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ES2318899T3 - Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina. - Google Patents

Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina. Download PDF

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ES2318899T3
ES2318899T3 ES99935406T ES99935406T ES2318899T3 ES 2318899 T3 ES2318899 T3 ES 2318899T3 ES 99935406 T ES99935406 T ES 99935406T ES 99935406 T ES99935406 T ES 99935406T ES 2318899 T3 ES2318899 T3 ES 2318899T3
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ES
Spain
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methyl
baselineskip
mmol
mixture
sulfonamide
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ES99935406T
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English (en)
Inventor
Natesan Murugesan
John E. Tellew
John E. Macor
Zhengxiang Gu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula I o su sal: ** ver fórmula** en la que R1 es ** ver fórmula** R2 es alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo o -(CH2)W Y; R 3 es isoxazol-5-ilo o isoxazol-3-ilo independientemente sustituido con dos de los siguientes sustituyentes: alquilo o halógeno; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo, cicloalquilo, o R4 y R5 juntos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R5 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o alcoxi; w es 0, 1 ó 2; Y es -NR21(C=O)R22, -NR21(C=O)NR19R20, -NR21(C=O)OR18, -NR21SO2R22 o Q ; Q es ** ver fórmula** R18, R19, R20, R21 y R22 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, ciclolaquilo, o R19 y R20 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros; R 23 y R 24 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo cicloalquilo de tres a siete miembros; Z es ** ver fórmula** x es 2; R 25, R 26 y R 27 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R 28 y R 27 pueden formar juntos un anillo cicloalquilo de tres, cuatro, cinco, seis o siete miembros.

Description

Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos bifenil sulfonamida que son antagonistas combinados de los receptores de angiotensina y endotelina, a esos compuestos para uso en el tratamiento de afecciones tales como la hipertensión y otras enfermedades, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Sumario de la invención
La presente invención provee compuestos bifenil sulfonamida de la siguiente fórmula I y sus sales:
1
en la que:
R_{1} es
2
R_{2} es alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, -(CH_{2})_{W}Y;
R_{3} es oxazol-5-ilo o isoxazol-3-ilo independientemente sustituidos con dos de los siguientes sustituyentes: alquilo o halógeno;
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente alquilo, cicloalquilo, o R_{4} y R_{5} juntos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R_{6} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o alcoxi;
w es 0, 1 ó 2;
Y es -NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)NR_{19}R_{20}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22} o Q,
Q es
3
R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o R_{19} y R_{20} pueden juntos formar un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros;
R_{23} y R_{24} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden juntos formar un anillo cicloalquilo de tres a siete miembros;
Z es
4
x es 2,
R_{25}, R_{26} y R_{27} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{28} y R_{27} pueden juntos formar un anillo cicloalquilo de tres a siete miembros;
donde dichos anillos; arilo solo o como parte de otro grupo; o heteroarilo solo o como parte de otro grupo pueden cada uno estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden usar como antagonistas combinados de los receptores de endotelina y angiotensina.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos
Compuestos de la fórmula I y sus sales
R_{1} es
5
R_{2} es alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo o -(CH_{2})_{W}Y;
R_{3} es isoxazolilo, piridizinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con dos de los siguientes sustituyentes: halógeno o alquilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente alquilo, cicloalquilo, o R_{4} y R_{5} juntos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
R_{6} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o alcoxi;
w es 0, 1 ó 2;
Y es -NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)NR_{19}R_{20}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22} o Q;
\newpage
Q es
6
R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o R_{19} y R_{20} pueden juntos formar un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros;
R_{23} y R_{24} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden juntos formar un anillo cicloalquilo de tres a siete miembros;
Z es
7
x es 2;
R_{25}, R_{26} y R_{27} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{26} y R_{27} pueden juntos formar un anillo cicloalquilo de tres a siete miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, donde uno o más, y especialmente todos los R_{2} y Y se seleccionan entre las siguientes definiciones, son los compuestos más preferidos de la presente invención:
R_{2} es alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo, o R_{2} es CH_{2}Y.
R_{2} es alcoxialquilo, haloalquilo o haloalcoxi alquilo;
Y es Q
Q es
8
Descripción detallada de la invención
Las siguientes son definiciones de términos y expresiones utilizados en la presente memoria. La definición inicial provista para un grupo o término de la presente memoria se aplica a ese grupo o término en toda la memoria individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
Los términos "alc" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Se prefieren en mayor medida los grupos alquilo inferior, es decir, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo unido a través de un oxígeno (-O-).
Los términos "ar" o "arilo" se refieren a fenilo, naftilo y bifenilo. El fenilo es un grupo arilo preferido. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (tal como uno a tres) de los siguientes sustituyentes: grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos totalmente saturados que tienen 3 a 8 átomos de carbono del anillo.
Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. Haloalquilo se refiere a una cadena alquilo sustituida con uno a tres halógenos.
El término "heteroarilo" se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido cuando sea apropiado con uno o más (como uno a tres de los siguientes: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
Los términos "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos no aromáticos opcionalmente sustituidos, por ejemplo, sistemas de anillo monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxoiano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares.
El término "anillo" abarca homocíclico (es decir, como se emplea en esta memoria, todos los átomos del anillo son carbono) o "heterocíclico" (es decir, como se emplea en esta memoria, los átomos del anillo incluyen carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S, también denominados heterociclo), donde, como se emplea en esta memoria, cada uno de los cuales (homocíclico o heterocíclico) puede estar saturado o parcialmente insaturado (tal como heteroarilo), y cada uno de los cuales (homocíclico o heterocíclico) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (tal como uno a tres) grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
En toda la memoria, se pueden seleccionar los grupos y sus sustituyentes para proporcionar restos y compuestos estables.
Los compuestos de fórmula I forman sales que están también dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la fórmula I en la presente memoria incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en esta memoria, indica sales ácidas y/o básicas formadas con bases y ácidos inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico como un resto ácido, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)", tal como se emplea en esta memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque son también útiles otras sales, p. ej., en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Los compuestos de fórmula I que contienen un resto básico pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos (tales como aquellos formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros (formados con ácido clorhídrico), hidrobromuros (formados con bromuro de hidrógeno), hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como aquellos formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como aquellos mencionados en esta memoria), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Los compuestos de fórmula I que contienen un resto ácido pueden formar sales con una diversidad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalino térreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquilsulfatos (p. ej., dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente memoria. El término "profármaco", como se emplea en esta memoria, indica un compuesto que, tras la administración a un sujeto, sufre conversión química por procesos metabólicos o químicos para proveer un compuesto de la fórmula I, o su sal y/o solvato. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son preferiblemente hidratos. Cualquier tautómero que pueda existir se contempla también en esta memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos) y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones IUPAC 1974.
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Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por métodos tales como aquellos ilustrados en los siguientes Esquemas I a XIII. La persona con experiencia ordinaria en la técnica puede seleccionar los disolventes, las temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida se obtienen en el mercado o pueden ser preparados fácilmente por la persona con experiencia ordinaria en la técnica.
Las siguientes son las definiciones de los símbolos que se utilizan en los Esquemas I a XIII:
AA
hidrógeno, halógeno (cloro, bromo, yodo) o -OSO_{2}CF_{3};
BB
grupo protector nitrógeno adecuado, ejemplificado por grupos metoximetil-[MOM], benciloximetil-[BOM], 2-(trimetilsilil)etoximetil-[SEM], metoxietoximetil-[MEM] o t-butilo;
DD
grupo saliente S_{n}2 o S_{n}1 ejemplificado por halógeno (Cl, Br, l) y sulfonatos (-OSO_{2}-arilo (p. ej., -OSO_{2}Ph o -OSO_{2}PhCH_{3}) o-OSO_{2}-alquilo (p. ej., -OSO_{2}CH_{3} o -OSO_{2}CF_{3}));
EE
halógeno (cloro, bromo, yodo) o -OSO_{2}CF_{3};
GG
éster de boronato o ácido borónico, o trialquilestanano;
HH
átomo de metal tal como estaño, zinc, magnesio o litio como parte de un compuesto organometálico utilizado como un intermedio para las reacciones de acoplamiento arilo-arilo mediadas por metales de transición;
JJ
-CN, -CHO o -CO_{2}R_{20} donde R_{20} es hidrógeno o alquilo C- a C_{2}.
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Las condiciones ilustrativas para formar y eliminar grupos protectores nitrógeno adecuados se pueden hallar en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pp. 309-405. El experto en la técnica puede también reconocer que heteroaril sulfonamida-NH en los compuestos de la invención tendrá también carácter de ácido carboxílico y, por consiguiente, los métodos utilizados para proteger ácidos carboxílicos pueden ser aplicables para proteger el nitrógeno NH de las sulfonamidas en la invención, incluyendo los intermedios a los compuestos de fórmula I. Las condiciones ilustrativas para formar y eliminar grupos protectores ácido carboxílico adecuados se pueden hallar en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pp. 175-276.
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Esquema I
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula II donde BB es un grupo protector de nitrógeno adecuado. Las condiciones ilustrativas para desprotección y los grupos protectores de nitrógeno se pueden hallar en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons. Inc. New York, 1991, pp. 309-405. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son los grupos metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM) y 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM).
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar a partir de un acoplamiento catalizado con paladio de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VIII, en presencia de una base adecuada en un disolvente inerte. Los catalizadores de paladio ilustrativos incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de paladio (II) o acetato de paladio (II). El catalizado de paladio preferido es tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). Las bases ilustrativas incluyen aminas terciarias, tales como, aunque sin limitarse a ellas, trietilamina, o carbonato de potasio, sodio o cesio acuoso. La base preferida es carbonato de sodio acuoso. Los disolventes ilustrativos incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno o alcanoles de cadena recta, o una combinación de éstos. El disolvente preferido es una mezcla de tolueno y etanol. Las temperaturas de reacción ilustrativas oscilan entre aproximadamente 25ºC y 125ºC, preferiblemente entre aproximadamente 65ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula IV a través del desplazamiento del grupo saliente (DD) por la base conjugada de un compuesto R_{1}-H, donde R_{1} es como se definió previamente, usando una base en un disolvente inerte. Las bases ilustrativas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, hidruro de potasio o alquil-litios. La base preferida es hidruro de sodio. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico) o N,N-dimetilformamida. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción ilustrativas oscilan entre aproximadamente 0ºC y 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 65ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula III pueden también prepararse mediante una reacción Mitsunobu entre un compuesto de fórmula VI y el ácido conjugado R_{1}-H, preferiblemente usando una fosfina y un agente oxidante, en un disolvente inerte. Las fosfinas ilustrativas incluyen trialquilfosfinas, triarilfosfinas y triarilfosfinas soportadas por polímeros. La fosfina preferida es trifenilfosfina. Los reactivos oxidantes ilustrativos incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o tetrabromuro de carbono. El reactivo oxidante preferido es azodicarboxilato de dietilo. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico), acetonitrilo o N,N-dimetilformamida. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción ilustrativas oscilan entre aproximadamente 0ºC y 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 20ºC y 65ºC.
Los compuestos de fórmula IV (especialmente, en los que DD es -OSO_{2}Ph, -OSO_{2}PhCH_{3}, -OSO_{2}CH_{3}, -OSO_{2}CF_{3}) se pueden preparar a partir de la reacción de un compuesto de fórmula VI con CISO_{2}Ph, CISO_{2}PhCH_{3}, CISO_{2}CH_{3} o (CF_{3}SO_{2})_{2}O en presencia de una base en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar a partir de la reducción de un compuesto de fórmula VII, usando un agente de reducción adecuado en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula VII se obtienen comercialmente o por métodos conocidos para el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar por litiación de un compuesto de fórmula IX, donde AA es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo), y haciendo reaccionar el aril-litio resultante con un derivado de borato apropiado.
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar mediante la protección del nitrógeno en un compuesto de fórmula XI. Los grupos protectores nitrógeno ilustrativos y los métodos para proteger el nitrógeno son similares a aquellos para proteger las aminas, como aquellos descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991.
Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar a partir de la reacción de un compuesto de fórmula XII con un compuesto R_{3}-NH_{2}.
Los compuestos de la fórmula XII o bien se comercializan o se preparan por métodos conocidos por el experto en la técnica.
Esquema II
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula II como se describió en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XIV mediante el desplazamiento del grupo saliente (DD) por la base conjugada de un compuesto R_{1}-H, donde R_{1} es como se definió previamente, usando una base en un disolvente inerte. Las bases ilustrativas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, hidruro de potasio o alquil-litios. La base preferida es hidruro de sodio. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico) o N,N-dimetilformamida. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción ilustrativas oscilan entre aproximadamente 0ºC y 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 25ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula II pueden también prepararse por una reacción Mitsunobu entre un compuesto de fórmula XV y el ácido conjugado R_{1}-H, usando una fosfina y un agente oxidante en un disolvente inerte. Las fosfinas ilustrativas incluyen trialquilfosfinas, triarilfosfinas y triarilfosfinas soportadas por polímeros. La fosfina preferida es trifenilfosfina. Los reactivos oxidantes ilustrativos incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o tetrabromuro de carbono. El reactivo oxidante preferido es azodicarboxilato de dietilo. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico), acetonitrilo o N,N-dimetilformamida. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción ilustrativas oscilan entre aproximadamente 0ºC y 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 20ºC y 65ºC.
Los compuestos de fórmula XIV se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XV, usando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XIV (DD = Br) se pueden preparar por el tratamiento del compuesto XV con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XV se pueden preparar a partir de la reducción de un compuesto de fórmula XVI, usando un agente de reducción adecuado en un disolvente inerte. R_{2} preferiblemente no es una amida, un éster, un ácido carboxílico ni un aldehído durante esta operación.
Los compuestos de fórmula XVI se pueden preparar a partir de un acoplamiento catalizado con paladio de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula IX en presencia de una base adecuada y un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula VII se preparan por métodos conocidos por el experto en la técnica.
Esquema III
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Los compuestos de fórmula XVII (que son compuestos de fórmula I, donde R_{2} es R_{2a}, donde R_{2a} es -CH_{2}N(R_{21}) (C=O)N(R_{19})R_{20}, -CH_{2}N(R_{21})(C=O)OR_{1S} o -CH_{2}N(R_{21})(C=O)R_{22} (no incluido en la presente invención), se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XVIII (también los compuestos de fórmula I, donde R_{2} es -CH_{2}NHR_{21}) por reacción de un compuesto de fórmula XVIII con un éster activo (es decir, a partir de un ácido carboxílico tal como R_{22}COOH en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como diciclohexilcarbodimida (DCC)) o un cloruro de ácido (es decir, R_{22}(C=O)Cl), o un isocianato (es decir, R_{19}N=C=O), o un cloroformiato (es decir, R_{18}O(C=O)Cl) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina en un disolvente inerte. Esta etapa puede, por ejemplo, llevarse a cabo en forma combinatoria y crearse una colección de dichos compuestos.
Los compuestos de fórmula XVIII se pueden preparar a partir de la aminación reductora de los compuestos de fórmula XIX (compuestos de fórmula I donde R_{2} es- CHO) usando una amina primaria tal como R_{21}NH_{2} en presencia de un agente de reducción adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar por desprotección de los compuestos de fórmula XX, donde BB es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XX se pueden preparar a partir de un acoplamiento catalizado con paladio de un compuesto de fórmula XXI con un compuesto de fórmula VIII en presencia de una base adecuada y un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XXII se pueden preparar en dos etapas a partir del compuesto de fórmula XXIII, primero por desplazamiento del grupo saliente (DD) por la base conjugada de un compuesto R_{1}-H, donde R_{1} es como se definió previamente, usando una base adecuada en un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema I para proveer un compuesto de fórmula XXII. Se emplea desprotección subsiguiente del acetal en un compuesto de fórmula XXII, usando métodos conocidos en la técnica, para proveer un compuesto de fórmula XXI.
Los compuestos de fórmula XXII pueden también prepararse por una reacción Mitsunobu entre un compuesto de fórmula XXIV y el ácido conjugado R_{1}-H, usando una fosfina y un agente oxidante en un disolvente inerte. Las fosfinas ilustrativas incluyen trialquilfosfinas, triarilfosfinas y triarilfosfinas soportadas por polímeros. Los reactivos oxidantes ilustrativos incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o tetrabromuro de carbono. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico), acetonitrilo o N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula XXIII se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XXIV, usando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXIII (DD = Br) se puede preparar mediante el tratamiento del compuesto XXIV con carbono, tetrabromuro y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XXIV se pueden preparar en dos etapas a partir del compuesto XXV vía una reducción parcial del grupo nitrilo al aldehído, usando un agente de reducción adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, con posterior reducción del aldehído a hidroximetilo, usando un agente tal como borohidruro de sodio.
Los métodos para la preparación de los compuestos XXV y XXVI se conocen en la técnica [H.-Y. Zhang, et al., Tetrahedron, 50,11339-11362(1994)].
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Esquema IV
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Los compuestos de fórmula XXIX (que son compuestos de fórmula I donde R_{2} es -CH_{2}Y) se pueden preparar a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula XXX, como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XXX se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXI vía el desplazamiento del grupo saliente (DD) por la base conjugada de un compuesto Y-H, donde Y es como se definió previamente, usando una base en un disolvente inerte. Las bases ilustrativas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, hidruro de potasio o alquil-litios. La base preferida es hidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula XXXI se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XX, usando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXXI (DD = Br) se pueden preparar a partir del compuesto XX en dos etapas: primero, reduciendo el aldehído a un grupo hidroximetilo, usando un agente de reducción adecuado tal como borohidruro de sodio, y después por conversión del grupo hidroximetilo a la función bromometilo, usando tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano.
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Esquema V
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Los compuestos de fórmula XXXII (que se pueden emplear, por ejemplo, en los métodos de los Esquemas precedentes) se pueden preparar por ciclación de los compuestos de fórmula XXXIII en presencia del ortoéster XXXIV, usando una cantidad catalítica de un ácido débil tal como ácido acético. Las temperaturas de reacción ilustrativas oscilan entre aproximadamente 25ºC y 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 60ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula XXXIII (p. ej., donde R_{13} y R_{14}, junto con los átomos a los que están unidos, forman el anillo de cinco miembros
14
no incluido en la presente invención) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XXXVI en dos etapas: (1) acilación del compuesto XXXVI con un amninoácido protegido con N en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como diciclohexilcarbodimida (DCC) o hexaflurofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, y (2) eliminación del grupo protector. Las condiciones adecuadas y los grupos protectores de nitrógeno adecuados y las correspondientes condiciones de desprotección se pueden hallar en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pp. 309-405.
Los compuestos de fórmula XXXVI se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula XXXVII, usando un agente de reducción apropiado tal como diborano o hidruro de aluminio y litio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XXXVII se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XXXVIII, como se ha descrito en el Esquema III.
Los compuestos de fórmula XXXVIII se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
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Esquema VI
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula II, como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar usando un acoplamiento catalizado con paladio de un compuesto de fórmula IX (como se ha descrito en el Esquema I), donde M aquí es -OSO_{2}CF_{3} o un halógeno (cloro, bromo o yodo; preferiblemente bromo o yodo) con un compuesto de fórmula XXXIXa, donde GG es un ácido o éster borónico, en presencia de una base y un disolvente inerte tal como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula II pueden además prepararse por un acoplamiento catalizado con paladio o níquel de un compuesto de fórmula IX (como se ha descrito en el Esquema I), donde AA es un halógeno (cloro, bromo o yodo; preferiblemente bromo o yodo) con un compuesto de fórmula XXXIXb, donde HH es un átomo de metal adecuado que porta ligandos apropiados. Los átomos de metal ilustrativos incluyen estaño, zinc, magnesio y litio. Los catalizadores ilustrativos incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y diclorobis(trifenilfosfina)níquel (II).
Los compuestos de fórmula XXXIXa o XXXIXb se pueden preparar por litiación de un compuesto de fórmula III, donde EE es un halógeno (cloro, bromo o yodo; preferiblemente bromo o yodo), luego haciendo reaccionar el aril-litio resultante con un derivado de borato apropiado o con un reactivo de zinc, estaño o magnesio apropiado.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar por los métodos descritos en el Esquema I.
