ES2324549T3 - Formulaciones farmaceuticas que contienen al menos un inhibidor de la proteasa del vih. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que consiste en una solución que comprende: (a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)-amino)carbonil)valil)amino)-2-(N-((5-tiazolil metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga; (c) agua; y (d) opcionalmente, un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
Description
Formulaciones farmacéuticas que contienen al
menos un inhibidor de la proteasa del VIH.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas mejoradas que comprenden al menos ritonavir en una
solución farmacéuticamente aceptable de un ácido graso de cadena
larga y agua, mejorando las propiedades de solubilidad de
ritonavir.
Los inhibidores de la proteasa del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) han sido aprobados para su uso en el
tratamiento de infección por VIH durante varios años. Un inhibidor
de proteasa de VIH particularmente efectivo es
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxihexano
(ritonavir), que se distribuye en el comercio como NORVIR®. Se
conoce ritonavir por tener utilidad para la inhibición de proteasa
de VIH, la inhibición de infección por VIH y la potenciación de los
compuestos farmacocinéticos de compuestos que son metabolizados por
citocromo P450 monooxigenasa. Ritonavir es particularmente efectivo
para la inhibición de infección por VIH cuando se utiliza en
solitario o en combinación con uno o más inhibidores de
transcriptasa inversa y/o uno o más inhibidores de proteasa de VIH
diferentes.
Los compuestos de inhibición de proteasa de VIH
se caracterizan típicamente por tener una biodisponibilidad oral
escasa y no ha dejado de existir la necesidad de desarrollar mejores
formas de dosis oral para los inhibidores de proteasa de VIH que
tengan una biodisponibilidad oral, estabilidad y perfiles de efectos
secundarios adecuados.
Ritonavir y los procesos para su preparación se
describen en la patente EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de
julio de 1996. En esta patente se describen procesos para preparar
ritonavir, que produce un polimorfo cristalino de ritonavir,
conocido como forma cristalina I.
En la patente EE.UU. Nº 5.567.823, publicada el
22 de octubre de 1996 se describe otro proceso para la preparación
de ritonavir. El proceso que se describe en esta patente también
produce ritonavir como la forma cristalina I.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se
describen en las patentes EE.UU. 5.541.206, publicada el 30 de julio
de 1996; 5.484.801 publicada el 16 de enero de 1996; 5.725.878,
publicada el 10 de marzo de 1998; y 5.559.158 publicada el 24 de
septiembre de 1996, y en la solicitud internacional Nº WO 98/22106,
publicada el 28 de mayo de 1998 (que corresponde a la serie EE.UU.
Nº 08/966.495, registrada el 7 de noviembre de 1997).
En la patente EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el
30 de julio de 1996, se describe el uso de ritonavir para inhibir
la infección por VIH. En la patente EE.UU. Nº 5.635.523, publicada
el 3 de junio de 1997 se describe el uso de ritonavir en
combinación con uno o más inhibidores de transcriptasa inversa para
inhibir la infección por VIH. En la patente EE.UU. 5.674.882,
publicada el 7 de octubre de 1997 se describe el uso de ritonavir
en combinación con uno o más inhibidores de proteasa de VIH para
inhibir la infección por VIH. En WO 97/01349 publicada el 16 de
enero de 1997 (que corresponde a la serie EE.UU. Nº 08/687.774,
registrada el 26 de junio de 1996) se describe el uso de ritonavir
para potenciar la farmacocinética de compuestos metabolizados por
citocromo P450 monooxigenasa.
Entre los ejemplos de compuestos que inhiben
proteasa de VIH se incluyen
N-(2-(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2-(R)-fenilmetil)4(S)-hidroxi-S-(1-(4-3-piridilmetil)-2-(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazin)-pentanamida
(por ejemplo, indinavir) y los compuestos relacionados descritos en
la solicitud de patente europea Nº EP 541.168, publicada el 12 de
mayo de 1993, y la patente EE.UU. Nº 5.413.999, publicada el 9 de
mayo de 1995.
N-terc-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3-(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (por ejemplo saquinavir) y compuestos relacionados descritos en la patente
EE.UU. Nº 5.196.438, publicada el 23 de marzo de 1993; 5-(S)-Boc-amino-4-(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetil-
hexanoíl-(L)-val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida y compuestos relacionados descritos en la solicitud de patente europea Nº EP532.466, publicada el 17 de marzo de 1993; 1-naftoxiacetilbeta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl 1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo 1-naftoxiacetil-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo, iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) y compuestos relacionados, descritos en la solicitud de patente europea Nº EP490667, publicada el 17 de junio de 1992, y Chem. Pharm. Bull. 40(8) 2251 (1992); [1S-[1R-(R)-2S*])-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida (por ejemplo, SC-52151) y compuestos relacionados descritos en solicitud de patente PCT Nº WO 92/08701, publicada el 29 de mayo, 1992, y la solicitud de patente PCT Nº WO 93/23368, publicada el 25 de noviembre
de 1993;
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (por ejemplo saquinavir) y compuestos relacionados descritos en la patente
EE.UU. Nº 5.196.438, publicada el 23 de marzo de 1993; 5-(S)-Boc-amino-4-(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetil-
hexanoíl-(L)-val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida y compuestos relacionados descritos en la solicitud de patente europea Nº EP532.466, publicada el 17 de marzo de 1993; 1-naftoxiacetilbeta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl 1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo 1-naftoxiacetil-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo, iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) y compuestos relacionados, descritos en la solicitud de patente europea Nº EP490667, publicada el 17 de junio de 1992, y Chem. Pharm. Bull. 40(8) 2251 (1992); [1S-[1R-(R)-2S*])-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida (por ejemplo, SC-52151) y compuestos relacionados descritos en solicitud de patente PCT Nº WO 92/08701, publicada el 29 de mayo, 1992, y la solicitud de patente PCT Nº WO 93/23368, publicada el 25 de noviembre
de 1993;
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(por ejemplo,
VX-478) y compuestos relacionados, descritos en la
solicitud de patente PCT Nº WO 94/05639, publicada el 17 de marzo de
1994;
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(por ejemplo,
DMP-323)
o
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(por ejemplo,
DMP-450) y compuestos relacionados, descritos en la
solicitud de patente PCT Nº WO 93/07128, publicada el 15 de abril de
1993.
