ES2310622T3

ES2310622T3 - Compuestos heterociclicos condensados y analogos de los mismos, moduladores de la funcion de los receptores nucleares de hormonas.

Info

Publication number: ES2310622T3
Application number: ES02798550T
Authority: ES
Inventors: Mark E. Salvati; James Aaron Balog; Dacia A. Pickering; Hong Zhu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2009-01-16
Anticipated expiration: 2022-12-18
Also published as: US20060020002A1; PL371191A1; US20030181728A1; AU2002364082A1; US7342034B2; PL206962B1; US7087636B2; HUP0500096A3; ATE404544T1; EP1467979A4; WO2003053358A2; EP1467979B1; EP1467979A2; US7291637B2; HUP0500096A2; DE60228330D1; US20050187273A1; JP4434740B2; AU2002364082A8; JP2005518382A

Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula Ia o una sal del mismo: (Ver fórmula) en la que los símbolos tienen los siguientes significados y, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente: G es un grupo arilo o heterociclo, siendo dicho grupo mono o policíclico, y que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones; Z es O; n = 1 ó 2; A1 es CR 7 ; A2 es CR 7 ; Y es O, S, S=O, SO2, NR 7 , C=O, OC=O, NR 1 C=O, C=CR 8 R 8'' , (CR 7 R 7'' )n, en el que n = 1-3; W es CR 7 R 7'' -CR 7 R 7'' , CR 8 =CR 8'' , CR 7 R 7'' -C=O, NR 9 -CR 7 R 7'' , N=CR 8 , N=N, NR 9 -NR 9'' , S-CR 7 R 7'' , SO-CR 7 R 7'' , SO2-CR 7 R 7'' , cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, o arilo o arilo sustituido; Q1 es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, halo, CN, R 1 OC=O, R 4 C=O, R 5 R 6 NC=O, HOCR 7 R 7'' , nitro, R 1 OCH2, R 1 O, NH2, C=OSR 1 , SO2R 1 o NR 4 R 5 ; Q2 es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustitui-do, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, halo, CN, R 1 OC=O, R 4 C=O, R 5 R 6 NC=O, HOCR 7 R 7'' , nitro, R 1 OCH2, R 1 O, NH2, C=OSR 1 , SO2R 1 o NR 4 R 5 ; L es un enlace; R 1 y R 10 son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R 2 es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R 4 es...

Description

Compuestos heterocíclicos condensados y análogos de los mismos, moduladores de la función de los receptores nucleares de hormonas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos cíclicos condensados, al uso de tales compuestos en el tratamiento de afecciones asociadas a los receptores nucleares de hormonas, tales como el cáncer y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes de la invención

Los receptores nucleares de hormonas (NHR) constituyen una gran superfamilia de factores de transcripción dependientes de ligandos y específicos de secuencia. Los miembros de esta familia influyen en la transcripción directamente, a través de la unión específica a los genes promotores diana (Evans, en Science 240: 889-895 (1988)), o indirectamente, a través de interacciones proteína-proteína con otros factores de transcripción (Jonat y col., Cell 62: 1189-1204 (1990), Schuele y col., Cell 62: 1217-1226 (1990), y Yang-Yen y col., Cell 62: 1205-1215 (1990)). La superfamilia de receptores nucleares de hormonas (también conocida en la técnica como la "superfamilia de receptores de hormonas esteroides/tiroideas") incluye receptores para una diversidad de ligandos hidrófobos, incluidos el cortisol, la aldosterona, el estrógeno, la progesterona, la testosterona, la vitamina D3, la hormona tiroidea y el ácido retinoico (Evans, 1988, supra). Además de estos receptores nucleares hormonales convencionales, la superfamilia contiene un número de proteínas que tienen ligandos desconocidos, llamados receptores nucleares hormonales huérfanos (Mangelsdorf y col., Cell 83: 835-839 (1995), O'Malley y col., Mol. Endocrinol. 10: 1293 (1996), Enmark y col., Mol. Endocrinol. 10, 1293-1307 (1996) y Giguere, Endocrin. Rev. 20, 689-725 (1999)). Los receptores nucleares hormonales convencionales son por lo general transactivadores en presencia del ligando, y pueden ser represores activos o transcripcionalmente inertes en ausencia del ligando. Estos receptores nucleares hormonales huérfanos están bajo el control de ligandos ubicuos que no se han identificado, o no necesitan la unión de un ligando para ejercer estas actividades.

Al igual que otros factores de transcripción, los receptores nucleares hormonales tienen una estructura modular, que comprende tres dominios diferentes: un dominio N-terminal de tamaño variable que contiene una función de activación transcripcional AF-1, un dominio de unión de ADN altamente conservado y un dominio de unión al ligando moderadamente conservado. El dominio de unión al ligando no sólo es responsable de la unión al ligando específico sino que también contiene una función de activación transcripcional denominada AF-2 y un dominio de dimerización (Wurtz y col., Nature Struc. Biol. 3, 87-94 (1996), Parker y col., Nature Struc. Biol. 3, 113-115 (1996) y Kumar y col., Steroids 64, 310-319 (1999)). Aunque la secuencia proteica general de estos receptores puede variar significativamente, todos comparten una organización estructural común indicativa de divergencia de un arquetipo ancestral, y similitud sustancial (especialmente, similitud de secuencia) en el dominio de unión al ligando.

Los receptores nucleares de hormonas que se unen a esteroides (SB-NHR) comprenden una superfamilia de receptores nucleares hormonales. Estos receptores están relacionados porque comparten una similitud de secuencia mayor unos con otros, en particular en el dominio de unión al ligando (LBD), que con los otros miembros de la superfamilia de NHR (Evans, 1988, supra) y todos utilizan ligandos basados en esteroides. Algunos ejemplos de esta subfamilia de NHR son el receptor de andrógenos (AR), el receptor de estrógenos (ER), el receptor de progesterona (PR), el receptor de glucocorticoides (GR), el receptor de mineralicorticoides (MR), el receptor de aldosterona (ALDR) y el receptor de esteroides y xenobióticos (SXR) (Evans y col., documento WO 99/35246). Basándose en la fuerte similitud de secuencias en el LBD, varios receptores huérfanos pueden también ser miembros de la subfamilia SB-NHR.

En coherencia con la gran similitud de secuencias encontrada en el LBD para cada SB-NHR, los ligandos naturales para cada uno derivan de un núcleo esteroide común. Los ejemplos de algunos de los ligandos basados en esteroides utilizados por los SB-NHR incluyen el cortisol, la aldosterona, el estrógeno, la progesterona, la testosterona y la dihidrotestosterona. La especificidad de un ligando particular basado en esteroide para un SB-NHR frente a otro se obtiene por sustitución diferencial alrededor del núcleo esteroide. La elevada afinidad de unión a un SB-NHR particular, acoplada con el alto nivel de especificidad para ese SB-NHR particular, puede alcanzarse con cambios estructurales menores alrededor del núcleo esteroide (por ejemplo, Waller y col., Toxicol. Appl. Pharmacol. 137, 219-227 (1996) y Mekenyan y col., Environ. Sci. Technol. 31, 3702-3711 (1997), afinidad de unión para la progesterona hacia el receptor de andrógenos comparado con la testosterona).

Se han descrito numerosos agonistas esteroides y no esteroides derivados sintéticamente para los miembros de la familia SB-NHR. Muchos de estos ligandos agonistas y antagonistas se usan clínicamente en los seres humanos para tratar una diversidad de afecciones médicas. RU486 es un ejemplo de un agonista sintético del PR, que se utiliza como un agente de control de la natalidad (Vegeto y col., Cell 69: 703-713 (1992)), y Flutamida es un ejemplo de un antagonista de AR, que se utiliza para el tratamiento del cáncer de próstata (Neri y col., Endo. 91, 427-437 (1972)). El tamoxifeno es un ejemplo de un modulador específico de tejidos de la función ER, que se usa en el tratamiento del cáncer de mama (Smigel, J. Natl. Cancer Inst. 90, 647-648 (1998)). El tamoxifeno puede actuar como un antagonista del ER en el tejido mamario mientras actúa como un agonista del ER en el hueso (Grese y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 94, 14105-14110 (1997)). Como consecuencia de los efectos tisulares selectivos observados para el tamoxifeno, a este agente y a agentes similares se los denomina "agonistas parciales" o "antagonistas parciales". Además de los ligandos no endógenos derivados sintéticamente, pueden obtenerse ligandos no endógenos para NHR de fuentes de alimentos (Regal y col., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223, 372-378 (2000) y Hempstock y col., J. Med. Food 2, 267-269 (1999)). Los fitoestrógenos flavonoides son un ejemplo de un ligando no natural para SB-NHR que se obtiene fácilmente de una fuente alimenticia tal como la soya (Quella y col., J. Clin. Oncol. 18, 1068-1074 (2000) y Banz y col., J. Med. Food 2, 271-273 (1999)). La capacidad para modular la actividad transcripcional de NHR individuales por la adición de un ligando de molécula pequeña, los convierte en dianas ideales para el desarrollo de agentes farmacéuticos para una diversidad de estados de enfermedad.

Como se ha mencionado anteriormente, los ligandos no naturales pueden elaborarse sintéticamente para servir como moduladores de la función de los NHR. En el caso de SB-NHR, la construcción de un ligando no natural puede incluir la identificación de una estructura nuclear que imite el sistema natural del núcleo esteroide. Esto puede alcanzarse por selección aleatoria frente a varios SB-NHR o a través de enfoques dirigidos usando las estructuras cristalinas disponibles de una diversidad de dominios de unión a ligandos de NHR (Bourguet y col., Nature 375, 377-382 (1995), Brzozowski, y col., Nature 389, 753-758 (1997), Shiau y col., Cell 95, 927-937 (1998) y Tanenbaum y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 95, 5998-6003 (1998)). La sustitución diferencial alrededor de tal núcleo que imita al núcleo esteroide puede proporcionar agentes con selectividad para un receptor frente a otro. Además, tales modificaciones pueden usarse para obtener agentes con actividad agonista o antagonista para un SB-NHR particular. La sustitución diferencial alrededor del núcleo que imita al esteroide puede dar lugar a la formación de una serie de agonistas y antagonistas de elevada afinidad con especificidad para, por ejemplo ER frente a PR frente a AR frente a GR frente a MR. Tal enfoque de sustitución diferencial se ha informado, por ejemplo, para moduladores de NHR de esteroides basados en quinolina en J. Med. Chem., 41, 623 (1999); en los documentos WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5696127; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808 y WO 9619458. El documento WO 00/77011 está dirigido a compuestos que contienen silicio útiles como moduladores de receptores nucleares hormonales en mamíferos, en particular los receptores de retinoides y los receptores de farnesoides.

Los compuestos de la presente invención comprenden un núcleo que sirve como imitación de esteroide, y son útiles como moduladores de la función de los receptores nucleares de hormonas que se unen a esteroides, así como de otros NHR como se describe a continuación.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos cíclicos condensados de la siguiente fórmula I y sales de los mismos, compuestos que son especialmente útiles como moduladores de la función de los receptores nucleares de hormonas:

1

Como se usa en la fórmula I, y a través de toda la memoria descriptiva, los símbolos tienen el siguiente significado a menos que se especifique de otra manera y, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente:

G es un grupo arilo o heterociclo (por ejemplo, heteroarilo), siendo el que dicho grupo es mono o policíclico, y que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones, de preferencia con hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, halo, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, CN, R^{1}OC=O, R^{1}C=O, R^{1}C=S, R^{1}HNC=O, R^{1}R^{2}NC=O, HOCR^{3}R^{3'}, nitro, R^{1}OCH_{2}, R^{1}O, NH_{2}, NR^{4}R^{5}, SR^{1}, S=OR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{1'}, (R^{1}O)(R^{1'}O)P=O, oxo, (R^{1})(R^{1'})P=O, o (R^{1'})(NHR^{1})P=O;

Z es O, S, NH, o NR^{6};

E y M se seleccionan tal que:

(i) E es S, SO, SO_{2}, NH, NR^{7} o CR^{7}R^{7'} y M es C-Q_{2}; o

(ii) E es C=CR^{10}R^{10'} y M es N o C-Q_{2};

A_{1} es CR^{7} o N;

A_{2} es CR^{7} o N;

Y es O, S, S=O, SO_{2}, NR^{7}, C=O, OC=O, NR^{1}C=O, C=CR^{8}R^{8'}, (CR^{7}R^{7'})n, en el que n = 1-3;

W es CR^{7}R^{7'}-CR^{7}R^{7'}, CR^{8}=CR^{8'}, CR^{7}R^{7'}-C=O, NR^{9}-CR^{7}R^{7'}, N=CR^{8}, N=N, NR^{9}-NR^{9'}, S-CR^{7}R^{7'}, SO-CR^{7}R^{7'}, SO_{2}-CR^{7}R^{7'}, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, o arilo o arilo sustituido;

Q_{1} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo (por ejemplo , heteroarilo) o heterociclo sustituido (por ejemplo, heteroarilo sustituido), halo, CN, R^{1}OC=O, R^{4}C=O, R^{5}R^{6}NC=O, HOCR^{7}R^{7'}, nitro, R^{1}OCH_{2}, R^{1}O, NH_{2}, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1} o NR^{4}R^{5};

Q_{2} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo (por ejemplo , heteroarilo) o heterociclo sustituido (por ejemplo, heteroarilo sustituido), halo, CN, R^{1}OC=O, R^{4}C=O, R^{5}R^{6}NC=O, HOCR^{7}R^{7'}, nitro, R^{1}OCH_{2}, R^{1}O, NH_{2}, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1} o NR^{4}R^{5};

L es un enlace, (CR^{7}R^{7'})n, NH, NR^{5}, NH(CR^{7}R^{7'})n, o NR^{5}(CR^{7}R^{7'})n, donde n = 0-3;

R^{1} y R^{1'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

R^{2} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

R^{4} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, R^{1}OC=O, SO_{2}OR^{1}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{5} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1},o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{6} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, CN, OH, OR^{1}, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1},SO_{2}OR^{1}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{7} y R^{7'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, halo, N_{3} (es decir, azida), CN, OR^{1}, O(C=O)R^{1}, O(C=O)NHR^{1}, O(C=O)OR^{1}, nitro, hidroxilamina, hidroxilamida, amino, SR^{1}, SeR^{1}, NHR^{4}, NR^{2}R^{5}, NOR^{1}, tiol, alquiltio o alquiltio sustituido, R^{1}C=O, R^{1}OC=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1}, SOR^{1}, PO_{3}R^{1}R^{1'}, R^{1}R^{1'}NC=O, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{1'}, OSO_{2}-arilo, OSO_{2}-(arilo sustituido), OSO_{2}-heterociclo, OSO_{2}- (heterociclo sustituido), o COCl;

R^{8} y R^{8'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, nitro, halo, CN, OR^{1}, amino, NHR^{4}, NR^{2}R^{5}, NOR^{1}, alquiltio o alquiltio sustituido, C=OSR^{1}, R^{1}OC=O, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, R^{1}R^{1'}NC=O, SO_{2}OR^{1}, S=OR^{1}, SO_{2}R^{1}, PO_{3}R^{1}R^{1'}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{9} y R^{9'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, CN, OH, OR^{1}, R^{1}C=O, R^{1}OC=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}OR^{1}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'}; y

R^{10} y R^{10'} son cada uno independientemente H, R^{1}, COOR^{1}, CONR^{1}R^{2}, halo (es decir, Cl, F, Br, I), CN, OR^{1}, R^{1}C=O, SO_{2}OR^{1}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'}.

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Los compuestos dentro de la fórmula I son nuevos, de los cuales un subgénero de preferencia es la fórmula Ia siguiente y sus sales:

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2

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en la que

G, Y, W, Q_{1} y Q_{2} son como se definieron anteriormente;

A_{1} es CR^{7};

A_{2} es CR^{7};

n = 1-2;

Z es O; y

L es un enlace.

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Otro subgénero de preferencia es la fórmula Ib siguiente y sus sales:

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3

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en la que

G, W, Y, R^{7}, Q_{1} y Q_{2} son como se definieron anteriormente;

A_{1} es CR^{7};

A_{2} es CR^{7};

Z es O; y

L es un enlace.

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Otro subgénero de preferencia es la fórmula Ic siguiente y sus sales:

4

en la que

G, W y Q_{1} son como se definieron anteriormente;

E es C=CR^{10}R^{10'} y M es N o C-Q_{2} donde Q_{2} es como se definió anteriormente;

Y es C=O, C=CR^{8}R^{8'}, (CR^{7}R^{7'})n, en el que n = 1-3;

R^{10} y R^{10'} son cada uno independientemente H, R^{1},COOR^{1}, CONR^{1}R^{2}, Cl, F, Br, I, CN, OR^{1}, R^{1}C=O, SO_{2}OR^{1}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

A_{1} es CR^{7};

A_{2} es CR^{7};

Z es O;

L es un enlace;

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Otro subgénero de preferencia es la fórmula Id siguiente y sus sales:

5

en la que

G, Y, W, R^{7}, R^{7'}, Q_{1} y Q_{2} son como se definieron anteriormente

A_{1} es CR^{7};

A_{2} es CR^{7};

Z es O; y

L es un enlace;

E es CR^{7}R^{7'};

con la condición de que cuando A_{1} y A_{2} son CH; Y es O, CH_{2} o NH; W es CH_{2}-CH_{2} o CH=CH; Q_{2} es H o CH_{2}OH; y Q_{1} es H o CH_{2}OH, entonces (i) G-L no es piridinilo, fenilo, diclorofenilo, bromofenilo o metoxifenilo cuando E es CH(OH) o CH(OCH_{3}) y (ii) G-L no es metoxifenilo o fenilo sustituido con -OCH_{2}CH_{2}-SB donde SB es dimetilamino, dietilamino, piperidinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo cuando E es CH_{2}.

De preferencia, los compuestos de fórmula I son monoméricos, y no están comprendidos dentro de otros oligómeros o polímeros.

Los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos comprenden un núcleo que puede servir como mimético de esteroides (y no requieren la presencia de una estructura de tipo esteroide (por ejemplo, análogo de ciclopentanoperhidrofenantreno)).

Descripción adicional de la invención

Las siguientes son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en este documento se aplica a ese grupo o término a través de toda la presente memoria descriptiva individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otra manera.

Los términos "alquilo" y "alc" se refieren a un radical (hidrocarburo) alcano de cadena lineal o ramificada que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, de preferencia desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentes, de preferencia desde 1 hasta 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los ejemplos de sustituyentes incluyen pero no se limitan a uno o más de los siguientes grupos: halo (por ejemplo, un único sustituyente halo o múltiples sustituyentes halo que forman, en el último caso, grupos tales como un grupo perfluoroalquilo o un grupo alquilo que lleva Cl_{3} o CF_{3}), alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxi (es decir, -COOH), alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino (es decir, -NH_{2}), carbamoílo o carbomoílo sustituido, carbamato o carbamato sustituido, urea o urea sustituida, amidinilo o amidinilo sustituido, tiol (es decir, -SH), arilo, heterociclo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -S-arilo, -S-heterociclo, -S=O-arilo, -S=O-heterociclo, arilalquilo-O-, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-heterociclo, -NHS(O)_{2}-arilo, -NHS(O)_{2}-heterociclo, -NHS(O)_{2}NH-arilo, -NHS(O)_{2}NH-heterociclo, -P(O)_{2}-arilo, -P(O)_{2}-heterociclo, -NHP(O)_{2}-arilo, -NHP(O)_{2}-heterociclo, -NHP(O)_{2}
NH-arilo, -NHP(O)_{2}NH-heterociclo, -O-arilo, -O-heterociclo, -NH-arilo, -NH-heterociclo, -NHC=O-arilo, -NHC=O-alquilo, -NHC=O-heterociclo, -OC=O-arilo, -OC=O-heterociclo, -NHC=ONH-arilo, -NHC=ONH-heterociclo,
-OC=OO-arilo, -OC=OO-heterociclo, -OC=ONH-arilo, -OC=ONH-heterociclo, -NHC=OO-arilo, -NHC=OO-heterociclo, -NHC=OO-alquilo, -C=ONH-arilo, -C=ONH-heterociclo, -C=OO-arilo, -C=OO-heterociclo, -N(alquil)S(O)_{2}-arilo, -N(alquil)S(O)_{2}-heterociclo, N(alquil)S(O)_{2}NH-arilo, -N(alquil)S(O)_{2}NH-heterociclo, -N(alquil)P(O)_{2}-arilo, -N(alquil)P(O)_{2}-heterociclo, -N(alquil)P(O)_{2}NH-arilo, -N(alquil)P(O)_{2}NH-heterociclo, -N(alquil)-arilo, -N(alquil)-heterociclo, -N(alquil)C=O-arilo, -N(alquil)C=O-heterociclo, -N(alquil)C=ONH-arilo, N(alquilo)C=ONH-heterociclo, -OC=ON(alquil)-arilo, -OC=ON(alquil)-heterociclo, -N(alquil)C=OO-arilo, -N(alquil)C=OO-heterociclo, -C=ON(alquil)-arilo, -C=ON(alquil)-heterociclo, -NHS(O)_{2}N(alquil)-arilo, -NHS(O)_{2}(alquil)-heterociclo, -NHP(O)_{2}(alquil)-arilo, NHP(O)_{2}N(alquil)-arilo, -NHC=ON(alquil)-arilo, -NHC=ON(alquil)-heterociclo, -N(alquil)P(O)_{2}N(alquil)-arilo, -N(alquil)S(O)_{2}N(alquil)-heterociclo, -N(alquil)P(O)_{2}N(alquil)-arilo, -N(alquil)PO)_{2}N(alquil)-heterociclo, -N(alquil)C=ON(alquil)-arilo, y -N(alquil)C=ON(alquil)-heterociclo. En los ejemplos de sustituyentes mencionados anteriormente, en cada caso, los grupos tales como "alquilo", "arilo" y "heterociclo" pueden estar por sí mismos opcionalmente sustituidos; por ejemplo, "alquilo" en el grupo "NCH=OO-alquilo" nombrado anteriormente puede estar opcionalmente sustituido de manera que tanto "NHC=OO-alquilo" como "NCH=OO-alquilo sustituido" son ejemplos de sustituyentes.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etenilo o allilo. "Alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes, de preferencia de 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo o alquilo sustituido, así como también aquellos grupos nombrados anteriormente como ejemplos de sustituyentes de alquilo.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen el etinilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido con uno o más sustituyentes, de preferencia de 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo o alquilo sustituido, así como también aquellos grupos nombrados anteriormente como ejemplos de sustituyentes de alquilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico totalmente saturado que contiene desde 1 hasta 4 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes, de preferencia desde 1 hasta 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, nitro, ciano, alquilo o alquilo sustituido, así como también aquellos grupos nombrados anteriormente como sustituyentes de arilo de preferencia en la definición para G. Los ejemplos de sustituyentes también incluyen sustituyentes con uniones spiro o sustituyentes cíclicos condensados, especialmente cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido.

