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ES2306918T3 - Antagonistas de cgrp seleccionados, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamento. - Google Patents

Antagonistas de cgrp seleccionados, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamento. Download PDF

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ES2306918T3
ES2306918T3 ES03809317T ES03809317T ES2306918T3 ES 2306918 T3 ES2306918 T3 ES 2306918T3 ES 03809317 T ES03809317 T ES 03809317T ES 03809317 T ES03809317 T ES 03809317T ES 2306918 T3 ES2306918 T3 ES 2306918T3
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ES
Spain
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piperidin
oxo
amino
benzyl
methyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES03809317T
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English (en)
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Klaus Rudolf
Stephan Georg Muller
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Alexander Dreyer
Eckhart Bauer
Marcus Schindler
Arndt Kirsten
Henri Doods
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Antagonistas de CGRP de la fórmula general (Ver fórmula) en la que significan A un átomo de oxígeno o azufre, un grupo fenilsulfonilamino o cianimino, X un átomo de oxígeno o azufre, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1 - 6, o un grupo metileno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1 - 6, U un grupo alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6 o alquinilo C2 - 6, en el que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, V un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi, W un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo difluorometilo o trifluorometilo, R 1 un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S,S-dióxido-tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una o dos veces, estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno, conteniendo uno o dos grupos carbonilo o tiocarbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo, pudiendo estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono con un grupo alquilo, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, biofenililo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, y pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, naftilo, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tienilo, furano, tiazol, pirrol, N-metilpirrol o quinolina, con un anillo de 1H-quinolin-2-ona, eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo, o con un anillo de imidazol o N-metilimidazol, o también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de fenilo, en donde...

Description

Antagonistas de CGRP seleccionados, procedimiento para su preparación, así como su uso como medicamento.
Son objeto de la presente invención antagonistas de CGRP de la fórmula general
1
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparación.
En el documento WO 01/10425 ya se describen antagonistas de CGRP que son adecuados para combatir sofocos menopáusicos. Los compuestos allí mencionados son estructuralmente diferentes a los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo se diferencian en la definición del grupo -X de la fórmula general (I).
En la fórmula general (I) anterior significan, en una primera forma de realización,
A un átomo de oxígeno o azufre, un grupo fenilsulfonilamino o cianimino,
X un átomo de oxígeno o azufre, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, o un grupo metileno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
U un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor,
V un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi,
W un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo difluorometilo o trifluorometilo,
R^{1} un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S,S-dióxido-tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una o dos veces,
estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno, conteniendo uno o dos grupos carbonilo o tiocarbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo,
pudiendo estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono con un grupo alquilo, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, biofenililo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,
y pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, naftilo, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tienilo, furano, tiazol, pirrol, N-metilpirrol o quinolina, con un anillo de 1H-quinolin-2-ona, eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo, o con un anillo de imidazol o N-metilimidazol, o también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de fenilo,
en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo contenidos en R^{1}, así como heterociclos condensados con benzo, tieno, pirido y diazino pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilo, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocar-bonilo, dialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)-carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)carboni-lo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino, alcanoílo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
R^{2} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo ciclohexilo, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acetilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-(1-piperidinil)-1-piperidinilo, 4-morfolinilo, hexahidro-1H-1-azepinilo, [bis-(2-hidroxietil)]-amino, 4-alquil-1-piperazinilo o 4-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-7})-1-piperazinilo,
un grupo fenilo o piridinilo,
en donde los radicales heterocíclicos y grupos fenilo precedentemente mencionados, pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, alcoxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, metilsulfoniloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, trifluorometil-sulfonilo, amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R^{3} el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido con un grupo fenilo o piridinilo,
