferon,
diacetil-6-desoxi-9-(4-hidroxi-3-hidroximetil-but-1-il)guanina
(famciclovir),
9-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)-butil)-guanina
(penciclovir);
3'-desoxi-3'-azidotimidina
(AZT), 2',3'-didesoxiinosina (DDI),
(-)-2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranosiluridina
(L-(-)-FMAU) y
2',3'-didehidro-2',Y-didesoxitimidina
(D4T).
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que la combinación es efectiva contra infección por VIH o VHB.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que R es hidrógeno.
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que R es monofosfato.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que R se selecciona del grupo que consiste en difosfato y
trifosfato.
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que R es difosfato.
7. La composición de la reivindicación 1 ó 2 para
su uso como medicamento.
8. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende el nucleósido en
combinación con el segundo compuesto.
9. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende el nucleósido y el
segundo compuesto como una preparación combinada para su uso
simultáneo o en secuencia como medicamento.
10. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que comprende el nucleósido y el
segundo compuesto en una preparación para su uso secuencial como
medicamento.
11. Uso de un
\beta-D-nucleósido de fórmula
(I):
en la que R es H,
C(O)(alquilo de C_{1}-C_{6}),
monofosfato, difosfato o trifosfato, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, opcionalmente, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de infección por
VIH.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que R
es hidrógeno.
13. El uso de la reivindicación 10, en el que R
es C(O)(alquilo de C_{1}-C_{6}).
14. El uso de la reivindicación 11, en el que R
es monofosfato.
15. El uso de la reivindicación 11, en el que R
es difosfato.
16. El uso de la reivindicación 11, en el que R
es trifosfato.
17. El uso de la reivindicación 11, en el que
\beta-D-nucleósido es una sal
farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de la reivindicación 11, en el que el
\beta-D-nucleósido está en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para
administración oral.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que el
\beta-D-nucleósido está en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para
administración oral en forma de un comprimido, píldora, cápsula o
pastilla.
20. El uso de la reivindicación 19, en el que el
vehículo comprende un aglutinante, un excipiente, un agente
disgregante, un lubricante, un agente edulcorante o un agente
aromatizante.
21. El uso de la reivindicación 18, en el que el
\beta-D-nucleósido está en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para
administración oral en forma de elixir, suspensión, jarabe, oblea o
chicle.
22. El uso de la reivindicación 11, en el que el
\beta-D-nucleósido está en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para
administración intravenosa.
23. El uso de un
\beta-D-nucleósido de fórmula
(I):
en la que R es H,
C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), monofosfato,
difosfato o trifosfato o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en combinación con un segundo compuesto seleccionado del
grupo que consiste en el (-)-enantiómero de
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC),
9-(4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il)-guanina
(carbovir),
9-((2-hidroxietoxi)metil)-guanina
(acyclovir), interferon,
diacetil-6-desoxi-9-(4-hidroxi-3-hidroximetil-but-1-il)guanina
(famciclovir),
9-(4-hidroxi-3-hidroximetil)-butil)-guanina
(penciclovir);
3'-desoxi-3'-azidotimidina
(AZT), 2',3'-didesoxiinosina (DDI),
(-)-2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranosiluridina
(L-(-)-FMAU) y
2',3'-didehidro-2',Y-didesoxitimidina
(D4T), opcionalmente en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para administración simultánea o secuencial en el tratamiento de
infección por
VIH o HBV.
VIH o HBV.
24. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o el uso de la reivindicación 23, siendo el
segundo compuesto FTC.
25. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o el uso de la reivindicación 23, siendo el
segundo compuesto carbovir.
26. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o el uso de la reivindicación 23, siendo el
segundo compuesto es aciclovir.
27. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o el uso de la reivindicación 23, siendo el
segundo compuesto interferón.
28. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o el uso de la reivindicación 23, siendo el
segundo compuesto famciclovir.
29. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o el uso de la reivindicación 23, siendo el
segundo compuesto AZT.
30. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o el uso de la reivindicación 23, siendo el
segundo compuesto DDI.
31. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o el uso de la reivindicación 23, siendo el
segundo compuesto L-(-)-FMAU.
32. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o el uso de la reivindicación 23, siendo el
segundo compuesto D4T.
33. La composición o uso de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, siendo el vehículo farmacéuticamente
aceptable adecuado para administración oral, parenteral,
intravenosa, intradérmica, subcutánea o tópica.
34. La composición o uso de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, encontrándose la composición o
medicamento en forma de comprimido.
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