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por ejemplo, AG1243 (nelfinavir)
descrito en la solicitud de patente PCT Nº WO 95/09843, publicada el
13 de abril de 1995, y la patente EE.UU. Nº 5.484.926, publicada el
16 de enero de
1996;
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(por ejemplo, BMS 186.318) descrito
en la solicitud de patente europea Nº EP 580402, publicada el 26 de
enero de
1994;
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(por ejemplo,
SC-55389a) y compuestos relacionados descritos en la
solicitud de patente PCT Nº WO 9506061, publicada el 2 de marzo de
1995, y en la 2ª Conferencia Nacional sobre retrovirus humanos e
infecciones relacionadas (Washington, D.C., 29 de enero - 2 de
febrero de 1995). Sesión 88;
y
\vskip1.000000\baselineskip
(por ejemplo, BILA, 1096 BS) y los
compuestos relacionados descritos en la solicitud de patente europea
Nº EP 560268, publicada el 15 de septiembre de 1993;
y
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(por ejemplo
U-140690) y compuestos relacionados descritos en la
solicitud de patente PCT Nº WO 9530670, publicada el 16 de
noviembre de 1995; o una sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de los
anteriores.
Otros ejemplos de compuestos que inhiben
proteasa de VIH incluyen los compuestos de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R1 es alquilo inferior y
R2 y R3 son fenilo y compuestos relacionados o una sal
farmacéuticamente de los mismos, descritos en la solicitud de
patente PCT Nº WO 94/14436, publicada el 7 de julio de 1994, y la
patente EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de julio de 1996. Los
compuestos de fórmula I son útiles para inhibir las infecciones de
VIH, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de
SIDA.
En particular, se ha observado que el compuesto
de fórmula II es especialmente efectivo como inhibidor de proteasa
de VIH.
El compuesto más preferible de fórmula II es
(2S,3S,SS)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)-amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil
metoxicarbonil)amino)-1,6-difenl-3-hidroxihexano
(ritonavir; un com-
puesto de fórmula III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
puesto de fórmula III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros ejemplos de compuestos que inhiben la
proteasa de VIH incluyen también compuestos de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1 es bencilo, R2 es
bencilo o alquilo inferior, R3 es alquilo inferior y R5
es:
\vskip1.000000\baselineskip
y compuestos relacionados o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, se describen en la
solicitud de patente EE.UU. Nº 08/572.226, registrada el 13 de
diciembre de 1996, y la solicitud de patente EE.UU. Nº 08/753.201,
registrada el 21 de noviembre de 1996, y la solicitud de patente
internacional Nº WO 97/21685 publicada el 19 de junio de
1997.
Un compuesto preferible es un compuesto de
fórmula IV, en el que R1 y R2 son bencilo, R3 es isopropilo y R5
es
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula IV sobre todo preferible
es (2S, 3S,
5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil
butanoíl]amino-1,6-difenilhexano
(un compuesto de fórmula V) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo. La preparación de los compuestos de fórmula V se
describe en la solicitud de patente EE.UU. Nº 08/572.226,
registrada el 13 de diciembre de 1996, y la solicitud de patente
EE.UU. Nº 08/753.201, registrada el 21 de noviembre de 1996, y la
solicitud de patente internacional Nº WO 97/21685, publicada el 19
de junio de 1997.
Los compuestos de fórmula III tienen una
solubilidad acuosa de aproximadamente 6 microgramos por mililitro a
un pH >2. Esto se considera como una solubilidad acuosa
extremadamente pobre y, por consiguiente, sería de esperar que los
compuestos de fórmula III en la forma de base libre proporcionen una
biodisponibilidad oral baja. De hecho, la forma de base libre de
los compuestos de fórmula III, administrados como un sólido sin
formular en una forma de dosis de cápsula se caracteriza por una
biodisponibilidad inferior a 2% seguido de una dosis oral de 5
mg/kg en perros.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula III (por ejemplo, bishidroclóxido, bistosilato y
bis-metano sulfonato) tienen solubilidades acuosas
de <0,1 miligramos/mililitro. Esto supone solamente una ligera
mejora con respecto a la solubilidad de la base libre. Esta baja
solubilidad acuosa no sería práctica para la administración de
cantidades terapéuticas de una sal de adición de ácido de un
compuesto de fórmula III como solución acuosa. Por otra parte,
teniendo en cuenta la baja solubilidad acuosa, no es de sorprender
que el bis-tosilato del compuesto III, administrado
como un sólido sin formular en una forma de dosis de cápsula, se
caracterice por una biodisponibilidad de menos de 2% seguido de una
dosis oral de 5 mg/kg en perros.
Para obtener una forma de dosis oral adecuada de
un compuesto de fórmula III, la disponibilidad oral del compuesto
de fórmula III deberá ser de al menos 20%. Preferiblemente, la
biodisponibilidad oral de un compuesto de fórmula IIII a partir de
la forma de dosis deberá ser superior a aproximadamente 40%, más
preferiblemente, superior a aproximadamente 50%.
Una medida de la utilidad potencial de una forma
de dosis oral de un agente farmacéutico es la biodisponibilidad
observada tras la administración oral de la forma de dosis. Pueden
afectar a la biodisponibilidad diversos factores cuando se
administra por vía oral. Entre dichos factores se incluyen la
solubilidad acuosa, la absorción del fármaco a través del tracto
gastrointestinal, la concentración de la dosis y el efecto de primer
paso. Dentro de estos factores, la solubilidad acuosa es uno de los
más importantes. Cuando un fármaco tiene una escasa solubilidad
acuosa, frecuentemente, se realizan tentativas para identificar las
sales u otros derivados del fármaco que tienen una mejor
solubilidad acuosa. Cuando se identifica una sal u otro derivado del
fármaco que tiene una buena solubilidad acuosa, por lo general se
acepta que una formulación en solución acuosa de esta sal o
derivado proporcione la biodisponibilidad oral óptima. La
biodisponibilidad de la formulación en solución acuosa de un
fármaco se utiliza entonces como patrón o biodisponibilidad ideal
frente a la que se miden otras formas de dosis orales.
Por una serie de razones, como la tolerancia por
parte del paciente y el enmascaramiento del sabor, normalmente, es
preferible una forma de dosis sólida, como las cápsulas, frente a
una forma de dosis líquida. No obstante, las formas de dosis
sólidas orales, como las tabletas y los polvos de un fármaco, por lo
general, proporcionan una biodisponibilidad más baja que las
soluciones orales del fármaco. Uno de los objetivos del desarrollo
de una forma de dosis de cápsula adecuada es obtener una
biodisponibilidad del fármaco que esté lo más cercana posible a la
biodisponibilidad ideal que presenta la formulación en solución
oral del fármaco.
