ES2325437T3

ES2325437T3 - Esterilizacion por vapor utilizando una fuente no acuosa de peroxido de hidrogeno.

Info

Publication number: ES2325437T3
Application number: ES04078547T
Authority: ES
Inventors: Szu-Min Lin; James Archie Swanzy; Paul Taylor Jacobs
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1994-04-28
Filing date: 1995-04-27
Publication date: 2009-09-04
Anticipated expiration: 2015-04-27
Also published as: DE69535965D1; CA2578119A1; CN1089251C; ATE432720T1; EP1084713A1; CA2147953A1; AU2242499A; EP1557181B1; CN1188174C; CN1370602A; JP4027997B2; US5876666A; DE69535451T2; CN1112446A; PT1084713E; AU704105B2; BR9501831A; AU736478B2; FI952005A0; ATE358498T1

Abstract

Un procedimiento para la esterilización por medio de peróxido de hidrógeno de un artículo que incluye colocar el artículo en un recinto que contiene un complejo sustancialmente no acuoso de peróxido de hidrógeno que contiene menos de un 20% de agua, cerrar herméticamente el recinto, y permitir que el recinto repose a una presión atmosférica o menor y a una temperatura inferior a los 70ºC durante un tiempo suficiente como para liberar vapor sustancialmente no acuoso de peróxido del complejo, efectuando de ese modo la esterilización del artículo.

Description

Esterilización por vapor utilizando una fuente no acuosa de peróxido de hidrógeno.

La presente invención versa acerca de un procedimiento para utilizar vapor de peróxido de hidrógeno para esterilizar artículos como instrumentos médicos, y más en particular acerca del uso de una fuente no acuosa de vapor de peróxido de hidrógeno para dicho procedimiento.

Descripción de la técnica relacionada

Los instrumentos médicos han sido esterilizados tradicionalmente utilizando calor, como se proporciona por vapor, o un producto químico, como formaldehído u óxido de etileno en el estado gaseoso o de vapor. Cada uno de estos procedimientos tiene inconvenientes. Muchos dispositivos médicos, como los dispositivos de fibra óptica, los endoscopios, las herramientas eléctricas, etc. son sensibles al calor, a la humedad, o a ambos. Tanto el formaldehído como el óxido de etileno son gases tóxicos que suponen un peligro potencial al personal sanitario. Los problemas con el óxido de etileno son particularmente severos, porque su uso requiere tiempos prolongados de aireación para eliminar el gas de los artículos que han sido esterilizados. Esto hace que el tiempo de ciclo de esterilización sea prolongado de manera no deseada. Además, tanto el formaldehído como el óxido de etileno requieren la presencia de una cantidad sustancial de humedad en el sistema. De esta manera, los dispositivos que van a ser esterilizados deben ser humedecidos antes de que se introduzca el producto químico o se deben introducir simultáneamente el producto químico y la humedad. Como se muestra en la Tabla 1, la humedad desempeña un papel en la esterilización con una variedad de distintos productos químicos en el estado gaseoso o de vapor, además del óxido de etileno y formaldehído.

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TABLA 1

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Se ha mostrado que la esterilización utilizando vapor de peróxido de hidrógeno tiene algunas ventajas sobre otros procedimientos químicos de esterilización (véanse, por ejemplo, las patentes U.S. n^{os} 4.169.123 y 4.169.124), y la combinación de peróxido de hidrógeno con un plasma proporciona ventajas adicionales, como se desvela en la patente U.S. 4.643.876, otorgada el 17 de febrero de 1987 a Jacobs et al. En estas revelaciones el vapor de peróxido de hidrógeno se genera a partir de una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno, que garantiza que hay humedad presente en el sistema. Estas revelaciones, junto con las resumidas en la Tabla 1, enseñan que se requiere humedad para que el peróxido de hidrógeno en la fase de vapor sea efectivo o para que exhiba su máxima actividad esporicida. Sin embargo, utilizar disoluciones acuosas de peróxido de hidrógeno para generar vapor de peróxido de hidrógeno para la esterilización causa problemas. A presiones elevadas, como a presión atmosférica, un exceso de agua en el sistema puede causar condensación. Por lo tanto, hay que reducir la humedad relativa en un recinto de esterilización antes de introducir el vapor acuoso de peróxido de hidrógeno.

La esterilización de artículos que contienen áreas restringidas de difusión, como conductos estrechos alargados, presenta un reto especial para el vapor de peróxido de hidrógeno que ha sido generado a partir de una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno, porque:

1.: El agua tiene una mayor presión de vapor que el peróxido de hidrógeno y se vaporiza más rápido que el peróxido de hidrógeno de una disolución acuosa.

2.: El agua tiene un peso molecular más bajo que el peróxido de hidrógeno y se difundirá más rápido que el peróxido de hidrógeno en el estado de vapor.

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Debido a esto, cuando se vaporiza una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno, el agua alcanza los artículos que tienen que ser esterilizados antes y en mayor concentración. Por lo tanto, el vapor de agua se convierte en una barrera a la penetración del vapor de peróxido de hidrógeno en las áreas restringidas de difusión, como pequeñas grietas y conductos estrechos y largos. No se puede solucionar el problema eliminando el agua de la disolución acuosa y utilizando peróxido de hidrógeno más concentrado, dado que las disoluciones concentradas de peróxido de hidrógeno, es decir, superiores al 65% en peso, pueden ser peligrosas, debido a la naturaleza oxidante de la disolución.

Dos patentes, la patente U.S. 4.642.165 y la patente U.S. 4.744.951 otorgadas a Bier y Cummings et al., respectivamente, intentan abordar este problema. Bier intenta solucionar el problema al dosificar pequeños incrementos de una disolución de peróxido de hidrógeno sobre una superficie calentada para garantizar que cada incremento se vaporiza antes de que se añada el siguiente incremento. Esto ayuda a eliminar la diferencia en la presión del vapor y la volatilidad entre el peróxido de hidrógeno y el agua, pero no aborda el hecho de que el agua se difunde más rápido que el peróxido de hidrógeno en el estado de vapor.

Cummings et al. describen un procedimiento para concentrar peróxido de hidrógeno a partir de una disolución relativamente diluida de peróxido de hidrógeno y de agua y suministrar el peróxido de hidrógeno concentrado en forma de vapor a una cámara de esterilización. El procedimiento supone vaporizar una porción principal del agua de la disolución y eliminar el vapor de agua producido antes de inyectar el vapor de peróxido de hidrógeno concentrado en la cámara de esterilización. El intervalo preferido para la disolución de peróxido de hidrógeno concentrado es del 50% al 80% en peso. Este procedimiento tiene la desventaja de trabajar con disoluciones que se encuentran en el intervalo peligroso; es decir, más del 65% de peróxido de hidrógeno, y tampoco elimina todo el agua del estado de vapor. Dado que aún se encuentra el agua en la disolución, se vaporizará primero, se difundirá más rápido, y alcanzará los artículos que van a ser esterilizados en primer lugar. Este efecto será pronunciado especialmente en conductos estrechos y largos.

La patente U.S. 4.943.414, titulada "Method for Vapor Sterilization of Articles Having Lumens", y otorgada a Jacobs et al., desvela un procedimiento en el que se fija un recipiente que contiene una pequeña cantidad de una disolución esterilizante líquida vaporizable a un conducto, y se vaporiza el esterilizante y fluye directamente dentro del conducto del artículo según se reduce la presión durante el ciclo de esterilización. Este sistema tiene la ventaja de que el vapor de agua y de peróxido de hidrógeno es hecho pasar a través del conducto por la presión diferencial que existe, aumentando la velocidad de esterilización para los conductos, pero tiene la desventaja de que el recipiente necesita ser fijado a cada conducto que vaya a ser esterilizado. Además, el agua se vaporiza más rápido y precede al vapor de peróxido de hidrógeno dentro del conducto.

Merianos desvela en la patente U.S. nº 5.008.106, que un complejo sustancialmente anhidro de PVP y de H_{2}O_{2} es útil para reducir el contenido microbiano de las superficies. El complejo, en la forma de un polvo fino blanco, se utiliza para formar disoluciones antimicrobianas, geles, ungüentos, etc. También puede ser aplicado a una gasa, a bastoncillos de algodón, a esponjas y similares. Se libera el H_{2}O_{2} al entrar en contacto con el agua presente en las superficies que contienen los microbios. Por lo tanto, este procedimiento también requiere la presencia de humedad para efectuar la esterilización.

Nikolskaya et al. desvelan en el documento de patente U.R.S.S. nº SU 1681860 que se pueden descontaminar las superficies aunque no sean esterilizadas necesariamente, utilizando peroxohidrato de fluoruro amónico (NH_{4}F\cdotH_{2}O_{2}). Sin embargo, este complejo inorgánico de peróxido proporciona una descontaminación únicamente en el intervalo muy estrecho de temperatura de 70-86ºC. Incluso en este intervalo, los tiempos de descontaminación son bastante largos, requiriendo al menos dos horas. Además, se sabe que el fluoruro amónico se descompone en amonio y ácido hidrofluórico a temperaturas superiores a 40ºC. Debido a su toxicidad y reactividad, el ácido hidrofluórico no es deseable en la mayoría de los sistemas de esterilización. Además, la referencia de Nikolskaya et al. desvela que a pesar de la liberación del 90% de su peróxido de hidrógeno a 60ºC, el NH_{4}F\cdotH_{2}O_{2} es inefectivo para la descontaminación de las superficies a esta temperatura. Por lo tanto, parece que un factor distinto del peróxido de hidrógeno es responsable de la descontaminación observada.

