[go: up one dir, main page]

SK17202001A3 - Vylepšené farmaceutické formulácie - Google Patents

Vylepšené farmaceutické formulácie Download PDF

Info

Publication number
SK17202001A3
SK17202001A3 SK1720-2001A SK17202001A SK17202001A3 SK 17202001 A3 SK17202001 A3 SK 17202001A3 SK 17202001 A SK17202001 A SK 17202001A SK 17202001 A3 SK17202001 A3 SK 17202001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
hydroxy
weight
ritonavir
amount
Prior art date
Application number
SK1720-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286305B6 (en
Inventor
Laman A. Alani
Soumojeet Ghosh
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23269615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK17202001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK17202001A3 publication Critical patent/SK17202001A3/sk
Publication of SK286305B6 publication Critical patent/SK286305B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka vylepšených farmaceutických formulácií zahrnujúcich najmenej jednu zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu, vo farmaceutický prijateľnom roztoku, ktorý sa skladá z mastnej kyseliny s dlhým uhlíkovým reťazcom, etanolu a vody, pričom uvedená zlúčenina inhibujúca HIV proteázu, tu obsiahnutá, má vylepšené vlastnosti týkajúce sa jej rozpustnosti.
Doterajší stav techniky
Inhibítory proteázy vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) sú schválené na použitie pri liečbe HIV infekcie už niekoľko rokov. Obzvlášť účinným inhibítorom HIV proteázy je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4tiazolyl)metyl)amino)karbonyl) amino-l,6-difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir), ktorý má obchodný názov NORVIR®.
Ritonavir je známy svojou schopnosťou inhibovať HIV proteázu, inhibovať HIV infekciu a zvýšiť farmakokinetiky zlúčenín, ktoré sú metabolizované monooxygenázou cytochrómu P450. Ritonavir je zvlášť účinným inhibítorom HIV infekcie ak je použitý samotný alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými inhibítormi reverznej transkriptázy a/alebo jedným alebo viacerými inhibítormi HIV proteázy.
Zlúčeniny inhibujúce HIV proteázu sú typické slabou orálnou biologickou dostupnosťou a je teda nutné vyvinúť a vylepšiť formy orálneho dávkovania inhibítorov HIV proteázy, ktoré majú vhodnú orálnu biologickú dostupnosť, stabilitu a profily vedľajších účinkov
Ritonavir a postupy jeho prípravy sú opísané v americkom patente č 5,541,206, vydanom 30. júla 1996, opis je tu uvedený ako odkaz. Tento patent β r opisuje postup prípravy ritonaviru, ktorý je produkovaný ako kryštalický polymorf ritonaviru, známy ako kryštalická forma I.
Ďalší postup prípravy ritonaviru je opísaný v americkom patente č. 5,567,823, vydanom 22. októbra 1996, opis je tu uvedený ako odkaz. Postupom opísaným v tomto patente sa tiež získa ritonavir ako kryštalická forma I.
Farmaceutické kompozície zahrnujúce ritonavir alebo jeho farmaceutický prijateľné soli sú opísané v amerických patentoch č. 5,541,206, vydanom 30. júla 1996; č. 5,484,801, vydanom 16. januára 1996; č. 5,725,878, vydanom 10. marca 1998; a č. 5,559,158, vydanom 24. septembra 1996 a v medzinárodnej patentovej prihláške č. W098/22106, publikovanej 28. mája 1998 (zodpovedajúcej americkej patentovej prihláške č. 08/966,495, podanej 7 novembra 1997), všetky tieto opisy sú tu uvedené formou odkazu.
Použitie ritonaviru na inhibíciu HIV infekcie je opísané v americkom patente č. 5,541,206, vydanom 30. júla 1996. Použitie ritonaviru v kombinácii s jedným alebo viacerými inhibítormi reverznej transkriptázy s cieľom inhibície HIV infekcie je opísané v americkom patente č. 5,635,523, vydanom 3. júna 1997. Použitie ritonaviru v kombinácii s jedným alebo viacerými inhibítormi HIV proteázy s cieľom inhibície HIV infekcie je opísané v americkom patente č 5,674,882, vydanom 7. októbra 1997. Použitie ritonaviru na vylepšenie farmakokinetiky zlúčenín metabolizovaných monooxygenázou cytochrómu P450 je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO97/01349, publikovanej 16. januára 1997 (zodpovedajúcej americkej patentovej prihláške 08/687,774, podanej 26. júna 1996). Opisy všetkých týchto patentov a patentových prihlášok sú tu uvedené formou odkazu.
Príklady zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu zahrnujú:
N-(2(R)-hydroxy-l-(S)-indanyl)-2-(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroxy-5-( l-(4(3-pyridylmetyl)-2-(S)-N'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid (napr. indinavir) a odvodené zlúčeniny, opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 541168, publikovanej 12. mája 1993, a americkom patente č 5,413,999, vydanom 9. mája 1995, oba sú tu uvedené vo forme odkazu;
N-terc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinoIylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid (napr. saquinavir) a odvodené zlúčeniny, opísané v americkom patente č.
5,196,438, vydanom 23. marca 1993, ktorý je tu uvedený formou odkazu;
5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmetyIhexanoyl-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-yIamid a odvodené zlúčeniny, opísané v európskej patentovej prihláške č. EP532466, publikovanej 17. marca 1993, ktorá je tu uvedená formou odkazu;
l-naftoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4butanoyl-l,3-tiazolidín-4-t-butylamid (napr. l-naftoxyacetyl-Mta-(2S,3S)AHPB A-Thz-NH-tBu), 5-izochinolinoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-tiazolidín-4-t-butylamid (napr. iQoa-MtaApns-Thz-NHtBu) a odvodené zlúčeniny, opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 490667, publikovanej 17. júna 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992), tu uvedené formou odkazu; [1S-[1R-(R-),2S*])-N1[3-[[[(1,1dimetyletyl)amino]karbonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmetyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butándiamid (napr. SC-52151) a odvodené zlúčeniny, opísané v PCT patentovej prihláške č. W092/08701, publikovanej 29.mája 1992 a PCT patentovej prihláške č. W093/23368, publikovanej 25. novembra 1993, obe sú tu uvedené formou odkazu;
(napr. VX-478) a odvodené zlúčeniny, opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 94/05639, publikovanej 17 marca 1994, ktorá je tu uvedená formou odkazu.
(napr. DMP-450) a odvodené zlúčeniny, opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 93/07128, publikovanej 15. apríla 1993, ktorá je tu uvedená formou odkazu;
r r
napr. AG1343, (nelfinavir)), opísaný v PCT patentovej prihláške č. WO 95/09843, publikovanej 13. apríla 1995 a americkom patente č. 5,484,926, vydanom 16. januára 1996, ktoré sú tu uvedené formou odkazu;
(napr. BMS 186,318) opísaný v európskej patentovej prihláške č. EP 580402, publikovanej 26. januára 1994, ktorá je tu uvedená formou odkazu;
t ·
(napr. SC-55389a) a odvodené zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 95 06061, publikovanej 2. marca 1995, ktorá je tu uvedená formou odkazu a na 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, (Washington, D.C., 29. január - 2. február, 1995), Sekcia 88; a
(napr. BILA 1096 BS) a odvodené zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 560268, publikovanej 15. septembra 1993, ktorá je tu uvedená formou odkazu; a r e
(napr. U-140690) a odvodené zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 95/30670, publikovanej 16. novembra 1995, ktorá je tu uvedená formou odkazu; alebo farmaceutický prijateľné soli akejkoľvek vyššie uvedenej zlúčeniny.
Ďalšie príklady zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu zahrnujú zlúčeniny vzorca I:
kde substituent Ri je nižší alkyl a substituenty R2 a R3 sú fenyl a odvodené zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli, opísané v PCT patentovej prihláške č WO 94/14436, publikovanej 7. júla 1994 a americkom patente č. 5,541,206, vydanom 30. júla 1996, oba sú tu uvedené formou odkazu.