Esquema VII
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de la reacción térmica de un compuesto de fórmula XL con un compuesto heterocíclico de fórmula R_{3}-X, donde X es un halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo), en presencia de una base y un disolvente inerte. Las bases ilustrativas incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio, hidruro de potasio y bis(trimetilsilil)amida de potasio, preferiblemente hidruro de sodio. Los disolventes ilustrativos incluyen N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. Las temperaturas de reacción ilustrativas oscilan entre aproximadamente 80ºC y 150ºC, preferiblemente entre 110ºC y 130ºC.
Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar a partir de la reacción de un compuesto de fórmula XL con un compuesto heterocíclico de fórmula R_{3}-X, donde X es un halógeno (cloro, bromo o yodo), en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, una base y un disolvente inerte. Los catalizadores de paladio ilustrativos incluyen acetato de paladio y tris(dibencilidenoacetona)paladio (O), y el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio. El ligando de fosfina preferido es 2,2'-bis(difenilfosfinio)-1,1'-binaftilo. Las bases ilustrativas incluyen hidruro de sodio y t-butóxido de sodio. La base preferida es hidruro de sodio. Las temperaturas de reacción ilustrativas oscilan entre aproximadamente 20ºC y 110ºC, preferiblemente entre 85ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula XL se pueden preparar por desprotección de un compuesto de fórmula XLI, donde BB es un grupo protector de nitrógeno adecuado. Las condiciones ilustrativas para la protección y desprotección de funcionalidades nitrógeno se pueden hallar en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 309-405. El grupo protector preferido BB para el Esquema VII es butilo terciario. Las condiciones de desprotección ilustrativas incluyen el uso de ácidos, como ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula XLl se pueden preparar por un acoplamiento catalizado con paladio de un compuesto de fórmula III (como se ha descrito en el Esquema I), donde EE es un halógeno (cloro, bromo o yodo; preferiblemente bromo o yodo) con un compuesto de fórmula XLII, donde GG es un ácido o éster borónico, en presencia de una base y un disolvente inerte, como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XLII se pueden preparar por la litiación de un compuesto de fórmula XLIII en un disolvente inerte y haciendo reaccionar luego el aril-litio resultante con un derivado de borato apropiado. Los reactivos ilustrativos para la reacción de litiación incluyen n-butil-litio y t-butil-litio. Los disolventes ilustrativos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, o bien solo o en combinación con otros disolventes hidrocarbonados tales como hexano. El disolvente preferido es una mezcla de tetrahidrofurano y hexano.
Los compuestos de fórmula XLIII o bien se comercializan o se pueden preparar por métodos conocidos por el experto en la técnica.
Esquema VIII
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Los compuestos de fórmula XXIX (que son ciertos compuestos de fórmula I, donde R_{2} es -CH_{2}Y, como se ha descrito en el Esquema IV) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XIIX (que es un compuesto de fórmula I donde R_{2} es -CHO, como se ha descrito en el Esquema III) mediante un procedimiento de dos etapas: 1) la aminación reductora de XIX en presencia de una amina primaria R_{30}NH_{2}, donde R_{30} es carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo, usando un agente de reducción adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio, proporciona una amina intermedia; 2) la posterior ciclación, usando un reactivo de ciclación apropiado, proporciona un compuesto de fórmula XXIX. Cuando R_{30} es carboxialquilo, los reactivos de ciclación apropiados incluyen carbodiimidas tales como diisopropilcarbodiimida. Cuando R_{30} es hidroxialquilo o aminoalquilo, los reactivos de ciclación apropiados incluyen fosgeno y 1,1'-carbonildiimidazol. Cuando R_{30} es alcoxicarbonilalquilo, los reactivos de ciclación apropiados incluyen bases de amina terciaria tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar por desprotección de un compuesto de fórmula XX, como se ha descrito en el Esquema III.
Los compuestos de fórmula XXIX pueden además prepararse por desprotección de un compuesto de fórmula XXX, como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XXX se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XX, usando el procedimiento de dos etapas anteriormente descrito para la formación de compuestos de fórmula XXIX a partir de un compuesto de fórmula XIX.
Esquema IX
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Los compuestos de fórmula XLIV (que son compuestos de fórmula I donde R_{1} es D no incluido en la presente invención) se pueden preparar a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula XLV, como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XLV se pueden preparar mediante la acilación de un compuesto de fórmula XLVI, usando o bien ácido carboxílico tal como R_{6}COOH en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como diciclohexilcarbodiimida, o el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula XLVI se pueden preparar a partir de la reducción de un compuesto de fórmula XLVII en presencia de una amina primaria tal como H_{2}NCHR_{7}R_{9} en presencia de un agente de reducción adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula XLVII se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de fórmula XVI, como se ha descrito en el Esquema II, donde JJ es -CN, o -CO_{2}R_{20} donde R_{20} es hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{3}, usando métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula XLVII pueden también prepararse por oxidación de un compuesto de fórmula XV, como se ha definido en el Esquema II, usando métodos conocidos por el experto en la técnica.
Esquema X
19
Los compuestos de fórmula XLIV (que son compuestos de fórmula I donde R_{1} es D no incluido en la presente invención I) se pueden preparar por la acilación de un compuesto de fórmula LXI, usando o bien un ácido carboxílico tal como R_{6}COOH en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como diciclohexilcarbodiimida, o el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula LXI se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula LXH en presencia de una amina primaria tal como H_{2}NCHR_{7}R_{9} en presencia de un agente de reducción adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula LXH se pueden preparar por desprotección de un compuesto de fórmula LXMI (que es un compuesto de fórmula XVI donde JJ es CHO), como se ha descrito en el Esquema I.
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Esquema XI
20
Los compuestos de fórmula LXIV (que son compuestos de fórmula I donde R_{2} es -N(R_{19})R_{20}) se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula LXV en presencia de un aldehído alifático, aromático o heteroaromático, usando un agente de reducción adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula LXV (que son compuestos de fórmula I donde R_{2} es -NHR_{19}) pueden prepararse de modo similar por reducción de un compuesto de LXVI en presencia de un aldehído alifático, aromático o heteroaromático, usando un agente de reducción adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula LXVI (que son compuestos de fórmula I donde R_{2} es -NH_{2}) se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula LXVII, usando un agente de reducción adecuado tal como cloruro de estaño (II) dihidratado en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula LXVII (que son compuestos de fórmula I donde R_{2} es -NO_{2} no incluido en la presente invención) se pueden preparar por desprotección de un compuesto de fórmula LXVIII, tal como se ha descrito en el Esquema I. Los compuestos de fórmula LXVIII (que son compuestos de fórmula II donde R_{2} es -NO_{2}) se pueden preparar por los métodos descritos para la preparación de los compuestos de fórmula II en los Esquemas I y II.
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Esquema XII
21 
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Los compuestos de fórmula LXIX (que son compuestos de fórmula I donde R_{2} es -N(R_{21})(C=O)R_{22} no incluido en la presente invención) se pueden preparar mediante la acilación de un compuesto de fórmula LXVa (preparado como se ha descrito en el Esquema XI para un compuesto de fórmula LXV), usando o bien un ácido carboxílico tal como R_{22}COOH en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como diciclohexilcarbodiimida, o el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula LXX (que son compuestos de fórmula I donde R_{2} es -N(R_{21})SO_{2}R_{22} no incluido en la presente invención) se pueden preparar por sulfonilación de un compuesto de fórmula LXVa, usando o bien un cloruro de sulfonilo tal como R_{22}SO_{2}Cl o el correspondiente anhídrido sulfónico, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
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Esquema XIII
22 
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Los compuestos de fórmula LXXI (que son compuestos de fórmula I donde R_{2} es -CH_{2}N(R_{21})(SO_{2}R_{22})) no incluido en la presente invención se pueden preparar por sulfonilación de un compuesto de fórmula XVIII (preparado como se ha descrito en el Esquema III) usando o bien un cloruro de sulfonilo tal como R_{22}SO_{2}Cl o el correspondiente anhídrido sulfónico en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
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La presente invención provee además los siguientes compuestos nuevos, que se pueden emplear como intermedios en la preparación de compuestos de la fórmula I y sus sales:
23
donde R_{2} y R_{3} son como se define para un compuesto de fórmula I, R_{30} es hidroxi, cloro, bromo, yodo, -OSO_{2}-alquilo o -OSO_{2}-arilo, y R_{51} es hidrógeno, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}-arilo u otro grupo protector de nitrógeno adecuado;
24
donde R_{1},R_{2} y R_{3} son como se define para un compuesto de fórmula I y BB es -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}
CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}-arilo u otro grupo protector de nitrógeno adecuado; y
25
donde R_{1} y R_{2} son como se define para un compuesto de fórmula I, y R_{52} es cloro, bromo, yodo o -OSO_{2}CF_{3}.
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La presente invención provee además el siguiente método nuevo para la preparación de un compuesto de la fórmula I o su sal, donde dicho método comprende las etapas de:
a) desplazamiento de un grupo saliente R_{50} vía el anión de un compuesto R_{1}-H a partir de un compuesto de la fórmula
26
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define para un compuesto de fórmula I, R_{50} es hidroxi, cloro, bromo, yodo, -OSO_{2}-alquilo o -OSO_{2-}arilo, y R_{51} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado, usando una reacción Mitsunobu o la reacción de desplazamiento S_{n}1 o S_{n}2, con eliminación de dicho grupo protector nitrógeno según sea apropiado;
b) eliminación del grupo protector de nitrógeno R_{51} del compuesto de fórmula
27
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es un grupo protector de nitrógeno adecuado;
c) acoplamiento organometálico de un compuesto de fórmula
28
con un compuesto de fórmula
29
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define para un compuesto de fórmula I y R_{51} es un grupo protector de nitrógeno adecuado. Cuando R_{52} es cloro, bromo, yodo o -OSO_{2}CF_{3}, entonces R_{54} es un ácido borónico, éster borónico o derivado de estanano. Cuando R_{52} es un ácido borónico, éster borónico o derivado de estanano, entonces R_{54} es cloro, bromo, yodo o -OSO_{2}CF_{3}.
d) acilación de un compuesto de la fórmula
30
donde R_{1} y R_{3} son como se define para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado, con un agente acilante de la fórmula R_{55}-(C=O)R_{22}, R_{19}N=C=O, R_{55}-CO_{2}R_{18}, R_{55}SO_{2}R_{22}, donde R_{18}, R_{19} y R_{22} son como se define para un compuesto de fórmula I y R_{55} es un grupo activante para un ácido, o se prepara usando un agente activante de ácido, con eliminación de dicho grupo protector de nitrógeno según sea apropiado; o
e) aminación reductora de un compuesto de fórmula
31
donde R_{1} y R_{3} son como se define para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado, con una amina de la fórmula
32
donde R_{23}, R_{24} y x son como se define para un compuesto de fórmula I, con eliminación de dicho grupo protector de nitrógeno según sea apropiado.
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Utilidad
Los compuestos de fórmula I y sus sales son antagonistas de los receptores tanto de endotelina (especialmente, ET-1) como de angiotensina II (especialmente, subtipo AT_{1}) ("antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina") y son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con un aumento en los niveles de ET y/o un aumento en los niveles de angiotensina II y de todos los trastornos dependientes de endotelina o angiotensina II. Por lo tanto, son útiles como agentes antihipertensivos. Mediante la administración de una composición que tiene uno (o una combinación) de los compuestos de la presente invención, se reduce la tensión arterial de un mamífero hipertenso (p. ej., un ser humano) hospedante. Son también útiles en hipertensión portal, hipertensión secundaria al tratamiento con eritropoyetina e hipertensión de baja renina.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de trastornos seleccionados entre insuficiencia cardiaca y aterosclerosis.
La presente invención provee, por lo tanto, compuestos útiles para el tratamiento de todos los trastornos dependientes de endotelina o angiotensina II, que comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita, por lo menos un compuesto de la fórmula I en una cantidad eficaz para ello. Otros agentes terapéuticos, tales como los descritos a continuación, se pueden emplear con los compuestos de la invención en los presentes métodos. De acuerdo con la presente invención, dicho otro agente o agentes terapéuticos se pueden administrar antes, simultáneamente o después de la administración del compuesto(s) de la presente invención.
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La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede ser determinada por una persona con experiencia ordinaria en la técnica, e incluye cantidades de administración ilustrativas para un ser humano que oscilan entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0, 2 y aproximadamente 50 mg/kg y más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal (o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2500 mg, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 500 mg) de compuesto activo por día, que se pueden administrar en una única dosis o en la forma de dosis divididas individuales, tales como entre 1 y 4 veces por día. Se ha de entender que el nivel de dosis y la frecuencia específicos para cualquier sujeto particular podrá variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la cantidad de tiempo de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, el índice de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, lo más preferiblemente especies mamíferas tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a trastornos dependientes de endotelina y de angiotensina II.
La presente invención provee también composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la fórmula I capaces de tratar un trastorno dependiente de endotelina o angiotensina II en una cantidad eficaz para ello, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos según se describe a continuación, y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, como también aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saborizantes, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas conocidas en el campo de formulación farmacéutica o requeridas por la práctica farmacéutica aceptada.
Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo, oral, como en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingual; bucal; parenteral, como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (p. ej., como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, estériles, inyectables); nasal, como por pulverización para inhalación; tópica, como en la forma de una crema o ungüento; o rectal, como en la forma de supositorios; en formulaciones para administración unitaria que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en la forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o prolongada se puede lograr con el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, con el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos pueden también administrarse en forma liposómica. Por ejemplo, la sustancia activa puede utilizarse en una composición tal como un comprimido, cápsula, solución o suspensión que contiene aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por dosificación unitaria de un compuesto o mezcla de compuestos de fórmula I o en forma tópica para cicatrización de heridas (0,01 a 5% en peso de compuesto de fórmula I, 1 a 5 tratamientos por día). Se pueden mezclar en un modo convencional con un vehículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, saborizante, etc. fisiológicamente aceptable, o con un vehículo tópico. Los compuestos de fórmula I pueden también formularse en composiciones tales como soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral. Se pueden mezclar aproximadamente 0,1 a 500 miligramos de un compuesto de fórmula I con un vehículo, excipiente, aglutinante, conservante estabilizante, etc. fisiológicamente aceptable en una dosificación unitaria de acuerdo a lo requerido por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones
o preparaciones es preferiblemente una con la cual se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado.
Las composiciones ilustrativas para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de viscosidad y edulcorantes o saborizantes tales como aquellos conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/ u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Los comprimidos, comprimidos moldeados o comprimidos liofilizados son formas ilustrativas que pueden utilizarse. Las composiciones ilustrativas incluyen aquellas que formulan el o los presentes compuestos con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También se pueden incluir en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Dichas formulaciones pueden también incluir un excipiente para auxiliar en la adhesión a las mucosas, tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (p. ej., Gantrez) y agentes para controlar la liberación de dicho copolímero poliacrílico (p. ej., Carbopol 934). También se pueden añadir lubricantes, deslizantes, saborizantes, colorantes y estabilizantes para facilidad de fabricación y uso.
Las composiciones ilustrativas para administración en aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones en solución salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como aquellos conocidos en la técnica.
Las composiciones ilustrativas para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos parenteralmente aceptables, como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica u otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión, incluyendo mono o diglicéridos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Las composiciones ilustrativas para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones ilustrativas para la administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno). Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar tópicamente para tratar enfermedades vasculares periféricas y, como tales, se pueden formular como una crema o ungüento.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o combinados entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o angiotensina II. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden formular combinados con inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), tales como fosforamidon; antagonistas del receptor de tromboxano; abridores del canal de potasio: inhibidores de trombina (p. ej., hirudina y similares); inhibidores del factor de crecimiento tales como moduladores de la actividad de PDGF; antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); inhibidores de renina; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril y las sales de dichos compuestos: inhibidores de endopeptidasa (NEP) neutros: inhibidores de NEP-ACE duales; inhibidores de HMG CoA reductasa tales como pravastatina y mevacor; inhibidores de escualeno sintetasa; secuestrantes de ácido biliar tales como questran; bloqueantes del canal de calcio; activadores del canal de potasio: agentes alfa-adrenérgicos, agentes beta-adrenérgicos; agentes antiarrítmicos: diuréticos, tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida o benzotiazida como también ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona, y las sales de dichos compuestos; agentes trombolíticos tales como activador del plasminógeno de tejidos (tPA), tPA recombinante, estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa y complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa anisoilado (APSAC); e inhibidores de PDE V tales como sildenafil. Si se formula como una dosis fija, dicha combinación de productos emplea los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificación que se describe a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de la presente invención pueden también formularse o ser útiles con agentes antifúngicos e inmunosupresores tales como anfotericina B, ciclosporinas y similares para contrarrestar la contracción glomerular y la nefrotoxicidad secundaria a dichos compuestos. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también junto con hemodiálisis.
Los demás agentes terapéuticos anteriormente mencionados, cuando se emplean combinados con los compuestos de la presente invención, se pueden emplear, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o de cualquier otra forma determinada por un experto en la técnica.
Los siguientes ensayos se pueden emplear para determinar el grado de actividad de un compuesto ("fármaco") como antagonista de los receptores de endotelina y angiotensina II. Los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos han sido probados en estos ensayos y han demostrado actividad.
Ensayo de unión de células fijadas a ET_{A/B}
Se cultivaron células CHO-K1 que expresan el receptor de endotelina A o endotelina B humana en medio Ham's F12 (Gibco/BRL, Grand Island, NY) con suero bovino fetal al 10% (Hyclone), enriquecido con 300 \mug/ml Geneticina (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) y se mantuvieron a 37ºC con 5% CO_{2} en una incubadora humidificada. Veinticuatro horas antes del ensayo, las células se trataron con tripsina-EDTA al 0,25% y se sembraron en placas de cultivo de tejido Falcon de 96 pocillos a una densidad de 1,8 x 10^{4} células/pocillo (la monocapa debe alcanzar 80-90% confluencia para el día del ensayo).
En el ensayo de células unidas, se aspiró el medio de cultivo de cada pocillo, y las monocapas se lavaron con 50 \mul de PBS (libre de Mg^{++}, Ca^{++}). El ensayo de unión se realizó en un volumen total de 125 \mul que consistía en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,4, incluyendo BSA al 1% y fosforoamidon 2 \muM) y 25 \mul o bien de ET-1 500 nM (para definir la unión no específica) o de fármaco competente. La reacción se inició con la adición de 25 \mul de [^{125}I]-ET-1 0,25 nM (New England Nuclear). La incubación se llevó a cabo con agitación orbital moderada, a 4ºC, alcanzando un equilibrio a las 4 horas. La reacción se completó por aspiración del tampón de reacción y dos lavados subsiguientes con PBS frío (libre de Mg", Ca"). Las células se disociaron por adición de 100 \mul de NaOH 0,5N y después se incubaron durante 40 minutos. Las muestras se transfirieron entonces del formato de 96 pocillos a tubos para recuento en un contador gamma Cobra (Packard). Los datos se analizaron con el software de ajuste de curvas por Sigma plot.
Ensayo de unión a RASMC
Los ensayos se realizaron en un volumen total de 250 \muL en placas de microvaloración de 96 pocillos. La mezcla de incubación contenía 50 \muL de [125]l-Sar-Ile-Angiotensina II (0,2 nM), 25 \muL del fármaco disuelto en DMSO o angiotensina II (1 \muM) para definir la unión no específica. La unión a las células de músculo liso aórtico de rata (RASMC) se realizó en medio RPMI (Gibco BRL Products, Grand Island, NY) que contenía BSA al 0,1% durante 2 horas a temperatura ambiente con agitación continua. El radioligando no unido se separó de las células. Las RASMC con radioligando unido se lisan con Triton X al 1% y BSA al 0,1% en agua destilada durante 15 minutos a temperatura ambiente con agitación continua. La solución de cada pocillo se transfiere a tubos y se dispone en un contador gamma.