Aunque se espera que algunos fármacos tengan una
buena solubilidad en disolventes orgánicos, no hay que deducir por
ello necesariamente que la administración oral de dicha solución
vaya a dar una buena biodisponibilidad para el fármaco. Se ha
observado que un compuesto de fórmula III presenta una buena
solubilidad en disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables y
que la solubilidad en dichos disolventes se mejora en presencia de
un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable. La
administración de la solución como forma de dosis encapsulada
(cápsulas elásticas blandas o cápsulas de gelatina duras)
proporciona una biodisponibilidad oral de hasta aproximadamente un
60% o más.
La solubilidad es por consiguiente un factor
importante en la formulación de los compuestos de inhibición de
proteasa de VIH.
Por lo tanto, constituiría una importante
contribución a la técnica proporcionar una formulación farmacéutica
mejorada que comprendiera al menos un compuesto de inhibición de
proteasa de VIH con mejores propiedades de disolución.
La figura 1 ilustra el modelo de difracción de
rayos X en polvo del polimorfo cristalino de la Forma I de
ritonavir sustancialmente puro.
La figura 2 ilustra el modelo de difracción de
rayos X en polvo del polimorfo cristalino de la forma II de
ritonavir sustancialmente puro.
La figura 3 ilustra la solubilidad en equilibrio
de la forma II de ritonavir.
La figura 4 ilustra la solubilidad en equilibrio
de la forma I de ritonavir.
La figura 5 ilustra el efecto de agua añadida en
la solubilidad de la forma II de ritonavir.
La figura 6 ilustra el perfil de disolución de
cristales de forma II de ritonavir.
La figura 7 ilustra los gráficos en 3D para la
solubilidad de la forma I y la forma II de ritonavir en función de
la temperatura, el agua, y el etanol.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende al menos ritonavir en una
solución farmacéuticamente aceptable de un ácido graso de cadena
larga y agua, mejorando así las propiedades de solubilidad de
ritonavir.
La presente invención comprende una solución de
ritonavir o una combinación de ritonavir y otro compuesto de
inhibición de proteasa de VIH o sales farmacéuticamente aceptables
de ellos en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que
comprende una mezcla de al menos un ácido graso de cadena larga
farmacéuticamente aceptable y agua.
Las composiciones de la presente invención
proporcionan una solubilidad enormemente mejorada para el ritonavir
contenido en ellas en comparación con las composiciones análogas sin
añadir agua.
Una composición preferible de la invención
consiste en una solución que comprende (a) ritonavir o una
combinación de ritonavir y otro compuesto de inhibición de proteasa
de VIH (preferiblemente, un compuesto de fórmula II o IV o
saquinavir, o nelfinavir o indinavir, o más preferiblemente, un
compuesto de fórmula III o V o saquinavir o nelfinavir o indinavir,
siendo sobre todo preferible, un compuesto de fórmula III o V); en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente
50% (preferiblemente, entre aproximadamente 1% y aproximadamente
40%, más preferiblemente, entre aproximadamente 10% y
aproximadamente 40%, en peso del total de la solución, (b) un
disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (i) un
ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en la
cantidad comprendida entre aproximadamente 20% y aproximadamente
99% (preferiblemente, entre aproximadamente 30% y aproximadamente
75% en peso del total de la solución o (ii) una mezcla de (1) un
ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 20% y aproximadamente
99% (preferiblemente, de aproximadamente 30% a aproximadamente 75%
en peso del total de la solución; (2) etanol en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente 15%
(preferiblemente entre aproximadamente 3% y aproximadamente 12%) en
peso del total de la solución; (c) agua en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% y (d) un agente
tensioactivo farmacéuticamente aceptable en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 0% y aproximadamente 40%
(preferiblemente entre aproximadamente 2% y aproximadamente 20%,
siendo sobre todo preferible, entre aproximadamente 2,5% y
aproximadamente 15%) en peso del total de la solución. En un modo de
realización preferible de la invención, se encapsula la solución en
una cápsula de gelatina elástica blanda (SEC) o una cápsula de
gelatina dura.
Preferiblemente, el disolvente orgánico
farmacéuticamente aceptable comprende entre aproximadamente 50% y
aproximadamente 99% en peso del total de la solución. Más
preferiblemente, el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable
o mezcla de disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables
comprende entre aproximadamente 50% y aproximadamente 75% en peso
del total de la solución.
Los disolventes farmacéuticamente aceptables
comprenden (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente
aceptable en una cantidad comprendida entre aproximadamente 40% y
aproximadamente 75% en peso del total de solución; (2) etanol en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente
15% en peso del total de la solución; y (3) agua en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en
peso del total de la solución. Los disolventes farmacéuticamente
aceptables más preferibles comprenden (1) un ácido graso de cadena
larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 40% y aproximadamente 75% en peso del total de la
solución y (2) etanol en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 3% y aproximadamente 12% en peso del total de la
solución. Los disolventes farmacéuticamente aceptables más
preferibles aún comprenden (1) ácido oleico en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 40% y aproximadamente 75% en peso
del total de la solución y (2) etanol en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 3% y aproximadamente 12% en peso del total de
la solución.
En un modo de realización de la invención, una
composición más preferible de la invención consiste en una solución
que comprende (a) ritonavir en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 1% y aproximadamente 30% (preferiblemente, entre
aproximadamente 5% y aproximadamente 25%) en peso del total de la
solución (b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que
comprende (i) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente
aceptable en una cantidad comprendida entre aproximadamente 40% y
aproximadamente 99% (preferiblemente, entre aproximadamente 30% y
aproximadamente 75% en peso del total de la solución o (ii) una
mezcla de (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente
aceptable en una cantidad comprendida entre aproximadamente 40% y
aproximadamente 99% (preferiblemente, entre aproximadamente 30% y
aproximadamente 75% en peso del total de la solución y (2) etanol
en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y
aproximadamente 15% (preferiblemente, entre aproximadamente 3% y
aproximadamente 12%) en peso del total de la solución, (c) agua en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,4% y
aproximadamente 3,5% y (d) un agente tensioactivo farmacéuticamente
aceptable en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0% y
aproximadamente 20% (preferiblemente, entre aproximadamente 2,5% y
aproximadamente 10%) en peso del total de la solución.
En un modo de realización de la invención
preferible, se encapsula la solución en una cápsula de gelatina
elástica blanda (SEC) o una cápsula de gelatina dura.
