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JP2010209096A - 二元アンギオテンシン／エンドセリン・レセプタ拮抗剤としてのビフェニルスルホンアミド化合物 - Google Patents

二元アンギオテンシン／エンドセリン・レセプタ拮抗剤としてのビフェニルスルホンアミド化合物 Download PDF

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JP2010209096A
JP2010209096A JP2010104028A JP2010104028A JP2010209096A JP 2010209096 A JP2010209096 A JP 2010209096A JP 2010104028 A JP2010104028 A JP 2010104028A JP 2010104028 A JP2010104028 A JP 2010104028A JP 2010209096 A JP2010209096 A JP 2010209096A
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methyl
dimethyl
biphenyl
isoxazolyl
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JP2010104028A
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English (en)
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Natesan Murugesan
ナテサン・ムルジェサン
John E Tellew
ジョン・イー・テリュー
John E Macor
ジョン・イー・マコー
Zhengxiang Gu
ジェンシャン・グ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Abstract

【課題】門脈高血圧、エリトロポイエチンによる処置の二次的高血圧および低レニン高血圧等の高血圧や腎、糸球体および糸球体間質細胞機能に関連する障害及び内毒血症または内毒素性ショック並びに出血性ショックの処置抗虚血剤等の処置に用いる方法、および医薬組成物の提供。
【解決手段】アンギオテンシンおよびエンドセリン・レセプタ拮抗剤を兼ねた新規ビフェニルスルホンアミド化合物、並びに該化合物を高血圧や他の疾患などの症状の処置に用いる方法、および該化合物を含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、アンギオテンシンおよびエンドセリン・レセプタ拮抗剤を兼ねたビフェニルスルホンアミド化合物、該化合物を高血圧や他の疾患などの症状の処置に用いる方法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
（発明の概要）
本発明は、下記式Ｉで示されるビフェニルスルホンアミド化合物およびその塩を提供する。
Figure 2010209096
上記式中、Ｒ1は
Figure 2010209096
Figure 2010209096
 である。
Ｒ2は水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、アルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＣＨ(ＯＲ13)(ＯＲ14)、−(ＣＨ2)wＹ、但し、Ｒ1がＢのとき、Ｒ2は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−(ＣＨ2)wＮＲ19Ｒ20またはＮＨＳＯ2Ｒ22でない；
Ｒ3はヘテロアリール；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキル、またはＲ4とＲ5は共に合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成；
Ｒ6はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル；
Ｒ7は−ＣＯ2Ｒ15、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−ＣＨ2ＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリル、ここで、上記テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルは必要に応じて、水素、アルキルまたはハロゲンで置換されてよい。
Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10およびＲ12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル；
Ｒ11およびＲ11aはそれぞれ独立して、水素もしくはアルコキシ、または共に合してカルボニルを形成；
Ｒ13およびＲ14はアルキル、または共に合して５〜６員環を形成；
Ｒ15，Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアリール、またはＲ16とＲ17は共に合して４〜６員複素環式環を形成；
ｎは１または２；
ｗは０、１または２；
Ｙは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ18、−ＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)Ｒ22、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ18、−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22、−ＳＯ2Ｒ22、Ｑ、ＲまたはＳである。
Ｑは
Figure 2010209096
 Ｒは
Figure 2010209096
 Ｓは
Figure 2010209096
 Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ19とＲ20は共に合して４〜７員複素環式環を形成する。
Ｒ23およびＲ24はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、または共に合して３〜７員シクロアルキル環を形成；
Ｚは酸素、
Figure 2010209096
 ｘは２、３または４；
Ｒ25，Ｒ26およびＲ27はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ26とＲ27は共に合して３〜７員シクロアルキル環を形成
である。
上述の環、それ単独もしくは他の基の一部としてのアリール、またはそれ単独もしくは他の基の一部としてのヘテロアリールはそれぞれ必要に応じて、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル基の１つ以上で置換されてもよい。
式Ｉの化合物およびその塩は、エンドセリンおよびアンギオテンシン・レセプタ拮抗剤を兼ねて使用することができる。
好ましい化合物
上記式Ｉにおいて、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ11a，Ｒ12，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26，Ｒ27，ｎ，ｗ，Ｙ，Ｑ，Ｚおよびｘの１つ以上、特に全てが以下に示す定義から選ばれる化合物（Ｉ）およびその塩が、本発明の好ましい化合物である。
Ｒ1が
Figure 2010209096
 Ｒ2がアルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−(ＣＨ2)wＹ；
Ｒ3がイソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであって、これらの基はそれぞれ必要に応じて、以下に示す置換基、すなわち水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロの１〜３つで置換されてよい。
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ4とＲ5が共に合してシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成；
Ｒ6がアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ；
Ｒ7が−ＣＯ2Ｒ15、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17または−ＣＨ2ＯＨ；
Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10およびＲ12がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル；
Ｒ11およびＲ11aがそれぞれ独立して、水素もしくはアルコキシ、または共に合してカルボニルを形成
である。
Ｒ15，Ｒ16およびＲ17がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ16とＲ17が共に合して４〜６員複素環式環を形成；
ｎが１または２；
ｗが０、１または２；
Ｙが−ＣＯＯＲ18、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)Ｒ22、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ18、−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22、−ＳＯ2Ｒ22またはＱ；
Ｑが
Figure 2010209096
 である。
Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ19とＲ20が共に合して４〜７員複素環式環を形成；
Ｒ23およびＲ24がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、または共に合して３〜７員シクロアルキル環を形成；
Ｚが酸素、
Figure 2010209096
 ｘが２、３または４；
Ｒ25，Ｒ26およびＲ27がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ26とＲ27が共に合して３〜７員シクロアルキル環を形成
である。
上記式Ｉにおいて、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ11a，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26，Ｒ27，ｎ，ｗ，Ｙ，Ｑ，Ｚおよびｘの１つ以上が、特に全てが以下に示す定義から選ばれる化合物（Ｉ）およびその塩が、本発明のより好ましい化合物である。
Ｒ1が
Figure 2010209096
 である。
Ｒ2がアルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−(ＣＨ2)wＹ；
Ｒ3が、必要に応じて以下に示す置換基、すなわち、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロの１または２つで置換されてよいイソキサゾリル；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ4とＲ5が共に合して、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成；
Ｒ6がアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ；
Ｒ7が−ＣＯ2Ｒ15または−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17；
Ｒ8，Ｒ9およびＲ10がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル
である。
Ｒ11およびＲ11aが共に合してカルボニルを形成；
Ｒ15，Ｒ16およびＲ17がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ16とＲ17が共に合して４〜６員複素環式環を形成；
ｎが２；
ｗが０、１または２；
Ｙが−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)Ｒ22、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ18、−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22、−ＳＯ2Ｒ22またはＱ；
Ｑが
Figure 2010209096
 である。
Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ19とＲ20が共に合して４〜７員複素環式環を形成；
Ｒ23およびＲ24がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、または共に合して３〜７員シクロアルキル環を形成；
Ｚが酸素、
Figure 2010209096
 ｘが２、３または４；
Ｒ25，Ｒ26およびＲ27がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ26とＲ27が共に合して３〜７員シクロアルキル環を形成
である。
上記式Ｉにおいて、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ11a，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26，Ｒ27，ｗ，Ｙ，Ｑ，Ｚおよびｘの１つ以上、特に全てが以下に示す定義から選ばれる化合物（Ｉ）およびその塩が、本発明の最も好ましい化合物である。
Ｒ1が
Figure 2010209096
 である。
Ｒ2がアルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−(ＣＨ2)wＹ；
Ｒ3がイソキサゾール−５−イルまたはイソキサゾール−３−イルであって、これらの基はそれぞれ独立して、以下に示す置換基、すなわち、アルキルまたはハロゲンの２つで置換されている；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ4とＲ5が共に合して、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成；
Ｒ6がアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ；
Ｒ7が−ＣＯ2Ｒ15または−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17；
Ｒ8およびＲ10がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル；
ｎが２；
ｗが０、１または２
である。
Ｙは−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)Ｒ22、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ18、−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22またはＱ；
Ｑが
Figure 2010209096
 Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ19とＲ20が共に合して、４〜７員複素環式環を形成
である。
Ｒ23およびＲ24がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、または共に合して３〜７員シクロアルキル環を形成；
Ｚが
Figure 2010209096
 ｘが２；
Ｒ25，Ｒ26およびＲ27がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ26とＲ27が共に合して、３〜７員シクロアルキル環を形成
である。
（発明の詳細な説明）
本明細書に用いる語句の定義を、以下に列挙する。本発明における基または語句に規定される初めの定義は、他に特別な指示のない限り、本明細書を通じて、個別的にまたは他の基の一部として用いられる基または語句に適用される。
語句“ａｌｋ”または“アルキル”とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。低級アルキル基、すなわち、炭素数１〜４のアルキル基が最も好ましい。
語句“アルコキシ”とは、アルキル基が酸素（−Ｏ−）に結合したものを指称する。
語句“ａｒ”または“アリール”とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを指称する。フェニルが好ましいアリール基である。アリール基は必要に応じて、以下に示す置換基、すなわち水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル基の１つ以上（たとえば１〜３つ）で置換されてもよい。
語句“シクロアルキル”とは、環炭素数３〜８の完全飽和環式炭化水素基を指称する。
語句“ハロゲン”および“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素および沃素を指称する。ハロアルキルとは、１〜３つのハロゲンで置換されたアルキル鎖を指称する。
語句“ヘテロアリール”とは、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルを指称し、これらの基はそれぞれ、必要に応じて適当な位置が、以下に示す、すなわち、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルの１つ以上（たとえば１〜３つ）で置換されてよい。
語句“複素環式”または“ヘテロシクロ”とは、必要に応じて置換された非芳香族環式基、たとえば炭素原子含有環の少なくとも１つに１個のヘテロ原子を有する、４〜７員モノ環式、７〜１１員ジ環式、または１０〜１５員トリ環式環基を指称する。ヘテロ原子含有の複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、ここで、窒素および硫黄へテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて第４級化されてよい。複素環式基は、環または環系のヘテロ原子または炭素原子のいずれかで結合しうる。
モノ環式複素環式基の具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル等が挙げられる。
語句“環”には、ホモ環式（すなわち、本発明で使用の如く、環原子の全てが炭素である）または“ヘテロ環式”（すなわち、本発明で使用の如く、環原子として炭素と、Ｎ，Ｏおよび／またはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子が存在する、ヘテロシクロとも称せられる）が含まれ、ここで、本発明で使用する如く、ホモ環式またはヘテロ環式のそれぞれは必要に応じて、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル基の１つ以上（たとえば１〜３つ）で置換されてよい。
本明細書を通じて、基や置換基は、安定な成分および化合物が得られるように選定されてよい。
式Ｉの化合物は、塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲内に属する。本発明において、式Ｉの化合物への言及は、他に特別な指示のない限り、その塩への言及も含むと理解される。本発明で用いる語句“塩”とは、無機および／または有機酸および塩基によって形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性成分と酸性成分の両方を含有するとき、両性イオン（“内部塩”）が形成し、これも本発明で用いる語句“塩”に含まれる。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性で生理学的に許容しうる）塩が好ましいが、その他の塩も、たとえば製造中に採用しうる単離または精製工程において使用することができる。化合物（Ｉ）の塩は、たとえば化合物（Ｉ）を、該塩が析出するといった媒体または水性媒体中、一定量、たとえば当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥を行なうことによって、形成されうる。
塩基性成分を含有する化合物（Ｉ）は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、アセテート塩（たとえば酢酸またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸と共に形成される塩）、アジペート塩、アルギネート塩、アスコルベート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩、ベンゼンスルホネート塩、ビススルフェート塩、ボレート塩、ブチレート塩、シトレート塩、カンフォレート塩、カンフォルスルホネート塩、シクロペンタンプロピオネート塩、ジグルコネート塩、ドデシルスルフェート塩、エタンスルホネート塩、フマレート塩、グルコヘプタノエート塩、グリセロホスフェート塩、ヘミスルフェート塩、ヘプタノエート塩、ヘキサノエート塩、塩酸塩（塩化水素酸と共に形成）、臭酸塩（臭化水素と共に形成）、沃酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート塩、ラクテート塩、マレエート塩（マレイン酸と共に形成）、メタンスルホネート塩（メタンスルホン酸と共に形成）、２−ナフタレンスルホネート塩、ニコチネート塩、硝酸塩、オキサレート塩、ペクチネート塩、パースルフェート塩、３−フェニルプロピオネート塩、ホスフェート塩、ピクリン酸塩、ピバレート塩、プロピオネート塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、スルフェート塩（たとえば硫酸と共に形成した塩）、スルホネート塩（たとえば本明細書記載の塩）、酒石酸塩、チオシアネート塩、トシレートなどのトルエンスルホネート塩、ウンデカノエート塩等が挙げられる。
酸性成分を含有する化合物（Ｉ）は、種々の有機および無機塩基と共に塩を形成しうる。塩基性塩の具体例としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、カリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；有機塩基（たとえば有機アミン）との塩、たとえばベンザチン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ヒドラバミン塩（Ｎ,Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと共に形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド塩、ｔ−ブチルアミン塩；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル，ラウリル，ミリスチル，ステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）などの作用物質で第４級化されてよい。
また、本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も、本発明に含まれる。本発明で用いる語句“プロドラッグ”とは、被検体に投与したときに、代謝または化学的プロセスによる化学変換を受けて、式Ｉの化合物、またはその塩および／または溶媒化合物を生成する化合物を意味する。化合物（Ｉ）の溶媒化合物は、水和物が好ましい。また存在しうるいずれの互変異性体も、本発明の一部として含まれる。
本発明化合物の全ての立体異性体、たとえばＲ置換基の不斉炭素に基づき存在しうるもの［エナンチオマー体（不斉炭素の非存在下でも存在しうる）およびジアステレオマー体を包含］は、本発明の技術的範囲内に含まれる。本発明化合物の個々の立体異性体は、たとえば、他の異性体から実質的に遊離していてもよく、あるいはたとえばラセミ体として混和、または他の全ての立体異性体もしくは他の選定された立体異性体と混合していてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４規格に規定のＳまたはＲ配置を有することができる。
本発明は、アンギオテンシン拮抗剤の分野の広範な先行技術に適用することにより、エンドセリンおよびアンギオテンシン・レセプタの両方において、強力な拮抗活性を有する追加の新規化合物を得ることができる。特に、式ＩのＲ1位で、本発明の技術的範囲から逸脱せずに、多数の基（アンギオテンシン・レセプタ拮抗剤の分野で有用なことが公知の基）を置換することができる。下記表に、適当な追加のＲ1基の具体例を略記する。
表：
特許Ｎo. Ｒ 1 基
ＪＰ０９２９１０７８ 置換イミダゾール基
ＪＰ０９３０１９５６ 置換イミダゾール基
ＪＰ０９３２３９９１ カルボキシメチリデンシクロヘプタイミダ
ゾール基
ＷＯ９７／４００４０ ピリミジン−４−オン基
ＵＳ５６７４８７９ テトラヒドロ−イミダゾピリジン基
ＷＯ９７／３００３６ Ｎ−アシルアミノ酸誘導基
ＪＰ０９１１０６９１ イミダゾテトラヒドロピリジン基
ＪＰ０８２０８６４０ ベンズイミダゾール基
ＪＰ０８１６５２９２ プリン誘導基
ＪＰ０８１４３５５２ シクロヘプタイミダゾール基
ＪＰ０８１１３５７２ イミダゾピリジン基
ＷＯ９６／１０５５９ 尿素基
ＥＰ７０８１０３ イミダゾロン基
ＷＯ９６／０８４７６ ピリミジノン基
ＪＰ０８０４１０５３ ピリミジン基
ＪＰ０８０３４７８０ シクロヘプトイミダゾール基
ＷＯ９６／０５１９５ ナフト縮合ラクタム基
ＷＯ９６／０４２７３ ピラゾール基
ＥＰ６９６５８３ ベンズイミダゾール基
ＪＰ０７３１６０５５ ピリミジン基
ＷＯ９５／３４５６４ ピリジルイミダゾール基
ＪＰ０７３０９８７１ ヒドラゾトリアゾール基
ＷＯ９５／３２１９８ ピリジルイミダゾール基
ＡＵ９５／１６２５７ イミダゾピリジン基
ＷＯ９５／２４９０２ イミダゾール基
ＤＥ４４０７４８８ ピリドン基
ＷＯ９５／２２５４３ イミダゾール基
ＷＯ９５／２１８３８ ピリジルイミダゾール基
ＪＰ０７１５７４８５ 縮合ピリミジノン基
ＵＳ５４１１９８０ Ｎ−アリール置換−１,２,４−トリアゾリノ ン基
ＷＯ９５／１６６７７ ピリミジン／ピリミジノン基
ＷＯ９５／１６６７５ ベンズアゼピン−３−イル−尿素基
ＷＯ９５／１６６９２ ベンスアゼピン−３−イル−尿素基
ＵＳ５４２６１０５ ジヒドロイミダゾピリジン基
ＵＳ５４２４４５０ イミダゾリノン基
ＤＥ４３４１４５３ ４−オキソ−イミダゾ−ピリジン基
ＪＰ０７１１２９７５ アミノ−アゾール基
ＤＥ４３３９８６８ ４−オキソ−イミダゾ−ピリダジン基
ＷＯ９５／１２５９８ ベンズアゼピニル尿素マクロサイクル基
ＥＰ６４８７６３ イミダゾール基
ＷＯ９５／０９６３２ ベンズアゼピン−３−イル−尿素基
ＥＰ６４７６２７ ピリジノン基
ＪＰ０７０４８３５７ アミノ酸基
ＷＯ９５／０３２９０ ベンゾ縮合ラクタム基
ＤＥ４３４２７２４ ２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン基
ＷＯ９３／１７０２３ ピラゾロピリミジン基
ＵＳ５３８５８９４ ６−アミノキナゾリン基
ＪＰ０７００２７７６ Ｎ−アリールメチルピリジン基
ＪＰ０６３４０６６８ ピラゾロトリアゾール基
ＵＳ５３８０７１９ キノキサリンおよびそのＮ−オキシド基
ＧＢ２２８０４３８ カルボキシメチリデン・シクロヘプトイミダ ゾール基
ＷＯ９５／００５１７ イミダゾール基
ＵＳ５３７８７０４ ベンゾ−およびピリド−１,２,４−チアジア ジン基
ＪＰ０６２８７１８２ アルキルグリシン基
ＥＰ６２３６１０ ピリジンおよびピリドン基
ＵＳ５３５８９４７ ピラゾロトリアジノン基
ＷＯ９４／２２８３８ ピラゾール基
ＥＰ６２１２７６ ２,３,６−置換キナゾリノン誘導基
ＷＯ９４／２１６２９ １−フェニル−イミダゾール−２−オン基
ＪＰ０６２１１８１４ チオ尿素基
ＥＰ６１８２０７ ５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド−ピリミジ ン−７−オン基
ＤＥ４３０５２７９ トリアゾロピリミジン基
ＷＯ９４／１７０６９ ピラゾール基
ＷＯ９４／１７０６７ ピリミドン基
ＵＳ５３３８７３６ ２,３,６−置換キナゾリノン誘導基
ＪＰ０６１８４０８６ チオ尿素基
ＤＥ４３００９１２ １−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロ キナゾリン−２−オン基または関連類縁基
ＵＳ５３３０９８７ ピリドピリミジノン基
ＥＰ６０７０７７ ４−ピリミジノン基
ＷＯ９４／１３６７５ ピラゾロトリアゾール基
ＵＳ５３２６７７６ １−４Ｎまたは２Ｎおよび１ＯとＯ−２二重 結合を有する５員複素環式環基
ＥＰ６０２５２１ イミダゾピリジン基
ＷＯ９４／１１３７９ ピリドオキサジノン基
ＷＯ９４／１１０１２ ジペプチド類縁基
ＥＰ５９１８９１ ベンズイミダゾール基
ＵＳ５３１５０１３ ピラゾール基
ＪＰ０６１００５４１ ピラゾリノン基
ＷＯ９４／０４５１６ １−４ヘテロ原子含有の５員複素環基
ＪＰ０６０８７８３３ ビニルイミダゾール基
ＥＰ５９４０２２ ２−ピリドン基
ＥＰ５９４０１９ ２−ピリドン基
ＪＰ０６０７３００８ アルコキシ−ピリジン基
ＪＰ０６０７２９８５ 尿素およびチオ尿素基
ＤＥ４２３３５９０ ベンズイミダゾール基
ＪＰ０６０６５２３６ ジヒドロベンズイミダゾロン基
ＪＰ０６０５６８２６ キノキサリン基
ＥＰ５８９６６５ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾ[４,５−ｃ]ピリジン−６−カルボキサミ ド基
ＪＰ０６０４１１２２ キノキサリン基
ＤＥ４２３０４６４ イミダゾリルベンズイミダゾール基
ＵＳ５２９６４８０ ２−アルキル−５,７,６,８−テトラヒドロ −ピリド(４,３−ｄ)−ピリミジン−４−オ ン基
ＵＳ５２９４６１７ キナゾリノン基
ＵＳ５２９４６１１ キナゾリノン基
ＵＳ５２９２７３４ キナゾリノン基
ＪＰ０６０３２７８２ ピラゾール基
ＵＳ５２９０７８０ キナゾリノン基
ＪＰ０６０２５２５０ チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール基
ＪＰ０６０２５２２９ イミダゾール基
ＷＯ９４／０３４５３ ピラゾリル[４,３−ｃ]ピリジン基
ＷＯ９４／０３４４９ イミダゾール基
ＷＯ９４／０３４３５ イミダゾール−５−カルボン酸基
ＵＳ５２８８７２０ キナゾリノン基
ＪＰ０６０１６６６１ イミダゾール基
ＵＳ５２８４８５３ キナゾリノン基
ＵＳ５２８４８５２ キナゾリノン基
ＪＰ０６００９６３８ ピラゾロピリミジン基
ＷＯ９４／０２４６７ イミダゾール基
ＵＳ５２８１６０４ キナゾリノン基
ＵＳ５２８１６０３ キナゾリノン基
ＵＳ５２８１６０２ ピリドピリミジン基
ＤＥ４２２４１３３ ベンズイミダゾール基
ＵＳ５２７６０４８ イミダゾール基
ＧＢ２２６８７４３ ピリジン／ピラジン／ピリミジン基
ＪＰ０５３１０６９６ ピリジン基
ＥＰ５７４８４６ イミダゾピリジン基
ＤＥ４２３７６５６ ベンズイミダゾール基
ＦＲ２６９０４４２ ピラゾロピリミジン基
ＧＢ２２６７０８９ シクロヘプトイミダゾール基
ＥＰ５７３２１８ イミダゾール基
ＷＯ９３／２３３９１ インドール基、７−アザインドール基
ＵＳ５２６０３２５ Ｎ−結合アミドまたはチオアミド基
ＤＥ４２１２７４８ ベンズイミダゾール基
ＥＰ５６６０２０ ベンズイミダゾール基
ＤＥ４２１２２５０ ベンズイミダゾール基
ＵＳ５２５０５４８ アミノピリジン基
ＧＢ２２６５９００ ピラゾール基
ＥＰ５６２９３６ イミダゾリン基
ＷＯ９３／１７６８２ ジ環式複素環基
ＷＯ９３／１７６８１ ５員複素環基
ＥＰ５６１２５２ ２−オキソキノリン基
ＪＰ０５２０１９９４ ピリダジノン基
ＧＢ２２６４７０９ イミダゾピリジン基
ＪＰ０５１９４４１８ ２−アミノピリミジン基
ＷＯ９３／１６０４９ ４−オキソ−ジヒドロピリジン基
ＪＰ０５１７８８３６ ピリジン基
ＥＰ５５６０８０ ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン基またはイミ ダゾ[１,５−ａ]ピリジン基
ＵＳ５２３１０９４ トリアゾロピリミジン基
ＥＰ５５４１０７ １,２,４−トリアゾール基
ＥＰ５５４０９８ イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン基
ＷＯ９３／１４０８６ １−イソキノロン基
ＥＰ５５２７６５ ベンズイミダゾール基
ＪＰ０５１５５８８４ ベンゾピラジン基またはピリドピラジン基
ＷＯ９３／１３０７７ イミダゾール連結ヒダントイン基
ＵＳ５２２５４０８ オキサジアジノン基
ＪＰ０５１４０５１２ キナゾリンジオン基
ＥＰ５５０３１３ ピラゾロンおよびピリミジノン基
ＵＳ５２１９８５６ イミダゾール基
ＥＰ５４７５１４ イミダゾピリジン基
ＵＳ５２１８１２５ イミダゾール基
ＧＢ２２６２０９６ ４−アミノピリミジン基
ＵＳ５２１４１５３ イミダゾール基
ＵＳ５２１２１９５ インドール，アザインドール基
ＥＰ５４３２６３ ベンズイミダゾール基
ＤＥ４２２１５８３ ピリドン基
ＵＳ５２０８２３４ イミダゾールリン酸基
ＷＯ９３／０８１９３ イミダゾ−テトラヒドロピリダジン基
ＷＯ９３／０８１７１ ピリミドシクロアルカン基
ＷＯ９３／０８１６９ アミノピリミジン基
ＥＰ５３９０８６ ピリミジノラクタム基
ＥＰ５３７９３７ ピラジノピリミジノン基
ＤＥ４１３２６３２ イミダゾリルプロペン酸基
ＥＰ５３５４６５ イミダゾリルプロペン酸基
ＥＰ５３５４６３ イミダゾリルプロペン酸基
ＥＰ５３５４２０ イミダゾール基
ＥＰ５３４７０６ キナゾリノンまたはピリドピリミジノン基
ＷＯ９３／０５０４４ ピラゾロトリアジン基
ＷＯ９３／０５０２５ ピラゾール基
ＷＯ９３／０４０５９ イミダゾール基
ＷＯ９３／０４０４５ イミダゾリノン基
ＪＰ０５０３２６６１ イミダゾリノン基
ＥＰ５３２４１０ イミダゾリノン基および大環類縁基
ＥＰ５３１８７６ イミダゾインドリジン基
ＥＰ５３１８７４ ４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５ −ｃ]ピリジン−４−カルボン酸基
ＥＰ５３０７０２ １,２−ジヒドロ−２−オキソピリジン基
ＷＯ９３／０３０４０ チエノピリミジン−４−オン基
ＷＯ９３／０３０３３ イミダゾ[４,５−ｄ]ピリダジン基
ＷＯ９３／０３０１８ ピリミジン基
ＵＳ５１８７１６８ キナゾリン誘導基
ＪＰ０５０１７４８０ チエノイミダゾール基
ＵＳ５１８５３４０ オキシピリミジン基
ＵＳ５１８２２８８ ラクタム基
ＦＲ２６７７０１６ アシルアミノ酸誘導基
ＷＯ９３／００３４１ イミダゾール基
ＷＯ９２／２２５３３ ４−アミノキノリン基
ＵＳ５１２４３３５ 縮合ピロール基
ＥＰ４９０８２０ アシルアミノ誘導基
ＥＰ４９０５８７ ピラゾロ−ピリミジンおよびイミダゾピリダ ジン基
ＥＰ４９５６２６ オキシピリジン，オキシキノリンおよびイミ ダゾール基
ＥＰ４９７１５０ ３−キナゾリン−４−オン基
ＥＰ４９７１２１ イミダゾール基
ＥＰ４９８７２１ １,４−ジヒドロキノリン−４−オン基
ＵＳ５１３２２１６ イミダゾピリジン基
ＥＰ４９９４１６ オキシピリジン基
ＥＰ４９９４１５ アミノピリジン基
ＥＰ４９９４１４ 縮合オキシピリジン基
ＥＰ５００４０９ ４−ピリミドン基
ＥＰ５００２９７ ２−ピリドンおよび２−ピリミドン基
ＥＰ５０２７２５ 縮合ピリミドン基
ＥＰ５０２５７５ １−(２Ｈ)−イソキノリノン基
ＥＰ５０２３１４ ベンズイミダゾール基
ＥＰ５０５０９８ イミダゾール基
ＥＰ５０３７８５ イミダゾール基
ＪＰ０４２３０６８３ ７−アザおよび４−アザベンズイミダゾール 基（すなわち、イミダゾピリジン基）
ＥＰ５０７５９４ キノリン基
ＪＰ０４２３５９８８ イミダゾピリダジンジオン基
ＥＰ５０５８９３ イミダゾピリジン基
ＦＲ２６７２８９１ ピラゾロン基
ＵＳ５１４５６９９ ピリドピリミジン基
ＥＰ５１５２６５ ピリミジン誘導基
ＥＰ５１１７９１ ピロロピリジン基
ＪＰ０４２５７５６４ ベンズイミダゾール，イミダゾピリジン，イ ミダゾピラジン基
ＷＯ９２／１６５２４ ベンゾ縮合ラクタム基
ＥＰ５１６３９２ ナフィリドンおよびピリド［ｃ,ｂ］ピロリ ドン基
ＷＯ９２／１９２１１ イミダゾベンゾキノン基
ＪＰ０４２９５４７８ イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン基
ＥＰ５２１２７６８ トリアゾロピリミジン基
ＷＯ９２／２１６６６ チアゾール誘導基
ＥＰ５１８０３３ イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−４−カル ボキシレート基および他の複素環基
ＵＳ５０８７７０２ ３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン基
ＵＳ５０８７６３４ Ｎ−置換イミダゾール−２−オン基
ＷＯ９２／００９７７ イミダゾール基
ＥＰ４７５２０６ 各種６員複素環基
ＷＯ９２／０２５０８ オキシキノリン基
ＷＯ９２／０４３４３ テトラヒドロベンザゾール基
ＷＯ９２／０４３３５ １Ｈ−１,２,４−トリアゾール基
ＥＰ４７５８９８ イミダゾリノン基を含むアザ環式化合物残基
ＥＰ４８１４４８ ジヒドロピリミジン基
ＱＯ９２／０５１６１ １,３,５−トリ置換１,２,４−トリアゾール 基
ＷＯ９２／０７８５２ キサンチン誘導基
ＪＰ０４１２００７２ ピリミジン誘導基
ＥＰ４８７２５２ キノリン基および１,５−ナフチリジン誘導 基
ＥＰ４８３６８３ チエノイミダゾール基
ＥＰ４７０５４３ 縮合イミダゾール基
ＥＰ４６８４７０ 縮合イミダゾール基
ＥＰ４６７２０７ プリン基
ＷＯ９１／１９７１５ イミダゾ［４,５−ｄ］ピリダジン基
ＷＯ９１／１９６９７ ピリジン基
ＥＰ４６５３６８ イミダゾール基
ＥＰ４６５３２３ ピリミジン基
ＷＯ９１／１８８８８ トリアゾロン基
ＥＰ４６１０３９ ベンズイミダゾール基
ＵＳ５０６６５８６ ピリドイミダゾール基
ＥＰ４５９１３６ ベンズイミダゾール基
ＷＯ９１／１７１４８ トリアゾール基
ＥＰ４５６５１０ ピリドイミダゾール基
ＥＰ４５６４４２ キノリン基
ＷＯ９１／１５４７９ イミダゾール，オキサソール，チアゾール基
ＷＯ９１／１５２０９ ピリミジン基
ＥＰ４５３２１０ ピリジン基
ＷＯ９１／１４６７９ イミダゾリノンまたはピリミジノン基
ＵＳ５０５３３２９ イミダゾピリジン基
ＵＳ５０４９５６５ 共役イミダゾピリジン基
ＥＰ４４９６９９ ピラゾール基
ＥＰ４４６０６２ ピラゾール基
ＥＰ４４５８１１ ピリジン−４−オンおよびピリミジン−４− オン基
ＥＰ４４３９８３ アミド，スルホンアミド，カルバメート基
ＥＰ４４３５６８ チエノピリジン−４−オン，チエノピリミジ ン−２,４−ジオン基
ＥＰ４４２４７３ ピリミジン−２,４−ジオン基
ＥＰ４３５８２７ ピリミジノン基
ＥＰ４３４０３８ 縮合イミダゾール基
ＥＰ４３２７３７ シクロヘプトイミダゾロン基
ＷＯ９１／０７４０４ アザキノリン基
ＥＰ４３０３００ キサンチン基
ＥＰ４２６０２１ 縮合イミダゾール基
ＥＰ４２５９２１ ベンズイミダゾール基
ＥＰ４２４３１７ ピリミジン基
ＥＰ４２０２３７ 縮合イミダゾール基
ＥＰ４１９０４８ ピリミジノン基
ＥＰ４１５８８６ 縮合イミダゾール基
ＥＰ４１２８４８ オキシキノリン基
ＥＰ４１２５９４ トリアゾリノン基
ＥＰ４１１７６６ キナゾリノン基
ＥＰ４１１５０７ ピラゾール−３−カルボキシレート基
ＷＯ９１／００２８１ イミダゾール基
ＷＯ９１／００２７７ イミダゾール基
ＥＰ４０９３３２ トリアゾール基
ＥＰ４０７３４２ ピリミジノン基
ＥＰ４０７１０２ 縮合イミダゾール基
ＥＰ４０１０３０ 縮合イミダゾール基
ＥＰ４００９７４ 縮合イミダゾール基
ＥＰ４００８３５ ベンズイミダゾール基
ＥＰ３９９７３２ ベンズイミダゾール基
ＥＰ３９９７３１ 縮合イミダゾール基
ＥＰ３９２３１７ ベンズイミダゾール基
ＥＰ８９０７１９ イミダゾール基
ＥＰ３２３８４１ ピロール，ピラゾールおよびトリアゾール基
ＥＰ２９１９６９ ビフェニルテトラゾール基
ＥＰ２５３３１０ イミダゾール基
ＷＯ９５／２８４１９ インダゾール基
ＥＰ６３８５７２ 縮合イミダゾール基
ＤＥ４３２０４３２ アミノピリジル，イミダゾール，縮合イミダ ゾール基
ＪＰ０６２７９４３７ イミダゾール基
ＥＰ６２４５８３ ピリドン基
ＥＰ６２３６１１ ピリジンおよび２−ピリドン基
ＵＳ５３４８９５５ ジアシルピペラジン基
ＷＯ９４／０７４８６ ベンゾ縮合ラクタム基
ＪＰ０６１２８２５６ イミダゾピリジン基
ＵＳ５２９８５１７ イミダゾール基
ＵＳ５２８６７２９ キナゾリノン基
ＤＥ４２０３８７２ イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン基
ＧＢ２２６３６３７ 縮合イミダゾール基
ＵＳ５１７７０９７ イミダゾロン基
ＥＰ５１９８３１ イミダゾールおよびピリミジン基
ＵＳ５１５３３４７ ホスホネートまたはホスフィネート基
ＤＥ４０３４７２８ チエノイミダゾール基
ＤＥ４０３２５２２ チエノイミダゾール基
ＥＰ４６１０４０ 縮合イミダゾール基
ＤＥ４００６６９３ ベンズイミダゾール基
ＵＳ４９１６１２９ イミダゾール基
ＵＳ４８８０８０４ ベンズイミダゾール基
ＷＯ９７／１５５５６ ３−スピロインドリン−２−オン基
ＵＳ５２６６５８３ イミダゾール基
ＥＰ５７３２１８ イミダゾール基
ＵＳ５２６４４４７ イミダゾール基
ＥＰ５６９７９４ ベンゾピリドンまたはピリドピリドン基
ＵＳ５０９１３９０ 縮合イミダゾール基
ＵＳ５２５６６５８ モルホリン，ピペリジン，ピペラジン，チオ モルホリン基
ＥＰ５４６３５８ ベンズイミダゾール基
製造法
本発明化合物は、以下に示す反応式Ｉ〜ＸＩＩＩに示されるような方法によって、製造することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件については、当業者によって選定しうる。出発物質は商業上入手可能か、あるいは当業者によって容易に製造される。
なお、反応式Ｉ〜ＸＩＩＩを通じて用いられる記号の定義は、以下の通りである。
ＡＡ 水素、ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）または−ＯＳＯ2ＣＦ3
ＢＢ 適当な窒素保護基、たとえばメトキシメチル［ＭＯＭ］、ベンジルオキ シメチル［ＢＯＭ］、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル［ＳＥ Ｍ］、メトキシエトキシメチル［ＭＥＭ］またはｔ−ブチル基
ＤＤ Ｓｎ２またはＳｎ１脱離可能基、たとえばハロゲン（Ｃl、Ｂr、Ｉ）お よびスルホネート［−ＯＳＯ2−アリール（たとえば−ＯＳＯ2Ｐhまた は−ＳＯ2ＰhＣＨ3）、または−ＯＳＯ2−アルキル（たとえば−ＯＳ Ｏ2ＣＨ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3）］
ＥＥ ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）または−ＯＳＯ2ＣＦ3
ＧＧ ボロネートもしくはボロン酸、またはトリアルキルスタンナン（stanna ne）
ＨＨ 遷移金属仲介アリール−アリールカップリング反応の中間体として用い る有機金属化合物の一部の、錫、亜鉛、マグネシウムまたはリチウムな どの金属原子
ＪＪ −ＣＮ、−ＣＨＯまたは−ＣＯ2Ｒ20（ここで、Ｒ20は水素またはＣ1 〜Ｃ3アルキル）
適当な窒素保護基を形成したり、脱離する条件の具体例は、Ｔ．Ｗ．Ｇreene およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗuts の「Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons，Ｉnc．，Ｎew Ｙork、３０９−４０５頁、１９９１年）に記載がある。また当業者であれば認識できる点は、本発明化合物におけるヘテロアリールスルホンアミドもまた、カルボン酸特性を有し、従って、カルボン酸の保護に用いる方法が、本発明におけるスルホンアミド化合物（式Ｉの化合物への中間体を含む）のＮＨ窒素の保護にも適用しうることである。適当なカルボン酸保護基を形成したり、脱離する条件の具体例は、Ｔ．Ｗ．Ｇreene およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗuts の「Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons，Ｉnc．、Ｎew Ｙork、１７５−２６７頁、１９９１年）に記載がある。
反応式Ｉ
Figure 2010209096
式Ｉの化合物は、式ＩＩ（ここで、ＢＢは適当な窒素保護基）の化合物から、脱保護によって製造しうる。脱保護の条件、および窒素保護基の具体例は、Ｔ．Ｗ．Ｇreene およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗuts の「Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons，Ｉnc．，Ｎew Ｙork、３０９−４０５頁、１９９１年）に記載がある。好ましい窒素保護基は、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、および２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基である。
式ＩＩの化合物は、不活性溶媒中適当な塩基の存在下、式ＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との、パラジウム触媒カップリング反応によって製造しうる。パラジウム触媒の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）である。塩基の具体例としては、第３アミン、たとえばこれらに限定されるものでないが、トリエチルアミン、または水性炭酸カリウム、ナトリウムもしくはセシウムが挙げられる。好ましい塩基は、水性炭酸ナトリウムである。溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼンあるいは直鎖アルコール、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエンとエタノールの混合物である。反応温度の具体例は、約２５〜１２５℃、好ましくは約６５〜１１０℃である。
式ＩＩＩの化合物は、不活性溶媒中塩基を用い、式ＩＶの化合物からＲ1−Ｈ化合物（ここで、Ｒ1は前記と同意義）の共役塩基による、脱離可能基（ＤＤ）の置換によって製造することができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはアルキルリチウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。不活性溶媒の具体例としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度の具体例は、約０〜１５４℃、好ましくは約６５〜１１０℃である。
また式ＩＩＩの化合物は、不活性溶媒中好ましくはホスフィンおよび酸化剤を用い、式ＶＩの化合物とＲ1−Ｈの共役酸のミツノブ反応によっても製造することができる。ホスフィンの具体例としては、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィンおよびポリマー支持体トリアリールホスフィンが挙げられる。好ましいホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。酸化剤の具体例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、または四臭化炭素が挙げられる。好ましい酸化剤は、ジエチルアゾジカルボキシレートである。不活性溶媒の具体例としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、アセトニトリル、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度の具体例は、約０〜１５４℃、好ましくは約２０〜６５℃である。
式ＩＶ（特に、ＤＤが−ＯＳＯ2Ｐh、−ＯＳＯ2ＰhＣＨ3、−ＯＳ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＦ3の場合）の化合物は、不活性溶媒中塩基の存在下、式ＶＩの化合物と、ＣlＳＯ2Ｐh、ＣlＳＯ2ＰhＣＨ3、ＣlＳＯ2ＣＨ3または（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏとの反応によって、製造することができる。
式ＶＩの化合物は、不活性溶媒中適当な還元剤を用い、式ＶＩＩの化合物の還元によって製造することができる。
式ＶＩＩの化合物は、商業上入手可能か、あるいは当業者に公知の手段によって入手しうる。
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸ（ここで、ＡＡは水素またはハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）である）の化合物のリチウム処理（lethiation）、次いで得られるアリールリチウムを適当なボレート誘導体と反応させることにより、製造することができる。
式ＩＸの化合物は、式ＸＩの化合物の窒素保護によって製造しうる。窒素保護基および窒素保護法の具体例は、アミンを保護する場合に類似し、たとえばＴ．Ｗ．Ｇreene およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗuts の「Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons，Ｉnc．、Ｎew Ｙork、１９９１年）に記載のものが挙げられる。
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物とＲ3−ＮＨ2化合物の反応によって製造しうる。
式ＸＩＩの化合物は、商業上入手可能か、あるいは当業者に公知の手段によって入手しうる。
反応式ＩＩ
Figure 2010209096
式Ｉの化合物は、上記反応式Ｉの記載と同様に、式ＩＩの化合物の脱保護によって製造しうる。
式ＩＩの化合物は、不活性溶媒中塩基を用い、式ＸＩＶの化合物から、Ｒ1−Ｈ化合物（ここで、Ｒ1は前記と同意義）の共役塩基による、脱離可能基（ＤＤ）の置換によって製造することができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはアルキルリチウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。不活性溶媒の具体例としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度の具体例は、約０〜１５４℃、好ましくは約２５〜１１０℃である。