Los compuestos preferidos dentro del alcance de la presente invención son los compuestos que tienen una concentración CI_{50} inferior a 5 micromolares frente a uno o ambos de [125]l-Sar-Ile-Angiotensina II o [^{125}I]-ET-1, idealmente contra ambos ligandos. Los compuestos más preferidos dentro del alcance de la presente invención son los compuestos que tienen una concentración CI_{50} inferior a 1 micromolar frente a uno o ambos de [125]I-Sar-Ile-Angiotensina II o [^{125}I]-ET-1, idealmente contra ambos ligandos.
Todos los documentos citados en la presente memoria se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
Los siguientes Ejemplos ilustran las realizaciones de la presente invención y no tienen como fin limitar el alcance de las reivindicaciones. Las abreviaturas empleadas en esta memoria se definen a continuación. Los compuestos de los Ejemplos se identifican mediante el ejemplo y la etapa en la que se preparan (por ejemplo, "1 A" indica el compuesto del título de la etapa A del Ejemplo 1), o por el ejemplo solamente, si el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "4" indica el compuesto del título del Ejemplo 4). Los compuestos preparados para uso como intermedios sintéticos se identifican con el número de Preparación y la etapa en la que aparecen, precedidos por la letra "P". Por ejemplo, "P1A" indica el compuesto generado en la etapa A de la Preparación 1, mientras que "P1" indica el compuesto del título de la Preparación 1.
Abreviaturas
Ac = acetilo
(S)-BINAP = (S)-(-)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
BOC = t-butoxicarbonilo
n-Bu = n-butilo
BSA = albúmina de suero bovino
CDI = 1,1' carbonildiimidazol
d = día/s
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDCI = hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida
EDTA = ácido etilendiaminatetraacético
eq = equivalentes
Et = etilo
ET = endotelina
ET-1 = endotelina 1
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
h = hora/s
Me = metilo
MEM = metoxietoximetilo
MeOH = metanol
min = minuto/s
mp = punto de fusión
Ms = metanosulfonilo
NBS = N-bromosuccinimida
PBS = solución salina tamponada con fosfato
Ph = fenilo
n-Pr = n-propilo
SEM = 2-(trimetilsiloxi)etoximetilo
sal de Rochelle = tartrato de sodio y potasio tetrahidratado
TA = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
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Métodos generales
Se emplearon los siguientes Métodos generales en las Preparaciones y Ejemplos.
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Método general 1
Acoplamiento Suzuki de arilbromuros con ácidos arilborónicos
33
Se roció una solución de 1,0 eq de un ácido (o éster) arilborónico y el arilbromuro apropiado (1, 0 eq) en 2:1 tolueno: etanol (concentración 0,1 M para cada reactivo) con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,05 eq) y carbonato sódico acuoso 2 M (3 eq) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó una vez con carbonato sódico saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto biarilo. Ácidos arilborónicos utilizados: ácido [2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)-metil]amino]-sulfonil]fenil]borónico (o el correspondiente compuesto protegido con SEM, ambos preparados como se describe en la patente estadounidense No. 5.612.359); ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino3-sulfonil]fenil]borónico (preparado como se describe en la patente estadounidense No. 5.612.359 y en la solicitud de patente estadounidense de serie No. 09/013.952, presentada el 27 de enero de 1998); ácido [2-(N-terc-butil-sulfamoil)fenil]borónico (preparado de acuerdo con Chang, L. L. et al., J. Med Chem., 38, 3741-3758 (1995)). Éster de arilboronato utilizado: N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox-aborolan-2-il)bencenosulfonamida (preparado como se describe en el documento WO 97/29747).
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Método general 2
Conversión de alcoholes primarios a alquilbromuros
RCH_{2}OH \rightarrow RCH_{2}Br
A una solución 0,2 M del alcohol en DMF, a 0ºC, se le añadió tetrabromuro de carbono (1,5 eq) seguido de trifenilfosfina (1,5 eq). La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h, se diluyó con 10 partes 2:1 hexanos/acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico y se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para dar el producto alquilbromuro.
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Método general 3
Conversión de alcoholes primarios a metanosulfonatos de alquilo
RCH_{2}OH \rightarrow RCH_{2}OMs
A una solución 0,15 M del alcohol en diclorometano a 0ºC se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,5 eq) seguida de cloruro de metanosulfonilo (1,1 eq). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 a 3 h y luego se trató con dihidrógenosulfato acuoso al 10%. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el metanosulfonato de alquilo bruto.
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Método general 4
Alquilación de heterociclos o alcoholes alifáticos
34
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,2 eq), a 0ºC, a una solución o suspensión 1,0 M de un heterociclo o alcohol apropiado (1,5 eq) en DMF. La mezcla se dejó calentar hasta TA, se agitó durante 20 min y después se volvió a enfriar hasta 0ºC. A la mezcla de heterociclo se le añadió una solución del alquilbromuro o metanosulfonato de alquilo apropiado (1,0 eq) en una cantidad mínima de DMF. La mezcla resultante se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 16-24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto de alquilación.
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Heterociclos utilizados:
35 
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Método general 5
Aminación reductora
ArCHO + RNH_{2} [o RNH_{2}\cdotHCl] \rightarrow ArCH_{2}-NHR
A una mezcla de un aldehído aromático (1,0 eq) y una amina primaria (1,2 eq) en diclorometano (concentración del aldehído 0,1 M) se le añadió tamices moleculares 4 A (5g por mmol de aldehído). (Alternativamente, se puede sustituir la base libre de amina primaria por un hidrocloruro de amina primaria (1,2 eq) y trietilamina (1,2 eq)). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h, tras lo cual se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq). La mezcla se agitó vigorosamente a TA, mientras se vigilaba el curso de la reacción por HPLC. Si la reacción no se había completado al cabo de varias horas, se le añadía más triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 eq) y se seguía vigilando. Cuando la reacción se completó, la mezcla se filtró a través de celite, se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico al filtrado, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo bruto se transfirió sin purificación adicional.
En general, la aminación reductora con un ácido 4-aminobutanoico proporcionó un producto lactama. En unos pocos casos, la ciclación fue promovida por el tratamiento de una solución 0,1 M del producto aminoácido bruto en diclorometano con 1,0 eq de diisopropilcarbodiimida durante 1 h a TA.
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Método general 6
Acilación de amina
36
Se trató una solución 0,15 M de una amina primaria o secundaria (1,0 eq) y N,N-diisopropiletilamina (2,0 eq) en diclorometano a TA con un cloruro de acilo (1,5 eq). Después de 1,5 h, se añadió metanol (10 eq), seguido de solución acuosa de carbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y los extractos orgánicos reunidos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer el producto amida terciaria.
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Método general 7
Hidrólisis de grupos protectores de sulfonamida con SEM o MEM usando ácido clorhídrico/etanol
37
A una solución 0,1 M de N-heteroaril sulfonamida protegida con SEM o MEM, en un volumen de EtOH al 95%, se le añadió un volumen equivalente de HCl acuoso 6N, y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó hasta pH 8, usando solución de bicarbonato sódico. Luego se reacidificó hasta pH 5 con ácido acético glaciar. La mezcla se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía en gel de sílice, usando cloroformo/metanol o hexanos/acetona como eluyente.
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Método general 8
Hidrólisis de grupos protectores de sulfonamida con SEM o MEM usando cloruro de hidrógeno en dioxano/alcohol
38
Se trató una solución de N-heteroaril sulfonamida protegida con SEM o MEM en un volumen de metanol o etanol absoluto con dos volúmenes de solución 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano (concentración de sustrato final 0,05 M). La solución resultante se calentó a 55ºC durante 16 h y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por extracción con acetato de etilo a partir de fosfato de potasio acuoso ajustado hasta pH 5-6, seguido de cromatografía en gel de sílice.
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Método general 9
Escisión de grupos protectores de sulfonamida con SEM o MEM usando yoduro de trimetilsililo
39
A una solución 0,1 M de una N-heteroaril sulfonamida protegida con SEM o MEM en acetonitrilo se le añadió cloruro de trimetilsililo (8 eq) seguido de yoduro de sodio (8 eq). La mezcla se agitó a TA durante 30 min y luego se vertió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con sulfito de sodio saturado y salmuera, y se secó luego sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía en gel de sílice.
Método general 10
Escisión de grupos protectores de sulfonamida con SEM usando fluoruro de tetrabutilamonio
40
A una solución 0,05 M de una N-heteroaril sulfonamida protegida con SEM en THF se le añadieron tamices moleculares 4A recién activados (20 g por mmol de sulfonamida), seguidos de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF, 3 eq). La mezcla se calentó a 55ºC durante 1-2 h, luego se enfrió y filtró a través de celite. La torta del filtro se enjuagó con metanol, luego se añadió solución acuosa de dihidrógeno fosfato de potasio al filtrado, y la mezcla se concentró parcialmente. El residuo se ajustó hasta pH 4-5 usando ácido clorhídrico diluido, y la mezcla se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía en gel de sílice.
Método general 11
Reducción de aril aldehídos a alcoholes bencílicos usando borohidruro de sodio
ArCHO \rightarrow ArCH_{2}-OH
Se añadió borohidruro de sodio (0,5 eq), a 0ºC, a una solución 0,2 M de un aldehído aromático en etanol o metanol absoluto. La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 1-2 h. Se añadió solución acuosa de dihidrógeno fosfato de potasio (o ácido clorhídrico diluido) y la mezcla se agitó durante 15 min más. La mezcla se concentró parcialmente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El alcohol bencílico bruto se usó directamente o se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Método general 12
Formación de amida usando 1,1'-carbonildiimidazol
41
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (2,0 eq) a una solución o suspensión 0,1 M de un ácido carboxílico apropiado (1,0 eq) en THF. La mezcla se calentó a 50ºC durante 1h y después se enfrió hasta TA. Se añadió luego una amina apropiada (5-10 eq), y la mezcla se agitó a TA durante 12 h. Se añadieron acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa o por cromatografía en gel de sílice.
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Método general 13
Bromación bencílica usando N-bromosuccinimida
ArCH_{3} \rightarrow ArCH_{2}-Br
A una solución 0,4 M de compuesto aromático sustituido con metilo en tetracloruro de carbono se le añadieron N-bromo-succinimida (1,05 eq) y peróxido de benzoílo (0,03 eq), y la mezcla se calentó a reflujo durante 8-16 h. La mezcla se enfrió y filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por trituración con 3:1 hexanos/acetato de etilo, o por cromatografía en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer el producto monobromado.
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Método general 14
Reducción de un nitrilo aromático a un aldehído aromático usando DIBAL-H
ArCN \rightarrow ArCHO
Se añadió DIBAL-H (solución 1,5 M en tolueno, 1,5 eq) gota a gota a 0ºC a una solución 0,5 M de un nitrilo aromático (1,0 eq) en tolueno o 9:1 tolueno/diclorometano. La solución se agitó a 0ºC durante 1-4 h, y luego se trató con exceso de metanol. Después de 15 min, se añadió ácido clorhídrico 2N y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min más. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proveer el aldehído bruto, que se transfirió en bruto o se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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Método general 15
Hidrólisis de éster usando hidróxido de litio
RCOOR' \rightarrow RCOOH
Se trató una solución 0,25 M de un éster alquílico en 1:1 THF/agua con hidrato de hidróxido de litio (1,5 eq) a TA. La mezcla se agitó durante 8-16 h y luego se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El producto se aisló por filtración directa de la mezcla de reacción, o por extracción con acetato de etilo, seguida de secado de las capas orgánicas con sulfato de sodio, concentración y cromatografía en gel de sílice, usando metanol/cloroformo o hexanos/acetona como eluyente.
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Método general 16
Desplazamiento de un mesilato o bromuro bencílico con cianuro
42
Se añadió cianuro de sodio (1,2 eq) a TA a una solución 1,0 M de mesilato o bromuro bencílico en DMF. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se repartió con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto nitrilo.
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Método general 17
Oxidación Swern de un alcohol bencílico a un aldehído aromático
ArCH_{2}-OH \rightarrow ArCHO
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,5 eq) a una solución de DMSO (2,0 eq) en diclorometano a -78ºC. Después de 5 min, se añadió una solución de sustrato de alcohol bencílico (1,0 eq) en diclorometano, y la mezcla (concentración del sustrato final 0,2 M) se agitó a -78ºC durante 15 min. Se añadió trietilamina (4,0 eq) y la mezcla se agitó y se dejó calentar hasta TA. Se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con una porción de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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Método general 18
Reducción de un grupo nitro aromático a una amina aromática usando cloruro de estaño (II) dihidratado
ArNO_{2} \rightarrow ArNH_{2}
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (4,0 eq) a una solución 0,05 M de un compuesto nitro aromático en acetato de etilo, y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 45 min. La mezcla se enfrió, se añadió solución parcialmente saturada, acuosa de carbonato sódico, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato d etilo como eluyente para proveer el producto amina aromático.
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Método general 19
Hidrólisis de un 2-aril-1,3-dioxolano a un aldehído aromático
43
Se trató una solución 0,2 M de un 2-aril-1,3-dioxolano (1,0 eq) en THF con ácido clorhídrico 1N (1,5 eq), y la solución resultante se calentó a 55ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió y se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato sódico, luego se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, y el aldehído bruto se usó directamente sin purificación adicional.
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Método general 20
Formación de éster usando 1,1'-carbonildiimidazol y DBU
44
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (2,0 eq) a una solución o suspensión 0,1 M de un ácido carboxílico apropiado (1,0 eq) en THF. La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h. Se añadió luego un alcohol (3,0 eq) apropiado, y después DBU (3,0 eq). La mezcla se calentó a 50ºC durante 16 h y luego se enfrió. Se añadieron acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico al 35%, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía de gel de sílice.
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Método general 21
Alquilación de imidazoles por transferencia de fases
45 
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Se trató una solución de un imidazol apropiado (0,1 M) en tolueno con solución acuosa de hidróxido sódico al 50% (0,5 ml por mmol de imidazol), sulfato de tetrabutilamonio-hidrógeno (0,05 eq) y un mesilato o bromuro de alquilo bencílico apropiado (0,95 eq). La mezcla se agitó vigorosamente a 40ºC durante 24 h y luego se enfrió y filtró. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proveer el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice o se transfirió en bruto. Imidazol utilizado: 2-propil-4,5,6,7-tetrahidro-8-oxocicloheptimidazol (Yana-gisawa, T.; et. al. Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3,1559-1564).
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Método general 22
Alquilación de fenol o imidazol
46 
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Se trató una solución de un imidazol apropiado (0,5 M) en DMF con carbonato de potasio (2,0 eq) y un mesilato o bromuro de alquilo bencílico (1,0 eq) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 a 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proveer el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice o se transfirió en bruto. Cuando se obtuvieron las mezclas de los productos de alquilación N-1 y N-3, la regioquímica de la alquilación se determinó por espectroscopia NOESY.
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Imidazoles utilizados:
47 
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Método general 23
Escisión de grupos protectores de sulfonamida con SEM usando fluoruro de cesio
48
A una solución 0,05 M de una N-heteroaril sulfonamida protegida con SEM, en DMF, se le añadió fluoruro de cesio (5,0 eq), y la mezcla resultante se calentó a 130ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. Se añadió solución acuosa de dihidrógeno fosfato de potasio (pH 4-5) y la mezcla se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía en gel de sílice.
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Método general 24
Sulfonilación de aminas aromáticas
ArNH_{2} \rightarrow ArNHSO_{2}R
A una solución 0,1 M de una amina aromática (1,0 eq.) en diclorometano, a -30ºC, se le añadió trietilamina (2,6 eq), seguida de cloruro de sulfonilo (1,4 eq). La mezcla se dejó calentar hasta TA durante 3 h. Se añadió bisulfato sódico acuoso (pH final 5) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente.
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Método general 25
Oxidación de aldehídos aromáticos a ácidos carboxílicos
ArCHO \rightarrow ArCOOH
Se trató una solución 0,1 M de un aldehído aromático en 1:1 THF/agua a 0ºC con ácido sulfámico (1,5 eq) y cloruro de sodio (1,5 eq). Después de 1 h, se añadió solución acuosa de bisulfato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar el ácido carboxílico bruto, que se usó sin purificación adicional.
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Procedimiento general: Purificación por cromatografía de intercambio aniónico
La cromatografía de intercambio aniónico se llevó a cabo en cartuchos Varian SAX (forma acetato, 1,5-3 g) o cartuchos United Chemical Technologies CUQAX13M6-AC (forma acetato, 3 g). Tras un enjuague con metanol, el cartucho se cargó con una solución en diclorometano de producto bruto. La elución de impurezas con diclorometano, seguida de elución del producto deseado con TFA al 1-3% en diclorometano o diclorometano/metanol, proporcionó el producto purificado.
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Procedimiento general: Purificación por HPLC preparativa de fase inversa
La HPLC preparativa de fase inversa se realizó con cromatógrafos líquidos Shimadzu 8A, usando columnas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250, o 30 x 250 mm). La elución en gradiente se realizó con mezclas de metanol/agua en presencia de TFA al 0,1%. En algunos casos, un producto que se eluía como sal TFA se convirtió posteriormente a la base libre correspondiente por extracción de bicarbonato sódico acuoso o solución de bicarbonato sódico.
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Métodos de HPLC analítica en la caracterización de los ejemplos
La HPLC analítica se llevó a cabo en cromatógrafos líquidos Shimadzu LC10AS, usando los siguientes métodos:
A. Gradiente lineal de 0 a 100% disolvente B durante 4 min, con 1 min de espera a 100% B; visualización UV a 220 nm
Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Caudal: 4 ml/min
Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1%, agua al 90%, metanol al 10%
Disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1%, metanol al 90%, agua al 10%
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B. Gradiente lineal de 0 a 100% disolvente B durante 30 min, con 5 min de espera a 100% B; visualización UV a 254 nm
Columna: YMC S3 ODS 6 x 150 mm
Caudal: 1,5 ml/min
Disolvente A: ácido fosfórico al 0,2%, agua al 90%, metanol al 10%
Disolvente B: ácido fosfórico al 0,2%, metanol al 90% agua al 10%
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C. Gradiente lineal de 0 a 100% disolvente B durante 4 min, con 1 min de espera a 100% B; visualización UV a 220 nm
Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Caudal: 4 ml/min
Disolvente A: ácido fosfórico al 0,2%, agua al 90%, metanol al 10%
Disolvente B: ácido fosfórico al 0,2%, metanol al 90%, agua al 10%
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D. Gradiente lineal de 45 a 100% disolvente B durante 2 min, con 1 min de espera a 100% B; visualización UV a 220 nm
Columna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Caudal: 5 ml/min
Disolvente A: ácido fosfórico al 0,2%, agua al 90%, metanol al 10%
Disolvente B: ácido fosfórico al 0,2%, metanol al 90%, agua al 10%
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E. Las mismas condiciones que para (B), pero con un gradiente lineal de 40 a 100% disolvente B durante 30 min. con 5 min de espera a 100% B
F. Las mismas condiciones que para (B), pero con un gradiente lineal de 70 a 100% disolvente B durante 30 min. con 5 min de espera a 100% B
G. Las mismas condiciones que para (D), pero con un gradiente lineal de 40 a 100% disolvente B durante 2 min, con 1 min de espera a 100% B
H. Gradiente lineal de 0 a 100% disolvente B durante 2 min, con 1 min de espera a 100% B;
visualización UV a 220 nm
Columna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Caudal: 5 ml/min
Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,1%, agua al 90%, metanol al 10%
Disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,1%, metanol al 90%, agua al 10%
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I. Las mismas condiciones que para (B), pero con un gradiente lineal de 50 a 100% disolvente B durante 30 min, con 5 min de espera a 100% B
J. Las mismas condiciones que para (C), pero con un gradiente lineal de 0 a 100% disolvente B durante 8 min, con 1 min de espera a 100% B
K. Las mismas condiciones que para (D), pero con un gradiente lineal de 0 a 100% disolvente B durante 2 min, con 1 minuto de espera a 100% B.