Una composición de la invención más preferible
aún consiste en una solución que comprende (a) ritonavir en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente 30%
(preferiblemente, entre aproximadamente 5% y aproximadamente 25%)
en peso del total de la solución, y (b) un disolvente orgánico
farmacéuticamente aceptable que comprende (i) ácido oleico en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 15% y aproximadamente
99% (preferiblemente, entre aproximadamente 30% y aproximadamente
75% en peso del total de la solución o (ii) una mezcla de (1) ácido
oleico en una cantidad comprendida entre aproximadamente 15% y
aproximadamente 99% (preferiblemente, entre aproximadamente 30% y
aproximadamente 75% en peso del total de la solución y (2) etanol
en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y
aproximadamente 15% (preferiblemente, entre aproximadamente 3% y
aproximadamente 12%) en peso del total de la solución, (c) agua en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,4% y
aproximadamente 3,5% y (d) aceite de ricino 35 de polioxilo en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 0% y aproximadamente 20%
(preferiblemente, entre aproximadamente 2,5% y aproximadamente 10%)
en peso del total de la solución.
En un modo de realización de la invención, más
preferible aún, se encapsula la solución en una cápsula de gelatina
elástica blanda (SEC) o una cápsula de gelatina dura.
La composición de la invención que se prefiere
sobre todo consiste en una solución que comprende (a) ritonavir en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 10% en peso del total
de la solución, (b) un disolvente orgánico farmacéuticamente
aceptable que comprende una mezcla de (1) un ácido oleico en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 70% y aproximadamente
75% en peso del total de la solución y (2) etanol en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 3% y aproximadamente 12%,
preferiblemente aproximadamente 12% en peso del total de la
solución, (c) agua en una cantidad comprendida entre aproximadamente
0,4% y aproximadamente 1,5% y (d) aceite de ricino 35 de polioxilo
en una cantidad de aproximadamente 6% en peso del total de la
solución.
En un modo de realización de la invención sobre
todo preferible, se encapsula la solución en una cápsula de
gelatina elástica blanda (SEC) o una cápsula de gelatina dura y la
solución comprende también un antioxidante (preferiblemente BTH
(hidroxitolueno butilado) en una cantidad de aproximadamente 0,025%
en peso del total de la solución.
El término "ácido graso de cadena larga
farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en el presente
documento se refiere a ácidos carboxílicos de
C_{12}-C_{18} saturados, mono- o
di-insaturados que son líquidos a temperatura
ambiente. Los ácidos grasos de cadena larga preferibles son ácidos
carboxílicos de C_{16}-C_{20}
mono-insaturados que son líquidos a temperatura
ambiente. El ácido graso de cadena larga que se prefiere sobre todo
es ácido oleico.
La cantidad de agua empleada en la composición
farmacéutica de la presente invención comprende entre
aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en peso del total de la
solución de agua. Preferiblemente, el peso en el total de la
solución de agua está comprendido entre aproximadamente 0,4% y
aproximadamente 2,0%; más preferiblemente, entre aproximadamente
0,4% y aproximadamente 1,5%; prefiriéndose sobre todo
aproximadamente 1%.
Además, la composición en solución de la
invención puede comprender antioxidantes (como por ejemplo, ácido
ascórbico, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno
butilado), vitamina E, vitamina E PEG 1000 succinato y similares),
para la estabilidad química.
El término "ácido farmacéuticamente
aceptable" tal como se utiliza aquí se refiere a (i) un ácido
inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido
yodhídrico, (ii) un ácido mono-, di- o
tri-carboxílico orgánico (como por ejemplo, ácido
fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido
cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido
butírico, ácido canfórico, ácido glutónico, ácido glucurónico,
ácido galactorónico, ácido glutáico, ácido heptanoico, ácido
hexanoico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido
malónico, ácido maleico, ácido nicotínico, ácido oxálico, ácido
pamoico, ácido pectínico, ácido
3-fenil-propiónico, ácido pícrico,
ácido piválico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido undecanoico y similares o (iii) un ácido sulfónico (como por
ejemplo, ácido bencenosulfónico, bisulfato sódico, ácido sulfúrico,
ácido canforsulfónico, ácido dodecilsulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido naftalensulfónico o ácido p-toluensulfónico).
ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido naftalensulfónico o ácido p-toluensulfónico).
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El término "agente tensioactivo
farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza aquí se refiere
a un agente tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable,
como por ejemplo derivados de aceite de ricino de polioxietileno
(como por ejemplo polioxietilenglicerol triricino oleato o aceite de
ricino 35 de polioxilo (Cremophor (&EL, BASF Corp.) o
oxiestearato de polioxietilen glicerol (Cremophor VRH 40 (aceite de
ricino hidrogenado de polietilen glicol 40) o Cremophor &RH 60
(aceite de ricino hidrogenado 60 de polietilen glicol), BASF Corp.)
o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno,
también denominados copolímeros de bloque de polioxietilen
polioxipropileno o polioxietilenopolipropilen glicol, como
Poloxamer® 124, Poloxamersl 88, Poloxamer8237, Poloxamer9388,
Ppoloxamer 9407 (BASF Wyanbdotte Corp.) o un mono éster de ácido
graso de polioxietilen (20) sorbitano (por ejemplo, monooleato de
polioxietilen (20) sorbitano (Tween 80), monoestearato de
polioxietilen (20) sorbitano (Tween 60), monoplamitato de
poloxietilen (20) sorbitano (Tween® 40), monolaurato de
poloxietileno (20) sorbitano (Tweens 20) o éster de ácido graso de
sorbitano (incluyendo laurato de sorbitano, oleato de sorbitano,
palmitato de sorbitano y estearato de sorbitano). Un agente
tensioactivo farmacéuticamente aceptable preferible es aceite de
ricino 35 de polioxilo (Cremophor®EL, BASF, Corp.), monolaurato de
polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 20), monooleato de
polioxietilen (20) sorbitano (Tween ® 80) o un éster de ácido graso
de sorbitano, como por ejemplo oleato de sorbitano. Un agente
tensioactivo farmacéuticamente aceptable preferible sobre todo es
aceite de ricino 35 de polioxilo (CremophorsEL, BASF, Corp.).
Tal como se utiliza aquí, el término
"sustancialmente puro", cuando se utiliza haciendo referencia
a un polimorfo de ritonavir se refiere a un polimorfo de ritonavir,
forma I o forma II, que tiene una pureza superior a aproximadamente
90%. Esto significa, que el polimorfo de ritonavir no contiene más
de aproximadamente 10% de cualquier otro compuesto y, en
particular, no contiene más de aproximadamente un 10% de cualquier
otra forma de ritonavir. Más preferiblemente, el término
"sustancialmente puro" se refiere a un polimorfo de ritonavir,
forma I o forma II, que tiene una pureza superior a aproximadamente
95%. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más
de aproximadamente 5% de cualquier otro compuesto y, en particular,
no contiene más de aproximadamente 5% de cualquier otra forma de
ritonavir. Incluso más preferiblemente, el término
"sustancialmente puro" se refiere a un polimorfo de ritonavir,
forma I o forma II, que tiene una pureza superior a aproximadamente
97%. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de
aproximadamente 3% de cualquier otro compuesto y, en particular, no
contiene más de aproximadamente 3% de cualquier otra forma de
ritonavir.