また式ＩＩの化合物は、不活性溶媒中ホスフィンおよび酸化剤を用い、式ＸＶの化合物とＲ1−Ｈの共役酸のミツノブ反応によっても製造することができる。ホスフィンの具体例としては、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィンおよびポリマー支持体トリアリールホスフィンが挙げられる。好ましいホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。酸化剤の具体例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、または四臭化炭素が挙げられる。好ましい酸化剤は、ジエチルアゾジカルボキシレートである。不活性溶媒の具体例としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、アセトニトリル、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度の具体例は、約０〜１５４℃、好ましくは約２０〜６５℃である。
式ＸＩＶの化合物は、当該分野で周知の方法を用い、式ＸＶの化合物から製造することができる。たとえば、式ＸＩＶ（ＤＤ＝Ｂr）の化合物は、適当な溶媒（たとえばトルエンまたはテトラヒドロフラン）中、化合物（ＸＶ）を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することによって製造しうる。
式ＸＶの化合物は、不活性溶媒中適当な還元剤を用い、式ＸＶＩの化合物の還元によって製造することができる。この操作中、Ｒ2はアミド、エステル、カルボン酸またはアルデヒドでないことが好ましい。
式ＸＶＩの化合物は、上記反応式Ｉの記載と同様に、適当な塩基および不活性溶媒の存在下、式ＶＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との、パラジウム触媒カップリング反応によって製造することができる。
式ＶＩＩの化合物は、当業者に公知の手段によって入手することができる。
反応式ＩＩＩ
Figure 2010209096
式ＸＶＩＩの化合物［Ｒ2がＲ2a、Ｒ2aが−ＣＨ2Ｎ（Ｒ21）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ19）Ｒ20、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ21）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ18または−ＣＨ2Ｎ（Ｒ21）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ22である式Ｉの化合物］は、式ＸＶＩＩＩの化合物［Ｒ2が−ＣＨ2ＮＨＲ21である式Ｉの化合物］から、不活性溶媒中トリエチルアミンなどの適当な塩基および４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、式ＸＶＩＩＩの化合物を、活性エステル［すなわち、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適当なカップリング剤の存在下、Ｒ22ＣＯＯＨなどのカルボン酸から由来］、または酸クロリド［すなわち、Ｒ22（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ］、またはイソシアネート（すなわち、Ｒ19Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、またはクロロホルメート［すなわち、Ｒ18Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ］と反応させることによって、製造することができる。この工程をたとえば組合せて行ってよく、またかかる化合物のライブラリー（library）を作ってもよい。
式ＸＶＩＩＩの化合物は、不活性溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下、Ｒ21ＮＨ2などの第一アミンを用い、式ＸＩＸの化合物（Ｒ2が−ＣＨＯである式Ｉの化合物）の還元性アミノ化によって製造しうる。
式ＸＩＸの化合物は、上記反応式Ｉの記載と同様に、式ＸＸ（ここで、ＢＢは適当な窒素保護基）の化合物の脱保護によって製造しうる。
式ＸＸの化合物は、上記反応式Ｉの記載と同様に、適当な塩基および不活性溶媒の存在下、式ＸＸＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との、パラジウム触媒カップリング反応によって製造しうる。
式ＸＸＩの化合物は、上記反応式Ｉの記載と同様に、不活性溶媒中適当な塩基を用い、式ＸＸＩＩＩの化合物から２段階で製造することができ、先ずＲ1−Ｈの化合物（ここで、Ｒ1は前記と同意義）の共役塩基による、脱離可能基（ＤＤ）の置換を行って、式ＸＸＩＩの化合物を得る。次に当該分野で公知の方法を用い、化合物（ＸＸＩＩ）のアセタールの脱保護を行って、化合物（ＸＸＩ）を得る。
また式ＸＸＩＩの化合物は、不活性溶媒中ホスフィンと酸化剤を用い、式ＸＸＩＶの化合物とＲ1−Ｈの共役酸との、ミツノブ反応によっても製造することができる。ホスフィンの具体例としては、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィンおよびポリマー支持体トリアリールホスフィンが挙げられる。酸化剤の具体例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、または四臭化炭素が挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
式ＸＸＩＩＩの化合物は、当該分野で周知の方法を用い、式ＸＸＩＶの化合物から製造しうる。たとえば、式ＸＸＩＩＩ（ＤＤ＝Ｂｒ）の化合物は、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、化合物（ＸＸＩＶ）を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することによって、製造することができる。
式ＸＸＩＶの化合物は、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適当な還元剤を用い、化合物（ＸＸＶ）から２段階で、先ずニトリル基のアルデヒドへの部分還元により、次いでホウ水素化ナトリウムなどの作用物質を用い、アルデヒドのヒドロキシメチルへの還元を行なうことにより、製造することができる。
化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）の製造法は、当該分野で公知である［Ｈ．Ｙ．Ｚhangらの「Ｔetrahedron」（５０、１１３３９−１１３６２、１９９４年）参照］。
反応式ＩＶ
Figure 2010209096
式ＸＸＩＸの化合物（Ｒ2が−ＣＨ2Ｙである式Ｉの化合物）は、上記反応式Ｉに記載の如く、式ＸＸＸの化合物の脱保護によって製造しうる。
式ＸＸＸの化合物は、不活性溶媒中塩基を用い、式ＸＸＸＩの化合物から、Ｙ−Ｈの化合物（ここで、Ｙは前記と同意義）の共役塩基による、脱離可能基（ＤＤ）の置換によって製造することができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはアルキルリチウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
式ＸＸＸＩの化合物は、当該分野で周知の方法を用い、式ＸＸの化合物から製造することができる。たとえば、式ＸＸＸＩ（ＤＤ＝Ｂｒ）の化合物は、化合物（ＸＸ）から２段階で製造することかでき、先ずホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤を用い、アルデヒドをヒドロキシメチル基に還元し、次に、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用い、ヒドロキシメチル基のブロモメチル基への変換を行なうことによって製造できる。
反応式Ｖ
Figure 2010209096
式ＸＸＸＩＩの化合物（たとえば前記反応式の方法で使用しうる）は、触媒量の酢酸などの弱酸を用い、オルトエステル（ＸＸＸＩＶ）の存在下、式ＸＸＸＩＩＩの化合物の環化によって製造することができる。反応温度の具体例は、約２５〜１５４℃、好ましくは約６０〜１１０℃である。
式ＸＸＸＩＩＩ（たとえば、Ｒ13およびＲ14はそれらが結合する原子と共に合して、式：
Figure 2010209096
 の５員環を形成）の化合物は、式ＸＸＸＶＩの化合物から２段階で、すなわち（１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などの適当なカップリング剤の存在下、化合物（ＸＸＸＶＩ）のＮ−保護アミノ酸によるアシル化、次いで（２）保護基の脱離によって製造することができる。適当な条件および適当な窒素保護基および対応する脱保護条件については、Ｔ．Ｗ．ＧreeneおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗutsの「Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（Ｊohn Ｗiley＆Ｓons，Ｉnc．、Ｎew Ｙork、３０９−４０５頁、１９９１年）に記載がある。
式ＸＸＸＶＩの化合物は、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中ジボランまたは水素化リチウム・アルミニウムなどの適当な還元剤を用い、式ＸＸＸＶＩＩの化合物の還元によって製造することができる。
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、上記反応式ＩＩＩの記載と同様に、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物から製造することができる。
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、当該分野で公知の方法によって製造しうる。
反応式ＶＩ
Figure 2010209096
式Ｉの化合物は、上記反応式Ｉの記載と同様に、式ＩＩの化合物の脱保護によって製造しうる。
式ＩＩの化合物は、上記反応式Ｉの記載と同様に、不活性溶媒中塩基の存在下、式ＩＸの化合物［反応式Ｉに記載、ここで、ＡＡは−ＯＳＯ2ＣＦ3またはハロゲン（塩素、臭素または沃素、好ましくは臭素または沃素）である］と、式ＸＸＸＩＸａの化合物（ここで、ＧＧはボロン酸またはエステル）とのパラジウム触媒カップリング反応によって、製造することができる。
また化合物（ＩＩ）は、式ＩＸの化合物［反応式Ｉに記載、ここで、ＡＡはハロゲン（塩素、臭素または沃素、好ましくは臭素または沃素）である］と、式ＸＸＸＩＸｂの化合物（ここで、ＨＨは適当な金属原子含有のリガンド）とのパラジウムまたはニッケル触媒カップリング反応によっても、製造することができる。金属原子の具体例としては、錫、亜鉛、マグネシウムおよびリチウムが挙げられる。触媒の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が挙げられる。
式ＸＸＸＩＸａまたはＸＸＸＩＸｂの化合物は、式ＩＩＩの化合物［ここで、ＥＥはハロゲン（塩素、臭素または沃素、好ましくは臭素または沃素）である］のリチウム処理、次いで得られるアリールリチウムを適当なボレート誘導体または適当な亜鉛、錫もしくはマグネシウム試薬と反応させることにより、製造することができる。
式ＩＩＩの化合物は、反応式Ｉに記載の方法で製造しうる。
反応式ＶＩＩ
Figure 2010209096
式Ｉの化合物は、塩基および不活性溶媒の存在下、式ＸＬの化合物の、式：Ｒ3−Ｘの複素環式化合物［ここで、Ｘはハロゲン（フッ素、塩素、臭素または沃素）である］による熱反応によって、製造することができる。塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化カリウムおよびカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドが挙げられる。反応温度の具体例は、約８０〜１５０℃、好ましくは１１０〜１３０℃である。
また化合物（Ｉ）は、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基および不活性溶媒の存在下、式ＸＬの化合物と式：Ｒ3−Ｘの化合物［ここで、Ｘはハロゲン（塩素、臭素または沃素）である］の反応によっても製造しうる。パラジウム触媒の具体例としては、酢酸パラジウムおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）が挙げられ、好ましいパラジウム触媒は酢酸パラジウムである。好ましいホスフィンリガンドは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。塩基の具体例としては、水素化ナトリウムおよびナトリウム・ｔ−ブトキシドが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。反応温度の具体例は、約２０〜１１０℃、好ましくは８５〜１１０℃である。
式ＸＬの化合物は、式ＸＬＩの化合物（ここで、ＢＢは適当な窒素保護基である）の脱保護によって製造しうる。窒素官能基の保護および脱保護の具体的な条件は、Ｔ．Ｗ．ＧreeneおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗutsの「Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（Ｊohn Ｗiley＆Ｓons，Ｉnc．、Ｎew Ｙork、３０９−４０５頁、１９９１年）に記載がある。反応式ＶＩＩでの好ましい保護基ＢＢは、ｔ−ブチルである。脱保護条件の具体例としては、トリフルオロ酢酸などの酸の使用が挙げられる。
式ＸＬＩの化合物は、上記反応式Ｉの記載と同様に、塩基および不活性溶媒の存在下、式ＩＩＩの化合物［反応式Ｉに記載、ここで、ＥＥはハロゲン（塩素、臭素または沃素、好ましくは臭素または沃素）である］と、式ＸＬＩＩの化合物（ここで、ＧＧはボロン酸またはエステル）のパラジウム触媒カップリング反応によって、製造することができる。
式ＸＬＩＩの化合物は、不活性溶媒中式ＸＬＩＩＩの化合物のリチウム処理、次いで得られるアリールリチウムを適当なボレート誘導体と反応させることにより、製造することができる。リチウム反応の具体的試薬としては、ｎ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムが挙げられる。溶媒の具体例としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類単独、またはこれとヘキサンなどの炭化水素系溶媒との混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとヘキサンの混合物である。
式ＸＬＩＩＩの化合物は、商業上入手可能か、あるいは当業者に公知の手段で入手しうる。
反応式ＶＩＩＩ
Figure 2010209096
式ＸＸＩＸの化合物［反応式ＩＶに記載、Ｒ2が−ＣＨ2Ｙである式Ｉの特定化合物］は、式ＸＩＸの化合物［反応式ＩＩＩに記載、Ｒ2が−ＣＨＯである式Ｉの化合物］から２段階方法により、製造することができ、すなわち、（１）トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤を用い、第１アミンＲ30ＮＨ2（ここで、Ｒ30はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである）の存在下、化合物（ＸＩＸ）の還元性アミノ化を行って、中間体アミンを生成し；次いで適当な環化試薬を用いて環化反応を行って、式ＸＸＩＸの化合物を得る。Ｒ30がカルボキシアルキルのとき、適当な環化試薬としては、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三アミン塩基が挙げられる。
式ＸＩＸの化合物は、反応式ＩＩＩの記載と同様に、式ＸＸの化合物の脱保護によって製造しうる。
また式ＸＸＩＸの化合物も、反応式Ｉの記載と同様に、式ＸＸＸの化合物の脱保護によって製造しうる。
式ＸＸＸの化合物は、式ＸＩＸの化合物から式ＸＸＩＸの化合物を形成する上記２段階方法を用い、式ＸＸの化合物から製造しうる。
反応式ＩＸ
Figure 2010209096
式ＸＬＩＶの化合物（Ｒ1が式Ｉに記載のＤである式Ｉの化合物）は、反応式Ｉの記載と同様に、式ＸＬＶの化合物の脱保護によって製造しうる。
式ＸＬＶの化合物は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適当なカップリング剤の存在下Ｒ6ＣＯＯＨなどのカルボン酸、またはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下対応する酸クロリドもしくは酸無水物を用い、式ＸＬＶＩの化合物のアシル化によって製造しうる。
式ＸＬＶＩの化合物は、Ｈ2ＮＣＨＲ7Ｒ9などの第一アミンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下、式ＸＬＶＩＩの化合物の還元によって製造しうる。
式ＸＬＶＩＩの化合物は、当業者に公知の手段を用い、反応式ＩＩの記載と同様に、式ＸＶＩの化合物（ここで、ＪＪは−ＣＮまたは−ＣＯ2Ｒ20、Ｒ20は水素またはＣ1〜Ｃ3アルキル）の還元によって製造しうる。
また式ＸＬＶＩＩの化合物は、当業者に公知の手段を用い、反応式ＩＩの記載と同様に、式ＸＶの化合物の酸化によっても製造しうる。
反応式Ｘ
Figure 2010209096
式ＸＬＩＶの化合物（Ｒ1が式Ｉに記載のＤである式Ｉの化合物）は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適当なカップリング剤の存在下Ｒ6ＣＯＯＨなどのカルボン酸、またはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下対応する酸クロリドもしくは酸無水物を用い、式ＬＸＩの化合物のアシル化によって製造しうる。
式ＬＸＩの化合物は、Ｈ2ＮＣＨＲ7Ｒ9などの第一アミンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下、式ＬＸＩＩの化合物の還元によって製造しうる。
式ＬＸＩＩの化合物は、上記反応式Ｉの記載と同様に、式ＬＸＩＩＩの化合物（ＪＪがＣＨＯである式ＸＶＩの化合物）の脱保護によって製造しうる。
反応式ＸＩ
Figure 2010209096
式ＬＸＩＶの化合物（Ｒ2が−Ｎ（Ｒ19）Ｒ20である式Ｉの化合物）は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤を用い、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドの存在下、式ＬＸＶの化合物の還元によって製造しうる。
式ＬＸＶの化合物（Ｒ2が−ＮＨＲ19である式Ｉの化合物）は同様に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤を用い、脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドの存在下、式ＬＸＶＩの化合物の還元によって製造しうる。
式ＬＸＶＩの化合物（Ｒ2が−ＮＨ2である式Ｉの化合物）は、酢酸エチルなどの適当な溶媒中、塩化錫（ＩＩ）・ジ水和物などの適当な還元剤を用い、式ＬＸＶＩＩの化合物の還元によって製造しうる。
式ＬＸＶＩＩの化合物（Ｒ2が−ＮＯ2である式Ｉの化合物）は、上記反応式Ｉの記載と同様に、式ＬＸＶＩＩＩの化合物の脱保護によって製造しうる。
式ＬＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ2が−ＮＯ2である式ＩＩの化合物）は、反応式ＩおよびＩＩにおける化合物（ＩＩ）の製造の場合に記載した方法によって製造しうる。
反応式ＸＩＩ
Figure 2010209096
式ＬＸＩＸの化合物（Ｒ2が−Ｎ（Ｒ21）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ22である式Ｉの化合物）は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適当なカップリング剤の存在下Ｒ22ＣＯＯＨなどのカルボン酸、またはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下対応する酸クロリドもしくは酸無水物を用い、式ＬＸＶａの化合物（式ＬＸＶの化合物の場合の反応式ＸＩに記載の如く製造）のアシル化によって、製造することができる。
式ＬＸＸの化合物（Ｒ2が−Ｎ（Ｒ21）ＳＯ2Ｒ22である式Ｉの化合物）は、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、Ｒ22ＳＯ2Ｃｌなどの塩化スルホニルまたは対応するスルホン酸無水物を用い、式ＬＸＶａの化合物のスルホニル化によって製造しうる。
反応式ＸＩＩＩ
Figure 2010209096
式ＬＸＸＩの化合物（Ｒ2が−ＣＨ2Ｎ（Ｒ21）（ＳＯ2Ｒ22）である式Ｉの化合物）は、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、Ｒ22ＳＯ2Ｃｌなどの塩化スルホニルまたは対応するスルホン酸無水物を用い、式ＸＶＩＩＩの化合物（反応式ＩＩＩの記載に準じ製造）のスルホニル化によって製造しうる。
さらに本発明は、上記式Ｉの化合物およびその塩の製造での中間体として使用しうる、以下に示す新規な化合物も提供する。
Figure 2010209096
 ［式中、Ｒ2およびＲ3は式Ｉの化合物の場合の記載と同意義；Ｒ50はヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ2−アルキル、または−ＯＳＯ2−アリール；およびＲ51は水素、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2−アリール、または他の適当な窒素保護基である］
Figure 2010209096
 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は式Ｉの化合物の場合の記載と同意義；およびＢＢは−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2−アリール、または他の適当な窒素保護基である］
および
Figure 2010209096
 ［式中、Ｒ1およびＲ2は式Ｉの化合物の場合の記載と同意義；およびＲ52はクロロ、ブロモ、ヨード、または−ＯＳＯ2ＣＦ3である］
また本発明は、式Ｉの化合物またはその塩の新規な製造方法を提供するものであり、該製造方法は、
ａ）式：
Figure 2010209096
 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は式Ｉの化合物の場合の記載と同意義；Ｒ50はヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ2−アルキル、または−ＯＳＯ2−アリール；およびＲ51は水素または適当な窒素保護基である］
の化合物（ＬＶ）から、ミツノブ反応またはＳｎ１もしくはＳｎ２置換反応を用い、式：Ｒ1−Ｈの化合物のアニオンによって、脱離可能基Ｒ50の置換を、必要に応じて上記窒素保護基の脱離と共に行なう工程；または
ｂ）式：
Figure 2010209096
 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は式Ｉの化合物の場合の記載と同意義；およびＲ51は適当な窒素保護基である］
の化合物（ＬＶＩ）から、窒素保護基Ｒ51の脱離を行なう工程；または
ｃ）式：
Figure 2010209096
 の化合物（ＬＶＩＩ）と、式：
Figure 2010209096
 の化合物（ＬＩＸ）との有機金属カップリング反応を行なう工程［上記式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は式Ｉの化合物の場合と同意義；およびＲ51は適当な窒素保護基；Ｒ52がクロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3のとき、Ｒ54はボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナン（stannane）誘導体、Ｒ52がボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナン誘導体のとき、Ｒ54はクロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3である］；または
ｄ）式：
Figure 2010209096
 ［式中、Ｒ1およびＲ3は式Ｉの化合物の場合の記載と同意義；およびＲ51は水素または適当な窒素保護基である］
の化合物（ＬＸ）の、式：Ｒ55−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ22，Ｒ19Ｎ＝Ｃ＝Ｏ，Ｒ55−ＣＯ2Ｒ18，Ｒ55ＳＯ2Ｒ22［式中、Ｒ18，Ｒ19およびＲ22は式Ｉの化合物の場合の記載と同意義；およびＲ55は酸の活性化基である］のアシル化剤によるアシル化を、必要に応じて上記窒素保護基の脱離と共に行ない、もしくは酸活性化剤を用いて行なう工程；または
ｅ）式：
Figure 2010209096
 ［式中、Ｒ1およびＲ3は式Ｉの化合物の場合の記載と同意義；およびＲ51は水素または適当な窒素保護基である］
の化合物（ＬＸＩ）の、式：
Figure 2010209096
 ［式中、Ｒ23，Ｒ24およびｘは式Ｉの化合物の場合の記載と同意義である］
のアミン（ＬＸＩＩ）による還元性アミノ化を、必要に応じて上記窒素保護基の脱離と共に行なう工程
から成る。
有用性
式Ｉの化合物およびその塩は、エンドセリン（特にＥＴ−１）およびアンギオテンシンＩＩ（特にサブタイプＡＴ1）レセプタ両方の拮抗剤（“二元アンギオテンシン／エンドセリン・レセプタ拮抗剤”）であって、ＥＴレベル増大および／またはアンギオテンシンＩＩレベル増大に付随する症状や、エンドセリン依存もしくはアンギオテンシンＩＩ依存障害全ての処置に有用である。このようにかかる化合物は、抗高血圧剤として使用できる。本発明化合物の１種（または２種以上の混合物）を含有する組成物の投与により、高血圧性哺乳類（たとえばヒト）宿主の血圧が降下する。また、これらの化合物は、門脈高血圧、エリトロポイエチンによる処置の二次的高血圧および低レニン高血圧にも有用である。
また本発明化合物は、腎、糸球体および糸球体間質細胞機能に関連する障害の処置にも使用でき、かかる障害として、急性（たとえば虚血性、腎毒性または糸状体腎炎）および慢性（たとえば糖尿病性、高血圧性または免疫仲介）腎不全、糸球体障害、老令の二次的または透析に関連する腎損傷、腎硬化（特に高血圧性腎硬化）、腎毒性（画像化および造影剤やシクロスポリンに関連する腎毒性を含む）、腎虚血、一次性膀胱尿管逆流、糸球体硬化症等が挙げられる。また本発明化合物は、パラクリンおよびエンドクリン機能に関連する障害の処置にも使用できる。
さらに本発明化合物は、内毒血症または内毒素性ショック並びに出血性ショックの処置にも有用である。
また本発明化合物は、低酸素性および虚血性疾患に、また、たとえば心、腎および脳虚血および再灌流（心肺バイパス手術後に起こるものなど）、冠および脳血管痙れん等の処置のための抗虚血剤として使用できる。
加えて、本発明化合物は、抗不整脈剤、抗アンギナ剤、抗線維れん縮剤、抗ぜん息剤、抗アテローム硬化および抗動脈硬化剤、心肺バイパス用の心臓麻痺液への添加成分、血栓崩壊療法への付属物、および抗下痢剤としても有用である。本発明化合物は、心筋梗塞の療法；末梢血管病（たとえばRaynaud病やタカヤス病）の療法；心肥大（たとえば肥大性心筋症）の処置；成人および新生児の一次性肺高血圧（たとえば網生成、塞栓症）や、心不全、放射線および化学療法傷害、あるいは他の外傷の二次的肺高血圧の処置；中枢神経系血管障害、たとえば発作、片頭痛およびクモ膜下出血の処置；中枢神経系行動障害の処置；胃腸病、たとえば潰瘍性大腸炎、Crohn病、胃粘膜損傷、潰瘍および虚血性腸疾患の処置；胆のうもしくは胆管の病気、たとえば胆管炎の処置；膵炎の処置；細胞成長の調節；良性前立腺肥大の処置；血管形成後のまたは移植を含むいずれかの術後の再狭窄；線維症の抑制を含むうっ血性心不全の療法；左心室の拡張、再造形および機能不全の抑制；および肝毒性や突然の死の処置にも使用することができる。本発明化合物は、鎌状細胞疾患（該疾患の痛み発症の開始および／または進化を含む）の処置；ＥＴ産生腫瘍の有害な結果、たとえば血管周囲細胞腫から生じる高血圧の処置；早期および進行性肝臓疾患（付随する合併症、たとえば肝毒性、線維症および肝硬変を含む）の処置；尿路および／または膀胱の痙れん疾患の処置；肝腎症候群の処置；狼瘡、全身性硬化症、混合（mixed）クリオグロブリン血症などの脈管炎を伴なう免疫病の処置；および腎機能不全および肝毒性に関連する線維症の処置に有用である。本発明化合物は、代謝および神経障害；癌；インスリン依存および非インスリン依存糖尿病；ニューロパシー；網膜症；母系呼吸窮迫症候群；月経困難症；てんかん；出血性および虚血性発作；骨再造形；乾癬；および慢性関節リウマチ、変形性関節症、サルコイド−シスおよび湿疹性皮膚炎（全種の皮膚炎）などの慢性炎症性疾患の療法に使用しうる。
また本発明化合物は、性器、特に海綿体への血流を改善することにより、男性の場合（たとえば、糖尿病、脊髄傷害、前立腺切除、精神性病因または他のいずれかの原因に基づく勃起機能不全）および女性の場合両方の性的機能不全の処置にも使用できる。
すなわち、本発明は、エンドセリン依存またはアンギオテンシンＩＩ依存障害の全ての処置方法を提供し、該処置方法は、該処置を必要とする被検体に対し、処置に有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種を投与する工程から成る。かかる方法において、本発明化合物と共に、下記に記載されるような他の治療剤を使用してもよい。本発明の処置方法において、本発明化合物の投与の前、同時に、または後に、上記の他の治療剤を投与することができる。
本発明化合物の有効量は、当業者によって決定され、ヒトの場合の具体的な投与量として、１日当りの活性化合物が約０．１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）、好ましくは約０．２〜５０ｍｇ／体重（ｋｇ）、より好ましくは約０．５〜２５ｍｇ／体重（ｋｇ）（または約１〜２５００ｍｇ、好ましくは約５〜５００ｍｇ）であって、１日当り１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。個々のいずれかの被検体（被検者）に対する投与の特別な用量レベルおよび投与頻度は、これを適宜に変えることができ、かつ種々の要因、たとえば使用する特定化合物の活性、該特定化合物の代謝安定性および作用長さ、被検者の種、年令、体重、全般的な健康状態、性別および規定食、投与の方式および時間、排泄割合、薬物コンビネーションおよび個々の症状の厳しさに左右されることが理解されよう。処置するのに好ましい被検体としては、動物が、最も好ましくは、エンドセリン依存またはアンギオテンシンＩＩ依存障害にかかりやすい哺乳類、たとえばヒトや、イヌ、ネコ等の家畜が挙げられる。
また本発明は、エンドセリン依存またはアンギオテンシンＩＩ依存障害を処置することができ、該処置に有効量の、式Ｉの化合物の少なくとも１種；および医薬的に許容しうるビヒクルまたは稀釈剤から成る医薬組成物をも提供する。本発明組成物は、下記の他の治療剤も含有することができ、かつたとえば、医薬処方の分野で周知のあるいは承認医薬実務で要求されるといった技法に従って、慣用される固体または液体ビヒクルまたは稀釈剤、並びに所望投与の方式に適する種類の医薬用添加成分（たとえば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等）を用いることによって調合されてよい。
式Ｉの化合物の投与は、いずれかの適当な手段によって行なうことができ、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の形状などでの経口投与；バッカル投与；皮下、静脈、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技法（たとえば、殺菌注射用の水性または非水性溶液または懸濁液で）によるといった非経口投与；吸入噴霧によるといった鼻腔投与；クリームまたは軟膏の形状などでの局所投与；または坐剤の形状などでの直腸投与が挙げられ、非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは稀釈剤含有の投与単位製剤で投与される。本発明化合物は、たとえば、即座放出または長期放出（徐放）に好適な剤形で投与されてもよい。即座放出または長期放出は、本発明化合物を含有する適当な医薬組成物使用によって、あるいは特に、長期放出の場合は、皮下インプラントまたは浸透ポンプなどの器具の使用によって達成することができる。また本発明化合物は、リポソームで投与してもよい。
たとえば、活性物質は、単位投与量当り約５〜５００ｍｇの式Ｉの化合物の１種または２種以上の混合物を含有する、錠剤、カプセル剤，溶液または懸濁液などの組成物に、あるいは創傷治癒用の局所剤形（式Ｉの化合物０．０１〜５重量％、１日当りの処理１〜５回）に用いることができる。かかる化合物（Ｉ）を通常の方法により、生理学的に許容しうるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に、あるいは局所用担体と共に調合されてよい。
また式Ｉの化合物は、非経口投与用の殺菌溶液または懸濁液などの組成物に配合することもできる。約０．１〜５００ｍｇの式Ｉの化合物を、承認医薬実務で要求されるような単位投与剤形にて、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤，結合剤、保存剤、安定剤等と共に調合されてよい。これらの組成物もしくは製剤における活性物質の量は、上記範囲の適当な用量が得られるように選定することが好ましい。
経口投与用組成物の具体例としては、たとえば嵩を付与する微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で知られているような甘味剤またはフレーバーを含有しうる懸濁液；およびたとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、稀釈剤および潤滑剤を含有しうる即座放出錠剤が挙げられる。成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤が、使用しうる具体的な剤形である。組成物の具体例としては、本発明化合物を速溶解稀釈剤、たとえばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンと配合したものが挙げられる。
またかかる配合物に、高分子量賦形剤、たとえばセルロース（アビセル(avicel)）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含ませてもよい。さらにまた、かかる配合物は、粘膜密着を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソディウム・カルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（たとえばガントレッズ(Gantrez)）；および放出をコントロールする作用物質、たとえばポリアクリルコポリマー（たとえばカルボポール（(Carbopol)９３４）を含有してもよい。加工や使用を容易にするため、潤滑剤、グライダント、フレーバー、着色剤および安定化剤を加えてもよい。
鼻腔エーロゾルまたは吸入投与用組成物の具体例としては、たとえばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増大する吸収促進剤、および／または当該分野で知られているような他の可溶化または分散剤を含有しうる食塩水の溶液が挙げられる。
非経口投与用組成物の具体例としては、たとえば適当な非毒性の非経口的許容しうる稀釈剤または溶剤（マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等浸透性塩化ナトリウム溶液など）、または他の適当な分散または湿潤および懸濁剤（合成モノまたはジグリセリドを含む）、および脂肪酸（オレイン酸を含む）を含有しうる注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
直腸投与用組成物の具体例としては、たとえば常温で固体であって、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤（ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなど）を含有しうる坐剤が挙げられる。
局所投与用組成物の具体例としては、プラスチベース（Plastibase)（鉱油をホリエチレンでゲル化したもの）などの局所用担体が挙げられる。たとえば、本発明化合物は、末梢血管病の処置に局所投与することができ、該化合物そのものをクリームまたは軟膏で配合されてよい。
本発明化合物は、相互に組合せておよび／またはエンドセリン依存またはアンギオテンシンＩＩ依存障害の処置に有用な他の適当な治療剤と組合せて、使用することができる。たとえば、本発明化合物は、ホスホラミドンなどのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）抑制剤；トロンボキサン・レセプタ拮抗剤；カリウム・チャンネル・オープナーズ；トロンビン抑制剤（たとえばヒルジン等）；ＰＤＧＦ活性のモジュレーターなどの成長因子抑制剤；血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤；レニン抑制剤；カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、セラナプリル、アラセプリル、エナラプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、これらの化合物の塩などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）抑制剤；二元ＮＥＰ−ＡＣＥ抑制剤；プラバスタチンおよびメバコア（mevacor）などのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤；スクアレン・シンセターゼ抑制剤；クエストラン（questran）などの胆汁酸金属イオン封鎖剤；カルシウム・チャンネル遮断剤；カリウム・チャンネル活性化剤；アルファ，ベーター−アドレナリン作用物質；抗不整脈剤；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンゾチアジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン、これらの化合物の塩などの利尿薬；組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ活性化剤複合体（ＡＰＳＡＣ）などの血栓崩壊剤；およびシルデナフィル（sildenafil）などのＰＤＥ Ｖ抑制剤と組合せて配合することがてきる。
かかる組合せ製剤を固定用量で配合する場合、本発明化合物を下記に示す用量範囲内で、および他の医薬的活性作用物質をその承認用量範囲内で用いる。また本発明化合物は、糸球体収縮や本発明化合物の二次的腎毒性を阻止するため、アンホテリシンＢ、シクロスポリン等などの抗菌および免疫抑制剤と共に配合またはいっしょに使用（併用）することができる。また本発明化合物は、血液透析と併用してもよい。
上記他の治療剤は、これを本発明化合物と組合せて用いるとき、たとえばフィジシャンズ・デスク・リファレンス（the Physician's Desk Reference）（ＰＤＲ）に記載の量、あるいは当業者によって適宜決定される量で使用されてよい。
ある化合物（“薬物”）のエンドセリンおよびアンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗剤としての活性の程度を確かめるため、以下に示すアッセイを採用することができる。後記実施例に記載の化合物については、これらのアッセイで試験を行い、その活性を示す。
ＥＴA/Bアタッチド（Attached)細胞結合アッセイ：
ヒト・エンドセリンＡまたはエンドセリンＢレセプタのいずれかを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％のウシ胎児血清（Hyclone）を有し、３００μｇ／ｍｌのジェネチシン（Geneticin）（ＮＹ，グランド・アイランドのＧ−４１８ Gibco ＢＲＬ Procucts）が補給され、かつ加湿インキュベータにて５％ＣＯ2と共に３７℃に維持された、Ham's Ｆ１２媒地（ＮＹ，グランド・アイランドの Gibco／ＢＲＬ）で培養する。アッセイの２４時間前に、細胞を０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡで処理し、次いでFalcon, ９６ウェル（well）組織培養平板に、１．８×１０4細胞／ウェルの密度で接種する（単層はアッセイの日までに８０〜９０％のコンフルエンシィ（confluency）に到達すべきである）。
アタッチド細胞アッセイにおいて、各ウェルから培地を吸引し、単層を５０μｌのＰＢＳ（Ｍｇ++、Ｃａ++フリー）で洗う。結合アッセイは、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ Tris、ｐＨ７．４、１％ＢＳＡと２μＭホスホラミドンを含有）からなる１２５μｌと、２５μｌの５００ｎＭ ＥＴ−１（非特異的結合を示す）または競合薬物のトータル容量で行なう。反応は、２５μｌの０．２５ｎＭ［125Ｉ］−ＥＴ−１（New England Nuclear）の添加によって開始する。培養を穏やかな軌道振とうと共に４℃で行ない、４時間で平衡に達する。反応は、反応緩衝剤の吸引、次いでその後の冷ＰＢＳ（Ｍｇ++、Ｃａ++フリー）による２回の洗浄で終了する。１００μｌの０．５Ｎ−ＮａＯＨを加えて、細胞を分離した後、４０分間培養する。次いで９６ウェル・フォーマットからサンプルをチューブに移し、コブラ（Cobra）ガンマカウンター（Packard）でカウントする。シグマ（Sigma）プロットにより、カーブ・フィッティング・ソフトウェア（curve fitting software）でデータを分析する。
ＲＡＳＭＣ結合アッセイ：
アッセイは、９６ウェルミクロ滴定平板にて、トータル容量２５０μｌで行なう。培養混合物は、５０μｌの［１２５］Ｉ−Ｓａｒ−Ｉｌｅ−アンギオテンシンＩＩ（０．２ｎＭ）、ＤＭＳＯに溶解した２５μＬの薬物、または非特異的結合を示すアンギオテンシンＩＩ（１μＭ）を含有する。ラット大動脈平滑筋細胞（ＲＡＳＭＣｓ）への結合を、ＢＳＡ０．１％含有のＲＰＭＩ培地（ＮＹ，グランド・アンランドの Gibco ＢＲＬ Products）にて室温で絶えず振とうさせながら２時間行なう。ウェルから未結合の放射リガンドを洗う。結合放射リガンドを持つＲＡＳＭＣｓを、蒸留水中１％のTritonＸおよび０．１％のＢＳＡにより、室温で絶えず振とうさせながら１５分間溶解する。各ウェルの溶液をチューブに移し、ガンマカウンターに入れる。
本発明の技術的範囲内の好ましい化合物は、［１２５］Ｉ−Ｓａｒ−Ｉｌｅ−アンギオテンシンＩＩまたは［125Ｉ］−ＥＴ−１のいずれかもしくは両方に対して、理想的には両リガンドに対し、５ミクロモル以下のＩＣ50濃度を有する化合物である。本発明の技術的範囲内のより好ましい化合物は、［１２５］Ｉ−Ｓａｒ−Ｉｌｅ−アンギオテンシンＩＩまたは［125Ｉ］−ＥＴ−１のいずれかもしくは両方に対して、理想的には両リガンドに対し、１ミクロモル以下のＩＣ50濃度を有する化合物である。
次に挙げる実施例は、本発明の具体例であって、特許請求の範囲の技術的範囲を限定するものではない。本明細書で用いる略語の定義は以下の通りである。なお、各実施例の化合物は、実施例とその化合物製造の工程で区別し（たとえば、“１Ａ”とは実施例１の工程Ａの標記化合物を意味する）、または化合物が実施例の標記化合物である場合のみは実施例で区別する（たとえば、“４”とは実施例４の標記化合物を意味する）。合成中間体としての使用のために製造した化合物は、製造番号と生成工程で、頭に文字“Ｐ”を付けて区別する。たとえば、“Ｐ１Ａ”とは、製造１の工程Ａで生じた化合物を意味し、一方、“Ｐ１”とは、製造１の標記化合物を意味する。
略語
Ａｃ＝アセチル
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ＝（Ｓ）−（−）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝日
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸
ｅｑ＝当量
Ｅｔ＝エチル
ＥＴ＝エンドセリン
ＥＴ−１＝エンドセリン−１
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
Ｍｅ＝メチル
ＭＥＭ＝メトキシエトキシメチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ｍｐ＝融点
Ｍｓ＝メタンスルホニル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＢＳ＝ホスフェート緩衝食塩水
Ｐｈ＝フェニル
ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル
ＳＥＭ＝２−（トリメチルシロキシ）エトキシメチル
ロッチェル（Rochelle）塩＝酒石酸カリウム・ナトリウム・４水和物
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
一般法
製造例および実施例においては、以下の一般法を用いた。
一般法１：臭化アリールとアリールホウ酸のスズキカップリング
Figure 2010209096
 トルエン：エタノール（２：１、各試薬について濃度０．１Ｍ）中のアリールホウ酸（またはエステル）および適当な臭化アリール１．０当量の溶液に窒素ガスを１５分間スパージ（分散）する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３当量）を加え、混合物を窒素雰囲気下、３時間８５℃に加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルと水を加える。有機層を飽和水性炭酸ナトリウムで１回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ビアリール生成物を得る。
使用したアリールホウ酸：[２−[[(３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[(２−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ホウ酸（または対応するＳＥＭ−保護化合物、これらは両者とも米国特許第５６１２３５９号にしたがって調製する）；[２−[[(４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル)[(２−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ホウ酸（米国特許第５６１２３５９号および米国特許出願第０９／０１３９５２号（１９９８年１月２７日出願）にしたがって調製する）；[２−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）フェニル]ホウ酸（Chang，L.L.らのJ.Med.Chem.、３８、３７４１−３７５８（１９９５）にしたがって調製）。
使用したアリールホウ酸エステル：Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−（４，４，５，５−テトラメチル−５−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ９７／２９７４７にしたがって調製）。
一般法２：臭化アルキルへの第１アルコールの変換
Figure 2010209096
 該アルコールの０．２Ｍ ＤＭＦ溶液に、０℃にて、四臭化炭素（１．５当量）、次いでトリフェニルホスフィン（１．５当量）を加える。混合物を０℃にて４時間攪拌し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）１０部で希釈し、水および食塩水で洗浄する。溶液を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、次いで残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、臭化アルキル生成物を得る。
一般法３：メタンスルホン酸アルキルへの第１アルコールの変換
Figure 2010209096
 該アルコールの０．１５Ｍジクロロメタン溶液に、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）、次いで塩化メタンスルホニル（１．１当量）を加える。混合物を０℃にて１から３時間攪拌し、次いで１０％水性硫酸二水素カリウムで処理する。水層をジクロロメタンで１回抽出し、有機層を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗メタンスルホン酸アルキルを得る。
一般法４：ヘテロ環または脂肪族アルコールのアルキル化
Figure 2010209096
 適当なヘテロ環またはアルコール（１．５当量）の１．０Ｍ ＤＭＦ溶液または懸濁液に、０℃にて、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液（１．２当量））を加える。混合物を室温まで暖め、２０分間攪拌し、次いで冷却して０℃に戻す。ヘテロ環混合物に、最小量のＤＭＦ中の適当な臭化アルキルまたはメタンスルホン酸アルキル（１．０当量）の溶液を加える。得られる混合物を室温まで暖め、１６〜２４時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、次いで残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アルキル化生成物を得る。
使用したヘテロ環：
Figure 2010209096
Figure 2010209096
上記へテロ環の名称は、以下の通りである。
Ａ：２−エチル５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン；
Ｂ：２−ブチル−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン−４−オン；
Ｃ：３，５−ジ−ｎ−ブチル−１，２，４−トリアゾール；
Ｄ：２−プロピル−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン−４−オン；
Ｅ：７−オキソ−２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド[２，３−ｄ]ピリミジン；
Ｆ：２−エチル−４（１Ｈ）キノロン；
Ｇ：２−メチル−４（１Ｈ）キノロン；
Ｈ：２−プロピル−４（１Ｈ）キノロン；
Ｉ：２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）キノロン；
Ｊ：２−（Ｎ−プロピルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸メチル；
Ｋ：２，７−ジエチル−５Ｈ−ピラゾロ[１，５−ｂ][１，２，４]トリアゾール；
Ｌ：３−メトキシ−２，６−ジメチル−４（４Ｈ）ピリジノン；
Ｍ：２−ブチル−４（３Ｈ）キナゾリノン；
Ｎ：Ｎ−（２−ブチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キナゾリノニル）−Ｎ’−イソプロピル −Ｎ’メチルウレア。
一般法５：還元的アミノ化
Figure 2010209096
 ジクロロメタン中の芳香族アルデヒド（１．０当量）および第１アミン（１．２当量）の混合物（０．１Ｍアルデヒド濃度）に、４オングストロームのモレキュラーシーブス（アルデヒド１ミリモル当たり５ｇ）を加える[別法として、第１アミン塩酸塩（１．２当量）およびトリエチルアミン（１．２当量）を第１アミン遊離塩基と置き換えることができる]。混合物を激しく１時間攪拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシ（１．５当量）を加える。反応の経過をＨＰＬＣでモニターしながら、混合物を室温で激しく攪拌する。数時間以内に反応が完了しない場合、さらに水素化ホウ素トリアセトキシ（１．０当量）を加え、モニターを続ける。反応完了後、混合物をセライトで濾過し、濾液に水性重炭酸ナトリウムを加え、水層をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、蒸発する。粗残渣をさらに精製することなく、実験を続行する。
一般に、４−アミノ酪酸の還元的アミノ化により、ラクタム生成物が得られる。数少ないケースでは、粗アミノ酸生成物の０．１Ｍジクロロメタン溶液を、室温にて１時間、１．０当量のジイソプロピルカルボジイミドで処理することによって、環化が促進される。
一般法６：アミンのアシル化
Figure 2010209096
 第１または第２アミン（１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）の０．１５Ｍジクロロメタン溶液を、室温にて、塩化アシル（１．５当量）で処理する。１．５時間後、メタノール（１０当量）、次いで水性炭酸ナトリウム溶液を加える。水層をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、第３アミド生成物を得る。
一般法７：塩酸／エタノールを用いるＳＥＭまたはＭＥＭスルホンアミド保護基の加水分解
Figure 2010209096
 １体積の９５％ＥｔＯＨ中のＳＥＭ−またはＭＥＭ−保護Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミドの０．１Ｍ溶液に、等体積の６Ｎ水性ＨＣｌを加え、得られる溶液を１時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、水性重炭酸ナトリウムを用いて溶液をｐＨ８に調節する。次いで、氷酢酸で再度酸性化してｐＨ５にする。混合物を酢酸エチル３部で抽出する。有機抽出物を合わせて水および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣまたは溶離液としてヘキサン／アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。
一般法８：ジオキサン／アルコール中の塩化水素を用いるＳＥＭまたはＭＥＭスルホンアミド保護基の加水分解
Figure 2010209096
 １体積の無水メタノールまたはエタノール中のＳＥＭ−またはＭＥＭ−保護Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミドの溶液を２体積の４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液で処理する（最終基質濃度０．０５Ｍ）。得られる溶液を５５℃にて１６時間加熱し、次いで濃縮する。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣまたはｐＨ５〜６に調節した水性リン酸カリウムから酢酸エチルでの抽出、次いでシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製する。
一般法９：ヨウ化トリメチルシリルを用いるＳＥＭまたはＭＥＭスルホンアミド保護基の加水分解
Figure 2010209096
 アセトニトリル中のＳＥＭ−またはＭＥＭ−保護Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミドの０．１Ｍ溶液に、塩化トリメチルシリル(８当量)、次いでヨウ化ナトリウム（８当量）を加える。混合物を室温にて３０分間攪拌し、次いで水および酢酸エチルに注ぎ入れる。有機層を飽和亜硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。
一般法１０：ヨウ化トリメチルシリルを用いるＳＥＭまたはＭＥＭスルホンアミド保護基の加水分解
Figure 2010209096
 ＴＨＦ中のＳＥＭ−またはＭＥＭ−保護Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミドの０．０５Ｍ溶液に、新たに活性化した４オングストロームモレキュラーシーブス（スルホンアミド１ミリモル当たり２０ｇ）を加え、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭＴＨＦ溶液、３当量）を加える。混合物を５５℃にて１〜２時間加熱し、次いで、冷却し、セライトで濾過する。濾過ケーキをメタノールで濯ぎ、次いで濾液に水性リン酸二水素カリウム溶液を加え、混合物をある程度濃縮する。希塩酸を用いて残渣をｐＨ４〜５に調節し、混合物を酢酸エチル二部で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。
一般法１１：水素化ホウ素ナトリウムを用いるアリールアルデヒドからベンジルアルコールへの還元
Figure 2010209096
 無水エタノールまたはメタノール中の芳香族アルデヒドの０．２Ｍ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０．５当量)を加える。混合物を室温まで暖め、１〜２時間攪拌する。水性リン酸二水素カリウム（または希塩酸）を加え、混合物をさらに１５分間攪拌する。混合物をある程度濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配する。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。粗ベンジルアルコールは、そのまま用いるか、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
一般法１２：１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いるアミド形成
Figure 2010209096
 ＴＨＦ中の適当なカルボン酸（１．０当量）の０．１Ｍ溶液または懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール(２．０当量)を加える。混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却する。次いで、適当なアミン（５〜１０当量）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌する。酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。
一般法１３：Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いるベンジル臭素化
Figure 2010209096
 四塩化炭素中のメチル−置換芳香族化合物の０．４Ｍ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１．０５当量)および過酸化ベンゾイル（０．０３当量）を加え、混合物を８〜１６時間加熱還流する。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるトリチュレートまたは溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、モノ臭素化生成物を得る。
一般法１４：ＤＵＢＡＬ−Ｈを用いる芳香族ニトリルの芳香族アルデヒドへの還元
Figure 2010209096
 トルエンまたはトルエン／ジクロロメタン（９：１）中の芳香族ニトリル（１．０当量）の０．５Ｍ溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍトルエン溶液、１．５当量）を０℃にて滴下する。溶液を０℃にて１〜４時間攪拌し、次いで、過剰のメタノールで処理する。１５分後、２Ｎ塩酸を加え、混合物をさらに１５分間激しく攪拌する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗アルデヒドを得、そのまま用いるか、または溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。
一般法１５：水酸化リチウムを用いるエステル加水分解
Figure 2010209096
 ＴＨＦ／水（１：１）中のアルキルエステルの０．２５Ｍ溶液を、室温にて水酸化リチウム水和物（１．５当量）で処理する。混合物を８〜１６時間攪拌し、次いで希塩酸で酸性化する。生成物を反応混合物から直接濾過によって単離するか、または酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を乾燥（硫酸ナトリウム)し、濃縮し、溶離液としてメタノール／クロロホルムまたはヘキサン／アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって単離する。
一般法１６：ベンジルブロミドまたはメシレートのシアニドによる置換
Figure 2010209096
 ＤＭＦ中のベンジルブロミドまたはメシレートの１．０Ｍ溶液に、ナトリウムシアニド（１．２当量）を加える。混合物を室温にて１６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウムに分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ニトリル生成物を得る。
一般法１７：ベンジルアルコールから芳香族アルデヒドへのスワーン酸化
Figure 2010209096
 ジクロロメタン中のＤＭＳＯ（２．０当量）の溶液に、−７８℃にて塩化オキサリル（１．５当量）を滴下する。５分後、ジクロロメタン中のベンジルアルコール基質(１．０当量)の溶液を加え、混合物（最終基質濃度０．２Ｍ）を−７８℃で１５分間攪拌する。トリエチルアミン（４．０当量）を加え、混合物を攪拌し、室温まで暖める。水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、層を分離し、次いで水層をジクロロメタン１部で抽出する。有機層を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。
一般法１８：ベンジルアルコールから芳香族アルデヒドへのスワーン酸化
Figure 2010209096
 塩化スズ（ＩＩ）二水和物(４．０当量)を、酢酸エチル中の芳香族ニトロ化合物の０．０５Ｍ溶液に加え、得られる混合物を７０℃で４５分間加熱する。混合物を冷却し、半飽和水性炭酸ナトリウム溶液を加え、層を分離する。水層を酢酸エチルで１回抽出し、有機層を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して芳香族アミン生成物を得る。
一般法１９：２−アリール−１，３−ジオキソランの芳香族アルデヒドへの加水分解
Figure 2010209096
 ＴＨＦ中の２−アリール−１，３−ジオキソラン(１．０当量)の０．２Ｍ溶液を、１Ｎ塩酸(１．５当量)で処理し、得られる溶液を５５℃で１６時間加熱する。混合物を冷却し、水性重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いで、酢酸エチル３部で抽出する。有機抽出物を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、粗アルデヒドはさらに精製することなく直接用いる。
一般法２０：１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびＤＢＵを用いるエステル形成
Figure 2010209096
 １，１’−カルボニルジイミダゾール(０．２当量)を、ＴＨＦ中の適当なカルボン酸(１．０当量)の０．１Ｍ溶液または懸濁液に加える。混合物を５０℃で１時間加熱する。次いで、適当なアルコール（３．０当量）およびＤＢＵ(３．０当量)を加える。混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで、冷却する。酢酸エチルおよび３５％水性クエン酸溶液を加え、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。
一般法２１：イミダゾールの相転移アルキル化
Figure 2010209096
 トルエン中の適当なイミダゾール（０．１Ｍ）の溶液を、５０％水性水酸化ナトリウム溶液（イミダゾール１ミリモル当たり０．５ｍｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０５当量）および適当な臭化ベンジルアルキルまたはメシレート（０．９５当量）で処理する。混合物を４０℃にて２４時間激しく攪拌し、次いで冷却し、濾過する。水を加え、水層を酢酸エチル２部で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、またはそのまま実験を続行する。使用したイミダゾール：２−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−８−オキソシクロヘプトイミダゾール（Yanagisawa，Tら、Biorg.Med.Chem.Lett.、１９９３、３、１５５９−１５６４）。
一般法２２：イミダゾールまたはフェノールアルキル化
Figure 2010209096
 ＤＭＦ中の適当なイミダゾール（０．５Ｍ）の溶液を室温にて炭酸カリウム（１．０当量）およびベンジルアルキルブロミドまたはメシレート(１．０当量)で処理する。混合物を室温で１６〜２４時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルと水に分配する。酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、またはそのまま実験を続行する。Ｎ−１およびＮ−３アルキル化生成物の混合物が得られる場合、アルキル化の位置化学をＮＯＥＳＹ分光器によって決定する。
使用したイミダゾール：
Figure 2010209096
 上記イミダゾールの名称は、以下の通りである。
ａ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール；
ｂ：２−ｎ−プロピル−４−エチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル；
ｃ：２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール。
一般法２３：フッ化セシウムを用いるＳＥＭスルホンアミド保護基の開裂
Figure 2010209096
 ＤＭＦ中のＳＥＭ−保護Ｎ−ヘテロアリールスルホンアミドの０．０５Ｍ溶液に、フッ化セシウム（５．０当量）を加え、得られる混合物を冷却し、溶媒を蒸発する。水性リン酸二水素カリウム溶液を加え（ｐＨ４〜５）、混合物を酢酸エチル３部で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。
一般法２４：芳香族アミンのスルホニル化
Figure 2010209096
 ジクロロメタン中の芳香族アミンの０．１Ｍ溶液に、−３０℃にて、トリエチルアミン(２．６当量)を加え、次いで塩化スルホニル（１．４当量）を加える。混合物を３時間にわたって室温まで暖める。水性重炭酸ナトリウムを加え（最終ｐＨ５）、水層をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
一般法２５：芳香族アルデヒドのカルボン酸への酸化
Figure 2010209096
 ＴＨＦ：水（１：１）中の芳香族アルデヒドの０．１Ｍ溶液を、０℃にて、スルファミン酸(１．５当量)および塩化ナトリウム(１．５当量)で処理する。１時間後、重硫酸カリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して得た粗カルボン酸を、これ以上精製することなく使用する。
一般手順：陰イオン交換クロマトグラフィーによる精製
ＶａｒｉａｎＳＡＸカートリッジ（アセテート型、１．５〜３ｇ）またはユナイテッド・ケミカル・テクノロジーズＣＵＱＡＸ１３Ｍ６−ＡＣ（アセテート型、３ｇ）で陰イオン交換クロマトグラフィーを行う。メタノールで濯いだ後、カートリッジに粗生成物のジクロロメタン溶液を流す。不純物をジクロロメタンで溶出し、所望の生成物を１〜３％ＴＦＡ／ジクロロメタンまたはジクロロメタン／メタノールで溶出して、精製生成物を得る。
一般手順：逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製
ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（２０×１００、２０×２５０または３０×２５０ｍｍ）を用いてShimadzu８Ａ液体クロマトグラフで逆相プレパラティブＨＰＬＣを行う。０．１％ＴＦＡを含むメタノール／水の混合液で、勾配溶離を行う。ＴＦＡ塩として溶出する生成物を、続いて水性重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム溶液で抽出することによって、対応する遊離塩基に変換する場合もある。
実施例の特性決定に用いた分析ＨＰＬＣ法
以下の方法を用いて、ShimadzuＬＣ１０ＡＳ液体クロマトグラフで分析ＨＰＬＣを行う：
Ａ．４分間にわたって、０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、１分間１００％Ｂで保持、
２２０ｎｍの紫外線で視覚化、
カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ballistic４．６×５０ｍｍ
流速：４ｍｌ／分
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸、９０％水、１０％メタノール
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸、９０％メタノール、１０％水；
Ｂ．３０分間にわたって、０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、５分間１００％Ｂで保持、
２５４ｎｍの紫外線で視覚化、
カラム：ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ ６×１５０ｍｍ
流速１．５４ｍｌ／分
溶媒Ａ：０．２％リン酸、９０％水、１０％メタノール
溶媒Ｂ：０．２％リン酸、９０％メタノール、１０％水；
Ｃ．４分間にわたって、０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、１分間１００％Ｂで保持、
２２０ｎｍの紫外線で視覚化、
カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ballistic４．６×５０ｍｍ
流速１．４ｍｌ／分
溶媒Ａ：０．２％リン酸、９０％水、１０％メタノール
溶媒Ｂ：０．２％リン酸、９０％メタノール、１０％水；
Ｄ．２分間にわたって、４５〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、１分間１００％Ｂで保持、
２２０ｎｍの紫外線で視覚化、
カラム：Phenomenex Primesphere ４．６×３０ｍｍ
流速１．５ｍｌ／分
溶媒Ａ：０．２％リン酸、９０％水、１０％メタノール
溶媒Ｂ：０．２％リン酸、９０％メタノール、１０％水；
Ｅ．３０分間にわたって、４０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、５分間１００％Ｂで保持する以外はＢと同じ条件；
Ｆ．３０分間にわたって、７０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、５分間１００％Ｂで保持する以外はＢと同じ条件；
Ｇ．２分間にわたって、４０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、１分間１００％Ｂで保持する以外はＤと同じ条件；
Ｈ．２分間にわたって、０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、１分間１００％Ｂで保持、
２２０ｎｍの紫外線で視覚化、
カラム：Phenomenex Primesphere ４．６×３０ｍｍ
流速５ｍｌ／分
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸、９０％水、１０％メタノール
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸、９０％メタノール、１０％水；
Ｉ．３０分間にわたって、5０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、５分間１００％Ｂで保持する以外はＢと同じ条件；
Ｊ．８分間にわたって、０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、１分間１００％Ｂで保持する以外はＣと同じ条件；
Ｋ．２分間にわたって、０〜１００％の溶媒Ｂの直線勾配、１分間１００％Ｂで保持する以外はＤと同じ条件。
製造例
製造例１
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−２'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリルオキシ)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
一般法１３にしたがって、１２．０ｇの４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルから出発して生成物を調製する。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）でトリチュレートすることによって粗生成物を部分的に精製すると、出発物質の約２０モル％で汚染された僅かに黄色の固体７．３ｇが得られる。
Ｂ．４−ブロモ−３−（アセトメチル）ベンゾニトリル
Ｐ１Ａ[製造例（preparation）１のＡを意味する：以降、同様に略記]（７．３ｇ）、酢酸カリウム(３．４ｇ）およびＤＭＦ(１０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌する。酢酸エチルを加え、混合物を水４部および食塩水１部で洗浄する。酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。酢酸エチルから再結晶して固体残渣を部分的に精製し、僅かに黄色の固体４．５ｇを得る。
Ｃ．４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド
一般法１４にしたがって、１．５当量ではなく３．５当量の還元剤を用い、Ｐ１Ｂ(４．４ｇ）をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理する。粗生成物は、オレンジ色油状物であり、1ＨＮＭＲで調べた純度は約７５重量％である。
Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−２'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリルオキシ)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、Ｐ１Ｃ(４．７ｇ）をスズキカップリングに付し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶離液＝２：１）にて精製し、オレンジ色油状物７．６ｇを得る。
製造例２
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ブロモメチル−２'−(メトキシメチル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
一般法１３にしたがって、１９．６ｇの４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルから出発して生成物を調製する。冷却後、混合物を濾過し、濾液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を、１００：３、次いで１００：１０のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｐ２Ａ(１６ｇ、５８％）を得る。Ｒｆ＝０．１５、シリカゲル、１０：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
Ｂ．４−ブロモ−３−（メトキシメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ１０ｍｌ中のＰ２Ａ(６．９５ｇ、２５．２８ミリモル）の溶液に、ＮａＯＭｅ（メタノール中、２５重量％、６．９４ｍｌ、３０．３ミリモル）を滴下する。反応混合物を室温にて３時間攪拌する。酢酸エチル(１００ｍｌ）およびヘキサン(５０ｍｌ）を加え、混合物を水で１回および食塩水で１回洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、１００：６のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｐ２Ｂ(４．７０ｇ、８２％）を得る。Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、５：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
Ｃ．４−ブロモ−３−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド
一般法１４にしたがって、溶媒としてトルエンの代わりにＴＨＦを用い、Ｐ２Ｂ(７．０ｇ）をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理する。溶離液として１１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにて粗生成物を精製し、Ｐ２Ｃ６．２ｇを無色ガム状物で得る。Ｒｆ＝０．４、シリカゲル、５：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−２'−(メトキシメチル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、Ｐ２Ｃ(６．２ｇ）をスズキカップリングに付し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｐ２Ｄを収率８３％にて油状物で得る。
Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ヒドロキシメチル−２'−(メトキシメチル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１１にしたがって、水素化ホウ素ナトリウムでＰ２Ｄ(２．８ｇ）を還元して、Ｐ２Ｅ(２．８ｇ）を得る。
Ｆ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ブロモメチル−２'−(メトキシメチル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２にしたがって、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理して、標記化合物(２．３ｇ）を収率７２％で得る。
製造例３
２'−シアノＮ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−[(２−トリメチルシロキシ)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−（アセトキシメチル）−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ホルミル−Ｎ−[(２−トリメチルシロキシ)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド・アセトキシム
ピリジン２０ｍｌ中のＰ４７．０ｇの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１．１３ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。無水酢酸(５．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。エタノール(５ｍｌ）を加え、混合物を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ塩酸で２回、半飽和水性炭酸ナトリウム溶液で２回および食塩水で１回洗浄する。酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮してＰ３Ａをオレンジ色油状物で得る。
Ｂ．４'−（アセトキシメチル）−２'−シアノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−トリメチルシロキシ)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
７５ｍｌのアセトニトリルにＰ３Ａを溶解し、ＤＢＵ(４．０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて１４時間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、０．１Ｎ塩酸で２回、半飽和水性炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄する。酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮してＰ３Ｂをオレンジ色油状物で得る。
Ｃ．２'−シアノＮ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−[(２−トリメチルシロキシ)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
メタノール１５０ｍｌにＰ３Ｂを溶解し、炭酸カリウム(１．５ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。２Ｎ塩酸(５．５ｍｌ）を加え、混合物を濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、水性重炭酸ナトリウム溶液に分配する。酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗標記化合物５．７ｇを得、これをさらに精製することなく使用する。
一般法を適用して製造例４から２２を行ったものを以下の表に列記する。
一般法による製造
Figure 2010209096
Figure 2010209096
Figure 2010209096
上記製造例の化合物の名称は、以下の通りである。
Ｐ４：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ホルミル−４'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ５：２'−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ６：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−２'−(トリフルオロメチル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ７：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ８：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−フルオロ−４'−ホルミル−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ９：２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル]−２−（トリフルオロメチル）[１,１'−ビフェニル]−４−メタノールメタンスルホンアミド；
Ｐ１０：２−クロロ−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−メタノールメタンスルホンアミド；
Ｐ１１：４'−(ブロモメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−フルオロ−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ１２：２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル]−４−(ヒドロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−メタノールメタンスルホンアミド；
Ｐ１３：４'−[(メタンスルホニルオキシ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ１４：２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル]−２−（ヒドロキシメチル）[１,１'−ビフェニル]−４−メタノールメタンスルホンアミド；
Ｐ１５：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−２'−メチル−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ１６：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ１７：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−Ｎ−[[２−メトキシエトキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ１８：４'−ブロモメチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ１９：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(メタンスルホニルオキシ)メチル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ２０：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ２１：Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ホルミル−４'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−[[２−メトキシエトキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
Ｐ２２：４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[[２−メトキシエトキシ]メチル]−２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド。
実施例１
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−４'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、４−ブロモベンジルアルコール(７５０ｍｇ、４．０ミリモル）を[２−[[(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)[(２−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ホウ酸(１．０ｇ、２．７ミリモル）とカップリングさせる。粗残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１Ａ(７３０ｍｇ、６６％）を無色ガム状物で得る：Ｒｆ＝０．２６、シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：３）。
Ｂ．４'−ブロモメチル−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２にしたがって、１Ａ(７３０ｍｇ、１．６４ミリモル）を対応するブロミドに変換する。粗残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１Ｂ(７５０ｍｇ、９０％）を無色ガム状物で得る：Ｒｆ＝０．６６、シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）。
Ｃ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、１Ｂ(２５５ｍｇ、０．５ミリモル）を２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンと反応させる。粗残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１Ｃをガム状物で得る：Ｒｆ＝０．３２、シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）。
Ｄ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、１Ｃを脱保護する。粗残渣を、プレパラティブＨＰＬＣにて精製し、標記化合物(２段階に対して、１３０ｍｇ、４９％）を白色固体で得る：ｍ.ｐ.７７〜８１℃。元素分析（Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ・１Ｈ2Ｏとして）：計算値：Ｃ６３．０２；Ｈ６．５７；Ｎ１０．１４；Ｓ５．８０、実測値：Ｃ６２．７５；Ｈ６．１６；Ｎ９．８５；Ｓ５．５４。
実施例２
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(メチルアミノ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−３−ホルミル−ベンゾニトリル
四塩化炭素(２００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル(１４．０ｇ、７１．４ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１３．９８ｇ、７８．５５ミリモル）および過酸化ベンゾイル(７００ｍｇ）を加え、次いで、溶液を太陽灯で照明しながら、混合物を８時間加熱還流する。混合物を冷却し、濾過する。濾液を濃縮して明黄色固体(２１ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程に用いる。
無水ＤＭＳＯ(３０ｍｌ）中の粗化合物(２１ｇ）の溶液に、アルゴン下、無水トリメチルアミンＮ−オキシド（６．９７ｇ、Soderquistら、Tetrahedron Letters、２７、３９６１（１９８６）の記載にしたがって調製）を加え、混合物を５５℃にて４８時間攪拌する。次いで、混合物を冷却し、氷／水（１５０ｍｌ）を加え、得られる水性混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(１００ｍｌ）で１回洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸発する。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２Ａ(２段階に対して、６．１ｇ、４７％）を白色固体で得る。
Ｂ．４'−シアノ−２'−ホルミル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２Ａ(３．０ｇ、１４ミリモル）をＮ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−（４，４，５，５−テトラメチル−５−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドとスズキカップリングに付す。粗残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２Ｂ(４．５ｇ、６８％）を無色ガム状物で得る。
Ｃ．４'−シアノ−２'−(Ｎ−メチルアミノメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2(４７ｍｌ）中の２Ｂ(２．２ｇ、４．６９ミリモル）、ＭｅＮＨ2(８．０３Ｍ ＥｔＯＨ溶液、２．３３ｍｌ、１８．７４ミリモル）および３オングストロームのモレキュラーシーブスに、氷酢酸(１．１３ｇ、１８．７４ミリモル）を加え、次いで、ＮａＢ(ＡｃＯ)3Ｈ(３．９８ｇ、１８．７４ミリモル）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過する。濾液をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２Ｃ(１．２４ｇ、５５％）を無色ガム状物で得る：Ｒｆ＝０．２、シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：５）。
Ｄ．２'−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル)−４'−シアノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＴＨＦ(１０ｍｌ）中の２Ｃ(１．３ｇ、２．６８ミリモル）、トリエチルアミン(４３４ｍｇ、４．３ミリモル）およびジメチルアミノピリジン(３３ｍｇ、０．２７ミリモル）に、ＴＨＦ(１０ｍｌ）中のジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの溶液(７０３ｍｇ、３．２２ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合物を室温で３時間攪拌する。１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２Ｄ(１．１ｇ、７０％）を無色ガム状物で得る：Ｒｆ＝０．５７、シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：３）。
Ｅ．２'−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＴＨＦ(１８ｍｌ）中の２Ｄ(１．０３ｇ、１．７６ミリモル）に、水素化ジイソブチルアルミニウム(１Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液、５．２９ｍｌ、５．２９ミリモル）を滴下する。反応混合物を室温で４時間攪拌する。ＭｅＯＨ(２０ｍｌ）を滴下し、混合物を２０分攪拌する。次いで、混合物にＨ2Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：６）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２Ｅ(３２５ｍｇ、３１％）を無色ガム状物で得る：Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）。
Ｆ．２'−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル)−４'−ヒドロキシメチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１１にしたがって、水素化ホウ素ナトリウムを用いて２Ｅを還元し、２Ｆを得、これをさらに精製することなく次反応に用いる。
Ｇ．４'−ブロモメチル−２'−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２にしたがって、２Ｆを四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理し、２Ｇを収率７８％で得る。
Ｈ．２'−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル)−４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２Ｇを２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン−４−オン塩酸塩で処理し、２Ｈを収率７９％で得る。
Ｉ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(メチルアミノ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、２Ｈ(１７０ｍｇ、０．２２ミリモル）を脱保護し、標記化合物を収率６７％で得る：Ｒｆ＝０．３９、シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１０：１）；ｍ．ｐ．１９４〜２００℃；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）５７８（ＭＨ+）。
実施例３
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−シアノ−２'−(１，３−ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
トルエン(３０ｍｌ）中の２Ｂ(１．２８ｇ、２．７３ミリモル）、エチレングリコール(１．６９ｇ、２７．３ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸(３８ｍｇ）の混合物を、ディーン−スターク水分離器を用いながら、１３０℃で５時間加熱する。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮する。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３Ａ(１．１ｇ、７９％）を無色ガム状物で得る：Ｒｆ＝０．５７、シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）。
Ｂ．２'−(１，３−ジオキソラン−２−イル)−４'−ホルミル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＴＨＦ(２１ｍｌ）中の３Ａ(１．１ｇ、２．１４ミリモル）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液、４．２８ｍｌ、４．２８ミリモル）を滴下する。反応物を室温で一夜攪拌する。ＭｅＯＨ(２０ｍｌ）を加え、反応物を５分攪拌する。混合物に冷０．１ＮＨＣｌ溶液(１５０ｍｌ）を加え、５分震とうし、次いで、ＥｔＯＡｃ／へキサン（３：１）で抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３Ｂ(７１０ｍｇ、６４％）を無色ガム状物で得る：Ｒｆ＝０．４５、シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：３）。
Ｃ．２'−(１，３−ジオキソラン−２−イル)−４'−ヒドロキシメチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１１にしたがって、水素化ホウ素ナトリウムを用いて３Ｂ(７１０ｍｇ、１．４ミリモル）を処理して３Ｃを得、これをさらに精製することなく次反応に用いる。
Ｄ．４'−ブロモメチル−２'−(１，３−ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２にしたがって、３Ｃを四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理する。粗残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３Ｄ(７５０ｍｇ、９４％）を無色ガム状物で得る：Ｒｆ＝０．７４、シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）。
Ｅ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(１，３−ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、３Ｄ(７５０ｍｇ、１．３ミリモル）を２−ｎ−ブチル−１，３−ジアザスピロ[４．４]ノン−１−エン−４−オン塩酸塩(３８７ｍｇ、１．６８ミリモル）で処理する。粗残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：１．７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３Ｅ(８３０ｍｇ、９３％）をガム状物で得る：Ｒｆ＝０．４０、シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：５）。
Ｆ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、３Ｅ(８３０ｍｇ、１．２０ミリモル）を脱保護する。粗残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(４８０ｍｇ、７２％）をガム状物で得る：Ｒｆ＝０．１６、シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：５）。
実施例４
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 ＣＨ2Ｃｌ2(４ｍｌ）中の３Ｆに４−アミノ−２,２−ジメチル酪酸塩酸塩(９８ｍｇ、０．５９ミリモル）[Scheinmannら、J.Chem.Research.（Ｓ）、４１４−４１５（１９９３）]および３オングストロームのモレキュラーシーブス、次いで、氷酢酸(３５ｍｇ、０．５９ミリモル）を加え、次いで酢酸ナトリウム(４８ｍｇ、０．５９ミリモル）を加える。混合物を８分間攪拌し、次いで、ＮａＢ(ＡｃＯ)3Ｈ(１２４ｍｇ、０．５９ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過する。濾液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。この物質をＣＨ2Ｃｌ2(６ｍｌ）に溶解し、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(３２ｍｇ、０．２５ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を、プレパラティブＨＰＬＣにて精製し、標記化合物(２段階に対して、４０ｍｇ、３１％）を白色固体で得る：ｍ.ｐ.１０４〜１１０℃。元素分析（Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓ・０．８Ｈ2Ｏとして）：計算値：Ｃ６４．１３；Ｈ６．９７；Ｎ１０．３９；Ｓ４．７５、実測値：Ｃ６４．１８；Ｈ６．６０；Ｎ１０．２３；Ｓ４．５０。