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Preparaciones Preparación 1 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil3-2-sulfonamida
49 
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A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzonitrilo
El producto se preparó de acuerdo con el Método general 13, comenzando por 12,0 g de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo. La purificación parcial del producto bruto se efectuó por trituración con 3:1 hexanos/acetato de etilo para proporcionar 7,3 g de un sólido ligeramente amarillo, que se contaminó con aproximadamente 20% mol del material de partida.
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B. 4-Bromo-3-(acetoximetil)benzonitrilo
Se agitó una mezcla de P1A (7,3 g), acetato de potasio (3,4 g) y DMF (10 ml) a TA durante 16 h. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con cuatro porciones de agua, seguidas de una porción de salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo sólido se purificó parcialmente por cristalización de acetato de etilo, proporcionando 4,5 g de un sólido ligeramente amarillo.
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C. 4-Bromo-3-(hidroximetil)benzaldehído
Se trató P1B (4,4 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Método general 14, usando 3,5 eq del agente de reducción en lugar de 1,5 eq. El producto bruto fue un aceite anaranjado (4,8 g) que juzgado por ^{1}H NMR era aproximadamente 75% en peso puro.
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D. N-3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(hidroximetil)-N4[2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió P1C (4,7 g) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1, proporcionando 7,6 g del producto en forma de un aceite anaranjado después de la cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente).
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Preparación 2
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-bromometil-2'-(metoximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
50 
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A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzonitrilo
El producto se preparó de acuerdo con el Método general 13, comenzando por 19,6 g de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 100:3 y luego 100:10 hexano/EtOAc para proporcionar P2A (16 g, 58%). R_{1}=0,15, gel de sílice, 10:1 hexano/EtOAc.
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B. 4-Bromo-3-(Metoximetil)benzonitrilo
A una solución de P2A (6,95 g, 25,28 mmol), en 10 ml de DMF, se le añadió NaOMe (25% en peso en MeOH, 6,94 ml, 30,3 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y hexanos (50 ml), y la mezcla se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 100:6 hexano/EtOAc para proporcionar P2B (4,70 g, 82%). R_{1}=0,5, gel de sílice, 5:1 hexano/EtOAc.
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C. 4-Bromo-3-(metoximetil)benzaldehído
Se trató P2B (7,0 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Método general 14, usando THF en lugar de tolueno como disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando 11:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para dar 6,2 g de P2C en forma de una goma incolora. R_{1}=0,4, gel de sílice, 5:1 Hexano/EtOAc.
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D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(metoximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió P2C (6,2 g) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1, proporcionando P2D en forma de un aceite con 83% de rendimiento después de la cromatografía de gel de sílice.
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E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(metoximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo P2D (2,8 g) con borohidruro de sodio de acuerdo con el Método general 11, para proporcionar 2,8 g de P2E.
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F. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-bromometil-2'-(metoximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfona-mida
Se trató P2E (2,8 g) con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono de acuerdo con el Método general 2, proporcionando el compuesto del título (2,3 g) con 72% de rendimiento.
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Preparación 3 2'-Ciano N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
51
A. 4'-(Acetoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfo-namida acetoxima
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1,13 g) a una solución de 7,0 g de P4 en 20 ml de piridina, y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadió anhídrido acético (5,1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Se añadió etanol (5 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se sumergió en acetato de etilo y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 0,1 N, dos veces con solución acuosa parcialmente saturada de carbonato sódico y una vez con salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar P3A en forma de un aceite anaranjado.
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B. 4'-(Acetoximetil)-2'-ciano-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se disolvió P3A en 75 ml de acetonitrilo, se añadió DBU (4,0 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 14 h. La mezcla se concentró y el residuo se sumergió en acetato de etilo y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 0,1 N, luego una vez con solución acuosa parcialmente saturada de carbonato sódico. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar P3B en forma de un aceite anaranjado.
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C. 2'-Ciano N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se disolvió P3B en 150 ml de metanol, se añadió carbonato de potasio (1,5 g), y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadió ácido clorhídrico 2N (5,5 ml) y la mezcla se concentró. El residuo se sumergió en acetato de etilo y se repartió contra solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proveer 5,7 g del compuesto del título bruto, que se usó sin purificación adicional.
Las preparaciones 4 a 22 se realizaron por aplicación de los Métodos generales y se enumeran en la Tabla siguiente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
Preparaciones con los Métodos generales
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Ejemplos Ejemplo 1 4'4(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
57
A. N-(4.5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se acopló alcohol 4-bromobencílico (750 mg, 4,0 mmol) con ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxi-etoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]borónico (1,0 g, 2,7 mmol) de acuerdo con el Método general 1. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 3:4 hexano/EtOAc para proporcionar 1A (730 mg, 66%) en forma de una goma incolora: R_{f}=0,26, gel de sílice, 2:3 hexano/EtOAc.
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B. 4'-Bromometil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 1A (730 mg, 1,64 mmol) al correspondiente bromuro de acuerdo con el Método general 2. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 4:1 hexano/EtOAc para dar 1B (750 mg, 90%) en forma de una goma incolora: R_{f}=0,66, gel de sílice, 1:1 hexano/EtOAc.
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C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se hizo reaccionar 1B (255 mg, 0,5 mmol) con hidrocloruro de 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 3:4 hexano/EtOAc para dar 1C en forma de una goma: R_{f}=0,32, gel de sílice, 1:1 hexano/EtOAc.
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D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 1C a desprotección de acuerdo al Método general 7. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para proveer el compuesto del título en forma de un sólido blanco (130 mg, 49%, para las dos etapas): mp 77-81ºC. Análisis calculado para C_{29}H_{34}N_{4}O_{4}S \cdot 1,0 H_{2}O: Calc: C, 63,02; H, 6,57; N, 10,14; S, 5.80. Encontrado: C, 62,75; H, 6,16; N, 9,85; S, 5,54.
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Ejemplo 2 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
58
A. 4-Bromo-3-formil-benzonitrilo
A una solución de 4-bromo-3-metil benzonitrilo (14,0 g, 71,4 mmol) en tetracloruro de carbono (200 ml), se añadieron N-bromo-succinimida (13,98 g, 78,55 mmol) y peróxido de benzoílo (700 mg), y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h, mientras se iluminaba la solución con una lámpara solar. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró para proveer un sólido amarillo liviano (21 g) que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
A una solución del compuesto bruto (21 g) obtenido anteriormente en DMSO anhidro (30 ml) bajo argón, se le añadió N-óxido de trimetilamina anhidra (6,97 g, preparado como se describe en Soderquist et al., Tetrahedron Letters, 27, 3961 (1986)), y la mezcla se agitó a 55ºC durante 48 h. La mezcla se enfrió luego y se añadió a hielo/agua (150 ml) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con salmuera (100 ml), se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 8:1 hexanos/EtOAc para proporcionar 2A en forma de un sólido blanco (6,1 g, 47% para las dos etapas).
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B. 4'-Ciano-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 2A (3,0 g, 14 mmol) a acoplamiento Suzuki con N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida de acuerdo con el Método general 1. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 2:1 hexano/EtOAc para proporcionar 3B (4,5 g, 68%) en forma de una goma incolora.
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C. 4'-Ciano-2'-(N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfona-mida
A 2B (2,2 g, 4,69 mmol), MeNH_{2} (8,03 M en EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmol) y tamices moleculares 3A en CH_{2}Cl_{2} (47 ml), se les añadió ácido acético glaciar (1,13 g, 18,74 mmol) seguido de NaB(AcO)_{3}H (3,98 g, 18,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con H_{2}O, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 100:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH para proporcionar 2C (1,24 g, 55%) en forma de una goma incolora: R_{f}=0,2, gel de sílice, 100:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
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D. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-ciano-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A 2C (1,3 g, 2,68 mmol), trietilamina (434 mg, 4,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (33 mg, 0,27 mmol) en THF (10 ml) se les añadió una solución de dicarbonato de di-t-butilo (703 mg, 3,22 mmol) en THF (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Se añadió NH_{4}Cl acuoso al 10%, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 7:4 hexano/EtOAc para proporcionar 2D (1,1 g, 70%) en forma de una goma incolora: R_{f}=0,57, gel de sílice, 2:3 hexano/EtOAc.
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E. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A 2D (1,03 g, 1,76 mmol) en THF (18 ml), se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1M en CH_{2}Cl_{2}, 5,29 ml, 5,29 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. Se añadió MeOH (20 ml), y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla luego se añadió a H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Los extractos reunidos se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 5:6 hexano/EtOAc para proporcionar +2E (325 mg, 31%) en forma de una goma incolora: R_{f}=0,37, gel de sílice, 1:1 hexano/EtOAc.
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F. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-Hidroximetil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 2E usando borohidruro de sodio de acuerdo con el Método general 11 para proveer 2F, que se utilizó en la etapa de reacción siguiente sin ninguna purificación.
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G. 4'-Bromometil-2'-(N-t-butoxicarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 2F con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina de acuerdo con el Método general 2 para proveer 2G con 78% de rendimiento.
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H. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 2G con hidrocloruro de 2-n-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4 para proveer 2H con 79% de rendimiento.
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I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 2H (170 mg, 0,22 mmol) de acuerdo con el Método general 7 para proveer el compuesto del título con 67% de rendimiento: R_{f}=0,39, gel de sílice, 10:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH; mp: 194-200ºC; LRMS (m/z) 578 (MH^{+}).
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Ejemplo 3 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. 4'-Ciano-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó una mezcla de 2B (1,28 g, 2,73 mmol), etilenglicol (1,69 g, 27,3 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (38 mg) en tolueno (30 ml) a 130ºC durante 5 h, mientras se usaba un separador de agua Dean-Stark. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc. Se separó el líquido orgánico y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 5:4 hexano/EtOAc para proporcionar 3A (1,1 g, 79%) en forma de una goma incolora: R_{f}=0,57, gel de sílice, 1:2 hexano/EtOAc.
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B. 2'-(1,3-Dioxolan-2-il)-4'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A 3A (1,1 g, 2,14 mmol) en THF (21 ml), a 0ºC, se le añadió DIBAL-H (1M en CH_{2}Cl_{2}, 4,28 ml, 4,28 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a TA durante una noche. Se añadió MeOH (20 ml) y la reacción se agitó durante 5 min. La mezcla se vertió en solución fría de HCl 0,1 N (150 ml), se agitó durante 5 min y luego se extrajo con 3:1 EtOAc/hexano. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 3:4 hexano/EtOAc para proporcionar 3B (710 mg, 64%) en forma de una goma incolora: R_{f}=0,45, gel de sílice, 2:3 hexano/EtOAc.
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C. 2'-(1,3-Dioxolan-2-il)-4'-hidroximetil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 3B (710 mg, 1,4 mmol) a reducción de borohidruro de sodio de acuerdo con el Método general 11 para proporcionar 3C, que se utilizó para la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional.
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D. 4'-Bromometil-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 3C con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina de acuerdo con el Método general 2. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 3:2 hexano/EtOAc para proporcionar 3D (750 mg, 94%) en forma de una goma incolora: R_{f}=0,74, gel de sílice, 1:2 hexano/EtOAc.
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E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 3D (750 mg, 1,3 mmol) con hidrocloruro de 2-n-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona (387 mg, 1,68 mmol) de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 100:1,7 CH_{2}Cl_{2}/MeOH para proporcionar 3E en forma de una goma (830 mg, 93%): R_{f}=0,40, gel de sílice, 100:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
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F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
Se sometió 3E (830 mg, 1,20 mmol) a desprotección de acuerdo con el Método general 7. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 100:1,5 y luego 100:4 CH_{2}Cl_{2}/MeOH para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma (480 mg, 72%): R_{f}=0,16, gel de sílice, 100:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
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Ejemplo 4 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pi-rrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
60
A 3F (110 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadieron hidrocloruro de ácido 4-amino-2,2-dimetilbutanoico (98 mg, 0,59 mmol) [Scheinmann, et al., J. Chem. Research (S), 414-415 (1993)] y tamices moleculares 3A, seguidos de ácido acético glaciar (35 mg, 0,59 mmol) y luego acetato de sodio (48 mg, 0,59 mmol). La mezcla se agitó durante 8 minutos y después se le añadió NaB(AcO)_{3}H (124 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. Este material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y se añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (32 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proveer el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, 31%, para las dos etapas): mp 104-110ºC. Análisis calculado para C_{36}H_{45}N_{5}O_{5}S \cdot 0,8 H_{2}O: Calc: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Encontrado: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
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Ejemplo 5 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (Preparación alternativa para 3F) A. 2-[(2'-Bromo-5'-formil)fenil)]-1,3-dioxolano
Se añadió DIBAL-H (solución 1,0 M en tolueno, 445 ml, 445 mmol, 1,1 eq) durante 30 minutos a una solución de 2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolano (103 g, 404 mmol, 1,0 eq) [Zhang, H.-Y. et al., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)] en tolueno (2,0 L) a -78ºC. La solución se dejó calentar hasta 0ºC. Después de 1 hora, se añadió una solución de sal de Rochelle (125 g) en agua (200 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 16 h. La capa orgánica se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (1 L) y ácido clorhídrico 1 N (800 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado acuoso (800 ml), se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró para dar 70,5 g de 5A bruto en forma de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
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B. 2-[(2'-Bromo-5'-hidroximetil)fenil)]-1.3-dioxolano
Se añadió borohidruro de sodio (3,66 g, 96,7 mmol, 0,5 eq) a una solución de 5A bruto (49,7 g, aproximadamente 193 mmol, 1,0 eq) en etanol absoluto (1300 ml) a 0ºC. Después de 2 horas, se añadió una solución acuosa de dihidrógeno fosfato sódico al 10% (50 ml) y la mezcla se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró, luego se repartió entre acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato sódico saturado acuoso (500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 49,0 g de 5B bruto en forma de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
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C. 2-[(2'-Bromo-5'-bromometil)fenil)]-1.3-dioxolano
Se añadió trifenilfosfina (52,7 g, 199 mmol, 1,05 eq) en porciones durante 15 minutos a una solución de 5B bruto (49,0 g, aproximadamente 189 mmol, 1,0 eq) y tetrabromuro de carbono (69,0 g, 208 mmol, 1,1 eq) en THF a 0ºC. Después de 2 horas, se añadió la solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (20 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se concentró. Se añadió éter (500 ml) y se filtró la mezcla resultante. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (8:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente) para dar 5C en forma de un sólido blanco (31,1 g, 51% de rendimiento a partir de 2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolano).
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D. 2-(1.3-Dioxolan-2-il)-4-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]bromobenceno
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 9,65 g, 241 mmol, 2,5 eq) en porciones durante 15 minutos a una mezcla de hidrocloruro de 2-n-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona (18,7 g, 96,5 mmol, 1,0 eq) en DMF (400 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla se le añadió con cánula una solución de 5C (31,1 g, 96,5 mmol, 1,0 eq) en DMF (100 ml). Después de 14 horas, la mezcla se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y dihidrógeno fosfato de sodio acuoso al 10% (300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 5D bruto en forma de un aceite anaranjado (42,7 g), que se usó sin purificación adicional.
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E. 4-[(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-2-formil-bromobenceno
Se calentó una solución de 5D bruto (6,0 g, aproximadamente 13,6 mmol, 1,0 eq) en THF (180 ml) y ácido clorhídrico 1N (30 ml) a 65ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y después se trató con solución saturada acuosa de carbonato sódico (75 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se eliminó y se secó sobre sulfato sódico, se concentró y luego se secó azeotrópicamente con tolueno para dar 5E en forma de un aceite amarillo bruto (8,2 g) que contenía una pequeña cantidad de tolueno. Este material se utilizó sin purificación adicional.
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F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se realizó el acoplamiento Suzuki catalizado con paladio de 5E y ácido [2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]borónico de acuerdo con el Método general 1 para proporcionar 5F con 60% de rendimiento.
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G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
La desprotección de 5F de acuerdo con el Método general 7 proporcionó el compuesto del título (5G = 3F) con 73% de rendimiento: R_{f} 0,2 (gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH [100:5]).
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Ejemplo 6 4'-[(2-Butil-4-oxo-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3.3-dimetil-2-oxo-1-pi-rrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (Preparación alternativa para 4)
El compuesto del título (6 = 4) se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 5G, usando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 4 (945 mg, 35%): mp 104-110ºC. Análisis calculado para C_{36}H_{45}N_{5}O_{5}S. 0,8 H_{2}O: Calc: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Encontrado: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
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Ejemplo 7 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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61 
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A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,3 g (0,46 mmol) de 5F en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadieron tamices moleculares 3A (1 ml), N-metil etilendiamina (0,051 g, 0,69 mmol) y ácido acético glaciar (0,828 g, 1,38 mmol), y la mezcla resultante se agitó en argón durante 15 min. Se añadió luego triacetoxiborohidruro de sodio (0,292 g, 1,38 mmol) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se filtró luego a través de celite, y el celite se lavó con CH_{2}C_{2} (25 ml). Los filtrados combinados se lavaron con agua (2x50 ml), se secaron y se evaporaron para proporcionar una goma incolora (0,32 g). Esta goma se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}(10 ml) y se añadió luego carbonildiimidazol (0,112 g, 0,69 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se lavó luego con agua (15 ml) y se secó y evaporó para proveer una goma incolora. La purificación sobre gel de sílice, usando 1:1 hexano: EtOAc, proporcionó entonces 7A (0,17 g, 50%) en forma de una goma incolora.
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B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 7A (0,165 g, 0,225 mmol) en EtOH al 95% (2 ml) se le añadió ácido clorhídrico acuoso 6N (2 ml), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se neutralizó luego con bicarbonato sódico acuoso hasta pH 7 y luego se reacidificó hasta pH 6 usando bisulfato de sodio acuoso. La mezcla después se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron luego una vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando MeOH al 5% en cloruro de metileno para proveer el compuesto del título (0,13 g, 89%) en forma de un sólido amarillo liviano:^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,26-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (br s, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13-7,92 (m, 7H).
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Ejemplo 8 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4-4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3.3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinilmetil]-N-(2-pirazi-nil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
62
A. N-terc-Butil-4'-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 5E bruto (8,3 g, aproximadamente 13,6 mmol) a acoplamiento Suzuki con ácido [2-(N-terc-butilsulfa-
moil) fenil]borónico de acuerdo con el Método general 1. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice desactivado con trietilamina (1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente) para proporcionar 8A (5,03 g, 71% a partir de 5C) en forma de un aceite anaranjado.
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B. N-terc-Butil-4'-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se agitó una mezcla de 8A (2,0 g, 3,81 mmol, 1,0 eq), hidrocloruro de ácido 4-amino-2,2-dimetilbutanoico (1,28 g, 7,64 mmol, 2,0 eq), tamices moleculares 3A recién activados (5,0 g) y metanol (35 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de potasio sólido al 85% (225 mg) para ajustar el pH hasta 6,5. Después de 1,5 horas, se añadió cianoborohidruro de sodio (120 mg, 1,91 mmol, 1,5 eq) y la mezcla se agitó durante dos horas más. Se añadió hidróxido de potasio sólido al 85% (640 mg), la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. Al residuo se le añadieron diclorometano seco (35 ml) y EDCl (1,10 g, 5,72 mmol, 1,5 eq), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió solución saturada acuosa de carbonato sódico (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 8B (2,50 g) en forma de un aceite amarillo bruto que se usó directamente sin purificación adicional.
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C. 4'-[(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se disolvió 8B bruto (2,50 g) en ácido trifluoroacético (16 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla resultante se concentró y se añadió solución saturada acuosa de bicarbonato sódico al residuo. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo (metanol al 5% en diclorometano como eluyente) proporcionó 8C (0,98 g, 45% a partir de 8A) en forma de un sólido amarillo.