Zlúčeniny vzorca I sú použiteľné na inhibíciu HIV infekcií, a teda sú použiteľné na liečbu choroby AIDS.
Zvlášť potom zlúčenina vzorca II je veľmi účinná ako inhibítor HIV proteázy.
Najviac preferovanou zlúčeninou vzorca II je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((Nmetyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)-amino)karbonyl)valinyI)amino)-2-(N((5-tiazolylmetoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir; zlúčenina vzorca III) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšie príklady zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu zahrnujú tiež zlúčeniny vzorca IV:
kde substituent Ri je benzyl, substituent R2 je benzyl alebo nižší alkyl, substituent R3 je nižší alkyl a substituent R5 je e *
a odvodené zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli, opísané v americkej patentovej prihláške č. 08/572,226, podanej 13. decembra 1996 a americkej patentovej prihláške č. 08/753,201, podanej 21. novembra 1996 a medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 97/21685, publikovanej 19, júna 1997, všetky sú tu uvedené formou odkazu.
Preferovanou zlúčeninou je zlúčenina vzorca IV, kde substituenty Ri a R2 sú benzyl, substituent R3 je izopropyl a substituent R5 je
Najviac preferovanou zlúčeninou vzorca IV je (2S,3S,5S)-2-(2,6dimetylfenoxyacetyI)amino-3-hydroxy-5-[2S-(I -tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3metyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexán (zlúčenina vzorca V) alebo jej farmaceutický prijateľné soli. Príprava zlúčeniny vzorca V je opísaná v americkej patentovej prihláške č. 08/572,226, podanej 13. decembra 1996 a americkej patentovej prihláške č. 08/753,201, podanej 21. novembra 1996 a medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 97/21685, publikovanej 19. júna 1997.
Zlúčenina vzorca III je vo vode rozpustná zhruba v množstve 6 mikrogramov na mililiter pri pH > 2 To je považované za veľmi slabú rozpustnosť a teda by sa očakávalo, že zlúčenina vzorca III vo forme voľnej bázy bude mať veľmi slabú orálnu biologickú dostupnosť. Skutočne, forma voľnej bázy zlúčeniny vzorca III, aplikovaná ako neformulovaná pevná látka vo forme kapsúl, je charakterizovaná biologickou dostupnosťou menšou než 2%, potom čo bola orálne podaná psom v množstve 5 mg/kg
Adičné soli zlúčeniny vzorca III s kyselinami (napr. bis-hydrochlorid, bistosylát, bis-metánsulfonát a tak podobne) majú rozpustnosti vo vode <0,1 miligramu/mililiter. To je iba slabé vylepšenie oproti rozpustnosti voľnej bázy. Táto nízka rozpustnosť vo vode by nerobila účelnou aplikáciu terapeutických množstiev adičných solí zlúčeniny vzorca III s kyselinou ako vodného roztoku. Ďalej potom, vďaka tejto malej rozpustnosti vo vode nie je prekvapujúce, že bis-tosylát zlúčeniny III aplikovaný ako neformulovaná pevná látka vo forme kapsuly, je charakterizovaný biologickou dostupnosťou nižšou než 2%, potom čo bol orálne podaný psom v množstve 5 mg/kg.
Aby sme mali vhodnú formu orálneho dávkovania zlúčeniny vzorca III, mala by byť orálna biologická dostupnosť zlúčeniny vzorca III najmenej 20% Výhodne by orálna biologická dostupnosť podanej zlúčeniny vzorca 111 mala byť vyššia než okolo 40% a najlepšie vyššia než okolo 50%.
Jedným z meraní potenciálnej použiteľnosti orálnej dávkovej formy farmaceutického činidla je biologická dostupnosť pozorovaná potom, čo bola dávka orálne aplikovaná Biologickú dostupnosť orálne aplikovanej dávky môžu ovplyvňovať rôzne faktory. Tieto faktory zahrnujú rozpustnosť vo vode, absorbovateľnosť liečiva v gastrointestinálnom trakte, silu dávky a bezprostredný účinok. Rozpustnosť vo vode je jedným z najdôležitejších faktorov. Ak je liečivo slabo rozpustné vo vode, je snaha identifikovať soli alebo deriváty liečiv, ktoré majú vylepšenú rozpustnosť vo vode. Ak je nájdená soľ alebo iný derivát liečiva s dobrou rozpustnosťou vo vode, je všeobecne prijímané, že vodný roztok formulácie tejto soli alebo derivátu poskytne optimálnu orálnu biologickú dostupnosť. Biologická dostupnosť formulácie liečiva ako orálneho roztoku je potom všeobecne používaná ako štandard alebo ideálna biologická dostupnosť, oproti ktorej sú merané ostatné formy orálnych dávok.
r *
Z rôznych dôvodov, akým je napr. pacientova kompliancia alebo snaha o maskovanie chuti liečiva, je pred podávaním v tekutom stave preferované podávanie liečiv v pevnej dávkovej forme, ako sú napr kapsuly. Predsa však, podávanie liečiv formou orálnej pevnej dávky, ako sú napr. tablety alebo prášok atď., všeobecne poskytuje nižšiu biologickú dostupnosť než podávanie liečiv orálne vo forme roztokov. Jednou z hlavných snáh vývoja vhodnej dávky vo forme kapsuly je dosiahnuť biologickú dostupnosť liečiva čo možno najbližšiu k biologickej dostupnosti liečiv podávaných formou orálnych roztokov.
Hoci u niektorých liečiv sa očakáva, že budú mať dobrú rozpustnosť v organických rozpúšťadlách, nemusí z toho nevyhnutne vyplývať, že orálne podávanie takéhoto roztoku zabezpečí dobrú biologickú dostupnosť liečiva. Zistilo sa, že zlúčenina vzorca III vykazuje dobrú rozpustnosť vo farmaceutický prijateľných organických rozpúšťadlách, a že rozpustnosť v týchto rozpúšťadlách je zvyšovaná prítomnosťou farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny s dlhým reťazcom.
Aplikácia roztoku formou zapuzdrenej dávky (mäkké elastické kapsuly alebo tvrdé želatínové kapsuly) zabezpečuje biologickú dostupnosť dosahujúcu hodnoty okolo 60% alebo vyššie.
Rozpustnosť je teda dôležitým faktorom vo formulácii zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu.
Poskytnutie vylepšenej farmaceutickej formulácie obsahujúcej najmenej jednu zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu majúcu vylepšené vlastnosti rozpustnosti by teda bolo dôležitým príspevkom k riešeniu tohto problému.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu najmenej jednu zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu vo farmaceutický prijateľnom roztoku mastnej kyseliny s dlhým reťazcom, etanolu a vody, pričom uvedená zlúčenina inhibujúca HIV proteázu v tomto roztoku obsiahnutá, má vylepšené vlastnosti rozpustnosti.
Detailný opis vynálezu
Tento vynález zahrnuje roztok zlúčeniny inhibujúcej HIV proteázu alebo kombináciu zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu alebo ich farmaceutický prijateľných solí vo farmaceutický prijateľnom organickom rozpúšťadle obsahujúcom zmes najmenej jednej farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny s dlhým reťazcom, etanol a vodu.
Kompozície tohto vynálezu poskytujú podstatne vylepšenú rozpustnosť zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu, ktoré sú v nich obsiahnuté, v porovnaní s analogickými kompozíciami bez pridanej vody.