実施例５
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド（３Ｆの別製法）
Ａ．２−[(２'−ブロモ−５'−ホルミル)フェニル]−１,３−ジオキソラン
トルエン(２リットル)中の２−[(２'−ブロモ−５'−シアノ)フェニル]−１,３−ジオキソラン(１０３ｇ、４０４ミリモル、１．０当量）[Zhang，H.Y.ら、Tetrahedron、５０、１１３３９−１１３６２（１９９４）]の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１．０Ｍトルエン溶液、４４５ｍｌ、４４５ミリモル、１．１当量）を−７８℃にて加える。溶液を０℃まで温める。１時間後、Ｈ2Ｏ(２００ｍｌ）中のロッシェル塩(１２５ｇ）の溶液を加え、混合物を室温まで温め、１６時間激しく攪拌する。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１リットル）および１Ｎ塩酸(８００ｍｌ）に分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(８００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム)し、次いで、濃縮して粗５Ａ(７０．５ｇ）を黄色固体で得、これをさらに精製することなく用いる。
Ｂ．２−[(２'−ブロモ−５'−ヒドロキシメチル)フェニル]−１,３−ジオキソラン
無水エタノール(１３００ｍｌ）中の粗５Ａ(４９．７ｇ、約１９３ミリモル、０．５当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(３．６６ｇ、９６．７ミリモル、０．５当量）を０℃にて加える。２時間後、リン酸二水素ナトリウムの１０％水溶液(５０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌し、室温まで暖める。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル(８００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５００ｍｌ）に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗５Ｂ(４９．０ｇ）を黄色油状物で得、これをさらに精製することなく用いる。
Ｃ．２−[(２'−ブロモ−５'−ブロモメチル)フェニル]−１,３−ジオキソラン
ＴＨＦ中の粗５Ｂ(４９．０ｇ、約１８９ミリモル）および四臭化炭素(６９．０ｇ、２０８ミリモル、１．１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン(５２．７ｇ、１９９ミリモル、１．０５当量）を０℃にて１５分かけて少しずつ加える。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０ｍｌ）を加え、混合物を室温まで暖め、次いで、濃縮する。エーテル(５００ｍｌ）を加え、得られる混合物を濾過する。濾液を乾燥(硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５Ｃ(３１．１ｇ、２−[(２'−ブロモ−５'−シアノ)フェニル]−１,３−ジオキソランからの収率５％）を白色固体で得る。
Ｄ．２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−４−[(２−ｎ−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]ブロモベンゼン
ＤＭＦ(４００ｍｌ）中の２−ｎ−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オン(１８．７ｇ、９６．５ミリモル、１．０当量）の混合物に、水素化ナトリウム(６０％鉱物油分散液、９．６５ｇ、２４１ミリモル、２．５当量）を０℃にて１５分かけて少しずつ加える。混合物を攪拌し、１５分かけて室温まで暖める。この混合物に、ＤＭＦ(１００ｍｌ）中の５Ｃ(３１．１ｇ、９６．５ミリモル、１．０当量）の溶液をカニューレにて加える。１４時間後、混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(５００ｍｌ）および１０％リン酸二水素ナトリウムの１０％水溶液(３００ｍｌ）に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗５Ｄ(４２．７ｇ）をオレンジ色油状物で得、これをさらに精製することなく用いる。
Ｅ．４−[(２−ｎ−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２−ホルミル−ブロモベンゼン
ＴＨＦ(１８０ｍｌ）および１Ｎ塩酸(３０ｍｌ）中の粗５Ｄ(６．０ｇ、約１３．６ミリモル、１．０当量）の溶液を６５℃で１．５時間加熱する。混合物を冷却し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(７５ｍｌ）および酢酸エチル(２００ｍｌ）で処理する。有機層を除去し、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、次いで、トルエンで共沸乾燥して、少量のトルエンを含む５Ｅ(８．２ｇ）を粗黄色油状物で得る。
Ｆ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、５Ｅと[２−[[(３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[(２−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ホウ酸をパラジウムを触媒とするスズキカップリングに付して、５Ｆを収率６０％で得る。
Ｇ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、５Ｆを脱保護し、標記化合物（５Ｇ＝３Ｆ）を収率７３％で得る：Ｒｆ＝０．２、シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００：５）。
実施例６
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド（４の別製法）
実施例４に記載の方法に類似した手順を用い、５Ｇから標記化合物（６＝４）(９４５ｍｇ、３５％）を得る。ｍ.ｐ.１０４〜１１０℃。元素分析（Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ5Ｓ・０．８Ｈ2Ｏとして）：計算値：Ｃ６４．１３；Ｈ６．９７；Ｎ１０．３９；Ｓ４．７５、実測値：Ｃ６４．１８；Ｈ６．６０；Ｎ１０．２３；Ｓ４．５０。
実施例７
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)−２'−[(３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍｌ）中の５Ｆ(０．３ｇ、０．４６ミリモル）の溶液に、３オングストロームのモレキュラーシーブス(１ｍｌ）、Ｎ−メチルエチレンジアミン(０．０５１ｇ、０．６９ミリモル）および氷酢酸(０．８２８ｇ、１．３８ミリモル）を加え、得られる混合物をアルゴン下で１５分攪拌する。次いで、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(０．２９２ｇ、１．３８ミリモル）を混合物に加え、得られる混合物を室温で３時間攪拌する。次いで、溶液をセライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍｌ）でセライトを洗浄する。濾液を合わせ、水(２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して無色ガム状物(０．３２ｇ）を得る。このガム状物をＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ）に再度溶解し、次いで、カルボニルジイミダゾール(０．１１２ｇ、０．６９ミリモル）を加える。得られる混合物を室温で２４時間攪拌する。次いで、混合物を水(１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して無色ガム状物を得る。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、７Ａ(０．１７ｇ、５０％）を無色ガム状物で得る。
Ｂ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
９５％ＥｔＯＨ(２ｍｌ）中の７Ａ(０．１６５ｇ、０．２２５ミリモル）の溶液に、６Ｎ塩酸水溶液(２ｍｌ）を加え、得られる溶液を１時間加熱還流する。次いで、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和してｐＨ７にし、次いで、重硫酸ナトリウム水溶液で再度酸性にしてｐＨ６にする。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ(３×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水で１回洗浄し、乾燥し、蒸発する。残渣を、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにて生成し、標記化合物(０．１３ｇ、８９％）を明黄色固体で得る。
Figure 2010209096
実施例８
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−[(２−ｎ−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、粗５Ｅ(８．３ｇ、１３．６ミリモル）を[２−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）フェニル]ホウ酸とスズキカップリングさせる。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、８Ａ(５．０３ｇ、５Ｃからの収率７１％）をオレンジ色油状物で得る。
Ｂ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−[(２−ｎ−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
８Ａ(２．０ｇ、３．８１ミリモル、１．０当量）４−アミノ−２,２−ジメチル酪酸塩酸塩(１．２８ｇ、７．６４ミリモル、２．０当量）、新たに活性化した３オングストロームのモレキュラーシーブス(５．０ｇ）およびメタノール(３５ｍｌ）を室温で攪拌する。８５％水酸化カリウムの固体(２２５ｍｇ）を加えてｐＨ６．５に調節する。１．５時間後、水素化シアノホウ素ナトリウム(１２０ｍｇ、１．９１ミリモル、１．５当量）を加え、混合物をさらに２時間攪拌する。８５％水酸化カリウムの固体(６４０ｍｇ）を加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣に無水ジクロロメタン(３５ｍｌ）およびＥＤＣＩ(１．１０ｇ、５．７２ミリモル、１．５当量）を加え、混合物を室温にて１７時間攪拌する。飽和炭酸ナトリウム溶液(１００ｍｌ）を加え、水層をジクロロメタン(３×１５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して８Ｂ(２．５０ｇ）を粗黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接用いる。
Ｃ．４'−[(２−ｎ−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
粗８Ｂ(２．５０ｇ）をトリフルオロ酢酸(１６ｍｌ）に溶解し、得られる溶液を室温で７時間攪拌する。得られる混合物を濃縮し、残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。この混合物を酢酸エチル(３×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、８Ｃ(０．９８ｇ、８Ａからの収率４５％）を黄色固体で得る。
Ｄ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＤＭＦ(２．５ｍｌ）中の８Ｃ(１１０ｍｇ、０．１９ミリモル、１．０当量）の溶液を、室温にて、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液、１７ｍｇ、０．４３ミリモル、２．２当量）で処理する。１０分後、シリンジを介して、２−クロロピラジン(６８μｌ、０．７６ミリモル、４．０当量)を加え、混合物を１２０℃で２時間、１３０℃で６時間加熱する。溶媒を蒸発し、プレパラティブ逆層ＨＰＬＣによって、残渣をある程度まで精製する。生成物含有画分を蒸発し、残渣をジクロロメタンと１０％リン酸水素ナトリウム水溶液に分配する。水層をｐＨ５に調節し、さらに２部のジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、蒸発し、次いで、残渣を、溶離液として３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、なお不純な生成物(７０ｍｇ）を得る。この物質をイオン交換クロマトグラフィーに付して、純粋な標記化合物(８ｍｇ、６％）を得、これを凍結乾燥して、白色粉末で得る。
Figure 2010209096
実施例９
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 ＤＭＦ(１．８ｍｌ）中の８Ｃ(１００ｍｇ、０．１８ミリモル、１．０当量）の溶液を水素化ナトリウム(６０％鉱物油分散液、８．５ｍｇ、０．２１ミリモル、１．２当量）で室温にて処理する。１０分後、２,３−ジクロロピラジン(７９ｍｇ、０．５３ミリモル、３．０当量）をシリンジにて加え、混合物を６０℃で３時間、次いで８５℃で１４時間、その後１２０℃で５時間加熱する。実施例８の記載と同様にして精製を行い、凍結乾燥して標記化合物(７．４ｍｇ、１０％）を白色粉末で得る。
Figure 2010209096
実施例１０
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 実施例４の記載と同様にして、出発物質３Ｆおよび４−アミノ酪酸から標記化合物を収率５１％で得る。
Figure 2010209096
実施例１１
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(３,６−ジメチル−２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 ８Ｃ(２００ｍｇ、０．３６ミリモル、１．０当量）、酢酸パラジウム(４ｍｇ、０．０２ミリモル、０．０５当量）、(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ(２．５ｍｇ、０．０２ミリモル、０．０５当量）およびトルエン(５ｍｌ）の混合物に窒素ガスを１０分間通気する。２−クロロ−３,６−ジメチルピラジン(８３μｌ、０．７１ミリモル、２．０当量）をシリンジにて加え、次いで、水素化ナトリウム(６０％鉱物油分散液、２８ｍｇ、０．７１ミリモル、２．０当量）を加える。混合物を８０℃で１５時間加熱する。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ５−６に調節した１０％リン酸ナトリウム水溶液に分配し、水層を酢酸エチル２部で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム)し、濃縮し、蒸発して得られる黄色油状物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(５０ｍｇ、２１％）をオフホワイトの固体として得る。
Figure 2010209096
実施例１２
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチルウレア
Figure 2010209096
 ＣＨ2Ｃｌ2(０．６ｍｌ）およびＤＭＦ(０．１５ｍｌ）中の２Ｉ(３４．７ｍｇ、０．０６ミリモル）に塩化ジメチルカルバミル(６．５ｍｇ、０．０６ミリモル）を加え、次いでトリエチルアミン(６．７ｍｇ、０．０６６ミリモル）を加える。得られる混合物を室温にて２日間攪拌する。混合物を陰イオン交換クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（９０％）を得る。特性は実施例７３に記載する。
実施例１３
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−［[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ'−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−メチルウレア
Figure 2010209096
 ＣＨ2Ｃｌ2(０．６ｍｌ）およびＤＭＦ(０．１５ｍｌ）中の２Ｉ(３４．７ｍｇ、０．０６ミリモル）にｔ−ブチルイソシネート(６．０ｍｇ、０．０６ミリモル）を加え、得られる混合物を室温にて２日間攪拌する。混合物を陰イオン交換クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（９０％）を得る。特性は実施例７３に記載する。
実施例１４
[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]メチルカルバミン酸エチルエステル
Figure 2010209096
 実施例１２の記載と同様にして、２Ｉおよびクロロギ酸エチルから標記化合物（９０％）を調製する。特性は実施例７５に記載する。
実施例１５
[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]メチルカルバミン酸２−メチルプロピルエステル
Figure 2010209096
 実施例１２の記載と同様にして、２Ｉおよびクロロギ酸イソブチルから標記化合物（９０％）を調製する。特性は実施例７６に記載する。
実施例１６
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 実施例９で用いた手順と同様にして、８Ｃ(４８６ｍｇ、０．８６ミリモル）および２−クロロ−３−メトキシピラジン(２５０ｍｇ、１．７２ミリモル）から標記化合物を調製する[Uchimaru，F.ら、Chem.Pharm.Bull.、２０、２２０４−２２０８（１９７２）]。抽出操作後、粗生成物をプレパラティブ逆層ＨＰＬＣに付し、次いで、凍結乾燥して標記化合物(２４ｍｇ、４％）をオフホワイトの固体で得る。
Figure 2010209096
実施例１７
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、５Ｅおよび[２−[[(４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル)[(２−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ホウ酸のパラジウム触媒スズキカップリングを行い、シリカゲルクロマトグラフィーを行って１７Ａ（８１％）を得る。
Ｂ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、１７Ａを６Ｎ塩酸水溶液で処理し、標記化合物（８５％）を得る：Ｒｆ＝０．３８、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン。
実施例１８
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−２'−[(２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 １７Ｂおよび４−アミノ酪酸を用い、実施例４の記載と同様にして、標記化合物（２５％）を得る：ｍ.ｐ.９７〜１０３℃。
Figure 2010209096
実施例１９
(Ｓ)−Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−[２−メチル−１−(３−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル]ペンタンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．(Ｓ)−５−(１−アミノ−２−メチルプロピル)−３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール
ジクロロメタン(２０ｍｌ）中のＢＯＣ−Ｌ−バリン(４．３４ｇ、２０．０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン(５ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド(２．０６ｇ、１０．０ミリモル）の溶液を滴下する。１時間後、形成した白色固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をピリジン(１５ｍｌ）に溶解し、ピリジン(５ｍｌ）中のアセトアミドキシム(４８８ｍｇ、６．６ミリモル）で処理し、混合物を１時間加熱還流する。ピリジンを減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルと水に分配する。有機層を水で数回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残渣を、溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物(０．６２ｇ、２５％）を白色固体で得る。
３Ｍ塩酸(１０ｍｌ）中の上記生成物の溶液を室温で１時間攪拌する。混合物を減圧下で蒸発乾固し、次いでトルエンと共沸する。１９Ａ（１００％）を白色固体で得る。
Ｂ．２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−カルボキシアルデヒド
一般法７にしたがって、Ｐ１７を脱保護する。抽出および濃縮して、１９Ｂ(２００ｇ、７１％）を黄色固体で得る。これを精製することなく用いる。
Ｃ．(Ｓ)−[[１−[２'−[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イルメチルアミノ]−２−メチルプロピル]−３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール
ジクロロメタン(８ｍｌ）中の１９Ｂ(１００ｍｇ、０．２８ミリモル）および１９Ａ(５３ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(７４ｍｇ、０．３５ミリモル）で一度に処理し、混合物をアルゴン下、室温にて攪拌する。１時間後、混合物にさらに水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(３２ｍｇ、０．１５ミリモル）を加え、さらに４５分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて混合物をｐＨ６に調節する。混合物をジクロロメタン(５０ｍｌ）で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗１９Ｃ(１１０ｍｇ、７９％）を得、これを精製することなく次工程に用いる。
Ｄ．(Ｓ)−Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−[２−メチル−１−(３−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロピル]ペンタンアミド
１９Ｃ(１００ｍｇ、０．２０ミリモル）、ジクロロメタン(５ｍｌ）およびトリエチルアミン(７０ｍｌ、０．５ミリモル）の混合物を塩化バレリル(７０ｍｇ、０．５ミリモル）で処理し、混合物をアルゴン下で１６時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を２Ｍの水酸化ナトリウム(１ｍｌ）および２−プロパノール(２ｍｌ）で処理し、室温にて１．５時間攪拌する。クエン酸でｐＨ５−６に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して得られる残渣を、溶離液として３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記生成物(７３ｍｇ、６３％）を白色泡状物で得る：ＥＳＩＭＳ（ＮＨ3）ｍ／ｚ５８０（ＭＨ+，１００）、５９７（Ｍ＋ＮＨ4 +，２０）、１１７６（２Ｍ＋ＮＨ4 +，１０）；Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓ（ＭＨ+）としてのＨＲＭＳ計算値５８０．２５９３、実測値５８０．２６１９。
実施例２０
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−４'−ヒドロキシメチル−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法５にしたがって、製造例Ｐ２１の化合物(４．２５ｇ、９．０ミリモル）を４−アミノ−２,２−ジメチル酪酸エチル塩酸塩(２．１３ｇ、１０．９ミリモル）と反応させる。粗残渣を、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０Ａ(３．０５ｇ、５９％）をオレンジ色油状物で得る
Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
テトラヒドロフラン(５ｍｌ）中の２０Ａ(５００ｍｇ、０．８７ミリモル、１．０当量）、トリフェニルホスフィン(３４４ｍｇ、１．３ミリモル、１．５当量）および２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１８４ｍｇ、１．１ミリモル、１．２当量）の溶液を、０℃にて、ジエチルアゾジカルボキシレート(２０６μｌ、１．３ミリモル、１．５当量）で処理する。混合物を室温まで暖め、１６時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／アセトン（３：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０Ｂおよび２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンを含む混合物(３２０ｍｇ）（重量比約３：１）を得る。
Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって、２０Ｂ(３２０ｍｇ）を脱保護する。粗残渣を、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付し、次いで塩酸でｐＨ４に調節した食塩水から生成物を抽出（３×５０ｍｌの酢酸エチル）することによって精製し、凍結乾燥して標記化合物(１３５ｍｇ）（２０Ａからの収率２４％）を白色固体で得る；ｍ.ｐ.９５〜１０４℃；ＭＳ ｍ／ｅ６４１（ＥＳＩ＋モード）；ＭＳ ｍ／ｅ６３９（ＥＳＩ−モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．４３分（方法Ｃ）。
実施例２１
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[２−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．１−[(３−メトキシ−１−オキソプロピル)アミノ]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル
ＥＤＣＩ(１．７７ｇ、９．２４ミリモル、１．１当量）、トリエチルアミン(３．５ｍｌ、２５．２ミリモル、３．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン(２０ｍｇ、０．１８ミリモル、０．０２当量）およびジクロロメタン(１００ｍｌ）の混合物に、室温にて３−メトキシプロピオン酸(１．６５ｍｌ、１７．６ミリモル、２．１当量）を加える。５分後、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩(１．５０ｇ、８．４ミリモル、１．０当量）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸に分配し、水相をジクロロメタンで１回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２１Ａ（１．３０ｇ、６７％）を無色油状物で得る。
Ｂ．１−[(３−メトキシ−１−オキソプロピル)アミノ]シクロペンタン−１−カルボン酸
２１Ａ(１．２５ｇ、５．５ミリモル、１．０当量）、水酸化リチウム水和物(３００ｍｇ、７．１ミリモル、１．３当量）、ＴＨＦ(１０ｍｌ）および水(１０ｍｌ）の混合物を室温にて５．５時間攪拌する。１Ｎ塩酸(１０ｍｌ）を加え、混合物を塩化ナトリウム固体で飽和し、次いで、酢酸エチル(３×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、２１Ｂ（０．９５ｇ、８０％）を白色固体で得る。
Ｃ．１−[(３−メトキシ−１−オキソプロピル)アミノ]シクロペンタン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ(２０ｍｌ）中の２１Ｂ(０．９５ｇ、４．４ミリモル）の懸濁液を１,１'−カルボニルジイミダゾール(９３０ｍｇ、５．７ミリモル、１．３当量）で室温にて処理する。３０分後、混合物を−７８℃に冷却し、アンモニアガスを通気する。得られる不均質な混合物を室温まで暖め、１６時間攪拌する。溶媒を蒸発し、塩化ナトリウムで飽和させた１Ｎ塩酸を残渣に加える。水性混合物を酢酸エチル(６×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して、２１Ｃ(５００ｍｇ、５３％）を白色固体で得る。
Ｄ．２−(２−メトキシエチル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オン
２１Ｃ(４６０ｍｇ、２．１５ミリモル、１．０当量）、水酸化カリウム(２８０ｍｇ、４．３０ミリモル、２．０当量）およびメタノール(１５ｍｌ）の溶液を２０時間加熱還流する。混合物を冷却し、塩化アンモニウムの固体を加え、溶媒を蒸発する。水を加え、混合物を酢酸エチル(３×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣を、溶離液として４％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２１Ｄ（１６２ｍｇ、３８％）を琥珀色油状物で得る。
Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[２−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２１Ｄ(７５ｍｇ、０．３８ミリモル、１．０当量）をＰ１８(１９５ｍｇ、０．３８ミリモル、１．０当量）で処理する。得られる粗オレンジ色油状物をメタノール(７ｍｌ）に溶解する。濃塩酸(７ｍｌ）を加え、溶液を５５℃にて１４時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチルとｐＨ５のリン酸ナトリウム緩衝液に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗残渣を得る。溶離液として４％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥を行い、標記化合物（７ｍｇ、３％）を白色粉末で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５３７（ＥＳＩ＋モード）；ＭＳ ｍ／ｅ５５５（ＥＳＩ−モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．３５分（方法Ａ）。
実施例２２
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[２−(２−エトキシメチル)−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．１−[(２−エトキシエタノイル)アミノ]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル
ＥＤＣＩ(３．３８ｇ、１８ミリモル、２．１当量）、トリエチルアミン(７．０ｍｌ、５０ミリモル、３．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン(２０ｍｇ、０．１８ミリモル、０．０１当量）およびジクロロメタン(１００ｍｌ）の混合物に、室温にて２−エトキシ酢酸(３．３ｍｌ、３５ミリモル、２．１当量）を加える。５分後、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩(３．０ｇ、１７ミリモル、１．０当量）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ塩酸に分配する。有機層を１Ｎ塩酸で１回、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して、２２Ａ（２．０ｇ、５２％）をピンク色油状物で得る。
Ｂ．２−(２−エトキシメチル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オン
２２Ａ(２．０ｇ、８．７ミリモル、１．０当量）、水酸化リチウム水和物(４４０ｍｇ、１０．５ミリモル、１．２当量）、ＴＨＦ(１０ｍｌ）および水(３ｍｌ）の混合物を室温にて１６時間攪拌する。２Ｎ塩酸(６ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発する。残渣をトルエンで共沸蒸発し、次いでＴＨＦ(１５ｍｌ）に溶解し、
１,１'−カルボニルジイミダゾール(２．８ｇ、１７．３ミリモル、２．１当量）で室温にて処理する。２時間後、混合物を−７８℃に冷却し、アンモニアガスを通気する。得られる混合物を室温まで暖め、１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発する。残渣をメタノール(１５ｍｌ）に懸濁し、水酸化カリウムの固体(２．９ｇ、４３ミリモル、５当量）を加え、混合物を７２時間加熱還流する。冷却後、塩化アンモニウムの固体で処理し、溶媒を蒸発する。水を加え、混合物を酢酸エチル(３×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣を、溶離液として４％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２２Ｂ（３７０ｍｇ、２２％）をオレンジ色油状物で得る。
Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[２−(２−エトキシメチル)−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
脱保護反応においてメタノールの代わりにエタノールを用いる以外は実施例６１のステップＥの記載と同様にして、２２Ｂ(８０ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＰ１８(２０９ｍｇ、０．４１ミリモル）から、標記化合物を調製する。粗残渣を、溶離液として４％メタノール／クロロホルム、次いでヘキサン／酢酸エチル／酢酸（２５：７５：１）を用いて２回シリカゲルクロマトグラフィーに付し、次いで、逆相プレパラティブＨＰＬＣおよび凍結乾燥を行って、標記化合物（４２ｍｇ、１９％）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５３７（ＥＳＩ＋モード）；ＭＳ ｍ／ｅ５３５（ＥＳＩ−モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．５１分（方法Ａ）。
実施例２３
４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２'−[(２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．２'−ホルミル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(メタンスルホニル)オキシ]−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、Ｐ２１(２．４ｇ）を対応するメシレートに変換する。粗生成物(２．７ｇ）をさらに精製することなく実験を続行する。
Ｂ．４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２３Ａ(２．７ｇ）を用いて、２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンをアルキル化する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３Ｂ（１．８ｇ）を無色油状物で得る。
Ｃ．４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２'−[(２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法５にしたがって、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩で、２３Ｂ(１．５ｇ）の還元的アミノ化を行う。反応混合物を２４時間攪拌し、アミノエステルを環化して対応するラクタムを得る。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／アセトン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、２３Ｃ（０．５０ｇ）を黄色油状物で得る。
Ｄ．４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２'−[(２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって、ＨＣｌ／ジオキサン／エタノールを用いて２３Ｃ(０．５０ｇ）のスルホンアミド脱保護を行う。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、次いで精製された生成物を酢酸エチルとｐＨ５のリン酸カリウム緩衝液に分配する。酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、標記化合物(３１０ｍｇ）を白色固体で得る：ｍ.ｐ.９８〜１０２℃；ＭＳ ｍ／ｅ６１３（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．０９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９７％。
実施例２４
４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２'−[(３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２'−[(３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法５にしたがって、Ｎ−メチルエチレンジアミンを用いて、２３Ｂ(２．０ｇ）の還元的アミノ化を行う。抽出処理を行った生成物をジクロロメタン(２５ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ(０．７７ｇ）で処理する。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、水で１回、食塩水で１回洗浄する。ジクロロメタン層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４Ａ(０．５３ｇ）をわずかに黄色の油状物として得る。
Ｂ．４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２'−[(３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって、２４Ａのスルホンアミド脱保護を行う。粗生成物を逆層プレパラティブＨＰＬＣにて精製し、標記化合物(２４０ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ６２８（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．０３分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９７％。
実施例２５
(Ｓ)−２−[Ｎ−[２'−[[Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−(１−オキソペンチル)アミノ]−３,Ｎ−ジメチルブタンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−ブロモベンゼンスルホンアミド
ピリジン(４０ｍｌ）中の塩化２−ブロモベンゼンスルホニル(１０．０ｇ）の溶液に、５−アミノ−３−メチルイソキサゾール(３．８４ｇ）を加える。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発する。残渣に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸で３回洗浄する。酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して、２５Ａ(８．８ｇ）を得る。
Ｂ．Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル]−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−ブロモベンゼンスルホンアミド
２５Ａ(８．８ｇ）、炭酸カリウム(７．７ｇ）およびＤＭＦ(４０ｍｌ）の混合物に、０℃にて塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(５．２ｍｌ）を加える。混合物を室温まで暖め、次いで、１６時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣に酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄する。酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２５Ｂ(６．６ｇ）を油状物として得る。
Ｃ．４'−ホルミル−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２５Ｂ(２．０ｇ）と４−ホルミルフェニルホウ酸(１．５ｇ）をスズキカップリングに付す。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２５Ｃ(０．７５ｇ）を無色油状物として得る。
Ｄ．(Ｓ)−２−[Ｎ−[２'−[[Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル]アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]アミノ]−３,Ｎ−ジメチルブタンアミド
一般法５にしたがって、Ｌ−バリンＮ−メチルアミド塩酸塩を用いて、２５Ｃ(０．７５ｇ）の還元的アミノ化を行う。粗２５Ｄ(０．９３ｇ）をオレンジ色油状物で得る。
Ｅ．(Ｓ)−２−[Ｎ−[２'−[[Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル]アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−(１−オキソペンチル)アミノ]−３,Ｎ−ジメチルブタンアミド
一般法６にしたがって、塩化バレリルを用い、２５Ｄ(０．９３ｇ）をアシル化する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２５Ｅ(０．７８ｇ）を無色油状物で得る。
Ｆ．(Ｓ)−２−[Ｎ−[２'−[[Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−(１−オキソペンチル)アミノ]−３,Ｎ−ジメチルブタンアミド
一般法８にしたがって、ＨＣｌ／メタノールで２５Ｅ(０．７８ｇ）の脱保護を行う。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(２１０ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５４１（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３１．３２分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２６
(Ｓ)−２−[Ｎ−[２'−[[Ｎ−(４−ブロモ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−(１−オキソペンチル)アミノ]−３,Ｎ−ジメチルブタンアミド
Figure 2010209096
 クロロホルム(１．５ｍｌ）中の２５(７５ｍｇ）の溶液を室温にてＮＢＳ(２５ｍｇ）で処理する。１時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(２５ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ６１９，６２１（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３１．８３分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度＞９９％。
実施例２７
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−３−（１−プロペン−１−イル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ／エーテル（１：１）(１００ｍｌ）中の臭化エチルトリフェニルホスホニウムの溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２．５Ｍヘキサン溶液、７．６ｍｌ、１９ミリモル）を−１５℃にて滴下する。混合物を室温にて３時間攪拌し、次いで、−５０℃に冷却する。ＴＨＦ(１０ｍｌ）中の２Ａ(４．０ｇ、１９．０ミリモル）を加え、混合物を室温まで暖め、１６時間攪拌する。混合物に水を加え、酢酸エチル(３×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム）し、蒸発する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２７Ａ(３．５ｇ、８３％）をＥ／Ｚ混合物で得る。
Ｂ．４−ブロモ−３−プロピルベンゾニトリル
ＥｔＯＨ(４０ｍｌ）中の２７Ａ(１．５ｇ）およびＰｔＯ2(１５０ｍｇ）の混合物を、３５ＰＳＩで４０分間水素添加する。濾過し、濃縮して２７Ｂ(１．４４ｇ、８５％）を得る。
Ｃ．４−ブロモ−３−プロピルベンズアルデヒド
一般法１４にしたがって、２７Ｂ(１．４４ｇ）をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理し、粗２７Ｃ(１．４ｇ、９７％）を油状物で得る。
Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−２'−プロピル−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２７Ｃ(１．４ｇ）をスズキカップリングに付し、２７Ｄ（２７％）を油状物で得る。
Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ヒドロキシメチル−２'−プロピル−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１１にしたがって、２７Ｄ(８１０ｍｇ）をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、２７Ｅ（３２％）を油状物で得る。
Ｆ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(メタンスルホニル)オキシメチル−２'−プロピル−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２７Ｅ(２５０ｍｇ）を対応するメタンスルホン酸エステルに変換して、２７Ｆ(６８％)を油状物で得る。
Ｇ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−プロピル−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２７Ｆ(１００ｍｇ）を用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−オンをアルキル化する。２７Ｇ(１００ｍｇ、８５％）を油状物で得る。
Ｈ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−プロピル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、２７Ｇ(１００ｍｇ）を脱保護する。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物(５７ｍｇ、６６％）を固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５７７（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２９．１１分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２８
４'−[(７−メトキシカルボニル−２−エトキシベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−(２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニル)−４−ブロモベンジルアミン