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D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató una solución de 8C (110 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq) en DMF (2,5 ml) a temperatura ambiente con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 17 mg, 0,43 mmol, 2,2 eq). Después de 10 minutos, se añadió 2-cloropirazina (68 \mul, 0,76 mmol, 4,0 eq) con jeringa, y la mezcla se calentó a 120ºC durante 2 horas y a 130ºC durante 6 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó parcialmente por HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se repartió entre diclorometano y dihidrógeno fosfato de sodio acuoso al 10%. La fase acuosa se ajustó hasta pH 5 y se extrajo con dos porciones adicionales de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 3% en diclorometano como eluyente) para proporcionar el producto todavía impuro (70 mg). Este material se sometió a cromatografía de intercambio iónico para dar el compuesto del título puro (8 mg, 6%) en forma de un polvo blanco después de la liofilización: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, J=1 y 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J=1 y 7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J=1 y 7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=1 y 7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,60 (cuartete AB, J=16 Hz, 2 H), 4,15 (cuartete AB, J=16 Hz, 2 H), 3,16 (m, 2H), 2,34 (dd, J=7 y 8 Hz, 2H), 1,97 (m, 6H), 1,87 (t, J=7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sextete, J=7 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H); LRMS m/z 643 (modo ESI+).
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Ejemplo 9 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-cloro-2-pirazinil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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63 
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Se trató una solución de 8C (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq) en DMF (1,8 ml) a temperatura ambiente con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 8,5 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq). Después de 10 minutos, se añadió 2,3-dicloropirazina (79 mg, 0,53 mmol, 3,0 eq) con jeringa, y la mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas, luego a 85ºC durante 14 horas y después a 120ºC durante 5 horas. El tratamiento y la purificación, como se han descrito en el Ejemplo 8, proporcionaron el compuesto del título (7,4 mg, 10%) en forma de un polvo blanco después de la liofilización: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8.40 (dd, J=1 y 8 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt, J= 1 y 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=1 y 7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=1 y 7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H),7,05(d, J =8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (br s, 2H), 4,87 (cuartete AB, J=16 Hz, 2 H), 4,31 (d, J=16 Hz, 1H), 4,15 (d, J=16 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90-2,20 (m, 8H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m,2H), 1,38 (sextete, J=7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H) ppm; LRMS m/z 677, 679 (modo ESI+); m/z 675, 677 (modo ESI-).
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Ejemplo 10 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
64
Se preparó el compuesto del título con 51% de rendimiento a partir de 3F y ácido 4-aminobutírico como se ha descrito en el Ejemplo 4, en forma de un sólido blanco: mp 95-100ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 15H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00-7,90 (m, 7H).
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Ejemplo 11 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidinil)metil]-N-(3,6-dimetil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
65
Se roció una mezcla de 8C (200 mg, 0.36 mmol, 1,0 eq), acetato de paladio (4 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq) y tolueno (5 ml) con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 2-cloro-3,6-dimetilpirazina (83 \mul, 0,71 mmol, 2,0 eq) con jeringa, seguida de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 28 mg, 0,71 mmol, 2,0 eq). La mezcla se calentó a 80ºC durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se repartió contra fosfato de sodio acuoso al 10% ajustado hasta pH 5-6, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y evaporaron hasta un aceite amarillo, que se cromatografió sobre gel de sílice (1:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 21%) en forma de un sólido blanquecino: ^{1}H NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,14 (d, J=7 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1 y 7 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (br s, 2 H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (brs, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H); LRMS m/z 671 (modo PSI+); m/z 669 (modo ESI-).
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Ejemplo 12 N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,N',N'-trimetilurea 
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66 
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A 2I (34,7 mg, 0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) y DMF (0,15 ml) se le añadió cloruro de dimetilcarbamilo (6,5 mg, 0,06 mmol) seguido de trietilamina (6,7 mg, 0,066 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante dos días. La mezcla se purificó por cromatografía de intercambio aniónico para proveer el compuesto del título (90%). Caracterización registrada con Ejemplo 73.
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Ejemplo 13 N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-(1,1-dimetiletil)-N-metilurea 
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67 
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A 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) y DMF (0,15 ml), se le añadió t-butilisocianato (6,0 mg, 0,06 mmol), y la mezcla resultante se agitó a TA durante dos días. La mezcla se purificó por cromatografía de intercambio aniónico para proveer el compuesto del título (90%). Caracterización registrada con Ejemplo 74.
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Ejemplo 14 Éster etílico de ácido [[4-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]metilcarbámico 
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68 
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El compuesto del título se preparó a partir de 2I y cloroformiato de etilo, usando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 12 (90%). Caracterización registrada con Ejemplo 75.
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Ejemplo 15 Éster 2-metilpropílico de ácido [[4-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[3,4-dimetil-5-isoxazolilamino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]metilcarbámico 
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69 
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El compuesto del título se preparó a partir de 2I y cloroformiato de isobutilo, usando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 12 (90%). Caracterización registrada con Ejemplo 76.
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Ejemplo 16 4'[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil)-N-(3-metoxi-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
70
El compuesto del título se preparó a partir de 8C (486 mg, 0,86 mmol) y 2-cloro-3-metoxipirazina (250 mg, 1,72 mmol) [Uchimaru, F. et al., Chem. Pharm. Bull., 20, 2204-2208 (1972)] usando un procedimiento similar a aquel utilizado en el Ejemplo 9. La HPLC preparativa en fase inversa del producto bruto, después del tratamiento de extracción, proporcionó el compuesto del título (24 mg, 4%) en forma de un sólido blanquecino después de la liofilización: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 10,8 (br s, 2H), 8,36 (dd, J=1 y 8 Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,19 (dd, J=1 y 7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,92 (cuartete AB, J=16 Hz, 2H), 4,20 (cuartete AB, J=16 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J=7 Hz, 3H); LRMS m/z 673 (modo ESI+); m/z 671 (modo ESI-); tiempo de retención HPLC 25,52 minutos (Método B).
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Ejemplo 17 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
71
A. 4'[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3il)metil]-2'-formil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-(2-metoxi-etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se efectuó el acoplamiento Suzuki catalizado con paladio de 5E y ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]borónico de acuerdo con el Método general 1 para proporcionar 17A (81%) después de la cromatografía en gel de sílice.
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B. 4'[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
El tratamiento de 17A con ácido clorhídrico 6N acuoso, de acuerdo con el Método general 7, proporcionó el compuesto del título (85%): R_{f} = 0,38, MeOH al 5% en cloruro de metileno.
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Ejemplo 18 4'-[(2-Butil-4-oxo-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)me-til][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
72
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, usando 17B y ácido 4-aminobutírico como se ha descrito en el Ejemplo 4 (25%): mp 97-103ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3},) \delta 0,90 (t, J=7 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05-8,10 (m, 7H).
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Ejemplo 19 (S)-N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazoil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oxa-dia-zol-5-il)propil]pentanamida no incluida en la presente invención
73
A. (S)-5-(1-amino-2-metilpropil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Se enfrió una solución de BOC-L-valina (4,34 g, 20,0 mmol) en diclorometano (20 ml) hasta 0ºC y se trató con una solución de diciclohexilcarbodiimida (2,06 g, 10,0 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 1 hora, se eliminó el sólido blanco que se había formado por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en piridina (15 ml) y se trató con acetamidoxima (488 mg, 6,6 mmol) en piridina (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La piridina se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando acetato de etilo al 10% en hexanos para eluir el producto (0,62 g, 25%) en forma de un sólido blanco.
Se agitó una solución del producto de arriba en ácido clorhídrico 3 M (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se evaporó hasta sequedad a presión reducida y luego se azeotropó con tolueno. Esto proporcionó 19A en forma de un sólido blanco (100%).
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B. 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-carboxaldehído
Se sometió P17 (0,35 g, 0,79 mmol) a desprotección de acuerdo con el Método general 7. La extracción y concentración proporcionaron 200 mg (71%) de 19B en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.
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C. (S)-[[1-[2'-[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-ilmetilamino]-2-metilpropil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Se trató una mezcla de 19B (100 mg, 0,28 mmol) y 19A (53 mg, 0,28 mmol) en dicloroetano (8 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (74 mg, 0,35 mmol) en una porción, y la mezcla se agitó en argón a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió más triacetoxiborohidruro de sodio (32 mg, 0,15 mmol) a la mezcla, que se agitó durante 45 minutos más, y la mezcla se ajustó hasta pH 6 con solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se diluyó con 50 ml de diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 19C bruto (110 mg, 79%), que se usó sin purificación en la etapa siguiente.
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D. (S)-N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamida
Se trató una mezcla de 19C (100 mg, 0,20 mmol), diclorometano (5 ml) y trietilamina (70 ml, 0,5 mmol) con cloruro de valerilo (60 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó en argón durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trató con hidróxido sódico 2 M (1 ml) y 2-propanol (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió ácido cítrico para ajustar el pH hasta 5-6 y la mezcla se extrajo con diclorometano. El residuo obtenido después de secar el extracto sobre sulfato de magnesio y de concentrar a presión reducida se cromatografió sobre gel de sílice, usando acetato de etilo al 30 a 50% en hexanos para eluir el producto del título (73 mg, 63%) en forma de una espuma blanca: ESIMS (NH_{3}) m/z 580 (MH^{+} 100), 597 (M + NH_{4}+, 20), 1176 (2M +NH_{4}+, 10); HRMS calc para C_{30}H_{37}N_{5}O_{5}S (MH^{+}) 580,2593, encontrado 580,2619.
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Ejemplo 20 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4.5-b]piridin-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
74
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-hidroximetil-N-(2-metoxietoxime-til)[1,1'bifenil]-2-sulfonamida
La preparación P21 (4,25 g, 9,0 mmol) se hizo reaccionar con hidrocloruro de 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo (2,13 g, 10,9 mmol) de acuerdo con el Método general 5. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 5% en diclorometano como eluyente) para proveer 3,05 g de 20A (59%) en forma de un aceite anaranjado.
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B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-il)metil]-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató una solución de 20A (500 mg, 0,87 mmol, 1,0 eq), trifenilfosfina (344 mg, 1,3 mmol, 1,5 eq) y 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (184 mg, 1,1 mmol, 1,2 eq) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC con dietilazodicarboxilato (206 \mul, 1,3 mmol, 1,5 eq). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 16 h y luego se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (3:2 hexanos/acetona como eluyente) para dar 320 mg de una mezcla que contenía 20B y 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (aproximadamente relación 3:1 en peso).
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C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 20B (320 mg) de acuerdo con el Método general 8 (etanol). El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa seguida de extracción (3x50 ml acetato de etilo) del producto a partir de salmuera ajustada hasta pH 4 con ácido clorhídrico, para proveer 135 mg del compuesto del título (24% a partir de 20A) en forma de un sólido blanco después de la liofilización; mp 95-104ºC; MS m/e 641 (modo ESI+); MS m/e 639 (modo ESI-); tiempo de retención HPLC 3,13 minutos (Método C).
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Ejemplo 21 N-(3-4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-ilmetil][1,1-bifenil]-2-sulfonamida 
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75 
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A. 1-[(3-Metoxi-1-oxopropil)amino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Se añadió ácido 3-metoxipropanoico (1,65 ml, 17,6 mmol. 2,1 eq) a una mezcla de EDCl (1,77 g. 9,24 mmol, 1,1 eq), trietilamina (3,5 ml, 25,2 mmol, 3,0 eq), 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 eq) y diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 1-aminociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,50 g, 8,4 mmol, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió contra ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice del residuo (1:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente) proporcionó 1,30 g de 21A (67%) en forma de un aceite incoloro.
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B. Ácido 1-[(3-metoxi-1-oxopropil)amino]ciclopentano-1-carboxílico
Se agitó una mezcla de 21A (1,25 g, 5,5 mmol, 1,0 eq), hidróxido de litio hidratado (300 mg, 7,1 mmol, 1,3 eq), THF (10 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1N (10 ml) y la mezcla se saturó con cloruro de sodio sólido, luego se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proveer 0,95 g de 21B (80%) en forma de un sólido blanco.
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C. 1-[(3-Metoxi-1-oxopropil)amino]ciclopentano-1-carboxamida
Se trató una suspensión de 21B (0,95 g, 4,4 mmol, 1,0 eq) en THF (20 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (930 mg, 5,7 mmol, 1,3 eq) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió hasta -78ºC y se introdujo gas amoniaco. La mezcla heterogénea resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó y se añadió al residuo ácido clorhídrico 1N saturado con cloruro de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (6x50 ml), y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proveer 500 mg de 21C (53%) en forma de un sólido blanco.
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D. 2-(2-Metoxietil)-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-4-ona
Se calentó una solución de 21C (460 mg, 2,15 mmol, 1,0 eq), hidróxido de potasio (288 mg, 4,30 mmol, 2,0 eq) y metanol (15 ml) a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió, se añadió cloruro de amonio sólido y se evaporó el disolvente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 4% en diclorometano como eluyente) para proveer 162 mg de 21D (38%) en forma de un aceite ámbar.
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E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 21D (75 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq) con P18 (195 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq) de acuerdo con el Método general 4. El aceite anaranjado bruto resultante se disolvió en metanol (7 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (7 ml) y la solución se calentó a 55ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego se repartió entre acetato de etilo y tampón de fosfato sódico a pH 5. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proveer un residuo bruto. Se obtuvo el compuesto del título (7 mg, 3% de rendimiento) en forma de un sólido blanco después de la cromatografía en gel de sílice (metanol al 4% en cloroformo como eluyente), HPLC preparativa de fase inversa y liofilización: MS m/e 537 (modo ESI+); MS m/e 535 (modo ESI-); tiempo de retención HPLC 3,35 minutos (Método A).
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Ejemplo 22 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[2-(etoximetil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfo-namida
76
A. 1-[(2-Etoxietanoil)amino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Se añadió ácido 2-etoxiacético (3,3 ml, 35 mmol, 2,1 eq) a una mezcla de EDCl (3,38 g, 18 mmol, 1,1 eq), trietilamina (7,0 ml, 50 mmol, 3,0 eq), 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,18 mmol, 0,01 eq) y diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 1-aminociclopentano-1-carboxilato de metilo (3,0 g, 17 mmol, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre éter y ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se lavó una vez con ácido clorhídrico 1N, luego dos veces con bicarbonato de sodio saturado acuoso y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 2,0 g de 22A (52%) en forma de un aceite rosado.
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B. 2-(Etoximetil)-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-4-ona
Se agitó una mezcla de 22A (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 eq), hidróxido de litio hidratado (440 mg, 10,5 mmol, 1,2 eq), THF (10 ml) y agua (3 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2N (6 ml) y se evaporaron los disolventes. El residuo se secó en forma azeotrópica con tolueno, luego se disolvió en THF (15 ml) y se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (2,8 g; 17,3 mmol, 2,1 eq) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió hasta -78ºC y se introdujo gas amoniaco. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, tras las cuales se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en metanol (15 ml), se añadió hidróxido de potasio sólido (2,9 g, 43 mmol, 5 eq) y la mezcla se calentó a reflujo durante 72 horas. Después de enfriar, la mezcla se trató con cloruro de amonio sólido y se evaporó el disolvente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 4% en cloroformo como eluyente) para proveer 370 mg de 22B (22%) en forma de un aceite anaranjado.
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C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazoil)-4'-[2-(etoximetil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 22B (80 mg, 0,41 mmol) y P18 (209 mg, 0,41 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 61, Etapa E, sustituyendo metanol con etanol en la reacción de desprotección. El residuo bruto se cromatografió dos veces sobre gel de sílice (metanol al 4% en cloroformo como eluyente, seguido de 25:75:1 hexanos/acetato de etilo/ácido acético como eluyente), luego se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa para proveer 42 mg del compuesto del título (19%) en forma de un sólido blanco después de la liofiliza-
ción; MS m/e 537 (modo ESI+); MS m/e 535 (modo ESI-); tiempo de retención HPLC 3,51 minutos (Método A).
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Ejemplo 23 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxa-zolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
77
A. 2'-Formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-[(metanosulfonil)oxi]-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió P21 (2,4 g) al correspondiente mesilato de acuerdo con el Método general 3. El producto bruto (2,7 g) se transfirió sin purificación adicional.
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B. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 23A (2,7 g) para alquilar 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina de acuerdo con el Método general 4. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 1,8 g de 23B en forma de un aceite incoloro.
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C. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 23B (1,5 g) a aminación reductora con hidrocloruro de 4-aminobutanoato de etilo de acuerdo con el Método general 5. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 24 h para dar tiempo a la ciclación del éster amino a la correspondiente lactama. El producto bruto, después del tratamiento, se purificó por cromatografía de gel de sílice (1:1 hexanos/acetona como eluyente) para proveer 23C (0,50 g) en forma de un aceite amarillo.
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D. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 23C (0,50 g) a desprotección de sulfonamida, usando HCl/dioxano/etanol de acuerdo con el Método general 8. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (90:9:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio como eluyente), y el producto purificado se repartió entre acetato de etilo y tampón de fosfato de potasio a pH 5. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proveer 310 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco; mp 98-102ºC; MS m/e 613 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,09 min (Método A); pureza HPLC 97%.
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Ejemplo 24 4'-[(2-Etil-57-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-N-(3,4-dime-til-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
78
A. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 23B (2,0 g) a aminación reductora con N-metiletilendiamina de acuerdo con el Método general 5. El producto bruto, tras el tratamiento de extracción, se disolvió en diclorometano (25 ml) y se trató con CDI (0,77 g). La mezcla se agitó a TA durante 24 h y luego se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 95:5 cloroformo/metanol como eluyente para dar 24A (0,53 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
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B. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 24A (0,50 g) a desprotección de sulfonamida de acuerdo con el Método general 8. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 140 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco después de la liofilización; MS m/e 628 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,03 min (Método A); pureza HPLC 97%.
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Ejemplo 25 (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetil-butanamida no incluida en la presente invención
79
A. N-(3-Metil-5-isoxazolil)-2-bromobencenosulfonamida
Se añadió 5-amino-3-metilisoxazol (3,84 g) a TA en porciones a una solución de cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (10,0 g) en piridina (40 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 16 h, luego se evaporó el disolvente. El residuo se sumergió en acetato de etilo y se lavó tres veces con ácido clorhídrico 1 N. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 25A (8,8 g).
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B. N-[(2-Trimetilsilil)etoximetil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2-bromobencenosulfonamida
Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (5,2 ml) a una mezcla de 25A (8,8 g), carbonato de potasio (7.7 g) y DMF (40 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta TA y luego se agitó durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se sumergió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando 3:2 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 25B (6,6 g) en forma de un aceite.
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C. 4'-Formil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'bifenil]-2-sulfonamida
Se sometieron 25B (2,0 g) y ácido 4-formilfenilborónico (1,5 g) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 9:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 0,75 g de 25C en forma de un aceite incoloro.
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D. (S)-2-[N-[2'-[N-(3-Metil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-amino]-3,N-dimetilbutanamida
Se sometió 25C (0,75 g) a aminación reductora con L-valina e hidrocloruro de N-metilamida de acuerdo con el Método general 5. Se obtuvo 25D bruto (0,93 g) en forma de un aceite anaranjado.
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E. (S)-2-[N-[[2'-[[N-(3-Metil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamida
Se sometió 25D (0,93 g) a acilación con cloruro de valerilo de acuerdo con el Método general 6. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 2:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 0,78 g de 25E en forma de un aceite incoloro.
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F. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oxopentil)aminol-3,N-dimetilbutanamida
Se desprotegió 25E (0,78 g) con HCl/metanol de acuerdo con el Método general 8. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando 3:7 hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (210 mg) en forma de un sólido blanco; MS m/e 541 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 31,32 min (Método B); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 26 (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamida no incluida en la presente invención
80
Se trató una solución de 25 (75 mg) en cloroformo (1,5 ml) con NBS (25 mg) a TA. Después de 1h, la mezcla se diluyó con diclorometano y se repartió contra agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 3:7 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer el compuesto del título (25 mg) en forma de un sólido blanco; MS m/e 619, 621 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 31,83 min (Método B); pureza HPLC >99%.
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Ejemplo 27 4'[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
81
A. 4-Bromo-3-(1-propen-1-il)benzonitrilo
Se añadió gota a gota n-butil-litio (solución 2,5M en hexano, 7,6 ml, 19 mmol) a una solución de bromuro de etiltrifenil-fosfonio (6,42 g, 17,3 mmol) en 100 ml de 1:1 THF/éter a -15ºC. La mezcla se agitó durante 3h a TA y luego se enfrió hasta -50ºC. Se añadió 2A (4,0 g, 19,0 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 16 h. La mezcla se añadió a agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 95:5 hexano/EtOAc para proveer 27A en forma de una mezcla E/Z (3,5 g, 83%).