Preferovanou kompozíciou tohto vynálezu je roztok zahrnujúci (a) zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu alebo kombináciu zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu (prednostne zlúčeninu vzorca II alebo IV alebo saquinavir alebo nelfinavir alebo indinavir alebo, prednostnejšie, zlúčeninu vzorca III alebo V alebo saquinavir alebo nelfinavir alebo indinavir, alebo najprednostnejšie, zlúčeninu vzorca III alebo V); alebo kombináciu zlúčeniny vzorca II alebo nelfinaviru a ďalšieho inhibítora HIV proteázy (prednostne, zlúčeninu vzorca IV alebo saquinavir alebo indinavir alebo nelfinavir, alebo prednostnejšie, kombináciu zlúčeniny vzorca III alebo nelfinaviru a ďalšieho inhibítora HIV proteázy (prednostne, zlúčeninu vzorca V alebo saquinavir alebo indinavir alebo nelfinavir), alebo najprednostnejšie, kombináciu zlúčeniny vzorca III a zlúčeniny vzorca V, v množstve od okolo 1% do okolo 50% (prednostne, od okolo 1% do okolo 40%; prednostnejšie, od okolo 10% do okolo 40% hmotnostných celkového roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré zahrnuje (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od okolo 20% do okolo 99% (prednostne, od okolo 30% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej ŕ t mastnej kyseliny s dlhým reťazcom v množstve od okolo 20% do okolo 99% (prednostne, od okolo 30% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku; (2) etanol v množstve od okolo 1% do okolo 15% (prednostne, od okolo 3% do okolo 12%) hmotnostných celkového roztoku, (c) vodu v množstve od okolo 0,4% do okolo 3,5%; a (d) farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v množstve od okolo 0% do okolo 40% (prednostne, od okolo 2% do okolo 20% a najprednostnejšie, od okolo 2,5% do okolo 15%) hmotnostných celkového roztoku. V preferovanom uskutočnení tohto vynálezu je roztok zapuzdrený v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo v tvrdej želatínovej kapsule.
Prednostne, farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo zahrnuje od okolo 50% do okolo 99% hmotnostných celkového roztoku, Prednostnejšie, farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo alebo zmes farmaceutický prijateľných organických rozpúšťadiel zahrnuje od okolo 50% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku.
Preferované farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá obsahujú (1) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od okolo 40% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku; (2) etanol v množstve od okolo 1% do okolo 15% hmotnostných celkového roztoku; a (3) vodu v množstve od okolo 0,4% do okolo 3,5% hmotnostných celkového roztoku. Uprednostňované farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá obsahujú (1) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od okolo 40% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku a (2) etanol v množstve od okolo 3% do okolo 12% hmotnostných celkového roztoku. Ešte preferovanejšie farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá obsahujú (1) olejovú kyselinu v množstve od okolo 40% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku a (2) etanol v množstve od okolo 3% do okolo 12% hmotnostných celkového roztoku
V jednom uskutočnení tohto vynálezu viac preferovaná kompozícia tohto vynálezu je roztok obsahujúci (a) ritonavir v množstve od okolo 1% do okolo 30% (prednostne, od okolo 5% do okolo 25%) hmotnostných celkového roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje (i) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od okolo 40% do okolo 99% (prednostne, od okolo 30% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku alebo (ii) zmes (1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny s dlhým reťazcom v množstve od okolo 40% do okolo 99% (prednostne, od okolo 30% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku a (2) etanol v množstve od okolo 1% do okolo 15% (prednostne, od okolo 3% do okolo 12%) hmotnostných celkového roztoku, (c) vodu v množstve od okolo 0,4% do okolo 3,5% a (d) farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku v množstve od okolo 0% do okolo 20% (prednostne, od okolo 2,5% do okolo 10%) hmotnostných celkového roztoku
Vo viac preferovanom uskutočnení tohto vynálezu je roztok zapuzdrený v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo tvrdej želatínovej kapsule.
Ďalšou ešte viac preferovanou kompozíciou tohto vynálezu je roztok obsahujúci (a) ritonavir v množstve od okolo 1% do okolo 30% (prednostne, od okolo 5% do okolo 25%) hmotnostných celkového roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje (i) kyselinu olejovú v množstve od okolo 15% do okolo 99%, (prednostne, od okolo 30% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku alebo (ii) zmes (1) kyseliny olejovej v množstve od okolo 15% do okolo 99% (prednostne, od okolo 30% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku a (2) etanol v množstve od okolo 1% do okolo 15% (prednostne, od okolo 3% do okolo 12%) hmotnostných celkového roztoku, (c) vodu v množstve od okolo 0,4% do okolo 3,5% a (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve od okolo 0% do okolo 20% (prednostne, od okolo 2,5% do okolo 10%) hmotnostných celkového roztoku.
Vo viac preferovanom uskutočnení tohto vynálezu je roztok zapuzdrený v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo tvrdej želatínovej kapsule.
Najpreferovanejšou kompozíciou tohto vynálezu je roztok obsahujúci (a) ritonavir v množstve okolo 10% hmotnostných celkového roztoku, (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje zmes (1) kyseliny olejovej v množstve od okolo 70% do okolo 75% hmotnostných * r celkového roztoku a (2) etanol v množstve od okolo 3% do okolo 12%, prednostne okolo 12%, hmotnostných celkového roztoku, (c) vodu v množstve od okolo 0,4% do okolo 1,5% a (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve okolo 6% hmotnostných celkového roztoku.
V najpreferovanejšom uskutočnení tohto vynálezu je roztok zapuzdrený v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC) alebo tvrdej želatínovej kapsule a roztok tiež obsahuje antioxidant (prednostne, BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve okolo 0,025% hmotnostných celkového roztoku.
Termín farmaceutický prijateľná mastná kyselina s dlhým reťazcom sa v tomto vynáleze vzťahuje na nasýtené, mono- alebo di-nenasýtené C12 až Cig karboxylové kyseliny, ktoré sú tekuté pri izbovej teplote. Preferované kyseliny s dlhým reťazcom sú mono-nenasýtené C16-C20 karboxylové kyseliny, ktoré sú tekuté pri izbovej teplote. Najpreferovanejšou mastnou kyselinou s dlhým reťazcom je kyselina olejová.
Množstvo vody použitej vo farmaceutickej kompozícii tohto vynálezu je od okolo 0,4% do okolo 3,5% hmotnostných celkového roztoku.
Prednostne, hmotnosť konečného roztoku vody je od okolo 0,4% do okolo 2,0%; prednostnejšie od okolo 0,4% do okolo 1,5%; najlepšie je, ak sa pohybuje okolo 1%.
Ďalej potom roztok kompozície tohto vynálezu môže s cieľom lepšej chemickej stability obsahovať antioxidanty (napr., kyselinu askorbovú, BHA (butylovaný hydroxyanizol), BHT (butylatylovaný hydroxytoluén), vitamín E, vitamín E PEG 1000 sukcinát a podobne).
Termín farmaceutický prijateľná kyselina sa v tomto vynáleze vzťahuje na (i) anorganické kyseliny ako sú chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina atď., (ii) organické mono-, di- alebo trikarboxylové kyseliny (napr., mravčia kyselina, octová kyselina, adipová kyselina, algínová kyselina, citrónová kyselina, askorbová kyselina, asparágová kyselina, benzoová kyselina, maslová kyselina, gáfrová kyselina, glukónová kyselina, glukurónová kyselina, galaktarová kyselina, glutámová kyselina, heptánová kyselina, hexanová kyselina, fumarová kyselina, mliečna kyselina, laktobiónová kyselina, malónová kyselina, maleínová kyselina, nikotínová kyselina, šťavelová kyselina, pamoová kyselina, pektínová kyselina, 3fenylpropiónová kyselina, pikrová kyselina, pivalová kyselina, propiónová kyselina, jantárová kyselina, vínna kyselina, undekánová kyselina atď.) alebo (iii) sulfónové kyseliny (napr., benzénesulfónová kyselina, hydrogénsíran sodný, sírová kyselina, gáforsulfónová kyselina, dodecylsulfónová kyselina, etánsulfónová kyselina, metánsulfónová kyselina, isetionová kyselina, naftalénesulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, atď.).
