CZ20014293A3

CZ20014293A3 - Vylepąené farmaceutické formulace

Info

Publication number: CZ20014293A3
Application number: CZ20014293A
Authority: CZ
Inventors: Laman A. Alani; Soumojeet Ghosh
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2002-03-13
Also published as: IL216686A; CO5160323A1; CN100418527C; CY1105237T1; BG65445B1; EP1733725B1; IL146025A; SK17202001A3; SI1733725T1; WO2000074677A3; HUP0201591A3; CZ301308B6; AR032586A1; ZA200108641B; MXPA01012478A; NO20015670L; NO328968B1; DK1183026T3; PT1183026E; NZ515016A

Description

Tento vynález se týká vylepšených farmaceutických formulací zahrnující nejméně jednu sloučeninu inhibující HIV proteázu, ve farmaceuticky přijatelném roztoku, který se skládá z mastné kyseliny o dlouhém uhlíkatém řetězci, ethanolu a vody, přičemž řečená sloučenina inhibující HIV proteázu, zde obsažená má vylepšené vlastnosti týkající se její rozpustnosti.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory proteázy viru lidské imunodeficience (HIV) jsou schváleny pro použití při léčbě HIV infekce již několik let. Obzvláště účinným inhibitorem HIV proteázy je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4thiazolyl)methyl)amino)karbonyl) amino-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir), který má obchodní název NORVIR®.

Ritonavir je znám pro svou schopnost inhibovat HIV proteázu, inhibovat HIV infekci a zvýšit farmakokinetiky sloučenin, které jsou metabolizované monooxygenázou cytochromu P450. Ritonavir je zvláště účinným inhibitorem HIV infekce je-li použit samotný nebo v kombinaci s jedním nebo více inhibitory reverzní transkriptázy a/nebo jedním nebo více inhibitory HIV proteázy.

Sloučeniny inhibující HIV proteázu jsou typické špatnou orální biologickou dostupností a je tedy nutné vyvinout a vylepšit formy orálního dávkování inhibitorů HIV proteázy, které mají vhodnou orální biologickou dostupnost, stabilitu a pofily vedlejších účinků.

Ritonavir a postupy jeho přípravy jsou popsány v americkém patentu

č. 5,541,206, vydaném 30. července 1996, popis je zde uveden jako odkaz. Tento • · patent popisuje postup přípravy ritonaviru, který je produkován jako krystalický polymorf ritonaviru, známý jako krystalická forma I.

Další postup přípravy ritonaviru je popsán v americkém patentu č. 5,567,823, vydaném 22. října 1996, popis je zde uveden jako odkaz. Postupem popsaným v tomto patentu se také získá ritonavir jako krystalická forma I.

Farmaceutické kompozice zahrnující ritonavir nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v amerických patentech č. 5,541,206, vydaném 30. července 1996; 5,484,801, vydaném 16. ledna 1996; 5,725,878, vydaném 10. března 1998; a 5,559,158, vydaném 24. září 1996 a v mezinárodní patentové přihlášce č. W098/22106, publikované 28. května 1998 (odpovídající americké patentové přihlášce č. 08/966,495, podané 7. listopadu 1997), všechny tyto popisy jsou zde uvedeny formou odkazu.

Použití ritonaviru pro inhibici HIV infekce je popsáno v americkém patentu č. 5,541,206, vydaném 30. července 1996. Použití ritonaviru v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami inhibitory reverzní transkriptázy za účelem inhibice HIV infekce je popsáno v americkém patentu č. 5,635,523, vydaném 3. června 1997. Použití ritonaviru v kombinaci s jedním nebo více inhibitory proteáz za účelem inhibice HIV infekce je popsáno v americkém patentu č. 5,674,882, vydaném 7. října 1997. Použití ritonaviru pro vylepšení farmakokinetiky sloučenin metabolizovaných monooxygenázou cytochromu P450 je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO97/01349, publikované 16. ledna 1997 (odpovídající americké patentové přihlášce 08/687,774, podané 26. června 1996). Popisy všech těchto patentů a patentových přihlášek jsou zde uvedeny formou odkazu.

Příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu zahrnují:

N-(2(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2-(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3pyridylmethyl)-2-(S)-N'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid (např. indinavir) a odvozené sloučeniny, popsány v evropské patentové přihlášce č. EP 541168, publikované 12. května 1993, a americkém patentu č. 5,413,999, vydaném 9. května 1995, oba jsou zde uvedeny ve formě odkazu;

N-tert-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)karboxamid (např. saquinavir) a odvozené sloučeniny, popsány v americkém patentu č. 5,196,438, vydaném 23. března 1993, který je zde uveden formou odkazu;

5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)Phe-morfolin-4-ylamid a odvozené sloučeniny, popsány v evropské patentové přihlášce

č. EP532466, publikované 17. března 1993, která je zde uvedena formou odkazu;

1-naftoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl1,3-thiazolidin-4-t-butylamid (např. 1-naftoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NHtBu), 5-isochinolinoxyacetyl-beta-~methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid (např. iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) a odvozené sloučeniny, popsány v evropské patentové přihlášce č. EP490667, publikované 17. června 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992), zde uvedeno formou odkazu; [1S-[1R-(R-),2S*])-N1[3-[[[(1,1dimethylethyl)amino]karbonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1(fenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butandiamid (např. SC-52151) a odvozené sloučeniny, popsány v PCT patentové přihlášce č. W092/08701, publikované 29.května 1992 a PCT patentové přihlášce č. W093/23368, publikované 25. listopadu 1993, obě jsou zde uvedeny formou odkazu;

(např. VX-478) a odvozené sloučeniny, popsány v PCT patentové přihlášce č. WO 94/05639, publikované 17. března 1994, která je zde uvedena formou odkazu;

(např. DMP-450) a odvozené sloučeniny, popsány v PCT patentové přihlášce č. WO 93/07128, publikované 15. dubna 1993, která je zde uvedena formou odkazu;

např. AG1343, (nelfinavir)), popsaný v PCT patentové přihlášce č. WO 95/09843, publikované 13. dubna 1995 a americkém patentu č. 5,484,926, vydaném

16. ledna 1996, které jsou zde uvedeny formou odkazu;

(např. BMS 186,318) popsaný v evropské patentové přihlášce č. EP580402, publikované 26. ledna 1994, která je zde uvedena formou odkazu;

(např. SC-55389a) a odvozené sloučeniny popsány v PCT patentové přihlášce č. WO 9506061, publikované 2. března 1995, která je zde uvedena formou odkazu a v 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, (Washington, D.C.,

29. leden-2. únor, 1995), Sekce 88; a

(např. BILA 1096 BS) a odvozené sloučeniny popsány v evropské patentové přihlášce

č. EP560268, publikované 15. září 1993, která je zde uvedena formou odkazu; a •· ·· · J *·»·· *··· · · · · · • ···· · 0 · · · · • · 9 9 9 9 9 ···· ·· ··· 0»· ·♦ ···

CF₃ (např. U-140690) a odvozené sloučeniny popsány v PCT patentové přihlášce č. WO 9530670, publikované 16. listopadu 1995, která je zde uvedena formou odkazu; nebo farmaceuticky přijatelné soli jakékoliv výše uvedené sloučeniny.

Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu zahrnují sloučeniny o vzorci I:

kde substituent Ri je nižší alkyl a substituenty R₂ a R3 jsou fenyl a odvozené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, popsány v PCT patentové přihlášce č. WO 94/14436, publikované 7. července 1994 a americkém patentu č. 5,541,206, vydaném 30. července 1996, oba jsou zde uvedeny formou odkazu. Sloučeniny vzorce I jsou použitelné pro inhibici HIV infekcí, a tedy jsou použitelné pro léčbu nemoci AIDS.

* c · * fc fcfc · • fc · • fcfcfc fc · fcfcfcfc fcfc fc «· * • fc fcfc fcfc • fcfcfc fcfc·· · • fcfcfc fc fcfcfc fcfc ···

Zvláště pak proteázy.

sloučenina o vzorci II je velice efektivní jako inhibitor HIV

Nejvíce preferovanou sloučeninou o vzorci II je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((Nmethyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5thiazolylmethoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir; sloučenina o vzorci III) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteázu zahrnují také sloučeniny o vzorci IV:

Rs

IV kde substituent Ri je benzyl, substituent R₂ je benzyl nebo nižší alkyl, substituent R3 je nižší alkyl a substituent R₅ je

* « 44 • 4

4 ♦ · • 4 444 • 4

9 *· · « · · 4 • 4·· 4 ·

4444 »· a odvozené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, popsány v americké patentové přihlášce č. 08/572,226, podané 13. prosince 1996 a americké patentové přihlášce č. 08/753,201, podané 21. listopadu 1996 a mezinárodní patentové přihlášce

č. W097/21685, publikované 19. června 1997, všechny jsou zde uvedeny formou odkazu.

Preferovanou sloučeninou je sloučenina o vzorci IV kde substituenty Ri a R₂ jsou benzyl, substituent R₃ je isopropyl a substituent R₅ je o

Nejvíce preferovanou sloučeninou o vzorci IV je (2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan (sloučenina o vzorci V) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Příprava sloučeniny o vzorci V je popsaná v americké patentové přihlášce č. 08/572,226, podané 13. prosince 1996 a americké patentové přihlášce

č. 08/753,201, podané 21. listopadu 1996 a mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/21685, publikované 19. června 1997.

Sloučenina o vzorci III je ve vodě rozpustná zhruba v množství 6 mikrogramů na mililitr při pH > 2. To je považováno za velice špatnou rozpustnost a tudíž se očekává, že sloučenina o vzorci III ve formě volné báze má velice slabou orální biologickou dostupnost. Fakticky, forma volné báze sloučeniny o vzorci III, aplikovaná jako neformulovaná pevná látka ve formě kapslí, je charakterizována biologickou dostupností menší než 2%, poté co byla orálně podána psům v množství 5 mg/kg.

Adiční soli sloučeniny o vzorci III s kyselinami (např. bis-hydrochlorid, bistosylát, bis-methansulfonát a tak podobně) mají rozpustnost ve vodě <0,1 miligramu/mililitr. To je pouze slabé vylepšení oproti rozpustnosti volné báze. Tato nízká rozpustnost ve vodě by znevýhodňovala aplikaci terapeutického množství soli sloučeniny o vzorci III jako vodného roztoku. Dále pak, díky této malé rozpustnosti ve vodě není překvapením, že bis-tosylát sloučeniny III aplikovaný jako neformulovaná pevná látka ve formě kapsle, je charakterizovaný biologickou dostupností nižší než 2%, poté co byl orálně podán psům v množství 5 mg/kg.

Za účelem mít vhodnou formu orálního dávkování sloučeniny o vzorci III, by měla orální biologická dostupnost sloučeniny o vzorci III být nejméně 20%. Výhodně by orální biologická dostupnost podané sloučeniny o vzorci III měla být vyšší než okolo 40% a nejlépe vyšší než okolo 50%.

Jedním z měření potenciální použitelnosti orální dávky farmaceutického činidla je biologická dostupnost pozorována poté, co byla dávka orálně aplikována. Biologickou dostupnost orálně aplikované dávky mohou ovlivňovat různé faktory. Tyto faktory zahrnují rozpustnost ve vodě, absorbovatelnost léčiva v gastrointestinálním traktu, sílu dávky a bezprostřední účinek. Rozpustnost ve vodě je jedním z nejdůležitějších faktorů. Je-li léčivo špatně rozpustné ve vodě, je snaha identifikovat soli nebo deriváty léčiv, které mají vylepšenou rozpustnost ve vodě. Je-li nalezena sůl nebo jiný derivát léčiva s dobrou roztpustností ve vodě, je obecně přijímáno, že vodný roztok formulace této soli nebo derivátu poskytne optimální orální biologickou dostupnost. Biologická dostupnost formulace roztoku jako orálního léčiva je pak obecně používána jako standard nebo ideální biologická dostupnost, proti které jsou měřeny ostatní formy orálních dávek.

Z různých důvodů, jakým je např. pacientova kompliance nebo snaha o maskování chuti léčiva, je před podáváním v tekutém stavu preferováno podávání léčiv v pevné dávkové formě jako např. kapsle. Nicméně, podávání léčiv formou orální pevné dávky, jako jsou např. tablety nebo prášek atd., obecně poskytuje nižší biologickou dostupnost než podávání léčiv orálně ve formě roztoků. Jednou z hlavních snah vývoje vhodné dávky ve formě kapsle je dosáhnout co možná nejbližší biologické dostupnosti léčiva k biologické dostupnosti léčiv podávaných formou orálních roztoků.

• 44 « • 4 «

4 4 4 4

Ačkoli u některých léčiv se očekává dobrá rozpustnost v organických rozpouštědlech, nemusí toto být důvodem pro dobrou biologickou dostupnost léčiva aplikovaného orálně ve formě roztoku. Bylo zjištěno, že sloučenina o vzorci III vykazuje dobrou rozpustnost ve farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech, a že rozpustnost v těchto rozpouštědlech je zvyšována přítomností farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem.

Aplikace roztoku formou zapouzdřené dávky (měkké elastické kapsle nebo tvrdé želatinové kapsle) poskytuje biologickou dostupnost dosahující hodnoty okolo 60% nebo vyšší.