El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico parcialmente insaturado que contiene desde 1 hasta 4 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc. "Cicloalquenilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquenilo sustituido con uno o más sustituyentes, de preferencia desde 1 hasta 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, nitro, ciano, alquilo o alquilo sustituido, así como también aquellos grupos nombrados anteriormente como ejemplos de sustituyentes de alquilo, y como se mencionaron previamente como sustituyentes de arilo de preferencia en la definición para G. Los ejemplos de sustituyentes también incluyen sustituyentes con uniones spiro o sustituyentes cíclicos condensados, especialmente cicloalquilo o cicloalquilo sustituido.

Los términos "alcoxi" o "alquiltio" se refieren a un grupo alquilo según se describió anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente. Los términos "alcoxi sustituido" o "alquiltio sustituido" se refieren a un grupo alquilo sustituido según se describió anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno o de azufre, respectivamente.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxi unido a través de un grupo carbonilo.

El término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilo unido a través de un grupo carbonilo. El término "alquilcarboniloxi" se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido a través de un enlace de oxígeno.

Los términos "arilalquilo", "arilalquilo sustituido", "cicloalquilalquilo", "cicloalquilalquilo sustituido", "cicloalquenilalquilo","cicloalquenilalquilo sustituido", "heterocicloalquilo" y "heterocicloalquilo sustituido" se refieren a grupos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo unidos a través de un grupo alquilo, sustituidos en el grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo y/o en el grupo alquilo donde se indica como "sustituido".

El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos, cíclicos, que tienen desde 1 hasta 5 anillos aromáticos, especialmente grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. En caso de contener dos o más anillos (bicíclico, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden estar unidos en un punto único (por ejemplo, bifenilo), o condensados (por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares). "Arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por uno o más sustituyentes, de preferencia 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, nitro, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, ciano, alquil-S(O)_{m}-(m= 0, 1 ó 2), alquilo o alquilo sustituido, así como también aquellos grupos nombrados anteriormente como sustituyentes de alquilo y como se mencionaron anteriormente como sustituyentes de arilo de preferencia en la definición para G. Los ejemplos de sustituyentes también incluyen sustituyentes cíclicos cíclicos condensados, tales como grupos heterociclo o cicloalquenilo, heterociclo o cicloalquenilo sustituidos, (por ejemplo, que forman de esa manera un grupo fluoroenilo, tetrahidronaftalenilo, o dihidroindenilo).

"Carbamoílo" se refiere al grupo -CONH- que está unido en un extremo al resto de la molécula y en el otro extremo a hidrógeno o a un resto orgánico (tal como alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, alquilcarbonilo, hidroxilo y nitrógeno sustituido). "Carbamato" se refiere al grupo -O-CO-NH- que está unido en un extremo al resto de la molécula y en el otro a hidrógeno o a un resto orgánico (tal como los listados anteriormente). "Urea" se refiere al grupo -NH-CO-NH- que está unido en un extremo al resto de la molécula y en el otro a hidrógeno o a un resto orgánico (tal como los listados anteriormente). "Amidinilo" se refiere al grupo -C(=NH)(NH_{2}). "Carbamoílo sustituido", "carbamato sustituido", "urea sustituida" y "amidinilo sustituido" se refieren a grupos carbamoílo, carbamato, urea o amidinilo según se describieron anteriormente en los que uno más de los grupos hidrógeno están reemplazados por un resto orgánico (tal como los listados anteriormente).

Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos cíclicos totalmente saturados, o parcialmente o totalmente insaturados, incluidos aromáticos (es decir, "heteroarilo") (por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros, o tricíclicos de 10 a 16 miembros) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. (El término "heteroarilio" se refiere a un grupo heteroarilo que lleva un átomo de nitrógeno cuaternario y por consiguiente una carga positiva.) El grupo heterocíclico puede estar unido al resto de la molécula en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos. Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen el óxido de etileno, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, hexahidrodiazepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, y similares. Los ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofurazanilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidrobenzodioxinilo, dihidrodioxidobenzotiofenilo, dihidroisoindolilo, dihidroindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), triazinilazepinilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Los ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

"Heterociclo sustituido" y "heterocíclico sustituido" (tal como "heteroarilo sustituido") se refiere a un grupo heterociclo o heterocíclico sustituido con uno o más sustituyentes, de preferencia desde 1 hasta 4 sustituyente, en cualquier punto de unión disponible. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, nitro, oxo (es decir, =O), ciano, alquil-S(O)_{m}- (m = 0, 1 ó 2), alquilo o alquilo sustituido, así como también aquellos grupos nombrados anteriormente como ejemplos de sustituyentes de
alquilo, y como se mencionaron previamente como sustituyentes de preferencia de heterociclo en la definición para G.

El término "nitrógeno cuaternario" se refiere a un átomo de nitrógeno tetravalente cargado positivamente incluidos, por ejemplo, el nitrógeno cargado positivamente en un grupo tetraalquilamonio (por ejemplo, tetrametilamonio, N-metilpiridinio), el nitrógeno cargado positivamente en las especies protonadas de amonio (por ejemplo, trimetil-hidroamonio, N-hidropiridinio), el nitrógeno cargado positivamente en los N-óxidos de amina (por ejemplo, N-óxido de N-metil-morfolina, N-óxido de piridina), y el nitrógeno cargado positivamente en un grupo N-amino-amonio (por ejemplo, N-aminopiridinio).

Los términos "halógeno" o "halo" se refieren a cloro, bromo, flúor o yodo.

Los términos "hidroxilamina" e "hidroxilamida" se refrieren a los grupos OH-NH- y OH-NH-CO-, respectivamente.

Cuando a un grupo funcional se le llama "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para mitigar, especialmente descartar, reacciones laterales indeseadas en el sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los procedimientos y compuestos descritos en este documento incluyen, sin limitación, los descritos en libros de texto convencionales, tales como Greene, T. W. y col., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991).

Cuando se usa un término tal como "(CRR)_{n}", significa una cadena de alquilo opcionalmente sustituida presente entre dos fragmentos a los que está unida, la longitud de dicha cadena está definida por el intervalo descrito por el término n. Un ejemplo de esto es n= 0-3, que implica desde cero hasta tres unidades (CRR) entre los dos fragmentos, que están unidos a las unidades (CRR) primaria y terminal. En el caso en que el término se establece como cero (n = 0), existe un enlace entre los dos fragmentos unidos a (CRR).

A menos que se indique de otra manera, se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.

Los grupos divalentes, tales como los presentados en la definición de W (por ejemplo, NR^{9}-CR^{7}R^{7'}), pueden estar unidos en cualquier dirección al resto de la molécula (por ejemplo, 600
6 para el grupo mencionado anteriormente dentro de la definición de W).

Anión carboxilato se refiere a un grupo -COO^{-} cargado negativamente.

Los compuestos de fórmula I forman sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en este documento incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se especifique de otra manera. El término "sal(es)", según se usa en este documento, significa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero no limitado a piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero no limitado a ácido carboxílico, pueden formarse iones bipolares ("sales internas") y están incluidos dentro del término "sal(es)" según se usa en este documento. Resultan de preferencia las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque pueden ser útiles también otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento y purificación que pueden usarse durante la preparación. Pueden formarse sales de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido por liofilización.

Los compuestos de fórmula I que contienen un resto básico, tal como, pero no limitado a una amina o un anillo piridina o imidazol, pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, hidroxietanosulfonatos (por ejemplo, 2-hidroxietanosulfonatos), lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalensulfonatos (por ejemplo, 2-naftalensulfonatos), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por ejemplo, 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en este documento), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

Los compuestos de fórmula I que contienen un resto ácido, tal como pero no limitado a ácido carboxílico, pueden formar sales con una diversidad de bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilos inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

También están contemplados en este documento los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" según se usa en este documento significa un compuesto que, tras la administración a un sujeto, sufre conversión química por procesos metabólicos o químicos dando un compuesto de la fórmula I, o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I incluyen, por ejemplo, hidratos.

Los compuestos de la fórmula I, y las sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como un amido o imino éter). Todas tales formas tautoméricas están contempladas en este documento como parte de la presente invención.

Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos (por ejemplo, aquellos que pueden existir por la existencia de carbonos asimétricos en diversos sustituyentes), incluidas las formas enantioméricas y diastereoméricas, están contemplados dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros (por ejemplo, como un isómero óptico puro o sustancialmente puro con una actividad especificada), o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener configuración S o R como está definido por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. Las formas racémicas pueden resolverse por medio de procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados estereoisoméricos o separación por cromatografía quiral en columna. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de los racematos por medio de cualquier procedimiento adecuado, incluidos pero sin limitación, procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización.

Todos los isómeros configuracionales de los compuestos de la presente invención están contemplados, ya sea en una mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de compuestos de la presente invención abarca tanto a los isómeros cis (Z) como trans (E) de alquenos, así como también los isómeros cis y trans de hidrocarburos cíclicos o anillos heterocíclicos. En algunos casos, por ejemplo, la conformación exo o endo puede resultar de preferencia para los sistemas de anillos condensados unidos a G-L en la fórmula I. Por ejemplo, para los antagonistas de receptores de andrógenos (o moduladores selectivos de receptores de andrógenos), donde Y es O o NR^{7}, la configuración exo puede resultar de preferencia, mientras que para la mayoría de otras definiciones de Y, puede resultar de preferencia la configuración endo. Como puede apreciarse, la configuración de preferencia puede ser una función del compuesto particular y su actividad preferida. La separación de los isómeros configuracionales puede alcanzarse por medio de cualquier procedimiento adecuado, tal como la cromatografía en columna.

A través de toda la memoria descriptiva, pueden elegirse los grupos y los sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.

Las formas de realización indicadas en este documento como ejemplares o de preferencia tienen intención ilustrativa y no limitante.

Procedimientos de preparación

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por medio de procedimientos tales como los ilustrados en los siguientes Esquemas I a XXII. Un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararlos fácilmente los expertos en la técnica. Pueden usarse técnicas combinatorias en la preparación de compuestos, por ejemplo, donde los intermedios poseen grupos adecuados para estas técnicas. Véanse los siguientes, que describen otros procedimientos que pueden usarse en la preparación de compuestos de la presente invención: Li, y col., Eur. J. Org. Chem. 9,1841-1850 (1998); Li, Y-Q, Synlett. 5, 461-464 (1996); Thiemann, y col., Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1886-1893 (1994); Tsuge y col., Heterocycles 14, 423-428 (1980); Ward y col., Can J. Chem. 75, 681-693 (1997); Ward y col., Can J. Chem. 69, 1487-1497 (1991); Ward y col., Tetrahedron Lett. 31, 845-848 (1990); Fleming y col., J. Org. Chem. 44, 2280-2282 (1979); Jankowski y col., J. Organomet. Chem. 595, 109-113 (2000); Keglevich y col., J. Organomet. Chem. 579, 182-189 (1999); Keglevich y col., J. Organomet. Chem. 570, 49-539 (1998); Jankowskiy col., Hetroat. Chem. 7, 369-374 (1996); Jankowski y col., J. Am. Chem. Soc. 113, 7011-7017 (1991); Quin y col., Tetrahedron Lett. 31, 6473-6476 (1990); Quin y col., J. Org. Chem. 59, 120-129 (1994); Quin y col., J. Org. Chem. 58, 6212-6216 (1993); Quin y col., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 349-362 (1991); Quiny col., Hetroat. Chem. 2, 359-367 (1991); Hussong y col., Phosphorus Sulfur. 25, 201-212 (1985); Quiny col., J. Org. Chem. 51, 3341-3347 (1986); Myers y col., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684-5692 (1992); Myers y col., J. Am. Chem. Soc. 113, 6682-6683 (1991); Shen y col., Patente de EEUU Nº 5817679; Cordone y col., J. Am. Chem. Soc. 111, 5969-5970 (1989); Jung y col., J. Chem. Soc. Commun. 630-632 (1984); Lay y col., J. Am. Chem. Soc. 104, 7658-7659 (1982); González y col., J. Am. Chem. Soc. 117, 3405-3421 (1995); Kreher y col., Chem Ber. 125, 183-189 (1992); Simig y col., Synlett. 7, 425-426 (1990); Sha y col., J. Org. Chem. 55, 2446-2450 (1990); Drew y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 17, 1277-1284 (1985); Kreher y col., Anorg. Chem., Org Chem. 31B, 599-604 (1976); Avalos y col., Tetrahedron Lett. 39, 9301-9304 (1998); Gousse y col., Macromolecules 31, 314-321 (1998); Mikhailyuchenko y col., Khim. Geterotsikl. Soedin. 6, 751-758 (1993); Lubowitz y col., Patente de EEUU Nº 4476184; Padwa y col., J. Org. Chem. 61, 3706-3714 (1996); Schlessinger y col., J. Org. Chem. 59, 3246-3247(1994); Buchmeiser y col., Publicación WO Nº 9827423; Tanabe y col., Documento de Patente Japonesa JP 07144477; Mochizucki y col., Documento de Patente Japonesa JP 63170383; Hosoda y col., Documento de Patente Japonesa JP 62053963; Onaka y col., Documento de Patente Japonesa JP 62053964; Kato y col., Documento de Patente Japonesa JP 53086035; Kato y col., Documento de Patente Japonesa JP 51088631; Tottori y col., Documento de Patente Japonesa JP 49124225; Augustin y col., Documento de Patente Alemana DD101271; Title y col., Documento de Patente Francesa FR 2031538; Gousse y col., Polym. Int. 48, 723-731 (1999); Padwa y col., J. Org. Chem. 62, 4088-4096 (1997); Theurillat-Moritz y col., Tetrahedron: Asymmetry 7, 3163-3168 (1996); Mathews y col.,J. Carbohydr. Chem. 14, 287-297 (1995); Srivastava y col., Natl. Acad. Sci. Lett. (India) 15, 41-44 (1992); Mayorga y col., Rev. Cubana Quim. 4, 1-6 (1988); Kondoli y col., J. Chem. Res., Synop. 3, 76 (1987); Primelles y col., Cent. Azucar 7-14 (1985); Solov'eva y col., Khim. Geterotsikl. Soedin. 5, 613-615 (1984); Liu y col., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Joshi y col., Indian J. Chem, Sect. B. 22B, 131-135 (1983); Amos y col., Publicación WO Nº 9829495; Odagiri y col., Patente de EEUU Nº 4670536; Gallucci y col., Documento de Patente Europea EP 355435; Redmore, D. Patente de EEUU Nº 3821232; Nakano y col., Heterocycles 35, 37-40 (1993); Tomisawa y col., Chem. Pharm. Bull. 36, 1692-1697 (1988); Krow y col., J. Heterocycl. Chem. 22, 131-135 (1985); Krowy col., J. Org. Chem. 47, 1989-1993 (1982); Liu y col., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Nishikawa y col., Yaoxue Xuebao JP 01061457; y/o Rice y col., J. Med. Chem. 11, 183-185 (1968).

La referencia a cualquier documento en este documento no debe interpretarse como reconocimiento de que tal documento es técnica anterior.

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Esquema I

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R^{10'} = COOR^{1}, CN o CONR^{1}R^{2}

Las imidazolinonas de fórmulas IV y V, que son compuestos de fórmula I, se preparan como se ilustra en el Esquema I. Los intermedios de fórmula II (que pueden sintetizarse como se describe en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 09/885.798) se tratan con ditioacetales de ceteno de fórmula III para formar imidazolinonas de fórmula IV. La reacción tiene lugar, por ejemplo, en presencia de trietilamina o metóxido/etóxido de sodio en etanol o metanol a temperatura de reflujo según el procedimiento esquematizado por Huang y col., Synth. Commun. 21, 1177-1187 (1991). Los ditioacetales de ceteno de fórmula III están disponibles comercialmente o puede prepararlos un experto en la técnica.

El grupo éster en los compuestos de fórmula IV pueden hidrolizarse, por ejemplo, con hidróxido de sodio en disolventes tales como metanol o etanol a aproximadamente 0ºC hasta 50ºC para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente. El ácido puede convertirse en el éster correspondiente (R^{10'}= COOR^{1}) o la amida (R^{10'}=CONR^{1}R^{2}) de fórmula V por tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para formar el cloruro de ácido seguido por el tratamiento con el alcohol adecuado R^{1}-OH o la amina H-NR^{1}R^{2} respectivamente.

El tratamiento del cloruro ácido con amoníaco produce la amida insustituida, R^{10'}=CONH_{2}, que puede deshidratarse por medio de procedimientos convencionales para formar el nitrilo, R^{10'}=CN.

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Esquema II

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Como se ilustra en el Esquema II, un dieno de fórmula VI puede hacerse reaccionar con un dienófilo de fórmula VII (de mayor preferencia, donde E es S(O)n), bajo condiciones seleccionadas fácilmente por un experto en la técnica (tal como por medio de la adición de calor ("\Delta")), para obtener un compuesto de fórmula VIII, que es un compuesto de fórmula I. Un dieno intermedio de fórmula VI puede obtenerse de fuentes comerciales o puede prepararlo fácilmente un experto en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes documentos de la bibliografía y las referencias que se encuentran en los mismos: Hofman y col., J. Agric. Food Chem. 45, 898-906 (1997); Baciocchi y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 8, 821-824 (1975); Wu y col.,J. Heterocycles 38, 1507-1518 (1994); Yin y col., Tetrahedron Lett. 38, 5953-5954 (1997); Mic'ovic' y col., Tetrahedron 20, 2279-2287 (1964); Gorbunova y col., J. Org. Chem. 35, 1557-1566 (1999); Rassu y col., Chem. Soc. Rev. 29, 109-118 (2000); Kaberdin y col., Russ. Chem. Rev. 68, 765-779 (1999); Barluenga y col., Aldrichimica Acta 32, 4-15 (1999); Bogdanowicz-Szwed y col., Pol. Wiad. Chem. 52, 821-842 (1998); Casiraghi y col., Adv. Asymmetric Synth. 3, 113-189 (1998); y/o Baeckvall y col., Chem. Rev. 98, 2291-2312 (1998). Un dienófilo intermedio de fórmula VII puede obtenerse de fuentes comerciales o puede prepararlo fácilmente un experto en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes documentos de la bibliografía y las referencias que se encuentran en los mismos: Kato y col., Documento WO-9908679; Seijas y col., Documento EP-648757: Beeley y col., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 16, 2245-2251 (1994); Walder y col., Helv. Chem. Acta. 72, 1435-1443 (1989); Documentos JP-56118073 y 56081573; Lewis y col., J. Heterocycl. Chem. 8, 571-580 (1971).

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Esquema III

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Como se ilustra en el Esquema III, puede convertirse un compuesto de fórmula IX en compuestos de fórmula X y XI, que son compuestos de fórmula I. El tratamiento de un compuesto de fórmula IX con un agente reductor tal como NaBH_{4} en un sistema de disolventes tal como MeOH y THF, da un alcohol de fórmula X. El tratamiento de un compuesto de fórmula X, con un agente reductor tal como Et_{3}SiH, da lugar a la eliminación del grupo hidroxilo dando un compuesto de fórmula XI. Los procedimientos para la preparación de intermedios de fórmula IX se describen el las Solicitudes de EEUU Nº de Serie 09/885.381 y 60/271.672 y en los documentos citados en las mismas.

Esquema IV

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Como se ilustra en el Esquema IV, puede convertirse un compuesto de fórmula IX en un compuesto de fórmula XII, que es un compuesto de fórmula I. Un compuesto de fórmula IX puede tratarse con un agente reductor tal como NaBH_{4} en un disolvente tal como THF junto con un alcohol de fórmula R^{1}-OH. Una vez completa la reducción de la imida al alcohol intermedio (fórmula X), puede tratarse la mezcla con un ácido tal como HCl dando el éter de fórmula XII.

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Esquema V

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Como se ilustra en el Esquema V, puede convertirse un compuesto de fórmula X en un compuesto de fórmula XIII, que es un compuesto de fórmula I. Un compuesto de fórmula X puede tratarse con un agente acilante de fórmula Z'COCl o el anhídrido intermedio de fórmula (Z'COO)_{2}O en presencia de una base tal como Et_{3}N, con o sin calentamiento, dando un compuesto de fórmula XIII. Para los compuestos de fórmula XIII, Z' se describe como R^{1}, OR^{1} o NHR^{1}. Pueden obtenerse intermedios de fórmula Z'COCl o (Z'COO)_{2}O de fuentes comerciales o puede prepararlos un experto en la técnica.

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Esquema VI

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Como se ilustra en el Esquema VI, puede convertirse un compuesto de fórmula X en un compuesto de fórmula XIV, que es un compuesto de fórmula I. Un compuesto de fórmula X puede tratarse con un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdotEt_{2}O y un reactivo de fórmula (R^{1})_{3}SiR^{20} tal como Me_{3}SiR^{20} a temperatura baja tal como 0ºC dando un compuesto de fórmula XIV. Para los compuestos de fórmula XIV, R^{20} se describe como un grupo allilo sustituido (los grupos R^{7a} se seleccionan independientemente de los grupos incluidos en la definición de R^{7}), un grupo nitrilo o un grupo azida. Los intermedios de fórmula Me_{3}SiR^{20} pueden obtenerse de fuentes comerciales o puede prepararlos fácilmente un experto en la técnica.

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Esquema VII

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Como se ilustra en el Esquema VII, puede convertirse un compuesto de fórmula XIV en compuestos de fórmulas XV, XVI y XVII, que son compuestos de fórmula I. Un compuesto de fórmula XIV puede tratarse con una base acuosa tal como NaOH, de una manera conocida por los expertos en la técnica, para generar un derivado del ácido carboxílico de fórmula XV. Un compuesto de fórmula XV puede tratarse con intermedios de fórmula R^{1}-OH o R^{1}-NH_{2}, junto con cualquier selección de diferentes agentes de acoplamiento de péptidos bien conocidos por los expertos en la técnica, para generar un compuesto de fórmula XVI. Como alternativa, un compuesto de fórmula XV puede tratarse con un agente de cloración tal como SOCl_{2} o ClCOCOCl, de una manera bien conocida por los expertos en la técnica, para crear un cloruro ácido de fórmula XVII. Un compuesto de fórmula XVII puede tratarse con intermedios de fórmula R^{1}-OH o R^{1}-NH_{2} junto con una base tal como Et_{3}N, con o sin base o calor, para generar un compuesto de fórmula XVI. Los intermedios de fórmula R^{1}-OH o R^{1}-NH_{2} pueden obtenerse comercialmente o puede prepararlos un experto en la técnica.