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B. 4-Bromo-3-propilbenzonitrilo
Se hidrogenó una mezcla de 27A (1,5 g) y 150 mg de PtO_{2} en 40 ml de EtOH a 35 PSI durante 40 min. La filtración y concentración proporcionaron 1,44 g de 27B (85%).
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C. 4-Bromo-3-propilbenzaldehído
Se trató 27B (1,44 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Método general 14 para proveer 27C bruto (1,4 g, 97%) en forma de un aceite.
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D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 27C (1,4 g) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1 para proveer 27D (27%) en forma de un aceite.
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E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 27D (810 mg) con borohidruro de sodio en metanol de acuerdo con el Método general 11 para proveer 27E (32%) en forma de un aceite.
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F. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfonil)oximetil-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 27E (250 mg) al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3 para proveer 27F (68%) en forma de un aceite.
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G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 27F (100 mg) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. Se produjo 27G (100 mg, 85%) en forma de un aceite.
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H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-propil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 27G (100 mg) de acuerdo con el Método general 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proveer el compuesto del título (57 mg, 66%) en forma de un sólido; MS m/e 577 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 29,11 min (Método B); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 28 4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etoxibencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
82
A. N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromobencilamina
Se añadió trietilamina (5,2 ml, 37 mmol) a una mezcla de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (3,2 g, 15 mmol) e hidrocloruro de 4-bromobencilamina (3,4 g, 15 mmol) en acetonitrilo (75 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, luego se enfrió y concentró. Se añadió solución acuosa al 10% de dihidrógeno fosfato acuoso y la mezcla se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar 28A (3,2 g) en forma de un sólido amarillo.
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B. 4'-[(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3.4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 28A (3,5 g, 9,6 mmol) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1, para proveer 28B en forma de un aceite amarillo (3,1 g) después de la cromatografía de gel de sílice, usando 5:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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C. 4'-[(2-Metoxicarbonil-6-aminofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 28B (2,4 g, 3,6 mmol) con cloruro de estaño (II) dihidratado (3,3 g) en acetato de etilo (80 ml) de acuerdo con el Método general 18. El producto bruto se purificó por cromatografía de gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 28C (1,3 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
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D. 4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etoxibencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó 28C (1,3 g), tetraetilortocarbonato (6 ml) y ácido acético (0,2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió y se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 28D (1,1 g) en forma de un aceite pardo.
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E. 4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etoxibencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 28D (1,1 g) a desprotección de sulfonamida, usando TBAF en THF de acuerdo con el Método general 10. El producto bruto se purificó por cromatografía de gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetona como eluyente para proveer 0,75 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco; mp 105-110ºC; MS m/e 561 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,96 min (Método A); pureza HPLC 96%.
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Ejemplo 29 4'-[(7-Carboxi-2-etoxibencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
83
Se sometió 28 (0,70 g) a hidrólisis de éster de acuerdo con el Método general 15 para proveer el producto bruto (0,66 g). La purificación de una porción por HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título (9 mg, sólido blanco); MS m/e 547 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,79 min (Método A); pureza HPLC 91%.
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Ejemplo 30 4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etilbencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
84
Se trató una solución de 28C (3,8 g, 5,9 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC con cloruro de propionilo (0,67 ml, 10 mmol), y la mezcla se dejó calentar hasta TA. Después de 2,5 h, se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico a la mezcla y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proveer un aceite anaranjado.
A este residuo se le añadió cloruro de hidrógeno metanólico (preparado a partir de 100 ml de metanol y 11 ml (200 mmol) de cloruro de acetilo), y la solución resultante se calentó a 50ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió y concentró, y el residuo se extrajo con dos porciones de acetato de etilo a partir de tampón de fosfato sódico ajustado hasta pH 4. Los extractos de acetato de etilo reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:2 hexanos/acetona como eluyente para proveer el compuesto del título (2,6 g) en forma de un sólido ligeramente anaranjado; MS m/e 545 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,32 min (Método C); pureza HPLC 95%.
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Ejemplo 31 4'-[(7-Carboxi-2-etilbencimidazol-1-il)metil]-N-(3.4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
85
Se sometió 30 (2,6 g, 4,8 mmol) a hidrólisis de éster de acuerdo con el Método general 15. El THF se evaporó y el residuo se trató con 6 ml de ácido clorhídrico 2N, lo que provocó la precipitación de un sólido blanco. El sólido se recogió en un filtro, se enjuagó con agua y se secó para proveer 2,4 g del compuesto del título; MS m/e 531 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 2,94 min (Método A); pureza HPLC 95%.
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Ejemplo 32 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(metoxicarbonil)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3.4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
86
A. 2-[(5'-Aminometil-2'-bromo)fenil)]-1,3-dioxolano
Se añadió borano-THF (100 ml de una solución 1,0 M en THF, 100 mmol), a 0ºC, a una solución de 2-[(2'-Bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolano [Zhang, H. Y. et al., Tetrahedron, 50,11339-11362 (1994)] (10,8 g, 43 mmol) en 25 ml de THF. La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 18 h. Después de enfriar hasta 0ºC, la mezcla se trató cautelosamente con 10 ml de metanol y después se evaporó. El residuo se sumergió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1N, seguido de agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 32A bruto (11,0 g) en forma de un aceite ámbar, que se estimó (HPLC) ser 80% puro.
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B. N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromo-3-(1,3-dioxolan-2-il)bencilamina
Se añadió trietilamina (4,8 ml, 34 mmol) a una mezcla de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (4,9 g, 23 mmol) y 32A (5,9 g de una mezcla 65% pura, 15 mmol) en acetonitrilo (150 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h y después se enfrió y concentró. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó dos veces con solución acuosa al 10% de dihidrógeno fosfato de potasio y una vez con solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente, seguido de trituración con 3:1 hexanos/acetato de etilo. 32B fue un sólido amarillo (6,6 g).
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C. N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromo-3-(formil)bencilamina
Se sometió 32B (6,6 g, 15 mmol) a hidrólisis de acetal de acuerdo con el Método general 19, proporcionando 32C en forma de un sólido amarillo bruto tras el tratamiento de extracción.
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D. 2'-Formil-4'-[(2-metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 32C bruto a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1, proporcionando 32D (5,9 g) en forma de un aceite amarillo tras la cromatografía en gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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E. 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 32D (4,3 g) a aminación reductora con hidrocloruro de 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método general 5. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 60 h a TA para dar tiempo a la ciclación del éster amino a la correspondiente lactama. El producto bruto después del tratamiento se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando 3:2 hexanos/acetato de etilo como eluyente, para proveer 32E (2,8 g) en forma de un aceite amarillo.
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F. 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-metoxicarbonil-6-aminofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 32E (2,8 g, 3,6 mmol) con cloruro de estaño (II) dihidratado (3,2 g) en acetato de etilo (200 ml) de acuerdo con el Método general 18. El producto bruto (3,5 g) se usó sin purificación adicional.
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G. 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(7-metoxicarbonil-bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó una mezcla de 32F (1,5 g, 2,0 mmol), tetraetilortocarbonato (6 ml) y ácido acético (0,15 ml) en atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió y concentró, y el residuo se cromatografió sobre sílice usando 1:2 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 32G (0,80 g) en forma de un aceite amarillo.
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H. 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(metoxicarbonil)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 32G (0,80 g) a desprotección de sulfonamida usando TBAF en THF de acuerdo con el Método general 10. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando 3:2 hexanos/acetona como eluyente para proveer 0,55 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco; mp 101-103ºC (descomp); MS m/e 686 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,91 min (Método A); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 33 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(carboxi)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxa-zolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
87
Se sometió 32 (0,31 g) a hidrólisis de éster de acuerdo con el Método general 15. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto del título (14 mg) en forma de un sólido blanco; MS m/e 672 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,61 min (Método A); pureza HPLC 82%.
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Ejemplo 34 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(N,N-dimetilcarbamoil)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
88
Se sometió 33 (80 mg) a formación de amida de acuerdo con el Método general 12, usando metilamina como el componente de amina. El producto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa: sólido blanco (7 mg); MS m/e 685 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,39 min (Método A); pureza HPLC 81%.
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Ejemplo 35 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(N,N-dimetilcarbamoil)bencimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
89
Se sometió 33 (80 mg) a formación de amida de acuerdo con el Método general 12, usando dimetilamina como el componente de amina. El producto bruto se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg); MS m/e 699 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,46 min (Método A); pureza HPLC 66% [el contaminante (34%) es la correspondiente imidazolin-2-ona].
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Ejemplo 36 4'-[(2-Etilquinolin-4-il)oximetil]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
90
A. 4-[(4-Bromofenil)metoxi1-2-etilquinolina
Se agitó una mezcla de 2-etil-4-quinolona (1,0 g, 5,8 mmol), bromuro de 4-bromobencilo (1,7 g, 6,9 mmol), carbonato de potasio (1,6 g, 11,6 mmol) y DMF (10 ml) a TA durante 16 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó cuatro veces con agua, luego una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó, y el residuo se trituró con 1:1 hexanos/acetato de etilo para proveer 1,6 g de 36A en forma de un sólido blanco.
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B. 4-[(2-Etilquinolin-1-il)oximetil]-N-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió una mezcla de 36A (1,5 g, 4,4 mmol) y ácido [2-(N-terc-butilsulfamoil)fenil]borónico (2,3 g, 8,7 mmol) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 36B (1,8 g) en forma de un sólido amarillo.
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C. 4'-[(2-Etilquinolin-4-il)oximetil]-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se agitó una solución de 36B (1,8 g, 3,8 mmol) en 4 ml de diclorometano y 8 ml de TFA a TA durante 14 h, luego se calentó a reflujo durante 8 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. Se retuvo una pequeña cantidad de un precipitado sólido con la capa orgánica. La capa orgánica se lavo dos veces con agua, después se concentró. El producto bruto se cristalizó a partir de 1:1 tolueno/acetato de etilo para proveer 36C (1,2 g) en forma de un sólido amarillo.
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D. Ácido 4'-[(2-etilquinolin-4-il)oximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfónico
Se trató una suspensión de 36C (1,1 g. 2,7 mmol) en 25 ml de acetonitrilo a 0ºC con tetrafluoroborato de nitrosonio (370 mg, 3,2 mmol). Después de 30 min, la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró para proveer 36D (1,2 g) en forma de un sólido blanco bruto.
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E. 4'-[(2-Etilquinolin-4-il)oximetil]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4 il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató una suspensión de 36D (100 mg, 0,24 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml) con DMF (10 \mul). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 45 min, luego se evaporó el disolvente. El residuo se sumergió dos veces en tolueno y se evaporó hasta sequedad. Se añadieron piridina (2,5 ml) y 4-amino-1,3,5-trimetilpirazol (90 mg, 0,72 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 14 h, después se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100:1 cloroformo/metanol como eluyente), seguida de cromatografía en capa fina en gel de sílice (1:1 hexanos/acetona como eluyente) para proveer el compuesto del título (24 mg) en forma de un sólido blanco amorfo: mp 212-215ºC (descomp); MS m/e 527 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,18 min (Método C); pureza HPLC 94%.
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Ejemplo 37 4'-[(2-Etilquinolin-4-il)oximetil]-N-(3-metilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
91
Se sometió una suspensión del producto de 36D (370 mg, 0,88 mmol) al procedimiento utilizado para el Ejemplo 36, Etapa E, sustituyendo 5-amino-3-metilisoxazol como el componente de amina. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proveer el compuesto del título (8 mg) en forma de un sólido tostado amorfo: MS m/e 500 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,32 min (Método A); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 38 4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-14-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención 
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92 
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A. 5-(1-Hidroxietil)-2-n-propil-4-cloroimidazol
Se trató una solución de 2-n-propil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehído (Watson, S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 2971-2977) (1,5 g, 8,7 mmol) en THF (50 ml) gota a gota a 0ºC con bromuro de metilmagnesio (8,7 ml de una solución 3,0 M en éter). Tras completar la adición, la mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 2h. La mezcla se enfrió nuevamente hasta 0ºC y se inactivó con la adición de ácido clorhídrico 1N. La mezcla se ajustó hasta pH 8-9 por adición de solución acuosa de hidrógeno fosfato de potasio, después se repartió contra acetato de etilo. Se recogieron la capa de acetato de etilo y un precipitado acompañante, y el disolvente se evaporó para proveer 38A (1,6 g) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
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B. 5-Acetil-4-cloro-2-n-propil-imidazol
Se calentó una mezcla de 38A (1,6 g), dióxido de manganeso activado (5,7 g) y dioxano (20 ml) a 55ºC durante 48 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celite, y la torta del filtro se enjuagó con diclorometano. Los filtrados reunidos se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente. El producto se purificó adicionalmente por trituración con 9:1 hexanos/acetato de etilo, proporcionando 0,6 g de 38B en forma de un sólido anaranjado.
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C. 4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 38B (148 mg, 0,79 mmol) con P19 (300 mg, 0,53 mmol) de acuerdo con el Método general 22. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 38C (89 mg) en forma de un aceite amarillo.
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D. 4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La desprotección de 38C (60 mg) de acuerdo con el Método general 8, seguida por cromatografía en capa fina preparativa, usando 1:1 hexanos/acetona como eluyente, proporcionó el compuesto del título (24 mg) en forma de un sólido blanco: MS m/e 528 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,75 min (Método A); pureza HPLC 98%.
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Ejemplo 39 4'-[(5-Metoxicarbonil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
93
A. 4'-[(5-Formil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il]metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó P19 (300 mg) para alquilar 2-n-propil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehído de acuerdo con el Método general 22. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 4:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 39A (200 mg) en forma de un aceite amarillo.
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B. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se añadió clorito de sodio (19 mg, 0,21 mmol) a una mezcla de 39A (90 mg, 0,14 mmol) y ácido sulfámico (20 mg, 0,21 mmol) en 1:1 THF/agua (8 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, luego se añadió solución saturada de bisulfato de potasio. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proveer 39B (62 mg) en forma de un aceite amarillo.
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C. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 39B (62 mg) de acuerdo con el Método General 8, usando agua en lugar de un alcohol como co-disolvente. 39C bruto (54 mg) fue un aceite amarillo.
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D. 4'-[(5-Metoxicarbonil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 39C (54 mg) a formación de éster de acuerdo con el Método general 20. La HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto del título (9 mg) en forma de un sólido blanco: MS m/e 544 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,94 min (Método A); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 40 4'-[(5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
94
A. 4'-[(5-Etoxicarbonil-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil]-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 2-n-propil-4-etilimidazol-5-carboxilato de etilo (94 mg, 0,45 mmol) con P18 (380 mg, 0,37 mmol), de acuerdo con el Método general 22 para proporcionar 40A bruto en forma de una mezcla 3:1 de los productos de alquilación regioisoméricos N-1 y N-3.
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B. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metil]-N-(3,4 dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó una solución de 40A (0,45 g) en dioxano (3 ml) y ácido clorhídrico 6N (3 ml) a 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta TA y se tornó básica (pH > 14) con la adición de solución acuosa al 45% de hidróxido de potasio. Se añadieron más dioxano y agua para obtener una solución clara, y la mezcla se agitó a TA durante 16 h y después se calentó a 70ºC durante 3 h. El pH se ajustó hasta 2-3 con la adición de ácido clorhídrico 6N y fosfato trisódico sólido, y la mezcla se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 40B (0,33 g) en forma de un aceite bruto.
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C. 4'-[(5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 40B (110 mg) a formación de amida de acuerdo con el Método general 12, usando dimetilamina como el componente de amina. El material bruto se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para proveer el compuesto del título (19 mg) en forma de un sólido blanco: MS m/e 550 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 19,54 min (Método B); pureza HPLC 74%. El contaminante (24%) es el producto isomérico que surge de la alquilación de N-3 del imidazol de la Etapa A (tiempo de retención HPLC 19,77 min).
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Ejemplo 41 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroximetil[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
95
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-2'-hidroximetil[1,1']-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó P14 (243 mg, 0,41 mmol) para alquilar hidrocloruro de 2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-eno de acuerdo con el Método general 4. Se aisló 41A (100 mg, 35% de rendimiento) en forma de un aceite levemente amarillo después de la cromatografía de gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La desprotección de 41A (100 mg, 0,14 mmol) de acuerdo con el Método general 8 (etanol) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco con 46% de rendimiento, después de la cromatografía de gel de sílice (96:4 metanol/cloroformo como eluyente): MS m/e 565 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,21 min (Método A); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 42 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil-2'-hidroximetil[1,1]-bifenil]-2-sulfonamida
Se añadieron trietilsilano (6 ml) y TFA (6 ml) a una solución de 5F (960 mg, 1,5 mmol) en 15 ml de diclorometano a TA. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y luego se concentró. El residuo se sumergió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso, agua y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 100:2 diclorometano/metanol para proporcionar 42A (740 mg, 77%) en forma de una goma incolora. Rf=0,13, gel de sílice, 100:5 diclorometano/metanol.
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B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-etoximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó una mezcla de 42A (100 mg, 0,15 mmol), yodoetano (960 mg, 6,1 mmol) y óxido de plata (I) (180 mg, 0, 77 mmol) en 0,7 ml de DMF a 40ºC durante 16 h. Se añadieron más yodoetano (190 mg, 1,2 mmol) y óxido de plata (I) (71 mg, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante otras 4 h. La mezcla se diluyó con 1:4 hexanos/acetato de etilo y después se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y luego se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 200:3 diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 42B (51 mg, 49%) en forma de una goma incolora. Rf=0,35, gel de sílice, 100:5 diclorometano/metanol.
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C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]-non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 42B (51 mg) de acuerdo con el Método general 7 para proporcionar el compuesto del título con 80% de rendimiento, después de la purificación por HPLC de fase inversa preparativa: sólido blanco; m.p. 74-80ºC (amorfo); 1H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,87(tr, J=7Hz, 3H), 0,99(tr, J=7Hz, 3H), 1,32(m, 2H), 1,59(m, 2H), 1,75-2,02(m, 11H), 2,16(s, 3H), 2,35(m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,23(m, 2H), 4,73(s, 2H), 7,11-7,85 (m, 7H); MS m/e 593 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 18,22 min. (Método E); pureza HPLC >97%.
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Ejemplo 43 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-propil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-iso-xazolil)-2'-(2-metoxivinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 5F con bromuro de metoximetiltrifenilfosfonio de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 27, Etapa A. El producto (34%) se generó como una mezcla de los isómeros E y Z.
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B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-metoxietil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 43A (18 mg) con trietilsilano y TFA de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, Etapa B, para proveer el compuesto del título (6 mg, 45%) en forma de un aceite; MS m/e 593 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 24,74 min. (Método B); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 44 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
98
A. N-(3-Metoxi-5-metil-2-pirazinil)-2-bromobencenosulfonamida
Se hicieron reaccionar 2-amino-3-metoxi-5-metilpirazina (1,50 g, 10,8 mmol; sintetizada de acuerdo con Bradbury, R. H., et. al. J. Med. Chem. 1997, 40, 996-1004) y cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (2,80 g, 11,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa A. 44A fue un sólido rosado, 2,0 g (52%).
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B. N-(3-Metoxi-5-metil-2-pirazinil)-N-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-2-bromobencenosulfonamida
Se hizo reaccionar 44A (2,0 g) con cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,15 ml) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa B. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar 44B (2,37 g, 86%) en forma de un aceite amarillo.
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C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metoxi-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató una solución de 5E (2,0 g, 4,6 mmol) en éter (45 ml) a -78ºC con t-butil-litio (1,7 M en pentano, 5,9 ml, 10,1 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 10 min, la mezcla se trató con trimetilborato (1,3 ml, 11,5 mmol) y luego se dejó calentar hasta TA. La mezcla se concentró y el residuo se azeotropó dos veces con metanol para producir un sólido amarillo pálido (3,5 g).