Rozpustnost je tedy důležitou vlastností formulací sloučenin inhibující HIV proteázu.

Získání vylepšených farmaceutických formulací zahrnujících nejméně jednu sloučeninu s vylepšenými vlastnostmi rozpustnosti sloučenin inhibujících HIV proteázu, by tedy bylo důležitým příspěvkem k řešení tohoto problému.

Podstata vynálezu

Tento vynález se zabývá farmaceutickou kompozicí zahrnující nejméně jednu sloučeninu inhibující HIV proteázu ve farmaceuticky přijatelném roztoku mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, ethanolu a vody, přičemž daná sloučenina inhibující HIV proteázu v tomto roztoku obsažená, má vylepšené vlastnosti rozpustnosti.

Podrobný popis vynálezu

Tento vynález poskytuje roztok sloučeniny inhibující HIV proteázu nebo kombinaci sloučenin inhibujících HIV proteázu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle obsahujícím směs nejméně jedné farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, ethanol a vodu.

Kompozice tohoto vynálezu poskytují sloučeniny inhibující HIV proteázu, které mají značně vylepšenou rozpustnost v porovnání s analogickými kompozicemi bez přidané vody.

Preferovanou kompozicí tohoto vynálezu je roztok zahrnující (a) sloučeninu inhibující HIV proteázu nebo kombinaci sloučenin inhibujících HIV proteázu (přednostně sloučeninu o vzorci II nebo IV nebo saquinavir nebo nelfinavir nebo indinavir nebo, přednostněji, sloučeninu o vzorci III nebo V nebo saquinavir nebo nelfinavir nebo indinavir, nebo nejpřednostněji, sloučeninu o vzorci III nebo V); nebo kombinaci sloučeniny o vzorci II nebo nelfinaviru a dalšího inhibitiroru HIV proteázy (přednostně, sloučenina o vzorci IV nebo saquinavir nebo indinavir nebo nelfinavir, nebo přednostněji, kombinaci sloučeniny o vzorci III nebo nelfinaviru a dalších inhibitorů HIV proteázy (přednostně, sloučenina o vzorci V nebo saquinavir nebo indinavir nebo nelfinavir), nebo nejpřednostněji, kombinaci sloučeniny o vzorci III a. sloučeniny o vzorci V) v množství od okolo 1% do okolo 50% (přednostně, od okolo 1% do okolo 40%; přednostněji, od okolo 10% do okolo 40% hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od okolo 20% do okolo 99% (přednostně, od okolo 30% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku nebo (ii) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od okolo 20% do okolo 99% (přednostně, od okolo 30% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku ; (2) ethanol v množství od okolo 1% do okolo 15% (přednostně, od okolo 3% do okolo 12%) hmotnosti celkového roztoku; (c) vodu v množství od okolo 0,4% do okolo 3,5%; a (d) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od okolo 0% do okolo 40% (přednostně, od okolo 2% do okolo 20% a nejpřednostněji, od okolo 2,5% do okolo 15%) hmotnosti celkového roztoku. V preferovaném provedení tohoto vynálezu, je roztok zapouzdřen v měkké elastické želatinové kapsli (SEC) nebo tvrdé želatinové kapsli.

* · • · • ·

Přednostně, farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahuje od okolo 50% do okolo 99% hmotnosti celkového roztoku Přednostněji, farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo nebo směs farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědel obsahuje od okolo 50% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku

Preferovanná farmaceuticky přijatelná rozpouštědla obsahují (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od okolo 40% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku; (2) ethanol v množství od okolo 1% do okolo 15% hmotnosti celkového roztoku; a (3) vodu v množství od okolo 0,4% do okolo 3,5% hmotnosti celkového roztoku Upřednostňovaná farmaceuticky přijatelná rozpouštědla obsahují (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od okolo 40% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od okolo 3% do okolo 12% hmotnosti celkového roztoku. Ještě preferovanější farmaceuticky přijatelná rozpouštědla obsahují (1) olejovou kyselinu v množství od okolo 40% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od okolo 3% do okolo 12% hmotnosti celkového roztoku

V jednom provedení' tohoto vynálezu více preferovaná kompozice tohoto vynálezu je roztok zahrnující (a) ritonavir v množství od okolo 1% do okolo 30% (přednostně, od okolo 5% do okolo 25%) hmotnosti celkového roztoku , (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující (i) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od okolo 40% do okolo 99% (přednostně, od okolo 30% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku nebo (ii) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od okolo 40% do okolo 99% (přednostně, od okolo 30% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanolu v množství od okolo 1% do okolo 15% (přednostně, od okolo 3% do okolo 12%) hmotnosti celkového roztoku, (c) vodu v množství od okolo 0,4% do okolo 3,5% a (d) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od okolo 0% do okolo 20% (přednostně, od okolo 2,5% do okolo10%) hmotnosti celkového roztoku.

• · • · • · · · · ♦ • · · · · · · · · • · · · · ···· ·· ♦·· ··· ··

Ve více preferovaném provedení tohoto vynálezu je roztok zapouzdřen v měkké elastické želatinové kapsli (SEC) nebo tvrdé želatinové kapsli.

Další ještě více preferovanou kompozicí tohoto vynálezu je roztok obsahující (a) retonavir v množství od okolo 1% do okolo 30% (přednostně, od okolo 5% do okolo 25%) hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující (i) kyselinu olejovou v množství od okolo 15% do okolo 99% (přednostně, od okolo 30% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku nebo (ii) směs (1) kyseliny olejové v množství od okolo 15% do okolo 99% (přednostně, od okolo 30% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od okolo 1% do okolo 15% (přednostně, od okolo 3% do okolo12%) hmotnosti celkového roztoku, (c) vodu v množství od okolo 0,4% do okolo 3,5% a (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množství od okolo 0% do okolo 20% (přednostně, od okolo 2,5% do okolo 10%) hmotnosti celkového roztoku.

Nejpreferovanější kompozicí tohoto vynálezu je roztok obsahující (a) ritonavir v množství okolo 10% hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo obsahující směs (1) kyseliny olejové v množství od okolo 70% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanolu v množství od okolo 3% do okolo 12%, přednostně okolo 12% hmotnosti celkového roztoku, (c) vodu v množství od okolo 0,4% do okolo 1,5% a (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množství okolo 6% hmotnosti celkového roztoku.

V nejpreferovanějším provedení tohoto vynálezu je roztok zapouzdřen v měkké elastické želatinové kapsli (SEC) nebo tvrdé želatinové kapsli a roztok také obsahuje antioxidant (přednostně, BHT (butylovaný hydroxytoluen)) v množství okolo 0,025% hmotnosti celkového roztoku.