El peróxido de hidrógeno es capaz de formar complejos tanto con compuestos orgánicos como inorgánicos. El enlace en estos complejos es atribuido a los enlaces de hidrógeno entre grupos funcionales ricos en electrones en el compuesto complejante y el hidrógeno de peróxido. Los complejos han sido utilizados en aplicaciones comerciales e industriales como blanqueadores, desinfectantes, agentes esterilizantes, reactivos oxidantes en síntesis orgánica, y catalizadores para reacciones de polimerización inducidas por radicales libres.

En general, estos tipos de compuestos han sido preparados mediante la cristalización del complejo a partir de una disolución acuosa. Por ejemplo, el complejo de urea - peróxido de hidrógeno fue preparado por Lu, Hughes y Giguere (J. Amer. Chem. Soc. 63(1): 1507-1513 (1941)) en la fase líquida al añadir una disolución de urea a una disolución de peróxido de hidrógeno y permitir que el complejo se cristalizase bajo las condiciones apropiadas. Gates et al. (patente U.S. nº 2.986.448) prepararon un complejo de carbonato sódico - peróxido de hidrógeno al tratar una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} con una disolución del 50 al 90% de H_{2}O_{2} en un sistema cíclico cerrado de 0 a 5ºC durante 4 a 12 horas. Más recientemente, Hall et al. (patente U.S. nº 3.870.783) prepararon un complejo de carbonato sódico - peróxido de hidrógeno al hacer reaccionar disoluciones acuosas de peróxido de hidrógeno y de carbonato sódico en un lecho de fusión o en un cristalizador continuo. Los cristales se separan mediante filtración o centrifugación y los licores utilizados para producir más disolución de carbonato sódico. Estos procedimientos funcionan bien para complejos de peróxido que forman productos cristalinos estables de flujo libre a partir de una disolución acuosa.

Shiraeff (patentes U.S. n^{os} 3.376.110 y 3.480.557) desveló la preparación de un complejo de peróxido de hidrógeno con un compuesto polimérico de N-vinilheterocíclico (PVP) a partir de una disolución acuosa. Los complejos resultantes contenían cantidades variables de peróxido de hidrógeno y cantidades sustanciales de agua. Merianos desveló en la patente U.S. nº 5.008.093 que se podían obtener complejos sustancialmente anhidros estables de flujo libre de PVP y H_{2}O_{2} al hacer reaccionar una suspensión de PVP y una disolución de H_{2}O_{2} en un disolvente orgánico anhidro como acetato de etilo. Más recientemente, Biss (patente U.S. nº 5.077.047) describió un procedimiento comercial para producir el producto de PVP-peróxido de hidrógeno al añadir gotitas divididas de forma muy fina de una disolución acuosa de 30% a 80% en peso de peróxido de hidrógeno a un lecho fluidizado de PVP mantenido entre la temperatura ambiente y los 60ºC. Se descubrió que el producto resultante era un polvo estable de flujo libre, sustancialmente anhidro, con una concentración de peróxido de hidrógeno de 15 a 24%.

Moschner, et al. (patente U.S. nº 5.030.380) prepararon un complejo polimérico electrolítico sólido con peróxido de hidrógeno al formar en primer lugar un complejo en una disolución acuosa y luego secando el producción de la reacción al vacío o mediante deshidratación por aspersión a una temperatura lo suficientemente baja como para evitar una degradación térmica del producto.

Todos estos procedimientos de la técnica anterior para preparar complejos de peróxido de hidrógeno utilizan disoluciones de peróxido de hidrógeno. Bien el complejo está formado en una disolución que contiene peróxido de hidrógeno o bien se pulverizan gotitas de una disolución de peróxido de hidrógeno sobre un lecho fluidizado del material reactivo.

Las reacciones de fase de vapor y de fase gaseosa son procedimientos bien conocidos de síntesis. Por ejemplo, Roetheli (patente U.S. nº 2.812.244) desveló un procedimiento sólido-gaseoso para la deshidrogenación, la termodescomposición y la desmetanización. Fujimoto et al. (Journal of Catalysis, 133: 370-382 (1992)) describieron una carbonilación de fase de vapor de metanol. Zellers et al. (Analytical Chemistry, 62: 1222-1227 (1990)) expusieron la reacción de vapor de estireno con un complejo de organoplatino cuadrado plano. Sin embargo, no se utilizaron estas reacciones de fase gaseosa o de vapor de la técnica anterior para formar complejos de peróxido de hidrógeno.

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Resumen de la invención

La invención versa acerca de un procedimiento para la esterilización mediante peróxido de hidrógeno de un artículo que incluye colocar el artículo en un recinto que contiene un complejo sustancialmente no acuoso de peróxido de hidrógeno, cerrar herméticamente el recinto, y permitir que el recinto repose a aproximadamente presión atmosférica y a una temperatura por debajo de los 70ºC, más preferiblemente por debajo de aproximadamente 40ºC, durante un tiempo suficiente como para liberar el vapor sustancialmente no acuoso de peróxido de hidrógeno del complejo, efectuando de ese modo la esterilización del artículo. Se puede permitir que el recinto repose a una presión menor que la de la presión atmosférica y/o ser calentado a una temperatura superior a 23ºC para facilitar la liberación del vapor. El recinto puede ser una bolsa, un recipiente, una cámara o una habitación. El complejo de peróxido de hidrógeno puede tener la forma de un polvo o de un comprimido. El paso de cierre hermético puede comprender cerrar herméticamente el recinto con un material permeable al gas, como TYVEK^{TM}, envoltorio CSR, o papel.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un esquema de un aparato de esterilización por vapor.

La Figura 2 es un esquema de un aparato de esterilización por vapor que incluye un electrodo que se utiliza opcionalmente para generar plasma.

La Figura 3A es un esquema de un dispositivo que se puede utilizar para calentar complejos de peróxido.

La Figura 3B es un esquema de un recipiente preferido para contener la fuente de peróxido para la esterilización conforme a la presente invención.

La Figura 4 es un gráfico que representa la liberación de vapor de peróxido de hidrógeno de un complejo no acuoso de peróxido de hidrógeno inestable al vacío.

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Descripción detallada de la invención

Los esterilizadores de peróxido de hidrógeno utilizados en el pasado utilizaban siempre una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno como su fuente de esterilizante. Estos esterilizadores tienen desventajas causadas por la presencia de agua en el sistema. A una presión elevada, como la presión atmosférica, el exceso de agua en el sistema puede causar condensación. Esto requiere que se lleve a cabo un paso adicional para reducir la humedad relativa de la atmósfera en un recinto que va a ser esterilizado hasta un nivel aceptable antes de que se introduzca el vapor acuoso de peróxido de hidrógeno. Estos esterilizadores también tienen desventajas causadas por los hechos de que el agua, que tiene una mayor presión de vapor, se vaporiza más rápidamente que el peróxido de hidrógeno de una disolución acuosa; y el agua, que tiene un menor peso molecular, se difunde más rápidamente que el peróxido de hidrógeno. Cuando se encierra un dispositivo médico o similar en un esterilizador, el esterilizante inicial que alcanza el dispositivo de la fuente de peróxido de hidrógeno está diluido en comparación con la concentración de la fuente. El esterilizante diluido puede ser una barrera para el esterilizante que llega después, en particular si el dispositivo que se está esterilizando es un artículo, como un endoscopio, que tiene conductos estrechos. Utilizar una disolución concentrada de peróxido de hidrógeno como la fuente en un intento de superar estos inconvenientes es insatisfactorio, dado que dichas disoluciones son peligrosas.

En la presente invención, se superan las deficiencias de los esterilizadores de peróxido de hidrógeno de la técnica anterior al utilizar una fuente sustancialmente no acuosa (es decir, sustancialmente anhidra) de peróxido de hidrógeno que libera un vapor sustancialmente no acuoso de peróxido de hidrógeno. El vapor sustancialmente no acuoso de peróxido de hidrógeno se produce directamente a partir de un complejo sustancialmente no acuoso de peróxido de hidrógeno. Los complejos sustancialmente no acuosos de peróxido de hidrógeno contienen menos del 20% de agua, más preferentemente de no más de aproximadamente el 10% de agua; aún más preferentemente no más de aproximadamente el 5% de agua, y aún más preferentemente no más de aproximadamente el 2% de agua.

Como es evidente a partir de los porcentajes preferentes de agua en los complejos sustancialmente no acuosos de peróxido de hidrógeno utilizados en la presente invención, como se han proporcionado anteriormente, el complejo aún más preferente de peróxido de hidrógeno y el vapor de peróxido generado de los mismos están sustancialmente libres de agua. No obstante, como también es evidente a partir de estas cifras, puede haber algo de agua presente en el sistema. Parte de esta agua puede derivar de la descomposición de peróxido de hidrógeno para formar agua y oxígeno como subproductos y puede darse algo de enlace de hidrógeno de esta agua con el complejo.

Se midió el efecto del agua en una serie de pruebas, con una cámara de esterilización mantenida a diversas humedades relativas. Las condiciones de las pruebas fueron las descritas en el Ejemplo 1, a continuación, con las esporas soportados sobre cuchillas de acero inoxidable en conductos de acero inoxidable de 3 mm \times 50 cm. Como se muestra en la Tabla 2, bajo las condiciones de prueba, el 5% de humedad relativa no tiene ningún efecto sobre la eficacia pero un 10% de humedad relativa disminuye la velocidad de esterilización. Este ejemplo muestra que se pueden permitir pequeñas cantidades de humedad en el sistema con el peróxido de hidrógeno generado a partir del complejo no acuoso de peróxido y se puede superar la presencia de agua en el sistema al aumentar el tiempo de exposición.