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Esquema VIII

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Como se ilustra en el Esquema VIII, puede convertirse un compuesto de fórmula XV en un compuesto de fórmula XVIII, que es un compuesto de fórmula I. Un compuesto de fórmula XV puede tratarse con un reactivo tal como (PhO)_{2}
PON_{3} y un alcohol tal como t-butil alcohol dando un intermedio carbamato de t-butilo que puede posteriormente desprotegerse por medio de tratamiento con ácidos tales como TFA o HCl-etanólico dando el compuesto amina libre de fórmula XVIII.

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Esquema IX

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Como se ilustra en el Esquema IX, puede convertirse un compuesto de fórmula XVIII en compuestos de fórmulas XIX y XX, que son compuestos de fórmula I. Un compuesto de fórmula XVIII puede tratarse con un agente acilante tal como R^{1}Z''COCl o (R^{1}Z''CO)_{2}O, con una base tal como Et_{3}N, con o sin calentamiento, de una manera conocida por los expertos en la técnica, para generar un compuesto de fórmula XIX. Como alternativa, un compuesto de fórmula XVIII puede tratarse con un ácido de fórmula R^{1}Z''COOH junto con cualquier selección de diferentes agentes de acoplamiento de péptidos bien conocidos por los expertos en la técnica, para generar un compuesto de fórmula XIX. Un compuesto de fórmula XVIII puede tratarse también con un haluro de alquilo de fórmula R^{4}-X' (X'=halo; R^{4} no es arilo o heteroarilo (in)sustituido), en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3} o NaH, dando un derivado alquilamina de fórmula XX. Los intermedios de R^{4}-X' pueden obtenerse de fuentes comerciales o puede prepararlos un experto en la técnica.

Esquema X

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Como se ilustra en el Esquema X, puede convertirse un compuesto de fórmula XVIII en un compuesto de fórmula XXI, que es un compuesto de fórmula I. Un compuesto de fórmula XVIII puede tratarse con un intermedio aldehído de fórmula R^{7a}CHO, seguido por un agente reductor tal como NaB(O_{2}CCH_{3})_{3}H, de una manera conocida por los expertos en la técnica, dando un compuesto de fórmula XXI. Los intermedios de R^{7a}CHO pueden obtenerse de fuentes comerciales o puede prepararlos un experto en la técnica.

Esquema XI

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Como se ilustra en el Esquema XI, una ruta alternativa para la formación de un compuesto de fórmula XVIII puede alcanzarse a través de un compuesto azida de fórmula XXII. Puede obtenerse un compuesto de fórmula XXII a partir de las rutas descritas en el Esquema VI. El tratamiento de un compuesto de fórmula XXII con un agente reductor tal como trifenilfosfina en THF y agua o H_{2} con catalizador Pd/C en MeOH dará un compuesto de fórmula XVIII, que es un compuesto de fórmula I.

Esquema XII

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El esquema XII demuestra la ruta de la síntesis de compuestos de fórmula XXVIII, que son compuestos de fórmula I. Un experto en la técnica puede sintetizar fácilmente un intermedio bicíclico de partida de fórmula XXIII como se describe en las siguientes referencias de Pitha, J. y col., J. Med. Chem. 32, 96-100 (1989); Falck, J. R. y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2, 413-414 (1990); Baxter, E. W. y col., J. Org. Chem. 54, 2893-2904 (1989); Ried, W. y col. Chem. Ber. 120, 657-658 (1987); Kunng, F. A. y col., J. Org. Chem. 48, 4262-4266 (1988); Niwayama, S. y col., Tetrahedron Lett. 33, 883-886 (1992); Afarinkia, K. y col., Tetrahedron 55, 3129-3140 (1999); Bates, R. W. y col., Aust. J. Chem. 51, 383-387 (1998); Marko, I. E. y col., Tetrahedron Lett. 34, 7309-7312 (1993); Shimo, T. y col. J. Heterocycl. Chem. 29, 811-813 (1992); Matsui, T. y col., Heterocycles 34, 723-728 (1992); Matsui, T. y col., Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 316-318 (1988); Kvita, V. y col., Helv. Chim. Acta. 68, 1569-1576 (1985); Shiu, L.-H. y col., Organometallics 17, 4206-4212 (1998); Ager, D. J. y col., Heterocycles 37, 1789-1805 (1994); Ager, D. J. y col., J. Chem. Res., Synop. 12, 462-463 (1986); Bock, M., G. y col., Documento US 5686454, Herges, R. y col., Chem. Ber. 127, 1143-1145 (1994); Bock, M. G. y col., Documento EP 532097, Horton, D. y col., Carbohydr. Res. 216, 33-49 (1991); Chenier, P. J. y col., Synth. Commun. 18, 1947-1959 (1988), Verkruijsse, H. D. y col., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 105, 66-68 (1986); Gupta, I. y col.,J. Chem. Soc., Chem. Commun. 21, 1227-1228 (1982); Wilt, J. W. y col., J. Org. Chem. 47, 3721-3730 (1982); Klemarczyk, P. T. y col., Documento US 4312888, Yates, P. y col., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 10, 449-451 (1981); Figeys, H. P. y col., Tetrahedron Lett. 21, 2369-2372 (1980); Nallet, J. P. y col., Tetrahedron Lett. 20, 2583-2584 (1979); Rousseau, G. y col., Synthesis 67-70 (1978); Just, G. y col., Can. J. Chem. 54, 2925-2934 (1976); Just, G. y col., Can. J. Chem. 54, 849-950 (1976); Werstiuk, N. H. y col., Can. J. Chem. 53, 26-40 (1975); Mamer, O. A. y col. Can. J. Chem. 52, 1983-1987 (1974); McCoy, L. L. y col. J. Am. Chem. Soc. 95, 7407-7412 (1973); Gassman, P. G. y col. J. Am. Chem. Soc. 90, 1517-1524 (1968); Wilt, J. W. y col. J. Org. Chem. 33, 694-708 (1968). El tratamiento de un compuesto de fórmula XXIII con un agente de cloración, tal como cloruro de oxalilo, por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, da el intermedio cloruro ácido de fórmula XXIV. El tratamiento del compuesto XXIV con una base, tal como NaH, y un intermedio amina de fórmula G-L-NH_{2}, de una manera bien conocida por los expertos en la técnica, da un intermedio amida de fórmula XXV. El tratamiento de un compuesto de fórmula XXV con un agente oxidante tal como mCPBA, da un intermedio epóxido de fórmula XXVI. El tratamiento del intermedio de fórmula XXVI con un agente de aminación tal como difenilfosfinilhidroxilamina, da un intermedio hidrazina de fórmula XXVII. El simple calentamiento del intermedio de fórmula XXVII da lugar a la ciclización a través de la apertura del epóxido dando un compuesto de fórmula XXVIII. Los intermedios de fórmula G-L-NH_{2} pueden obtenerse de fuentes comerciales o puede sintetizarlos fácilmente un experto
en la técnica.

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Esquema XIII

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Como se muestra en el Esquema XIII, el tratamiento de un alcohol de fórmula X con una amina de fórmula R^{4}-NH_{2}, con calentamiento, usando procedimientos descritos en Valters, R. y col., Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 234-237, (1983), dará un producto de amina sustituida de fórmula XXIX, que es un compuesto de fórmula I.

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Esquema XIV

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Como se muestra en el Esquema XIV, puede convertirse un alcohol de fórmula X en un arilsulfuro de fórmula XXX (Ar = arilo o arilo sustituido), que es un compuesto de fórmula I, por medio de los procedimientos descritos en Huang, P. Q. y col., Tetrahedron Asymm. 10, 3309-3317, (1999) y Wee, A. G. H. y col. J. Org. Chem. 63, 4218-4227 (1998). Como alternativa, puede formarse un compuesto fenilseleniuro de fórmula XXX, por ejemplo, a partir de un alcohol de fórmula X como se describe en Kametani, T. y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 833-837, (1988). El compuesto fenilseleniuro de fórmula XXX puede irradiarse en presencia de un radical aceptor de fórmula J*, dando un compuesto de fórmula XXXI, que es un compuesto de fórmula I. El sulfuro o el seleniuro de fórmula XXX puede tratarse también con hidruro de tributilestaño en presencia de AIBN (2,2'-azobisisobutironitrilo) y un radical aceptor dando un compuesto de fórmula XXXI. Puede encontrarse una descripción más amplia de los radicales aceptores de fórmula J* en Giese, B. Ang. Chem., Int. Ed. Engl. 22, 753, (1983) y Curran, D. P. Synthesis 417, (1988) y son bien conocidos por los expertos en la técnica.

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Esquema XV

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Como se muestra en el Esquema XV, el tratamiento de un alcohol de fórmula X con acetonitrilo en ácido sulfúrico, de una manera descrita en Nikintin, K. V. y col., Mendeleev Commun. 1, 31-32, (2000), dará un compuesto de fórmula XXXII, que es un compuesto de fórmula I.

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Esquema XVI

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Como se muestra en el Esquema XVI, puede obtenerse fácilmente un compuesto de fórmula XXXIII, que es un compuesto de fórmula I, usando procedimientos descritos en Ishihara, Y. y col., Chem. Pharm. Bull. 38, 3024-3030, (1990) y Mali, R. S. y col., Synthesis 755-757, (1986). Puede hacerse reaccionar un alcohol de fórmula X con un reactivo de Wittig, seguido por el cierre del anillo en posiciones 1,4 del intermedio olefina resultante, dando un compuesto de fórmula XXXIII. Los reactivos de tipo Wittig están disponibles comercialmente o puede prepararlos un experto en la técnica.

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Esquema XVII

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Como se muestra en el Esquema XVII, puede hacerse reaccionar un alcohol de fórmula X con un ácido arilsulfónico en presencia de cloruro de calcio con calentamiento, usando procedimientos descritos en Huang, P. Q. y col., Synth. Commun. 30, 2259-2268, (2000), dando un compuesto de fórmula XXXIV, que es un compuesto de fórmula I. Los intermedios de ácido arilsulfónico del tipo descrito pueden obtenerse comercialmente o puede prepararlos fácilmente un experto en la técnica. Puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula XXXIV con un reactivo de Grignard, por medio de procedimientos descritos en Arai, Y. y col., Chem. Pharm. Bull. 40, 1670-1672, (1992), dando un compuesto de fórmula XXXV, que es un compuesto de fórmula I. Diversos reactivos de Grignard están disponibles comercialmente o puede sintetizarlos fácilmente un experto en la técnica.

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Esquema XVIII

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Como se muestra en el Esquema XVIII, puede hacerse reaccionar un intermedio de fórmula XXXVI, que puede prepararse como se describe en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 09/885.381 o en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 60/271.672, con reactivos alquil o aril litio o con reactivos alquil o aril Grignard como se muestra en Cornelius, L. A. y col., J. Org. Chem. 58, 3188-3190, (1993) y Canonne, P. y col., Tetrahedron Lett. 27, 2001-2004, (1986), dando un intermedio de fórmula XXXVII. La cetona intermedia de fórmula XXXVII puede condensarse a continuación con una amina fórmula G-L-NH_{2} dando un intermedio imina de fórmula XXXVIII. El intermedio imina de fórmula XXXVIII, que no necesita aislarse, puede reducirse por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (o calentarse, o ponerse en contacto con un agente de acoplamiento de péptidos), y posteriormente ciclizarse, dando un compuesto de fórmula XIL, que es un compuesto de fórmula I.

Esquema XIX

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Como se muestra en el Esquema XIX, puede tratarse un intermedio imina de fórmula XXXVIII con una fuente de anión cianuro, tal como TMSCN, en presencia de un ácido de Lewis, tal como eterato de trifluoruro de boro, usando procedimientos descritos en Kuehling y col., Chem. Ber. 23, 709, (1890) y Kuehling y col., Chem. Ber. 38, 1222, (1905), dando un compuesto de fórmula XL, que es un compuesto de fórmula I.

Esquema XX

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Como se ilustra en el Esquema XX, puede tratarse un intermedio imina de fórmula XXXVII con una amina primaria fórmula R^{4}-NH_{2}, usando procedimientos descritos en Stajer, G. y col., Heterocycles 37, 883-890, (1994) y Sohar, P. y col., Magn. Reson. Chem. 32, 705-710, (1994), dando un compuesto de fórmula XLI, que es un compuesto de fórmula I. La formación del producto tiene lugar por la adición inicial de la amina primaria a la imina seguida por la ciclización dando el compuesto de fórmula XLI deseado.

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Esquema XXI

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Como se ilustra en el Esquema XXI, puede desoxigenarse fácilmente un compuesto de fórmula XXVIII por medio de un primer tratamiento con disulfuro de carbono y yoduro de metilo para generar un intermedio éster de xantato. A continuación el tratamiento con hidruro de tributilestaño y AIBN, como se describe en Palomo, C. y col., Tetrahedron Lett. 33, 4827-4830, (1992), da un compuesto de fórmula XLII, que es un compuesto de fórmula I.

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Esquema XXII

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Como se ilustra en el Esquema XXII, puede convertirse un compuesto de fórmula XXVIII en compuestos de fórmulas XLIII y XLIV, que son compuestos de fórmula I. Un compuesto de fórmula XXVIII puede tratarse con un agente acilante tal como R^{1}COCl o (R^{1}CO)_{2}O, con una base tal como Et_{3}N, con o sin calentamiento, de una manera conocida por los expertos en la técnica, para generar un compuesto de fórmula XLIII. Como alternativa, puede tratarse un compuesto de fórmula XVIII con un ácido de fórmula R^{1}COOH junto con cualquier selección de reactivos de acoplamiento de péptidos conocida por los expertos en la técnica, para generar un compuesto de fórmula XLIII. Un compuesto de fórmula XVIII puede también tratarse con un haluro (por ejemplo, haluro de alquilo) de fórmula R^{7}-X' (R^{7} para este Esquema incluye los grupos definidos para R^{4}, excepto arilo o heteroarilo (in)sustituido), en presencia de una base tal como K2CO_{3} o NaH, dando un derivado amina (por ejemplo, alquilamina) de fórmula XLIV. Los intermedios R^{1}COCl, (R^{1}CO)_{2}O y R^{7}-X' pueden obtenerse de fuentes comerciales o puede prepararlos un experto en la técnica.

Otros compuestos de la invención pueden prepararse por medio de procedimientos análogos a los descritos anteriormente. Por ejemplo, pueden usarse los procedimientos anteriores en los que Z es S, NH o NR^{6} en lugar de Z = oxígeno como se muestra. Los compuestos de la fórmula I pueden también prepararse, siempre que resulte adecuado, por medio de los procedimientos descritos en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 10/025.116 presentada al mismo tiempo con este documento por Mark Salvati y col., con el título ``Fused Heterocyclic Succinimide Compounds and Analogs Thereof, Modulators of Nuclear Hormone Receptor Function, tal como por medio de los procedimientos de conversión y/o separación microbiana/enzimática que se describen en la misma.

Compuestos de preferencia

Un subgénero de preferencia de los compuestos de la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I o las sales de los mismos en los que uno o más, de preferencia todos, los sustituyentes son como se definieron en las fórmulas Ia a Id, y además, como se definen a continuación:

G se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido y de grupos heterocíclicos bicíclicos condensados opcionalmente sustituidos tales como grupos heterocíclicos benzo-condensados opcionalmente sustituidos (por ejemplo, unidos al resto de la molécula a través de la porción benceno), especialmente aquellos grupos en los que el anillo heterocíclico unido al benceno tiene 5 miembros ejemplificados por el benzoxazol, el benzotiazol, el benzotiadiazol, el benzoxadiazol o el benzotiofeno, por ejemplo:

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donde

X = halo (especialmente F), OH, CH, NO2 o 38

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X' = halo (especialmente Cl, F, o I), CH_{3}, CF_{3}, CN o OCH_{3};

U es O o S (donde S puede estar opcionalmente oxigenado, por ejemplo, a SO);

U^{1} es CH_{3} o CF_{3};

cada U2 es independientemente N, CH o CF;

U^{3} es N, O o S;

U^{4} y U^{5}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que puede ser aromático o puede estar parcialmente insaturado y que contiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo;

cada U^{6} es independientemente CH o N; y

40 significa doble(s) enlace(s) opcionales dentro del anillo formado por U^{3}, U^{4} y U^{5};

L es un enlace;

Q_{1} (y Q_{2} cuando está presente) son independientemente H o OH;

A_{1} y A_{2} son independientemente CR^{7} donde R^{7} es H, alquilo o alquilo sustituido;

Y es O, CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}; y

W es CR^{8}=CR^{8} o CR^{7}R^{7}'-CR^{7}CR^{7}'.

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Uso y utilidad

Los compuestos de la presente invención modulan la función de los receptores nucleares hormonales (NHR), e incluyen compuestos que son, por ejemplo, agonistas, agonistas parciales, antagonistas o antagonistas parciales del receptor de andrógenos (AR), del receptor de estrógenos (ER), del receptor de progesterona (PR), del receptor de glucocorticoides (GR), del receptor de mineralocorticoides (MR), del receptor de esteroides y xenobióticos (SXR), otros NHR que unen esteroides, los receptores huérfanos u otros NHR. Resulta de preferencia la modulación selectiva de uno de tales NHR con relación a otros dentro de la familia de NHR. "Modulación" incluye, por ejemplo, activación (por ejemplo, actividad agonista tal como actividad agonista del receptor de andrógenos) o inhibición (por ejemplo, actividad antagonista).

Los presentes compuestos son por consiguiente útiles en el tratamiento de afecciones asociadas a NHR. Una "afección asociada a NHR", como se usa en este documento, significa una afección o trastorno que puede tratarse modulando la función de un NHR en un sujeto, en la que el tratamiento comprende la prevención (por ejemplo, el tratamiento profiláctico), alivio parcial o cura de la afección o trastorno. La modulación puede tener lugar localmente, por ejemplo, dentro de ciertos tejidos del sujeto, o más extensamente en la totalidad de un sujeto tratado por una de tales afecciones.

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos incluidos, pero no limitado a, los descritos a continuación:

Los compuestos de fórmula I pueden aplicarse como agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de estrógenos, de preferencia selectivamente para ese receptor, en una selección de afecciones médicas que implican la modulación de la vía del receptor de estrógenos. Las aplicaciones de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: osteoporosis, sofocos, sequedad vaginal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer endometrial, cánceres que expresan el receptor de estrógenos tales como los cánceres mencionados anteriormente y otros, anticoncepción, interrupción del embarazo, menopausia, amenorrea y dismenorrea.

Los compuestos de fórmula I pueden aplicarse como agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de progesterona, de preferencia selectivamente para ese receptor, en una serie de afecciones médicas que implican la modulación de la vía del receptor de progesterona. Las aplicaciones de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: cáncer de mama, otros cánceres que contienen el receptor de progesterona, endometriosis, caquexia, anticoncepción, menopausia, sincronía del período, meniginoma, dismenorrea, fibroides, interrupción del embarazo, inducción del parto y osteoporosis.

Los compuestos de fórmula I pueden aplicarse como agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de glucocorticoides, de preferencia selectivamente para ese receptor, en una selección de afecciones médicas que implican la modulación de la vía del receptor de glucocorticoides. Las aplicaciones de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, cáncer de próstata, cáncer de mama, enfermedad de Alzheimer, trastornos psicóticos, dependencia de drogas, Diabetes Mellitus no dependiente de insulina, y como agentes bloqueantes del receptor de dopamina o de otra manera como agentes para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de dopamina.

Los compuestos de fórmula I pueden aplicarse como agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de mineralocorticoides, de preferencia selectivamente para ese receptor, en una selección de afecciones médicas que implican la modulación de la vía del receptor de mineralocorticoides. Las aplicaciones de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: síndrome de abstinencia de drogas y enfermedades inflamatorias.

Los compuestos de fórmula I pueden aplicarse como agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de aldosterona, de preferencia selectivamente para ese receptor, en una selección de afecciones médicas que implican la modulación de la vía del receptor de aldosterona. Una aplicación de dichos compuestos incluye, pero no se limita a: la insuficiencia cardiaca congestiva.

Los compuestos de fórmula I pueden aplicarse como agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de andrógenos, de preferencia selectivamente para ese receptor, en una selección de afecciones médicas que implican la modulación de la vía del receptor de andrógenos. Las aplicaciones de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: hirsutismo, acné, seborrea, enfermedad de Alzheimer, alopecia androgénica, hipogonadismo, hiperpilosidad, hipertrofia prostática benigna, adenomas y neoplasias de la próstata (tal como el cáncer de próstata metastásico avanzado), tratamiento de células tumorales benignas o malignas que contienen el receptor de andrógenos como es el caso para cánceres de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, hepático y renal, modulación de la expresión de VCAM en cánceres pancreáticos y aplicaciones de la misma para el tratamiento de la enfermedad cardiaca, modulación inmunológica y de la inflamación, modulación de la expresión de VEGF y las aplicaciones de la misma para uso como agentes antiangiogénicos, osteoporosis, supresión de la espermatogénesis, libido, caquexia, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, anorexia, suplemento de andrógenos para los niveles disminuidos de testosterona en hombres relacionados con la edad, menopausia masculina, reemplazo hormonal masculino, disfunción sexual masculina y femenina, e inhibición de la atrofia muscular en pacientes ambulatorios. Por ejemplo, está contemplada la modulación pan AR, con particular preferencia para la modulación prostática selectiva de AR ("SARM"), tal como para el tratamiento de cánceres de próstata en estadios tempranos.

Los compuestos de fórmula I pueden aplicarse como antagonistas (de preferencia, selectivos) del receptor de andrógenos mutado que se encuentra, por ejemplo, en muchas líneas tumorales. Los ejemplos de tales mutantes son aquellos que se encuentran en líneas celulares de tumores prostáticos representativos tales como LNCap, (mutación T877A, Biophys. Acta, 187, 1052 (1990)), PCa2b, (mutaciones L701H y T877A, J. Urol., 162, 2192 (1999)) y CWR22, (mutación H874Y, Mol. Endo., 11, 450 (1997)). Las aplicaciones de dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a: adenomas y neoplasias de la próstata, cáncer de mama y cáncer endometrial.

Los compuestos de fórmula I pueden aplicarse como agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de esteroides y xenobióticos, de preferencia selectivamente para ese receptor, en una selección de afecciones médicas que implican la modulación de la vía del receptor de esteroides y xenobióticos. Las aplicaciones de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: tratamiento de la desregulación de la homeostasis del colesterol, atenuación del metabolismo de agentes farmacéuticos por medio de la coadministración de un agente (compuesto de la invención) que modula los efectos reguladores de P450 del SXR.