El sólido bruto se sometió a acoplamiento Suzuki con 44B (2,37 g) de acuerdo con el Método general 1. La cromatografía de gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporciona 1,45 g de 44C (39%) en forma de un aceite amarillo.
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D. 4'-|(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 44C (1,45g, 1,9 mmol) con ácido sulfúrico 2M (11 ml) y etanol (11 ml) a TA durante 6h. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (pH final 7) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proveer 44D bruto (0,91 g) en forma de un sólido blanquecino.
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E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se hizo reaccionar 44D (0,91 g) con hidrocloruro de 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método general 5. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando 1:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer el compuesto del título (230 mg, 18% en dos etapas) en forma de un sólido amarillo: MS m/e 687 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,58 min (Método A); pureza HPLC 95%.
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Ejemplo 45 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. N-(2-metoxietoximetil)-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2-bromobencenosulfonamida
Se hizo reaccionar 25A (10,0 g, 31,5 mmol) con cloruro de MEM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa B. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo para dar 4,8 g de 45A (38%) en forma de un aceite amarillo.
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B. Ácido [2-[[(3-metil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)-metil]amino]sulfonil]fenil]borónico
Se añadió gota a gota n-butil-litio (solución 1,35 M en hexanos, 9,7 ml, 13 mmol) durante 5 min a una solución 0,2 M de 45A (4,8 g, 12 mmol) en THF a -90ºC. Después de 10 min, se añadió trimetilborato (1,6 ml, 14 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta TA durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se trató con 21 ml de ácido clorhídrico 3N, después de lo cual se dejó calentar hasta TA durante 30 min. Se añadió salmuera, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 45B (5,3 g) en forma de un aceite amarillo.
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C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(2-metoxietoximetil)-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-formil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 45B (4,5 g) a acoplamiento Suzuki con 5E de acuerdo con el Método general 1. La cromatografía sobre gel de sílice, usando 1:2 hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporciona 45C (1,30 g, 17%) en forma de un aceite amarillo.
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D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-N-[2-metoxietoxi)metil]-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se hizo reaccionar 45C (420 mg, 0,66 mmol) con hidrocloruro de 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo y cianoborohidruro de sodio, usando un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 8, Etapa B. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 45D (150 mg) en forma de un aceite amarillo.
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E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 45D (110 mg) de acuerdo con el Método general 7. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 95:5 cloroformo/metanol como eluyente para proveer 45E (50 mg) en forma de un sólido blanco.
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F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se bromó 45E (33 mg) usando NBS de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Ejemplo 26. La purificación por TLC preparativa del residuo bruto proporcionó el compuesto del título (4 mg) en forma de un polvo blanco: MS m/e 724, 726 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,53 min (Método A); pureza HPLC 98%.
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Ejemplos 46 a 97
Los siguientes compuestos 46 a 97 se prepararon por un método de química combinatoria de fase en solución, usando 2I y el correspondiente ácido carboxílico en presencia de diisopropilcarbodiimida. Los productos se purificaron por cromatografía de intercambio iónico de acuerdo con el Método general. Los tiempos de retención de la HLPC se determinaron usando el Método C de HPLC.
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Los siguientes ejemplos se sintetizaron por combinaciones de los Métodos generales.
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Ejemplo 229 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3,3,3-trifluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. 3-Bromo-4-metoxibenzaldehído dimetil acetal
Se trató una solución de 3-bromo-4-metoxibenzaldehído (19,2 g, 89 mmol) y trimetilortoformiato (14,8 ml, 140 mmol) en 150 ml de metanol a TA con ácido sulfúrico concentrado (10 \mul). Después de agitar durante 16 h, la mezcla se trató con carbonato de potasio (70 mg) y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proveer 229A (22,6 g) en forma de un aceite pardo, que se usó sin purificación adicional.
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B. 4-Metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehído dimetil acetal
Se añadió una solución de 229A (15,8 g, 60 mmol) en THF seco (120 ml) a virutas de magnesio (4,1 g, 170 mmol) a TA. La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 5 min, que se iniciaron con una reacción exotérmica. Se eliminó el baño de calor y la mezcla se dejó a reflujo moderadamente. Cuando la reacción cedió (aproximadamente 5 min), la mezcla se calentó hasta reflujo durante 20 min más y luego se dejó enfriar hasta TA. El sobrenadante verde claro se eliminó con cánula fuera del exceso de magnesio y se transfirió a un matraz separado que contenía yoduro de cobre (I) (575 mg, 3,0 mmol) en atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla se le añadió 1-yodo-3,3,3-trifluoropropano (15 g, 67 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar por 16 h, durante las cuales se formó un precipitado blanco espeso. Se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio, acetato de etilo y hexanos, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación seguida por cromatografía en gel de sílice del residuo, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionó 7,7 g de un aceite móvil ligeramente amarillo, que fue una mezcla 6:1 (relación molar) de 229B y 4-metoxibenzaldehído, según lo determinado por NMR de protones. Esta mezcla se usó sin purificación adicional.
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C. 4-Metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehído
La mezcla 229B (7,7 g) se sometió a hidrólisis de ácido clorhídrico de acuerdo con el Método general 19. El aceite amarillo bruto resultante (8,0 g) fue una mezcla 6:1 (relación molar) de 229C y 4-metoxibenzaldehído y se usó sin purificación adicional.
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D. 4-Hidroxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehído
Se trató una solución de la mezcla 229C (8,0 g, 35 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC con tribromuro de boro (55 ml de una solución 1,0 M en diclorometano). La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 2 h. Se añadió solución acuosa al 10% de hidrógeno fosfato de dipotasio y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente, para proveer 2,0 g de 229D en forma de un sólido anaranjado (contaminado con 4-hidroxibenzaldehído).
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E. 4-(trifluorometanosulfoniloxi)-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehído
Se trató gota a gota una solución de la mezcla 229D (2,0 g, 9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml, 14 mmol) en diclorometano (40 ml) a -78ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico (1,9 ml, 11 mmol). La mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 min después de completar la adición. Se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se agitó y se dejó calentar hasta TA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer primero 229D recuperado (540 mg) y luego la fracción de producto (380 mg) en forma de un aceite anaranjado. La fracción de producto fue una mezcla 2:1 (relación molar) de 229E y 4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzaldehído, según lo determinado por NMR de protones.
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F. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se roció una solución de 229E (380 mg, 1,1 mmol) y ácido [2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-(trimetilsilil)etoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]borónico (925 mg, 2,2 mmol) en dioxano (10 ml) con nitrógeno durante 15 min. Se añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (130 mg, 0,11 mmol), seguida de fosfato de potasio en polvo (460 mg, 2,2 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 5 h, luego se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer la fracción de producto (550 mg) en forma de un aceite anaranjado. La fracción de producto fue una mezcla 2:1 (relación molar) de 229F y el correspondiente producto 2'-H, a juzgar por la NMR de protones.
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G. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La mezcla 229F (550 mg, 0,9 mmol) se sometió a reducción de borohidruro de sodio de acuerdo con el Método general 14. El residuo bruto se cromatografió directamente sobre gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer la fracción de producto (355 mg) en forma de un aceite ámbar. La fracción de producto fue una mezcla 2:1 (relación molar) de 229G y el correspondiente producto 2'-H, a juzgar por NMR de protones.
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H. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoxime-til][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La mezcla 229G (350 mg, 0,63 mmol) se convirtió al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3. Se empleó todo el producto bruto 229II en la etapa siguiente.
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I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se utilizó 229H para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer la fracción de producto (370 mg) en forma de un aceite ligeramente anaranjado. La fracción de producto fue una mezcla 2:1 (relación molar) de 229I y el correspondiente producto 2'-H, a juzgar por NMR de protones.
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J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3,3,3-trifluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
La mezcla 229I se desprotegió de acuerdo con el Método general 8. El producto bruto (que contenía el contaminante 2'-H) se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, seguida de acetato de etilo, a partir de tampón de fosfato de potasio a pH 8. Finalmente, la cromatografía de gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetona como eluyente, proporcionó el compuesto del título (120 mg) en forma de una espuma blanca; LRMS m/z 631 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,78 min (Método C); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 230 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil] -N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3-fluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
125
A. 3-(2-Propenil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo
Se trató 4-hidroxi-3-(2-propenil)benzoato de metilo (12,0 g, 62,4 mmol, preparado de acuerdo con W.J. Greenlee, et. al., WO 91/11999) con anhídrido trifluorometanosulfónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, Etapa E. El producto bruto sobre gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionó 17,4 g de 230A en forma de un aceite amarillo.
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B. 3-(3-Hidroxipropil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo
Se añadió complejo borano-THF (solución 1,0 M en THF, 32 ml, 32 mmol) a una solución de 230A (8,5 g, 26 mmol) en THF a 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 16 h y luego se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una solución 1,0 M de tampón de fosfato de sodio/potasio (pH 7, 50 ml), seguida de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (9,0 ml). La mezcla se dejó calentar hasta TA, después se añadieron agua y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 4,3 g de 230B en forma de un aceite amarillo.
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C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
El acoplamiento Suzuki de 230B (1,3 g, 3,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 230C (750 mg) en forma de un aceite anaranjado, después de la cromatografía en gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)2'-(3-fluoropropil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató una solución de 230C (750 mg, 1,3 mmol) en diclorometano (3 ml) a -78ºC con trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,21 ml, 1,6 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta TA. Después de 15 min, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente, para proveer 230D (175 mg) en forma de un aceite amarillo.
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E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(hidroximetil)-N-[(trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató una solución de 230D (175 mg, 0,3 mmol) en THF (5 ml) con DIBAL-H (0,53 ml de una solución 1,5 M en tolueno, 0,8 mmol) a -78ºC. Se dejó elevar la temperatura hasta -25ºC y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadieron agua (2 ml) y éter (10 ml), y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proveer 230E bruto (110 mg) en forma de un aceite incoloro.
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F. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 230E (110 mg, 0,2 mmol) al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3. Todo el producto bruto 230F se usó directamente en la etapa siguiente.
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G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil-2-sulfonamida
Se utilizó 230F para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4, para proveer 230G (124 mg) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional.
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H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3-fluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 230G (124 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con el Método general 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer el compuesto del título (23 mg) en forma de una espuma blanca; LRMS m/z 595 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 2,10 min (Método D); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 231 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(1,1-difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
126
A. 5-Bromo-2-(trifluorometanosulfoniloxi)acetofenona
Se trató 5-bromo-2-hidroxiacetofenona (3,3 g, 15 mmol) con anhídrido trifluorometanosulfónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, Etapa E. El residuo bruto se sumergió en éter y se lavó dos veces con solución acuosa al 10% de dihidrógenofosfato de potasio y una vez con salmuera. La solución de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proveer 231A bruto (4,7 g) en forma de un aceite anaranjado, que se utilizó sin purificación adicional.
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B. 3-(1,1-Difluoroetil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)bromobenceno
Se trató 231A (4,4 g, 13 mmol) a TA con trifluoruro de (dietilamino)azufre puro (2,5 ml, 19 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 40 h. La mezcla se vertió en hielo, se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 5:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente, para proveer 231B (4,0 g) en forma de un aceite anaranjado.
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C. 3-(1,1-Difluoroetil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzaldehído
Se trató gota a gota una solución de 231B (3,8 g, 10 mmol) y DMF (1,2 ml, 15 mmol) en THF seco (60 ml) a -78ºC con n-butil-litio (5,0 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 13 mmol). Se añadió solución acuosa al 10% de dihidrógenofosfato de potasio y la mezcla resultante se dejó calentar hasta TA. Se añadieron 1:1 hexanos/acetato de etilo y salmuera, y se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 231B recuperado (1,4 g), seguido de 231C (1,0 g), que se usó como un aceite anaranjado.
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D. 2'-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4'-formil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento Suzuki de 231C (1,0 g, 3,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 231D (640 mg) en forma de un aceite anaranjado después de la cromatografía en gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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E. 2'-[1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4'-hidroximetil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 231D (640 mg, 1,2 mmol) a reducción con borohidruro de sodio de acuerdo con el Método general 14. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 231E (550 mg) en forma de un aceite pardo.
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F. 2'-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 231E (360 mg, 0,7 mmol) al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3. Todo el producto bruto 231F se usó directamente en la etapa siguiente.
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G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil3-2'-(1,1-difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 231F para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 231G (170 mg) en forma de un aceite amarillo.
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H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(1,1-difluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 231G (150 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con el Método general 8 (EtOH). El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer el compuesto del título (36 mg) en forma de una espuma blanca; LRMS m/z 599 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,58 min (Método A); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 232 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
127
A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzoato de metilo
Se bromó 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (20 g, 87 mmol) de acuerdo con el Método general 13. El sólido anaranjado bruto se trituró con 4:1 hexanos/acetato de etilo para proveer 232A (14,7 g) en forma de un sólido blanco.
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B. 4-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzoato de metilo
Se añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (3,1 ml, 25 mmol) a una mezcla de 232A (7,0 g, 22 mmol) y yoduro de cobre (I) (420 mg, 2,2 mmol) en DMF (45 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 85ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta TA y se evaporó el disolvente. Se añadieron hexanos y salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar un sólido amarillo (6,0 g), que contenía 232A y 232B.
El sólido se disolvió en DMF (15 ml) y se agitó a TA con acetato de potasio (1,0 g, 10 mmol) durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 4:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 232B (3,4 g) en forma de un sólido blanco.
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C. N-(3,4-Dimetilisoxazol-5-il)-4'-(metoxicarbonil)-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento Suzuki de 232B (1,8 g, 5,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 232C (1,3 g) en forma de un sólido amarillo después de la cromatografía en gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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D. N-(3,4-Dimetilisoxazol-5-il)-4'-hidroximetil-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil] [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 232C (1,3 g, 2,2 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, para proveer 232D (650 mg) en forma de un aceite después de la cromatografía en gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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E. N-(3,4-Dimetilisoxazol-5-il)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 232D (650 mg, 1,1 mmol) al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3. Todo el producto bruto 232E se utilizó directamente en la etapa siguiente.
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F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 232E para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 232F (440 mg) en forma de un aceite amarillo.
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G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2,2,2-trifluoroetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 232F de acuerdo con el Método general 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, seguida de una extracción con acetato de etilo a partir de tampón de fosfato sódico a pH 5 para proveer el compuesto del título (78 mg) en forma de una espuma blanca; LRMS m/z 617 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 1,69 min (Método H); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 233 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-[(2-metil)propoxi][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
128
A. 2-Bromo-5-metilfenol
Se añadió una solución de nitrito de sodio (2,8 g, 41 mmol) en 5 ml de agua rápidamente con agitación a una mezcla enfriada con hielo de 6-amino-m-cresol (5,0 g, 41 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (17 ml, 100 mmol). La temperatura se mantuvo debajo de 10ºC por adición de cubitos de hielo. Se añadió luego solución de sal diazonio en porciones durante un período de 30 min a una mezcla en ebullición de bromuro de cobre (I) (6,4 g, 22 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (5 ml). La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante otros 30 min, después se enfrió y se extrajo con éter (2x100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 98:2 hexanos/acetato de etilo para proveer 233A (1,6 g, 20%) en forma de un aceite.
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B. 4-Bromo-3-(2-metilpropoxi)tolueno
Se añadió bromuro de isobutilo (0,70 ml, 6,4 mmol) a una mezcla de 233A (800 mg, 4,3 mmol), carbonato de potasio (1,2 g, 8,5 mmol) y DMF (2 ml). La mezcla se agitó durante 36 h a 45ºC y luego se enfrió y concentró a vacío. El residuo se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio para dar 233B (960 mg, 93%) en forma de un aceite.
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C. 4-Bromometil-2-(2-metilpropoxi)-1-bromobenceno
Se sometió 233B (960 mg, 3,9 mmol) a bromación de NBS de acuerdo con el Método general 13. El 233C bruto (1,1 g, 86%) se usó sin purificación adicional.
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D. 4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2-(2-metilpropoxi)-1-bromobenceno
Se usó 233C (1,1 g, 3,4 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 233D (550 mg, 40%) en forma de un aceite.
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E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-[(2-metil)propoxi]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento Suzuki de 233D (550 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el Método general 1 proporcionó 233E (660 mg, 60%) en forma de un aceite, después de la cromatografía de gel de sílice, usando 2:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-[(2-metil)propoxi][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 233E (660 mg) de acuerdo con el Método general 8 (EtOH). Se añadió agua al residuo bruto y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 hexanos/acetato de etilo para proveer el compuesto del título (270 mg, 60%) en forma de un sólido blanco, mp 58-61ºC; LRMS m/e 607 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 26,32 min (Método B); pureza HPLC >98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 234 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-metoxietoxi)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
129
A. 4-Bromo-3-(2-metoxietoxi)tolueno
Se alquiló 233A (800 mg, 4,3 mmol) con 1-bromo-2-metoxietano (0,89 g, 6,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 233, etapa B, para dar 234A (840 mg, 81%) en forma de un aceite.
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B. 4-Bromometil-2-(2-metoxietoxi)-1-bromobenceno
Se sometió 234A (840 mg, 3,4 mmol) a bromación de NBS de acuerdo con el Método general 13. El 234B bruto (510 mg, 46%) se utilizó sin purificación adicional.
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C. 4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2-(2-metoxietoxi)-1-bromobenceno
Se usó 234B (510 mg, 1,6 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 4:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 234C (600 mg, 88%) en forma de un aceite.
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D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-metoxietoxi)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento Suzuki de 234C (600 mg, 1,4 mmol) de acuerdo con el Método general 1 proporcionó 234D (550 mg, 54%) en forma de un aceite después de la cromatografía en gel de sílice, usando 2:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-metoxietoxi)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 234D (550 mg, 0,8 mmol) de acuerdo con el Método general 8 (EtOH). Se añadió agua al residuo bruto y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proveer el compuesto del título (125 mg, 30%) en forma de un sólido blanco, mp 55-58ºC; MS m/e 609 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 22,75 min (Método B); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 235 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-butil-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
130
A. 4-Bromo-3-(1-butenil)benzonitrilo
Se hizo reaccionar 2A (4,0 g, 19 mmol) con bromuro de propiltrifenilfosfonio, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27, etapa A. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 9:1 hexanos/acetato de etilo para proporcionar 235A (2,2 g, 49%) en forma de una mezcla E/Z.
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B. 4-Bromo-3-butilbenzonitrilo
Se hidrogenó una mezcla de 235A (2,2 g, 9,3 mmol) y 210 mg de PtO_{2} en 40 ml de EtOH a 35 PSI durante 40 min. La filtración y concentración proporcionaron 1,4 g de 235B (62%).
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C. 4-Bromo-3-butilbenzaldehído
Se trató 235B (1,4 g, 5,8 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el Método general 14 para proveer 235C bruto (1,2 g, 90%) en forma de un aceite.
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D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-butil-4'-formil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 235C (1,2 g, 5,1 mmol) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1 para proveer 235D en forma de un aceite bruto.
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E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-butil-4'-hidroximetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 235D (muestra completa) con borohidruro de sodio en metanol de acuerdo con el Método general 11 para proveer 235E (1,4 g, 50% a partir de 235C) en forma de un aceite.
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F. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfonil)oximetil-2'-butil-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil]|[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 235E (1,4 g, 2,5 mmol) al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3 para proveer 235F (1,4 g, 90%) en forma de un aceite.
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G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-butil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil]-N-(3,4-di-metil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil-2-sulfonamida
Se usó 235F (1,3 g, 2,1 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. Se produjo 235G (1,3 g, 85%) en forma de un aceite.
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H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-butil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 235G (1,2 g. 1,7 mmol) de acuerdo con el Método general 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proveer el compuesto del título (620 mg, 62%) en forma de un sólido, mp 58-61ºC; MS m/e 591 (modo ESI+) tiempo de retención HPLC 26,67 min (Método B); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 236 4'-[(2-Butil-4-oxi-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metilisoxazol-5-il)2'-trifluorometil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
131
A. Ácido [2-[[(3-metil-5-isoxazolil)[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]sulfonil]fenil]borónico
Se convirtió 25B (14 g, 31 mmol) al correspondiente ácido borónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45, etapa B. El producto bruto 236A (16,5 g, pureza estimada 60%) se produjo como un aceite ámbar y se usó sin purificación adicional.