pudiendo estar unido el grupo alquilo C_{1-3} con un grupo alquilo presente en R^{2} o con un anillo de fenilo o piridilo presente en R^{2}, y el átomo de nitrógeno al que están unidos, con formación de un anillo,
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general
2
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libre, también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0, 1 o 2, o
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino, N-(cicloalquil)-alquilamino, dicicloalquilamino, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, amino-alquilo C_{2-7}, alquilamino-alquilo C_{2-7}, dialquilamino-alquilo C_{2-7}, amino-iminometilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquilcarbonil-N-alquilamino, N-alquilsulfonil-N-alquilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilamino, dicicloalquilaminocarbonilamino, fenil-aminocarbonilamino, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquil-aminocarbonilalquilo, aminocarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo o carboxialquilo,
o también, cuando Y^{1} no representa el átomo de nitrógeno, significa el grupo carboxi, aminometilo, alquilaminometilo o dialquilaminometilo,
un grupo fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridinilo, diazinilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridinilcarbonilo o fenilcarbonilo, que en cada caso pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, metilsulfoniloxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoílo, \omega-(dialquil-amino)alcanoílo, \omega-(dialquilamino)alquilo, \omega-(dialquilamino)hidroxialquilo, \omega-(carboxi)alcanoílo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, saturado o una o varias veces insaturado, un grupo oxaza-, tiaza-, diaza- o triaza-cicloalquilo de 5 a 10 miembros, un grupo azabiciclo- o diazabiciclo-alquilo de 6 a 10 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinilcarbonilo o 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo, un grupo 1-alquil-4-piperidinilamino, 1-alquil-4-piperidinilaminocarbonilo o 1-alquil-4-piperidinilaminosulfonilo,
estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
pudiendo estar reemplazado un grupo metileno en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados por un grupo carbonilo o sulfonilo,
en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, un grupo metileno no unido directamente a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor,
los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, así como el grupo 1-alquil-4-piperidinilcarbonilo y 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo pueden estar sustituidos en el anillo, una o varias veces, con un grupo alquilo C_{1-7}, y/o
una vez con un grupo bencilo, alcanoílo, dialquilamino, fenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, carboxi, carboxialcanoílo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, con un grupo cicloalquilcarbonilo, azacicloalquilcarbonilo, diazacicloalquilcarbonilo u oxazacicloalquilcarbonilo, eventualmente sustituido con alquilo en el anillo,
abarcando las partes alicíclicas contenidas en estos sustituyentes 3 a 10 miembros del anillo y las partes heteroalicíclicas en cada caso 4 a 10 miembros del anillo y
los radicales fenilo y piridinilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden estar a su vez mono-, di- o tri-sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, metilsulfoniloxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoílo, \omega-(dialquilamino)alcanoílo, \omega-(carboxi)alcanoílo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
R^{5} un átomo de hidrógeno,
un radical alquilo C_{1-4}, pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en posición \omega, con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 4-morfolinilo o hexahidro-1H-1-azepinilo,
un grupo alcoxicarbonilo, el grupo ciano o aminocarbonilo o también, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, un par de electrones libre,
o, cuando Y^{1} no representa un átomo de nitrógeno, también el átomo de flúor,
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, un anillo cicloalifático de 4 a 7 miembros, en el que uno o dos grupos metileno pueden estar reemplazados por un grupo -NH- o -N(alquilo)- y uno o dos grupos metileno adicionales pueden estar reemplazados por grupos carbonilo,
pudiendo estar reemplazado un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno dentro del grupo R^{4} precedentemente mencionado por un radical protector,
R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo dialquilamino o también, cuando Y^{1} no representa un átomo de nitrógeno, el átomo de flúor, y
R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
en donde todos los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros radicales mencionados, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados, pudiendo estar sustituido cada grupo metileno con hasta 2 átomos de flúor y pudiendo estar sustituido cada grupo metilo con hasta 3 átomos de flúor,
todos los grupos cicloalquilo precedentemente mencionados, así como los grupos cicloalquilo presentes dentro de los otros radicales mencionados, si no se indica de otro modo, pueden abarcar 3 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido cada grupo metileno con hasta 2 átomos de flúor,
todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
por los radicales protectores mencionados en las definiciones que anteceden y en lo que sigue se han de entender los grupos protectores habituales por la química de los péptidos, en particular
un grupo fenilalcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono en la parte de alcoxi, eventualmente sustituido en el núcleo de fenilo con un átomo de halógeno, con un grupo nitro o fenilo, con uno o dos grupos metoxi,