Tal como se utiliza aquí, el término
"sustancialmente puro" cuando se utiliza haciendo referencia a
ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que tiene una pureza
superior a aproximadamente 90%. Esto significa que el ritonavir
amorfo no contiene más de aproximadamente 10% de cualquier otro
compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 10%
de cualquier otra forma de ritonavir. Más preferiblemente, el
término "sustancialmente puro", cuando se utiliza haciendo
referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo, que
tiene una pureza superior a aproximadamente 95%. Esto significa que
el ritonavir amorfo no contiene más de aproximadamente un 5% de
cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de
aproximadamente 5% de cualquier otra forma de ritonavir. Es incluso
más preferible que el término "sustancialmente puro" cuando se
utiliza haciendo referencia a ritonavir amorfo, se refiere a
ritonavir amorfo que tiene una pureza de aproximadamente 97%. Esto
significa que el ritonavir amorfo no contiene más de aproximadamente
un 3% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más
de aproximadamente 3% de cualquier otra forma de ritonavir.
La composición y preparación de cápsulas de
gelatina elásticas blandas es muy conocida dentro de la
especialidad. La composición de la cápsula de gelatina elástica
blanda comprende típicamente entre aproximadamente 30% y
aproximadamente 50% en peso de gelatina NF, de aproximadamente 20% a
aproximadamente 30% en peso de plastificante y de aproximadamente
25% a aproximadamente 40% en peso de agua. Los plastificantes útiles
en la preparación de cápsulas de gelatina elástica blandas son
glicerina, sorbitol y propilen glicol, o combinaciones de ellos.
Una cápsula de gelatina elástica blanda preferible presenta una
composición que comprende gelatina NF (tipo 195) (aproximadamente
42,6% en peso), glicerina (USP) (aproximadamente 96%); ingrediente
activo (aproximadamente 13,2% en peso); agua purificada (USP)
(aproximadamente 27,4% en peso); sorbitol especial (aproximadamente
16% en peso) y dióxido de titanio (USP) (aproximadamente 0,4% en
peso).
El material de cápsula de gelatina elástica
blanda puede comprender también aditivos como conservantes,
opacificantes, colorantes y edulcorantes.
Se pueden aplicar varios métodos para fabricar y
rellenar las cápsulas de gelatina elásticas blandas, como por
ejemplo, el método de cápsula sin fisura, el método rotatorio
(desarrollado por Scherer) o un método en el que se emplea una
máquina forradora o una máquina Accogel. Se pueden utilizar,
asimismo, diversas máquinas de fabricación para obtener las
cápsulas.
Las cápsulas de gelatina dura están distribuidas
en el comercio por Capsugel, Greewood, S.C. Se rellenan las
cápsulas manualmente o con una máquina de rellenado de cápsula. El
volumen/peso de carga objetivo depende de la potencia de la
solución de rellenado en combinación con la concentración de dosis
que se desee.
En general, las composiciones de la presente
invención se pueden preparar de la siguiente manera. Se mezclan un
ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable y etanol y
agua a una temperatura comprendida entre 15 y 30ºC, junto con el
antioxidante. Se añade ritonavir, o la mezcla de ritonavir y otro
inhibidor de proteasa de VIH y se agita hasta que se disuelve. Se
añade el agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable con
mezclado. Se carga el volumen apropiado de la mezcla resultante
necesario para proporcionar la dosis de (los) compuesto(s)
de inhibición de proteasa de VIH deseada en las cápsulas de gelatina
dura o las cápsulas de gelatina elástica blandas.
Se pueden conseguir aumentos de la solubilidad
de ritonavir similares en formulaciones en solución oral con la
adición de agua en los intervalos que se describen aquí. Las
formulaciones en solución oral se describen en U.S. 5.484.801,
publicada el 16 de enero de 1996.
Los ejemplos que se exponen a continuación
sirven para ilustrar con mayor detalle la presente invención.
Se llevó a cabo el análisis de difracción de
rayos X en polvo de las muestras del siguiente modo. Se prepararon
muestras para el análisis de difracción de rayos X extendiendo el
polvo de la muestra (no se requiere triturado previo) en una capa
fina sobre el receptáculo de la muestra y se alisó suavemente la
muestra con un portaobjetos del microscopio.
\newpage
Se utilizó un Sistema de Difracción de rayos X
Nicolet 12/V con los siguientes parámetros: fuente de rayos X:
Cu-K\alpha1; intervalo 2,00-40,00º
Dos Theta; Velocidad de exploración 1,00 grados/minuto. Tamaño de
la etapa: 0,02 grados; longitud de onda: 1,540562 angstroms.
Las características de las porciones pico del
patrón de difracción de rayos X en polvo se registran para los
polimorfos en lo que se refiere a las porciones angulares (dos
theta) con una variabilidad tolerable de \pm 0,1º. Esta
variabilidad tolerable se especifica en la farmacopea EE.UU. páginas
1843-1844 (1995). Se pretende el uso de la
variabilidad de \pm 0,1º cuando se comparan dos patrones de
difracción de rayos X en polvo. En la práctica, si se asigna a un
pico del patrón de difracción a partir de un patrón un intervalo de
posiciones angulares (dos theta) que se mide en la posición pico
\pm 0,1º y se asigna a un pico de patrón de difracción del otro
patrón un intervalo de posiciones angulares (dos theta) que se mide
en la posición \pm0,1º y si se solapan esos intervalos de las
posiciones pico, entonces se considera que los dos picos tienen la
misma posición angular (dos theta). Por ejemplo, si se determina que
un pico de patrón de difracción de un patrón tiene la posición pico
de 5,20º, con fines comparativos la variabilidad tolerable permite
que se asigne al pico una posición en el intervalo de 5,10º a
5,30º. Si se determina que un pico comparativo de otro patrón de
difracción tiene una posición pico de 5,35º, con fines comparativos
la variabilidad tolerable permite asignar al pico una posición en
el intervalo de 5,25º a 5,45º. Dado que existe un solapamiento entre
los dos intervalos de las posiciones pico (por ejemplo 5,10º -5,30º
y 5,25º-5,45º) se considera que los dos picos que se comparan
tienen la misma posición angular (dos theta).