Además de los NHR mencionados anteriormente, también existe una serie de NHR para los que pueden no estar caracterizados los ligandos de activación o desactivación. Estas proteínas se clasifican como NHR por la gran similitud de secuencia con otros NHR, y se conocen como receptores huérfanos. Como los receptores huérfanos demuestran gran similitud de secuencia con otros NHR, los compuestos de fórmula I incluyen aquellos que sirven como moduladores de la función de NHR huérfanos. Los receptores huérfanos que son modulados por moduladores de NHR tales como los compuestos dentro del alcance de la fórmula I se ejemplifican, pero no se limitan a, por medio de los presentados en la Tabla 1. En la Tabla 1 también se presentan ejemplos de aplicaciones terapéuticas de los moduladores de dichos receptores huérfanos, pero no se limitan a los ejemplos en la misma.

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TABLA 1 Ejemplos de receptores nucleares hormonales, forma (M = monomérica, D = heterodimérica, H = homodimérica), expresión tisular y aplicaciones terapéuticas diana. (SNC = sistema nervioso central)

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La presente invención proporciona por consiguiente el uso de al menos un compuesto de fórmula I para el tratamiento de afecciones asociadas a NHR. Pueden usarse otros agentes terapéuticos tales como los que se describen a continuación con los compuestos de la invención en los presentes procedimientos (por ejemplo, por separado, o formulados juntos como una dosis fijada). En el uso de los compuestos de la presente invención, tal(es) otro(s) agente(s)
puede(n) administrarse previamente a, simultáneamente con o tras la administración del(los) compuesto(s) de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I capaz de tratar una afección asociada a NHR en una cantidad eficaz del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable (vehículo o diluyente). Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describen a continuación, y pueden formularse, por ejemplo, usando los vehículos o los diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, espesantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.) según las técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.

Debe destacarse que los compuestos de la presente invención son, sin limitación por su mecanismo de acción, útiles para tratar cualquiera de las afecciones o trastornos presentados en este documento tales como enfermedades inflamatorias o cánceres, u otras enfermedades proliferativas, y en composiciones para tratar tales afecciones o trastornos. Tales afecciones y trastornos incluyen, sin limitación, cualquiera de los descritos anteriormente, así como lo que se describen a continuación tales como: mantenimiento de la fuerza y función muscular (por ejemplo, en los ancianos); reversión o prevención de la debilidad o disminución funcional relacionadas con la edad ("ARFD") en los ancianos (por ejemplo, sarcopenia); tratamiento de efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides; prevención y/o tratamiento de masa, densidad ósea o crecimiento reducidos (por ejemplo, osteoporosis y osteopenia); tratamiento del síndrome de fatiga crónica (SFC); mialgia crónica; tratamiento del síndrome de fatiga aguda y pérdida muscular tras cirugía electiva (por ejemplo, rehabilitación postquirúrgica); aceleración de la cicatrización de heridas; aceleración de la reparación de fracturas óseas (tal como la aceleración de la recuperación de los pacientes con fractura de cadera); aceleración de la curación de fracturas complicadas, por ejemplo, osteogénesis por distracción; en el reemplazo de articulaciones; prevención de la formación de adherencias postquirúrgicas; aceleración de la reparación o crecimiento dental; mantenimiento de la función de los sentidos (por ejemplo, audición, vista, olfato y tacto); tratamiento de la enfermedad periodontal; tratamiento de la consunción secundaria a fracturas y de la consunción asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad hepática crónica, SIDA, la delgadez, caquexia del cáncer, recuperación de quemaduras y traumatismos, estado catabólico crónico (por ejemplo, el coma), trastornos de la alimentación (por ejemplo, la anorexia) y la quimioterapia; tratamiento de la cardiomiopatía; tratamiento de la trombocitopenia; tratamiento del retraso del crecimiento asociado con la enfermedad de Crohn; tratamiento del síndrome del intestino corto; tratamiento del síndrome del intestino irritable; tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria; tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa; tratamiento de complicaciones asociadas con los transplantes; tratamiento de la estatura baja fisiológica incluido el déficit de hormona del crecimiento en los niños y la estatura baja asociada con enfermedades crónicas; tratamiento de la obesidad y retraso del crecimiento asociado con la obesidad; tratamiento de la anorexia (por ejemplo, asociada con la caquexia o el envejecimiento); tratamiento del hipercortisolismo y del síndrome de Cushing; enfermedad de Paget; tratamiento de la osteoartritis; inducción de la liberación pulsátil de la hormona del crecimiento; tratamiento de osteocondrodisplasias; tratamiento de la depresión, nerviosismo, irritabilidad y estrés; tratamiento de la energía mental reducida y de la baja autoestima (por ejemplo, motivación/seguridad); mejora de la función cognitiva (por ejemplo, el tratamiento de la demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer y la pérdida de memoria reciente), tratamiento del catabolismo asociado con la disfunción pulmonar y la dependencia ventilatoria; tratamiento de la disfunción cardiaca (por ejemplo, asociada con la enfermedad valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva); disminución de la tensión arterial; protección contra la disfunción ventricular o prevención de los acontecimientos de reperfusión; tratamiento de adultos en diálisis crónica; reversión o enlentecimiento del estado catabólico del envejecimiento; atenuación o reversión de las respuestas de catabolismo proteico tras un trauma (por ejemplo, reversión del estado catabólico asociado con la cirugía, insuficiencia cardiaca congestiva, miopatía cardiaca, quemaduras, cáncer, EPOC, etc.); reducción de la caquexia y pérdida de proteínas por enfermedades crónicas tales como el cáncer o el SIDA; tratamiento de la hiperinsulinemia incluida la nesidioblastosis; tratamiento de los pacientes inmunosuprimidos; tratamiento de la consunción asociada con la esclerosis múltiple u otros trastornos degenerativos; promoción de la reparación de mielina; mantenimiento del espesor de la piel; tratamiento de la homeostasis metabólica y de la homeostasis renal (por ejemplo, en los ancianos debilitados); estimulación de osteoblastos, remodelación ósea y crecimiento de cartílago; regulación de la ingesta de alimentos; tratamiento de la resistencia a la insulina, incluida la NIDDM, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos); tratamiento de la resistencia a la insulina en el corazón; mejora de la calidad del sueño y corrección del hiposomatotropismo relativo de senescencia por aumento del sueño REM y disminución de la latencia REM; tratamiento de la hiportermia; tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva; tratamiento de la lipodistrofia (por ejemplo, en pacientes que toman tratamientos para VIH o SIDA tales como inhibidores de proteasas); tratamiento de la atrofia muscular (por ejemplo, por inactividad física, postración en cama o afecciones que reducen la carga de pesos); tratamiento del deterioro musculoesquelético (por ejemplo, en los ancianos); mejora de la función pulmonar general; tratamiento de los trastornos del sueño; y el tratamiento del estado catabólico de las enfermedades críticas prolongadas; tratamiento del hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, hipertrofia prostática benigna, adenomas y neoplasias de la próstata (por ejemplo, cáncer de próstata metastásico avanzado) y células tumorales neoplásicas que contienen el receptor de andrógenos, tales como en el caso de los cánceres de mama, piel, ovario, vejiga, linfático, hepático y renal; cánceres de la piel, páncreas, endometrio, pulmón y colon; osteosarcoma; hipercalcemia de las neoplasias; enfermedad ósea metastásica; tratamiento de la espermatogénesis, endometriosis y síndrome de ovario poliquístico; para contrarrestar la preeclampsia, eclampsia del embarazo y parto pretérmino; tratamiento del síndrome premenstrual; tratamiento de la sequedad vaginal; niveles bajos de testosterona en hombres relacionados con la edad, menopausia masculina, hipogonadismo, reemplazo hormonal masculino, disfunción sexual masculina y femenina (por ejemplo, disfunción eréctil, apetito sexual disminuido, bienestar sexual, libido disminuida), anticoncepción masculina y femenina, pérdida de cabello, Síndrome de Reaven y la mejora del rendimiento/fuerza de huesos y músculos; y las afecciones, enfermedades y estados mórbidos a que se hace referencia en conjunto como "Síndrome X" o síndrome metabólico según se detalla en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).

Los presentes compuestos tienen utilidad terapéutica en la modulación de la activación/proliferación de células inmunes, por ejemplo, como inhibidores competitivos de reacciones de unión de ligandos/receptores que involucran CAM (Moléculas de Adhesión Celular) y leucointegrinas. Por ejemplo, los presentes compuestos modulan LFA-ICAM 1, y son particularmente útiles como antagonistas de LFA-ICAM 1, y en el tratamiento de todas las afecciones asociadas con LFA-ICAM 1 tales como los trastornos inmunológicos. Las utilidades de preferencia para los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a: afecciones inflamatorias tales como las resultantes de una respuesta del sistema inmune no específico en un mamífero (por ejemplo, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, choque, toxicidad del oxígeno, síndrome de lesión orgánica múltiple secundario a la septicemia, síndrome de lesión orgánica múltiple secundario a traumas, lesión tisular de reperfusión por bypass cardiopulmonar, infarto de miocardio o uso con agentes trombolíticos, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, ictus, lesión terminal, hemodiálisis, leucoaféresis, colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante y síndrome asociado a la transfusión de granulocitos) y afecciones que resultan de una respuesta del sistema inmune específico en un mamífero (por ejemplo, psoriasis, rechazo de transplantes de órgano/tejidos, reacciones de injerto frente al huésped y enfermedades autoinmunes incluidos el síndrome de Raynaud, la tiroiditis autoinmune, la dermatitis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, uveítis, enfermedad intestinal inflamatoria incluidas la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y el lupus eritematoso sistémico). Los presentes compuestos pueden usarse para tratar el asma o como un adjunto para minimizar la toxicidad con la terapia con citocinas en el tratamiento de cánceres. Los presentes compuestos pueden usarse en el tratamiento de todas las enfermedades que pueden tratarse actualmente a través de la terapia de esteroides. Los presentes compuestos pueden usarse para el tratamiento de estos y otros trastornos, solos o con otros agentes inmunosupresores o antiinflamatorios. De acuerdo con la invención, puede administrarse un compuesto de fórmula I previo al inicio de la inflamación (para suprimir una inflamación anticipada) o tras el inicio de la inflamación. Cuando se proporcionan de manera profiláctica, los compuestos inmunosupresores se administran de preferencia con anterioridad a cualquier respuesta o síntoma inflamatorio (por ejemplo, previamente a, en el momento, o poco después de un transplante de órgano o tejido pero con anterioridad a cualquier síntoma de rechazo del órgano). La administración profiláctica de un compuesto de fórmula I previene o atenúa cualquier posterior respuesta inflamatoria (tal como, por ejemplo, el rechazo de un órgano o tejido transplantado).

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse para cualquiera de los usos descritos en este documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como bajo la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; bucal; parenteral, tal como por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, o por inyección intraesternal o por medio de técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones inyectables estériles acuosas o no acuosas); por vía nasal, incluida la administración a las membranas nasales, tal como por medio de aerosol de inhalación; por vía tópica, tal como bajo la forma de una crema o un ungüento; o por vía rectal tal como bajo la forma de supositorios; en formulaciones de monodosis que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden administrarse, por ejemplo, en una forma adecuada para la liberación inmediata o para liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada puede alcanzarse por medio del uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, por medio del uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos pueden también administrarse por medio de liposomas.

Los ejemplos de composiciones para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir carga, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y edulcorantes o agentes aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y los comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/l lactosa y/u otros excipientes, ligantes, expansores, desagregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I pueden también suministrarse a través de la cavidad oral por administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos o liofilizados son formas ejemplares que pueden usarse. Los ejemplos de composiciones incluyen aquellas que formulan el (los) presente(s) compuesto(s) con diluyentes de disolución rápida tales como el manitol, la lactosa, la sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden incluirse en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones pueden también incluir un excipiente para ayudar la adhesión a las mucosas tales como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez), y agentes para liberación controlada tales como copolímeros poliacrílicos (por ejemplo Carbopol 934). También pueden añadirse agentes lubricantes, deslizantes, aromas, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y el uso.

Los ejemplos de composiciones para administración por medio de aerosol o inhalación nasal incluyen disoluciones en solución salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, y/u otros agentes de solubilización o de dispersión tales como los conocidos en la técnica.

Los ejemplos de composiciones para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos adecuados, aceptables para uso parenteral, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, y otros agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, incluidos mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluidos el ácido oleico, o Cremophor.

Los ejemplos de composiciones para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como la manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura habitual, pero se vuelven líquidos y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Los ejemplos de composiciones para la administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).

Un experto en la técnica puede determinar la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, e incluye cantidades ejemplares de dosificación para un ser humano adulto de desde aproximadamente 1 hasta 100 (por ejemplo, 15) mg/kg de peso corporal del compuesto activo por día, que pueden administrarse en una única dosis o en la forma de dosis individuales divididas, tal como desde 1 hasta 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para un sujeto particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores incluidos la actividad del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y el tiempo de acción del compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, la tasa de excreción, combinación del fármaco y la gravedad de la afección particular. Los sujetos de preferencia para el tratamiento incluyen animales, de mayor preferencia especies de mamíferos tal como los seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, que sufren afecciones asociadas a NHR.

Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación unos con otros y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de afecciones asociadas a NHR, por ejemplo, un antibiótico u otro material farmacéuticamente activo.

Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con agentes que promueven el crecimiento, tales como, pero no limitados a, TRH, dietilstilbesterol, teofilina, encefalinas, prostaglandinas serie E, compuestos descritos en la Patente de EEUU Nº 3.239.345, por ejemplo, zeranol, y compuestos descritos en la Patente de EEUU Nº 4.036.979, por ejemplo, sulbenox o péptidos descritos en la Patente de EEUU Nº 4.411.890.

Los compuestos de la invención pueden también usarse en combinación con secretagogos de la hormona del crecimiento tales como GHRP-6, GHRP-1 (como se describe en la Patente de EEUU Nº 4.411.890 y en las publicaciones WO 89/07110 y WO 89/07111), GHRP-2 (como se describen en el documento WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) y B-HT920, o con factor de liberación de la hormona del crecimiento y sus análogos o con hormona del crecimiento y sus análogos o somatomedinas incluidos IGF-1 y IGF-2, o con agonistas alfa-adrenérgicos, tales como clonidina o agonistas de serotinina 5-HT_{D}, tales como sumatriptán, o agentes que inhiben la somatostatina o su liberación, tales como fisostigmina y piridostigmina. Aún otro uso de los compuestos de la invención descritos es en combinación con hormona paratiroidea, PTH(1-34) o bisfosfonatos, tal como MK-217 (alendronato).

Aún otro uso de los compuestos de la invención es en combinación con estrógeno, progesterona, un modulador selectivo del receptor de estrógeno, tal como tamoxifeno o raloxifeno, u otros moduladores del receptor de andrógenos, tales como los descritos en Edwards, J. P. y col., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) y Hamann, L. G. y col., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999).

Otro uso de los compuestos de esta invención es en combinación con agonistas del receptor de progesterona ("PRA"), tales como levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona (MPA).

Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación unos con otros y/o con otros moduladores de receptores nucleares de hormonas u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos antes mencionados incluidos: agentes antidiabéticos; agentes antiosteoporosis; agentes antiobesidad; agentes antiinflamatorios; agentes antiansiedad; antidepresivos; agentes antihipertensivos; agentes antiplaquetarios; agentes antitrombóticos y trombolíticos; glucósidos cardiacos; agentes que disminuyen el colesterol/lípidos; antagonistas de receptores de mineralocorticoides (incluidos los agonistas del receptor de tiroides); agentes anabólicos; terapias para VIH o SIDA; terapias útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos; terapias útiles en el tratamiento de trastornos del sueño; agentes antiproliferativos; agentes antitumorales.

Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen las biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas (incluidos secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance®), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPARalfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de unión de ácidos grasos (aP2) tales como las descritas en el documento de EEUU Nº de serie 09/519.079 presentado el 6 de marzo de 2000, inhibidores del péptido-1 análogo al glucagón (GLP-1), y de la dipeptidil peptidasa IV (DP4).

Los ejemplos de agentes antiosteoporosis para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen al alendronato, risedronato, PTH, fragmento de PTH, raloxifeno, calcitonina, agonistas esteroides o no esteroides del receptor de progesterona, antagonistas de ligandos de RANK, antagonistas del receptor sensor de calcio, inhibidores de TRAP, moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), inhibidores de estrógeno y AP-1.

Los ejemplos de agentes antiobesidad para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de aP2, tales como los descritos en el documento de EEUU Nº de serie 09/519.079 presentado el 6 de marzo de 2000, antagonistas de PPAR gamma, antagonistas de PPAR delta, agonistas beta 3 adrenérgicos, tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 según se describen en las Patentes de EEUU Nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, un inhibidor de la lipasa, tal como orlistat o ATL-962 (Alizyme), un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), tal como sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron), un fármaco del receptor beta de tiroides, tal como un ligando del receptor de tiroides como se describe en los documentos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), y/o un agente anoréctico, tal como dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.

Los ejemplos de agentes antiinflamatorios para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen la prednisona, dexametasona, Enbrel®, inhibidores de la ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o COX-2 tales como AINE, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxen®, Celebrex®, Vioxx®), agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig, antagonistas de ligandos de CD40, inhibidores de IMPDH, tales como micofenolato (CellCept®) antagonistas de integrinas, antagonistas de alfa-4 beta-7 integrina, inhibidores de la adhesión celular, antagonistas de interferón gamma, ICAM-1, antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) (por ejemplo, infliximab, OR1384), inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por ejemplo, priliximab), inhibidores de proteincinasas activadas por mitógeno p38, inhibidores de proteína tirosina cinasa (PTK), inhibidores de IKK y terapias para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (por ejemplo, Zelmac® y Maxi-K® agentes de apertura de canales tales como los descritos en la Patente de EEUU Nº 6.184.231 B1).

Los ejemplos de agentes antiansiedad adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen el diazepam, lorazepam, buspirona, oxazepam y el pamoato de hidroxizina.

Los ejemplos de antidepresivos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen el citalopram, fluoxetina, nefazodona, sertralina y paroxetina.

Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes de canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de la ECA (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán,valsartán), antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y los compuestos descritos en las Patentes de EEUU Nº 5.612.359 y 6.043.265), antagonistas duales de ET/AII (por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasas neutras (NEP), inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.

Los ejemplos de agentes antiplaquetarios para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes de GPIIb/IlIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatide, tirofiban), antagonistas de P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747), antagonistas del receptor de tromboxanos (por ejemplo, ifetroban), aspirina, e inhibidores de PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina.

Los ejemplos de glucósidos cardiacos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaína.

Los ejemplos de agentes que disminuyen el colesterol/lípidos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (también conocido como itavastatina o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocido como rosuvastatina o atavastatina o visastatina)), inhibidores de la escualeno sintasa, fibratos, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de la ACAT, inhibidores de la MTP, inhibidores de la lipooxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-529414).

Los ejemplos de antagonistas de mineralocorticoides adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen espironolactona y eplerinona.

Los ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de PE III tales como cilostazol e inhibidores de PDE V tales como sildenafilo.

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Los ejemplos de miméticos tiroideos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen tirotrofina, politiroides, KB-130015 y dronedarona.

Los ejemplos de agentes anabólicos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen testosterona, TRH dietilstilbesterol, estrógeno, p-agonistas, teofilina, esteroides anabólicos, dehidroepiandrosterona, encefalinas, prostaglandinas serie E, ácido retinoico y compuestos como los descritos en la Patente de EEUU Nº 3.239.345, por ejemplo, Zeranol®; Patente de EEUU Nº 4.036.979, por ejemplo, Sulbenox® (o péptidos como se describen en la Patente de EEUU Nº 4.411.890.

Los ejemplos de terapias adecuadas para el VIH o SIDA para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen sulfato de indinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, ritonavir, lamivudina, zidovudina, combinaciones de lamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina, stavudina y acetato de megestrol.

Los ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de trastornos cognitivos para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen donepezilo, tacrina, revastigmina, 5HT6, inhibidores de gamma secretasa, inhibidores de beta secretasa, bloqueadores de canales de SK, bloqueadores Maxi-K y bloqueadores de KCNQ.

Los ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de los trastornos del sueño para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen análogos de melatonina, antagonistas del receptor de melatonina. agonistas de ML1B y antagonistas del receptor de GABA/NMDA.

Los ejemplos de agentes antiproliferativos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, FK 506 y adriamicina.

Los ejemplos de agentes antitumorales adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen paclitaxel, adriamicina, epotilonas, cisplatino y carboplatino.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse además en combinación con suplementos nutricionales tales como los descritos en el documento US 5.179.080, especialmente en combinación con proteína del suero o caseína, aminoácidos (tales como leucina, aminoácidos ramificados e hidroximetilbutirato), triglicéridos, vitaminas (por ejemplo, A, B6, B12, folato, C, D y E), minerales (por ejemplo, selenio, magnesio, cinc, cromo, calcio y potasio), carnitina, ácido lipoico, creatina y coenzima Q-10.

Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con agentes terapéuticos usados en el tratamiento de la disfunción sexual, incluidos pero no limitado a inhibidores de PDE5, tales sildenafilo o IC-351; con un agente antiresortivo, terapias de reemplazo hormonal, análogos de la vitamina D, calcitoninas, calcio elemental y suplementos de calcio, inhibidores de catepsina K, inhibidores de MMP, antagonistas del receptor de vitronectina, antagonistas de Src SH_{2}, inhibidores de H+-ATPasa vascular, agonistas del receptor de progesterona, ipriflavona, fluoruro, antagonistas de RANK, PTH y sus análogos y fragmentos, Tibolona, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, SERM, inhibidores de p38, prostanoides, inhibidores de la 17-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa e inhibidores de Src cinasa.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con anticonceptivos masculinos, tales como nonoxinol 9 o agentes terapéuticos para el tratamiento de la caída de cabello, tales como minoxidil y finasteride o agentes quimioterapéuticos, tales como los agonistas de LHRH.

Para su uso anticanceroso o antiangiogénico de preferencia, los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes anticancerosos y citotóxicos y tratamientos útiles en el tratamiento del cáncer u otras enfermedades proliferativas, por ejemplo, donde el segundo fármaco tiene el mismo o diferente mecanismo de acción que los presentes compuestos de fórmula I. Los ejemplos de clases de agentes anticancerosos y citotóxicos útiles en combinación con los presentes compuestos incluyen pero no se limitan a: agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenada, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, etileniminas y triazenos; inhibidores de EGFR tales como inhibidores de EGFR de moléculas pequeñas, anticuerpos para EGFR tales como C225 (Erbitux); antimetabolitos tales como antagonistas de folato, análogos de purina y análogos de pirimidina; antibióticos tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; enzimas tales como L-asparaginasa; inhibidores de farnesil-protein transferasa; inhibidores de 5\alpha reductasa; inhibidores de 17\beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 3; agentes hormonales tales como glucocorticoides, estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas y hormona liberadora de hormona luteinizante, acetato de octreótido; agentes de disrupción de microtúbulos, tales como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes estabilizantes de microtúbulos tales como taxanos, por ejemplo, paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), y sus análogos, y epotilonas, tales como epotilonas A-F y sus análogos; productos derivados de plantas, tales como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inhibidores de topiosomerasa; inhibidores de prenil-protein transferasa; y diversos agentes tales como hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino; y otros agentes usados como agentes anticancerosos y citotóxicos tales como modificadores de la respuesta biológica, factores de crecimiento; moduladores inmunológicos y anticuerpos monoclonales. Los compuestos de la invención pueden usarse también en combinación con terapia de radiación.