Termín farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem se v tomto vynálezu vztahuje na nasycené, mono- nebo dinenasycené C12 až Ci₈ • · • · • · · · · · · * · · • © · · · · ···· ·· ··· ··· ·· karboxylové kyseliny, které jsou tekuté při pokojové teplotě. Preferované kyseliny s dlouhým řetězcem jsou mono-nenasycené C16-C20 karboxylové kyseliny, které jsou tekuté při pokojové teplotě. Nejpreferovanější mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem je kyselina olejová.

Množství vody použité ve farmaceutické kompozici tohoto vynálezu je od okolo 0,4% do okolo 3,5% z celkové hmotnosti roztoku.

Přednostně, hmotnost konečného roztoku vody je od okolo 0,4% do okolo 2,0%; přednostněji od okolo 0,4% do okolo 1,5%; nejlépe pohybuje-li se okolo 1%.

Dále pak roztok kompozice tohoto vynálezu může za účelem lepší chemické stability obsahovat antioxidanty (např., kyselinu askorbovou, BHA (butylovaný hydroxyanisol), BHT (butylatylovaný hydroxytoluen), vitamín E, vitamín E PEG 1000 sukcinát atd.).

Termín farmaceuticky přijatelná kyselina se v tomto vynálezu vztahuje na (i) anorganické kyseliny jako jsou chlorovodíková kyselina , bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina atd., (ii) organické mono-, di- nebo tri-karboxylové kyseliny (např.; mravenčí kyselina, octová kyselina, adipová kyselina, alginová kyselina, citrónová kyselina, askorbová kyselina, asparagová kyselina , benzoová kyselina, máselná kyselina, kafrová kyselina, glukonová kyselina, glukuronová kyselina, galaktarová kyselina, glutámová kyselina, heptanová kyselina, hexanová kyselina, fumarová kyselina, mléčná kyselina, lactobionic kyselina, malonová kyselina, maleinová kyselina, nikotinová kyselina, šťavelová kyselina, pamoic kyselina, pektinová kyselina, 3-fenylpropionová kyselina, pikrová kyselina, pivalová kyselina, propionová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, undekanová kyselina atd.) nebo (iii) sulfonové kyseliny (např., benzenesulfonová kyselina, hydrogensíran sodný, sírová kyselina, kafrosulfonová kyselina, dodecylsulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, isethionová kyselina, naftalenesulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina atd).

• · • · r ♦ · · • · · • ··· • · • · · · · ·

Termín farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka se v tomto vynálezu vztahuje na farmaceuticky přijatelné neionogenní povrchově aktivní látky např., deriváty polyoxyethylen ricínového oleje (např., polyoxyethylenglyceroltriricinoleát nebo polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor ( & EL, BASF Corp.) nebo polyoxyethylenglyceroloxystearát (CremophorVRH 40 (polyethylenglykol 40 hydrogenovaný ricínový olej)) nebo Cremophor, & RH 60 (polyethylenglykol 60 hydrogenovaný ricínový olej), BASF Corp. atd.) nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, také známé jako polyoxyethylen polyoxypropylen blokové kopolymery nebo polyoxyethylenpolypropylenglykol, jako např. Poloxamer@124, Poloxamersl 88, Poloxamer8237, Poloxamer'9388, Poloxamer'9407 atd, (BASF Wyandotte Corp.) nebo mono estery mastných kyselin polyoxyethylen (20) sorbitanu (např., polyoxyethylen (20) sorbitan monooleát (Tween 80), polyoxyethylen (20) sorbitan monostearát (Tween 60), polyoxyethylen (20) sorbitan monopalmitát (Tween@ 40), polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát (Tweens 20) atd.) atd.) nebo sorbitan estery mastných kyselin (zahrnující sorbitanlaurát, sorbitanoleát, sorbitanpalmitát, sorbitanstearát atd.). Preferovanou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor@EL, BASF Corp.), polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát (Tween@) 20), polyoxyethylen (20) sorbitan monooleát (Tween@ 80) nebo sorbitan estery mastných kyselin, např. sorbitanoleát. Nejpreferovanější farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricínový olej (CremophorsEL, BASF Corp.).

Jak zde bude používáno, termín v podstatě čistý se v tomto vynálezu vztahuje, je-li použit v odkazu na polymorf ritonaviru, na polymorf ritonaviru formy I nebo formy II, jehož čistota je vyšší než 90%. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje více než 10% jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než okolo 10% jakékoli jiné formy ritonaviru. Přednostněji, termín podstatně čistý se v tomto vynálezu vztahuje na polymorf ritonaviru formy I nebo formy II, jehož čistota je vyšší než 95%. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje více než 5% jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než 5% jakékoli jiné formy ritonaviru. Nejpřednostněji, termín podstatně čistý se v tomto vynálezu vztahuje na polymorf ritonaviru formy I nebo formy II, jehož čistota je vyšší než 97%. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje více než 3% jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než 3% jakékoli jiné formy ritonaviru.

Jak zde bude používáno, termín v podstatě čistý se v tomto vynálezu vztahuje, je-li použit v odkazu na amorfní ritonavir, na amorfní ritonavir, jehož čistota je vyšší než 90%. To znamená, že amorfní ritonavir naobsahuje více než 10% jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než 10% jakékoli jiné formy ritonaviru. Přednostněji, termín v podstatě čistý se v tomto vynálezu vztahuje na amorfní ritonavir, jehož čistota je vyšší než 95%. To znamená, že amorfní ritonavir neobsahuje více než 5% jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než 5% jakékoli jiné formy ritonaviru. Nejpřednostněji, termín v podstatě čistý se v tomto vynálezu vztahuje na amorfní ritonavir, jehož čistota je vyšší než 97%. To znamená, že amorfní ritonavir neobsahuje více než 3% jakékoli jiné sloučeniny, a zvláště pak neobsahuje více než 3% jakékoli jiné formy ritonaviru.

Kompozice a příprava jemných elastických želatinových kapslí je odborníkům v oboru známá. Kompozice měkké elastické želatinové kapsle obvykle obsahuje od okolo 30% do okolo 50% hmotnosti želatiny NF, od okolo 20% do okolo 30% hmotnostních plastifikátoru a od okolo 25% do okolo 40% hmotnostních vody. Plastifikátory používané pro přípravu jemných elastických želatinových kapslí jsou glycerin, sorbitol nebo propylenglykol atd.; nebo jejich kombinace. Preferovaná kompozice měkké elastické želatinové kapsle zahrnuje želatinu NF (Typu 195) (okolo 42,6% hmotn.), glycerin (USP) (okolo 96% aktivní; okolo 13,2% hmotn.), přečištěnou vodu (USP) (okolo 27,4% hmotn.), speciální sorbitol (okolo 16% hmotn.) a oxid titaničitý (USP) (okolo 0,4% hmotn.).