アセトニトリル(７５ｍｌ）中の２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル(３．２ｇ、１５ミリモル）および４−ブロモベンジルアミン塩酸塩(３．４ｇ、１５ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン(５．２ｍｌ、３７ミリモル）を加える。混合物を４８時間加熱還流し、次いで、冷却し、濃縮する。１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル２部で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、２８Ａ(３．２ｇ）を黄色固体で得る。
Ｂ．４'−[(２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニル)アミノメチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２８Ａ(３．５ｇ、９．６ミリモル）をスズキカップリングに付し、次いで、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２８Ｂ(３．１ｇ）を黄色油状物で得る。
Ｃ．４'−[(２−メトキシカルボニル−６−アミノフェニル)アミノメチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１８にしたがって、２８Ｂ(２．４ｇ、３．６ミリモル）を酢酸エチル(８０ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物(３．３ｇ）で処理する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２８Ｃ(１．３ｇ）を淡黄色油状物で得る。
Ｄ．４'−[(７−メトキシカルボニル−２−エトキシベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
２８Ｃ(１．３ｇ）、テトラエチルオルソカーボネート(６ｍｌ）および酢酸(０．２ｍｌ）を窒素雰囲気下、７０℃にて２時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２８Ｄ(１．１ｇ）を褐色油状物で得る。
Ｅ．４'−[(７−メトキシカルボニル−２−エトキシベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１０にしたがって、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いて、２８Ｄ(１．１ｇ）のスルホンアミド脱保護を行う。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／アセトン（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(０．７５ｇ）を白色固体で得る：ｍ.ｐ.１０５〜１１０℃；ＭＳ ｍ／ｅ５６１（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．９６分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９６％。
実施例２９
４'−[(７−カルボキシ−２−エトキシベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 一般法１５にしたがって、２８(０．７０ｇ）をエステル加水分解に付し、粗生成物(０．６６ｇ）を得る。逆相プレパラティブＨＰＬＣによって、ある程度まで精製し、標記化合物(９ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５４７（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．７９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度＞９１％。
実施例３０
４'−[(７−メトキシカルボニル−２−エチルベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 ジクロロメタン(２５ｍｌ）中の２８Ｃ(３．８ｇ、５．９ミリモル）およびトリエチルアミン(１．７ｍｌ、１２ミリモル）の溶液を０℃にて塩化プロピル(０．６７ｍｌ、１０ミリモル）で処理し、混合物を室温になるまで放置する。２．５時間後、混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタン２部で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮してオレンジ色油状物を得る。
この残渣に、メタノール性塩酸（メタノール１００ｍｌおよび塩化アセチル１１ｍｌ（２００ミリモル）から調製）を加え、得られる溶液を５０℃で１６時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣にｐＨ４に調節したリン酸ナトリウム緩衝液を加え、酢酸エチル２部で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／アセトン（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(２．６ｇ）をわずかにオレンジ色の固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５４５（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．３２分（方法Ｃ）；ＨＰＬＣ純度９５％。
実施例３１
４'−[(７−カルボキシ−２−エチルベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 一般法１５にしたがって、３０(２．６ｇ、４．８ミリモル）をエステル加水分解に付す。ＴＨＦを蒸発し、残渣を２Ｎ塩酸(６ｍｌ）で処理すると白色固体が沈澱する。固体を濾過して集め、水で濯ぎ、乾燥して標記化合物(２．４ｇ）を得る：ＭＳ ｍ／ｅ５３１（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２．９４分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９５％。
実施例３２
２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−４'−[(２−エトキシ−７−(メトキシカルボニル)ベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 ＴＨＦ(２５ｍｌ）中の２−[(２'−ブロモ−５'−シアノ)フェニル]−１,３−ジオキソラン[Zhang，H.Y.ら、Tetrahedron、５０、１１３３９−１１３６２（１９９４）](１０．８ｇ、４３ミリモル）の溶液に、０℃にて、ボラン・ＴＨＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１００ｍｌ、１００ミリモル）を加える。混合物を室温まで暖め、１８時間攪拌する。０℃に冷却後、混合物をメタノール(１０ｍｌ）で注意深く処理し、次いで、蒸発する。残渣に酢酸エチル(１５０ｍｌ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム）し、濃縮して粗３２Ａ(１１．０ｇ）を琥珀色油状物で得る。ＨＰＬＣによって評価した純度は８０％である。
Ｂ．Ｎ−(２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニル)−４−ブロモ−３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ベンジルアミン
アセトニトリル(１５０ｍｌ）中の２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル(４．９ｇ、２３ミリモル）および３２Ａ(純度６５％の混合物５．９ｇ、１５ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン(４．８ｍｌ、３４ミリモル）を加える。混合物を加熱還流し、次いで、冷却し、濃縮する。酢酸エチルを加え、溶液を１０％リン酸二水素カリウム水溶液で２回、重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄する。有機層を濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）でトリチュレートする。３２Ｂを、黄色固体(６．６ｇ）で得る。
Ｃ．Ｎ−(２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニル)−４−ブロモ−３−(ホルミル)ベンジルアミン
一般法１９にしたがって、３２Ｂ(６．６ｇ、１５ミリモル）をアセタール加水分解に付し、抽出処理を行い、３２Ｃを粗黄色固体で得る。
Ｄ．２'−ホルミル−４'−[(２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニル)アミノメチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、粗３２Ｃをスズキカップリングに付し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して３２Ｄ(５．９ｇ）を黄色油状物で得る。
Ｅ．２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−４'−[(２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェニル)アミノメチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法５にしたがって、４−アミノ−２,２−ジメチル酪酸エチル塩酸塩で、３２Ｄ(４．３ｇ）の還元的アミノ化を行う。反応混合物を室温で６０時間攪拌し、アミノエステルを環化して対応するラクタムを得る。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３２Ｅ(２．８ｇ）を黄色油状物で得る。
Ｆ．２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−４'−[(２−メトキシカルボニル−６−アミノフェニル)アミノメチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１８にしたがって、３２Ｅ(２．８ｇ、３．６ミリモル）を酢酸エチル(２００ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物(３．２ｇ）で処理する。粗生成物(３．５ｇ）をさらに精製することなく使用する。
Ｇ．２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−４'−[((７−メトキシカルボニル)ベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
３２Ｆ(１．５ｇ、２．０ミリモル）、テトラエチルオルソカーボネート(６ｍｌ）および酢酸(０．１５ｍｌ）の混合物をを窒素雰囲気下、７０℃にて２時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３２Ｇ(０．８０ｇ）を黄色油状物で得る。
Ｈ．２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジン−１−イル)メチル]−４'−[(２−エトキシ−７−(メトキシカルボニル)ベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１０にしたがって、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いて、３２Ｇ(０．８０ｇ）のスルホンアミド脱保護を行う。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／アセトン（３：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(０．５５ｇ）を白色固体で得る：ｍ.ｐ.１０１〜１０３℃；ＭＳ ｍ／ｅ６８６（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．９１分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例３３
２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−４'−[(２−エトキシ−７−(カルボキシ)ベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 一般法１５にしたがって、３２(０．３１ｇ）をエステル加水分解に付す。逆相プレパラティブＨＰＬＣによって、精製し、標記化合物(１４ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ６７２（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．６１分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度８２％。
実施例３４
２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−４'−[(２−エトキシ−７−(Ｎ−メチルカルバモイル)ベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 一般法１２にしたがって、アミン成分としてメチルアミンを用いて、３３(０．３１ｇ）をアミド形成反応に付す。逆相プレパラティブＨＰＬＣによって、生成物を精製する：白色固体(７ｍｇ）；ＭＳ ｍ／ｅ６８５（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．３９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度８１％。
実施例３５
２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−４'−[(２−エトキシ−７−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)ベンズイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 一般法１２にしたがって、アミン成分としてジメチルアミンを用いて、３３(８０ｍｇ）をアミド形成反応に付す。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって、精製し、標記化合物(６ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ６９９（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．４６分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度６６％[汚染物質（３４％）は、対応するイミダゾリン−２−オンである]。
実施例３６
４'−[(２−エチルキノリン−４−イル)オキシメチル]−Ｎ−(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−[(４−ブロモフェニル)メトキシ]−２−エチルキノリン
２−エチル−４−キノロン(１．０ｇ、５．８ミリモル）、４−ブロモベンジルブロミド(１．７ｇ、６．９ミリモル）、炭酸カリウム(１．６ｇ、１１．６ミリモル）およびＤＭＦ(１０ｍｌ）の混合物を室温にて１６時間攪拌する。酢酸エチル(１００ｍｌ）を加え、混合物を水で４回、次いで、食塩水で１回洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、蒸発し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でトリチュレートして３６Ａ(１．６ｇ）を白色固体で得る。
Ｂ．４−[(２−エチルキノリン−４−イル)オキシメチル]−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、３６Ａ(１．５ｇ、４．４ミリモル）および[２−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)フェニル]ホウ酸(２．３ｇ、８．７ミリモル）の混合物をスズキカップリングに付す。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３６Ｂ(１．８ｇ）を黄色固体で得る
Ｃ．４'−[(２−エチルキノリン−４−イル)オキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ジクロロメタン(４ｍｌ）およびＴＦＡ(８ｍｌ）中の３６Ｂ(１．８ｇ、３．８ミリモル）の溶液を室温にて１４時間攪拌し、次いで８時間加熱還流する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液に分配する。少量の固体沈澱物が有機層に保持される。有機層を水で２回洗浄し、次いで濃縮する。粗生成物を、トルエン／酢酸エチル（１：１）から再結晶して３６Ｃ(１．２ｇ）を黄色固体で得る。
Ｄ．４'−[(２−エチルキノリン−４−イル)オキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホン酸
アセトニトリル(２５ｍｌ）中の３６Ｃ(１．１ｇ、２．７ミリモル）の懸濁液を四フッ化ホウ酸ニトロソニウム(３７０ｍｇ、３．２ミリモル）で０℃にて処理する。３０分後、混合物を室温まで暖め、室温にて４時間攪拌する。混合物を濃縮して３６Ｄ(１．２ｇ）を粗白色固体で得る。
Ｅ．４'−[(２−エチルキノリン−４−イル)オキシメチル]−Ｎ−(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
塩化チオニル(４ｍｌ）中の３６Ｄ(１００ｍｇ、０．２４ミリモル）の懸濁液をＤＭＦ(１０μｌ)で処理する。得られる混合物を４５分間還流し、次いで、溶媒を蒸発する。残渣をトルエンに２回溶解し、蒸発乾固する。ピリジン(２．５ｍｌ）および４−アミノ−１,３,５−トリメチルピラゾール(９０ｍｇ、０．７２ミリモル）を加え、混合物を室温で１４時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発する。残渣を、溶離液としてクロロホルム／メタノール（１００：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、次いで、溶離液としてヘキサン／アセトン（１：１）を用いる薄層シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(２４ｍｇ）をアモルファス白色固体で得る：ｍ.ｐ.２１２〜２１５℃；ＭＳ ｍ／ｅ５２７（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．１８分（方法Ｃ）；ＨＰＬＣ純度９４％。
実施例３７
４'−[(２−エチルキノリン−４−イル)オキシメチル]−Ｎ−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 ３６Ｄの生成物(３７０ｍｇ、０．８８ミリモル）の懸濁液に、アミン成分として５−アミノ−３−メチルイソキサゾールを用いて実施例３６のステップＥの手順を行う。粗生成物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物(８ｍｇ）をアモルファス黄褐色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５００（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．３２分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例３８
４'−[(５−アセチル−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．５−(１−ヒドロキシエチル)−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール
ＴＨＦ(５０ｍｌ）中の２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド(Watson，S.P.、Synth.Comm.、１９９２、２２、２９７１−２９７７)(１．５ｇ、８．７ミリモル）の溶液に、臭化メチルマグネシウム(３．０Ｍエーテル溶液８．７ｍｌ)を０℃にて滴下する。添加完了後、混合物を室温まで暖め、２時間攪拌する。混合物を再度０℃に冷却し、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止する。リン酸水素ジカリウム水溶液を加えて混合物をｐＨ８−９に調節し、次いで、酢酸エチルに対して分配する。酢酸エチル層およびそれに含まれる沈澱を集め、溶媒を蒸発して３８Ａ(１．６ｇ）を僅かに黄色の固体で得る。
Ｂ．５−アセチル−４−クロロ−２−ｎ−プロピル−イミダゾール
３８Ａ(１．６ｇ）、活性二酸化マンガン(５．７ｇ）およびジオキサン(２０ｍｌ）の混合物を５５℃にて４８時間加熱する。混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで濯ぐ。ロ液を合わせ、蒸発し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物をヘキサン／酢酸エチル（９：１）でトリチュレートしてさらに精製し、３８Ｂ(０．６ｇ）をオレンジ色固体で得る。
Ｃ．４'−[(５−アセチル−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２２にしたがって、３８Ｂ(１４８ｍｇ、０．７９ミリモル）をＰ１９(３００ｍｇ、０．５３ミリモル）でアルキル化する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３８Ｃ(８９ｍｇ）を黄色油状物で得る。
Ｄ．４'−[(５−アセチル−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって、３８Ｃ(６０ｍｇ）を脱保護し、次いで、溶離液としてヘキサン／アセトン（１：１）を用いるプレパラティブ薄層クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(２４ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５２８（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．７５分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９８％。
実施例３９
４'−[(５−メトキシカルボニル−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−[(５−ホルミル−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２２にしたがって、Ｐ１９(３００ｍｇ）を用いて２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデヒドをアルキル化する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３９Ａ(２００ｍｇ）を黄色油状物で得る。
Ｂ．４'−[(５−カルボキシ−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＴＨＦ／水（１：１）(８ｍｌ）中の３９Ａ(９０ｍｇ、０．１４ミリモル）およびスルファミン酸(２０ｍｇ、０．２１ミリモル）の混合物に、亜塩素酸ナトリウム(１９ｍｇ、０．２１ミリモル）を加える。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、飽和重硫酸カリウム溶液を加える。水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で１回洗浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して３９Ｂ(６２ｍｇ）を黄色油状物で得る。
Ｃ．４'−[(５−カルボキシ−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって、共溶媒としてアルコールの代わりに水を用い、３９Ｂ(６２ｍｇ）を脱保護する。粗３９Ｃ(５４ｍｇ）を黄色油状物で得る。
Ｄ．４'−[(５−メトキシカルボニル−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２０にしたがって、３９Ｃ(５４ｍｇ）をエステル形成反応に付す。逆相プレパラティブＨＰＬＣにより、標記化合物(９ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５４４（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．９４分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例４０
４'−[(５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−[(５−エトキシカルボニル−２−ｎ−プロピル−４−エチルイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−(２−トリメチルシロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２２にしたがって、２−ｎ−プロピル−４−エチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル(９４ｍｇ、０．４５ミリモル）をＰ１８(３８０ｍｇ、０．３７ミリモル）でアルキル化し、粗４０ＡをＮ−１とＮ−３位置異性体アルキル化生成物の３：１混合物として得る。
Ｂ．４'−[(５−カルボキシ−２−ｎ−プロピル−４−エチルイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ジオキサン(３ｍｌ）および６Ｎ塩酸(３ｍｌ）中の４０Ａ(０．４５ｇ）の溶液を７０℃で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、４５％水酸化カリウム水溶液を添加して塩基性（ｐＨ＞１４）にする。さらにジオキサンと水を加えて、透明な溶液を得、混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、７０℃で３時間攪拌する。６Ｎ塩酸およびリン酸トリナトリウムを加えてｐＨ２−３に調節し、混合物を酢酸エチル３部で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、蒸発して４０Ｂ(０．３３ｇ）を粗油状物で得る。
Ｃ．４'−[(５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−２−ｎ−プロピル−４−クロロイミダゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１２にしたがって、アミン成分としてジメチルアミンを用いて、４０Ｂ(１１０ｍｇ）をアミド形成反応に付す。粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物(１９ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５５０（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間１９．５４分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度７４％。汚染物質（２４％）は、ステップＡにおいてイミダゾールのＮ−３アルキル化から得られる異性体生成物である（ＨＰＬＣ保持時間１９．７７分）。
実施例４１
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ヒドロキシメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリルエトキシ)メチル]−２'−ヒドロキシメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、Ｐ１４(２４３ｍｇ、０．４１ミリモル）を用いて２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン塩酸塩をアルキル化する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４１Ａ(１００ｍｇ、収率３５％）を僅かに黄色の油状物として単離する。
Ｂ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ヒドロキシメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（エタノール）、４１Ａ(１００ｍｇ、０．１４ミリモル）を脱保護し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／クロロホルム＝９６：４）に付し、標記化合物（収率４６％）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５６５（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．２１分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例４２
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−エトキシメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−２'−ヒドロキシメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ジクロロメタン(１５ｍｌ）中の５Ｆ(９６０ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン(６ｍｌ）およびＴＦＡ(６ｍｌ）を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で連続的に洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４２Ａ(７４０ｍｇ、７７％）を無色ガム状物で得る。Ｒｆ＝０．１３、シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（１００：５）。
Ｂ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−２'−エトキシメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＤＭＦ(０．７ｍｌ）中の４２Ａ(１００ｍｇ、０．１５ミリモル）、ヨードエタン(９６０ｍｇ、６．１ミリモル）および酸化銀（Ｉ）(１８０ｍｇ、０．７７ミリモル）の混合物を４０℃で１６時間加熱する。さらにヨードエタン(１９０ｍｇ、１．２ミリモル）および酸化銀（Ｉ）(７１ｍｇ、０．３１ミリモル）を加え、反応混合物を４０℃でさらに４時間加熱する。混合物をヘキサン／酢酸エチル（１：４）で希釈し、次いで水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、次いで、濃縮する。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（２００：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４２Ｂ(５１ｍｇ、４９％）を無色ガム状物で得る。Ｒｆ＝０．３５、シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（１００：５）。
Ｃ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−エトキシメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、４２Ｂ(５１ｍｇ）を脱保護し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製に付して、標記化合物を収率８０％で得る。白色固体；ｍ.ｐ.７４〜８０℃（アモルファス）。
Figure 2010209096
実施例４３
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(２−メトキシビニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２７のステップＡで用いた手順にしたがって、５Ｆを臭化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムで処理する。生成物（３４％）が、ＥおよびＺ異性体の混合物として得られる。
Ｂ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例４２のステップＢで用いた手順にしたがって、４３Ａ(１８ｍｇ）をトリエチルシランおよびＴＦＡで処理し、標記化合物(６ｍｇ、４５％）を油状物で得る：ＭＳ ｍ／ｅ５９３（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２４．７４分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例４４
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−２−ブロモベンゼンスルホンアミド
実施例２５のステップＡの手順にしたがって、２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジン(１．５０ｇ、１０．８ミリモル；Bradbury，R.H.らのJ.Med.Chem.、１９９７、４０、９９６−１００４にしたがって合成)および塩化２−ブロモベンゼンスルホニル(２．８０ｇ、１１．０ミリモル）を反応させる。４４Ａ(２．０ｇ、５２％）をピンク色固体で得る。
Ｂ．Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−Ｎ−[２−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−２−ブロモベンゼンスルホンアミド
実施例２５のステップＢの手順にしたがって、４４Ａ(２．０ｇ）を塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(１．１５ｍｌ）と反応させる。粗残渣を、ヘキサン／酢酸エチル(４：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４４Ｂ(２．３７ｇ、８６％）を黄色油状物で得る。
Ｃ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−Ｎ−[２−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
エーテル(４５ｍｌ）中の５Ｅ(２．０ｇ、４．６ミリモル）を−７８℃にてｔ−ブチルリチウム(１．７Ｍペンタン溶液、５．９ｍｌ、１０．１ミリモル）で処理する。−７８℃にて１０分間攪拌後、コードするをホウ酸トリメチル(１．３ｍｌ、１１．５ミリモル）で処理し、次いで、室温まで暖める。混合物を濃縮し、残渣をメタノールで２回共沸して淡黄色固体(３．５ｇ）を得る。
一般法１にしたがって、粗固体と４４Ｂ(２．３７ｇ）をスズキカップリングに付す。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル(１：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより４４Ｃ(１．４５ｇ、３９％）を黄色油状物で得る。
Ｄ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ホルミル−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
４４Ｃ(１．４５ｇ、１．９ミリモル）を硫酸(１１ｍｌ）およびエタノール(１１ｍｌ）で室温にて６時間処理する。重炭酸ナトリウム水溶液を加え（最終ｐＨ７）、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗４４Ｄ(０．９１ｇ）をオフホワイトの固体で得る。
Ｅ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法５にしたがって、４４Ｄ(０．９１ｇ）を４−アミノ−２,２−ジメチル酪酸エチル塩酸塩で処理する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物(２３０ｍｇ、２ステップにわたる収率１８％）を黄色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ６８７（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．５８分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９５％。
実施例４５
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(４−ブロモ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−ブロモベンゼンスルホンアミド
実施例２５のステップＢの手順にしたがって、２５Ａ(１０．０ｇ、３１．５ミリモル）を塩化２−ＭＥＭと反応させる。粗残渣を、ヘキサン／酢酸エチル(２：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４５Ａ(４．８ｇ、３８％）を黄色油状物で得る。
Ｂ．[２−[[(３−メチル−５−イソキサゾリル)[(２−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ホウ酸
４５Ａ(４．８ｇ、１２ミリモル）の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液に、−９０℃にて、ｎ−ブチルリチウム(１．３５Ｍヘキサン溶液、９．７ｍｌ、１３ミリモル）を５分にわたって滴下する。１０分後、ホウ酸トリメチル(１．６ｍｌ、１４ミリモル）を加え、混合物を室温まで暖め、３０分攪拌する。混合物を０℃に冷却し、２１ｍｌの３Ｎ塩酸で処理した後、３０分かけて室温まで暖める。食塩水を加え，混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出物を集め、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して４５Ｂ(５．３ｇ）を黄色油状物で得る。
Ｃ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−ホルミル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、４５Ｂ(４．５ｇ）を５Ｅとスズキカップリングに付す。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル(１：２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより４５Ｃ(１．３０ｇ、１７％）を黄色油状物で得る。
Ｄ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[２−メトキシエトキシ)メチル]−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例８のステップＢと同様の手順を用いて、４５Ｃ(４２０ｍｇ、０．６６ミリモル）を４−アミノ−２,２−ジメチル酪酸エチル塩酸塩および水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させる。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル(１：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４５Ｄ(１５０ｍｇ)を黄色油状物で得る。
Ｅ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、４５Ｄ(１１０ｍｇ）を脱保護する。粗残渣を、溶離液としてクロロホルム／メタノール(９５：５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４５Ｅ(５０ｍｇ)を白色固体で得る。
Ｆ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(４−ブロモ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２６で用いた手順にしたがって、ＮＢＳを用いて４５Ｅ(３３ｍｇ）を臭素化する。粗残渣をプレパラティブＴＬＣ精製に付し、標記化合物(４ｇ）を白色粉末で得る：ＭＳ ｍ／ｅ７２４，７２６（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．５３分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９８％。
実施例４６〜９７
ジイソプロピルカルボジイミドの存在下、２Ｉおよび対応するカルボン酸を用いて、溶液相組合せ化学法によって、下記の化合物４６〜９７を調製する。一般法にしたがって、イオン交換クロマトグラフィーによって生成物を精製する。方法ＣのＨＰＬＣを用いてＨＰＬＣ保持時間を測定する。
Figure 2010209096
Figure 2010209096
Figure 2010209096
Figure 2010209096
Figure 2010209096
Figure 2010209096
Figure 2010209096
Figure 2010209096
上記表中の化合物の名称は以下の通りである。
実施例４６：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(ホルミルメチルアミノ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例４７：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例４８：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
実施例４９：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,２−ジメチルプロパンアミド
実施例５０：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルブタンアミド
実施例５１：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例５２：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル−４−ペンチンアミド
実施例５３：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
実施例５４：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,３−ジメチルブタンアミド
実施例５５：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,２,２−トリメチルプロパンアミド
実施例５６：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例５７：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２−エトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例５８：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル−２−フランカルボキサミド
実施例５９：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,４−ジメチルペンタンアミド
実施例６０：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例６１：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル−３−チオフェンカルボキサミド
実施例６２：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルシクロペンタンアセトアミド
実施例６３：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチシクロヘキサンカルボキサミド
実施例６４：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,３−ジメチルベンズアミド
実施例６５：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド
実施例６６：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例６７：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例６８：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例６９：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルシクロヘキサンアセトアミド
実施例７０：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド
実施例７１：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド
実施例７２：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド
実施例７３：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチルウレア
実施例７４：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ'−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−メチルウレア
実施例７５：
[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]メチルカルバミン酸エチルエステル
実施例７６：
[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]メチルカルバミン酸２−メチルプロピルエステル
実施例７７：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミド
実施例７８：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
実施例７９：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
実施例８０：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
実施例８１：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例８２：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル−１,２,３−チアジアゾール−４−カルボキサミド
実施例８３：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,５−ジメチル−２−ピラジンカルボキサミド
実施例８４：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,３,５−トリメチル−４−イソキサゾールカルボキサミド
実施例８５：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,３−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド
実施例８６：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド
実施例８７：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−３−シアノ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例８８：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−４−シアノ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例８９：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例９０：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例９１：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例９２：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例９３：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例９４：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−３,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例９５：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−３,５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例９６：
４−アセチル−Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例９７：
Ｎ−[[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−３−エトキシ−Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
以下の実施例は、一般法を組み合わせて合成を行う。
Figure 2010209096
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上記表中の化合物の名称は以下の通りである。