TABLA 2 Efectos de la humedad relativa sobre la eficacia Cuchillas de acero inoxidable en conductos de acero inoxidable de 3 mm \times 50 cm

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Un criterio fundamental para la composición de la fuente de peróxido de hidrógeno es la relación entre su estabilidad y la tasa de evaporación del peróxido de hidrógeno como una función de la temperatura y de la presión. Dependiendo de los parámetros del procedimiento de esterilización -por ejemplo, presión, temperatura, etc.- se puede preferir una mayor o menor tasa de evaporación de peróxido, y puede o no ser requerido calentar la fuente de peróxido. La necesidad para calentar el complejo de peróxido depende de la presión de vapor del complejo. Algunos complejos de peróxido tienen una presión de vapor lo suficientemente elevada que se puede liberar una cantidad significativa de vapor de peróxido de hidrógeno sin calentar el complejo. En general, calentar el complejo aumenta la presión de vapor del peróxido de hidrógeno y acelera la liberación de peróxido del complejo.

Para proporcionar una tasa de evaporación deseablemente elevada, la fuente debería tener un área superficial grande, preferentemente. Por lo tanto, la fuente puede ser un polvo fino o un revestimiento en un material que tiene un área superficial grande. Por supuesto, la seguridad, la disponibilidad, y el coste del material también son criterios importantes. Se evaluó la liberación del peróxido de hidrógeno de los complejos de peróxido de hidrógeno con urea, polivinilpirrolidona, nailon-6, anhídrido de glicina, y 1,3 dimetil urea. Los complejos de peróxido de hidrógeno con urea, polivinilpirrolidona, nailon-6, y anhídrido de glicina son sólidos. El complejo de 1,3 dimetil urea - peróxido es un líquido. El complejo de anhídrido de glicina - peróxido de hidrógeno es un complejo menos estable bajo presión reducida que los otros complejos evaluados, y bajo condiciones de vacío, se puede liberar la mayoría del peróxido de hidrógeno del complejo sin la necesidad de calentamiento adicional.

El complejo de urea - peróxido de hidrógeno está disponible en forma de comprimido en Fluka Chemical Corp., Ronkonkoma, Nueva York y en forma de polvo en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin. Este complejo también se conoce como peróxido de urea, complejo de urea - peróxido de hidrógeno, urea peróxido, aducto de urea peróxido, aducto de peróxido de urea, percarbamida, perhidrato de carbamida y peróxido de carbamida. Según se utiliza en el presente documento, "peróxido de urea" abarca todos los anteriores términos.

El complejo de polivinilpirrolidona-peróxido de hidrógeno (PVP-H_{2}O_{2}) puede prepararse mediante el procedimiento desvelado en la publicación de la solicitud internacional nº WO 92/17158. De manera alternativa, se pueden preparar los complejos con PVP, con nailon-6, con 1,3 dimetilurea y con anhídrido de glicina, al igual que con otros compuestos orgánicos e inorgánicos mediante el procedimiento desvelado en detalle a continuación.

Se puede facilitar la obtención de tasas adecuadas de evaporación de vapor anhidro de peróxido de la fuente mediante temperaturas elevadas y/o presión reducida. Por lo tanto, preferentemente forman parte del esterilizador un calentador para la fuente de peróxido y/o una bomba de vacío para evacuar la cámara de esterilización. Preferentemente, se cubre la fuente con una capa de material permeable al gas, como género no tejido de polietileno TYVEK^{TM} polipropileno no calado como SPUNGUARD^{TM} o un material similar, que permite que pase el vapor de peróxido pero no el material complejante del peróxido. También se podría utilizar aluminio perforado u otro material perforado adecuado como una cubierta.

La Figura 3A muestra un dispositivo 80 que puede ser utilizado para medir la liberación de peróxido de hidrógeno de los complejos de peróxido de hidrógeno bajo diversas condiciones de temperatura. En este dispositivo, un recipiente 90 de aluminio está cubierto con una capa 92 permeable al gas, como una capa de TYVEK^{TM} de calidad médica. Se coloca el recipiente 90 encima de una manta térmica 94 que está colocada en un recipiente 96 de pyrex. Se coloca un termómetro 98 de termopar en la parte externa del recipiente 90 aproximadamente 1 cm desde la parte inferior del mismo.

En la Figura 3B se ilustra un recipiente 99 preferentemente para contener la fuente de peróxido. El recipiente 99 comprende una chapa metálica 100, por ejemplo, una chapa de aluminio, con un calentador fijado opcionalmente, utilizado para calentar el complejo sólido de peróxido. Se puede colocar un aparato 101 de control de la temperatura, como un termómetro, sobre la chapa 100 para monitorizar la temperatura. Se coloca el complejo de peróxido directamente sobre la chapa 100. De manera alternativa, para proporcionar un calentamiento uniforme de todo el complejo de peróxido, se puede colocar el complejo de peróxido entre uno o más filtros 102, 104 de aluminio colocados encima de la chapa 100. Los filtros 102, 104 de aluminio proporcionan una mayor área superficial y un calentamiento uniforme del complejo cuando se utilizan mayores cantidades del complejo de peróxido. Entonces, se cubre el complejo de peróxido, o el filtro o filtros 102, 104, con una capa permeable 106 al gas, tal como una capa de TYVEK^{TM} o de SPUNGUARD^{TM} de calidad médica, de forma que el peróxido de hidrógeno liberado por el complejo pasa a través de la cubierta 106 antes de difundirse en el resto de la cámara. Opcionalmente, se coloca una chapa perforada 108 de aluminio encima de la capa 106 de TYVEK^{TM} o de SPUNGUARD^{TM} para proporcionar presión para mantener al complejo en contacto con la chapa calentada 100 y para garantizar un calentamiento uniforme del complejo de peróxido.

El dispositivo que se acaba de describir proporciona un calentamiento uniforme del complejo, que tiene como resultado un aumento de la cantidad del vapor de peróxido de hidrógeno que se libera del complejo de peróxido.

La Figura 1 muestra un esquema de un aparato de esterilización por vapor de peróxido de hidrógeno de la presente invención. La cámara 10 contiene un artículo 12 que va a ser esterilizado y que, por conveniencia, se coloca sobre la balda 14. La puerta 16 proporciona un acceso al interior de la cámara 10. Se muestra una fuente 18 no acuosa de peróxido de hidrógeno en el calentador opcional 20, que está controlado por medio de un controlador 22 de la temperatura. Se puede monitorizar la concentración de peróxido por medio del aparato opcional 24 de control. Si se desea, se puede evacuar la cámara 10 utilizando la bomba 26; sin embargo, la esterilización también se puede llevar a cabo a presión atmosférica.

El recipiente que contiene los artículos que van a ser esterilizados puede ser una cámara convencional de esterilización, que es evacuada, o puede ser un recipiente (o una habitación) a presión atmosférica.

El tiempo requerido para esterilizar los artículos depende de la naturaleza, número y envase de los artículos y de su ubicación en la cámara. De manera alternativa, puede ser la propia cámara (o una habitación entera) la que se esté esterilizando. En cualquier caso, los tiempos óptimos de esterilización se pueden determinar empíricamente.

También se puede aplicar el uso de una variación rápida de presión para mejorar la penetración y la actividad antimicrobiana de los gases esterilizantes, que es bien conocida en la técnica de esterilización, al procedimiento de peróxido de hidrógeno no acuoso. Como se ha descrito en detalle adicional a continuación, también se puede utilizar plasma para aumentar adicionalmente la actividad.

Al terminar el procedimiento de esterilización se puede eliminar el exceso de peróxido de hidrógeno de los dispositivos que tienen una afinidad por el peróxido al intercambiar el aire en contacto con los dispositivos. Esto puede llevarse a cabo al hacer fluir aire caliente por los dispositivos durante un tiempo prolongado o al evacuar la cámara.

Los artículos que han sido esterilizados previamente por exposición a vapor de peróxido de hidrógeno también pueden ser expuestos al plasma para eliminar peróxido de hidrógeno residual que pueda permanecer en los artículos. Dado que el peróxido de hidrógeno se descompone en productos no tóxicos durante el tratamiento de plasma, se pueden utilizar los artículos esterilizados sin la necesidad de pasos adicionales.

Puede ser deseable aislar la fuente de peróxido del esterilizador después de que se haya liberado el vapor de peróxido para evitar la reabsorción del vapor o, cuando se utiliza plasma, para evitar exponer la fuente al plasma. El aislamiento también es ventajoso cuando el complejo utilizado no es estable al vacío. El aislamiento se puede llevar a cabo utilizando válvulas u otros dispositivos de aislamiento bien conocidos en la técnica.

La Figura 2 muestra un esquema de un sistema de esterilización por plasma de peróxido de hidrógeno de la presente invención. Se puede conseguir la esterilización con o sin el uso de plasma. Se puede utilizar el plasma para aumentar la actividad esporicida del vapor de peróxido y/o para eliminar cualquier peróxido de hidrógeno residual que permanezca sobre los artículos esterilizados.