Se llevó a cabo el análisis de resonancia
magnética nuclear en estado sólido de las muestras del siguiente
modo. Se utilizó un instrumento Bruker AMX-400 MHz
con los siguientes parámetros: CP-MAS (giro del
ángulo mágico de polarización cruzada); frecuencia de espectrómetro
para 13C - 100,627952576 MHz; secuencia de pulso - cp2lev; tiempo
de contacto - 2,5 milisegundos; temperatura - 27,0ºC; velocidad de
giro 7000 Hz; retraso de relajación - 6,000 segundos; 1^{er}
ancho de pulso 3,8 microsegundos; 2º ancho de pulso 8,6
microsegundos; tiempo de adquisición 0,034 segundos; ancho de
barrido 30303,0 Hz; 2000 exploraciones.
Se llevó a cabo el análisis de infrarrojo
cercano a FT de las muestras del siguiente modo. Se analizaron las
muestras como polvos sin diluir netos contenidos en un vaso
transparente, vial 1 dram. Se utilizó un espectrómetro
FT-IR Nicolet Magna System 750 con un accesorio de
sonda para fibra óptica de infrarrojo cercano SabIR con los
siguientes parámetros: la fuente fue luz blanca; el detector fue
PbS; el divisor de rayos fue CaF2; el espaciado de muestra fue
1,0000; el digitalizador de bits fue 20; la velocidad de espejo fue
0,3165; la apertura fue 50,00; la ganancia de muestra fue 1,0; el
filtro de paso alto fue 200,0000; el filtro de paso bajo fue
11000,0000; el número de exploraciones de muestra fue 64; la
longitud de recogida fue 75,9 segundos; la resolución fue 8,000; el
número de puntos de exploración fue 8480; el número de puntos FFT
fue 8192; la frecuencia de láser fue 15798,0 cm-1;
la posición de pico de interferograma fue 4096; la apodización fue
Happ-Genzel; el número de exploraciones de fondo
fue 64 y la ganancia de peso fue 1,0.
Se llevó a cabo el análisis de infrarrojo medio
FT del siguiente modo. Se analizaron las muestras como polvos sin
diluir netos. Se utilizó un espectrómetro FT-IR
Nicolet Magna System 750 con un accesorio de microanálisis de vídeo
Spectra-Tech InspectIR y se utilizó un cristal de
reflectancia total atenuada de Germanio (Ge ATR) con los siguientes
parámetros; la fuente fue infrarrojo; el detector fue MCT/A; el
divisor de rayos fue KBr; el espaciado de muestra fue 2,0000; el
digitalizador de bits fue 20; la velocidad de espejo fue 1,8988, la
apertura fue 100,00; la ganancia de muestra fue 1,0; el filtro de
paso alto fue 200,0000; el filtro de paso bajo fue 200000,0000; el
número de exploraciones de muestra fue 128; la longitud de recogida
fue 79,9 segundos; la resolución fue 4,000; el número de puntos de
exploración fue 8480; el número de puntos FFT fue 8192; la
frecuencia de láser fue 15798,0 cm-1; la posición
pico de interferograma fue 4096; la apodización fue triangular; el
número de exploraciones de fondo fue 128 y la ganancia de fondo fue
1,0.
Se llevó el análisis calorimétrico de
exploración diferencial del siguiente modo. Se utilizó un aparato
de análisis A.T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100 con módulo de
Calorimetría de Exploración Diferencial 2910, junto con la versión
de programa informático DSC Modulado 1.1A. Los parámetros de
análisis fueron: peso de la muestra: 2,28 mg, colocado en una
bandeja de aluminio sin corrugar cubierta; velocidad de
calentamiento; temperatura ambiente a 150ºC a 5ºC/minuto con purga
de nitrógeno.
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Ejemplo
1
Se fundió el polimorfo en forma cristalina de
ritonavir (100 g) a 125ºC por calentamiento de la forma I. Se
mantuvo el fundido a una temperatura de 125ºC durante 3 horas. Se
enfrió rápidamente el fundido colocándolo en un receptáculo de
contenedor para fundirlo introduciéndolo en un matraz Dewar que
contenía nitrógeno líquido. Se trituró el cristal resultante con un
mortero y una maza para proporcionar ritonavir amorfo (100 g). El
análisis de difracción de rayos X en polvo confirmó que el producto
era amorfo. El análisis calorimétrico de exploración diferencial
determinó que el punto de transición vítrea era de aproximadamente
45ºC a aproximadamente 49ºC. (Medido inicio a 45,4ºC y que termina
a 49,08ºC con un punto intermedio de 48,99ºC).
\newpage
Ejemplo
2
Se disolvió ritonavir amorfo (40,0 g) en etanol
anhidro en ebullición (100 mL). Después de dejar enfriar esta
solución a temperatura ambiente, se obtuvo una solución saturada.
Después de permanecer a temperatura ambiente durante toda la noche,
se aisló el sólido resultante desde la mezcla por filtración y se
dejó secar al aire para proporcionar la forma II (aproximadamente
24,0 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Ejemplo
3a
Se mezclaron sal succinato de
(2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano
(30 g, 63 mmoles; patente EE.UU. Nº 5.654.466), hidrocloruro de
((5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato
(22,2 g; patente EE.UU. Nº 5.597.926) y bicarbonato sódico (16,2 g)
con 300 mL de agua y 300 mL de acetato de etilo y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. A
continuación, se separó la capa orgánica y se calentó a
aproximadamente 60ºC durante 12 horas, y se agitó a
20-25ºC durante 6 horas, 3 mL de hidróxido de
amonio (29% amoníaco en agua) y se agitó la mezcla durante 1,5
horas. Se lavó la mezcla resultante con 4 x 200 mL de carbonato
potásico acuoso al 10% y se separó la capa orgánica y se evaporó al
vacío para proporcionar un aceite. Se suspendió el aceite en
aproximadamente 250 mL de heptano. Se evaporó el heptano al vacío
para proporcionar un sólido amarillo. Se disolvió el sólido amarillo
en 300 mL de THF y se añadieron 25 mL de hidróxido sódico acuoso al
10%. Después de agitar durante aproximadamente 3 horas, se ajustó
el pH de la mezcla a pH 7 por adición de HCl 4N (aproximadamente 16
mL). Se evaporó el THF al vacío para dejar un residuo acuoso, al
que se añadieron 300 mL de agua destilada. Después de agitar esta
mezcla, se obtuvo una suspensión fina de sólidos. Se recogió el
sólido por filtración y se lavó el sólido filtrado con agua (1400
mL) en varias porciones con el resultado del producto deseado.