実施例９８：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例９９：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(プロピルスルホニル)アミノ][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１００：
Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンメチルエステル
実施例１０１：
Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリン
実施例１０２：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−４'−[(２−プロピル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１０３：
Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,３,３−トリメチルブタンアミド
実施例１０４：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１０５：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１０６：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１０７：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１０８：
４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例１０９：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１１０：
４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１１１：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(メトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１１２：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１１３：
２'−(シアノメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１１４：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(シアノメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１１５：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−シアノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１１６：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２’−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１１７：
２'−シアノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１１８：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１１９：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２'−[[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１２０：
Ｎ−[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]ベンゼンアセトアミド
実施例１２１：
Ｎ−[４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]−３,３−ジメチルブタンアミド
実施例１２２：
２'−アミノ−４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１２３：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１２４：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソプロピル)−Ｌ−イソロイシンアミド
実施例１２５：
Ｎ2−(シクロプロピルカルボニル)−Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシンアミド
実施例１２６：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソ−３−フェニルプロピル)−Ｌ−イソロイシンアミド
実施例１２７：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(３−メチル−１−オキソブチル)−Ｌ−イソロイシンアミド
実施例１２８：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソヘキシル)−Ｌ−イソロイシンアミド
実施例１２９：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソブチル)−Ｌ−イソロイシンアミド
実施例１３０：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソプロピル)−Ｌ−ロイシンアミド
実施例１３１：
Ｎ2−(シクロプロピルカルボニル)−Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド
実施例１３２：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソ−３−フェニルプロピル)−Ｌ−ロイシンアミド
実施例１３３：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシンアミド
実施例１３４：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(３−メチル−１−オキソブチル)−Ｌ−ロイシンアミド
実施例１３５：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソヘキシル)−Ｌ−ロイシンアミド
実施例１３６：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソブチル)−Ｌ−ロイシンアミド
実施例１３７：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソプロピル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１３８：
Ｎ2−(シクロプロピルカルボニル)−Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
実施例１３９：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソ−３−フェニルプロピル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１４０：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(フェニルアセチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１４１：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(３−メチル−１−オキソブチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１４２：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソヘキシル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１４３：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソブチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１４４：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−エチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１４５：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−ヘキシル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１４６：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−シアノ[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１４７：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−ヒドロキシメチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１４８：
４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−カルボキサミド
実施例１４９：
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−カルボキサミド
実施例１５０：
Ｎ−メチル−４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−カルボキサミド
実施例１５１：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−８−オキソ−２−プロピル−１−シクロヘプチミダゾリル)メチル]−２'−(メトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１５２：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(３−メトキシ−２,６−ジメチル−４−ピリジニル)オキシ]メチル]−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１５３：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−８−オキソ−２−プロピル−１−シクロヘプチミダゾリル)メチル]−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１５４：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−(メトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１５５：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−８−オキソ−２−プロピル−１−シクロヘプチミダゾリル)メチル]−２'−(ヒドロキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１５６：
２'−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(５,６,７,８−テトラヒドロ−２−エチル−４−キノリニル)オキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１５７：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１５８：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(フェノキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１５９：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１６０：
Ｎ2−(シクロプロピルカルボニル)−Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
実施例１６１：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ2−(１−オキソブチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１６２：
Ｎ2−(シクロプロピルカルボニル)−Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−(メトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
実施例１６３：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−(メトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ2−(１−オキソブチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１６４：
Ｎ2−[[２−クロロ−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１６５：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１６６：
Ｎ2−(シクロブチルカルボニル)−Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
実施例１６７：
１−[[２−クロロ−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−４−エチル−２−イミダゾール−５−カルボン酸
実施例１６８：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(メチルスルホニル)アミノ][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１６９：
(Ｓ)−Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−[２−メチル−１−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]プロピル]ペンタンアミド
実施例１７０：
(Ｓ)−Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−[２−メチル−１−[（ピペリジン−１−イル）カルボニル]プロピル]ペンタンアミド
実施例１７１：
Ｎ−(３,３−ジメチルブチル)−Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１７２：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−４−[(フルオロフェニル)メチル]−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例１７３：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(メチルエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１７４：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(プロピルメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１７５：
４−クロロ−１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１７６：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−フルオロ−４'−[(１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−８−オキソ−２−プロピル−１−シクロヘプチミダゾリル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１７７：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−[(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジニル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１７８：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１７９：
２−ブチル−４−クロロ−１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１８０：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(２−メチル−４−キノリニル)オキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１８１：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(２−エチル−４−キノリニル)オキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１８２：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(２−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４−キノリニル)オキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１８３：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(２−プロピル−４−キノリニル)オキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１８４：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(５,６,７,８−テトラヒドロ−２,４−ジメチル−７−オキソピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−８−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１８５：
４'−[[(２−エチル−４−キノリニル)オキシ]メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１８６：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−４'−[[(５,６,７,８−テトラヒドロ−２−エチル−４−キノリニル)オキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１８７：
３−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−エチル−Ｎ−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１８８：
１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸フェニルメチルエステル
実施例１８９：
１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸２−フェニルエチルエステル
実施例１９０：
１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸２−(２−オキソ−１−ピロリジニル)エチルエステル
実施例１９１：
１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)プロピルエステル
実施例１９２：
２'−シアノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(２−エチル−４−キノリニル)オキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１９３：
２'−(シアノメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−８−オキソ−２−プロピル−１−シクロヘプチミダゾリル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１９４：
３−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−５−エチル−Ｎ−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１９５：
１−[[２−クロロ−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−４−エチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１９６：
３−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−５−エチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１９７：
３−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−エトキシ−Ｎ−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１９８：
３−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−エトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１９９：
２−[[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]プロピルアミノ]−３−ピリジンカルボン酸
実施例２００：
４'−[(３,５−ジブチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２０１：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−８−オキソ−２−プロピル−１−シクロヘプチミダゾリル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２０２：
４'−[(２,７−ジエチル−５Ｈ−ピラゾロ[１,５−ｂ][１,２,４]トリアゾール−５−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２０３：
Ｎ−[２−ブチル−３−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キナゾリニル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−(メチルエチル)ウレア
実施例２０４：
２−[[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]プロピルアミノ]−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
実施例２０５：
４'−[[(３−メトキシ−２,６−ジメチル−４−ピリジニル)オキシ]メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２０６：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−４'−[[(３−メトキシ−２,６−ジメチル−４−ピリジニル)オキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２０７：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル]−４'−[(１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−８−オキソ−２−プロピル−１−シクロヘプチミダゾリル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２０８：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(３−メトキシ−２,６−ジメチル−４−ピリジニル)オキシ]メチル]−２'−(メトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２０９：
３−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２１０：
４'−[(２−ブチル−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キナゾリニル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２１１：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２１２：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｌ−バリンアミド
実施例２１３：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(４,４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２１４：
４'−[(３,５−ジブチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２１５：
Ｎ−[２−[[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]メチルアミノ]エチル]アセトアミド
実施例２１６：
４−[(２−エチル−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−酢酸エチルエステル
実施例２１７：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｎ−プロピル−Ｌ−バリンアミド
実施例２１８：
Ｎ2−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ2−(１−オキソペンチル)−Ｎ−[(テトラヒドロ−２−フラニル)メチル]−Ｌ−バリンアミド
実施例２１９：
２'−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(２−エチル−４−キノリニル)オキシ]メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２０：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(２−エチル−４−キノリニル)オキシ]メチル]−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２１：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２２：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(２−メチルプロポキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２３：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(エチルスルホニル)アミノ][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２４：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２５：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(２−フルオロエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２６：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(３−メトキシ−２,６−ジメチル−４−ピリジニル)オキシ]メチル]−２'−エトキシメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２７：
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−２'−[(２−エトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２８：
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−８−オキソ−２−プロピル−１−シクロヘプチミダゾリル)メチル]−２'−(エトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド。
実施例２２９
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾール−５−イル)−２'−(３,３,３−トリフルオロプロピル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド・ジメチルアセタール
メタノール(１５０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド(１９．２ｇ、８９ミリモル）およびオルソギ酸トリメチル(１４．８ｇ、１４０ミリモル）の溶液を室温にて濃硫酸(１０μｌ）で処理する。１６時間攪拌後、混合物を炭酸カリウム(７０ｍｇ）で処理し、溶媒を蒸発する。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して２２９Ａ(２２．６ｇ）を褐色固体で得、さらに精製することなく次工程に用いる。
Ｂ．４−メトキシ−３−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ベンズアルデヒド・ジメチルアセタール
無水ＴＨＦ(１２０ｍｌ）中の２２９Ａ(１５．８ｇ、６０ミリモル)の溶液に、マグネシウム削片(４．１ｇ、１７０ミリモル)を室温にて加える。混合物を６０℃で５時間加熱すると、発熱反応が開始する。加熱浴を取り外し、混合物を緩やかに還流する。反応が収まった後（約５分後）、混合物をさらに２０分間加熱還流し、次いで、室温まで冷却する。過剰のマグネシウムを除去するために、窒素雰囲気下、透明な緑色の上清をカニューレにて、ヨウ化銅（Ｉ）(５７５ｍｇ、３．０ミリモル)を入れた別のフラスコに移す。この混合物に１−ヨード−３,３,３−トリフルオロプロパンを加え、得られる混合物を１６時間攪拌すると、濃厚な白色沈澱が形成される。塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）する。蒸発し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、流動性の僅かに黄色の油状物(７．７ｇ）を得る。プロトンＮＭＲにより、これは２２９Ｂと４−メトキシベンズアルデヒド・ジメチルアセタールの混合物（モル比６：１）であることがわかる。この混合物をさらに精製することなく次工程に用いる。
Ｃ．４−メトキシ−３−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ベンズアルデヒド
一般法１９にしたがって、２２９Ｂの混合物(７．７ｇ）を塩酸加水分解に付す。得られる粗黄色油状物(８．０ｇ）は、２２９Ｃと４−メトキシベンズアルデヒドの混合物（モル比６：１）であり、これを、さらに精製することなく次工程に用いる。
Ｄ．４−ヒドロキシ−３−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ベンズアルデヒド

ジクロロメタン(５ｍｌ）中の２２９Ｃ混合物(８．０ｇ、３５ミリモル）の溶液を０℃にて、三臭化ホウ素（１．０Ｍ ジクロロメタン溶液、５５ｍｌ）で処理する。混合物を室温まで暖め、２時間攪拌する。１０％リン酸水素二カリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタン２部で抽出する。有機抽出物を合わせ、、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２２９Ｄ(２．０ｇ）をオレンジ色固体（４−ヒドロキシベンズアルデヒドで汚染）で得る。
Ｅ．４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン(４０ｍｌ）中の２２９Ｄ(２．０ｇ、９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２．４ｍｌ、１４ミリモル）の溶液に、−７８℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸(１．９ｍｌ、１１ミリモル）を滴下する。添加完了後、混合物をその温度で１５分攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を攪拌し、室温まで暖める。層を分離し、水層をジクロロメタン２部で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、蒸発し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、第一回収物２２９Ｄ(５４０ｍｇ）および生成物フラクション(３８０ｍｇ）をオレンジ色油状物で得る。プロトンＮＭＲにより、生成物フラクションは２２９Ｅと４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンズアルデヒドの混合物（モル比２：１）であることがわかる。
Ｆ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−２'−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ジオキサン(１０ｍｌ）中の２２９Ｅ(３８０ｍｇ、１．１ミリモル）および[２−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[(２−トリメチルシリル)エトキシ）メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ホウ酸(９２５ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液に窒素ガスを１５分間通気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１３０ｍｇ、０．１１ミリモル）を加え、次いで、リン酸カリウム粉末(４６０ｍｇ、２．２ミリモル）を加える。混合物を８５℃で５時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物フラクション(５５０ｍｇ）をオレンジ色油状物で得る。プロトンＮＭＲにより、生成物フラクションは２２９Ｆと対応する２'−生成物の混合物（モル比２：１）であることがわかる。
Ｇ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ヒドロキシメチル−２'−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１４にしたがって、２２９Ｆの混合物(５５０ｍｇ、０．９ミリモル）を水素化ホウ素ナトリウム還元に付す。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物フラクション(３５５ｍｇ）を褐色油状物で得る。プロトンＮＭＲにより、生成物フラクションは２２９Ｇと対応する２'−生成物の混合物（モル比２：１）であることがわかる。
Ｈ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(メタンスルホニルオキシ)メチル−２'−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２２９Ｇ混合物(３５０ｍｇ、０．６３ミリモル）を、対応するメタンスルホン酸エステルに変換する。粗生成物２２９Ｈをすべて、直接次工程に用いる。
Ｉ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２２９Ｈを用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物フラクション(３７０ｍｇ）を僅かにオレンジ色の油状物で得る。プロトンＮＭＲにより、生成物フラクションは２２９Ｉと対応する２'−生成物の混合物（モル比２：１）であることがわかる。
Ｊ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾール−５−イル)−２'−(３,３,３−トリフルオロプロピル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって、２２９Ｉ混合物を脱保護する。粗生成物（２'−Ｈ汚染物質を含む）を、逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、次いでリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ８）から酢酸エチルで抽出する。最後に、溶離液としてヘキサン／アセトン（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(１２０ｍｇ）を白色泡状物で得る：ＬＲＭＳ ｍ／z６３１（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．７８分（方法Ｃ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２３０
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(３−フルオロプロピル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．３−(２−プロペニル)−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）安息香酸メチル
３−(２−プロペニル)安息香酸メチル(１２．０ｇ、６２．４ミリモル；W.J.Greenleeら、ＷＯ９１／１１９９９にしたがって調製）を、実施例２２９のステップＥの手順にしたがって、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３０Ａ(１７．４ｇ）を黄色油状物で得る。
Ｂ．３−(３−ヒドロキシプロピル)−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）安息香酸メチル
ＴＨＦ中の２３０Ａ(８．５ｇ、２６ミリモル）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体(１．０Ｍ ＴＨＦ溶液；３２ｍｌ、３２ミリモル）を加える。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで０℃に冷却する。１．０Ｍのリン酸ナトリウム／カリウム緩衝液（ｐＨ７、５０ｍｌ）を加え、次いで、３０％過酸化水素水溶液(９．０ｍｌ）を加える。混合物を室温まで暖め、次いで、水およびＥｔＯＡｃを加える。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３０Ｂ(４．３ｇ）を黄色油状物で得る。
Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(３−ヒドロキシプロピル)−４'−(メトキシカルボニル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２９のステップＦの手順にしたがって、２３０Ｂ(１．３ｇ、３．８ミリモル）をスズキカップリングに付し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３０Ｃ(７５０ｍｇ）をオレンジ色油状物として得る。
Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(３−フルオロプロピル)−４'−(メトキシカルボニル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ジクロロメタン(３ｍｌ）中の２３０Ｃ(７５０ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液を−７８℃にて、三フッ化イオウ(０．２１ｍｌ、１．６ミリモル）で処理する。混合物を室温まで暖める。１５分後、水を加え、水層をジクロロメタン２部で抽出する。有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３０Ｄ(１７５ｍｇ）を黄色油状物として得る。
Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(３−フルオロプロピル)−４'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＴＨＦ(５ｍｌ）中の２３０Ｄ(１７５ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液を−７８℃にて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍトルエン溶液、０．５３ｍｌ、０．８ミリモル）で処理する。温度が−２５℃になった後、２時間攪拌する。水(２ｍｌ）およびエーテル(１０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗２３０Ｅ(１１０ｍｇ）を無色油状物で得る。
Ｆ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(３−フルオロプロピル)−４'−(メタンスルホニルオキシ)メチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２３０Ｅ(１１０ｍｇ、０．２ミリモル）を対応するメタンスルホン酸エステルに変換する。粗生成物２３０Ｆすべてを直接、次工程に用いる。
Ｇ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(３−フルオロプロピル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２３０Ｆを２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンと反応させて、２３０Ｅ(１２４ｍｇ）を無色油状物で得る。これをさらに精製することなく次工程に用いる。
Ｈ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(３−フルオロプロピル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって、２３０Ｇ(１２４ｍｇ、０．２ミリモル）を脱保護する（ＥｔＯＨ）。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記生成物(２３ｍｇ）を白色泡状物として得る：ＬＲＭＳ ｍ／z５９５（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２．１０分（方法Ｄ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２３１
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(１,１−ジフルオロエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．５−ブロモ−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）アセトフェノン
実施例２２９のステップＥの手順にしたがって、５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン(３．３ｇ、１５ミリモル）を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理する。粗残渣にエーテルを加え、１０％リン酸二水素カリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄する。エーテル溶液を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗２３１Ａ(４．７ｇ）をオレンジ色油状物で得、さらに精製することなく次工程に用いる。
Ｂ．３−(１,１−ジフルオロエチル)−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ブロモベンゼン
２３１Ａ(４．４ｇ、１３ミリモル）を、希釈しない三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ(２．５ｍｌ、１９ミリモル）で室温にて処理し、得られる溶液を室温にて４０時間攪拌する。混合物に氷を入れ、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタン３部で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３１Ｂ(４．０ｇ）をオレンジ色油状物として得る。
Ｃ．３−(１,１−ジフルオロエチル)−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンズアルデヒド
無水ＴＨＦ(６０ｍｌ）中の２３１Ｂ(３．８ｇ、１０ミリモル）およびＤＭＦ(１．２ｍｌ、１５ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２．５Ｍヘキサン溶液、５．０ｍｌ、１３ミリモル）を−７８℃にて滴下する。１０％リン酸二水素カリウム水溶液を加え、得られる混合物を室温まで暖める。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）および食塩水を加え、有機層を集め、乾燥(硫酸ナトリウム）し、蒸発する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３１Ｂ(１．４ｇ）を回収し、次いで２３１Ｃ(１．０ｇ）をオレンジ色油状物で得る。
Ｄ．２'−(１,１−ジフルオロエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−４'−ホルミル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２９のステップＦの手順にしたがって、２３１Ｃ(１．０ｇ、３．２ミリモル）のスズキカップリングを行い、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３１Ｄ(６４０ｍｇ）をオレンジ色油状物で得る。
Ｅ．２'−(１,１−ジフルオロエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−４'−ヒドロキシメチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１４にしたがって、２３１Ｄ(６４０ｍｇ、１．２ミリモル）を水素化ホウ素ナトリウム還元に付す。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３１Ｅ(５５０ｍｇ）を褐色油状物で得る。
Ｆ．２'−(１,１−ジフルオロエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−４'−（メタンスルホニルオキシ）メチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２３１Ｅ(３６０ｍｇ、０．７ミリモル）を、対応するメタンスルホン酸エステルに変換する。粗生成物２３１Ｆをすべて、直接次工程に用いる。
Ｇ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(１,１−ジフルオロエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２３１Ｆを用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３１Ｇ(１７０ｍｇ）を黄色油状物で得る。
Ｈ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(１,１−ジフルオロエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（ＥｔＯＨ）、２３１Ｇ(１５０ｍｇ、０．２ミリモル）を脱保護する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(３６ｍｇ）を白色泡状物で得る：ＬＲＭＳ ｍ／z５９９（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．５８分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２３２
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(２,２,２−トリフルオロエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸メチル
一般法１３にしたがって、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル(２０ｇ、８７ミリモル）を臭素化する。粗オレンジ色固体をヘキサン／酢酸エチル（４：１）でトリチュレートして、２３２Ａ(１４．７ｇ）を白色固体で得る。
Ｂ．４−ブロモ−３−（２,２,２−トリフルオロエチル）安息香酸メチル
ＤＭＦ(４５ｍｌ）中の２３２Ａ(７．０ｇ、２２ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）(４２０ｍｇ、２．２ミリモル）の混合物に、窒素雰囲気下、２,２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル(３．１ｍｌ、２５ミリモル）を加える。混合物を８５℃で１６時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発する。へキサンおよび食塩水を加え、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して、２３２Ａと２３２Ｂを含む黄色固体(６．０g)を得る。
固体をＤＭＦ(ｍｌ）に溶解し、酢酸カリウム(１．０ｇ、１０ミリモル）とともに室温にて１０時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルと水に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３２Ｂ(３．４ｇ）を白色固体で得る。
Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−４'−（メトキシカルボニル）−２'−（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２９のステップＦの手順にしたがって、２３２Ｂ(１．８ｇ、５．９ミリモル）のスズキカップリングを行い、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３２Ｃ(１．３ｇ）を黄色固体で得る。
Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−４'−ヒドロキシカルボニル−２'−（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２３０のステップＥの手順にしたがって、２３２Ｃ(１．３ｇ、２．２ミリモル）をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３２Ｄ(６５０ｍｇ)を油状物で得る。
Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−４'−（メタンスルホニルオキシ）メチル−２'−（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２３２Ｄ(６５０ｍｇ、１．１ミリモル）を、対応するメタンスルホン酸エステルに変換する。粗生成物２３２Ｅをすべて、直接次工程に用いる。
Ｆ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２３２Ｅを用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３２Ｆ(４４０ｍｇ）を黄色油状物で得る。
Ｇ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(２,２,２−トリフルオロエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（ＥｔＯＨ）、２３２Ｆを脱保護する。粗生成物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付し、次いで、ｐＨ５のリン酸緩衝液から酢酸エチルで抽出して、標記化合物(７８ｍｇ）を白色泡状物で得る：ＬＲＭＳ ｍ／z６１７（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間１．６９分（方法Ｈ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２３３
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−[(２−メチル)プロポキシ][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．２−ブロモ−５−メチルフェノール
水(５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム(２．８ｇ、４１ミリモル）の溶液を、６−アミノ−ｍ−クレゾール(５．０ｇ、４１ミリモル）および４８％臭化水素酸(１７ｍｌ、１００ミリモル）の氷冷混合物に、攪拌しながらすばやく加える。氷片を加えて温度を１０℃以下に保つ。次いで、臭化銅（Ｉ）(６．４ｇ、２２ミリモル）および４８％臭化水素酸(５ｍｌ）の沸騰混合物に、ジアゾニウム塩溶液を数回に分けて３０分以上かけて加える。得られる混合物をさらに３０分還流し、次いで、冷却し、エーテル(２×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム）し、蒸発する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９８：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３３Ａ(１．６ｇ、２０％）を油状物で得る。
Ｂ．４−ブロモ−３−（２−メチルプロポキシ）トルエン
２３３Ａ(８００ｍｇ、４．３ミリモル）、炭酸カリウム(１．２ｇ、８．５ミリモル）およびＤＭＦ(２ｍｌ）に臭化イソブチル(０．７０ｍｌ、６．４ミリモル）を加える。混合物を４５℃にて３６時間攪拌し、次いで、冷却し、減圧濃縮する。残渣に水を加え、酢酸エチル(３×５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、２３３Ｂ(９６０ｍｇ、９３％）を油状物で得る。
Ｃ．４−ブロモメチル−２−（２−メチルプロポキシ）−１−ブロモベンゼン
一般法１３にしたがって、２３３Ｂ(９６０ｍｇ、３．９ミリモル）をＮＢＳ臭素化に付す。粗２３３Ｃ(１．１ｇ、８６％）を、精製することなく次工程に用いる。
Ｄ．４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２−（２−メチルプロポキシ）−１−ブロモベンゼン
一般法４にしたがって、２３３Ｃ(１．１ｇ、３．４ミリモル）を用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３３Ｄ(５５０ｍｇ、４０％）を油状物で得る。
Ｅ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−[(２−メチル)プロポキシ]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２３３Ｄ(５５０ｍｇ、１．３ミリモル）のスズキカップリングを行い、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３３Ｅ(６６０ｍｇ、６０％）を油状物で得る。
Ｆ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−[(２−メチル)プロポキシ][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（ＥｔＯＨ）、２３３Ｅ(６６０ｍｇ）を脱保護する。粗残渣に水を加え、混合物を酢酸エチル(３×５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(２７０ｍｇ、６０％）を白色固体で得る：ｍ.ｐ.５８〜６１℃；ＬＲＭＳ ｍ／z６０７（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２６．３２分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２３４
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(２−メトキシエトキシ)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−３−（２−メチルプロポキシ）トルエン
実施例２３３のステップＢの手順にしたがって、２３３Ａ(８００ｍｇ、４．３ミリモル）を１−ブロモ−２−メトキシエタン(０．８９ｇ、６．４ミリモル）でアルキル化して、２３４Ａ(８４０ｍｇ、８１％）を油状物で得る。
Ｂ．４−ブロモメチル−２−（２−メトキシエトキシ）−１−ブロモベンゼン
一般法１３にしたがって、２３４Ａ(８４０ｍｇ、３．４ミリモル）をＮＢＳ臭素化に付す。粗２３４Ｂ(５１０ｍｇ、４６％）を、精製することなく次工程に用いる。
Ｃ．４−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２−（２−メトキシエトキシ）−１−ブロモベンゼン
一般法４にしたがって、２３４Ｂ(５１０ｍｇ、１．６ミリモル）を用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３４Ｃ(６００ｍｇ、８８％）を油状物で得る。
Ｄ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２３４Ｃ(６００ｍｇ、１．４ミリモル）のスズキカップリングを行い、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３４Ｄ(５５０ｍｇ、５４％）を油状物で得る。
Ｅ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(２−メトキシエトキシ)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（ＥｔＯＨ）、２３４Ｄ(５５０ｍｇ、０．８ミリモル）を脱保護する。粗残渣に水を加え、混合物を酢酸エチル(３×５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発する。残渣を、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付し、標記化合物(１２５ｍｇ、３０％）を白色固体で得る：ｍ.ｐ.５５〜５８℃；ＭＳ ｍ／z６０９（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２２．７５分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２３５
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ブチル−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−３−（１−ブテニル）ベンゾニトリル
実施例２７のステップＡの手順にしたがって、２Ａ(４．０ｇ、１９ミリモル）を臭化プロピルトリフェニルホスホニウムと反応させる。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３５Ａ(２．２ｇ、４９％）をＥ／Ｚ混合物で得る。
Ｂ．４−ブロモ−３−ブチルベンゾニトリル
ＥｔＯＨ(４０ｍｌ）中の２３５Ａ(２．２ｇ、９．３ミリモル）およびＰｔＯ2(２１０ｍｇ）の混合物を３５ＰＳＩにて４０分間水素添加する。濾過および濃縮して、２３５Ｂ(１．４ｇ、６２％）を得る。
Ｃ．４−ブロモ−３−ブチルベンズアルデヒド
一般法１４にしたがって、２３５Ｂ(１．４ｇ、５．８ミリモル）をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理して、２３５Ｃ(１．２ｇ、９０％）を油状物で得る。
Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ブチル−４'−ホルミル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２３５Ｃ(１．２ｇ、５．１ミリモル）をスズキカップリングに付して、２３５Ｄを粗油状物で得る。
Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ブチル−４'−ヒドロキシメチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１１にしたがって、２３５Ｄ(全試料）をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理して、２３５Ｅ(１．４ｇ、５０％）を油状物で得る。
Ｆ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−（メタンスルホニル）オキシメチル−２'−ブチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２３５Ｅ(１．４ｇ、２．５ミリモル）を対応するメタンスルホン酸エステルに変換して、２３５Ｆ(１．４ｇ、９０％）を油状物で得る。
Ｇ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ブチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２３５Ｆ(１．３ｇ、２．１ミリモル）を用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。２３５Ｇ(１．３ｇ、８５％）を油状物で得る。
Ｈ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−ブチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、２３５Ｇ(１．２ｇ、１．７ミリモル）を脱保護する。粗生成物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して、標記化合物(６２０ｍｇ、６２％）を固体で得る：ｍ.ｐ.５８〜６１℃；ＭＳ ｍ／ｅ５９１（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２６．６７分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２３６
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)−２'−トリフルオロメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．[２−[[(３−メチル−５−イソキサゾリル)[[(２−トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]スルホニル]フェニル]ホウ酸
実施例４５のステップＢの手順にしたがって、２５Ｂ(１４ｇ、３１ミリモル）を対応するホウ酸に変換する。粗生成物２３６Ａ(１６．５ｇ、評価純度６０％）を褐色油状物で得、これをさらに精製することなく次工程に用いる。
Ｂ．４'−ホルミル−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−トリフルオロメチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２３６Ａ(８．０ｇ、２０ミリモル）をＰ６とスズキカップリングに付す。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３６Ｂおよび高度に結晶化した不純物(１．８ｇ）を得る。ヘキサン／酢酸エチル（１．０ｇ）でトリチュレートして不純物を除去し、２３６Ｂ(１．０ｇ）をオレンジ色油状物で得る。
Ｃ．４'−ヒドロキシメチル−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−トリフルオロメチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１１にしたがって、２３６Ｂ(８８０ｍｇ、１．６ミリモル）をエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで還元する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３６Ｃ(４５０ｍｇ）を黄色油状物で得る。
Ｄ．４'−（メタンスルホニルオキシ）メチル−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−トリフルオロメチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２３６Ｃ(４５０ｍｇ）を対応するメタンスルホン酸エステルに変換する。全粗生成物を次反応ステップに用いる。
Ｅ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−トリフルオロメチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２３６Ｄを用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／アセトン（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３６Ｅ(１７０ｍｇ）を黄色油状物で得る。
Ｆ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−トリフルオロメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（エタノール）、さらなる精製の必要がない塩酸塩として標記化合物(７７ｇ）を得る：ＭＳ ｍ／ｅ５８９（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．７２分（方法Ｃ）；ＨＰＬＣ純度９７％。
実施例２３７
Ｎ−(４−ブロモ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−トリフルオロメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 酢酸(４ｍｌ）中の２３６(５３ｇ、０．０９ミリモル）および酢酸ナトリウム(３５ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液に、臭素(３３ｍｇ／ｍｌ酢酸溶液、１８ｍｇ、０．１１ミリモル）を室温にて数回に分けて加える。溶媒を蒸発し、リン酸カリウム水溶液を加え、ｐＨ８に調節する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)する。残渣を、溶離液としてヘキサン／アセトン（１：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、凍結乾燥して、標記化合物(３１ｍｇ）を白色粉末で得る：ＭＳ ｍ／z６６７、６６９（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．８３分（方法Ｃ）；ＨＰＬＣ純度９４％。
実施例２３８
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２'−トリフルオロメチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 ＴＨＦ(２ｍｌ）中の２３６(３２ｍｇ、０．０５４ミリモル）の溶液に、クロロックス漂白剤（５．２５％次亜塩素酸ナトリウム、２２５μｌ）を数回に分けて加える。溶媒を蒸発し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ、次いで、溶離液として１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるプレパラティブ薄層クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、標記化合物(１．０ｍｇ）を白色粉末で得る：ＭＳ ｍ／z６２４（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．５３分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９５％。
実施例２３９
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ヒドロキシメチル−２'−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノメチル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法５にしたがって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンを用いて、Ｐ２１(２３０ｍｇ、０．４８ミリモル）の還元的アミノ化を行い、２３９Ａ(１６９ｍｇ、６９％）を油状物で得る。
Ｂ．４'−ブロモメチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノメチル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２にしたがって、２３９Ａ(１６５ｍｇ、０．３３ミリモル）を対応するブロミドに変換し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３９Ｂ(１７４ｍｇ、９２％）を油状物で得る。
Ｃ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノメチル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２３９Ｂ(１７０ｍｇ、０．３０ミリモル）を用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２３９Ｃ(１５５ｍｇ、７２％）を黄色油状物で得る。
Ｄ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、２３９Ｃ(１５０ｍｇ）を脱保護する。粗生成物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して、標記化合物(１１７ｍｇ、８９％）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ６０８（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間１７．７５分（方法Ｅ）；ＨＰＬＣ純度＞９７％。
実施例２４０
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(２,２−ジフルオロエトキシメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル(１６８ｇ、７３５ミリモル）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(１４１ｇ、７９２ミリモル）、過酸化ベンゾイル(３．５ｇ、１５ミリモル）および四塩化炭素(９００ｍｌ）の混合物を１７時間還流する。混合物を冷却し、濾過し、濾液を水で１回、食塩水で１回洗浄する。次いで、濾液を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して、オレンジ色油状物を得る。1ＨＮＭＲにより、約７０モル％の４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸メチルであることがわかる。
粗オレンジ色油状物(２６１ｇ）をＤＭＦ(４００ｍｌ）に溶解し、０℃にて酢酸カリウム(７４ｇ、７５０ミリモル）で処理する。混合物を室温まで暖め、５４時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣にへキサン／酢酸エチル（１：１）を加え、半飽和食塩水で２回洗浄し、次いで、飽和食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して、約７０モル％の４−ブロモ−３−（アセトキシメチル）安息香酸メチルを新しいオレンジ色油状物で得る。
粗アセテート混合物(２０８ｇ）をメタノール（１リットル)に溶解し、０℃にて炭酸カリウム(１２ｇ、８７ミリモル）で処理する。混合物を室温まで暖め、１８時間攪拌する。溶媒を蒸発し、０℃にて残渣を１Ｎ塩酸(１３０ｍｌ）で処理する。混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：３）で１回、ヘキサン／酢酸エチル（１：３）で１回、酢酸エチルで１回抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物フラクションを合わせ、蒸発し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でトリチュレートして、２４０Ａ(１０２ｇ）を白色固体で得る。
Ｂ．４−ブロモ−３−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシメチル]安息香酸メチル
ジクロロメタン(１００ｍｌ）中の２４０Ａ(１０ｇ、４１ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１０ｇ、１２０ミリモル）の溶液に、０℃にてｐ−トルエンスルホン酸水和物(５０ｍｇ）を加える。１時間後、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗２４０Ｂ(１６ｇ）を僅かに黄色の油状物で得る。
Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−メトキシカルボニル−２'−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシメチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、粗２４０Ｂ(１０ｇ、約２５ミリモル）のスズキカップリングを行う。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、２４０Ｃ(１４ｇ）を黄色油状物で得る。
Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ヒドロキシメチル−２'−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシメチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ＴＨＦ(２００ｍｌ）中の２４０Ｃ(１０．５ｇ、１７ミリモル）の溶液を−７８℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ(１．５Ｍトルエン溶液２３．４ｍｌ、３５ミリモル）で処理する。温度を−２５℃に上げ、混合物を２時間攪拌する。水(１０ｍｌ）およびエーテル(１００ｍｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌する。酢酸エチルおよびヘキサンを加え、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗２４０Ｄ(９ｇ）を深い栗色の油状物で得る。
Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−（メタンスルホニルオキシ）メチル−２'−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシメチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２４０Ｄ(４．５ｇ、７．５ミリモル）を対応するメタンスルホン酸エステルに変換する。粗２４０Ｅ全部を次工程に用いる。
Ｆ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシメチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２４０Ｅを用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４０Ｆ(６．０ｇ）を僅かに黄色の油状物で得る。
Ｇ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ヒドロキシメチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
メタノール(１５０ｍｌ）中の２４０Ｆ(６．０ｇ、７．７ミリモル）および２Ｎ塩酸(６ｍｌ、１２ミリモル）の溶液を室温にて１６時間攪拌する。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、メタノールを蒸発させる。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮して２４０Ｇ(５．０ｇ）を粗オレンジ色油状物で得る。
Ｈ．２'−ブロモメチル−４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２にしたがって、２４０Ｇ(５９０ｍｇ、０．８５ミリモル）を対応するブロミドに変換し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２４０Ｈ(３７３ｍｇ、５８％）を油状物で得る。
Ｉ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(２,２−ジフルオロエトキシメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２４０Ｈ(３７０ｍｇ、０．４９ミリモル）を用いて、２,２−ジフルオロエタノールをアルキル化する。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４０Ｉ(２０９ｍｇ、５６％）を黄色油状物で得る。
Ｊ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(２,２−ジフルオロエトキシメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、２４０Ｉ(２０５ｍｇ、０．２７ミリモル）を脱保護する。粗生成物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して、標記化合物(１０４ｍｇ、６０％）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ６２９（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間１７．１８分（方法Ｅ）；ＨＰＬＣ純度＞９７％。
実施例２４１
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(２−フルオロエチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）安息香酸メチル
メタノール(１００ｍｌ）中の２３０Ａ(８．３ｇ、２６ミリモル）の溶液に、明青色が持続するまで、−７８℃にてオゾン／酸素混合ガスを通気する。溶液に窒素ガスを通気して過剰のオゾンを除去し、次いで、トリフェニルホスフィン(１０ｇ、３８ミリモル）を数回に分けて加える。冷却浴を取り外し、混合物を室温まで暖め、次いで、濃縮する。残渣にエタノール(１００ｍｌ）を加え、得られる混合物を０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(１．９ｇ、５１ミリモル）を加える。１時間後、混合物を室温まで暖め、溶媒を蒸発する。残渣に１０％リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４１Ａ(４．５ｇ）を無色油状物で得る。
Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(２−ヒドロキシエチル)−４'−（メトキシカルボニル）−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２９のステップＦの手順にしたがって、２４１Ａ(４．５ｇ、１４ミリモル）のスズキカップリングを行い、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４１Ｂ(４．１ｇ）を黄色固体で得る。
Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(２−フルオロエチル)−４'−（メトキシカルボニル）−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
２４１Ｂ(１．０ｇ、１．８ミリモル）および三フッ化（ジエチルアミノ）イオウを室温にて２０時間攪拌する。混合物に氷を注ぎ入れる。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタン２部で抽出する。有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４１Ｃ(２３０ｍｇ）を黄色油状物で得る。
Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(２−フルオロエチル)−４'−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２３０の手順にしたがって、２４１Ｃ(２３０ｍｇ、０．４１ミリモル）をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理し、２４１Ｄ(３２０ｍｇ)を黄色油状物で得る。
Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(２−フルオロエチル)−４'−（メタンスルホニルオキシ）メチル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２４１Ｄ(３２０ｍｇ）を、対応するメタンスルホン酸エステルに変換する。粗生成物２４１Ｅをすべて、直接次工程に用いる。
Ｆ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−(２−フルオロエチル)−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２４１Ｅを用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化し、２４１Ｆ(３００ｍｇ）を黄色油状物で得、さらに精製することなく次工程に用いる。
Ｇ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(２−フルオロエチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（ＥｔＯＨ）、粗２４１Ｆ(３００ｍｇ）を脱保護する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物(１６ｍｇ）を黄褐色固体で得る：ＬＲＭＳ ｍ／z５８１（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２．０５分（方法Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９７％。
実施例２４２
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(２−ヒドロキシエチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−メトキシカルボニル−２'−[２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]エチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
ジクロロメタン(４ｍｌ）中の２４１Ｂ(１．０ｇ、１．８ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０．４８ｍｌ、５．４ミリモル）の溶液に、０℃にてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(２ｍｇ）を加える。４８時間後、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４２Ａ(３２０ｍｇ）を僅かに黄色の油状物で得る。
Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−（ヒドロキシメチル）−２'−[２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]エチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２３０の手順にしたがって、２４２Ａ(３２０ｍｇ、０．５０ミリモル）をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理し、２４２Ｂ(２５０ｍｇ)を黄色油状物で得る。
Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−（メタンスルホニルオキシ）メチル−２'−[２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]エチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法３にしたがって、２４２Ｂ(２５０ｍｇ）を、対応するメタンスルホン酸エステルに変換する。粗生成物２４２Ｃをすべて、直接次工程に用いる。
Ｄ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]エチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２４２Ｃを用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗２４２Ｄをさらに精製することなく次工程に用いる。
Ｅ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−（２−ヒドロキシエチル）[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（ＥｔＯＨ）、２４２Ｄを脱保護する。粗生成物を、溶離液として３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、標記化合物(４５ｍｇ）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／z５７９（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間１．４２分（方法Ｈ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２４３
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(３−メチルブチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−（３−メチル−１−ブテニル）ベンゾニトリル
実施例２７のステップＡの手順にしたがって、２Ａ(２．０ｇ、９．５ミリモル）を臭化イソブチルトリフェニルホスホニウムと反応させる。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４３Ａ(２．２ｇ、９１％）をＥ／Ｚ混合物で得る。
Ｂ．４−ブロモ−３−（３−メチルブチル）ベンゾニトリル
ＥｔＯＨ(３０ｍｌ）中の２４３Ａ(２．２ｇ）およびＰｔＯ2(２２０ｍｇ）の混合物を３５ＰＳＩにて２０分間水素添加する。濾過および濃縮して、２４３Ｂ(１．９ｇ、８６％）を得る。
Ｃ．４−ブロモ−３−（３−メチルブチル）ベンズアルデヒド
一般法１４にしたがって、２４３Ｂ(１．９ｇ）をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理して、２４３Ｃ(８１０ｍｇ、４３％）を油状物で得る。
Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−２'−（３−メチルブチル）−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２４３Ｃ(８１０ｍｇ）をスズキカップリングに付して、２４３Ｄを粗油状物で得る。
Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ヒドロキシメチル−２'−（３−メチルブチル）−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１１にしたがって、２４３Ｄ(全試料）をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理して、２４３Ｅ(４９０ｍｇ、２４３Ｃからの収率３０％）を油状物で得る。
Ｆ．４'−ブロモメチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−（３−メチルブチル）−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般式２にしたがって、２４３Ｅを対応するブロミドに変換し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２４３Ｆ(４３０ｍｇ、７８％）を油状物で得る。
Ｇ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−（３−メチルブチル）−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２４３Ｆ(４３０ｍｇ）を用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２４３Ｇ(３００ｍｇ、５８％）を油状物で得る。
Ｈ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−(３−メチルブチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、２４３Ｇを脱保護する。粗生成物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物(１６５ｍｇ、６３％）を白色固体で得る：ｍ.ｐ.５０〜５３℃；ＭＳ ｍ／ｅ６０５（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２７．４２分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度＞９７％。
実施例２４４
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−（２−メチルプロピル）[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−[(２−メチル−２−プロペニル)オキシ]ベンゾニトリル
４−シアノフェノール(９．０ｇ、７５ミリモル）、炭酸カリウム(２１ｇ、１５０ミリモル）およびＤＭＦ(５０ｍｌ）の混合物を０℃にて、臭化メタリル(７．８ｍｌ、７７ミリモル）で処理する。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水を加えて、酢酸エチル(３×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発して２４４Ａ(１３ｇ、９９％）を油状物で得る。
Ｂ．４−シアノ−２−（２−メチル−２−プロペニル）フェノール
１,２,４−トリクロロベンゼン(４０ｍｌ）中の２４４Ａ(１３ｇ、７５ミリモル）およびＢＨＴ(１６５ｍｇ）の溶液を２００℃にて５日間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、有機層を１０％ＮａＯＨ溶液(３×２００ｍｌ）で抽出する。塩酸で水相を酸性化し、エーテル(３×１００ｍｌ）で抽出する。エーテル抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発する。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２４４Ｂ(５．８ｇ、４５％）を固体で得る。
Ｃ．４−シアノ−２−（２−メチルプロピル）フェノール
ＥｔＯＨ(２０ｍｌ）中の２４４Ｂ(１．１ｇ）およびＰｔＯ2(１１０ｍｇ）の混合物を３５ＰＳＩにて１５分間水素添加する。濾過および濃縮して、２４４Ｃ(０．７３ｇ、６６％）を得る。
Ｄ．４−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）ベンズアルデヒド
一般法１４にしたがって、２４４Ｃ(０．７３ｇ）をＤＩＢＡＬ−Ｈで処理して、２４４Ｄ(５３０ｍｇ、７２％）を油状物で得る。
Ｅ．３−（２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンズアルデヒド
実施例２２９のステップＥの手順にしたがって、２４４Ｄ(５３０ｍｇ）を対応するトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４４Ｅ(２９５ｍｇ、３３％）を油状物で得る。
Ｆ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ホルミル−２'−（２−メチルプロピル）−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２２９のステップＦの手順にしたがって、２４４Ｅ(２９５ｍｇ）をスズキカップリングに付し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２４４Ｆ(１７０ｍｇ、３６％）を黄色油状物で得る。
Ｇ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−ヒドロキシメチル−２'−（２−メチルプロピル）−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１１にしたがって、２４４Ｆ(１７０ｍｇ）をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理して、２４４Ｇ(６７ｍｇ、３９％）を油状物で得る。
Ｈ．４'−ブロモメチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−（２−メチルプロピル）−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般式２にしたがって、２４４Ｇを対応するブロミドに変換し、２４４Ｈ(４２ｍｇ、５６％）を油状物で得る。
Ｉ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−（２−メチルプロピル）−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２４４Ｈ(４２ｍｇ）を用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２４４Ｉ(３６ｍｇ、４５％）を油状物で得る。
Ｊ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−２'−(２−メチルプロピル)−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法７にしたがって、２４４Ｉ(３６ｍｇ）を脱保護する。粗生成物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物(２５ｍｇ、８６％）を白色固体で得る：ｍ.ｐ.５８〜６１℃；ＭＳ ｍ／ｅ５９１（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２８．２１分（方法Ｂ）；ＨＰＬＣ純度＞９８％。
実施例２４５
４'−[[２−(３,３−ジフルオロブチル)−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−（エトキシメチル）[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．１−[(３,３−ジフルオロブタノイル)アミノ]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル
ジクロロメタン(１０ｍｌ）中の４,４−ジフルオロペンタン酸(６００ｍｇ、４．４ミリモル；Larsson,U.、Carlson,R.、Leroy,J.のActa Chem.Scand.、４７、３８０−９０にしたがって調製）の溶液を室温にて、塩化オキサリル(２．０Ｍジクロロメタン溶液４．４ｍｌ、８．８ミリモル）およびＤＭＦ（１０μｌ）で処理する。２０分後、混合物を蒸発し、新鮮なジクロロメタン(１０ｍｌ）を加える。混合物を０℃に冷却し、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩(１．６ｇ、８．８ミリモル）を加え、次いで、トリエチルアミン(３．６ｍｌ、２６ミリモル）およびＤＭＡＰ(１０ｍｇ）を加える。混合物を室温で３時間攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２４５Ａ(５２０ｍｇ、４６％）をオレンジ色油状物で得る。
Ｂ．２−[(３,３−ジフルオロブチル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オン
実施例２２のステップＢの手順にしたがって、２４５Ａ(５２０ｍｇ、２．０ミリモル）を処理する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２４５Ｂ(１５０ｍｇ、３３％）を黄色油状物で得る。
Ｃ．４'−[[２−(３,３−ジフルオロブチル)−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−（エトキシメチル）−Ｎ−(２−メトキシエトキシ)メチル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２４５Ｂ(７５ｍｇ、０．４２ミリモル）を４'−ブロモメチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−エトキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド（実施例２２６の記載にしたがって調製）でアルキル化する。粗２４５Ｃ(２２０ｍｇ）をさらに精製することなく次工程に用いる。
Ｄ．４'−[[２−(３,３−ジフルオロブチル)−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−（エトキシメチル）[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（ＥｔＯＨ）、２４５Ｃを脱保護する。粗生成物を、ヘキサン／アセトン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物(５７ｍｇ）を白色凍結乾燥粉末で得る：ＭＳ ｍ／z６２９（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．７９分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９６％。
実施例２４６
Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(３−メトキシ−２,６−ジメチル−４−ピリジニル)オキシ]メチル]−２'−（３,３,３−トリフルオロプロピル）[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(３−メトキシ−２,６−ジメチル−４−ピリジニル)オキシ]メチル]−２'−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２２にしたがって、２２９Ｈ(４００ｍｇ、０．６０ミリモル）を用いて、３−メトキシ−２,６−ジメチル−４−（４Ｈ）−ピリジノンをアルキル化する。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２４６Ａ(１３０ｍｇ）を僅かに黄色の油状物で得る。
Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−[[(３−メトキシ−２,６−ジメチル−４−ピリジニル)オキシ]メチル]−２'−（３,３,３−トリフルオロプロピル）[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法８にしたがって（ＥｔＯＨ）、２４６Ａ(１３０ｍｇ、０．１８ミリモル）を脱保護する。粗生成物を、溶離液として５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物(８２ｍｇ）を淡オレンジ色粉末で得る：ＭＳ ｍ／z５９０（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間３．３５分（方法Ａ）；ＨＰＬＣ純度９７％。