Materiál pro jemnou elastickou želatinovou kapsli může také obsahovat přídavné látky jako jsou konzervační prostředky, zakalovací látky, barviva nebo příchuti atd.

Φ· ·· φ φ φ «

Pro výrobu a plnění jemných elastických želatinových kapslí mohou být pužity různé metody, např. metoda bezspárových kapslí, rotační metoda (vyvinutá Schererem) nebo metoda používající „Liner“ stroj nebo „Accogel“ stroj atd. Stejně tak mohou být pro výrobu kapslí použity různé výrobní stroje.

Tvrdé želatinové kapsle jsou zakoupeny od firmy Capsugel, Greenwood, S. C. Kapsle jsou plněny manuálně neb pomocí strojů. Cílový program plnění objem/hmotnost závisí na účinnosti plnícího roztoku v kombinaci se sílou požadované dávky.

Obecně, komplice tohoto vynálezu mohou být připraveny následujícím způsobem. Farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem, ethanol a voda se smísí spolu s antioxidantem při teplotě 15-30°C. Přidá se inhibitor HIV proteázy nebo směs inhibitorů HIV proteázy a míchá se dokud se látky nerozpustí. Za stálého míchání se přidá farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka. Přiměřené množství výsledné směsi potřebné pro požadovanou dávku sloučenin(y) inhibující HIV proteázu je poté plněno do tvrdých želatinových kapslí nebo jemných elastických želatinových kapslí.

Podobného vylepšení rozpustnosti inhibitorů HIV proteázy ve formulacích orálního roztoku může být dosaženo přidáním vody v rozmezích, které udává tento vynález. Formulace orálních roztoků jsou popsány v americkém patentu č. 5,484,801, vydaném 16. ledna 1996, popis je zde uveden jako odkaz.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 zobrazuje graf práškové rentgenové difrakční analýzy v podstatě čistého krystalického polymorfu ritonaviru formy I.

Obrázek 2 zobrazuje graf práškové rentgenové difrakční analýzy podstatně čistého krystalického polymorfu ritonaviru formy II.

Obrázek 3 zobrazuje křivku rozpustnosti ritonaviru formy II.

• ·

Obrázek 4 zobrazuje křivku rozpustnosti ritonaviru formy I.

Obrázek 5 zobrazuje vliv přidané vody na rozpustnost ritonaviru formy II.

Obrázek 6 zobrazuje rozpouštěcí profil krystalů ritonaviru formy II.

Obrázek 7 zobrazuje trojrozměrné grafy rozpustnosti ritonaviru formy I a II jako funkce teploty, vody a ethanolu.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady poslouží jako další ilustrace tohoto vynálezu.

Rentgenová difrakční analýza práškových vzorků byla provedena následujícím způsobem. Vzorky pro rentgenovou difrakční analýzu se připraví rozprostřením práškového vzorku (bez nutného předchozího rozdrcení) do tenké vrstvy na držáku vzorků a jemným zarovnáním vzorku mikroskopickým podložním sklíčkem. Byl použit Nicolet 12/V rentgenový difrakční systém s následujícími parametry: zdroj rentgenového záření: Cu-Ka1; rozsah: 2,00 - 40, 00° dvě theta; snímací rychlost: 1,00 stupeň/minuta; velikost kroku: 0,02 stupně; vlnová délka: 1,540562 angstromů.

Charakteristické pozice píků práškové rentgenové difrakce jsou pro polymorfy uvedeny v termínech úhlové polohy (dvě theta) s přípustnou variabilitou ± 0,1° . Tato přípustná variabilita je specifikována v U. S. seznamu léčiv, strany 1843-1844 (1995). Variabilita ±0, 1° má smysl při porovnávání dvou práškových difrakčních rentgenogramů. V praxi, jestliže je difrakční vzorový pík z jednoho vzorku stanoven rozsahem úhlových poloh (dvě theta), tedy měřená poloha píku je ± 0,1° a difrakční vzorový pík z jiného vzorku je určen rozsahem úhlových poloh (dvě theta), tedy měřená poloha píku je ± 0,1° a pokud se tyto rozsahy poloh píků překrývají, pak se uvažuje, že tyto dva píky mají stejnou úhlovou polohu (dvě theta). Například, jestliže je difrakční vzorový pík z jednoho vzorku určen polohou 5,20°, pro účely srovnání přípustná variabilita dovoluje, aby bvl pík určen polohou • · • · • · fcfc · • fc ·· • 9 9 9 · 9 ··· • · •fcfcfc ·· v rozsahu 5,10° - 5,30°. Jestliže je srovnávací pík z jiného difrakčního vzorku určen polohou píku 5,35°, pro účely srovnání přípustná variabilita dovoluje, aby byl pík určen polohou v rozsahu 5,25° - 5,45° . Protože je zde překrytí mezi dvěma rozsahy poloh plků (tj., 5,10° - 5,30° a 5,25° - 5,45°) tyto dva srovnávané píky jsou uvažovány jako píky se stejnou úhlovou polohou (dvě theta).

Nukleární magnetická rezonanční analýza pevných vzorků byla provedena následujícím způsobem. Byl použit přístroj Bruker AMX-400 MHz s následujícími parametry: CP- MAS (příčně polarizovaný magický úhel rotace ); frekvence spektrometru pro ¹³C: 100,627952576 MHz; pulsní sekvence: cp2lev; kontaktní doba: 2,5 milisekund; teplota: 27,0°C ; spinový poměr: 7000 Hz; relaxační doba: 6,000 sekund; šířka 1. impulsu: 3,8 mikrosekund; šířka 2. impulsu: 8,6 mikrosekund; akviziční čas: 0,034 sekund; šířka spektra 30303,0 Hz; 2000 snímků.

FT blízká infračervená analýza vzorků byla provedena následujícím způsobem . Vzorky byly analyzovány jako bez příměsí, neředěné prášky v čisté skleněné lékovce objemu 3,55cm³. Byl použit Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometr s přístrojem blízké infračervené oblasti Nicolet SablR s optovláknovou sondou mající následující parametry: zdroj: bílé světlo, detektor: PbS; rozdělovač světla: CaF₂; rozteč vzorku: 1,0000; rozsah převodníku: 20; rychlost zrcadla: 0,3165 ; apertura: 50,00 ; zisk vzorku: 1,0; horní propustný filtr: 200,0000; dolní propustný filtr: 11000,0000 ; počet měření vzorku: 64; délka snímání 75,9 sekund; rozlišení: 8,000 ; počet měřených bodů: 8480; počet bodů FFT: 8192; frekvence laseru: 15798,0 cm’¹; pozice píku interferogramu: 4096; apodizace: Happ-Genzel; počet měření pozadí: 64 a zisk pozadí: 1,0.