Termín farmaceutický prijateľná povrchovo aktívna látka sa v tomto vynáleze vzťahuje na farmaceutický prijateľné neionogénne povrchovo aktívne látky, ako sú napr. deriváty polyoxyetylén ricínového oleja (napr., polyoxyetylénglyceroltriricínoleát alebo polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor (& EL, BASF Corp.) alebo polyoxyetylénglyceroloxystearát (CremophorVRH 40 (polyetylénglykol 40 hydrogénovaný ricínový olej)) alebo Cremophor, & RH 60 (polyetylénglykol 60 hydrogénovaný ricínový olej), BASF Corp. atď.) alebo blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, tiež známe ako polyoxyetylén polyoxypropylén blokové kopolyméry alebo polyoxyetylénpolypropylénglykol, ako napr. Poloxamer@124, Poloxamersl 88, Poloxamer8237, Poloxamer'9388, Poloxamer'9407 atď, (BASF Wyandotte Corp.) alebo mono estery mastných kyselín polyoxyetylén (20) sorbitanu (napr., polyoxyetylén (20) sorbitan monooleát (Tween 80), polyoxyetylén (20) sorbitan monostearát (Tween 60), polyoxyetylén (20) sorbitan monopalmitát (Tween@ 40), polyoxyetylén (20) sorbitan monolaurát (Tweens 20) atď.) atď ) alebo sorbitan estery mastných kyselín (zahrnujúce sorbitanlaurát, sorbitanoleát, sorbitanpalmitát, sorbitanstearát atď.). Preferovanou farmaceutický prijateľnou povrchovo aktívnou látkou je polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor@EL, BASF Corp.), polyoxyetylén (20) sorbitan monolaurát (Tween@) 20), polyoxyetylén (20) sorbitan monooleát (Tween@ 80) alebo sorbitan estery mastných kyselín, napr. sorbitanoleát. Najpreferovanejšou farmaceutický prijateľnou povrchovo aktívnou látkou je polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor EL, BASF Corp.).
r '
Ako tu bude používané, termín v podstate čistý sa v tomto vynáleze vzťahuje, ak je použitý v odkaze na polymorf ritonaviru, na polymorf ritonaviru formy I alebo formy II, ktorého čistota je vyššia než 90%. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje viac než 10% akejkoľvek inej zlúčeniny, a zvlášť potom neobsahuje viac než okolo 10% akejkoľvek inej formy ritonaviru. Prednostnejšie, termín v podstate čistý sa v tomto vynáleze vzťahuje na polymorf ritonaviru formy I alebo formy II, ktorého čistota je vyššia než 95%. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje viac než 5% akejkoľvek inej zlúčeniny, a zvlášť potom neobsahuje viac než 5% akejkoľvek inej formy ritonaviru. Najprednostnejšie, termín v podstate čistý sa v tomto vynáleze vzťahuje na polymorf ritonaviru formy I alebo formy II, ktorého čistota je vyššia než 97%. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje viac než 3% akejkoľvek inej zlúčeniny, a zvlášť potom neobsahuje viac než 3% akejkoľvek inej formy ritonaviru.
Ako tu bude používané, termín v podstate čistý sa v tomto vynáleze vzťahuje, ak je použitý v odkaze na amorfný ritonavir, na amorfný ritonavir, ktorého čistota je vyššia než 90%. To znamená, že amorfný ritonavir neobsahuje viac než 10% akejkoľvek inej zlúčeniny, a zvlášť potom neobsahuje viac než 10% akejkoľvek inej formy ritonaviru. Prednostnejšie, termín v podstate čistý sa v tomto vynáleze vzťahuje na amorfný ritonavir, ktorého čistota je vyššia než 95%. To znamená, že amorfný ritonavir neobsahuje viac než 5% akejkoľvek inej zlúčeniny, a zvlášť potom neobsahuje viac než 5% akejkoľvek inej formy ritonaviru. Najprednostnejšie, termín v podstate čistý sa v tomto vynáleze vzťahuje na amorfný ritonavir, ktorého čistota je vyššia než 97%. To znamená, že amorfný ritonavir neobsahuje viac než 3% akejkoľvek inej zlúčeniny, a zvlášť potom neobsahuje viac než 3% akejkoľvek inej formy ritonaviru.
Kompozícia a príprava mäkkých elastických želatínových kapsúl je odborníkom v odbore známa Kompozícia mäkkej elastickej želatínovej kapsuly obvykle obsahuje od okolo 30% do okolo 50% hmotnostných želatíny NF, od okolo 20% do okolo 30% hmotnostných zmäkčovadla a od okolo 25% do okolo 40% hmotnostných vody. Zmäkčovadlá používané na prípravu mäkkých
I» * elastických želatínových kapsúl sú glycerín, sorbitol alebo propylénglykol atď.; alebo ich kombinácie. Preferovaná kompozícia mäkkej elastickej želatínovej kapsuly zahrnuje želatínu NF (Typu 195) (okolo 42,6% hmotnostných), glycerín (USP) (okolo 96% aktívny; okolo 13,2% hmotnostných), prečistenú vodu (USP) (okolo 27,4% hmotnostných), špeciálny sorbitol (okolo 16% hmotnostných) a oxid titaničitý (USP) (okolo 0,4% hmotnostných).
Materiál pre mäkkú elastickú želatínovú kapsulu môže tiež obsahovať prídavné látky ako sú konzervačné prostriedky, zakaľovacie látky, farbivá alebo príchute atď.
Na výrobu a plnenie mäkkých elastických želatínových kapsúl môžu byť použité rôzne metódy, napr. metóda bezšvíkových kapsúl, rotačná metóda (vyvinutá Schererom) alebo metóda používajúca „Liner“ stroj alebo „Accogel“ stroj, atď. Práve tak môžu byť na výrobu kapsúl použité rôzne výrobné stroje.
Tvrdé želatínové kapsuly sú zakúpené od firmy Capsugel, Greenwood, S. C. Kapsuly sú plnené manuálne alebo pomocou strojov. Cieľový program plnenia objem/hmotnosť závisí od účinnosti plniaceho roztoku v kombinácii so silou požadovanej dávky.
Všeobecne, kompozície tohto vynálezu môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom. Farmaceutický prijateľná mastná kyselina s dlhým reťazcom, etanol a voda sa zmiešajú spolu s antioxidantom pri teplote 15-3O°C. Pridá sa inhibítor HIV proteázy alebo zmes inhibítorov HIV proteázy a mieša sa, dokým sa látky nerozpustia. Za stáleho miešania sa pridá farmaceutický prijateľná povrchovo aktívna látka. Primerané množstvo výslednej zmesi potrebné pre požadovanú dávku zlúčenín(y) inhibujúcich HIV proteázu je potom plnené do tvrdých želatínových kapsúl alebo mäkkých elastických želatínových kapsúl.
Podobné zvýšenie rozpustnosti inhibítorov HIV proteázy vo formuláciách orálneho roztoku môže byť dosiahnuté pridaním vody v rozmedziach, ktoré udáva tento vynález Formulácie orálnych roztokov sú opísané v americkom patente č. 5,484,801, vydanom 16. januára 1996, opis je tu uvedený ako odkaz
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 zobrazuje graf práškovej rôntgenovej difrakčnej analýzy v podstate čistého kryštalického polymorfu ritonaviru formy I.
Obrázok 2 zobrazuje graf práškovej rôntgenovej difrakčnej analýzy v podstate čistého kryštalického polymorfu ritonaviru formy II.
Obrázok 3 zobrazuje krivku rozpustnosti ritonaviru formy II.
Obrázok 4 zobrazuje krivku rozpustnosti ritonaviru formy I.
Obrázok 5 zobrazuje vplyv pridanej vody na rozpustnosť ritonaviru formy II.
Obrázok 6 zobrazuje rozpúšťači profil kryštálov ritonaviru formy II.
Obrázok 7 zobrazuje trojdimenzionálne grafy rozpustnosti ritonaviru formy I a II ako funkcie teploty, vody a etanolu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady poslúžia na ďalšiu ilustráciu tohto vynálezu.
Róntgenová difrakčná analýza práškových vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Vzorky pre róntgenovú difrakčnú analýzu sa pripravia rozprestretím práškovej vzorky (bez nutného predchádzajúceho rozdrvenia) do tenkej vrstvy na držiaku vzoriek a mäkkým zarovnaním vzorky mikroskopickým podložným sklíčkom. Bol použitý Nicolet 12/V róntgenový difrakčný systém s nasledujúcimi parametrami: zdroj rôntgenového žiarenia: Cu-Καΐ; rozsah: 2,00 - 40,00° dve théta; snímacia rýchlosť: 1,00 stupeň/minúta; veľkosť kroku: 0,02 stupňa; vlnová dĺžka; 1,540562 angstromov.