実施例２４７
４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチルイソキサゾール−５−イル)−２'−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
Figure 2010209096
 Ａ．４−ブロモ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル]安息香酸メチル
シクロヘキサン(４０ｍｌ）およびジクロロメタン(２０ｍｌ）中の２４０Ａ(４．９０ｇ、２０ミリモル）の溶液に、２,２,２−トリクロロアセトイミド酸ｔ−ブチル(４．８１ｇ、２２ミリモル）、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物(０．４ｍｌ）を加える。混合物を室温にて４時間攪拌する。重炭酸ナトリウム固体(１ｇ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに直接付し、化合物２４７Ａ(５．３３ｇ、８８％）を油状物で得る。
Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル]−４'−メトキシカルボニル−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法１にしたがって、２４７Ａ(５．３ｇ、１７．５ミリモル）のスズキカップリングを行う。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、２４７Ｂ(６．４ｇ、８８％）を油状物で得る。
Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル]−４'−ヒドロキシメチル−Ｎ−(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例２３０のステップＥの手順にしたがって、２４７Ｂ(６．４ｇ、１０．７ミリモル）をＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、粗２４７Ｃ(５．５ｇ、８９％）をオレンジ色油状物で得る。
Ｄ．４'−ブロモメチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法２にしたがって、２４７Ｃ(５．５ｇ、９．６ミリモル）を対応するブロミドに変換し、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２４７Ｄ(５．６ｇ、９２％）を黄色油状物で得る。
Ｅ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル]−Ｎ−[(２−トリメチルシリル)エトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
一般法４にしたがって、２４７Ｄ(３８０ｍｇ、０．６０ミリモル）を用いて、２−ブチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−４−オンをアルキル化する。粗残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２４７Ｅ(４１０ｍｇ、９２％）を僅かに黄色の油状物で得る。
Ｆ．４'−[(２−ブチル−４−オキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノン−１−エン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[(１,１−ジメチルエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
実施例１０にしたがって、２４７Ｅ(４１０ｍｇ、０．５５ミリモル）をＴＢＡＦで脱保護する。粗生成物を、逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物(２３０ｍｇ、６６％）を白色固体で得る：ＭＳ ｍ／ｅ６２１（ＥＳＩ＋モード）；ＨＰＬＣ保持時間２０．９７分（方法Ｅ）；ＨＰＬＣ純度９６％。
Figure 2010209096
Figure 2010209096
上記表中の化合物の名称は以下の通りである。
実施例２４８：
４'−[４−エチル−１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]−スルホニル−２−メトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２４９：
４'−[４−エチル−１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]−スルホニル−２−メトキシメチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２５０：
４'−[４−エチル−１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]−スルホニル−２−メチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例２５１：
４'−[４−エチル−１−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]−スルホニル−２−メチル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−Ｎ−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド

Claims (6)

  1. 下記式Ｉの化合物またはその塩。
    Figure 2010209096
     ［式中、Ｒ1は
    Figure 2010209096
     Ｒ2は水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、アルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＣＨ(ＯＲ13)(ＯＲ14)、−(ＣＨ2)wＹ、但し、Ｒ1がＢのとき、Ｒ2は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−(ＣＨ2)wＮＲ19Ｒ20またはＮＨＳＯ2Ｒ22でない；
    Ｒ3はヘテロアリール；
    Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキル、またはＲ4とＲ5は共に合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成；
    Ｒ6はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル；
    Ｒ7は−ＣＯ2Ｒ15、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−ＣＨ2ＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリル、ここで、上記テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルは必要に応じて、水素、アルキルまたはハロゲンで置換されてよい；
    Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10およびＲ12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル；
    Ｒ11およびＲ11aはそれぞれ独立して、水素もしくはアルコキシ、または共に合してカルボニルを形成；
    Ｒ13およびＲ14はアルキル、または共に合して５〜６員環を形成；
    Ｒ15，Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアリール、またはＲ16とＲ17は共に合して４〜６員複素環式環を形成；
    ｎは１または２；
    ｗは０、１または２；
    Ｙは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ18、−ＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)Ｒ22、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ21(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ18、−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22、−ＳＯ2Ｒ22、Ｑ、ＲまたはＳ；
    Ｑは
    Figure 2010209096
     Ｒは
    Figure 2010209096
     Ｓは
    Figure 2010209096
     Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20，Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ19とＲ20は共に合して４〜７員複素環式環を形成；
    Ｒ23およびＲ24はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、または共に合して３〜７員シクロアルキル環を形成；
    Ｚは酸素、
    Figure 2010209096
     ｘは２、３または４；
    Ｒ25，Ｒ26およびＲ27はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、またはＲ26とＲ27は共に合して３〜７員シクロアルキル環を形成
    であり、上述の環、それ単独もしくは他の基の一部としてのアリール、またはそれ単独もしくは他の基の一部としてのヘテロアリールはそれぞれ必要に応じて、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル基の１つ以上で置換されてもよい］
  2. 医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤、および処置に有効量の請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を包含するエンドセリン依存またはアンギオテンシンＩＩ依存障害の処置用医薬組成物。
  3. 式：
    Figure 2010209096
     ［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１の記載と同意義；
    Ｒ50はヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ2−アルキル、または−ＯＳＯ2−アリール；および
    Ｒ51は水素、または適当な窒素保護基
    である］
    で示される化合物。
  4. Ｒ51が−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｓｉ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、または−ＣＨ2ＯＣＨ2−アリールである請求項３に記載の化合物。
  5. 式：
    Figure 2010209096
    Figure 2010209096
     Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１ａおよびＲ１２は請求項１に記載と同意義；および
    Ｒ52はクロロ、ブロモ、ヨード、または−ＯＳＯ2ＣＦ3
    である］
    で示される化合物。
  6. Ｒ1が
    Figure 2010209096
     である請求項５に記載の化合物。
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Families Citing this family (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
ES2318899T3 (es) * 1998-07-06 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina.
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
WO2001044239A2 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU2456701A (en) * 1999-12-31 2001-07-16 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
US6271228B1 (en) * 2000-04-28 2001-08-07 Pfizer Inc. Blood pressure stabilization during hemodialysis
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040087484A1 (en) * 2000-12-01 2004-05-06 Sahota Pritam Singh Combination of organic compounds
HRP20040280B1 (hr) 2001-09-21 2013-09-30 Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corporation SPOJEVI KOJI SADRŽE LAKTAM I NJIHOVI DERIVATI KAO INHIBITORI FAKTORA Xa
MXPA04003553A (es) 2001-10-18 2004-07-22 Bristol Myers Squibb Co Mimeticos del peptido-1 similares aglucagon humano y su uso en tratamiento de diabetes y condiciones relacionadas.
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US6831102B2 (en) 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TWI328007B (en) * 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1553937B1 (en) 2002-10-23 2010-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US7632858B2 (en) 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7754755B2 (en) 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7429611B2 (en) 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8143425B2 (en) 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
JP4912314B2 (ja) 2004-10-26 2012-04-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 因子Ｘａ化合物
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CN101137412B (zh) 2005-01-13 2012-11-07 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
US20060160850A1 (en) 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
DE602006020327D1 (de) 2005-01-19 2011-04-07 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-aminder-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
ES2319461T3 (es) 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
KR20080027890A (ko) 2005-06-27 2008-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전성 증상의 치료에 유용한 ｐ2ｙ1 수용체의 ｎ-연결헤테로시클릭 길항제
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE485269T1 (de) 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
US20070117987A1 (en) * 2005-07-05 2007-05-24 Viviana Braude Process for preparing valsartan
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP2425715B1 (en) 2005-08-31 2014-03-05 University of Tennessee Research Foundation Treating symptoms of renal disease with selective androgen receptor modulators (SARM)
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
JP2009529005A (ja) * 2006-03-03 2009-08-13 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッド アンジオテンシン１受容体（ａｔ１）とエンドセリンａ（ｅｔａ）受容体に対する新規な二重作用受容体拮抗薬（ｄａｒａ）
WO2007109456A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
EP2021014A1 (en) 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
LT2038252T (lt) 2006-07-12 2016-12-12 University Of Tennessee Research Foundation Pakeistieji acilanilidai ir jų panaudojimo būdai
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
MX2009003658A (es) 2006-10-05 2009-04-22 Cv Therapeutics Inc Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno biciclico para utilizarse como inhibidores de desaturasa de estearoilo-coa.
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
AU2008209581B2 (en) 2007-01-22 2013-05-23 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US20080255161A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
JP2010526145A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，６］および［６，７］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
ES2388315T3 (es) 2007-05-04 2012-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,5]-bicíclicos de receptores GPR119 acoplados a la proteína G
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PL2173737T3 (pl) 2007-07-17 2012-06-29 Bristol Myers Squibb Co Sposób modulowania receptora GPR119 sprzężonego z białkiem G i wybrane związki
WO2009018065A2 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
WO2009035543A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
RU2443699C2 (ru) 2007-09-20 2012-02-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
WO2009134741A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
PE20091972A1 (es) 2008-05-19 2010-01-15 Schering Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores del factor ixa
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2009155448A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Ligand Pharmaceuticals Inc. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
US7863309B2 (en) 2008-07-24 2011-01-04 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
BRPI1014125A2 (pt) * 2009-03-17 2016-04-12 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto.
CA2756786A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
HUE033494T2 (en) * 2009-03-31 2017-12-28 Ligand Pharm Inc Biphenylsulfonamide Endothelin and Angiotensin II Receptor Antagonist for Glomerulosclerosis
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
MX339469B (es) 2009-05-26 2016-05-27 Abbvie Bahamas Ltd Agentes inductores de apotosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
ES2611107T3 (es) 2009-07-07 2017-05-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Agentes antihipertensivos de pirazol, de doble acción
US8372984B2 (en) 2009-07-22 2013-02-12 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US8609676B2 (en) 2009-08-04 2013-12-17 Merck Sharp & Dohme, Corp. 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor IXa inhibitors
IN2012DN02471A (ja) 2009-10-09 2015-08-21 Irm Llc
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
CN102711739B (zh) 2009-11-13 2015-12-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 双层片剂
RU2558798C2 (ru) 2009-11-13 2015-08-10 Астразенека Аб Составы таблетки с немедленным высвобождением
CN101921265B (zh) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途
CN101891735B (zh) * 2009-11-25 2012-07-18 北京理工大学 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
JP2013517295A (ja) 2010-01-19 2013-05-16 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重に作用するチオフェン、ピロール、チアゾールおよびフラン抗高血圧症薬
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EA201270755A1 (ru) 2010-04-08 2013-03-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Аналоги пиримидинилпиперидинилоксипиридинона в качестве модуляторов рецептора gpr119
WO2011130459A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
BR112012028445A2 (pt) 2010-05-06 2016-07-19 Bristol Myers Squibb Co compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
MX349533B (es) 2010-10-29 2017-08-02 Abbvie Inc Dispersiones solidas que contienen un agente inductor de apoptosis.
BR112013012740A2 (pt) 2010-11-23 2016-09-13 Abbvie Inc sais e formas cristalinas de um agente que induz apoptose
KR101841084B1 (ko) 2010-11-23 2018-03-23 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 선택적인 ｂｃｌ­２ 억제제를 사용하는 치료 방법
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
JP5731718B2 (ja) 2011-11-11 2015-06-10 ファイザー・インク ２−チオピリミジノン
MA37385B1 (fr) 2012-04-06 2019-09-30 Pfizer Inc Etat De Delaware Inhibiteurs de diacylglycérol-acyltransférase 2
WO2013173198A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
LT2858987T (lt) 2012-06-11 2018-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Fosforamido rūgšties provaistai iš 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)chinazolin-2-il]piridin-3-sulfonamido
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
KR102122941B1 (ko) 2012-07-13 2020-06-15 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법
LT6043B (lt) 2012-08-27 2014-06-25 Uab "Mibarsas" Organinės trąšos sapropelio pagrindu ir jų gamybos būdas
US9499482B2 (en) 2012-09-05 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
UA117574C2 (uk) 2012-11-20 2018-08-27 Лексікон Фармасьютікалз, Інк. Інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1
JP2016516691A (ja) 2013-03-11 2016-06-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのイソキノリン
JP6395798B2 (ja) 2013-03-11 2018-09-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン
EP2970295B1 (en) 2013-03-11 2016-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN105451554B (zh) * 2013-03-15 2019-06-11 南加利福尼亚大学 用于治疗血管紧张素相关疾病的方法、化合物和组合物
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
US9580422B2 (en) 2013-10-22 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP3119757B1 (en) 2014-03-17 2018-05-16 Pfizer Inc Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
WO2015150995A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
JP2017538769A (ja) 2014-12-22 2017-12-28 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
CN104761548B (zh) * 2015-04-27 2017-09-12 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法
CN107531647A (zh) 2015-05-05 2018-01-02 辉瑞大药厂 2‑硫代嘧啶酮类
CA2987179C (en) 2015-05-29 2020-08-25 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
CN107787322B (zh) 2015-06-17 2023-07-07 辉瑞大药厂 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
AU2016305590A1 (en) 2015-08-13 2018-02-15 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
EP3341367B1 (en) 2015-08-27 2021-02-24 Pfizer Inc Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
CN105481844A (zh) * 2015-12-08 2016-04-13 梁彦云 一种治疗高血压的药物组合物
CU24540B1 (es) 2015-12-29 2021-08-06 Pfizer 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos sustituidos como inhibidores de cetohexoquinasa
CN106188115A (zh) * 2016-07-13 2016-12-07 北京理工大学 廉价高效合成2‑二羟硼基‑n‑二甲异噁唑基‑n‑甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法
WO2018011681A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
KR102513342B1 (ko) 2016-07-22 2023-03-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글루코키나제 활성화제 및 그의 사용 방법
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
CN110049764A (zh) * 2016-10-13 2019-07-23 雷特罗芬公司 用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物
EP3592730B1 (en) 2017-03-09 2021-08-04 Truly Translational Sweden AB Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
PL3630188T3 (pl) 2017-05-31 2022-01-03 Amplio Pharma Ab Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację metotreksatu i nowobiocyny oraz zastosowanie wspomnianej kompozycji w terapii
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
CN111518770B (zh) 2017-12-19 2023-01-06 北京吉源生物科技有限公司 一种表达glp1和fgf21的干细胞及其用途
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
CA3105626A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
CA3110601C (en) 2018-08-31 2023-09-05 Pfizer Inc. Combinations for treatment of nash/nafld and related diseases
EP3856714A1 (en) 2018-09-26 2021-08-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
MX2021003606A (es) 2018-10-04 2021-08-16 Travere Therapeutics Inc Compuestos de bifenil-sulfonamida para el tratamiento de enfermedades de colageno tipo iv.
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
EP4578460A2 (en) 2019-05-20 2025-07-02 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
US20220363673A1 (en) 2019-06-28 2022-11-17 Pfizer Inc. 5-(Thiophen-2-YL)-1 H-Tetrazole Derivative as BCKDK Inhibitors Useful for Treating Various Diseases
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
PE20231066A1 (es) 2020-02-07 2023-07-17 Gasherbrum Bio Inc Agonistas heterociclicos de glp-1
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
HUE068344T2 (hu) 2020-06-09 2024-12-28 Pfizer Spirovegyületek mint melanokortin 4 receptor antagonisták és alkalmazásuk
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2022266370A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Aria Pharmaceuticals, Inc. Sparsentan for treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
US20240368123A1 (en) * 2021-08-26 2024-11-07 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Aromatic ring-containing biological antagonist, and preparation method therefor and use thereof
CN118119617A (zh) 2021-10-21 2024-05-31 年衍药业（上海）有限公司 一种双重拮抗剂及其用途
CR20240183A (es) 2021-12-01 2024-06-07 Pfizer Inhibidores y/o degradadores de bckdk
JP2024544021A (ja) 2021-12-06 2024-11-26 ファイザー・インク メラノコルチン４受容体アンタゴニストおよびそれらの使用
JP2025503136A (ja) 2022-01-26 2025-01-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 前糖尿病の治療又は２型糖尿病の発症リスクを低減する際に使用するためのダパグリフロジン
EP4490155A1 (en) 2022-03-09 2025-01-15 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN119255988A (zh) 2022-04-14 2025-01-03 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2023224963A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Aria Pharmaceuticals, Inc. Dual-acting angiotensin and endothelin receptor antagonists
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
US20240182468A1 (en) 2022-10-18 2024-06-06 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk
CN115745983A (zh) * 2022-11-23 2023-03-07 深圳信立泰药业股份有限公司 一种血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂及其应用
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
WO2024175082A1 (zh) * 2023-02-24 2024-08-29 江苏豪森药业集团有限公司 含芳环类衍生物拮抗剂的盐、其制备方法和应用
WO2024214038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2025099566A1 (en) 2023-11-08 2025-05-15 Pfizer Inc. A crystalline form of 6-fluoro-3-(2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid
WO2025149789A1 (en) * 2024-01-09 2025-07-17 Procos S.P.A. Process for the preparation of sparsentan
LT7101B (lt) 2024-01-16 2024-10-25 Steponavičius Petras Organinės trąšos sapropelio pagrindu ir jų gamybos būdas, panaudojant susmulkintus šiaudus, aukštapelkines durpes ir hidrogelį

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03115271A (ja) * 1989-07-03 1991-05-16 Merck & Co Inc アンギオテンシン２拮抗薬としての置換キナゾリノン類
GB2264710A (en) * 1992-03-04 1993-09-08 Merck & Co Inc Quinoline and azaquinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted biphenyl element
JPH08183786A (ja) * 1994-08-26 1996-07-16 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類
WO1997029748A1 (en) * 1996-02-20 1997-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997033886A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5240928A (en) * 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
EP0517812A4 (en) 1990-02-13 1995-10-18 Merck & Co Inc Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
SU1724657A1 (ru) 1990-02-26 1992-04-07 Научно-Производственный Кооператив "Охрана Природы" Способ приготовлени сапропелевого удобрени
FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1993-12-17 Elf Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CA2057089A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Eric E. Allen Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists
TW274551B (ja) 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2079982A1 (en) * 1991-10-07 1993-04-08 Stephen E. De Laszlo Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US5326776A (en) 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5256658A (en) 1993-01-15 1993-10-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Angiotensin II inhibitors
DE4300912A1 (de) 1993-01-15 1994-07-21 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
ES2126061T3 (es) 1993-03-24 1999-03-16 American Home Prod Piridopirimidinas substituidas como antihipertensores.
DE4320432A1 (de) 1993-06-21 1994-12-22 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate
ZA945190B (en) 1993-07-30 1995-02-24 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds
US5674879A (en) 1993-09-24 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist
US5438136A (en) 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
RU2041866C1 (ru) 1994-01-20 1995-08-20 Акционерное предприятие "Сапропель-Неро" Способ добычи и получения сапропелевого удобрения
FR2725987B1 (fr) 1994-10-19 1997-01-10 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
CA2168154A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-07 Natesan Murugesan Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
HUP9802034A3 (en) * 1995-04-04 2000-04-28 Encysive Pharmaceuticals Inc H Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin and use of the compounds
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
JP2001523218A (ja) 1996-02-20 2001-11-20 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
IT1283620B1 (it) 1996-04-19 1998-04-22 Luso Farmaco Inst "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista"
JPH09291078A (ja) 1996-04-25 1997-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd オルトメトキシフェニルピペラジニルアルコキシアリール基を有する新規イミダゾール誘導体及びその製造法
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5846985A (en) * 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
ES2318899T3 (es) * 1998-07-06 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03115271A (ja) * 1989-07-03 1991-05-16 Merck & Co Inc アンギオテンシン２拮抗薬としての置換キナゾリノン類
GB2264710A (en) * 1992-03-04 1993-09-08 Merck & Co Inc Quinoline and azaquinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted biphenyl element
JPH08183786A (ja) * 1994-08-26 1996-07-16 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類
WO1997029748A1 (en) * 1996-02-20 1997-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997033886A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
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ES2318899T3 (es) 2009-05-01
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ATE416772T1 (de) 2008-12-15
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GEP20033114B (en) 2003-11-25
HUP0104634A2 (en) 2002-10-28
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LT4864B (lt) 2001-11-26
RU2001103044A (ru) 2003-08-10
CZ200172A3 (cs) 2001-08-15
IL140622A0 (en) 2002-02-10
AU767456B2 (en) 2003-11-13
PL346443A1 (en) 2002-02-11

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