FT střední infračervená analýza vzorků byla provedena následujícím způsobenm. Vzorky byly analyzovány jako bez příměsí, neředěné prášky. Byl použit Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometr se Spectra-Tech InspectIR video-mikroanalytickým příslušenstvím a Germaniový krystal s utlumenou totální odrazovostí (Ge ATR) s následujícími parametry: infračervený zdroj; detektor MCT/A; rozmítač svazku KBr; vzdálenost vzorků: 2,0000 ; digitizér bitů: 20; zrcadlová rychlost: 1,8988 ; apertura: 100,00; zisk vzorku: 1,0; horní propustný filtr: 200,0000; dolní propustný filtr: 20000,0000; počet snímků vzorku: 128; délka snímání; 79,9 sekund; rozlišení: 4,000 ; počet snímaných bodů; 8480; počet FFT bodů: 8192; laserová frekvence; 15798,0 cm'¹; pozice píku interferogramu: 4096; apodizace: trojúhelníková; počet snímků pozadí: 128 a zisk pozadí 1,0.

Diferenciálně snímaná kalorimetrická analýza vzorků byla provedena následujícím způsobem: Byl použit A T. A. Teplotní Analyzátor 3100 s diferenciálním kalorimetrickým modulem 2910 společně s Modulovaným DSC softwarem verze 1,1A. Parametry analýzy: hmotnost vzorku: 2,28 mg, vzorek umístěn v kryté nezvlněné hliníkové misce; rychlost zahřívání: od pokojové teploty do 150⁰ C při 5⁰ C/minutu při dusíkovém zavzdušnění.

Příklad 1

Příprava amorfního ritonaviru

Forma I krystalického polymorfu ritonaviru(100 g) se taví při teplotě 125°C zahřátím formy I. Tavenina se udržuje při teplotě 125°C po dobu 3 hodiny. Tavenina se rychle zchladí umístěním do kontejneru, který se vloží do Dewarovy nádoby obsahující, tekutý dusík. Získaná sklovitá látka se rozmělní v hmoždíři pomocí tloučku, čímž se získá amorfní ritonavir (100 g). Pomocí práškové rentgenové difrakční analýzy se potvrdí, že produkt byl amorfní. Analýzou pomocí diferenciálního kalorimetru se určí, že teplota přeměny v sklovitou látku byla od okolo 45°C do okolo 49°C. (Měřeno od počátku při teplotě 45,4°C do konce při teplotě 49,08°C, se střední hodnotou při teplotě 48,99°C).

Příklad 2

Příprava krystalického ritonaviru (Forma II)

Amorfní ritonavir (40,0 g) se rozpustí ve vroucím bezvodém ethanolu (100 ml_). Poté co se tento roztok nechá vychladnout na pokojovou teplotu se získá nasycený roztok. Po stání přes noc při pokojové teplotě se výsledná pevná látka oddělí od směsi filtrací a suší se vzduchem, čímž se získá forma II (přibližně 24,0 g).

Příklad 3

Příprava (2S)-N-((1S)-1-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5yl)ethyl)-2-((((2-isopropyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl)amino)karbonyl)amino)-3methylbutanamidu

Příklad 3a

Příprava (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butyloxykarbonylamino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-1,3oxazolidin-2-onu

Sůl (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-t-butyloxykarbonylamino-1,6difenylhexan sukcinátu (30 g, 63 mmol; americký patent č. 5,654,466), ((5thiazolyl)methyl)-(4-nitrofenyl)karbonát hydrochlorid (22,2 g; americký patent č. 5,597,926) a hydrogenuhličitan sodný (16,2 g) se smísí s 300mL vody a 300 ml_ ethylacetátu a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu okolo 30 minut. Organická vrstva se oddělí a zahřívá se při teplotě okolo 60°C po dobu 12 hodin, poté se míchá při teplotě 20-25°C po dobu 6 hodin. Přidají se 3 mL hydroxidu amonného (29% amoniak ve vodě) a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Výsledná směs se promyje 4 x 200 mL 10% vodného uhličitanu draselného a organická vrstva se oddělí a odpaří se za vakua, čímž se získá olej. Olej se suspenduje v okolo 250 mL heptanu. Heptan se odpaří za vakua, čímž se získá žlutá pevná látka. Žlutá pevná látka se rozpustí v 300 mL THF a přidá se 25 mL 10% vodného hydroxidu sodného. Poté se míchá po dobu okolo 3 hodin, směs se upraví na pH 7 přídavkem 4N HCl (okolo 16 mL). THF se odpaří pod vakuem za vzniku vodného zbytku, do kterého se přidá 300 mL destilované vody. Poté se směs míchá, čímž vznikne suspenze pevných látek. Pevná látka se shromáždí filtrací a zfiltrovaná pevná látka se promyje vodou (1400 mL) v několika dávkách, získá se požadovaný produkt.

• 00 ·

Příklad 3b

Příprava (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-onu

Surový, vlhký produkt z příkladu 3a se rozmíchá v 1N HCI (192 mL) a vzniklá kaše se zahřívá na teplotu 70°C za stálého míchání. Po 1 hodině se přidá THF (100 mL) a míchání pokračuje při teplotě 65°C po dobu 4 hodiny. Směs se ponechá vychladnout na teplotu 20-25°C a míchá se při teplotě 20-25°C přes noc. THF se odstraní odpařením ve vakuu a výsledný vodný roztok se zchladí na teplotu okolo 5°C, což zapříčiní částečnou precipitaci. Vodná směs se upraví na pH 7 přídavkem 50% vodného hydroxidu sodného (okolo 18,3 g). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 mL) při teplotě okolo 15°C. Spojené organické extrakty se promyjí 100 mL solanky, organická vrstva se oddělí a míchá se se síranem sodným (5 g) a Darco G-60 (3 g). Tato směs se ohřívá na plotýnce po dobu 1 hodiny při teplotě 45°C. Horká směs se poté zfiltruje přes podložku křemeliny a filtrační podložka se promyje ethylacetátem (100 mL). Filtrát se odpaří pod vakuem, čímž se získá olej. Olej se znovu rozpustí v methylenchloridu (300 mL) a rozpouštědlo se odpaří pod vakuem. Získaný olej se suší při pokojové teplotě pod vakuem, čímž se získá požadovaný produkt (18,4 g) jako sklovitý sirup.