La esterilización se lleva a cabo en la cámara 30, que incluye una puerta o abertura 32 a través de la cual se pueden introducir los artículos que se van a esterilizar. La cámara 30 incluye una salida 34 a una bomba 36 de vacío, a través de la cual se puede evacuar la cámara. La salida 34 contiene una válvula 38 para aislar la cámara de la bomba 36 de vacío. La cámara 30 también incluye una entrada 40 fijada a un recinto 42 que contiene el complejo de peróxido de hidrógeno. La entrada 40 contiene una válvula 44 que permite que se aísle el recinto 42 de la cámara. El sistema de esterilización también contiene una entrada 41 que conecta el recinto 42 y la bomba 36 de vacío, que contiene una válvula 43. Este sistema permite la evacuación simultánea tanto del recinto 42 como de la cámara 30, o la evacuación independiente de bien el recinto 42 o de la cámara 30. La evacuación se controla mediante la abertura o el cierre de las válvulas 38, 44 y 43. Como será evidente para una persona que tenga un grado normal de dominio de la técnica, en este sistema también se podrían emplear dos bombas, una para cada cámara.

El recinto 42 contiene un calentador opcional 49 fijado a un controlador 46 de la temperatura para controlar la temperatura del complejo de peróxido de hidrógeno. Se puede monitorizar la concentración del complejo de peróxido de hidrógeno en el estado de vapor mediante un aparato opcional 48 de control del peróxido. El interior de la cámara contiene un electrodo 50 de radiofrecuencia (RF), al que está fijada una red 52 correspondiente y una fuente 54 de alimentación de RF. Una forma conveniente para el electrodo es un cilindro perforado, que rodea las muestras y abierto en ambos extremos. La operatoria general del presente procedimiento es como sigue:

1.: Se colocan los artículos 56 que van a ser esterilizados en la cámara 30.

2.: La cámara 30 puede estar a presión atmosférica o, de manera alternativa, puede ser evacuada para facilitar la penetración del peróxido de hidrógeno. La evacuación se lleva a cabo al abrir la válvula 38 y encender la bomba 36 de vacío. De manera alternativa, se pueden evacuar tanto la cámara 30 como el recinto 42 al abrir las válvulas 38 y 44 y/o 43.

3.: Se cierran las válvulas 38 y 43 para aislar la bomba 36 de vacío de la cámara 30 y del recinto 42, y se abre la válvula 44. Se introduce vapor de peróxido de hidrógeno en la cámara 30 desde la fuente de peróxido de hidrógeno, que puede estar calentada para facilitar la liberación del vapor de peróxido de hidrógeno. Opcionalmente, también se puede añadir aire o un gas inerte.

4.: Los artículos 56 que van a ser esterilizados son tratados bien con vapor de peróxido hasta que están esterilizados o se tratan previamente con vapor de peróxido en la cámara 30 antes de que se genere plasma con una capacidad suficiente para esterilizar. Si es necesario, se puede evacuar la cámara 30 en este momento para facilitar la generación del plasma. La duración del periodo de contención anterior al plasma depende del tipo de envase utilizado, la naturaleza y el número de artículos que van a ser esterilizados, y la ubicación de los artículos dentro de la cámara. Los tiempos óptimos pueden determinarse empíricamente.

5.: Se somete a los artículos 56 a un plasma al aplicar energía de la fuente 54 de alimentación de RF al electrodo 50 de RF. La energía de RF utilizada para generar el plasma puede ser pulsada o continua. Los artículos 56 permanecen en el plasma durante un periodo para efectuar la esterilización completa y/o para eliminar peróxido de hidrógeno residual. En ciertas realizaciones, se utiliza plasma durante 5 a 30 minutos. Sin embargo, los tiempos óptimos se pueden determinar empíricamente.

Cuando se utiliza en la presente memoria y en las reivindicaciones, se pretende que el término "plasma" incluya cualquier porción del gas o vapor que contiene electrones, iones, radicales libres, moléculas o átomos disociados y/o excitados producidos como resultado de un campo eléctrico aplicado, incluyendo cualquier radiación acompañante que pueda ser producida. El campo aplicado puede cubrir una amplia gama de frecuencias; sin embargo, se utilizan comúnmente radiofrecuencias y microondas.

El sistema de suministro de peróxido de hidrógeno no acuoso revelado en la presente solicitud también puede ser utilizado con plasmas generados mediante el procedimiento desvelado en la patente U.S. 4.643.876 mencionada anteriormente. De manera alternativa, se puede utilizar con plasmas descritos en las patentes U.S. 5.115.166 o 5.087.418, en las que el artículo que va a ser esterilizado se coloca en una cámara que está separada de la fuente de plasma.

El dispositivo que se acaba de describir es particularmente ventajoso cuando se utilizan complejos de peróxido que no son estables al vacío. Se pueden utilizar al menos dos procedimientos posibles para minimizar la pérdida de peróxido de hidrógeno durante la etapa de vacío. En primer lugar, se puede evacuar la cámara pequeña de manera independiente. En segundo lugar, si se utiliza una cámara lo suficientemente pequeña, no hay necesidad de evacuar la cámara pequeña en absoluto.

Un complejo inestable de ese tipo no acuoso de peróxido es anhídrido de glicina-peróxido. Este compuesto libera vapor de peróxido de hidrógeno cuando se pone al vacío. La Figura 4 es un gráfico que ilustra la liberación de vapor de peróxido de hidrógeno del complejo de anhídrido de glicina-peróxido al vacío. El procedimiento utilizado para liberar el peróxido de hidrógeno del complejo de anhídrido de glicina es como sigue: (1) Se evacuó la cámara 30 principal con las válvulas 43 y 44 cerradas. (2) Se evacuó la cámara que contenía el complejo 42 de peróxido de hidrógeno con las válvulas 38 y 44 cerradas y la válvula 43 abierta. (3) Se cerró la válvula 43 y se abrió la válvula 44 y se permitió que se difundiese el vapor de peróxido de hidrógeno en la cámara 30.

Como se muestra por medio del gráfico, se libera vapor de peróxido de hidrógeno del complejo según se reduce la presión, incluso sin calentamiento adicional. Como se ilustra en la Figura 4, la liberación de vapor de peróxido se aumenta significativamente al calentar el complejo hasta una temperatura superior. Por lo tanto, incluso los complejos inestables de peróxido son útiles en el procedimiento de esterilización de la presente invención.

La presente invención proporciona al menos cuatro ventajas sobre anteriores sistemas de esterilización con peróxido de hidrógeno:

1.: Se elimina el uso de disoluciones concentradas, potencialmente peligrosas de peróxido de hidrógeno.

2.: Se elimina la necesidad de reducir con antelación la humedad relativa de las áreas que van a ser esterilizadas para prevenir la condensación.

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3.: Se elimina sustancialmente el agua del sistema, de forma que hay poca competición entre el agua y el peróxido de hidrógeno para su difusión en conductos estrechos y largos.

4.: A menudo se puede eliminar la necesidad de fijar un recipiente especial para introducir gases esterilizantes en conductos estrechos y largos.

Que se pueda efectuar la esterilización utilizando vapor de peróxido de hidrógeno en una ausencia sustancial de humedad es uno de los sorprendentes descubrimientos de la presente invención. La técnica anterior enseña que se requiere la presencia de agua para conseguir la esterilización en procedimientos de esterilización por gas químico o por estado de vapor. De manera ventajosa, la presente invención elimina sustancialmente el agua del sistema, que da como resultado una esterilización más rápida, más eficiente y efectiva.

Se determinó la eficacia de la esterilización de diversos complejos no acuosos de peróxido de hidrógeno como se describe a continuación en los Ejemplos 1-4.

Ejemplo 1

Se obtuvieron datos de eficacia con vapor de peróxido de hidrógeno liberado por un complejo sustancialmente anhidro de peróxido de urea utilizando esporas de Bacillus subtilis var. (niger) en conductos metálicos y plásticos TEFLON^{TM} como el reto biológico.

A. Procedimientos de la prueba 1. Equipo

Se colocaron cuatro gramos triturados de un comprimido aducto de urea - peróxido de hidrógeno (Fluka Chemical Corp, Ronkonkoma, Nueva York) en un recipiente 90 de aluminio, como se describe en la Figura 3A. Se cubrió la parte superior del recipiente 90 con TYVEK^{TM} 92 de calidad médica (un género transpirable no tejido de filamentos de polietileno) de forma que cualquier peróxido de hidrógeno liberado del complejo necesitaría pasar a través de la cubierta de TYVEK^{TM} antes de difundirse en el resto de la cámara. Se colocó el recipiente 90 de aluminio sobre una manta térmica 94 en una placa 96 de pyrex colocado en la parte inferior de una cámara de esterilización de aluminio (véase la Figura 1). La cámara de esterilización, que tenía un volumen aproximado de 173 litros, también contenía:

\bullet: Un aparato de control de peróxido de hidrógeno para medir la concentración de peróxido de hidrógeno en la fase de vapor.

\bullet: Un controlador de temperatura para controlar la temperatura de la manta térmica.

\bullet: Un puerto de inyección a través del cual se podría inyectar el peróxido de hidrógeno líquido dentro de la cámara.

\bullet: Una balda metálica sobre la que se colocó una bandeja de plástico que contenía los dispositivos de conductos para la prueba.

\bullet: Calentadores de resistencias eléctricas en el exterior de las paredes de la cámara, que mantuvieron la temperatura de la cámara a 45ºC durante las pruebas de eficacia.