Charakteristické pozície pikov práškovej rôntgenovej difrakcie sú pre polymorfy uvedené v termínoch uhlovej polohy (dve théta) s prípustnou variabilitou ± 0,1° . Táto prípustná variabilita je špecifikovaná v U. S. zozname liečiv Pharmacopeia, strany 1843-1844 (1995). Variabilita ± 0, 1° má zmysel pri porovnávaní dvoch práškových difrakčných rontgenogramov. V praxi, ak je difrakčný vzorový pík z jednej vzorky stanovený rozsahom uhlových polôh (dve théta), teda meraná poloha piku je ± 0,1° a difrakčný vzorový pík z inej vzorky je určený rozsahom uhlových polôh (dve théta), teda meraná poloha piku je ± 0,1° a pokiaľ sa tieto rozsahy polôh píkov prekrývajú, potom sa uvažuje, že tieto dva piky majú rovnakú uhlovú polohu (dve théta). Napríklad, ak je difrakčný vzorový pík z jednej vzorky určený polohou 5,20° , na účely porovnania prípustná variabilita dovoľuje, aby bol pík určený polohou v rozsahu 5,10° - 5,30°. Ak je porovnávací pík z inej difrakčnej vzorky určený polohou piku 5,35°, na účely porovnania prípustná variabilita dovoľuje, aby bol pík určený polohou v rozsahu 5,25° - 5,45° . Pretože je tu prekrytie medzi dvoma rozsahmi polôh píkov (t.j., 5,10° - 5,30° a 5,25° - 5,45°) tieto dva porovnávané piky sú uvažované ako piky s rovnakou uhlovou polohou (dve théta).
Nukleárna magnetická rezonančná analýza pevných vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom Bol použitý prístroj Bruker AMX-400 MHz s nasledujúcimi parametrami CP- MAS (priečne polarizovaný magický uhol rotácie ); frekvencia spektrometra pre 13C: 100,627952576 MHz; pulzná sekvencia: cp21ev; kontaktný čas: 2,5 milisekúnd; teplota: 27,0°C ; spinový pomer: 7000 Hz; relaxačný čas: 6,000 sekúnd; šírka 1. impulzu- 3,8 mikrosekúnd; šírka 2. impulzu: 8,6 mikrosekúnd; akvizičný čas: 0,034 sekúnd; šírka spektra 30303,0 Hz; 2000 snímok.
FT blízka infračervená analýza vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Vzorky boli analyzované ako čisté, bez prímesí, neriedené prášky v čistej sklenenej liekovke objemu 3,55cm3 Bol použitý Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometer s prístrojom blízkej infračervenej oblasti Nicolet SablR s optovláknovou sondou majúcou nasledujúce parametre, zdroj: biele svetlo, detektor PbS; rozdeľovač svetla: CaF2; rozstup vzorky: 1,0000; rozsah prevodníka: 20, rýchlosť zrkadla: 0,3165 , apertúra: 50,00 ; zisk vzorky- 1,0, horný priepustný filter: 200,0000; dolný priepustný filter: 11000,0000 , počet meraní vzorky: 64; dĺžka snímania 75,9 sekúnd; rozlíšenie: 8,000 ; počet meraných bodov: 8480; počet bodov FFT: 8192; frekvencia lasera: 15798,0 cm'1; pozícia piku interferogramu: 4096; apodizácia. Happ-Genzel; počet meraní pozadia: 64 a zisk pozadia: 1,0.
FT stredná infračervená analýza vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Vzorky boli analyzované ako čisté, bez prímesí, neriedené prášky. Bol použitý Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometer so Spectra-Tech InspectlR video-mikroanalytickým príslušenstvom a Germániový kryštál s utlmenou totálnou odrazivosťou (Ge ATR) s nasledujúcimi parametrami· infračervený zdroj; detektor MCT/A; rozmietač zväzku KBr; vzdialenosť vzoriek: 2,0000; digitizér bitov: 20; zrkadlová rýchlosť: 1,8988 ; apertúra: 100,00; zisk vzorky: 1,0; horný priepustný filter: 200,0000; dolný priepustný filter: 20000,0000; počet snímok vzorky: 128; dĺžka snímania: 79,9 sekúnd; rozlíšenie: 4,000; počet snímaných bodov: 8480, počet FFT bodov: 8192; laserová frekvencia: 15798,0 cm'1; pozícia piku interferogramu. 4096;
apodizácia: trojuholníková; počet snímok pozadia: 128 a zisk pozadia 1,0.
Diferenciálne snímaná kalorimetrická analýza vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom: Bol použitý A T. A. Teplotný Analyzátor 3100 s diferenciálnym kalorimetrickým modulom 2910 spoločne s Modulovaným DSC softwarom verzie 1,1 A. Parametre analýzy: hmotnosť vzorky: 2,28 mg, vzorka umiestnená v krytej nezvlnenej hliníkovej miske; rýchlosť zahrievania: od izbovej teploty do 150 0 C pri 5 0 C/minútu pri dusíkovom zavzdušnení.
Príklad 1
Príprava amorfného ritonaviru
Forma I kryštalického polymorfu ritonaviru(l00 g) sa roztaví pri teplote 125°C zahriatím formy I. Tavenina sa udržuje pri teplote 125°C počas 3 hodín. Tavenina sa rýchlo schladí umiestnením do kontejnera, ktorý sa vloží do Dewarovej nádoby obsahujúcej tekutý dusík. Získaná sklovitá látka sa rozmelní v mažiari pomocou tíčika, čím sa získa amorfný ritonavir (100 g) Pomocou práškovej rôntgenovej difrakčnej analýzy sa potvrdí, že produkt bol amorfný. Analýzou pomocou diferenciálneho kalorimetra sa určí, že teplota premeny na sklovitú látku bola od okolo 45°C do okolo 49°C. (Merané od počiatku pri teplote 45,4°C do konca pri teplote 49,08°C, so strednou hodnotou pri teplote 48,99°C).
Príklad 2
Príprava kryštalického ritonaviru (forma II)
Amorfný ritonavir (40,0 g) sa rozpustí vo vriacom bezvodom etanole (100 ml). Potom, čo sa tento roztok nechá vychladnúť na izbovú teplotu, sa získa nasýtený roztok. Po státí cez noc pri izbovej teplote sa výsledná pevná látka oddelí od zmesi filtráciou a suší sa vzduchom, čím sa získa forma II (približne 24,0 g).
Príklad 3
Príprava (2S)-N-(( 1 S)- l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5y l)ety 1)-2-((((2-izopropy 1-1,3-tiazol-4-y l)m etyl )am i no)karbonyl)amino)-3metylbutánamidu
Príklad 3a
Príprava (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butyloxykarbonylamino-3-fenylpropyl)-4-benzyl1,3-oxazolidin-2-ónu
Soľ (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-t-butyloxykarbonylamino-l ,6-difenylhexán sukcinátu (30 g, 63 mmol; americký patent č. 5,654,466), ((5-tiazolyl)metyl)-(4-nitrofenyl)karbonát hydrochlorid (22,2 g; americký patent č. 5,597,926) a hydrogénuhličitan sodný (16,2 g) sa zmiešajú s 300 ml vody a 300 ml etylacetátu a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas asi 30 » . r minút. Organická vrstva sa oddelí a zahrieva sa pri teplote okolo 60°C počas 12 hodín, potom sa mieša pri teplote 20-25°C počas 6 hodín. Pridajú sa 3 ml hydroxidu amónneho (29% amoniak vo vode) a zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Výsledná zmes sa premyje so 4 x 200 ml 10% vodného uhličitanu draselného a organická vrstva sa oddelí a odparí sa za vákua, čím sa získa olej. Olej sa suspenduje v asi 250 ml heptánu. Heptán sa odparí za vákua, čím sa získa žltá pevná látka. Žltá pevná látka sa rozpustí v 300 ml THF a pridá sa 25 ml 10% vodného hydroxidu sodného. Po miešaní počas asi 3 hodín sa zmes upraví na pH 7 prídavkom 4N HCI (okolo 16 ml). THF sa odparí pod vákuom za vzniku vodného zvyšku, do ktorého sa pridá 300 ml destilovanej vody. Potom sa zmes mieša, čím vznikne suspenzia pevných látok. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou a odfiltrovaná pevná látka sa premyje vodou (1400 ml) v niekoľkých dávkach, čím sa získa požadovaný produkt.
Príklad 3b
Príprava (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-l ,3-oxazolidin-2ónu
Surový, vlhký produkt z príkladu 3a sa rozmieša v IN HCI (192 ml) a vzniknutá kaša sa zahrieva na teplotu 70°C za stáleho miešania. Po 1 hodine sa pridá THF (100 ml) a miešanie pokračuje pri teplote 65°C počas 4 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 20-25°C a mieša sa pri teplote 20-25°C cez noc. THF sa odstráni odparením vo vákuu a výsledný vodný roztok sa schladí na teplotu okolo 5°C, čo zapríčiní čiastočnú precipitáciu Vodná zmes sa upraví na pH 7 prídavkom 50% vodného hydroxidu sodného (okolo 18,3 g). Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) pri teplote okolo 15°C. Spojené organické extrakty sa premyjú so 100 ml soľanky, organická vrstva sa oddelí a mieša sa so síranom sodným (5 g) a Darco G-60 (3 g). Táto zmes sa ohrieva na horúcej platni počas 1 hodiny pri teplote 45°C Horúca zmes sa potom filtruje cez podložku kremeliny a filtračná podložka sa premyje etylacetátom (100 ml). Fiitrát sa odparí pod vákuom, čím sa získa olej. Olej sa znovu rozpustí v metylénchloride (300 ml) a rozpúšťadlo sa odparí pod vákuom. Získaný olej sa suší pri izbovej teplote pod vákuom, čím sa získa požadovaný produkt (18,4 g) ako sklovitý sirup.
Príklad 3c
Príprava (2S)-N-((lS)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-5y l)ety l)-2-((((2-i zopropy 1-1,3-tiazol-4-yl)m etyl )am i no)karbonyl)am i no)-3metylbutánamidu