Příklad 3c

N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)-L-valin (10,6 g, 33,9 mmol; americký patent č. 5,539,122 a mezinárodní patentová přihláška č. W098/00410), produkt z příkladu 3b (10,0 g, 32,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) se rozpustí v THF (200 mL). Poté se do THF směsi přidá 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) a směs se míchá při teplotě 22°C po dobu 4 hodiny. Přidá se kyselina citrónová (25 mL 10% ·· ·* .! . • · · · ·· · • · · · • ··· · · • · · ···· ·» ··· · vodného roztoku) a míchání pokračuje po dobu 30 minut. THF se poté odpaří pod vakuem a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 mL) a promyje se 10% roztokem kyseliny citrónové (175 mL). Pro urychlení separace vrstev se přidá NaCl (5 g). Organická vrstva se postupně promyje 10% vodným uhličitanem sodným (2 x 200 mL) a vodou (200 mL). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným (20 g), filtruje a odpaří ve vakuu. Výsledný produkt (20,7 g pěny) se rozpustí v horkém ethylacetátu (150 mL) a poté se přidá heptan (75 mL). Po zchlazení se přidá dalších 75 mL heptanu a směs se zahřívá pod refluxem. Po zchlazení na pokojovou teplotu se neutvoří žádný precipitát. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí ve směsi 200 mL ethylacetátu/100 mL heptanu. Malé množství nerozpuštěné pevné látky se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi 100 mL ethylacetátu/50 mL heptanu, získá se čirý roztok. Roztok se zchladí na teplotu -10°C a utvoří se bílý precipitát. Směs se ponechá stát při teplotě -15°C po dobu 24 hodin. Výsledná pevná látka se shromáždí filtrací, promyje se směsí 1:1 ethylacetát/heptan (2 x 24 mL) a suší se ve vakuové peci při teplotě 55°C, čímž se získá požadovaný produkt jako béžová pevná látka (16,4 g).

Příklad 4

Příprava krystalického ritonaviru (forma II)

Do roztoku 1,595 g ritonaviru forma I v 10 mL 200 „proof“ ethanolu se přidá přibližně 50 mikrogramů produktu z příkladu 3c. Tato směs se nechá stát při teplotě okolo 5°C po dobu 24 hodin. Utvořené krystaly se izolují filtrací skrz 0,45 mikrometr nylonový filtr a suší se na vzduchu, čímž se získá ritonavir forma II.

Příklad 5

Alternativní příprava krystalického ritonaviru (forma II)

Do ritonaviru (forma I nebo směs formy I a formy II) v reakční nádobce se přidá ethylacetát (6,0 L/kg ritonaviru). Směs se míchá a zahřívá při teplotě 70°C

9 dokud se veškerá pevná látka nerozpustí. Roztok se zfiltruje (použitím centrifugační pumpy s kazetou filtrů 5x20 palců a pórovitostí 1,2 mikrometrů) a filtrát se ponechá vychladnout na teplotu 52°C rychlostí 2-10°C/hodinu. Do tohoto roztoku se přidají očkovací krystaly ritonaviru formy II (okolo 1,25 g očkovacích krystalů formy ll/kg ritonaviru) a směs se míchá při teplotě 52°C po dobu ne méně než 1 hodina při rychlosti míchání 15otáček za minutu. Směs se poté zchladí na teplotu 40°C rychlostí 10°C/hodinu. Rychlostí 7L/minutu za stálého míchání se přidá heptan (2,8 L/kg ritonaviru). Směs se ponechá vychladnout na teplotu 25°C rychlostí 10°C/hodinu za stálého míchání. Poté se směs míchá po dobu ne méně než 12 hodin při teplotě 25°C. Produkt se izoluje filtrací použitím centrifugy Heinkelova typu (čas chodu je přibližně 16 hodin). Produkt se suší při teplotě 55°C pod vakuem (50 mm Hg) po dobu 16-25 hodin, čímž se získá krystalický ritonavir forma II.

Příklad 6

Příprava amorfního ritonaviru

Ritonavir forma I (40 g) se rozpustí v methylenchloridu (60 mL). Tento roztok se pomalu přidává přes 15 minut do baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a obsahující hexany (3,5 L). Výsledná kaše se míchá po dobu 10 minut. Precipitát se filtruje a suší se při pokojové teplotě ve vakuové peci, čímž se získá amorfní ritonavir (40 g).

Příklad 7

Příprava amorfního ritonaviru

Ritonavir formy I (5 g) se rozpustí v methanolu (8 mL). Tento roztok se pomalu přidá do baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a obsahující destilovanou vodu (2 L), v průběhu přidávání se vnitřní teplota udržuje blízko 0°C. Výsledná pevná látka se filtruje, čímž se získá lepkavá pevná látka, která se suší ve vakuové peci. Získá se amorfní ritonavir (2,5 g).

• » «· ·· • 9 9 * • * · 9 999

Λ · ···· *· • * • 9

9·· »*·

9« * <· 9 99

9· · · * ·

999

Příklad 8

Porovnání rozpustnosti

Zkoušky rozpustnosti byly prováděny na různých formulacích ritonaviru formy I a formy II. Data jsou znázorněna v obrázcích 3-7.

Následující tabulka 1 ilustruje farmaceutickou kompozici bez přidání vody. Příklad 9 ilustruje farmaceutickou kompozici obsahující vodu.

Tabulka 1. Kompozice formulací T-1 a T-2.

Komponenty		T-1		T-2
	mg/g	mg/kaps	le mg/g	mg/kapsle
Ritonavir	200,0	200,0	200,0	200,0
Alkohol, dehydratovaný, USP	100,0	100,0	100,0	100,0
Kyselina olejová, NF	650,0	650,0	600,0	600,0
Polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor	50,0	50,0	100,0	100,0
EL®)
BHT	0,01	0,01	0,01	0,01

Příklad 9

Příprava Norvir® jemných želatinových kapslí, 100 mg

Následující protokol byl použit pro přípravu 1000 měkkých želatinových kapslí:

Váha Množství (mg/kapsle)Název(g)

Q. S. Dusík, N. F. Q. S.

118,0 Ethanol, 118,0 dehydratovaný, USP, 200 Proof • ·

2,0	Ethanol, dehydratovaný, USP, 200 Proof	2,0
0,25	Butylovaný hydroxytoluen, NF	0,25
704,75	Olejová kyselina, NF
100,0	Ritonavir	100,0
10,0	Voda, přečištěná, USP (destilovaná)	10,0
60,0	Polyoxyl 35 ricínový olej, NF	60,0
5,000	Olejová kyselina, NF	5,000

Mísící tank a vhodný kontejner se pročistí dusíkem. Naváží se 118,0 g ethanolu, pokryje dusíkem a uchová se pro pozdější použití. Poté se naváží druhý podíl ethanolu (2 g) a míchá se s 0,25 g butylovaného hydroxytoluenu dokud se nevyčeří. Směs se uschová pod dusíkem. Hlavní mísící tank se zahřeje na teplotu 28°C (ne více než 30°C). Do mísícího tanku se poté přilije 704,75 g olejové kyseliny. Do olejové kyseliny se poté přidá 100,0 g ritonaviru a míchá se. Poté se přidá ethanol/butylovaný hydroxytoluen do mísícího tanku a průběžně se přidává navážených 118,0 g ethanolu a míchá se po dobu nejméně 10 minut. Poté se do tanku přilejelO g vody a míchá se dokud se roztok nevyčeří (ne méně než 30 minut). Z bočních stran nádoby se shrne ritonavir a mísí po dobu dalších alespoň 30 minut. Do tanku se přileje 60,0 g Polyoxyl 35 ricínového oleje a míchá se dokud se roztok nesjednotí. Před zapouzdřením se roztok skladuje při teplotě 2-8°C. Do každé měkké želatinové kapsle se plní 1,0 g roztoku (lisovací nástroj: 18 podlouhlý [18BE]; gel: 005L2DDXHB-EP; gelová barviva: bílá 920P). měkké želatinové kapsle se poté suší a skladují při teplotě 2-8°C.