Los ejemplos representativos de estas clases de agentes anticancerosos y citotóxicos incluyen pero no se limitan a clorhidrato de mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalán, ifosfamida, busulfán, carmustín, lomustina, semustina, estreptozocina, tiotepa, dacarbazina, metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina, fluorouracilo, clorhidrato de doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermólidos, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorelbina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, paclitaxel, tamoxifeno, estramustina, fosfato sódico de estramustina, flutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas, diyneses, levamisol, aflacón, interferón, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína, clorhidrato de irinotecán, betametasona, clorhidrato de gemcitabina, altretamina y topoteca y cualquiera de sus análogos o derivados.

Los miembros de preferencia de estas clases incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, o porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, arabinósido de citosina, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido, melfalán, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina y leurosina.

Los ejemplos de agentes anticancerosos y otros agentes citotóxicos incluyen los siguientes: derivados de epotilona como los que se encuentran en la Patente Alemana Nº 4138042,8; y en los documentos WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 y WO 00/00485; inhibidores de cinasas dependientes de ciclina como los que se encuentran en el documento WO 99/24416 (véase también la Patente de EEUU Nº 6.040.321); e inhibidores de prenil-protein transferasa como los que sen encuentran en los documentos WO 97/30992 y WO 98/54966; y agentes tales como los descritos genéricamente y específicamente en la Patente de EEUU Nº 6.011.029 (compuestos de cuyas Patentes de EEUU pueden usarse junto con cualquier modulador de NHR (incluidos, pero no limitados a, los de la presente invención) tales como moduladores de AR, moduladores de ER, con moduladores de LHRH, o con castración quirúrgica, especialmente en el tratamiento del cáncer).

Las combinaciones de la presente invención pueden también formularse o administrarse conjuntamente con otros agentes terapéuticos que se seleccionan por su particular utilidad en la administración de terapias asociadas con las afecciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con agentes para prevenir las náuseas, la hipersensibilidad y la irritación gástrica, tales como antieméticos y antihistamínicos H_{1} y H_{2}.

Cuando se refieren al tratamiento del cáncer, los compuestos de esta invención se usan de mayor preferencia solos o en combinación con tratamientos anticancerosos tales como la terapia de radiación y/o agentes citostáticos y/o citotóxicos, tales como, pero no limitados a, agentes que interaccionan con el ADN, tales como cisplatino o doxorubicina; inhibidores de farnesil protein transferasa, tales como los descritos en la Patente de EEUU Nº 6.011.029; inhibidores de topoisomerasa II, tales como etopósido; inhibidores de topoisomerasa I, tales como CPT-11 o topotecán; agentes estabilizantes de tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel, otros taxanos, o epotilonas; antimetabolitos hormonales, tales como tamoxifeno; inhibidores de la timidilato sintasa, tales como el 5-fluorouracilo; antimetabolitos, tales como el metotrexato; agentes antiangiogénicos, tales como angiostatina, ZD6474, ZD6126 y comberstatin A2; inhibidores de cinasas, tales como anticuerpos específicos de her2, inhibidores de Iressa y CDK; inhibidores de histona desacetilasa, tales como CI-994 y MS-27-275. Tales compuestos pueden también combinarse con agentes que suprimen la producción de testosterona circulante tales como los agonistas o antagonistas de LHRH o con castración quirúrgica. Los ejemplos de terapias de combinación (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer de próstata) para uso con un compuesto de la presente invención incluyen un modulador de LHRH o prednisona.

La presente invención también contempla kits, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer de próstata, que comprenden un primer envase (tal como un vial) que contiene una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, dicho compuesto opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un segundo envase (tal como un vial) que contiene una formulación farmacéutica que comprende uno o más agentes (tales como un modulador de LHRH) para usar en combinación con dicho compuesto de la presente invención, dicho(s) agente(s) opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Por ejemplo, las terapias conocidas para el cáncer de próstata metastásico avanzado incluye ("terapia de ablación completa de andrógenos") en la que se inhibe el crecimiento del tumor por medio del control del suministro de andrógenos a los tejidos prostáticos a través de la castración química (la castración sirve para inhibir la producción de testosterona circulante (T) y dihidrotestosterona (DHT)) seguida por la administración de antagonistas del receptor de andrógenos (AR) (que inhibe la función T/DHT derivada de la conversión de precursores de andrógenos circulantes en T/DHT por el tejido prostático). Los compuestos de la presente invención pueden usarse como antagonistas de AR en la terapia de ablación completa, solos o en combinación con otros antagonistas de AR tales como Flutamida, Casodex, Nilutamida, o acetato de Ciproterona.

La presente invención proporciona compuestos que pueden usarse para tratar a pacientes que sufren de cáncer de próstata resistente a los antagonistas del receptor de andrógenos que no están dentro de la fórmula I de la invención (o sales de los mismos), tales como bicalutimida. Por consiguiente, la invención contempla además un uso de los compuestos de fórmula I para tratar el cáncer de próstata resistente a un antagonista del receptor de andrógenos diferente de los de fórmula I o sales de los mismos, que comprende la etapa de administrar a un paciente que necesita los mismos, un compuesto capaz de reducir la tasa de crecimiento de la masa tumoral de dicho cáncer, en una cantidad eficaz del mismo. El término "reducir la tasa de crecimiento de dicha masa tumoral" significa la reducción en la tasa de crecimiento (incluidas, por supuesto, la estabilización o reducción del tamaño) de dicha masa tumoral con el tratamiento con relación a la tasa de crecimiento con el tratamiento con dicho antagonista de receptor de andrógenos diferente a los de fórmula I o sales de los mismos. Los compuestos del fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención son tales compuestos de preferencia.

La presente invención también contempla el uso de un inhibidor antiestrógenos y/o de aromatasa en combinación con un compuesto de la presente invención, por ejemplo, para ayudar a mitigar los efectos laterales asociados con la terapia antiandrogénica tales como la ginecomastia. Los ejemplos de inhibidores antiestrógenos y/o de aromatasa incluyen anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), exemestane (Aromasin), citrato de toremifeno (Fareston), letrozol (Femara), clorhidrato de raloxifeno (Evista), Faslodex, o 923 (Wyeth Ayerst).

Los compuestos de la presente invención pueden usarse como adyuvantes a la cirugía.

Otra aplicación de los presentes compuestos es en combinación con terapia de anticuerpos tal como, pero no limitada a la terapia contra PSCA. Otra aplicación es en combinación con vacunas/agentes moduladores inmunológicos para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse según los procedimientos descritos en la Solicitud Provisional de Patente de EEUU Nº de Serie 60/284.438, con el título "Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use" presentada el 18 de abril de 2001 por Mark E. Salvati y col., y en la Solicitud de Patente de EEUU Nº de Serie 09/885.827, con el título "Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use" presentada el 20 de junio de 2001 por Mark E. Salvati y col.

Para los racematos de compuestos de la presente invención, un enantiómero puede ser, por ejemplo, un antagonista total de AR mientras que otro puede ser un antagonista de AR en tejido tumoral y no tener actividad o tener actividad agonista en el tejido no tumoral que contiene receptores de andrógenos.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o como lo determine de otra manera un experto en la técnica.

Los siguientes ensayos pueden usarse para determinar la actividad de un compuesto como modulador de NHR. Resultan de preferencia aquellos compuestos con una actividad mayor de 20 \mum para unión o transactivación en cualquiera de estos ensayos. Se determinó que diversos compuestos de la presente invención tienen actividad moduladora de AR usando el ensayo de transactivación y ensayos convencionales de unión de AR como se describe a continuación.

Ensayos de transactivación Ensayo específico de AR

Los compuestos de la presente invención se probaron en ensayos de transactivación de una construcción informadora transfectada y usando el receptor de andrógenos endógeno de las células huésped. El ensayo de transactivación proporciona un procedimiento para identificar agonistas funcionales y agonistas parciales que imitan, o antagonistas que inhiben, el efecto de las hormonas nativas, en este caso, dihidrotestosterona (DHT). Este ensayo puede usarse para predecir la actividad in vivo ya que existe buena correlación en ambas series de datos, Véase, por ejemplo T. Berger y col., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992).

Para el ensayo de transactivación se introduce un plásmido informador por transfección (un procedimiento para inducir la captación de genes extraños por parte de las células) en las células respectivas. Este plásmido informador, que comprende el ADNc para una proteína informadora, tal como la fosfatasa alcalina secretada (SEAP), está controlado por secuencias arriba del antígeno específico de la próstata (PSA) que contienen elementos de respuesta a los andrógenos (AREs). Este plásmido informador funciona como un informador para la actividad de modulación de la transcripción del AR. Por consiguiente, el informador actúa como un sustituto para los productos (ARNm, posteriormente proteína) expresados normalmente por un gen bajo el control del AR y de su hormona nativa. Para detectar antagonistas, el ensayo de transactivación se lleva a cabo en presencia de una concentración constante de la hormona natural del AR (DHT) que se sabe induce una señal informadora definida. El aumento de las concentraciones de un antagonista sospechado disminuirá la señal informadora (por ejemplo, la producción de SEAP). Por otro lado, la exposición de las células transfectadas a concentraciones crecientes de un agonista sospechado aumentará la producción de la señal informadora.

Para este ensayo, se obtuvieron células LNCaP y MDA 453 del American Type Culture Collection (Rockville, MD), y se mantuvieron en medio RPMI 1640 o DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS; Gibco) respectivamente. Las células respectivas se transfectaron temporalmente por electroporación según el procedimiento optimizado descrito por Heiser, 130 Methods Mol. Biol., 117 (2000), con el plásmido informador pSEAP2/PSA540/Poten-
ciador. El plásmido informador se construyó de la siguiente manera: se usó ADN genómico de placenta humana comercial para general por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) un fragmento que contenía el sitio BglII (posición 5284) y el sitio Hind III en la posición 5831 del promotor del antígeno específico de próstata (Nº de Acceso U37672), Schuur, y col., J. Biol. Chem., 271 (12): 7043-7051 (1996). Se subclonó este fragmento en pSEAP2/básico (Clontech) previamente digerido con BglII y Hindis para generar la construcción pSEAP2/PSA540. A continuación se amplificó un fragmento que lleva el fragmento secuencia arriba del PSA humano entre las posiciones -5322 y -3873 por PCR a partir de ADN genómico de placenta humano. Los sitios AXhoI y BglII se introdujeron con los cebadores. El fragmento resultante se subclonó en pSEAP2/PSA540 digerido con XhoI y BglII respectivamente, para generar la construcción pSEAP2/PSA540/Potenciador. Se recogieron células LNCaP y MDA 453 en medio que contenía SBF tratado con carbón vegetal al 10%. Se distribuyó cada suspensión celular en dos cubetas Gene Pulser Cuvetts (Bio-Rad) que a continuación recibieron 8 \mug de la construcción informadora, y se sometieron a electroporación usando un Bio-Rad Gene Pulser a 210 volts y 960 \muFaraday. Tras las transfecciones, se lavaron las células y se incubaron en medio que contenía suero bovino fetal tratado con carbón vegetal en ausencia (blanco) o presencia (control) de dihidrotestosterona 1 nM (DHT; Sigma Chemical) y en presencia o ausencia del antiandrógeno estándar bicalutamida o compuestos de la presente invención en concentraciones que varían desde 10^{-10} hasta 10^{-5} M (muestra). Se usaron duplicados para cada muestra. Las diluciones de los compuestos se realizaron en un terminal de laboratorio Biomek 2000. Tras 48 horas, se ensayó una fracción del sobrenadante para la actividad de SEAP usando el sistema Phospha-Light Chemiluminescent Reporter Gene Assay System (Tropix, Inc). La viabilidad de las células restantes se determinó usando en ensayo de proliferación celular no radiactivo acuoso CellTiter 96 (MTS Assay, Promega). Brevemente, se añade una mezcla de un compuesto de tetrazolio (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio, sal interna; MTS) y un agente de acoplamiento de electrones (metosulfato de fenazina; PMS) a las células. Las células bioreducen MTS (reactivo de Owen) a un formazán que es soluble en el medio de cultivo tisular y por consiguiente puede medirse su absorbancia a 490 nm directamente de las placas de ensayo de 96 pocillos sin otro procesamiento. La cantidad del producto formazán medida por la cantidad de absorbancia a 490 nm es directamente proporcional al número de células vivas en el cultivo. Para cada ensayo duplicado, se normalizó la lectura de SEAP por el valor de Abs490 derivado del ensayo MTS. Para el modo para antagonistas, se calculó el % de inhibición como:

% de inhibición = 100 x (1-[control promedio - blanco promedio / muestra promedio - blanco promedio])

Se representaron gráficamente los datos y se cuantificó la concentración del compuesto que inhibió el 50% del SEAP normalizado (CI_{50}).

Para el modo para agonistas, se denominó % de control al efecto del compuesto probado comparado con el efecto máximo observado con la hormona natural, en este caso DHT, y se calculó como:

% de control = 100 x muestra promedio - blanco promedio/control promedio - blanco promedio

Se representaron gráficamente los datos y se cuantificó la concentración del compuesto que activa hasta niveles del 50% del SEAP normalizado para el control (CE_{50}).

Ensayo de especificidad para GR

El plásmido informador usado estaba comprendido por el ADNc para la proteína informadora SEAP, según se describió para el ensayo de transactivación específico de AR. La expresión de la proteína informadora SEAP estaba controlada por las secuencias de repetición terminal larga del virus de tumos mamario de ratón (MMTV LTR) que contienen tres elementos de respuesta hormonal (HRE) que pueden regularse por GR y por PR, véase, por ejemplo, G. Chalepakis y col., Cell, 53 (3), 371 (1988). Se transfectó este plásmido en células A549, que expresan GR endógeno, para obtener un ensayo de transactivación específico de GR. Las células A549 se obtuvieron del American Type Culture Collection (Rockville, MD), y se mantuvieron en RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10% (SBF; Gibco). La determinación de la actividad antagonista específica de GR de los compuestos de la presente invención fue idéntica a la descrita para el ensayo de transactivación específico de AR, excepto en que se reemplazó DHT con dexametasona 5 nM (Sigma Chemicals), un agonista específico para GR. La determinación de la actividad agonista específica de GR de los compuestos de la presente invención se realizó como se describió para el ensayo de transactivación de AR, en le que se mide la activación del sistema informador específico de GR por el añadido de un compuesto de prueba, en ausencia de un ligando agonista específico de GR conocido.

Ensayo específico de PR

El plásmido informador usado estaba comprendido por el ADNc para la proteína informadora SEAP, según se describió para el ensayo de transactivación específico de AR. La expresión de la proteína informadora SEAP estaba controlada por las secuencias de repetición terminal larga del virus de tumos mamario de ratón (MMTV LTR) que contienen tres elementos de respuesta hormonal (HRE) que pueden regularse por GR y por PR. Se transfectó este plásmido en células T47D, que expresan PR endógeno, para obtener un ensayo de transactivación específico de PR. Las células T47D se obtuvieron del American Type Culture Collection (Rockville, MD), y se mantuvieron en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% (SBF; Gibco). La determinación de la actividad antagonista específica de PR de los compuestos de la presente invención fue idéntica a la descrita para el ensayo de transactivación específico de AR, excepto en que se reemplazó DHT con Promegastona 1 nM (NEN), un agonista específico para PR. La determinación de la actividad agonista específica de PR de los compuestos de la presente invención se realizó como se describió para el ensayo de transactivación de AR, en le que se mide la activación del sistema informador específico de PR por el añadido de un compuesto de prueba, en ausencia de un ligando agonista específico de PR conocido.

Ensayo de unión a AR

Para el ensayo de unión a células completas, se incubaron células LNCaP humanas (AR mutante T877A) o MDA 453 (AR de tipo salvaje) en placas de microvaloración de 96 pocillos que contenían RPMI 1640 o DMEM suplementado con CA-FBS tratado con carbón vegetal al 10% (Cocaleco Biologicals) respectivamente, a 37ºC para eliminar cualquier ligando endógeno que pudiera formar complejo con el receptor en las células. Tras 48 horas, se realizó un análisis de saturación para determinar la K_{d} para dihidrotestosterona tritiada, [^{3}H]-DHT, o un ensayo de unión competitiva para evaluar la capacidad de los compuestos de prueba para competir con [^{3}H]-DHT. Para el análisis de saturación, se añadió a las células medio (RPMI 1640 o DMEM-CA-FBS al 0,2%) que contenía [^{3}H]-DHT (en concentraciones variables desde 0,1 nM hasta 16 nM) en ausencia (unión total) o en presencia (unión no específica) de un exceso molar de 500 veces de DHT no marcado. Tras 4 horas a 37ºC, se retiró una alícuota del medio de unión total a cada concentración de [^{3}H]-DHT para estimar la cantidad de [^{3}H]-DHT libre. Se retiró el medio restante, se lavaron las células tres veces con PBS y se recogieron en placas UniFilter GF/B (Packard), se añadió Microscint (Packard) y se realizó el conteo de las placas en un Top-Counter (Packard) para evaluar la cantidad de [^{3}H]-DHT unida.

Para el análisis de saturación, se definió la diferencia entre la unión total y la unión no específica, como unión específica. Se evaluó la unión específica por análisis de Scatchard para determinar la K_{d} para [^{3}H]-DHT. Véase, por ejemplo D. Rodbard, Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide: En: J. Langon and J. J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing EEUU, Inc. , Nueva York, pág. 45-99, (1981).

Para los estudios de competición, se añadió a las células medio que contenía [^{3}H]-DHT 1 nM y los compuestos de la invención ("compuestos de prueba") en concentraciones variables desde 10^{-10} hasta 10^{-5} M. Se usaron dos réplicas para cada muestra. Tras 4 horas a 37ºC, se lavaron las células, se recogieron y contaron como se describió anteriormente. Se representaron gráficamente los datos como la cantidad de [^{3}H]-DHT (% del control en ausencia del compuesto de prueba) restante a lo largo del intervalo de la curva de respuesta a la dosis para un compuesto dado. Se cuantificó la concentración del compuesto de prueba que inhibió el 50% de la cantidad de [^{3}H]-DHT unido en ausencia de ligando competidor (CI_{50}) tras la transformación log-logit. Se determinaron los valores de K_{1} por medio de la aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff a los valores de CI_{50}, donde:

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Tras corregir para unión no específica, se determinaron los valores de CI_{50}. La CI_{50} se define como la concentración de ligando competidor necesario para reducir la unión específica en un 50%. Los K_{d} para [^{3}H]-DHT para MDA 453 y LNCaP fueron 0,7 y 0,2 nM respectivamente.

Ensayo de proliferación de células de próstata humanas

Se probaron los compuestos de la presente invención ("compuestos de prueba") en las líneas celulares de cáncer de próstata humanas. Para ello, se incubaron células MDA PCa2b, una línea celular derivada de metástasis de un paciente que fracasó a la castración, Navone y col., Clin. Cancer Res., 3, 2493-2500 (1997), con o sin compuestos de prueba durante 72 horas y se cuantificó la cantidad de [^{3}H]-timidina incorporada en el ADN como una forma de evaluar el número de células y por consiguiente la proliferación. La línea celular MDA PCa2b se mantuvo en medio BRFF-HPC1 (Biological Research Faculty & Facility Inc., MD) suplementado con SBF al 10%. Para el ensayo, se aplicaron las células en microplacas Biocoated de 96 pocillos y se incubaron a 38ºC en BRFF-BMZERO con SBF al 10% (tratado con carbón vegetal) (sin andrógenos). Tras 24 horas, se trataron las células en ausencia (blanco) o presencia de DHT 1 nM (control) o con los compuestos de prueba (muestra) de la presente invención en concentraciones variables desde 10^{-10} hasta 10^{-5} M. Se usaron duplicados para cada muestra. Las diluciones de los compuestos se realizaron en un terminal de laboratorio Biomek 2000. Setenta y dos horas más tarde se añadieron 0,44 \muCi de [^{3}H]-Timidina (Amersham) por pocillo y se incubó durante otras 24 horas seguido por tripsinización y recogida de las células en filtros GF/B. Se añadió Micro-scint PS a los filtros antes de realizar el conteo en un Beckman TopCount.

El % de inhibición se calculó como:

% de inhibición = 100 x (1- [promedio_{control} -promedio_{blanco} / promedio_{muestra} -promedio_{blanco}])

Se representan gráficamente los datos y se cuantificó la concentración del compuesto que inhibió el 50% de la incorporación de [^{3}H]-Timidina (CI_{50}).

Ensayo de transactivación de mioblastos de ratón C2C12

Se desarrollaron dos ensayos funcionales de transactivación para evaluar la eficacia de agonistas de andrógenos en una base de células musculares usando un informador de luciferasa. El primer ensayo (ARTA Stable 1) usa una línea celular, Stable 1 (clon Nº 72), que expresa de manera estable la longitud total del receptor de andrógenos de rata pero que requiere la transfección temporal de un potenciador/informador. Esta línea celular se obtuvo de células de mioblasto de ratón C2C12. El segundo ensayo (ARTA Stable 2) usa una línea celular, Stable 2 (clon Nº 133), derivada de Stable 1 que expresa de manera estable ARr y el potenciador/informador de luciferasa.

La construcción de potenciador/informador usada en este sistema es pGL3/2XDR- 1/luciferasa. Se ha informado que 2XDR-1 es un elemento de respuesta específico de AR en células CV-1, Brown y col. The Journal of Biological Chemisty 272, 8227-8235, (1997). Se ha desarrollado por mutagénesis aleatoria de una secuencia de consenso de un potenciador de AR/GR.

ARTA Stable 1

1. Se aplican células Stable 1 en placas de 96 pocillos a 6.000 células/pocillo en DMEM con alta concentración de glucosa sin rojo fenol (Gibco BRL, Nº Cat.: 21063-029) que contiene SBF tratado con carbón vegetal al 10% y dextrán (HyClone Nº Cat.: SH30068.02), tampón HEPES 50 mM (Gibco BRL, Nº Cat.: 15630-080), 1X MEM Piruvato de Na (Gibco BRL, Nº Cat.: 11360-070), 0,5X Antibiótico-Antimicótico, y Geneticina 800 g/ml (Gibco BRL, Nº Cat.: 10131-035).