Ejemplo
3b
Se formó una suspensión espesa con el producto
húmedo en bruto del ejemplo 3a en HCl 1N (192 mL) y se calentó la
suspensión espesa a 70ºC con agitación. Al cabo de 1 hora, se añadió
THF (100 mL) y se continuó agitando a 65ºC durante 4 horas. A
continuación, se dejó enfriar la mezcla a 20-25ºC y
se agitó durante toda la noche a 20-25ºC. Se
eliminó el THF por evaporación al vacío y se enfrió la solución
acuosa resultante a aproximadamente 5ºC causando cierta
precipitación. Se ajustó el pH de la mezcla acuosa a un pH 7 por
adición de hidróxido sódico acuoso al 50% (aproximadamente 18,3 g).
Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 x 100 mL) a
aproximadamente 15ºC. Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con 100 mL de salmuera y se separó la capa orgánica y se agitó con
sulfato sódico (5 g) y Darco G-60 (3 g). Se templó
esta mezcla sobre una placa caliente durante 1 hora a 45ºC. A
continuación, se filtró la mezcla caliente a través de un lecho de
tierra de diatomeas y se lavó la almohadilla de filtro con acetato
de etilo (100 mL). Se evaporó el filtrado al vacío para
proporcionar un aceite. Se volvió a disolver el aceite en cloruro de
metileno (300 mL) y se evaporó el disolvente al vacío. Se secó el
aceite resultante a temperatura ambiente al vacío para proporcionar
el producto deseado (18,4 g) como un sirope vidrioso.
Ejemplo
3c
Se disolvieron
N-((N-metil-N(2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valina
(10,6 g, 33,9 mmoles; patente EE.UU. Nº 5.539.122 y la solicitud de
patente internacional Nº WO 98/00410), el producto del ejemplo 3b
(10,0 g, 32,2 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (5,2
g, 34 mmoles) en THF (200 mL). A continuación, se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 7,0 g, 34 mmoles)
a la mezcla de THF y se agitó la mezcla a 22ºC durante 4 horas. Se
añadió ácido cítrico (25 mL de solución acuosa al 10%) y se continuó
agitando durante 30 minutos. A continuación, se evaporó el THF al
vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (250 mL) y se lavó
con solución de ácido cítrico al 10% (175 mL). Se añadió NaCl (5g)
para acelerar la separación de las capas. Se lavó secuencialmente
la capa orgánica con carbonato sódico acuoso al 10% (2 x 200 mL) y
agua (200 mL). A continuación, se secó la capa orgánica sobre
sulfato sódico (20 g), se filtró y se evaporó al vacío. Se disolvió
el producto resultante (20,7 g de una espuma) en acetato de etilo
caliente (150 mL) y después se añadió heptano (75 mL). Después del
enfriado, se añadieron otros 75 mL más de heptano y se calentó la
mezcla a reflujo. Después del enfriamiento a temperatura ambiente,
no se formó precipitado. Se evaporaron los disolventes al vacío y
se volvió a disolver el residuo en una mezcla de 200 mL de acetato
de etilo /100 mL de heptano. Se eliminó por filtración la pequeña
cantidad de sólido sin disolver. Se evaporó el filtrado al vacío y
se disolvió el residuo en una mezcla de 100 mL de acetato de etilo
/50 mL de heptano, para dar una solución transparente. Se enfrió la
solución a -10ºC y se formó un precipitado blanco. Se dejó en reposo
la mezcla a -15ºC durante 24 horas. Se recogió el sólido resultante
por filtración, se lavó con acetato de etilo/heptano 1:1 (2 x 24
mL) y se secó en un horno de vacío a 55ºC para proporcionar el
producto deseado como un sólido beige (16,4 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadió a una solución de 1,595 g de ritonavir
forma I en 10 mL de etanol prueba 200 aproximadamente 50
microgramos del producto del ejemplo 3c. Se dejó en reposo esta
mezcla a aproximadamente 5ºC durante 24 horas. Se aislaron los
cristales resultantes por filtración a través de filtro de nilón de
0,45 micrómetros y se secó al aire para proporcionar ritonavir
forma II.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se añadió acetato de etilo (6,0 L/kg de
ritonavir) a ritonavir (forma I o una mezcla de forma I y forma II)
en un recipiente de reacción. Se agitó la mezcla y se calentó a 70ºC
hasta que se disolvieron los sólidos. Se filtró la solución
(utilizando una bomba centrífuga y filtros de cartucho de 127 x 508
cm (5 x 20 pulgadas) que tenían una porosidad de 1,2 micrómetros) y
se dejó enfriar el filtrado a 52ºC a una velocidad de
2-10ºC/hora. Se añadió a esta solución cristales de
siembra de ritonavir forma II (aproximadamente 1,25 g de cristales
de siembra de forma II/kg de ritonavir) y se agitó la mezcla a 52ºC
durante por lo menos 1 hora a una velocidad de agitación de 15 rpm.
A continuación, se dejó enfriar la mezcla a 40ºC a una velocidad de
10ºC/hora. Se añadió heptano (2,8 L/kg de ritonavir) a una
velocidad de 7 L/minuto con mezclado. Se dejó enfriar la mezcla a
25ºC a una velocidad de 10ºC/hora con mezclado. A continuación, se
agitó la mezcla por lo menos durante 12 horas a 25ºC. Se aisló el
producto por filtración utilizando una centrífuga de tipo Heinkel
(tiempo de ciclo aproximadamente 16 horas). Se secó el producto a
55ºC al vacío (50 mm Hg) durante 16-25 horas para
proporcionar la forma II de cristal de ritonavir.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se disolvió la forma I de ritonavir (40 g) en
cloruro de metileno (60 mL). Se añadió lentamente a esta solución
durante 15 minutos a un matraz de fondo redondo equipado con un
agitador de cabezas y que contenía hexanos (3,5 L). Se dejó en
agitación la suspensión espesa resultante durante 10 minutos. Se
filtró el precipitado y se secó a temperatura ambiente en un horno
de vacío para proporcionar ritonavir amorfo (40 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se disolvió la forma I de ritonavir (5 g) en
metanol (8 mL). Se añadió lentamente esta solución a un matraz de
fondo redondo equipado con un agitador de cabezas que contenía agua
destilada (2 L), al mismo tiempo que se mantenía la temperatura
ambiente cercana a 0ºC. Se filtró el sólido resultante para dar un
sólido pegajoso que se secó en un horno de vacío para dar ritonavir
amorfo (2,5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se llevaron a cabo experimentos de solubilidad
de las distintas formulaciones de ritonavir Forma I y forma II. En
las figuras 3-7 se proporcionan los datos.