2. Reto biológico y prueba

Para evaluar la eficacia del sistema de suministro de peróxido no acuoso, se colocó un reto biológico que consistía en 1,04 \times 10^{6} esporas de B. subtilis var. (niger) sobre una cuchilla de un bisturí de acero inoxidable a una distancia idéntica de cada extremo de los conductos de acero inoxidable de dimensiones de 3 mm de diámetro interno \times 40 cm de longitud, 3 mm de diámetro interno \times 50 cm de longitud, y 1 mm de diámetro interno \times 50 cm de longitud. Estos diámetros internos y estas longitudes son típicos para conductos metálicos utilizados en dispositivos médicos. El compartimento en el centro de cada conducto que contenía la pieza biológica de prueba tenía las dimensiones de 13 mm de diámetro interno \times 7,6 cm de longitud. En la prueba biológica con conductos metálicos, se evaluaron un total de 9 conductos por prueba. Estos incluyeron 3 conductos de cada uno de los 3 conjuntos distintos de diámetros internos y longitudes disponibles.

Se llevaron a cabo pruebas similares con un reto biológico que consistía en 4,1 \times 105 esporas de B. subtilis var. (niger) sobre una tira de papel (papel Whatman nº 1 de 6 mm \times 4 mm para cromatografía) colocado a una distancia idéntica desde los extremos de los conductos de TEFLON^{TM} de dimensiones 1 mm de diámetro interno \times 1 metro de longitud, 1 mm de diámetro interno \times 2 metros de longitud, 1 mm de diámetro interno \times 3 metros de longitud, y 1 mm de diámetro interno \times 4 metros de longitud. El compartimento central de estos conductos que contenía la pieza biológica de prueba tenía las dimensiones de 15 mm de diámetro interno \times 7,6 cm de longitud. En la prueba biológica con conductos de TEFLON^{TM}, se evaluaron un total de 12 conductos por prueba, 3 conductos de cada uno de las 4 longitudes distintas disponibles.

Se colocaron los conductos que contenían las muestras biológicas de prueba en una bandeja de plástico que fue colocado luego sobre la balda en la cámara de esterilización. Entonces, se cerró la puerta de la cámara y se evacuó la cámara a una presión de 26,66 Pa con una bomba de vacío. Entonces, se calentó el recipiente de aluminio que contenía el aducto de urea - peróxido de hidrógeno hasta 80 a 81ºC durante un periodo de 5 minutos, según se midió por medio de un termómetro de termopar colocado en la pared lateral del recipiente de aluminio aproximadamente a 1 cm de la parte inferior del recipiente. Durante este tiempo, aumentó la concentración de peróxido de hidrógeno en la cámara hasta 6 mg/L según fue medida por el aparato de control de peróxido.

Se expusieron las muestras biológicas de prueba al vapor de peróxido de hidrógeno durante periodos de 5, 10, 15, 20 y 25 minutos. Después de la exposición al vapor de peróxido de hidrógeno, se transfirieron asépticamente las muestras biológicas de prueba a 15 mL de caldo de soja tripticasa que contenía 277 unidades de catalasa para neutralizar cualquier residuo de peróxido de hidrógeno que pudiese permanecer en las muestras de prueba. Se incubaron todas las muestras durante 7 días a 32ºC y se observaron para ver el crecimiento.

También se realizaron estudios comparativos en los que se inyectó una disolución acuosa del 50% de peróxido de hidrógeno en la cámara de esterilización y se vaporizó desde un inyector calentado (una superficie metálica calentada). El volumen de disolución de peróxido de hidrógeno inyectado produjo una concentración de peróxido de hidrógeno en fase de vapor de 6 mg/L. Los conductos de prueba y las muestras biológicas de prueba utilizados en estas pruebas fueron idénticos a los utilizados en las pruebas no acuosas de peróxido de hidrógeno. También fue idéntica la manipulación de las muestras biológicas de prueba después de su exposición al peróxido de hidrógeno.

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B. Resultados de las pruebas

Los resultados de estas pruebas con conductos de acero inoxidable y de TEFLON^{TM}, que se presentan en las Tablas 3 y 4, respectivamente, ilustran las ventajas del sistema de suministro de peróxido no acuoso tanto con conductos metálicos como no metálicos. Se logró matar completamente a las esporas bacterianas en menos de 5 minutos con el sistema de suministro de peróxido no acuoso para los conductos de diámetro interno más pequeño y más largos evaluados. Al mismo tiempo, no se logró una muerte completa ni siquiera después de 25 minutos de tiempo de difusión con la disolución del 50% de peróxido de hidrógeno.

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TABLA 3 Comparación de la eficacia acuosa/no acuosa de cuchillas de acero inoxidable en conductos de acero inoxidable

4

TABLA 4 Comparación de la eficacia acuosa/no acuosa de tira de papel de 6 mm \times 4 mm en conductos de TEFLON^{TM}

5

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El hecho de que se pueda conseguir una esterilización rápida en ausencia de cantidades sustanciales de agua es sorprendente, en vista del hecho de que, en general, la humedad ha estado presente durante la esterilización por gas químico/fase de vapor por diversos esterilizantes distintos al peróxido de hidrógeno. Dado que los sistemas de esterilización por fase de vapor de peróxido de hidrógeno han utilizado disoluciones acuosas de peróxido de hidrógeno, también ha habido humedad presente en esos sistemas.

Para probar la eficacia de la esterilización de diversos otros complejos de peróxido, se llevaron a cabo los siguientes experimentos.

Ejemplos 2, 3 y 4

Se utilizó el aparato del Ejemplo 1 para probar la eficacia del complejo de polivinilpirrolidona-peróxido de hidrógeno (Ejemplo 2), del complejo de nailon 6-peróxido de hidrógeno (Ejemplo 3) y del complejo de 1,3 dimetilurea–peróxido de hidrógeno (Ejemplo 4). Se sintetizaron estos compuestos conforme al procedimiento revelado a continuación en los Ejemplos 12 y 13. Los parámetros de las pruebas fueron como sigue:

Ejemplo

6

En cada caso, los soportes de las esporas fueron sustratos de papel de 6 mm \times 4 mm en conductos de plástico y cuchillas de acero inoxidable y conductos de acero inoxidable. Los resultados de esta prueba de eficacia aparecen a continuación en la Tabla 5.

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TABLA 5 Eficacia de complejos con PVP, nailon 6 y 1,3 dimetilurea

7

Los resultados que aparecen en la Tabla 5 muestran que cada uno de los complejos probados de peróxido de hidrógeno genera vapor de peróxido que proporciona una esterilización suficiente después de solo cinco minutos de exposición.

La temperatura requerida para liberar el vapor de peróxido de hidrógeno del complejo sólido que se ha mostrado anteriormente es la temperatura medida por un termómetro de termopar ubicado en el exterior del recipiente de aluminio aproximadamente 1 cm desde la parte inferior del recipiente. Una prueba adicional utilizando un termómetro, como un termómetro fluoróptico, colocado en la parte inferior interna del recipiente indicó que la temperatura en la parte inferior del recipiente era de aproximadamente 30-35ºC mayor, como se describe en el Ejemplo 5 a continuación. Por lo tanto, en el ejemplo anterior, la temperatura en la parte inferior del recipiente era de aproximadamente 110-115ºC cuando el termómetro de termopar leía 80ºC, y la temperatura en la parte inferior del recipiente era de aproximadamente 140-145ºC cuando el termómetro de termopar leía 110ºC.

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Ejemplo 5

Para determinar la temperatura en la parte inferior del recipiente de aluminio utilizado para contener el complejo sólido de peróxido, se pegó con cinta un termómetro fluoróptico a la parte inferior interna del recipiente de aluminio. Se colocó un termómetro de termopar Omega^{TM} en el exterior del recipiente de aluminio aproximadamente a 1 cm de la parte inferior del recipiente. Se tomaron tres lecturas distintas de los termómetros. Cada vez se calentó el recipiente a la temperatura deseada indicada por el termómetro colocado en el lateral del recipiente, se permitió que enfriase, y luego se recalentó hasta la temperatura deseada. Las temperaturas registradas se listan a continuación:

8

Los resultados muestra que la temperatura en la parte inferior del recipiente de aluminio era de aproximadamente 30-35ºC mayor que la temperatura indicada por el termómetro de termopar ubicado en el lateral del recipiente.

Se llevó a cabo una prueba adicional para comparar los datos de eficacia obtenidos utilizando una fuente acuosa y no acuosa de peróxido en un sistema abierto (sin conductos). Los experimentos se describen en detalle a continuación.

Ejemplo 6

Se utilizó el aparato del Ejemplo 1 con un reto biológico que consistió en 6,8 \times 10^{5} esporas de B. subtilis var (niger) en una tira de papel Whatman nº 1 de 6 mm \times 4 mm para cromatografía envasada en una envoltura de TYVEK^{TM}/MYLAR^{TM}. (TYVEK^{TM} es un tejido permeable al gas fabricado a partir de polietileno. MYLAR^{TM} es un material de poliéster no permeable al gas). Se colocaron las tiras envasadas de reto biológico en la parte frontal, en el medio y en la parte trasera de una bandeja de óxido de polifenileno que contenía un sigmoidoscopio flexible de fibra óptica. Se colocó la bandeja en un recipiente de óxido de polifenileno que tenía un puerto en la parte superior y dos puertos en la parte inferior para permitir la difusión. Se cubrieron los puertos de 10,2 centímetros de diámetro con un material transpirable de envase de polipropileno (Envoltorio de esterilización de gran resistencia SPUNGUARD^{TM}, Kimberly-Clark, Dallas, Texas) para mantener la esterilización de los contenidos del recipiente después de la esterilización. Se colocó el recipiente en el aparato del Ejemplo 1 y se redujo la presión en la cámara a 26,66 Pa. Entonces, se calentó el recipiente de aluminio que contenía 2 gramos de aducto de urea - peróxido de hidrógeno (Fluka Chemical Corp.) a 80 hasta 81ºC, según se midió mediante el termómetro de termopar colocado en el exterior del recipiente de aluminio aproximadamente a 1 cm de la parte inferior del recipiente de aluminio, durante 5 minutos para proporcionar 3 mg/L de vapor de peróxido de hidrógeno en la cámara. Se expusieron las muestras biológicas de la prueba al vapor de peróxido de hidrógeno durante periodos de 5 y 10 minutos. Después de la exposición se manipularon las muestras de la prueba de la misma forma que las del Ejemplo 1.