2. 48 horas más tarde, se transfectan las células con pGL3/2XDR-1/luciferasa usando reactivo Lipofect
AMINEPlus^{TM} (Gibco BRL, Nº Cat.: 10964-013). Específicamente, se diluyen 5 ng/pocillo de pGL3/2XDR-1/luciferasa ADN y 50 ng/pocillo de ADN de esperma de salmón (como vehículo) con medio Swell Opti-MEMem 5 \mul/pocillo (Gibco BRL, Nº Cat.: 31985-070). A esto, se le añaden 0,5 \mul/pocillo de reactivo Plus. Se incuba esta mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. En un recipiente separado, se diluye el reactivo LipofectAMINE 0,385 \mul/pocillo con 5 \mul/pocillo de Opti-MEM. A continuación se combina la mezcla de ADN con la mezcla de LipofectAMINE y se incuba durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. Durante este tiempo, se retira el medio de las células y se reemplaza con 60 \mul/pocillo de Opti-MEM. A esto se le añaden 10 \mul/pocillo de la mezcla de transfección de ADN/LipofectAMINE. Se incuban las células durante 4 horas.

3. Se retira la mezcla de transfección de las células y se reemplaza con 90 \mul de medio como en el punto 1 anterior.

4. Se colocan 10 \mul/pocillo de la dilución adecuada del fármaco en cada pocillo.

5. 24 horas más tarde, se usa el ensayo Steady-Glo^{TM} Luciferase Assay System para detectar actividad según las instrucciones del fabricante (Promega, Nº Cat.: E2520).

ARTA Stable 2

1. Se aplican células Stable 2 en placas de 96 pocillos a 6.000 células/pocillo en DMEM con alta concentración de glucosa sin rojo fenol (Gibco BRL, Nº Cat.: 21063-029) que contiene SBF tratado con carbón vegetal al 10% y dextrán (HyClone Nº Cat.: SH30068.02), tampón HEPES 50 mM (Gibco BRL, Nº Cat.: 15630-080), 1X MEM Piruvato de Na (Gibco BRL, Nº Cat.: 11360-070), 0,5X Antibiótico-Antimicótico, y Geneticina 800 g/ml (Gibco BRL, Nº Cat.: 10131-035) e Higromicina \beta 800 \mug/ml (Gibco BRL, Nº Cat.: 10687-010).

2. 48 horas más tarde, se elimina el medio de las células y se reemplaza con 90 \mul de medio fresco. Se colocan 10 \mul/pocillo de dilución adecuada del fármaco en cada pocillo.

3. 24 horas más tarde, se usa el ensayo Steady-Glo^{TM} Luciferase Assay System para detectar actividad según las instrucciones del fabricante (Promega, Cat. No.: E2520).

Véase la Solicitud de Patente de EEUU Nº de Serie 09/885.831, con el título "Cell Lines and Cell-Based Assays for Identification of Androgen Receptor Modulators" presentada el 20 de junio de 2001 por Jacek Ostrowski y col.

Ensayos de Proliferación Ensayo de proliferación de células murinas de mama

La capacidad de los compuestos de la presente invención ("compuestos de prueba") para modular la función del AR se determinó probando dichos compuestos en un ensayo de proliferación usando la línea celular murina de mama que responde a andrógenos derivada del tumor de Shionogi, Hiraoka y col., Cancer Res., 47, 6560-6564 (1987). Se establecieron clones estables dependientes de AR de la línea Shionogi original por medio del pasaje de fragmentos de tumor bajo los procedimientos generales descritos originalmente en Tetuo, y col., Cancer Research 25, 1168-1175 (1965). A partir del procedimiento anterior, se aisló, caracterizó y usó una línea celular estable, SC114, para la prueba de los compuestos ejemplo. Se incubaron las células SC114 con o sin los compuestos de prueba durante 72 horas y se cuantificó la cantidad de [^{3}H]-timidina incorporada en el ADN como punto final sustituto para evaluar el número de células y por consiguiente la tasa de proliferación como se describe en Suzuki y col., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37, 559-567 (1990). La línea celular SC114 se mantuvo en MEM que contenía testosterona 10^{-8} M y SFB tratado con DCC al 2%. Para el ensayo, se aplicaron las células en microplacas de 96 pocillos en el medio de mantenimiento y se incubaron a 37ºC. Al día siguiente, se cambió el medio a medio libre de suero [medio de Ham F-12:MEM (1:1, v/v) que contenía SBF al 0,1%] con (modo para antagonista) o sin (modo para agonista) testosterona 10^{-8} M y el compuesto de prueba de la presente invención en concentraciones variables desde 10^{-10} hasta 10^{-5} M. Se usaron duplicados para cada muestra. Las diluciones de los compuestos se realizaron en un terminal de laboratorio Biomek 2000. Setenta y dos horas más tarde se añadieron 0,44 \muCi de [^{3}H]-Timidina (Amersham) por pocillo y se incubó durante otras 2 horas seguido por tripsinización y recogida de las células en filtros GF/B. Se añadió Micro-scint PS a los filtros antes de realizar el conteo en un Beckman TopCount.

Para el modo para antagonistas, la Inhibición % se calculó como:

% de inhibición = 100 x (1- [promedio_{muestra} -promedio_{blanco} / promedio_{control} -promedio_{blanco}])

Para el modo para agonistas se denominó Control % al efecto del compuesto de prueba comparado con el máximo efecto observado con la hormona natural, en este caso DHT y se calculó como:

% de control = 100 x (promedio_{muestra} - promedio_{blanco}) / (promedio_{control} - promedio_{blanco})

Se representan gráficamente los datos y se cuantificó la concentración del compuesto que inhibió el 50% de la incorporación de [^{3}H]-Timidina (CE_{50}).

Ensayo in vitro para medir la transrepresión de AP-1 inducida por GR

El ensayo de AP-1 es un ensayo de informador luciferasa basado en células. Se transfectaron células A549, que contienen el receptor endógeno de glucocorticoides, con un sitio de unión al ADN de AP-1 unido al gen de la luciferasa. A continuación se cultivan las células en RPMI + suero fetal de ternera al 10% (tratado con carbón vegetal) + penicilina/estreptomicina con geneticina 0,5 mg/ml. Se plaquean las células el día previo al ensayo a aproximadamente 40.000 células/pocillo. En el día del ensayo, se retira el medio por aspiración y se añaden 20 \mul del tampón del ensayo (RPMI sin rojo fenol - SBF al 10% (tratado con carbón vegetal) + penicilina/estreptomicina) a cada pocillo. En este punto se añaden 20 \mul de tampón del ensayo (experimentos control), los compuestos de la presente invención ("compuestos de prueba") (disueltos en DMSO y en diversas concentraciones) o dexametasona (100 nM en DMSO, control positivo) a cada pocillo. A continuación se preincuban las placas durante 15 minutos a 37ºC, seguido por la estimulación de las células con PMA 10 ng/ml. Posteriormente se incuban las placas durante 7 horas a 37ºC tras lo que se añaden 40 \mul de reactivo sustrato de luciferasa a cada pocillo. Se mide la actividad por medio del análisis en un luminómetro en comparación con los experimentos control tratados con tampón o dexametasona. Se denomina a la actividad como inhibición % del sistema informador comparado con el control de tampón con PMA 10 ng/ml solo. El control, dexametasona, a una concentración de \leq 10 \muM típicamente suprime la actividad en un 65%. Los compuestos de prueba que demuestran una inhibición de la inducción con PMA del 50% o mayor a una concentración del compuesto de prueba de \leq 10 \muM se consideran activos.

Ensayo de peso húmedo de la próstata. Ensayo de antagonistas de AR

Se investigó la actividad de los compuestos de la presente invención como antagonistas de AR en un modelo de rata macho inmadura, una prueba convencional, reconocida, de actividad antiandrogénica de un compuesto dado, como se describe en L. G. Hershberger y col., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953); P. C. Walsh and R. F. Gittes, "Inhibition of extratesticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens", Endocrinology, 86, 624 (1970); y B. J. Furr y col. ,"ICI 176, 334: A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen", J. Endocrinol., 113, R7-9 (1987).

La base de este ensayo es el hecho de que los órganos sexuales masculinos accesorios, tales como la próstata y las vesículas seminales, desempeñan un papel importante en la función reproductora. El crecimiento de estas glándulas se estimula y se mantienen en tamaño y función secretora por medio de la presencia continuada de testosterona (T) en el suero, que es el principal andrógeno sérico (>95%) producido por las células de Leydig en el testículo bajo el control de la hormona luteinizante (LH) de la pituitaria y la hormona estimulante de folículos (FSH). La testosterona se convierte en la forma más activa, dihidrotestosterona (DHT), dentro de la próstata por la 5\alpha-reductasa. Los andrógenos adrenales también contribuyen con aproximadamente 20% de la DHT total en la próstata de rata, comparado con el 40% en un hombre de 65 años de edad. F. Labrie y col. Clin. Invest. Med., 16, 475-492 (1993). Sin embargo, esta no es una ruta principal, ya que tanto en animales como en seres humanos, la castración lleva a la casi completa involución de la próstata y vesículas seminales sin adrenalectomía concomitante. Por consiguiente, bajo condiciones normales, las suprarrenales no apoyan el crecimiento significativo de los tejidos prostáticos. M. C. Luke and D. S. Coffey, "The Physiology of Reproduction" ed. por E. Knobil y J. D. Neill, 1, 1435-1487 (1994). Como los órganos sexuales masculinos son los tejidos con mayor respuesta a la modulación de la actividad antrogénica, este modelo se usa para determinar el crecimiento dependiente de los andrógenos de los órganos sexuales accesorios en ratas inmaduras castradas.

Se castraron ratas macho inmaduras (19-20 días de edad, Sprague-Dawley, Harlan Sprague-Dawely) bajo anestesia con metofano. Cinco días tras la cirugía se dosificó a estas ratas castradas (60-70 g, 23-25 días de edad) durante 3 días. Se administró a los animales propionato de testosterona (TP) 1 mg/kg en vehículo aceite de cacahuete por vía subcutánea y se administraron los compuestos de antiandrógeno de prueba (compuestos de la presente invención) por vía oral por sonda (p.o.) en disoluciones/suspensiones de PEG 400 al 80% y Tween 80 al 20% (PEGTW). Se dosificó a los animales con 0,5 ml de vehículo/100 g de peso corporal (v/p). Los grupos experimentales fueron los siguientes:

1. Vehículo control

2. Propionato de testosterona (TP) (3 mg/rata/día, vía subcutánea)

3. TP más Casodex (administrado p.o. en PEGTW, QD), un antiandrógeno reconocido, como compuesto de referencia.

4. Para demostrar la actividad antagonista, se administró un compuesto de la presente invención ("compuesto de prueba") (p.o. en PEGTW; QD) con TP (s.c. como se administra en el grupo 2) en una variedad de dosis.

5. Para demostrar la actividad agonista de un compuesto de la presente invención ("compuesto de prueba") se administró solo (p.o. en PEGTW, QD) en una variedad de dosis.

Al final del día 3 de tratamiento, se sacrificaron los animales y se pesaron las próstatas ventrales. Para comparar los datos de diferentes experimentos, se estandarizaron primero los pesos de los órganos sexuales como mg por 100 g de peso corporal, y el aumento en el peso del órgano inducido por TP se consideró como el aumento máximo (100%). Se usó análisis ANOVA seguido por prueba de Student unilateral o de Fischer para el análisis estadístico.

La ganancia o pérdida de peso de los órganos sexuales refleja los cambios del número de células (contenido de ADN) y de la masa de células (contenido proteico), según la concentración de andrógenos en suero. Véase Y. Okuda y col., J. Urol., 145, 188-191 (1991). Por consiguiente, la medición del peso húmedo de los órganos es suficiente para indicar la bioactividad de andrógenos y antagonistas de andrógenos. En ratas inmaduras castradas, el reemplazo de andrógenos exógenos aumenta las vesículas seminales (SV) y la próstata ventral (VP) en una manera dependiente de la dosis.

El aumento máximo en el peso de los órganos fue de 4 a 5 veces cuando se administraron 3 mg/rata/día de testosterona (T) o 1 mg/rata/día de propionato de testosterona (TP) durante 3 días. La CE_{50} de T y TP fue aproximadamente 1 mg y 0,03 mg, respectivamente. El aumento en el peso de VP y SV también estuvo correlacionado con el aumento de la concentración sérica de T y DHT. Aunque la administración de T mostró concentraciones séricas 5 veces mayores de T y DHT a las 2 horas tras la inyección subcutánea que la de TP, a partir de ese momento, estos elevados niveles disminuyeron rápidamente. Por el contrario, las concentraciones séricas de T y DHT en animales tratados con TP fueron bastante constantes durante las 24 horas, y por consiguiente, TP mostró una potencia aproximadamente 10-30 veces mayor que T libre.

En este modelo de rata inmadura castrada, se administró también un conocido antagonista de AR (Casodex) simultáneamente con 0,1 mg de TP (DE_{80}), que inhibió el aumento en los pesos de VP y SV mediados por la testosterona en una manera dependiente de la dosis. Los efectos antagonistas fueron similares cuando se dosificó por vía oral o subcutánea. Los compuestos de la invención también exhibieron actividad antagonista de AR al suprimir el aumento en los pesos de VP y SV mediado por la testosterona.

Ensayo del músculo elevador del ano y peso húmedo de la próstata. Ensayo de agonistas de AR

Se investigó la actividad de los compuestos de la presente invención como agonistas de AR en un modelo de rata macho inmadura, una prueba reconocida de los efectos anabólicos en el músculo y de los efectos sostenidos en los órganos sexuales para un compuesto dado, como se describe en L. G. Hershberger y col., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953); B. L. Beyler y col, "Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", J. Amer. Med. Women's Ass., 23, 708 (1968); H. Fukuda y col., "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay", Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 14, 84 (1966).

El ensayo se basa en la acción bien definida de los agentes androgénicos en el mantenimiento y crecimiento de los tejidos musculares y órganos sexuales accesorios en animales y en el hombre. Los esteroides androgénicos, tales como la testosterona (T), se han caracterizado por su capacidad para mantener la masa muscular. El tratamiento de animales o seres humanos tras la castración con una fuente exógena de T da lugar a la reversión de la atrofia muscular. Los efectos de T en la atrofia muscular en el músculo elevador del ano en la rata se han caracterizado muy bien. M. Masuoka y col., "Constant cell population in normal, testosterone deprived and testosterone stimulated levator animuscles" Am. J. Anat. 119, 263 (1966); Z. Gori y col., "Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data" Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1596 (1966); Z. Gori y col., "Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observations" Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1600 (1966); A. Boris y col., Steroids 15, 61 (1970). Como se describió anteriormente, están bien descritos los efectos de los andrógenos en el mantenimiento de los órganos sexuales accesorios masculinos, tales como la próstata y las vesículas seminales. La castración da como resultado una rápida involución y atrofia de la próstata y las vesículas seminales. Este efecto puede revertirse por medio de la adición de andrógenos exógenos. Como el músculo elevador del ano y los órganos sexuales masculinos son los tejidos con mayor respuesta a los efectos de los agentes androgénicos, este modelo se usa para determinar la reversión de la atrofia en el músculo elevador del ano y de los órganos sexuales accesorios dependiente de los andrógenos en ratas inmaduras castradas. Se adquirieron ratas sexualmente maduras (200-250 g, 6-8 semanas de edad, Sprague-Dawley, Harlan) castradas por el vendedor (Taconic). Se dividieron las ratas en grupos y se trataron diariamente durante 7 a 14 días con uno de los siguientes:

1. Vehículo control

2. Propionato de testosterona (TP) (3 mg/rata/día, vía subcutánea)

Al final del tratamiento de 7-14 días, se sacrificaron los animales con dióxido de carbono y se pesaron los músculos elevadores del ano y las próstatas ventrales. Para comparar los datos de diferentes experimentos, se estandarizaron primero los pesos de los músculos elevadores del ano y los órganos sexuales como mg por 100 g de peso corporal, y el aumento en el peso de los órganos inducido por TP se consideró como el aumento máximo (100%). Se usó análisis Super-ANOVA (un factor) para el análisis estadístico.

La ganancia y pérdida de peso de los órganos sexuales refleja los cambios del número de células (contenido de ADN) y de la masa de células (contenido proteico), según la concentración de andrógenos en suero. Véase Y. Okuda y col., J. Urol., 145, 188-191 (1991). Por consiguiente, la medición del peso húmedo de los órganos es suficiente para indicar la bioactividad de andrógenos y antagonistas de andrógenos. En ratas inmaduras castradas, el reemplazo de andrógenos exógenos aumenta los músculos elevadores del ano, las vesículas seminales (SV) y la próstata en una manera dependiente de la dosis.

Ensayo de xenoinjerto de MDA-PCa2b de próstata humana

Prueba antitumoral in vivo: se mantuvieron tumores MDA PCa2b de próstata humana en ratones atímicos Balb/c nu/nu. Se propagaron los tumores como transplantes subcutáneos en ratones atímicos machos adultos (4-6 semanas de edad) usando fragmentos tumorales obtenidos de un ratón donante. El pase del tumor tuvo lugar cada 5-6 semanas.

Para el ensayo de eficacia antitumoral, se combinó el número necesario de animales para detectar una respuesta significativa al comienzo del experimento y se le implantó a cada uno por vía subcutánea un fragmento del tumor (aproximadamente 50 mg) con un trócar de diámetro 13. Se dejaron crecer los tumores hasta aproximadamente 100-200 mg (se excluyeron los tumores fuera del intervalo) y se distribuyeron los animales equitativamente en diversos grupos de tratamiento y control. El tratamiento de cada animal se basó en el peso corporal individual. Se controló diariamente la toxicidad/mortalidad relacionada con el tratamiento en los animales tratados. Se pesó cada grupo de animales antes del inicio del tratamiento (Wt1) y a continuación tras la última dosis de tratamiento (Wt2). La diferencia en el peso corporal (Wt1-Wt2) proporciona una medida de la toxicidad relacionada con el tratamiento.

La respuesta tumoral se determinó midiendo los tumores con un calibre dos veces por semana, hasta que los tumores alcanzaron un tamaño "diana" predeterminado de 0,5 g. Se estimó el peso de los tumores (mg) a partir de la fórmula:

Peso del tumor = (longitud x ancho^{2}) / 2

El punto final de la respuesta tumoral se expresó en términos de inhibición del crecimiento tumoral (T/C %), definido como la relación de la mediana del peso de los tumores de los tumores tratados (T) con relación a los del grupo control (C).

Para estimar la muerte de células tumorales, se calculó primero el tiempo de duplicación del volumen tumoral con la fórmula:

TVDT = Mediana del tiempo (días) para que los tumores de control alcancen el tamaño diana - Mediana del tiempo (días) para que los tumores de control alcancen la mitad del tamaño diana

Y,

\hskip0.5cm

Log muerte celular = (T-C) / (3,32 x TVDT)

La evaluación estadística de los datos se realizó usando la prueba de Wilcoxon generalizada de Gehan.

Tumor de próstata Dunning

El tumor de próstata Dunning R3327H es un adenocarcinoma de la próstata que responde a los andrógenos, derivado espontáneamente, bien diferenciado (Smolev JK, Heston WD, Scott WW, y Coffey DS, Cancer Treat Rep. 61, 273-287 (1977)). Se ha seleccionado el crecimiento de la sublínea R3327H por su crecimiento reproducible y altamente dependiente de los andrógenos en ratas macho intactas. Por consiguiente, este modelo y otras sublíneas de este tumor se han usado ampliamente para evaluar actividades antitumorales in vivo de antiandrógenos tales como flutamida y bacilutamida/Casodex (Maucher A., y von Angerer, J.Cancer Res. Clin. Oncol., 119, 669-674 (1993), Furr B. J. A. Euro. URL. 18 (supl. 3), 2-9 (1990), Shain S. A. y Huot RL J. Steriod Biochem. 31, 711-718 (1988)).

Al comienzo del estudio, se transplantan las piezas de tumor Dunning (aproximadamente 4 x 4 mm) por vía subcutánea en el flanco de ratas Copenhagen macho maduras (6-7 semanas de edad, Harlan-Sprague Dawley, Indianápolis, MD). Aproximadamente 6 semanas tras el implante, se aleatorizan los animales con tumores de tamaño medible (aproximadamente 80-120 mm^{2}) en grupos de tratamiento (8-10 ratas/grupo) y se inician los tratamientos. Un grupo de ratas se somete a castración para servir como control negativo de crecimiento tumoral. Los animales se tratan diariamente con compuestos de la presente invención, antiandrógenos convencionales tales como bacilutamida o vehículo (control) durante un promedio de 10 a 14 semanas. Los compuestos de prueba se disuelven en un vehículo de polietilenglicol al 10% y Tween 80 al 0,05% en carboximetilcelulosa al 1%, PEG/CMC, (Sigma, St. Louis, MO) (2,5 ml/kg de peso corporal). Los experimentos terapéuticos típicos incluirían tres grupos de tres dosis crecientes para cada compuesto de prueba o compuesto convencional (en un intervalo de 300-3 mg/kg).

Los tumores en el grupo con vehículo (control) alcanzan un tamaño de 1500 a 2500 mm^{3}, mientras que los del grupo de animales castrados típicamente muestran inactividad después de 14 semanas de observación. Se espera que los animales tratados con 20 mg/kg de bicalutamida o flutamida por vía oral muestren una reducción del 40% en los volúmenes tumorales comparados con el control tras 14 semanas de tratamiento. Se miden los tamaños de los tumores semanalmente con un capilar con vernier (Froboz, Suiza), tomando mediciones perpendiculares de longitud y ancho. Los volúmenes tumorales se miden en mm^{3} usando la fórmula: Longitud x Ancho x Altura = Volumen. Las diferencias estadísticas entre grupos de tratamiento y control se evalúan por medio de análisis ANOVA múltiple seguido por la prueba t de Student no paramétrica unilateral.

Ensayo del peso de la próstata en ratas maduras

Se investigó la actividad de los compuestos de la presente invención en un modelo de rata macho madura, que es una variación del ensayo del peso húmedo del músculo elevador del ano y de la próstata descritos anteriormente. Los ensayos in vivo anteriores son ensayos reconocidos por determinar los efectos anabólicos en el músculo y los efectos sostenidos en los órganos sexuales para un compuesto dado, como se describe en L. G. Hershberger y col., 83 Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 175 (1953); B. L. Beyler y col., "Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", 23 J. Amer. Med. Women's Ass., 708 (1968); H. Fukuda y col., "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay", 14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 84 (1966). Este ensayo se basa en la acción bien definida de los agentes androgénicos sobre el mantenimiento y el crecimiento de los tejidos musculares y de los órganos sexuales accesorios en los animales y en el hombre.