N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valín (10,6 g, 33,9 mmol; americký patent č. 5,539,122 a medzinárodná patentová prihláška č. W098/00410), produkt z príkladu 3b (10,0 g, 32,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) sa rozpustia v THF (200 ml). Potom sa do THF zmesi pridá 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 22°C počas 4 hodín. Pridá sa kyselina citrónová (25 ml 10% vodného roztoku) a miešanie pokračuje počas 30 minút. THF sa potom odparí pod vákuom. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (250 ml) a premyje sa 10% roztokom kyseliny citrónovej (175 ml). Na urýchlenie separácie vrstiev sa pridá NaCI (5 g). Organická vrstva sa postupne premyje 10% vodným uhličitanom sodným (2 x 200 ml) a vodou (200 ml). Organická vrstva sa potom suší nad síranom sodným (20 g), filtruje sa a odparí vo vákuu. Výsledný produkt (20,7 g peny) sa rozpustí v horúcom etylacetáte (150 ml) a potom sa pridá heptán (75 ml). Po schladení sa pridá ďalších 75 ml heptánu a zmes sa zahrieva pod refluxom. Po schladení na izbovú teplotu sa neutvorí žiadny precipitát. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa znovu rozpustí v zmesi 200 ml etylacetátu/100 ml heptánu. Malé množstvo nerozpustenej pevnej látky sa odstráni filtráciou Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zmesi 100 ml etylacetátu/50 ml heptánu, čím sa získa číry roztok. Roztok sa schladí na teplotu -10°C a vytvorí sa biely precipitát. Zmes sa nechá stáť pri teplote -15°C počas 24 hodín. Výsledná pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje sa zmesou 1:1 etylacetát/heptán (2 x 24 ml) a suší sa vo vákuovej peci pri teplote 55°C, čím sa získa požadovaný produkt ako béžová pevná látka (16,4 g)
Príklad 4
Príprava kryštalického ritonaviru (forma II)
Do roztoku 1,595 g ritonaviru formy I v 10 ml 200 „proof“ (stupňovitého) etanolu sa pridá približne 50 mikrogramov produktu z príkladu
3c. Táto zmes sa nechá stáť pri teplote okolo 5°C počas 24 hodín. Vytvorené kryštály sa izolujú filtráciou cez 0,45 mikrónový nylonový filter a sušia sa na vzduchu, čím sa získa ritonavir forma II.
Príklad 5
Alternatívna príprava kryštalického ritonaviru (forma II)
Do ritonaviru (forma I alebo zmes formy I a formy II) v reakčnej nádobke sa pridá etylacetát (6,0 L/kg ritonaviru). Zmes sa mieša a zahrieva pri teplote 70°C dokým sa všetka pevná látka nerozpustí. Roztok sa prefiltruje (použitím centrifugačnej pumpy s kazetou filtrov 5x20 palcov a pórovitosťou filtrov 1,2 mikrometrov) a filtrát sa nechá vychladnúť na teplotu 52°C rýchlosťou 2-10°C/hodinu. Do tohto roztoku sa pridajú očkovacie kryštály ritonaviru formy II (okolo 1,25 g očkovacích kryštálov formy ΙΙ/kg ritonaviru) a zmes sa mieša pri teplote 52°C počas nie menej než 1 hodiny pri rýchlosti miešania 15 otáčok za minútu. Zmes sa potom schladí na teplotu 40°C rýchlosťou 10°C/hodinu. Rýchlosťou 7L/minútu za stáleho miešania sa pridá heptán (2,8 L/kg ritonaviru). Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 25°C rýchlosťou 10°C/hodinu za stáleho miešania. Potom sa zmes mieša počas nie menej než 12 hodín pri teplote 25°C. Produkt sa izoluje filtráciou použitím centrifúgy Heinkelovho typu (čas chodu je približne 16 hodín). Produkt sa suší pri teplote 55°C pod vákuom (50 mm Hg) počas 16-25 hodín, čím sa získa kryštalický ritonavir forma II.
Príklad 6
Príprava amorfného ritonaviru
Ritonavir formy I (40 g) sa rozpustí v metylénchloride (60 ml). Tento roztok sa pomaly pridáva počas viac ako 15 minút do banky s guľatým dnom vybavenej horným miešadlom a obsahujúcej hexány (3,5 L). Výsledná kaša sa mieša počas 10 minút Precipitát sa filtruje a suší pri izbovej teplote vo vákuovej peci, čím sa získa amorfný ritonavir (40 g).
Príklad 7
Príprava amorfného ritonaviru
Ritonavir formy I (5 g) sa rozpustí v metanole (8 ml). Tento roztok sa pomaly pridá do banky s guľatým dnom vybavenej horným miešadlom a obsahujúcej destilovanú vodu (2 L), v priebehu pridávania sa vnútorná teplota udržuje blízko 0°C. Výsledná pevná látka sa filtruje, čím sa získa lepkavá pevná látka, ktorá sa suší vo vákuovej peci. Získa sa amorfný ritonavir (2,5 g).
Príklad 8
Porovnanie rozpustnosti
Skúšky rozpustnosti boli uskutočňované na rôznych formuláciách z
ritonaviru formy I a formy II. Údaje sú znázornené na obrázkoch 3-7
Nasledujúca tabuľka 1 ilustruje farmaceutickú kompozíciu bez pridania vody. Príklad 9 ilustruje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu vodu.
Tabuľka 1. Kompozície formulácií T-l a T-2.
Komponenty T-I T-2
mg/g mg/ka- psula mg/g mg/ka- psula
Ritonavir 200,0 200,0 200,0 200,0
Alkohol, dehydratovaný, USP 100,0 100,0 100,0 100,0
Kyselina olejová, NF 650,0 650,0 600,0 600,0
Polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor EL®) 50,0 50,0 100,0 100,0
BHT 0,01 0,01 0,01 0,01
Príklad 9
Príprava Norvir® mäkkých želatínových kapsúl, 100 mg
Nasledujúci protokol bol použitý na prípravu 1000 mäkkých želatínových kapsúl:
Váha Množstvo
fmg/kaDsula) Názov fe)
Q. S. Dusík, N. F. Q. S.
118,0 Etanol, dehydratovaný, USP, 200 Proof 118,0
2,0 Etanol, dehydratovaný, USP, 200 Proof 2,0
0,25 Butylovaný hydroxytoluén, NF 0,25
704,75 Olejová kyselina, NF 704,75
100,0 Ritonavir 100,0
10,0 Voda, prečistená, USP (destilovaná) 10,0
60,0 Polyoxyl 35 ricínový olej, NF 60,0
5,000 Olejová kyselina, NF 5,000
Miešací tank a vhodný kontajner sa prečisti dusíkom. Naváži sa 118,0 g etanolu, pokryje dusíkom a uchová sa pre neskoršie použitie. Potom sa naváži druhý podiel etanolu (2 g) a mieša sa s 0,25 g butylovaného hydroxytoluénu do vyčírenia. Zmes sa uschováva pod dusíkom. Hlavný miešací tank sa zahreje na teplotu 28°C (nie viac než 30°C). Do miešacieho tanku sa potom prileje 704,75 g olejovej kyseliny. Do olejovej kyseliny sa potom pridá 100,0 g ritonaviru a mieša sa. Potom sa pridá etanol/butylovaný hydroxytoluén do miešacieho tanku a priebežne sa pridáva navážených 118,0 g etanolu a mieša sa počas najmenej 10 minút. Potom sa do tanku prileje 10 g vody a mieša sa, dokým sa roztok nevyčerí (nie menej než 30 minút). Z bočných strán nádoby sa zhrnie ritonavir a mieša sa počas ďalších aspoň 30 minút. Do tanku sa prileje 60,0 g Polyoxyl 35 ricínového oleja a mieša sa, dokým sa roztok nezjednotí. Pred zapuzdrením sa roztok skladuje pri teplote 2-8°C. Do každej mäkkej želatínovej kapsuly sa plní 1,0 g roztoku (lisovacia forma: 18 podlhovastá [18BE]; gél: 005L2DDXHB-EP; gélové farbivá: biela 920P). Mäkké želatínové kapsuly sa potom sušia a skladujú pri teplote 2-8°C.
Príklad 10
Protokol orálnej biologickej dostupnosti
Psi (rasa bígl, rôzneho pohlavia, vážiaci 7-14 kg) boli ponechaní cez noc pred podaním prípravku bez jedla, ale bola im poskytnutá voda podľa ľubovôle. Každému psovi bola podaná podkožná dávka 100 pg/kg histamínu a to približne 30 minút pred podaním liečiva. Každý pes dostal jednu dávkovaciu formu zodpovedajúcu 5 mg/kg dávky liečiva. Po dávke sa následne podalo zhruba 10 ml vody. Vzorky krvi boli od každého zvieraťa odobrané pred podaním a 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, a 12 hodín po podaní liečiva. Plazma bola od červených krviniek separovaná centrifugáciou a až do analýzy bola zmrazená (-30°C). Koncentrácia základného liečiva bola určená HPLC s reverznou fázou s UV detekciou nízkej vlnovej dĺžky a následnou extrakciou vzoriek plazmy systémom kvapalina-kvapalina. Oblasť základného liečiva pod krivkou bola vypočítaná lichobežníkovou metódou Absolútna biologická dostupnosť každej testovanej kompozície bola stanovená porovnaním oblasti pod krivkou po orálnom podaní dávky a po jednoduchej intravenóznej dávke. Každá kapsula alebo kapsulová kompozícia bola hodnotená v skupine obsahujúcej najmenej šesť psov; uvádzané hodnoty sú priemerné hodnoty pre každú skupinu psov.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že je to roztok obsahujúci- (a) zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu alebo kombináciu zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu, alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