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B. 4'-Formil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 236A (8,0 g, 20 mmol) a acoplamiento Suzuki con P6 de acuerdo con el Método general 1. La cromatografía en gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionó 1,8 g de una mezcla de 236B y una impureza altamente cristalina. La trituración con 2:1 hexanos/acetato de etilo para eliminar esta impureza proporcionó 236B (1,0 g) en forma de un aceite anaranjado.
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C. 4'-Hidroximetil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 236B (880 mg, 1,6 mmol) con borohidruro de sodio (0,3 eq.) en etanol de acuerdo con el Método general 11. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 236C (450 mg) en forma de un aceite amarillo.
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D. 4'-(Metanosulfoniloxi)metil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 236C (450 mg) al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3. Todo el producto bruto 236D se usó en la siguiente etapa de reacción.
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E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se utilizó 236D para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetona como eluyente para proveer 236E (170 mg) en forma de un aceite amarillo.
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F. 4'-[(Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 236E (100 mg) de acuerdo con el Método general 8 (etanol) para proveer el compuesto del título en la forma de la sal hidrocloruro (77 mg), que no requirió purificación adicional: MS m/e 589 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,72 min (Método C); pureza HPLC 97%.
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Ejemplo 237 N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-trifluorometil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
132
Se añadió bromo (33 mg/ml de solución en ácido acético, 18 mg, 0,11 mmol) en porciones a una solución de 236 (53 mg, 0,09 mmol) y acetato de sodio (35 mg, 0,42 mmol) en ácido acético (4 ml) a TA. El disolvente se evaporó, se añadió solución acuosa de fosfato de potasio y el pH se ajustó hasta 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:3 hexanos/acetona como eluyente para proveer el compuesto del título (31 mg) en forma de un polvo blanco después de la liofilización: MS m/e 667, 669 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,83 min (Método C); pureza HPLC 94%.
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Ejemplo 238 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2'-trifluorometil[1,1'-bifenil]|-2-sulfonamida
133
Se añadió blanqueador Clorox (solución al 5,25% de hipoclorito sódico, 225 \mul) en porciones a una solución de 236 (32 mg, 0,054 mmol) en THF (2 ml) a TA. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, seguida de cromatografía preparativa de gel de sílice en capa fina, usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (1,0 mg) en forma de un polvo blanco después de la liofilización: MS m/e 624 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,53 min (Método A); pureza HPLC 95%.
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Ejemplo 239 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(N-metoxi-N-metil-ami-nometil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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134
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-[(2-metoxietoxi)metil] [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió P21 (230 mg, 0,48 mmol) a aminación reductora con N-metoxi-N-metilamina de acuerdo con el Método general 5, proporcionando 239A (169 mg, 69%) en forma de un aceite.
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B. 4'-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 239A (165 mg, 0,33 mmol) al correspondiente bromuro de acuerdo con el Método general 2, proporcionando 239B (174 mg, 92%) en forma de un aceite después de la cromatografía de gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(N-metoxi-N-metil-aminometil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 239B (170 mg, 0,30 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 239C (155 mg, 72%) en forma de un aceite amarillo.
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D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(N-metoxi-N-metil-aminometil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 239C (150 mg) de acuerdo con el Método general 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proveer el compuesto del título (117 mg, 89%) en forma de un sólido blanco; MS m/e 608 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 17,75 min (Método E); pureza HPLC >97%.
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Ejemplo 240 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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135
A. 4-Bromo-3-(hidroximetil)benzoato de metilo
Se sometió a reflujo una mezcla de 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (168 g, 735 mmol), N-bromosuccinimida (141 g, 792 mmol), peróxido de benzoílo (3,5 g, 15 mmol) y tetracloruro de carbono (900 ml) durante 17 h. La mezcla se enfrió y filtró, y el filtrado se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. El filtrado se secó luego sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer un aceite anaranjado (261 g), que se juzgó (^{1}H NMR) en aproximadamente 70% mol de 4-bromo-3-(bromometil) benzoato de metilo.
El aceite anaranjado bruto (261 g) se disolvió en 400 ml de DMF y se trató con acetato de potasio (74 g, 750 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 54 h. El disolvente se evaporó y el residuo se sumergió en 1:1 hexanos/acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera parcialmente saturada, luego una vez con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer un nuevo aceite anaranjado (208 g), que se juzgó que contenía aproximadamente 70% mol de 4-bromo-3-(acetoximetil)benzoato de metilo.
La mezcla de acetato bruta (208 g) se disolvió en metanol (1:1) y se trató con carbonato de potasio (12 g, 87 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con 130 ml de ácido clorhídrico 1N a 0ºC. La mezcla se extrajo una vez con 1:3 hexanos/acetato de etilo, una vez con 1:1 hexanos/acetato de etilo y una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo. Las fracciones de producto se combinaron, se evaporaron y se trituraron con 1:1 hexanos/acetato de etilo para proveer 240A (102 g) en forma de un sólido blanco.
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B. 4-Bromo-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]benzoato de metilo
Se añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (50 mg) a una solución de 240A (10 g, 41 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (10 g, 120 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. Después de 1h, se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 240B bruto (16 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
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C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-metoxicarbonil-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 240B bruto (10 g, aproximadamente 25 mmol) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1. La cromatografía en gel de sílice, usando 3:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 240C (14 g) en forma de un aceite amarillo.
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D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]-N-(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató una solución de 240C (10,5 g, 17 mmol) en THF (200 ml) con DIBAL-H (23,4 ml de una solución 1,5 M en tolueno, 35 mmol) a -78ºC. Se dejó elevar la temperatura hasta -25ºC y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadieron agua (10 ml) y éter (100 ml), y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron acetato de etilo y hexanos, y la mezcla se lavó tres veces con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer 240D bruto (9 g) en forma de un aceite de color rojo oscuro.
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E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]-N-[(2-tri-metilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 240D (4,5 g, 7,5 mmol) al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3. Todo el producto bruto 240E se usó en la siguiente etapa de reacción.
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F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil]-N^{2}[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 240E para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 3:2 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 240F (6,0 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
\newpage
G. 4'-(2-Butil-1-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroximetil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se agitó una solución de 240F (6,0 g, 7,7 mmol) y ácido clorhídrico 2N (6 ml, 12 mmol) en metanol (150 ml) durante 16 h a TA. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se evaporó el metanol. Se añadió solución acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proveer 240G (5,0 g) en forma de un aceite anaranjado bruto.
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H. 2'-Bromometil-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 240G (590 mg, 0,85 mmol) al correspondiente bromuro de acuerdo con el Método general 2, proporcionando 240H (373 mg, 58%) en forma de un aceite amarillo después de la cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 240H (370 mg, 0,49 mmol) para alquilar 2,2-difluoroetanol de acuerdo con el Método general 4. Se produjo 240I (209 mg, 56%) en forma de un aceite amarillo después de la cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 240I (205 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el Método general 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proveer el compuesto del título (104 mg, 60%) en forma de un sólido blanco: MS m/e 629 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 17,18 min (Método E); pureza HPLC >97%.
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Ejemplo 241 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil] -N'-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-fluoroetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
136
A. 3-(2-Hidroxetil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo
Se burbujeó una mezcla de ozono/oxígeno a través de una solución de 230A (8,3 g, 26 mmol) en metanol (100 ml) a -78ºC hasta que persistió un color celeste. La solución se roció con nitrógeno para eliminar el exceso de ozono, después se añadió trifenilfosfina (10 g, 38 mmol) en porciones. Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se dejó calentar hasta TA, luego se concentró. Se añadió etanol (100 ml) al residuo, y la mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió borohidruro de sodio (1,9 g, 51 mmol). Después de 1h, la mezcla se dejó calentar hasta TA y se evaporó el disolvente. El residuo se sumergió en solución acuosa de dihidrógeno de potasio al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 241A (4,5 g) en forma de un aceite incoloro.
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B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxetil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento Suzuki de 241A (4,5 g, 14 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 241B (4,1 g) en forma de un sólido amarillo después de la cromatografía en gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se agitó una mezcla de 241B (1,0 g, 1,8 mmol) y trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,71 ml, 5,4 mmol) a TA durante 20 h. La mezcla se vertió en hielo. Se añadió solución acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:1 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 241C (230 mg) en forma de un aceite amarillo.
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D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 241C (230 mg, 0,41 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, para proveer 241D bruto (320 mg) en forma de un aceite amarillo.
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E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 241D (320 mg) al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3. Todo el producto bruto 241E se usó directamente en la etapa siguiente.
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F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-N-[(2-tri-metilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 241E para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4, para proveer 241F (300 mg) en forma de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-fluoroetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 241F bruto (300 mg) de acuerdo con el Método general 8 (etanol). El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (16 mg) en forma de un sólido tostado; LRMS m/z 581 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 2,05 min (Método H); pureza HPLC 97%.
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Ejemplo 242 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-hidroxietil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
137
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-metoxicarbonil-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (2 mg) a una solución de 241B (1,0 g, 1,8 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (0,48 ml, 5,4 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0ºC. Después de 48 h, se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico, se separaron las capas y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 2:1 hexanos/acetato de etilo para proveer 242A (320 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(hidroximetil)-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil] [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se trató 242A (320 mg, 0,50 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, para proveer 242B bruto (250 mg) en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(metanosulfoniloxi)metil-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-N-[(2-tri-metilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 242B (250 mg) al correspondiente éster de metanosulfonato de acuerdo con el Método general 3. Todo el producto bruto 242C se usó en la siguiente etapa de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 242C para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El 242D bruto se usó sin purificación adicional.
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E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxietil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 242D de acuerdo con el Método general 8 (etanol). El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol al 3% en diclorometano como eluyente para proveer el compuesto del título (45 mg) en forma de un sólido blanco después de la liofilización: MS m/e 579 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 1,42 min (Método H); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 243 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3-metilbutil)[1,1'-bife-nil]-2-sulfonamida
138
A. 4-Bromo-3-(3-metil-1-butenil)benzonitrilo
Se hizo reaccionar 2A (2,0 g, 9, 5 mmol) con bromuro de isobutiltrifenilfosfonio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27, etapa A. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 9:1 hexanos/acetato de etilo para proporcionar 243A (2,2 g, 91%) en forma de una mezcla E/Z.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 4-Bromo-3-(3-metilbutil)benzonitrilo
Se hidrogenó una mezcla de 243A (2,2 g) y 220 mg de PtO_{2} en 30 ml de EtOH a 35 PSI durante 20 min. La filtración y concentración proporcionaron 1,9 g de 243B (86%).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 4-Bromo-3-(3-metilbutil)benzaldehído
Se trató 243B (1,9 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Método general 14 para proveer 243C bruto (810 mg, 43%) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 243C (810 mg) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1 para proveer 243D en forma de un aceite bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
E. N-(3.4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 243D (muestra completa) con borohidruro de sodio en metanol de acuerdo con el Método general 11 para proveer 243E (490 mg, 30% a partir de 243C) en forma de un aceite después de la cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
F. 4'-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfona-mida
Se convirtió 243E (490 mg) al correspondiente bromuro de acuerdo con el Método general 2 para proveer 243F (430 mg, 78%) en forma de un aceite después de la cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3.4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se produjo 243F (se usaron 430 mg para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. Se produjo 243G (300 mg, 58%) en forma de un aceite después de la cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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H. 4'-(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(3-metilbutil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 243G de acuerdo con el Método general 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proveer el compuesto del título (165 mg, 63%) en forma de un sólido blanco: mp 50-53ºC; MS m/e 605 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 27,42 min (Método B); pureza HPLC >97%.
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Ejemplo 244 4'-[(2-Butil-4-oxo-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(2-metilpropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
139
A. 4-[(2-Metil-2-propenil)oxi]benzonitrilo
Se trató una mezcla de 4-cianofenol (9,0 g, 75 mmol), carbonato de potasio (21 g, 150 mmol) y DMF (50 ml) con bromuro de metalilo (7,8 ml, 77 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 16 h, después se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron y evaporaron para dar 244A (13 g, 99%) en forma de un aceite.
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B. 4-Ciano-2-(2-metil-2-propenil)fenol
Se calentó una solución de 244A (13 g,75 mmol) y BHT (165 mg) en 1,2,4-triclorobenceno (40 ml) a 200ºC durante 5 días. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, después se extrajo la capa orgánica con solución de NaOH al 10% (3 X 200 ml). La fase acuosa se tornó ácida con ácido clorhídrico y se extrajo con éter (3 X 100 ml). Los extractos etéreos reunidos se lavaron con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 9:1 hexanos/acetato de etilo para proveer 244C (5,8 g, 45%) en forma de un sólido.
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C. 4-Ciano-2-(2-metilpropil)fenol
Se hidrogenó una mezcla de 244B (1,1 g) y 110 mg de PtO_{2} en 20 ml de EtOH a 35 PSI durante 15 min. La filtración y concentración proporcionaron 0,73 g de 244C (66%).
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D. 4-Hidroxi-3-(2-metilpropil)benzaldehído
Se trató 244C (0,73 g) con DIBAL-H de acuerdo con el Método general 14 para proporcionar 244D bruto (530 mg, 72%) en forma de un aceite.
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E. 3-(2-Metilpropil)-4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzaldehído
Se convirtió 244D (530 mg) al correspondiente éster de trifluorometanosulfonato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa E. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar 244E (295 mg, 33%) en forma de un aceite.
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F. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-formil-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El acoplamiento Suzuki de 244E (295 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó 244F (170 mg, 36%) en forma de un sólido amarillo después de la cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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G. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 244F (170 mg) con borohidruro de sodio en metanol de acuerdo con el Método general 11 para proveer 244G (67 mg, 39%) en forma de un aceite.
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H. 4'-Bromo-metil-N-(3.4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 244G (67 mg) al correspondiente bromuro de acuerdo con el Método general 2 para proveer 244H (42 mg, 56%) en forma de un aceite.
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I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 244H (42 mg) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. Se produjo 244I (36 mg, 45%) en forma de un aceite después de la cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2'-(2-metilpropil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 244I (36 mg) de acuerdo con el Método general 7. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proveer el compuesto del título (25 mg, 86%) en forma de un sólido blanco; mp 58-61ºC; MS m/e 591 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 28,21 min (Método B); pureza HPLC >98%.
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Ejemplo 245 4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(etoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
140
A. 1-[(3,3-Difluorobutanoil)amino]ciclopentano-1-carboxilato de metilo
Una solución de ácido 4,4-difluoropentanoico (600 mg, 4,4 mmol, preparada de acuerdo con Larsson, U.; Carlson, R.; Leroy, J. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 380-90) en diclorometano (10 ml), se trató a TA con cloruro de oxalilo (4,4 ml de una solución 2,0 M en diclorometano, 8,8 mmol) y DMF (10 \mul). Después de 20 min, la mezcla se evaporó y se añadieron 10 ml de diclorometano fresco. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió hidrocloruro de 1-aminociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,6 g, 8,8 mmol), seguido de trietilamina (3,6 ml, 26 mmol) y DMAP (10 mg). La mezcla se agitó a TA durante 3 horas. Se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:2 hexanos/acetato de etilo como eluyente para dar 245A (520 mg, 46%) en forma de un aceite anaranjado.
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B. 2-(3,3-Difluorobutil)-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
Se trató 245A (520 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 22, etapa B. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando 1:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 245B (150 mg, 33%) en forma de un aceite amarillo.
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C. 4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(eto-ximetil)-N-(2-metoxietoxi)metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se alquiló 245B (75 mg, 0,42 mmol) con 4'-bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil-N-(2-metoxietoxi)metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (preparada como se describió en el Ejemplo 226) de acuerdo con el Método general 4. Se usó 245C bruto (220 mg) sin purificación adicional.
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D. 4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-(eto-ximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 245C (220 mg) de acuerdo con el Método general 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía preparativa en gel de sílice de capa fina, usando 1:1 hexanos/acetona para proveer el compuesto del título (57 mg) en forma de un polvo liofilizado blanco; MS m/e 629 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,79 min (Método A); pureza HPLC 96%.
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Ejemplo 246 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3-trifluoropropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida no incluida en la presente invención
141
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2.6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3.3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 229H (400 mg, 0,60 mmol) para alquilar 3-metoxi-2,6-dimetil-4-(4H)-piridinona de acuerdo con el Método general 22. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando 1:2 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 246A (130 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
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B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3-trifluoropronil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 246A (130 mg, 0,18 mmol) de acuerdo con el Método general 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando metanol al 5% en cloroformo como eluyente para proveer el compuesto del título (82 mg) en forma de un polvo anaranjado pálido después de la liofilización; MS m/e 590 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 3,35 min (Método A); pureza HPLC 97%.
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Ejemplo 247 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-2'-[(1,1'-dimetiletoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
142
A. 4-Bromo-3-[(1,1-dimetiletoxi)metil]benzoato de metilo
A una solución de 240A (4,90 g, 20 mmol) en 40 ml de ciclohexano y 20 ml de diclorometano se le añadió 2,2,2-tricloroacetimidato de t-butilo (4,81 g, 22 mmol) seguido de 0,4 ml de dietil eterato de trifluoruro de boro. La mezcla se agitó a TA durante 4 horas. Se añadió 1 g de bicarbonato de sodio sólido y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se cromatografió directamente sobre gel de sílice, eluyendo con 20:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto 247A en forma de un aceite (5,33 g, 88%).
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B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil]-4'-metoxicarbonil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se sometió 247A (5,3 g, 17,5 mmol) a acoplamiento Suzuki de acuerdo con el Método general 1. La cromatografía en gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionó 247B (6,4 g, 88%) en forma de un aceite.
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C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil]-4'-hidroximetil-N-(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se redujo 247B (6,4 g, 10,7 mmol) con DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230, etapa E, para proveer 247C bruto (5,5 g, 89%) en forma de un aceite anaranjado.
\vskip1.000000\baselineskip
D. 4'-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se convirtió 247C (5,5 g, 9,6 mmol) al correspondiente bromuro de acuerdo con el Método general 2, proporcionando 247D (5,6 g, 92%) en forma de un aceite amarillo después de la cromatografía de gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
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E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se usó 247D (380 mg, 0,60 mmol) para alquilar 2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona de acuerdo con el Método general 4. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proveer 247E (410 mg, 92%) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se desprotegió 247E (410 mg, 0,55 mmol) con TBAF de acuerdo con el Método general 10. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proveer el compuesto del título (230 mg, 66%) en forma de un sólido blanco: MS m/e 621 (modo ESI+); tiempo de retención HPLC 20,97 min (Método E); pureza HPLC 96%.

Claims (12)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula I o su sal:
143
en la que: R_{1} es
144
R_{2} es alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo o -(CH_{2})_{W} Y;
R_{3} es isoxazol-5-ilo o isoxazol-3-ilo independientemente sustituido con dos de los siguientes sustituyentes: alquilo o halógeno;
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente alquilo, cicloalquilo, o R_{4} y R_{5} juntos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
R_{5} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o alcoxi;
w es 0, 1 ó 2;
Y es -NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)NR_{19}R_{20}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22} o Q ;
Q es
145
R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, ciclolaquilo, o R_{19} y R_{20} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros;
R_{23} y R_{24} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo cicloalquilo de tres a siete miembros;
Z es
146
x es 2;
R_{25}, R_{26} y R_{27} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{28} y R_{27} pueden formar juntos un anillo cicloalquilo de tres, cuatro, cinco, seis o siete miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} es alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} es -CH_{2} Y.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Y es Q.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} es alcoxialquilo, haloalquilo o haloalcoxialquilo.
6. Uso de un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento para tratar la hipertensión.
7. Uso de un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca.
8. Uso de un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento para tratar la aterosclerosis.
9. Un compuesto de la fórmula
147
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido en la reivindicación 1; y R_{31} es -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}OCH_{3} o-CH_{2}OCH_{2}-arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{3} es isoxazol-3-ilo independientemente sustituido con dos de los siguientes: alquilo o halógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{4} y R_{5} juntos forman un anillo ciclopentilo.
\newpage
12. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
148
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