En la tabla 1 que se muestra a continuación, se
ilustran la composición farmacéutica sin agua. En el ejemplo 9 se
ilustra la composición farmacéutica con contenido en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se emplea el siguiente protocolo para la
preparación de 1000 cápsulas de gelatina blanda
\vskip1.000000\baselineskip
Se purgan un tanque de mezclado y un contenedor
adecuado con nitrógeno. Se pesan 118,0 g de etanol, se cubren con
una atmósfera de nitrógeno y se mantienen para uso posterior. A
continuación, se pesa una segunda parte alícuota de etanol (2 g) y
se mezcla con 0,25 g de hidroxitolueno butilado hasta quedar
transparente. Se envuelve la mezcla con una atmósfera de nitrógeno
y se mantiene. Se calienta el tanque de mezclado principal a 28ºC
(sin exceder 30ºC). A continuación, se añaden 704,75 g de ácido
oleico al tanque de mezclado. A continuación, se añaden 100,0 g de
ritonavir al ácido oleico con mezclado. Después, se añade
etanol/hidroxitolueno butilado al tanque de mezclado, seguido de
118,0 g de etanol medido previamente, y se mezcla durante al menos
10 minutos. A continuación, se cargan 10 g de agua en el tanque y
se mezcla hasta que la solución queda transparente (durante por lo
menos 30 minutos). Se raspan los portaobjetos del recipiente para
obtener ritonavir y se mezcla durante por lo menos 30 minutos, más.
Se introducen 60,0 g de aceite de ricino de polioxilo 35 en el
tanque y se mezcla hasta quedar uniforme. Se almacena la mezcla a
-2-8ºC hasta el encapsulado. Se carga 1,0 g de la
solución en cada una de las cápsulas de gelatina blanda (boquilla:
18 oblonga [16BE]; gel: 005L2DDXHB-EP; colorantes
de gel: blanco 920P). A continuación, se secan las cápsulas de
gelatina blanda y se almacenan a 2-8ºC.
\newpage
Ejemplo
10
Se mantuvieron en ayuno perros (perros beagle,
sexos mixtos, pesos 7-14 kg) durante toda la noche
antes de administrar la dosis, pero se les permitió beber agua
ad libitum. Cada uno de los perros recibió una dosis
subcutánea de 100 \mug/kg de histamina aproximadamente 30 minutos
antes de la administración de la dosis. Cada uno de los perros
recibió una forma de dosis unitaria que correspondía a 5 mg/kg de
dosis del fármaco. La dosis fue seguida de aproximadamente 10
mililitros de agua. Se obtuvieron muestras de sangre de cada uno de
los animales antes de la administración de la dosis y 0,25, 0,5,
1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la administración
del fármaco. Se separó el plasma de los glóbulos rojos por
centrifugado y se congeló (-30ºC) hasta el análisis. Se
determinaron las concentraciones del fármaco de origen por HPLC en
fase inversa con detección UV de longitud de onda baja seguido de
extracción líquido- líquido de muestras de plasma. Se calculó el
área bajo la curva del fármaco de origen con el método trapezoidal
durante el período de tiempo que duró el estudio. Se calculó la
biodisponibilidad absoluta de cada composición de ensayo comparando
el área bajo la curva tras la administración de la dosis oral con
la obtenida a partir de la dosis intravenosa única. Se evaluó cada
una de las cápsulas o composición de cápsula en un grupo que
contenía al menos seis perros; los valores registrados son las
medias de cada grupo de perros.
Claims (12)
1. Una composición farmacéutica que consiste en
una solución que comprende:
(a)
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)-amino)carbonil)valil)amino)-2-(N-((5-tiazolil
metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b) un disolvente orgánico farmacéuticamente
aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga;
(c) agua; y
(d) opcionalmente, un agente tensioactivo
farmacéuticamente aceptable.
2. La composición según la reivindicación I
comprendiendo dicha solución además
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil
butanoíl]amino-1,6-difenilhexano.
3. Una composición según la reivindicación 1,
comprendiendo la solución además un compuesto de inhibición de
proteasa de VIH seleccionado del grupo:
N-(2-(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2-(R)-fenilmetil)4-(S)-hidroxi-S-(1-(4-(3-piridilmetil)-2-(S)-N'-(t-butilcarboxa-
mido)-piperazinil)-pentanamida (indinavir);
mido)-piperazinil)-pentanamida (indinavir);
N-terc-butil-decahidro-2-[2-(R)-hidroxi-4-fenil-3-(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida saquinavir);
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida saquinavir);
5-(S)-Boc-amino-4-(S)-hidroxi-6-fenil-2-(R)-fenilmetilhexanoíl-(L=)-val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida;
1-naftoxiacetilbeta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl
1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
[1S-[1R-(R)-2S*])-N<1>[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]
(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida;
VX-478;
DMP-323;
DMP-450;
AG1343 (nelfinavir);
BMS 186,318;
SC-55389a;
BILA 1096 BS; y
U-140690;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
4. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dicho ácido graso de cadena larga es ácido oleico.
5. La composición según la reivindicación 1 en
la que el agente tensioactivo es aceite de ricino de polioxilo
35.
6. La composición según la reivindicación 1 en
la que la solución se encapsula en una cápsula de gelatina dura o
una cápsula de gelatina blanda.
7. La composición de la reivindicación I
comprendiendo la solución (1) un ácido graso de cadena larga
farmacéuticamente aceptable en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 30ºC y aproximadamente 75% en peso del total de la
solución; y (2) agua en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en peso del total de la
solución.
8. La composición de la reivindicación 1
comprendiendo la solución (1) ácido oleico en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 30% y aproximadamente 75% en peso
del total de la solución; y (2) agua en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en peso del total
de la solución.
9. La composición de la reivindicación 8
comprendiendo dicha solución además
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil
butanoíl]amino-1,6-difenilhexano.
10. La composición de la reivindicación 1,
comprendiendo dicha solución:
(a) ritonavir en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 1% y aproximadamente 30% en peso del total de la
solución;
(b) un disolvente orgánico farmacéuticamente
aceptable que comprende ácido oleico en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 30% y aproximadamente 75% en peso del total de
la solución;
(c) agua en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en peso del total de la
solución; y
(d) aceite de ricino de polioxilo 35 en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 0% y aproximadamente 20%
en peso del total de la solución.
11. La composición de la reivindicación 10
comprendiendo dicha solución:
(a) ritonavir en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 1% y aproximadamente 30% en peso del total de la
solución;
(b) un disolvente orgánico farmacéuticamente
aceptable que comprende ácido oleico en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 30% y aproximadamente 75% en peso del total de
la solución;
(c) agua en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en peso del total de la
solución; y
(d) aceite de ricino de polioxilo 35 en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 2,5% y aproximadamente
10% en peso del total de la solución.
12. La composición de la reivindicación 10
encapsulándose la solución en una cápsula de gelatina elástica
blanda (SEC).
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