    (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje mastnú kyselinu s dlhým reťazcom alebo zmes mastných kyselín s dlhým reťazcom a etanol;
    (c) vodu; a (d) voliteľne farmaceutický prijateľnú povrchovo aktívnu látku.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedenou zlúčeninou inhibujúcou HIV proteázu je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylN-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)amino-l ,6-d i fény 1-3hydroxyhexán (ritonavir).
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená kombinácia zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu je (2S,3S,5S)-5-(N-(N((N-metyl-N-((2-izopropyI-4-tiazoIyl)metyI)amino)karbonyl)amino-1,6difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir) a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metylbutanoyl]amino-l ,6-d i fenyl hexán.
  4. 4. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená zlúčenina inhibujúca HIV proteázu alebo kombinácia zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z ŕ Γ
    2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)am i no-1,6-difeny 1-3-hydroxyhexánu (ritonavir);
    (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)amino-l,6-difenyl-3-hydroxyhexánu (ritonavir) a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl) amino-3-hydroxy-í [2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-metylbutanoyl]amino-l,6difenylhexánu;
    N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4(3-pyridyl mety l)-2(S)-N'-(t-buty lkarboxam ido)-piperazinyl))pentánamidu (indinavir),
    N-terc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín3(S)-karboxamidu (saquinavir);
  5. 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmetylhexanoyl-(L)-Val (L)-Phe-morfoIin-4-yl amidu;
    l-naftoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4butanoyl- l,3-tiazolidín-4-t-butylamidu;
    5-izochinolinoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4 butanoyl-1,3-tiazolidín-4-t-butylamidu;
    [lS-[lR-(R-),2S*])-N1[3-[[[(l,l-dimetyletyl)amino]karbonyl](2metylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenyl mety I)propyl]-2-[(2chinoliny lkarbonyl)amino]-butándiamidu;
    VX-478;
    DMP-323;
    DMP-450;
    AG1343 (nelfinavir);
    BMS 186,318;
    SC-55389a;
    BILA 1096 BS; a
    U-140690, alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
    5. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená mastná kyselina s dlhým reťazcom je kyselina olejová.
  6. 6. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka je Polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor EL0“).
  7. 7. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že roztok je zapuzdrený do tvrdej želatínovej kapsuly alebo mäkkej želatínovej kapsuly.
  8. 8. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že rozpúšťadlo obsahuje (1) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od okolo 40% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku; (2) etanol v množstve od okolo 3% do okolo 12% hmotnostných celkového roztoku; a (3) vodu v množstve od okolo 0,4% do okolo 1,5% hmotnostných celkového roztoku.
  9. 9 Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že rozpúšťadlo obsahuje (1) kyselinu olejovú v množstve od okolo 40% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku; (2) etanol v množstve od okolo 3% do okolo 12% hmotnostných celkového roztoku; a (3) vodu v množstve od okolo 0,4% do okolol,5% hmotnostných celkového roztoku.
  10. 10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina inhibujúca HIV proteázu je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)amino-l ,6-difenyl-3-hydroxyhexánu (ritonavir);
    2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)amino-l,6-difeny 1-3-hydroxy hexánu (ritonavir) a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl) amino-3-hydroxy-5[2S-(I-tetrahydro-pyrimid-2-onyI)-3-metylbutanoyl]amino-l,6difenylhexánu;
    N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyI)-2(R)-fenyImetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4(3-pyridyImetyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboxamido)-piperazinyl))pentánamidu (indinavir);
    N-terc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyI-3(S)-[[N-(2chinoIyIkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinoIín3(S)-karboxamidu (saquinavir),
    5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmetylhexanoyl-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu;
    l-naftoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4butanoyl-l,3-tiazolidín-4-t-butylamidu;
    5-izochinolinoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4butanoyl -1,3-tiazolidín-4-t-butylamidu;
    [ 1 S-[ 1 R-(R-), 2 S * ])-N1 [3-[ [[(1,1 -d i mety lety I) am i nojkarbony 1 ](2metylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmetyl)propyl]-2-[(2chinol iny lkarbony l)amino]-butándiamidu;
    VX-478;
    DMP-323;
    DMP-450;
    AG1343 (nelfinavir);
    BMS 186,318;
    SC-55389a;
    BILA 1096 BS; a
    U-140690, alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
  11. 11. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že zlúčeninou inhibujúcou HIV proteázu je ritonavir, (2S,3S,5S)-2-(2,6dimetyIfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l -tetrahydro-pyrimid-2onyl)-3-metylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexán, indinavir, saquinavir, nelfinavir, alebo VX-478.
  12. 12. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zlúčeninou inhibujúcou HIV proteázu je ritonavir alebo kombinácia ritonaviru a ďalšej zlúčeniny inhibujúcej HIV proteázu.
  13. 13. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že roztok je zapuzdrený v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC).
    e r
  14. 14. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    (a) ritonavir v množstve od okolo 1% do okolo 30% hmotnostných celkového roztoku;
    (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje (i) kyselinu olejovú v množstve od okolo 15% do okolo 99% hmotnostných celkového roztoku a (2) etanol v množstve od okolo 3% do okolo 12% hmotnostných celkového roztoku; a (c) vodu v množstve od okolo 0,4% do okolo 1,5% hmotnostných celkového roztoku; a (d) polyoxyl 3 5 ricínový olej v množstve od okolo 0% do okolo 20% hmotnostných celkového roztoku.
  15. 15. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    (a) ritonavir v množstve od okolo 5% do okolo 10% hmotnostných celkového roztoku;
    (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje (1) kyselinu olejovú v množstve od okolo 70% do okolo 75% hmotnostných celkového roztoku; a (2) etanol v množstve od okolo 3% do okolo 12% hmotnostných celkového roztoku, a (c) vodu v množstve od okolo 0,4% do okolo 1,5% hmotnostných celkového roztoku; a (d) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve okolo 6% hmotnostných celkového roztoku.
  16. 16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že roztok je zapuzdrený v mäkkej elastickej želatínovej kapsule (SEC).
    f» i rt«- ut.
SK1720-2001A 1999-06-04 2000-05-25 Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir SK286305B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32582699A 1999-06-04 1999-06-04
PCT/US2000/014342 WO2000074677A2 (en) 1999-06-04 2000-05-25 Improved pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17202001A3 true SK17202001A3 (sk) 2002-03-05
SK286305B6 SK286305B6 (en) 2008-07-07