También se realizaron estudios comparativos en los que se inyectó una disolución acuosa del 50% de peróxido de hidrógeno en la cámara de esterilización y se vaporizó desde un inyector calentado. El volumen de disolución de peróxido de hidrógeno inyectado produjo una concentración de fase de vapor de 3 mg/L. La configuración de la prueba, la composición de las muestras biológicas de la prueba y la manipulación de las muestras biológicas de la prueba después de la exposición fueron todas idénticas a las utilizadas en las pruebas no acuosas de peróxido de hidrógeno. Los resultados de estas pruebas se presentan en la Tabla 6.

TABLA 6 Comparación de la eficacia acuosalno acuosa en un sistema abierto (prueba sin conductos)

9

Los resultados de estas pruebas demuestran la mayor eficacia del no acuoso cuando se compara con el procedimiento acuoso de peróxido de hidrógeno en un sistema "abierto" en el que no se colocó la muestra biológica en un conducto. De nuevo, se descubrió sorprendentemente que un sistema no acuoso proporcionó una esterilización superior incluso cuando no se requiere una difusión del peróxido de hidrógeno en un conducto estrecho y largo. Esto sugiere que el modo de acción del peróxido de hidrógeno no es el mismo para sistemas con y sin agua.

Se realizó una prueba adicional para determinar la eficacia de un vapor no acuoso de peróxido a presión normal, no reducida. A continuación se detalla esta prueba.

Ejemplo 7

Se llevaron a cabo pruebas de eficacia con el vapor de peróxido de hidrógeno liberado del complejo de peróxido de urea en un sistema abierto a presión atmosférica. En esta prueba se envasa el reto biológico de 1,04 \times 10^{6} esporas de B. subtilis var (niger) en las cuchillas quirúrgicos de acero inoxidable en un envoltorio de TYVEK^{TM}/MYLAR^{TM}. Se colocaron las cuchillas envasadas del reto biológico en la parte frontal, en el medio y en la parte trasera de una bandeja de óxido de polifenileno. Se colocó la bandeja en el aparato del Ejemplo 1 y se cerró la puerta de la cámara. Se calentó el recipiente de aluminio que contenía 4,0 g de peróxido de urea (Fluka Chemical Corp.) a 80 hasta 81ºC, según se midió mediante el termómetro de termopar colocado en el lateral del recipiente de aluminio aproximadamente a 1 cm de la parte inferior del recipiente de aluminio, durante la duración de la prueba. Se expuso a las muestras biológicas de la prueba al vapor de peróxido de hidrógeno durante periodos de 5, 10, 20 y 30 minutos. Después de la exposición se manipularon las muestras de la prueba de la misma forma que las del Ejemplo 1. Los resultados de estas pruebas se presentan en la Tabla 7 y demuestran la eficacia del procedimiento no acuoso de peróxido en un sistema abierto a presión atmosférica.

TABLA 7 Eficacia de un procedimiento no acuoso de peróxido en un sistema abierto a presión atmosférica

10

Se realizaron pruebas adicionales para determinar la cantidad aproximada de peróxido liberado del complejo de urea - peróxido de hidrógeno a diversas temperaturas. Esta prueba se describe en el Ejemplo 8.

Ejemplo 8

Se colocó polvo de peróxido de urea, obtenido al triturar los comprimidos disponibles comercialmente (Fluka Chemical Corp.) entre dos filtros de aluminio en un aparato conforme a la Figura 3B que tenían unas dimensiones de 12,7 cm \times 12,7 cm. Entonces, se calentó la chapa de aluminio y se monitorizó la temperatura utilizando un termómetro ubicado cerca de una esquina de la chapa de aluminio. La Tabla 8 registra el porcentaje aproximado de peróxido liberado a diversas temperaturas después de calentar durante cinco minutos. Los datos muestran que se libera aproximadamente el 100% del peróxido del complejo a una temperatura de 140ºC. A temperaturas menores se liberan menores porcentajes de peróxido.

TABLA 8 Liberación de peróxido no acuoso a diversas temperaturas

11

Los complejos de peróxido que tienen la capacidad para liberar vapor de peróxido de hidrógeno a temperatura ambiente y a presión atmosférica, como el complejo de peróxido de urea, los permite ser efectivos para su uso en diversas aplicaciones de esterilización. No solo pueden ser utilizados en el aparato de esterilización de la presente invención descrita anteriormente, los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados como parte de materiales de envase autoesterilizante, o aplicados sobre soportes como una gasa, una esponja, algodón y similares. Los compuestos permiten la esterilización de envases sellados a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, y son particularmente útiles para la esterilización de productos médicos o quirúrgicos envasados.

En los ejemplos a continuación se describen usos particulares de los compuestos. El complejo de peróxido utilizado en los siguientes ejemplos fue peróxido de urea en forma de un comprimido (Fluka Chemical Corp.) o en forma de un polvo obtenido al triturar los comprimidos.

Ejemplo 9

Se montó una bolsa autoesterilizante como sigue: se colocó un bisturí quirúrgico que tenía 3,8 \times 10^{5} esporas de B. subtilis var. niger en su superficie en una placa de Petri. Se colocó la placa en una placa de Petri mayor, junto con 1 g de complejo de peróxido de urea bien en forma de comprimido o bien en forma de polvo. Entonces, se insertó la placa de Petri mayor en una bolsa formada a partir de TYVEK^{TM}/MYLAR^{TM} (permeable al gas, Tabla 10), de MYLAR^{TM}/MYLAR^{TM} (no permeable al gas, Tabla 10) o de papel/MYLAR^{TM} (permeable al gas, Tabla 10). Entonces, se selló la bolsa.

Se expuso cada bolsa a diversas temperaturas durante diversos periodos de tiempo, como se muestra en las Tablas 9 y 10 a continuación. Se evaluó la esterilización de las muestras biológicas de prueba como se describió en el Ejemplo 1. Los resultados se incluyen en las Tablas 9 y 10, indicando con un signo "+" un crecimiento bacteriano.

TABLA 9

12

La Tabla 10 registra los datos de eficacia para bolsas autoesterilizantes con (papel/MYLAR^{TM}) y sin (MYLAR^{TM}/
MYLAR^{TM}) barrera transpirable. Las bolsas se montaron como se ha descrito anteriormente, sin embargo, la fuente de vapor de peróxido fue únicamente peróxido de urea en forma de polvo.

TABLA 10

13

Los resultados de esta prueba muestran que el complejo de peróxido de urea de la presente invención incluido en una bolsa con y sin una barrera transpirable proporciona una esterilización efectiva a un artículo dentro de la bolsa en la ausencia de humedad a temperatura ambiente y a presión atmosférica después de solo 2 a 3 horas. A temperaturas más elevadas, la esterilización se efectúa tras solo una hora.

Para determinar la eficacia del sistema de esterilización en un recipiente cerrado, se llevó a cabo el siguiente experimento.

Ejemplo 10

Se montó un recipiente autoesterilizante como sigue: se colocó un soporte de acero inoxidable que bien tenía 3,8 \times 10^{5} esporas de B. subtilis var. niger en su superficie (Tabla 11) o bien tenía 9,2 \times 10^{5} esporas de B. subtilis var. niger en su superficie (Tabla 12), dentro de un pequeño vial de polietileno (PE) que tenía 20 agujeros (de tamaño de 4,76 mm) en su superficie. Se colocó el vial en un vial más grande de PE, que se cubrió bien con un tapón hermético, o con una capa permeable al gas de SPUNDGUARD® (envoltorio CSR). En el vial más grande también se incluía un segundo vial de PE, teniendo también 20 agujeros (de tamaño de 4,76 mm) en su superficie. Este vial contenía 1 g de peróxido de urea bien en forma de polvo o bien en forma de comprimido, y se selló en una bolsa de SPUNGUARD^{TM} (envoltorio CSR) o de TYVEK^{TM}

Se expuso cada recipiente a diversas temperaturas durante diversos periodos de tiempo, como se muestra en las Tablas 11 y 12 a continuación. Se evaluó la esterilización de las muestras biológicas de la prueba como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se incluyen en las Tablas 11 y 12, indicando un signo de "+" un crecimiento bacteriano.

TABLA 11

14

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TABLA 12

15

16

Los resultados de esta prueba muestran que el complejo no acuoso de peróxido de urea incluido en un recipiente con y sin una barrera transpirable proporciona una esterilización suficiente a temperatura ambiente tras solo 3-4 horas. A temperaturas más elevadas, la esterilización se efectúa a partir de tan solo media hora.