Příklad 10

Protokol orální biologické dostupnosti

Psi (rasa bígl, různého pohlaví, vážící 7-14 kg) byli ponechání přes noc před podáním bez jídla, ale byla jim poskytnuta voda dle libosti. Každému psu byla podána podkožní dávka 100μg/kg histaminu a to přibližně 30 minut před podáním • ·

léčiva. Každý pes obdržel jednu dávkovači formu odpovídající 5 mg/kg dávky léčiva. Dávka byla následována zhruba 10 ml vody. Vzorky krve byly od každého zvířete odebrány před podáním a 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, a 12 hodin po podání léčiva. Plazma byla od červených krvinek separována centrifugací a až do analýzy zmrazená (-30°C). Koncentrace základního léčiva byla určena HPLC s reverzní fází s UV detekcí nízké vlnové délky a následnou extrakcí vzorků plazmy systémem kapalina-kapalina. Oblast základního léčiva pod křivkou byla vypočítána lichoběžníkovou metodou. Absolutní biologická dostupnost každé testované kompozice byla stanovena porovnáním oblasti pod křivkou po podání dávky s jednoduchou intravenózní dávkou. Každá kapsle nebo kompozice byla určena ve skupině obsahující nejméně šest psů; uvedené hodnoty jsou průměrné hodnoty pro každou skupinu psů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je to roztok obsahující:

(a) sloučeninu inhibující HIV proteázu nebo kombinaci sloučenin inhibujících HIV proteázu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;

(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs mastných kyselin s dlouhým řetězcem a ethanol;

(c) vodu; a (d) popřípadě farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že řečenou sloučeninou inhibující HIV proteázu je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4thiazolyl)methyl) amino)karbonyl)amino-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir).
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že řečená kombinace sloučenin inhibujících HIV proteázu je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)amino-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir) a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že řečená sloučenina inhibující HIV proteázu nebo kombinace sloučenin inhibujících HIV proteázu jsou vybrány ze skupiny sestávající se z:

2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl) amino)karbonyl)amino-1,6-difenyl-3-hydroxyhexanu (ritonavir);

(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl) amino-1,6-difenyl-3-hydroxyhexanu (ritonavir) a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl) amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu;

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamidu (indinavir); N-tert-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-Lasparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu;

1-nafthoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3thiazolidin-4-t-butylamidu;
5-isochinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl1,3-thiazolid ίη-4-t-butylamidu;

[1 S-[1 R-(R-),2S*])-N¹[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl](2methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(fenylmethyl)propyl]-2-[(2chinolinylkarbonyl)amino]-butandiamidu;

VX-478;

DMP-323;

DMP-450;

AG1343 (nelfinavir);

BMS 186,318;

SC-55389a;

BILA 1096 BS; a

U-140690, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že řečená mastná kyselina s dlouhým řetězcem je kyselina olejová.
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že řečená povrchově aktivní látka je Polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor EL ®).
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok je zapouzdřen do tvrdé želatinové kapsle nebo měkké želatinové kapsle.
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od «

okolo 40% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku; (2) ethanol v množství od okolo 3% do okolo 12% hmotnosti celkového roztoku; a (3) vodu v množství od okolo 0,4% do okolo 1,5% hmotnosti celkového roztoku.
9. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje (1) kyselinu olejovou v množství od okolo 40% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku; (2) ethanol v množství od okolo 3% do okolo 12% hmotnosti celkového roztoku; a (3) vodu v množství od okolo 0,4% do okolo1,5% hmotnosti celkového roztoku
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteázu je vybrána ze skupiny sestávající se z:

(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl) amino-1,6-difényl-3-hydroxyhexanu (ritonavir);

2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyI)amino)karbonyl) amino-1,6-difenyl-3-hydroxyhexanu (ritonavir) a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl) amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu;

N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamidu (indinavir); N-tert-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-Lasparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)~Phemorfolin-4-ylamidu;

1-nafthoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3thiazolidin-4-t-butylamidu;

5-isochinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl1,3-thiazolidin-4-t-butylamidu;

[1S-[1R-(R-),2S*])-N¹[3-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl](2methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(fenylmethyl)propyl]-2-[(2chinolinylkarbonyl)amino]-butandiamidu;

VX-478;

• ·

DMP-323;

DMP-450;

AG1343 (nelfinavir);

BMS 186,318;

SC-55389a;

BILA 1096 BS; a

U-140690, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučeninou inhibující HIV proteázu je ritonavir, (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan, indinavir, saquinavir, nelfinavir, nebo VX-478.
12. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou inhibující HIV proteázu je ritonavir nebo kombinace ritonaviru a další sloučeniny inhibující HIV proteázu.
13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že roztok je zapouzdřen v měkké elastické želatinové kapsli (SEC).
14. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) ritonavir v množství od okolo 1% do okolo 30% hmotnosti celkového roztoku;

(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje (i) kyselinu olejovou v množství od okolo 15% do okolo 99% hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od okolo 3% do okolo 12% hmotnosti celkového roztoku; a (c) vodu v množství od okolo 0,4% do okolo 1,5% hmotnosti celkového roztoku; a (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množství od okolo 0% do okolo 20% hmotnosti celkového roztoku.
15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) ritonavir v množství od okolo 5% do okolo 10% hmotnosti celkového roztoku;

(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které obsahuje (i) kyselinu olejovou v množství od okolo 70% do okolo 75% hmotnosti celkového roztoku; a (2) ethanol v množství od okolo 3% do okolo 12% hmotnosti celkového roztoku; a (c) vodu v množství od okolo 0,4% do okolo 1,5% hmotnosti celkového roztoku; a (d) ' polyoxyl 35 ricínový olej v množství okolo 6% hmotnosti celkového roztoku.
16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že roztok je zapouzdřen v měkké elastické želatinové kapsli (SEC).