Los órganos sexuales masculinos accesorios, tales como la próstata y las vesículas seminales, desempeñan un papel importante en la función reproductora. El crecimiento de estas glándulas se estimula y se mantienen en tamaño y función secretora por medio de la presencia continuada de testosterona (T) en el suero, que es el principal andrógeno sérico (>95%) producido por las células de Leydig en el testículo bajo el control de la hormona luteinizante (LH) de la pituitaria y la hormona estimulante de folículos (FSH). La testosterona se convierte en la forma más activa, dihidrotestosterona (DHT), dentro de la próstata por la 5\alpha-reductasa. Los andrógenos adrenales también contribuyen con aproximadamente 20% de la DHT total en la próstata de rata, comparado con el 40% en un hombre de 65 años de edad. F. Labrie y col. Clin. Invest. Med., 16, 475-492 (1993). Sin embargo, esta no es una ruta principal, ya que tanto en animales como en seres humanos, la castración lleva a la casi completa involución de la próstata y vesículas seminales sin adrenalectomía concomitante. Por consiguiente, bajo condiciones normales, las suprarrenales no apoyan el crecimiento significativo de los tejidos prostáticos. M. C. Luke and D. S. Coffey, "The Physiology of Reproduction" ed. por E. Knobil y J. D. Neill, 1, 1435-1487 (1994). Como los órganos sexuales masculinos y el músculo elevador del ano son los tejidos con mayor respuesta a la modulación de la actividad antrogénica, este modelo se usa para determinar la actividad de los compuestos que modulan la ruta del receptor de andrógenos en las ratas maduras.

Junto con su actividad mitogéncia en tejidos tales como la próstata, vesículas seminales y el músculo, la testosterona también sirve como regulador negativo para su propia biosíntesis. La producción de testosterona en las células de Leydig de los testículos está controlada por el nivel de LH circulante liberada de la glándula pituitaria. Los niveles de LH se autocontrolan por el nivel de LHRH producida en la región hipotalámica. Los niveles de testosterona en la sangre sirven para inhibir la secreción de LHRH y por consiguiente reducen los niveles de LH y por último los niveles de testosterona circulante. Por medio de la medición de los niveles sanguíneos de LH, como están afectados por los compuestos de la presente invención ("compuestos de prueba"), es posible determinar el nivel de actividad agonista o antagonista de dichos compuestos en el eje hipotalámico de este ciclo endócrino.

Se dosificaron series emparejadas de ratas Harlan Sprague-Dawely (40-42 días de edad, 180-220 g) por vía oral con sonda (p.o.) con compuestos de prueba en disoluciones/suspensiones de PEG 400 al 80% y Tween 20 al 20% (PEGTW) durante 14 días. A dos grupos de control, uno intacto y otro con ratas castradas, se les administró por vía oral sólo el vehículo PEGTW. Las dosis administradas a los animales fueron de 0,5 ml de vehículo/100 g de peso corporal (v/p). Los grupos experimentales fueron los siguientes:

1. Vehículo intacto (p.o., PEGTW, QD)

2. Vehículo control (p.o., PEGTW, QD)

3. Bicalutamida (Casodex, un antiandrógeno reconocido, como un compuesto de referencia) o un compuesto de la presente invención, p.o. en PEGTW QD. (en una variedad de dosis).

Al final del tratamiento de 14 días, se sacrificaron los animales y se extirparon quirúrgicamente la próstata ventral, las vesículas seminales y el músculo elevador del ano y se pesaron. Para comparar los datos de diferentes experimentos, primero se estandarizaron los pesos de los órganos como mg por 100 g de peso corporal y se expresó como un porcentaje del valor del órgano respectivo en el grupo intacto.

La hormona luteinizante de rata (rLH) se determinó cuantitativamente con el kit Biotrak [^{125}I] (Amersham Pharmacia Biotek), siguiendo las instrucciones del fabricante. El ensayo se basa en la competición por la LH presente en el suero de la unión de [^{125}I]rHL a una suspensión de perlas Amerlex-M/anticuerpo. La radiactividad que queda tras la incubación con el suero y posteriores lavados se extrapola en una curva estándar para obtener una lectura en ng/ml.

La ganancia y pérdida de peso de los órganos sexuales y el músculo elevador del ano refleja los cambios del número de células (contenido de ADN) y de la masa de células (contenido proteico), según la concentración de andrógenos en suero. Véase Y. Okuda y col., J. Urol., 145, 188-191 (1991), cuya descripción se incorpora en este documento por referencia. Por consiguiente, la medición del peso húmedo de los órganos es suficiente para indicar la bioactividad de andrógenos y antagonistas de andrógenos. En el ensayo con ratas maduras, los agentes agonistas activos no tendrán efecto o aumentarán el peso de uno o más órganos que responden a los andrógenos (elevador del ano, próstata, vesícula seminal) y no tendrá efecto o tendrá efecto supresor en la secreción de LH. Los compuestos con actividad antagonista disminuirán el peso de uno o más órganos que responden a los andrógenos (elevador del ano, próstata, vesícula seminal) y no tendrán efecto o tendrán reducido efecto supresor en la secreción de LH.

Ensayo de xenoinjerto de CWR22 de próstata humana

Prueba antitumoral in vivo: se mantuvieron tumores CWR22 de próstata humana en ratones atímicos Balb/c nu/nu. Se propagaron los tumores como transplantes subcutáneos en ratones atímicos machos adultos (4-6 semanas de edad) usando fragmentos tumorales obtenidos de un ratón donante. El pase del tumor tuvo lugar cada 5-6 semanas.

Para el ensayo de eficacia antitumoral, se combinó el número necesario de animales para detectar una respuesta significativa al comienzo del experimento y se le implantó a cada uno por vía subcutánea un fragmento del tumor (aproximadamente 50 mg) con un trócar de diámetro 13. Se dejaron crecer los tumores hasta aproximadamente 100-200 mg (se excluyeron los tumores fuera del intervalo) y se distribuyeron los animales equitativamente en diversos grupos de tratamiento y control. El tratamiento de cada animal se basó en el peso coporal individual. Se controló diariamente la toxicidad/mortalidad relacionada con el tratamiento en los animales tratados. Se pesó cada grupo de animales antes del inicio del tratamiento (Wt1) y a continuación tras la última dosis de tratamiento (Wt2). La diferencia en el peso corporal (Wt1-Wt2) proporciona una medida de la toxicidad relacionada con el tratamiento.

Peso del tumor = (longitud x ancho^{2}) / 2

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El parámetro final de la respuesta tumoral se expresó en términos de inhibición del crecimiento tumoral (T/C %), definido como la relación de la mediana del peso de los tumores de los tumores tratados (T) con relación a los del grupo control (C).

Y,

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Log muerte celular = (T-C) / (3,32 x TVDT)

Los siguientes Ejemplos ilustran formas de realización de la presente invención y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones.

Abreviaturas

En este documento se usan las siguientes abreviaturas:

DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

4-DMAP = 4-dimetilaminopiridina

ee = exceso enantiomérico

DMF = dimetilformamida

EtOAc = acetato de etilo

LDA = diisopropilamida de litio

Base de Honig =N,N-diisopropiletilamina

Me = metilo

TR = tiempo de retención

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

TLC = cromatografía en capa fina

TMS = trimetilsililo

pTSA = ácido para toluensulfónico

\Delta = calor

t-Bu = terc-butilo

PhCH_{3} = tolueno

Pd/C = paladio sobre carbón activado

TsCl = cloruro de tosilo

TBSOTf = trifluorometano sulfonato de terc-butildimetilsililo

TBS = terc-butildimetilsilano

MeI = yoduro de metilo

(BOC)_{2}O = dicarbonato de di-terc-butilo

TEA = trietilamina

n-BuLi = n-butil litio

ta = temperatura ambiente

CL = cromatografía líquida

Ts= tosilo

Ph = fenilo

EtOH = etanol

DCE = dicloroetano

DMSO = dimetilsulfóxido

Ni-Ra = Níquel Raney

MS = tamices moleculares

EM (ES) = Espectrometría de masas por electropulverización

mCPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico

sat = saturado

AcOH = ácido acético

MeOH = metanol

Et_{2}O = éter dietílico

Ac = acetil

DEAD = azodicarboxilato de dietilo

h = horas

Et = etilo

WSDCC = dicarbonil diimida soluble en agua, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio

DBAD = azodicarboxilato de di-terbutilo

DCC = Diciclohexilcarbodiimida

Catalizador de Wilkinson = RhCl(PPh_{3})_{3}

ADDP = 1,1-[azodicarbonil]dipiperidina

DMA = dimetilacetamida

DME = 1,2-dimetoxietano

BOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio

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Ejemplo 1 1,1-Dióxido de (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1,2-bencisotiazol-3(2H)-ona (1B)

44

A. 2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-isotiazol-3-ona (1A)

45

A una solución de 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-isotiazol-3-ona (0,399 g, 1,74 mmol, obtenida comercialmente) en cloruro de metileno (30 ml) a 0ºC se le añadió mCPBA (mezcla al 60%, 1,50 g, 5,21 mmol). A continuación se calentó la reacción hasta 25ºC. Tras 2 horas, se añadió solución de NaHCO_{3} saturada acuosa (25 ml) con agitación vigorosa. Tras 0,5 horas, se extrajo la mezcla con cloruro de metileno (3 x 30 ml) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró en vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con cloruro de metileno dando 0,296 g del compuesto 1A como un polvo blanco. HPLC: 97% a los 3,217 minutos (tiempo de retención) (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/minutos, con control a 220 nm).

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B. 1,1-Dióxido de (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1,2-bencisotiazol-3(2H)-ona (1B)

A una solución del compuesto 1A (0,050 g, 0,192 mmol) en cloruro de metileno (3,0 ml) a 0ºC se le añadió ciclopentadieno recientemente craqueado (0,025 g, 0,383 mmol). A continuación se calentó la reacción hasta 25ºC. Tras 20 minutos, la reacción se concentró en vacío y a continuación se purificó mediante TLC preparativa sobre sílice eluyendo con EtOAc al 3% en cloruro de metileno dando 0,056 g del compuesto 1B como un sólido amarillo. HPLC: 100% a los 3,497 minutos (tiempo de retención) (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/minutos, con control a 220 nm). EM (ES): m/z 360,66 [M+Na]^{+}.

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Ejemplo 2 (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-3-hidroxi-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (2)

46

Se añadió NaBH_{4} (0,011 g, 0,282 mmol) a una disolución de (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-hexahidro-2-[4-nitro-3-(trifluoro-
metil)fenil]-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,100 g, 0,282 mmol, preparada como se describió en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 60/271.672) en THF/MeOH (2,0 ml/1,0 ml) a 0ºC y se calentó lentamente la reacción hasta 25ºC. Tras 1 hora, se extinguió la reacción con agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró en vacío, dando 0,096 g del compuesto 2 como un sólido blanco. El material bruto no necesita otra purificación. HPLC: 96% a los 3,847 minutos (tiempo de retención) (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/minutos, con control a 220 nm). EM (ES): m/z 357,06 [M+H]^{+}.

Ejemplo 3 (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (3)

47

A una solución del compuesto 2 (0,050 g, 0,14 mmol) en cloruro de metileno (3,0 ml) a 0ºC se le añadió TFA (0,150 ml) y trietilsilano (0,150 ml) y la reacción se calentó lentamente hasta 25ºC. Tras 1 hora, se concentró la reacción en vacío y se purificó mediante TLC preparativa sobre sílice eluyendo con cloruro de metileno dando 0,040 g del compuesto 3 como un sólido blanco. HPLC: 95% a los 4,060 minutos (tiempo de retención) (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/minutos, con control a 220 nm).

(ES): m/z 341,15 [M+H]^{+}.

Ejemplo 4 (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3\alpha,4,7,7a-Hexahidro-3-hidroxi-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (4)

48

Se añadió una disolución de (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-3\alpha,4,7,7a-tetrahidro-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (500 mg, 1,42 mmol, 1 eq., preparado como se describió en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 60/271.672) en THF (2 ml) a una disolución de NaBH_{4} (54 mg, 1,42 mmol, 1 eq.) en THF (8 ml) y MeOH (4 ml) a 0ºC. Tras 10 minutos, la reacción se calentó hasta t.a. y a continuación se agitó durante 2 horas. Se extinguió la reacción añadiendo agua con cuidado (4 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 25 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} dando el compuesto 4 (480 mg, 1,36 mmol, 95,5%) como un sólido amarillo. Condiciones de HPLC: 90% a los 3,61 min. (YMC 5u Ballistic C18 4,6 X 50 mm, gradiente de metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos con TFA al 0,1%, con detección a 220 nm). EM (ES): m/z 528,41 [M+H]^{+}.

Ejemplo 5 (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-[4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-3-metoxi-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (5)

49

Se disolvió (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-[4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,200 g, 0,52 mmol, preparado como se describe en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 60/271.672) en MeOH/THF (2 ml/4 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A continuación se añadió NaBH_{4} en una porción. Tras 10 minutos, la reacción se calentó hasta 25ºC, se agitó a t.a. durante 1 hora y a continuación se añadió HCl 12 N (0,050 ml). Tras 1 hora, se extinguió la reacción con solución de NaHCO_{3} saturada acuosa (20 ml) y a continuación se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró en vacío dando 0,202 g del compuesto 5 como un sólido blanco. HPLC: 91,5% a los 4,140 min. (tiempo de retención) (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/minutos, con control a 220 nm). EM (ES):m/z 403,07 [M+H]^{+}.

Ejemplo 6 (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(2-propenil)-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (6)

50

Se suspendió el compuesto 2 (0,100 g, 0,28 mmol) en cloruro de metileno (3,0 ml) y se enfrió a 0ºC. A continuación se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,103 ml, 0,843 mmol) y tras 10 minutos de agitación, se añadió aliltrimetilsilano (0,053 ml, 0,336 mmol). Tras 1 hora, se extinguió la reacción con disolución de NaHCO_{3} saturada acuosa (20 ml) y a continuación se extrajo con cloruro de metileno (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró en vacío. Se purificó el material bruto mediante TLC preparativa sobre sílice eluyendo con cloruro de metileno dando 0,029 g del compuesto 6 como un aceite amarillo. HPLC: 95% a los 4,230 minutos (tiempo de retención) (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/minutos, con control a 220 nm). EM (ES): m/z 381,16 [M+H]^{+}.

Ejemplo 7 (3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)-Octahidro-3-hidroxi-2-(4-nitro-1-naftalenil)-4,7-epoxi-1H-isoindol-1-ona (7)

51

Se añadió una disolución de (3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)-hexahidro-2-(4-nitro-1-naftalenil)-4,7-epoxi-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (500 mg, 1,48 mmol, preparada como se describe en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 09/885.381) en THF (4,0 ml) a una disolución de NaBH_{4} (56 mg, 1,48 mmol, 1 eq.) en THF:MeOH 2:1 (15 ml) a 0ºC. Se continuó agitando a 0ºC durante 10 minutos y a continuación a t.a. durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en H_{2}O (20 ml) y se extrajo con CH_{2}CI_{2} (2 X 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 X 30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con acetona al 20%/CH_{2}Cl_{2} dio 192,4 mg (38%) del compuesto 7 como un sólido amarillo. HPLC: 96% a los 1,29 minutos (columna YMC S5 TurboPack Pro 4,6 x 33 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 2 minutos que contenía TFA al 0,1%, 4 ml/minutos, con control a 220 nm). EM (ES): m/z 341,0 [M+H]^{+}.

Ejemplo 8 (3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)-Octahidro-2-(4-nitro-1-naftalenil)-4,7-epoxi-1H-isoindol-1-ona (8)

52

A una solución del compuesto 7 (162 mg, 0,48 mmol, 1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC se le añadió trietilsilano (1,25 ml) seguido de TFA (1,25 ml). Se agitó la mezcla de reacción t.a. durante 3 horas, se añadió a disolución de NaHCO_{3} saturada (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 X 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida dando 152 mg (99%) del compuesto 8 como un sólido naranja. HPLC: 99% a los 3,28 minutos (columna YMC 5u Ballistic C18 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía TFA al 0,1 %, 4 ml/minutos, con control a 220 nm). EM (ES): m/z 325,14 [M+H]^{+}.

Ejemplo 9 (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-3-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-1H-isoindol-1-ona (9)

53

Se disolvió (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-3a,4,7,7a-Tetrahidro-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-1H-isoindol-1,3(H)-diona (0,30 g, 0,93 mmol, preparado como se describe en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 60/271.672 en THF (5 ml) y MeOH (2,5 ml), a continuación se enfrió hasta 0ºC. Se añadió NaBH_{4} (0,035 g, 0,93 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 minutos y a continuación se calentó hasta 22ºC durante 2 horas. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración dio 255 mg del compuesto del título 9 como un sólido blanco. Condiciones de HPLC: 98% a los 3,20 minutos (YMC S5 ODS 4,6 X 50 mm, metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos que contenía H_{3}PO_{4} al 0,2%, con control a 220 nm). EM (ES): m/z 324,19 [M+H]^{+}.

Ejemplo 10 (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-1H-isoindol-1-ona (10)

54

Se disolvió (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-3-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-1H-isoindol-1-ona (0,025 mg, 0,70 mmol, preparado como se describe en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 60/271.672 en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), a continuación se añadió TFA (0,20 ml, 2,80 mmol) y Et_{3}SiH (0,45 ml, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 5 horas. Se añadió NaHCO_{3} saturado (30 ml) y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el disolvente y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre SiO_{2}, eluyendo con MeOH al 1%/ CH_{2}Cl_{2}, dando 197 mg del compuesto del título 10 como un sólido blanco. Condiciones de HPLC: 98% a los 3,62 minutos (YMC S5 ODS 4,6X50 mm, gradiente de metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos con H_{3}PO_{4} al 0,2%, con control a 220 nm). EM (ES): m/z 308,21 [M+H]^{+}.

Ejemplo 11 (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-3a-hidroxi-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-3H-indazol-3-ona (11G)

55

A. Ácido biciclo [2,2,2]octa-2,5-dieno-2-carboxílico (11A)

56

El compuesto 11A se obtuvo según el procedimiento de Pitha, J.; y col. J. Med. Chem., 32, 96-100 (1989). Se agitó una mezcla de ciclohexadieno (3,90 g, 48,6 mmol) y ácido propiólico (2,35 g, 33,5 mmol,1 eq.) a t.a. durante 1 semana. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con MeOH al 2%/CHCl_{3} dio 2,07 g (41%) de 11A como un sólido amarillo.

B. Ácido biciclo [2,2,2]oct-2-eno-2-carboxílico (11B)

57

Se disolvió el compuesto 11A (600 mg, 3,99 mmol) en EtOAc (5 ml), se añadió Pd/C al 5% (12 mg) y se agitó la mezcla bajo un balón de hidrógeno durante 1,5 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite y se concentró bajo presión reducida dando 600 mg del compuesto 11B como un aceite amarillo. No fue necesaria otra purificación. Condiciones de HPLC: 95% a los 2,65 min. (YMC S5 ODS 4,6 X 50 mm, gradiente de metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos con H_{3}PO_{4} al 0,2%, con detección a 220 nm).

C. Cloruro de biciclo [2,2,2]oct-2-eno-2-carbonilo (11C)

58

Se añadió cloruro de oxalilo (2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 2,4 ml, 4,8 mmol, 1,2 eq.) a una disolución del compuesto 11B (600 mg, 3,95 mmol, 1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) que contenía una gota de DMF. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 3 horas y a continuación se concentró bajo presión reducida dando 680 mg del compuesto 11C que se usó en la siguiente etapa sin purificación.

D. (4-Nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido biciclo[2,2,2]oct-2-eno-2-carboxílico (11D)

59

Se añadió 4-nitro-3-trifluoroanilina (542 mg, 2,63 mmol, 1 eq.) a NaH (en aceite mineral al 60%, 105 mg, 2,63 mmol, 1 eq.) en THF (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 horas y a continuación se añadió una disolución del compuesto 11C (447 mg, 2,63 mmol, 1 eq.) en THF (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante la noche y a continuación se extinguió mediante la adición cuidadosa de agua (5 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con EtOAc al 30% /hexano dio 360 mg (1,06 mmol, 40,3%) del compuesto 11D.

E. (4-Nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 3-oxa-triciclo [3,2,2,0^{2,4}]nonano-2-carboxílico (11E)

60

Se añadió mCPBA (mezcla al 60%, 518 mg, 3,00 mmol, 3 eq.) a una disolución de 11D (340 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante la noche y a continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Se lavó la disolución orgánica con NaHCO_{3} sat. (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} al 80% /hexano dio 205 mg (0,58 mmol, 57,6%) del compuesto 11E. Condiciones de HPLC: 95% a los 3,70 minutos (YMC S5 ODS 4,6 X 50 mm, gradiente de metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos con H_{3}PO_{4} al 0,2%, con detección a 220 nm).

F. (4-Nitro-3-trifluorometil-fenil)-hidrazida del ácido 3-oxa-triciclo [3,2,2,0^{2,4}]nonano-2-carboxílico (11F)

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61

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Se añadió NaH (en aceite mineral al 60%, 7,9 mg, 0,20 mmol, 1,4 eq.) a la disolución de 11E (50 mg, 0,14 mmol, 1 eq.) en DMF (3 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 2 horas. Se enfrió la reacción hasta t.a y se añadió difenilfosfinilhidroxilamina (52 mg, 0,22 mmol, 1,6 eq, obtenido según el procedimiento de Colvin, E. W. y col. Tetrahedron Lett. 23, 3835-3836 (1982)). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante la noche y se extinguió mediante la adición de agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con EtOAc al 10% /CH_{2}Cl_{2} dio 8,0 mg (0,022 mmol, 15,4%) del compuesto 11F como un sólido amarillo. Condiciones de HPLC: 93% a los 3,54 minutos (YMC S5 ODS 4,6 X 50 mm, gradiente de metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos con H_{3}PO_{4} al 0,2%, con detección a 220 nm).

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G. (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-3a-hidroxi-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-3H-indazol-3-ona (11G)

Se calentó la disolución de 11F (8,0 mg, 0,022 mmol) en EtOH (1 ml) a 65ºC durante la noche. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida dando 11G (7,2 mg, 0,019 mmol, 90%). Condiciones de HPLC: 97% a los 3,54 minutos (YMC S5 ODS 4,6X50 mm, gradiente de metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos con H_{3}PO_{4} al 0,2%, con detección a 220 nm). EM (ES): m/z 369,9 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 12 (1\alpha,3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-2-(4-nitro-1-naftalenil)-3-oxo-4,7-metano-1H-isoindol-1-carbonitrilo (12B)

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62

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A. (1\alpha,3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-3-hidroxi-2-(4-nitro-1-naftalenil)-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (12A)

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63

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Se disolvió (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-tetrahidro-2-(4-nitro-1-naftalenil)-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-
diona (1,00 g, 2,99 mmol, preparado como se describió en la Solicitud de EEUU Nº de Serie 60/271.672) en THF/
MeOH (15 ml/15 ml) y se enfrió la disolución a 0ºC. A continuación se añadió borohidruro de sodio (0,113 g, 2,99 mmol) seguido por un calentamiento lento hasta 25ºC. Tras 4 horas, se extinguió la reacción con agua (20 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró en vacío dando 0,895 g del compuesto 12A como sólido naranja. Este compuesto se siguió usando sin purificación.