Han sido útiles los complejos no acuosos de peróxido que liberan vapor de peróxido en la esterilización de artículos a temperatura ambiente, y más efectivamente, a temperaturas superiores. Estos complejos pueden ser colocados en una bolsa, un recipiente, una cámara, una habitación o en cualquier área capaz de ser sellada herméticamente, en la que liberan vapor de peróxido que esteriliza de manera efectiva los artículos. Los complejos pueden ser calentados para facilitar la liberación de vapor, y para proporcionar una esterilización en menos tiempo del requerido para una esterilización a temperatura ambiente. Por lo tanto, los compuestos son útiles en una variedad de aplicaciones en las que se desee una esterilización. Se puede lograr una esterilización simplemente al colocar el complejo en un área sellada herméticamente que contiene un artículo o artículos que van a ser esterilizados. En contraste con los procedimientos de la técnica anterior, no hay necesidad de un contacto con la humedad para proporcionar la activación del peróxido de hidrógeno.

Para confirmar que se puede efectuar la esterilización utilizando complejos no acuosos de peróxido en menos tiempo a menores presiones, se llevó a cabo el siguiente experimento.

Ejemplo 11

Se montó un recipiente autoesterilizante como sigue: se colocó un soporte de acero inoxidable que tenía 9,2 \times 10^{5} esporas de B. subtilis var. niger en su superficie dentro de un pequeño vial de PE que tenía 20 agujeros (de tamaño de 4,76 mm) en su superficie. Se colocó el vial en un vial más grande de PE, que se cubrió con una capa permeable al gas de envoltorio CSR (SPUNGUARD^{TM}). En el vial más grande también se incluía un segundo vial de PE, teniendo también 20 agujeros (de tamaño de 4,76 mm) en su superficie. Este vial contenía 1 g de peróxido de urea bien en forma de polvo o bien en forma de comprimido. Entonces, se selló el vial en una bolsa de envoltorio CSR o de TYVEK^{TM}.

Se colocaron los viales grandes bien en una cámara de esterilización de 4,5 L o bien en una cámara de esterilización de 173 L. Se expuso cada recipiente a una presión de 13,33 kPa y a una temperatura de 23ºC durante 2 horas, como se muestra en la Tabla 13. Se evaluó la esterilización de las muestras biológicas de prueba como se describió en el Ejemplo 1. Los resultados se incluyen en la Tabla 13.

TABLA 13

17

Estos resultados muestran que el complejo no acuoso de peróxido de urea incluido en un recipiente con una barrera transpirable proporciona una esterilización efectiva a 13,33 kPa y a temperatura ambiente después de tan solo 2 horas. Cuando se comparan estos resultados con los resultados de la Tabla 12, demuestran que los complejos de peróxido proporcionan una esterilización a presiones reducidas en menos tiempo del requerido para efectuar una esterilización a presión atmosférica.

Por lo tanto, los complejos de peróxido de hidrógeno pueden proporcionar una esterilización efectiva en periodos de tiempo significativamente más cortos. Además, como se ha explicado anteriormente, también se puede utilizar plasma para aumentar la actividad de esterilización del vapor de peróxido de hidrógeno.

Los artículos que van a ser esterilizados están sometidos a plasma después de haber sido expuestos al vapor de peróxido, y permanecen en el plasma durante un periodo de tiempo suficiente como para efectuar una esterilización completa.

Los artículos que han sido esterilizados mediante exposición a vapor de peróxido de hidrógeno pueden ser expuestos a plasma para eliminar cualquier peróxido de hidrógeno residual que permanezca en los artículos. Debido a que el peróxido de hidrógeno residual se descompone en productos no tóxicos durante el tratamiento de plasma, los artículos esterilizados están listos para su utilización después del tratamiento, sin la necesidad de ningún paso adicional.

Los complejos no acuosos de peróxido son útiles en una variedad de aplicaciones, incluyendo como un componente de envase autoesterilizante. Además, los complejos son adecuados para su uso en diversos procedimientos para la esterilización por vapor de artículos como el procedimiento revelado en la patente U.S. nº 4.943.414. Esta patente desvela un procedimiento en el que un recipiente que contiene una pequeña cantidad de una disolución líquida vaporizable de esterilizante está fijado a un conducto, y el esterilizante se vaporiza y fluye directamente dentro del conducto del artículo según se reduce la presión durante el ciclo de esterilización. El procedimiento desvelado en la patente puede ser modificado para permitir el uso de un compuesto no acuoso de peróxido. Se coloca el compuesto en un recipiente y se conecta al conducto del artículo que va a ser esterilizado. Entonces, se coloca el artículo dentro de un recipiente y se evacua el recipiente. El vapor de peróxido de hidrógeno liberado por el compuesto no acuoso entra en contacto con el conducto del artículo y con el exterior del artículo. Opcionalmente, se puede generar y utilizar plasma para mejorar la esterilización y/o para eliminar cualquier peróxido de hidrógeno residual del artículo.

El uso de los complejos no acuosos de peróxido en el sistema que se acaba de describir supera la desventaja de que el agua en la disolución acuosa se vaporiza más rápido y precedes el vapor de peróxido de hidrógeno dentro del conducto. De esta manera, se consigue una esterilización más efectiva y se requiere menos tiempo para efectuar la esterilización. Los complejos de peróxido de hidrógeno como anhídrido de glicina son especialmente ventajosos dado que liberan una cantidad significativa de peróxido de hidrógeno a presión reducida sin la necesidad de un calentamiento adicional del complejo.

Síntesis de complejos no acuosos de peróxido de hidrógeno

Por supuesto, los complejos de peróxido de hidrógeno se pueden utilizar para otras aplicaciones, como para blanqueadores, disoluciones para lentillas, catalizadores, y otras aplicaciones que serán bien conocidas por las personas que tengan un grado normal de dominio de la técnica.

El procedimiento general para preparar complejos de peróxido de hidrógeno es como sigue:

(1) Colocar el material reactivo en la cámara

El material que se va a hacer reaccionar con el peróxido de hidrógeno puede ser un sólido en diversas formas (por ejemplo, polvo, cristal, película, etc., que tiene preferentemente un área superficial específica para aumentar la velocidad de reacción). El material reactivo también puede estar presente como una disolución en agua u otro disolvente, si se permite el suficiente tiempo para evaporar el disolvente después de que se reduzca la presión en la cámara. El material también puede ser un líquido cuya temperatura de ebullición es superior al del peróxido de hidrógeno (150ºC). Dado que las velocidades de reacción son más rápidas a temperatura elevada, preferentemente se calienta la cámara bien antes o bien después de que se haya introducido la composición reactiva. Sin embargo, la temperatura no debería ser tan elevada como para que el reactivo hierva o se evapore.

La composición reactiva puede estar contenida en cualquier recipiente que proporcione acceso al vapor de peróxido. Si está en forma de polvo u otra forma que pueda ser soplada cuando se evacua la cámara, entonces se puede retener el reactivo en un recipiente permeable, que permite que el peróxido de hidrógeno se difunda dentro del recipiente.

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(2) Evacuar la cámara

Preferentemente, se evacua la cámara hasta una presión menor que la presión de vapor del peróxido de hidrógeno (que depende de su concentración y temperatura), para garantizar que todo el peróxido se encuentra en la fase de vapor. La presión de vapor aumenta con la temperatura creciente y disminuye con la concentración creciente de peróxido. Para la mayoría de experimentos, se evacuó la cámara hasta aproximadamente 26,66 Pa y la temperatura era la del ambiente o mayor.

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(3) Generar vapor de peróxido de hidrógeno

Se puede generar el vapor de peróxido de hidrógeno a partir de una disolución de peróxido de hidrógeno o a partir de un complejo sustancialmente anhidro de peróxido de hidrógeno. Este produce peróxido de hidrógeno seco en el estado de vapor, que es una ventaja si es higroscópico el material que se va a hacer reaccionar con vapor o lo es el complejo que va a ser formado. Otra ventaja de generar el vapor de peróxido de hidrógeno a partir de un complejo sustancialmente libre de agua es que el porcentaje de peróxido de hidrógeno en el complejo que está siendo formado es superior al que habría si el vapor se genera a partir de una disolución acuosa de H_{2}O_{2}. Esto es debido, probablemente, a la competición entre las moléculas de agua y las moléculas de H_{2}O_{2} para ubicaciones de enlace en el complejo cuando se utiliza una disolución acuosa para generar el vapor de H_{2}O_{2}.

El vapor de peróxido se puede generar dentro de la misma cámara que contiene el material reactivo o en otra cámara separada de ella por medio de una válvula de vacío.

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(4) Hacer reaccionar el material reactivo con peróxido de hidrógeno

El tiempo requerido para la reacción depende, por supuesto, de la velocidad de reacción del reactivo con el peróxido de hidrógeno. Puede ser determinado empíricamente mediante la monitorización de la presión, que disminuye durante el enlace de peróxido con el material reactivo. Normalmente, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5-30 minutos. La concentración del peróxido de hidrógeno vaporizado y el peso del material de partida determinan el porcentaje en peso de peróxido en el producto final de la reacción. Según aumenta la relación de peso del reactivo con respecto al peróxido de hidrógeno, disminuye el porcentaje en peso de peróxido de hidrógeno en el complejo. Se puede repetir la reacción múltiples veces para aumentar la concentración de peróxido de hidrógeno en el complejo.