Family

ID=23269615

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1720-2001A SK286305B6 (en) 1999-06-04 2000-05-25 Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir
SK5083-2007A SK287185B6 (sk) 1999-06-04 2000-05-25 Vylepšené farmaceutické kompozície obsahujúce ritonavir

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5083-2007A SK287185B6 (sk) 1999-06-04 2000-05-25 Vylepšené farmaceutické kompozície obsahujúce ritonavir

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1183026B1 (sk)
JP (1) JP4753511B2 (sk)
KR (1) KR100815412B1 (sk)
CN (2) CN101361723B (sk)
AR (2) AR032586A1 (sk)
AT (2) ATE332132T1 (sk)
AU (1) AU778198B2 (sk)
BG (1) BG65445B1 (sk)
BR (1) BR0007294A (sk)
CA (1) CA2371109C (sk)
CL (1) CL2008003491A1 (sk)
CO (1) CO5160323A1 (sk)
CY (2) CY1105237T1 (sk)
CZ (1) CZ301308B6 (sk)
DE (2) DE60042092D1 (sk)
DK (2) DK1733725T4 (sk)
ES (2) ES2324549T5 (sk)
HK (1) HK1045804A1 (sk)
HU (1) HU229501B1 (sk)
IL (3) IL146025A0 (sk)
MX (1) MXPA01012478A (sk)
MY (1) MY127908A (sk)
NO (1) NO328968B1 (sk)
NZ (1) NZ515016A (sk)
PL (1) PL197671B1 (sk)
PT (2) PT1733725E (sk)
SA (1) SA00210237B1 (sk)
SI (2) SI1183026T1 (sk)
SK (2) SK286305B6 (sk)
TR (1) TR200103488T2 (sk)
TW (1) TWI244390B (sk)
WO (1) WO2000074677A2 (sk)
ZA (1) ZA200108641B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY145265A (en) * 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
CZ301308B6 (cs) * 1999-06-04 2010-01-06 Abbott Laboratories Vylepšené farmaceutické formulace
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
EP1175205B1 (en) 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
NZ519724A (en) * 2000-01-19 2004-07-30 Abbott Lab Chad 0377 Ap6D 2 A combination solubilised HIV protease inhibiting compound, a medium and or long clain fatty acid and an alcohol that has improved solubility properties
WO2002096395A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Abbott Laboratories Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
CA2847871C (en) * 2005-12-30 2016-07-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
TWI496778B (zh) * 2006-07-07 2015-08-21 Gilead Sciences Inc 用於改善被細胞色素ｐ４５０單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑
NO347119B1 (no) * 2006-07-07 2023-05-15 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
AU2015234299B2 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015258296B2 (en) * 2006-07-07 2017-08-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204805C1 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008067164A2 (en) 2006-11-15 2008-06-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
DK2487161T4 (da) 2007-02-23 2024-06-24 Gilead Sciences Inc Modulatorer af farmakokinetiske egenskaber af terapeutika
LT2487166T (lt) * 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
AU2013204815B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
KR20100040896A (ko) * 2007-07-06 2010-04-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학적 특성의 조절제
JP5629585B2 (ja) 2008-01-04 2014-11-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド シトクロムｐ４５０のインヒビター
UA108738C2 (uk) * 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) † 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
EP0788346B9 (en) * 1994-03-18 2007-02-14 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Emulsified drug delivery systems
DE4431489A1 (de) * 1994-09-03 1996-03-07 Heidelberger Baustofftech Gmbh Schnellhärtende aminosilanvernetzende Silikonmassen
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
JP2000502997A (ja) * 1995-12-13 2000-03-14 アボツト・ラボラトリーズ レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
MY145265A (en) * 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
CZ301308B6 (cs) * 1999-06-04 2010-01-06 Abbott Laboratories Vylepšené farmaceutické formulace

Also Published As

Publication number Publication date
IL216686A (en) 2014-01-30
CO5160323A1 (es) 2002-05-30
CN100418527C (zh) 2008-09-17
CY1105237T1 (el) 2010-03-03
BG65445B1 (bg) 2008-08-29
EP1733725B1 (en) 2009-04-22
IL146025A (en) 2012-04-30
SI1733725T1 (sl) 2009-08-31
WO2000074677A3 (en) 2001-02-22
HUP0201591A3 (en) 2002-10-28
CZ301308B6 (cs) 2010-01-06
AR032586A1 (es) 2003-11-19
ZA200108641B (en) 2003-01-20
MXPA01012478A (es) 2003-10-14
NO20015670L (no) 2001-11-20
NO328968B1 (no) 2010-06-28
DK1183026T3 (da) 2006-11-06
PT1183026E (pt) 2006-11-30
NZ515016A (en) 2004-02-27
CN101361723A (zh) 2009-02-11
JP4753511B2 (ja) 2011-08-24
CN1353607A (zh) 2002-06-12
ATE429224T1 (de) 2009-05-15
HU229501B1 (hu) 2014-01-28
EP1733725A1 (en) 2006-12-20
CA2371109C (en) 2011-04-26
SA00210237B1 (ar) 2006-11-07
DE60042092D1 (de) 2009-06-04
DK1733725T4 (da) 2012-09-17
EP1183026A2 (en) 2002-03-06
TWI244390B (en) 2005-12-01
DE60029219T2 (de) 2007-06-28
SK287185B6 (sk) 2010-02-08
HK1045804A1 (en) 2002-12-13
IL216686A0 (en) 2012-01-31
BR0007294A (pt) 2002-08-27
SI1183026T1 (sl) 2006-10-31
PL197671B1 (pl) 2008-04-30
PT1733725E (pt) 2009-06-30
WO2000074677A2 (en) 2000-12-14
CZ20014293A3 (cs) 2002-03-13
DE60029219D1 (de) 2006-08-17
BG106239A (en) 2002-08-30
CY1109135T1 (el) 2014-07-02
CA2371109A1 (en) 2000-12-14
SK286305B6 (en) 2008-07-07
ES2265946T3 (es) 2007-03-01
AU5287700A (en) 2000-12-28
CL2008003491A1 (es) 2009-03-06
DK1733725T3 (da) 2009-08-03
AR064309A2 (es) 2009-03-25
IL146025A0 (en) 2002-07-25
NO20015670D0 (no) 2001-11-20
EP1733725B2 (en) 2012-08-08
MY127908A (en) 2006-12-29
KR100815412B1 (ko) 2008-03-20
AU778198B2 (en) 2004-11-25
KR20020011994A (ko) 2002-02-09
SI1733725T2 (sl) 2012-10-30
HUP0201591A2 (en) 2002-09-28
PL351943A1 (en) 2003-07-14
ES2324549T5 (es) 2012-10-31
CN101361723B (zh) 2013-11-06
JP2003501386A (ja) 2003-01-14
ES2324549T3 (es) 2009-08-10
TR200103488T2 (tr) 2002-04-22
EP1183026B1 (en) 2006-07-05
ATE332132T1 (de) 2006-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7432294B2 (en) Pharmaceutical formulations
EP1183026B1 (en) Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir
AU2006235895B2 (en) Improved pharmaceutical formulations
PL203441B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca rozpuszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ABBVIE INC., NORTH CHICAGO, IL, US

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT LABORATOIRES, ABBOTT PARK, IL, US

Effective date: 20120801

MA4A Renunciation of the patent

Effective date: 20200414