B. (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-2-(4-nitro-1-naftalenil)-3-oxo-4,7-metano-1H-isoindol-1-carboni-trilo (12B)

Se disolvió el compuesto 12A (0,140 g, 0,417 mmol) en cloruro de metileno (4,0 ml) y se enfrió hasta -78ºC. A continuación se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,153 ml, 1,25 mmol) seguido por cianuro de trimetilsililo (0,167 ml, 1,25 mmol). A continuación la reacción se calentó lentamente hasta 25ºC. Tras 2 horas, se extinguió la reacción con disolución de NaHCO_{3} saturada acuosa (30 ml) y a continuación se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró en vacío. Se purificó el producto bruto mediante TLC preparativa sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 10% en cloroformo, dando 0,093 g del compuesto 12B como un sólido blanco. HPLC: 98% a los 2,747 min. (tiempo de retención) (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm eluyendo con metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/minutos, con control a 220 nm), EM (ES): m/z 346,17 [M+H]^{+}.

Ejemplo 13 (3a\alpha,4\alpha,7\beta,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-3-hidroxi-4,7-dimetil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-epoxi-1H-isoindol-1-ona (13B)

64

A. (3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)-3a,4,7,7a-Tetrahidro-4,7-dimetil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-epoxi-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

y

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-3a,4,7,7a-Tetrahidro-4,7-dimetil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-epoxi-1H-isoindol-1,3(2H)-dio-na (13 Ai y 13Aii)

65

Se disolvieron 2,5-dimetilfurano (0,32 ml, 2,6 mmol) y 1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (0,50 g, 2,5 mmol) en diclorometano (2,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 22ºC durante 16 horas y a continuación se eliminó el disolvente en vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0,5%/CH_{2}Cl_{2}, dando 50 mg de compuesto 13Aii como un sólido blanco y 250 mg de compuesto 13Ai como sólido blanco. Condiciones de HPLC: 95% a los 3,05 minutos (YMC S5 ODS 4,6X50 mm, gradiente de metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos con H_{3}PO_{4} al 0,2%, con detección a 220 nm). EM (ES): m/z 340,19 [M+H]^{+}.

B. (3a\alpha,4\alpha,7\beta,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-3-hidroxi-4,7-dimetil-2-[3-(trifluoro-metil)fenil]-4,7-epoxi-1H-iso-indol-1-ona (13B)

Se disolvió el compuesto 13Ai (150 mg, 0,442 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (1 ml), a continuación se enfrió hasta 0ºC. Se añadió NaBH_{4} (18,5 mg, 0,487 mmol), se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 min. y a continuación se calentó hasta 22ºC durante 2 horas. A continuación se añadió agua y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración dio 145 mg de compuesto 13B como un sólido blanco. Condiciones de HPLC: 97% a los 2,78 minutos (YMC S5 ODS 4,6X50 mm, gradiente de metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos con H_{3}PO_{4} al 0,2%, con detección a 220 nm). EM (ES): m/z 342,19 [M+H]^{+}.

Ejemplo 14 (3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)-Octahidro-3-hidroxi-4,7-dimetil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-epoxi-1H-isoindol-1-ona (14)

66

Se disolvió el compuesto 13B (100 mg, 0,293 mmol) en EtOH/EtOAc (2 ml/2 ml) y se añadió Pd/C al 10% (70 mg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo balón de H_{2} durante 16 horas y a continuación se filtró a través de celite. La concentración dio 97 mg de compuesto 14 como un sólido blanco. Condiciones de HPLC: 97% a los 2,78 minutos (YMC S5 ODS 4,6X50 mm, gradiente de metanol acuoso al 10%-90% durante 4 minutos con H_{3}PO_{4} al 0,2%, con detección a 220 nm). EM (ES): m/z 344,21 [M+H]^{+}.

Ejemplos 15 al 30

Otros compuestos de la presente invención se prepararon por medio de procedimientos análogos a los descritos anteriormente. Los compuestos de los Ejemplos 15 a 30 que tienen las estructuras que se muestran, el nombre del compuesto, tiempo de retención, masa molecular y el procedimiento empleado se exponen en la Tabla 1. No se determinó la
configuración absoluta para los compuestos siguientes y todos los compuestos quirales se prepararon como racematos.

Las técnicas de cromatografía usadas para determinar los tiempos de retención de los compuestos de la Tabla 1 son las siguientes: CLEM = columna YMC S5 ODS, 4,6 X 50 mm eluyendo con MeOH al 10-90% /H_{2}O durante 4 minutos que contenía TFA al 0,1%; 4 ml/minutos, con control a 220 nm. CLEM* = columna YMC S5 ODS, 4,6 X 50 mm eluyendo con MeOH al 10-90%/H_{2}O durante 4 minutos que contenía TFA al 0,1%; 4 ml/minutos, con control a 220 nm. CL = columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm eluyendo con 1 MeOH al 10-90% /H_{2}O durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/minutos, con control a 220 nm. La masa molecular de los compuestos que se presentan en la Tabla 1 se determinó mediante EM (ES) por la fórmula m/z.

TABLA 1

67

68

69

70

71

Claims

```
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```
1. Un compuesto de la siguiente fórmula Ia o una sal del mismo:

72

en la que los símbolos tienen los siguientes significados y, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente:

G es un grupo arilo o heterociclo, siendo dicho grupo mono o policíclico, y que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones;

Z es O;

n = 1 ó 2;

A_{1} es CR^{7};

A_{2} es CR^{7};

Y es O, S, S=O, SO_{2}, NR^{7}, C=O, OC=O, NR^{1}C=O, C=CR^{8}R^{8'}, (CR^{7}R^{7'})n, en el que n = 1-3;

W es CR^{7}R^{7'}-CR^{7}R^{7'}, CR^{8}=CR^{8'}, CR^{7}R^{7'}-C=O, NR^{9}-CR^{7}R^{7'}, N=CR^{8}, N=N, NR^{9}-NR^{9'}, S-CR^{7}R^{7'}, SO-CR^{7}R^{7'}, SO_{2}-CR^{7}R^{7'}, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, o arilo o arilo sustituido;

Q_{1} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, halo, CN, R^{1}OC=O, R^{4}C=O, R^{5}R^{6}NC=O, HOCR^{7}R^{7'}, nitro, R^{1}OCH_{2}, R^{1}O, NH_{2}, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1} o NR^{4}R^{5};

Q_{2} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, halo, CN, R^{1}OC=O, R^{4}C=O, R^{5}R^{6}NC=O, HOCR^{7}R^{7'}, nitro, R^{1}OCH_{2}, R^{1}O, NH_{2}, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1} o NR^{4}R^{5};

L es un enlace;

R^{1} y R^{1'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

R^{2} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

R^{4} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, R^{1}OC=O, SO_{2}OR^{1}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'};
```
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```
R^{5} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1},o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{6} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, CN, OH, OR^{1}, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1},SO_{2}OR^{1}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{7} y R^{7'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, halo, N_{3}, CN, OR^{1}, O(C=O)R^{1}, O(C=O)NHR^{1}, O(C=O)OR^{1}, nitro, hidroxilamina, hidroxilamida, amino, SR^{1}, SeR^{1}, NHR^{4}, NR^{2}R^{5}, NOR^{1}, tiol, alquiltio o alquiltio sustituido, R^{1}C=O, R^{1}OC=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1}, SOR^{1}, PO_{3}R^{1}R^{1'}, R^{1}R^{1'}NC=O, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{1'}, OSO_{2}-arilo, OSO_{2}-(arilo sustituido), OSO_{2}-heterociclo, OSO_{2}- (heterociclo sustituido), o COCl;

R^{8} y R^{8'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, nitro, halo, CN, OR^{1}, amino, NHR^{4}, NR^{2}R^{5}, NOR^{1}, alquiltio o alquiltio sustituido, C=OSR^{1}, R^{1}OC=O, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, R^{1}R^{1'}NC=O, SO_{2}OR^{1}, S=OR^{1}, SO_{2}R^{1}, PO_{3}R^{1}R^{1'}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'}; y

R^{9} y R^{9'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, CN, OH, OR^{1}, R^{1}C=O, R^{1}OC=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}OR^{1}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'}.
```
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```
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

1,1-Dióxido de (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1,2-bencisotiazol-
3(2H)-ona (1B);

Etiléster del ácido (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-4-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1,1-dióxido-3-oxo-4,7-metano-1,2-bencisotiazol-2-il)benzoico;

1,1-Dióxido de (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1,2-bencisotiazol-
3(2H)-ona; y

1,1-Dióxido de (3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-3a,4,7,7a-tetrahidro-2-(2,3,4-trifluorofenil)-4,7-metano-1,2-bencisotiazol-3(2H)-ona.
```
\vskip1.000000\baselineskip
```
3. Un compuesto de la siguiente fórmula Ib o una sal del mismo:

73

en la que los símbolos tienen los siguientes significados y, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente: G, Z, A_{1}, A_{2}, Y, W, Q_{1}, Q_{2}, L, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7'}, R^{8}, R^{8'}; R^{9} y R^{9'} son como se definieron anteriormente en la Reivindicación 1.
```
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```
4. Un compuesto de la Reivindicación 3, seleccionado del grupo constituido por:

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-3a-hidroxi-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-3H-indazol-3-ona (11G); y

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-3a-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-3H-indazol-3-ona.
```
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```
5. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula Ic o una sal del mismo:

74

en la que los símbolos tienen los siguientes significados y, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente: G, Z, A_{1}, A_{2}, W, Q_{1}, Q_{2}, L, R^{1}, R^{1'}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7'}, R^{8}, R^{8'}; R^{9} y R^{9'} son como se definieron anteriormente en la Reivindicación 1;

E es C=CR^{10}R^{10'} y M es N o C-Q_{2};

Y es (CR^{7}R^{7'})n, en el que n = 1-3;

R^{10} y R^{10'} son cada uno independientemente H, R^{1}, COOR^{1}, CONR^{1}R^{2}, Cl, F, Br, I, CN, OR^{1}, R^{1}C=O, SO_{2}OR^{1} o SO_{2}NR^{1}R^{1'}.
```
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```
6. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula Id o una sal del mismo:

75

en la que los símbolos tienen los siguientes significados y, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente: G, Z, A_{1}, A_{2}, Y, W, Q_{1}, Q_{2}, L, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7'}, R^{8}, R^{8'}; R^{9} y R^{9'} son como se definieron anteriormente en la Reivindicación 1;

E es C=CR^{7}R^{7'};

con la condición de que cuando A_{1} y A_{2} son CH; Y es O, CH_{2} o NH; W es CH_{2}-CH_{2} o CH=CH; Q_{2} es H o CH_{2}OH; y Q_{1} es H o CH_{2}OH, entonces (i) G-L no es piridinilo, fenilo, diclorofenilo, bromofenilo o metoxifenilo cuando E es CH(OH) o CH(OCH_{3}) y (ii) G-L no es metoxifenilo o fenilo sustituido con -OCH_{2}CH_{2}-SB donde SB es dimetilamino, dietilamino, piperidinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo cuando E es CH_{2}.
```
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```
7. Un compuesto de la Reivindicación 6, seleccionado del grupo constituido por:

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-3-hidroxi-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (2);

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (3);

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3\alpha,4,7,7a-Hexahidro-3-hidroxi-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (4);

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-[4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-3-metoxi-4,7-metano-1H-isoindol-
1-ona (5);

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(2-propenil)-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona (6)

(3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)-Octahidro-3-hidroxi-2-(4-nitro-1-naftalenil)-4,7-epoxi-1H-isoindol-1-ona (7);

(3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)-Octahidro-2-(4-nitro-1-naftalenil)-4,7-epoxi-1H-isoindol-1-ona (8);

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-3-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-1H-isoindol-1-ona (9);

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-etano-1H-isoindol-1-ona (10);

(1\alpha,3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-2-(4-nitro-1-naftalenil)-3-oxo-4,7-metano-1H-isoindol-1-carbonitrilo (12B);

(3a\alpha,4\alpha,7\beta,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-3-hidroxi-4,7-dimetil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-epoxi-1H-isoindol-1-ona (13B);

(3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)-Octahidro-3-hidroxi-4,7-dimetil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4,7-epoxi-1H-isoindol-1-ona (14);

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-(1,2-Dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-3-metoxi-4,7-metano-1H-
isoindol-1-ona;

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-3-metoxi-2-(1-naftalenil)-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona;

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-[4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona;

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-Octahidro-2-(1-naftalenil)-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona;

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-(1,2-Dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1-
ona;

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-(3,5-Diclorofenil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona;

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-(4-Bromo-1-naftalenil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona;

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-[4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-3-hidroxi-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona;

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona;

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2-[4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-3-hidroxi-5-metil-4,7-metano-1H-
isoindol-1-ona;

(1\alpha,3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-2-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-3-oxo-4,7-metano-1H-isoindol-1-carbonitrilo; y

(3a\alpha,4\alpha,7\alpha,7a\alpha)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-2-(4-nitro-1-naftalenil)-4,7-metano-1H-isoindol-1-ona.
```
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```
8. Una composición farmacéutica capaz de tratar una afección asociada a NHR, que comprende un compuesto de la siguiente fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable:

76

en la que los símbolos tienen los siguientes significados y, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente:

G es un grupo arilo o heterociclo, siendo dicho grupo mono o policíclico, y que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones;

Z es O, S, NH, o NR^{6};

E y M se seleccionan tal que:

(i) E es S, SO, SO_{2}, NH, NR^{7} o CR^{7}R^{7'} y M es C-Q_{2}; o

(ii) E es C=CR^{10}R^{10'} y M es N o C-Q_{2};

A_{1} es CR^{7} o N;

A_{2} es CR^{7} o N;

Y es O, S, S=O, SO_{2}, NR^{7}, C=O, OC=O, NR^{1}C=O, C=CR^{8}R^{8'}, (CR^{7}R^{7'})_{n}, en el que n = 1-3;

W es CR^{7}R^{7'}-CR^{7}R^{7'}, CR^{8}=CR^{8'}, CR^{7}R^{7'}-C=O, NR^{9}-CR^{7}R^{7'}, N=CR^{8}, N=N, NR^{9}-NR^{9'}, S-CR^{7}R^{7'}, SO-CR^{7}R^{7'}, SO_{2}-CR^{7}R^{7'}, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, o arilo o arilo sustituido;

Q_{1} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, halo, CN, R^{1}OC=O, R^{4}C=O, R^{5}R^{6}NC=O, HOCR^{7}R^{7'}, nitro, R^{1}OCH_{2}, R^{1}O, NH_{2}, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1} o NR^{4}R^{5};

Q_{2} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, halo, CN, R^{1}OC=O, R^{4}C=O, R^{5}R^{6}NC=O, HOCR^{7}R^{7'}, nitro, R^{1}OCH_{2}, R^{1}O, NH_{2}, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1} o NR^{4}R^{5};

L es un enlace, (CR^{7}R^{7'})n, NH, NR^{5}, NH(CR^{7}R^{7'})n, o NR^{5}(CR^{7}R^{7'})n, donde n = 0-3;

R^{1} y R^{1'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

R^{2} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

R^{4} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, R^{1}OC=O, SO_{2}OR^{1}, o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{5} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1} o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{6} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, CN, OH, OR^{1}, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1} o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{7} y R^{7'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, halo, N_{3}, CN, OR^{1}, O(C=O)R^{1}, O(C=O)NHR^{1}, O(C=O)OR^{1}, nitro, hidroxilamina, hidroxilamida, amino, SR^{1}, SeR^{1}, NHR^{4}, NR^{2}R^{5}, NOR^{1}, tiol, alquiltio o alquiltio sustituido, R^{1}C=O, R^{1}OC=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1}, SOR^{1}, PO_{3}R^{1}R^{1'}, R^{1}R^{1'}NC=O, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{1'}, OSO_{2}-arilo, OSO_{2}-(arilo sustituido), OSO_{2}-heterociclo, OSO_{2}- (heterociclo sustituido) o COCl;

R^{8} y R^{8'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, nitro, halo, CN, OR^{1}, amino, NHR^{4}, NR^{2}R^{5}, NOR^{1}, alquiltio o alquiltio sustituido, C=OSR^{1}, R^{1}OC=O, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, R^{1}R^{1'}NC=O, SO_{2}OR^{1}, S=OR^{1}, SO_{2}R^{1}, PO_{3}R^{1}R^{1'} o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{9} y R^{9'} son independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, CN, OH, OR^{1}, R^{1}C=O, R^{1}OC=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}OR^{1} o SO_{2}NR^{1}R^{1'}; y

R^{10} y R^{10'} son cada uno independientemente H, R^{1}, COOR^{1}, CONR^{1}R^{2}, halo, CN, OR^{1}, R^{1}C=O, SO_{2}OR^{1} o SO_{2}NR^{1}R^{1'}.
```
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```
9. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 8, que además comprende otro agente anticanceroso.
10. El uso de un compuesto de la fórmula I según se definió en la Reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para modular la función de un receptor nuclear hormonal en una especie de mamífero.
11. El uso de la Reivindicación 10 en el que dicho receptor nuclear hormonal es un receptor nuclear hormonal de unión a esteroides.
12. El uso de la Reivindicación 10 u 11 en el que dicho receptor nuclear hormonal es el receptor de andrógenos, receptor de estrógenos, receptor de progesterona, receptor de glucocorticoides, receptor de mineralocorticoides, receptor de aldosterona, receptor de RORbeta o receptor de COUP-TF2.
13. El uso de un compuesto de fórmula I según se definió anteriormente en la Reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para tratar una afección o trastorno en una especie de mamífero, en el que dicha afección o trastorno se selecciona del grupo constituido por enfermedades proliferativas, cánceres, hipertrofia prostática benigna, adenomas y neoplasias de la próstata, células tumorales benignas o malignas que contienen el receptor de andrógenos, enfermedad cardiaca, afecciones o trastornos angiogénicos, hirsutismo, acné, hiperpilosidad, inflamación, modulación inmune, seborrea, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, alopecia androgénica, hipogonadismo, osteoporosis, supresión de la espermatogénesis, libido, caquexia, anorexia, inhibición de la atrofia muscular en pacientes ambulatorios, suplemento de andrógenos para los niveles disminuidos de testosterona en hombres relacionados con la edad, cánceres que expresan el receptor de estrógenos, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer endometrial, sofocos, sequedad vaginal, menopausia, amenorrea, dismenorrea, anticoncepción, interrupción del embarazo, cánceres que contienen el receptor de progesterona, endometriosis, caquexia, menopausia, sincronía del período, meniginoma, fibroides, inducción del parto, enfermedades autoinmunes, enfermedad de Alzheimer, trastornos psicóticos, dependencia de drogas, Diabetes Mellitus no dependiente de insulina, trastornos mediados por el receptor de dopamina, insuficiencia cardiaca congestiva, desregulación de la homeostasis del colesterol y atenuación del metabolismo de un agente farmacéutico.
14. Un compuesto de fórmula I según se definió anteriormente en la Reivindicación 8 para modular la función de un receptor nuclear hormonal.
15. Un procedimiento para preparar un compuesto de la siguiente fórmula XIV:
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```
77

en la que los símbolos tienen los siguientes significados y, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente:

G es un grupo arilo o heterociclo, siendo dicho grupo mono o policíclico, y que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones;

A_{1} es CR^{7};

A_{2} es CR^{7};

Y es O, S, S=O, SO_{2}, NR^{7}, C=O, OC=O, NR^{1}C=O, C=CR^{8}R^{8'}, (CR^{7}R^{7'})n, en el que n = 1-3;

W es CR^{7}R^{7'}-CR^{7}R^{7'}, CR^{8}=CR^{8'}, CR^{7}R^{7'}-C=O, NR^{9}-CR^{7}R^{7'}, N=CR^{8}, N=N, NR^{9}-NR^{9'}, S-CR^{7}R^{7'}, SO-CR^{7}R^{7'}, SO_{2}-CR^{7}R^{7'}, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, o arilo o arilo sustituido;

Q_{1} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, halo, CN, R^{1}OC=O, R^{4}C=O, R^{5}R^{6}NC=O, HOCR^{7}R^{7'}, nitro, R^{1}OCH_{2}, R^{1}O, NH_{2}, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1} o NR^{4}R^{5};

Q_{2} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, halo, CN, R^{1}OC=O, R^{4}C=O, R^{5}R^{6}NC=O, HOCR^{7}R^{7'}, nitro, R^{1}OCH_{2}, R^{1}O, NH_{2}, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1} o NR^{4}R^{5};

L es un enlace;

R^{1} y R^{1'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

R^{2} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

R^{4} es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, R^{1}OC=O, SO_{2}OR^{1} o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{5} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1} o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{6} es alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, CN, OH, OR^{1}, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1},SO_{2}OR^{1} o SO_{2}NR^{1}R^{1'};

R^{7} y R^{7'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, halo, N_{3}, CN, OR^{1}, O(C=O)R^{1}, O(C=O)NHR^{1}, O(C=O)OR^{1}, nitro, hidroxilamina, hidroxilamida, amino, SR^{1}, SeR^{1}, NHR^{4}, NR^{2}R^{5}, NOR^{1}, tiol, alquiltio o alquiltio sustituido, R^{1}C=O, R^{1}OC=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}R^{1}, SOR^{1}, PO_{3}R^{1}R^{1'}, R^{1}R^{1'}NC=O, C=OSR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}OR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{1'}, OSO_{2}-arilo, OSO_{2}-(arilo sustituido), OSO_{2}-heterociclo, OSO_{2}- (heterociclo sustituido) o COCl;

R^{8} y R^{8'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, nitro, halo, CN, OR^{1}, amino, NHR^{4}, NR^{2}R^{5}, NOR^{1}, alquiltio o alquiltio sustituido, C=OSR^{1}, R^{1}OC=O, R^{1}C=O, R^{1}NHC=O, R^{1}R^{1'}NC=O, SO_{2}OR^{1}, S=OR^{1}, SO_{2}R^{1}, PO_{3}R^{1}R^{1'} o SO_{2}NR^{1}R^{1'}; y

R^{9} y R^{9'} son cada uno independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, CN, OH, OR^{1}, R^{1}C=O, R^{1}OC=O, R^{1}NHC=O, SO_{2}OR^{1} o SO_{2}NR^{1}R^{1'}; y

R^{20} es

78

donde los grupos R^{7a} se seleccionan independientemente de los grupos incluidos en la definición anterior de R^{7},

que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de la siguiente fórmula X:

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con un ácido de Lewis y un compuesto de la fórmula (R^{1})_{3}SiR^{20}.