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(5) Evacuar la cámara de nuevo

Al final del periodo de reacción, se evacua adicionalmente la cámara hasta aproximadamente 266,64 Pa para eliminar cualquier peróxido de hidrógeno sin reaccionar.

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(6) Ventilar la cámara y extraer el complejo de peróxido de hidrógeno

No se comprende completamente el mecanismo por el que el peróxido de hidrógeno forma un complejo con el material reactivo. Se cree que en la formación del complejo está implicada la formación de enlaces de hidrógeno entre el peróxido de hidrógeno y los grupos funcionales ricos en electrones que contienen oxígeno y/o nitrógeno en el material reactivo. No se sabe si éste es el único modo de enlace; sin embargo, se ha descubierto que los materiales con un amplio abanico de grupos funcionales forman complejos con peróxido de hidrógeno.

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Las ventajas de la reacción de fase de vapor sobre anteriores procedimientos de la formación de complejos de peróxido de hidrógeno incluyen:

1.: Se puede controlar de manera precisa la relación de peróxido de hidrógeno con respecto al material reactivo al variar la cantidad de peróxido de hidrógeno presente en el estado de vapor o la cantidad de material reactivo expuesto al vapor.

2.: Se elimina la necesidad de eliminar el disolvente del producto de la reacción.

3.: Se pueden formar complejos de peróxido que son líquidos o sólidos, como polvos, cristales, películas, etc.

4.: Se pueden preparar complejos de peróxido de materiales higroscópicos.

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La síntesis de los complejos no acuosos de peróxido conforme a la presente invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplo. Muchos de estos compuestos tienen una utilidad como catalizadores, además de tener las utilidades descritas en mayor detalle en el presente documento, como captarán de inmediato las personas con un grado normal de dominio de la técnica. Los ejemplos representan realizaciones de las composiciones y de los procedimientos de la invención, pero no se pretende de ninguna forma que limiten el alcance de la invención.

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Ejemplo 12

Se preparó un complejo de peróxido de hidrógeno como sigue: se colocó una muestra de 1,0 gramo de anhídrido de glicina (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) en una bandeja de aluminio en una cámara de 173 litros mantenida a una temperatura de 45ºC. Se cubrió la parte superior de la bandeja de aluminio con un género no tejido TYVEK^{TM}, que evitó que se saliese el anhídrido de glicina de la bandeja cuando se redujo la presión en la cámara hasta 26,66 Pa al evacuar la cámara con una bomba de vacío. Se creó una concentración de peróxido de hidrógeno de 10 mg/litro mediante la evaporación de un volumen apropiado de una disolución acuosa del 70% de peróxido de hidrógeno (FMC Corp., Filadelfia, Pensilvania) en la cámara. Se mantuvo en contacto el vapor de peróxido de hidrógeno con el anhídrido de glicina durante 20 minutos. Al final del periodo de reacción, se redujo la presión de la cámara hasta 266,64 Pa y luego se volvió a la presión atmosférica. Se extrajo el producto de reacción de la cámara y se analizó para hallar un porcentaje en peso de peróxido de hidrógeno por medio de las siguientes reacciones yodométricas de titración.

H_{2}O_{2} + 2KI + H_{2}SO_{4}

\hskip0.5cm

\rightarrow

\hskip0.5cm

I_{2} + K_{2}SO_{4} + 2H_{2}O

I_{2} + 2Na_{2}S_{2}O_{3}

\hskip0.5cm

\rightarrow

\hskip0.5cm

Na_{2}S_{4}O_{6} + 2NaI

Se utilizó un indicador de almidón en la reacción de titración de yodo-tiosulfato de sodio para realzar el cambio de color en el punto final. Se calculó el porcentaje de peso de peróxido de hidrógeno por medio de la siguiente ecuación:

% en peso H_{2}O_{2} = [(ml de Na_{2}S_{2}O_{3})*(normalidad de Na_{2}S_{2}O_{3}) *1,7]/(peso de la muestra en gramos)

Se descubrió que el porcentaje en peso de peróxido de hidrógeno en el complejo de anhídrido de glicina era de 24,3%.

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Ejemplo 13

Se prepararon complejos de peróxido de hidrógeno de una amplia variedad de complejos orgánicos e inorgánicos utilizando el procedimiento del Ejemplo 12. En cada caso, las condiciones de reacción fueron las mismas que en el Ejemplo 12, excepto que se utilizó 1,0 gramo de cada uno de los compuestos presentados en la Tabla 14 en vez de anhídrido de glicina.

TABLA 14 Compuestos evaluados y porcentaje en peso de peróxido de hidrógeno presente en los complejos formados mediante un procedimiento de síntesis de fase de vapor

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Los complejos orgánicos formados cubren el siguiente abanico de grupos funcionales que son capaces de formar enlaces de hidrógeno con peróxido de hidrógeno: alcoholes, éteres, cetonas, ácidos, aminoácidos, ésteres, sales orgánicas, aminas, amidas, poliamidas, poliuretanos, ureas y biuret. Los complejos inorgánicos incluyen carbonatos con sodio, potasio, y cationes de rubidio, al igual que bicarbonato sódico. Además, también se prepararon complejos de peróxido de hidrógeno de hidróxido cálcico y pirofosfato de tetrasodio. Los materiales de partida fueron polvos divididos finamente o materiales cristalinos ligeramente mayores, excepto el nailon 6,6 que fue elaborado como una película con un grosor de 0,12 mm, y el polivinil metil éter, que era una disolución acuosa del 50% en peso.

Los complejos de peróxido de hidrógeno obtenidos con estos materiales bajo las condiciones de prueba fueron sólidos, exceptuando la polivinilpirrolidona, histamina, poli(vinil metil éter), poli(vinil metil cetona), propionamida y 1,3-dimetilurea. Los complejos de peróxido de hidrógeno de 1,3-dimetilurea y de propionamida eran líquidos de flujo libre que eran manipulados fácilmente en el procedimiento de síntesis de fase de vapor, dado que no se necesitaba eliminar ningún disolvente para obtener el producto final. Los complejos de histamina, polivinilpirrolidona, poli(vinil metil éter) y poli(vinil metil cetona) eran materiales pegajosos que no eran fáciles de manipular.

Los Ejemplos 14 y 15 describen estudios adicionales con polivinilpirrolidona bajo distintas condiciones de proceso para obtener el complejo de peróxido como un producto sólido de flujo libre.

Ejemplo 14

Se prepararon complejos de peróxido de hidrógeno con polivinilpirrolidona en los que se varió el porcentaje de peróxido de hidrógeno en el complejo de polivinilpirrolidona al cambiar la relación del peso de la polivinilpirrolidona con respecto a la concentración de peróxido de hidrógeno en el estado de vapor. Las condiciones en estas pruebas fueron idénticas a las del Ejemplo 12, exceptuando que se aumentó el peso de la polivinilpirrolidona desde 1,0 gramo, pasando por 3,0 gramos, hasta 5,0 gramos. En todas las pruebas, se mantuvo constante la concentración de peróxido de hidrógeno a 10,0 mg/litro del volumen de la cámara. Los resultados de estas pruebas se presentan en la Tabla 15.

Ejemplo 15

Se preparó un complejo de peróxido de hidrógeno de PVP en el que se introdujo el peróxido de hidrógeno desde un complejo de peróxido de hidrógeno con urea. Cuando se introdujo el peróxido de hidrógeno de esta forma, es sustancialmente libre de agua. En esta prueba, se colocaron 5 gramos de PVP en la cámara de reacción y se introdujeron 10 mg de H_{2}O_{2}/litro del volumen de la cámara dentro de la cámara de reacción al calentar aproximadamente 7 gramos de un complejo del 35% de H_{2}O_{2} con urea hasta una temperatura de aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 5 minutos. El resto de las condiciones en esta prueba fueron las mismas que las del Ejemplo 12. En la Tabla 15 se presentan el porcentaje de peróxido de hidrógeno en el complejo de PVP y el estado físico del complejo.

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TABLA 15 Efecto de la relación de polivinilpirrolidona con respecto al peróxido de hidrógeno en el estado de vapor sobre el % de peróxido de hidrógeno en un complejo y en el estado físico del producto

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Los resultados de estas pruebas demuestran que se puede obtener un sólido de flujo libre con el complejo de peróxido de hidrógeno de PVP al controlar la relación de PVP con respecto al peróxido de hidrógeno en el estado de vapor y, de manera alternativa, al utilizar una fuente de vapor de peróxido de hidrógeno sustancialmente libre de agua.

Claims

1. Un procedimiento para la esterilización por medio de peróxido de hidrógeno de un artículo que incluye colocar el artículo en un recinto que contiene un complejo sustancialmente no acuoso de peróxido de hidrógeno que contiene menos de un 20% de agua, cerrar herméticamente el recinto, y permitir que el recinto repose a una presión atmosférica o menor y a una temperatura inferior a los 70ºC durante un tiempo suficiente como para liberar vapor sustancialmente no acuoso de peróxido del complejo, efectuando de ese modo la esterilización del artículo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la temperatura es inferior a 40ºC.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que se permite que el recinto repose a presión atmosférica.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se calienta el recinto a una temperatura superior a 23ºC para facilitar la liberación del vapor.

5. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que el recinto es una bolsa, un recipiente, una cámara o una habitación.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el complejo de peróxido de hidrógeno tiene forma de polvo o de un comprimido.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el paso del cierre hermético comprende cerrar herméticamente el recinto con un material permeable al gas, como TYVEK^{TM}, envoltorio CSR o papel.