por ejemplo el grupo benciloxicarbonilo, 2-nitro-benciloxicarbonilo, 4-nitro-benciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 2-cloro-benciloxicarbonilo, 3-cloro-benciloxicarbonilo, 4-cloro-benciloxicarbonilo, 4-bifenilil-\alpha,\alpha-dimetilbenciloxicarbonilo o 3,5-dimetoxi-\alpha,\alpha-dimetilbenciloxicarbonilo,
un grupo alcoxicarbonilo con en total 1 a 5 átomos de carbono en la parte de alquilo,
por ejemplo el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, 1-metilpropoxicarbonilo, 2-metilpropoxicarbonilo o terc.-butiloxicarbonilo,
el grupo aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-(1,1-dimetil-etoxi)carbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo o
el grupo formilo, acetilo o trifluoroacetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que
A, U, V, W, X, R^{2} y R^{3} están definidos como se ha mencionado precedentemente en la primera forma de realización,
R^{1} significa un heterociclo aza, diaza, triaza o tiaza de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado una o dos veces,
estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno, conteniendo uno o dos grupos carbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos en un átomo de nitrógeno con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o 1-metilpirazolilo, y
pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, naftilo, piridina, diazina, tienilo o quinolina, o con un anillo de 1H-quinolin-2-ona, eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo metilo,
en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o 1-metilpirazolilo, contenidos en R^{1}, así como los heterociclos condensados con benzo, pirido y diazino pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, acetilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o de cadena lineal, pudiendo estar sustituido cada grupo metileno con hasta 2 átomos de flúor, y pudiendo estar sustituido cada grupo metilo con hasta 3 átomos de flúor,
y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que
A, U, V, W, X, R^{2} y R^{3} están definidos como se ha mencionado en la primera forma de realización, y
\newpage
R^{1} significa un heterociclo diaza o triaza de 5 a 7 miembros, insaturado una vez,
estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de nitrógeno,
conteniendo un grupo carbonilo contiguo a un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos adicionalmente en un átomo de carbono con un grupo fenilo, y
pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, tienilo o quinolina,
en donde los grupos fenilo contenidos en R^{1}, así como los heterociclos condensados con benzo pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, metoxi, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, acetilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, pero preferiblemente están no sustituidos o están monosustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi,
en donde todos los grupos alquilo precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los radicales precedentemente mencionados, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cuarta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que
A, U, V, W, X, R^{2} y R^{3} están definidos como se ha mencionado en la primera forma de realización, y
R^{1} significa un grupo 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo), 4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-ilo), 4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-ilo), 4-(5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-ilo), 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-ilo) o 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilo),
pudiendo estar los heterociclos mono- y bi-cíclicos precedentemente mencionados sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con un grupo metoxi,
en donde los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que
A, U, V, W, X y R^{1} están definidos como se ha mencionado en la primera forma de realización, y
R^{2} significa el átomo de hidrógeno o
un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acetilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino,
en donde los radicales heterocíclicos y grupos fenilo precedentemente mencionados, pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, alcoxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, difluorometoxi, trifluoro-metoxi, amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R^{3} significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
pudiendo estar unido el grupo alquilo C_{1-3} con un grupo alquilo presente en R^{2} o con un anillo de fenilo o piridilo presente en R^{2} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, con formación de un anillo de 5 a 7 miembros, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general
3
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libre, también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 o 1,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} significa el átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, amino, alquilamino, cicloalquil C_{3-6}-amino, N-(cicloalquil C_{3-6})-alquilamino o dialquilamino, un grupo alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino-alquilo C_{2-7}, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino o N-(alquilsulfonil)-alquilamino,
o también, cuando Y^{1} no representa el átomo de nitrógeno, significa el grupo carboxi o dialquilaminometilo,
un grupo fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridinilo o diazinilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilcarbonilo, metilo o metoxi,
un grupo azacicloalquilo de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado una vez o varias veces, un grupo oxaza-, diaza- o triaza-cicloalquilo de 5 a 7 miembros, un grupo azabiciclo- o diazabiciclo-alquilo de 7 a 9 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinilamino o 1-alquil-4-piperidinilaminosulfonilo,
estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
un grupo metileno de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados puede estar reemplazado por carbonilo o sulfonilo,
en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, un grupo metileno no unido directamente a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor,
los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, en el que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, y/o
con un grupo cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, bencilo, alcanoílo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-3})-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilo, con un grupo alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi o carboxialquilo,
R^{5} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o alcoxicarbonilo o cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libre, o
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, significan un anillo cicloalifático de 5 a 6 miembros, en el que uno o dos grupos metileno pueden estar reemplazados por un grupo -NH- o -N(metilo)-, y uno o dos otros grupos metileno pueden estar reemplazados por grupos carbonilo,
R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino y
R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
en donde todos los grupos alquilo precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros radicales, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Una sexta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que
A, U, V, W, X y R^{1} están definidos como se ha mencionado en la primera forma de realización, y
R^{2} significa un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo fenilo, amino, alquilamino o dialquilamino,
en donde el grupo fenilo precedentemente mencionado puede estar sustituido con un grupo amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
R^{3} significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, significan un grupo 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-ilo o 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-ilo, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
4
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libre, también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 o 1,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilo, bencilo o piridinilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilcarbonilo, metilo o metoxi,
un grupo hidroxi, carboxi, metilo, trifluorometilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo, p-trifluorometilcarbonil-fenilo, p-(3-dimetilaminopropil)-fenilo, amino, bencilo, terc.-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, 5-aminopentilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, perhidro-azepin-1-ilo, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, 1-metil-1-piperidin-4-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-acetil-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, 4-morfolin-4-ilo, 4,4-difluoro-1-piperidin-1-ilo, 1-metil-1-aza-biciclo-[3.2.1]oct-4-ilo o 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 1-metil-piperidin-1-ilo, 4-carboximetil-piperazin-1-ilo, 1-carboximetil-piperidin-4-ilo, 4-benciloxicarbonil-piperazin-1-ilo, 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo, azetidin-1-ilo, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-bencil-piperidin-4-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, 4-dimetilaminometil-1-fenilo, 2,2,2-trifluoroetil-piperazin-1-ilo, 1-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, piperidin-1-il-metilo, 1-metil-piperidin-4-il-amino, metilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-metilamino, N-(ciclopentil)-metilamino, 1,1-dioxo-\lambda^{6}-isotiazolidin-2-ilo, 2-oxo-perhidro-1,3-oxazin-3-ilo, ciclohexilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2-metil-imidazol-1-ilo, 4-metil-imidazol-1-ilo, 4-tiazol-2-ilo, 2,4-dimetil-imidazol-1-ilo, 4-imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, 1-metil-piperidin-4-il-metilsulfonilo, 1H-imidazol-4-ilo, 4-etoxicarbonil-metil-piperazin-1-ilo, 1-etoxicarbonil-piperidin-1-ilo, 4-terc.-butoxicarbonilmetil-piperazin-1-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperiidn-4-ilo, 4-metilsulfonil-piperazin-1-ilo, 2-carboxi-4-metil-piperazin-1-ilo, 3-carboxi-4-metil-piperazin-1-ilo, 2-etoxicarbonil-4-metil-piperazin-1-ilo, 3-etoxicarbonil-4-metil-piperazin-1-ilo o 4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-ilo,
R^{5} un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o, cuando Y^{1} significa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libre, o
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, representan un grupo 1-metil-piperidin-4-ilideno, ciclohexilideno o imidazolidin-2,4-dion-5-ilideno,
R^{6} y R^{7}, en cada caso, un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilamino, y
R^{8} y R^{9}, representan en cada caso el átomo de hidrógeno, un grupo carboxi o etoxicarbonilo,
en donde todos los grupos alquilo precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros radicales, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi,
en donde en el caso de todas las formas de realización precedentemente mencionadas se les otorga una extraordinaria importancia a aquellos compuestos en los que
(i)
A significa un átomo de oxígeno, un grupo cianimino o fenilsulfonilimino,
\quad
X significa un átomo de oxígeno, un grupo imino o metileno,
\quad
U significa un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4} no ramificado, en el que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor,
\quad
V significa un grupo amino o hidroxi y
\quad
W significa un átomo de hidrógeno, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo,
\vskip1.000000\baselineskip
se les otorga una particular extraordinaria importancia a aquellos compuestos en los que
(i)
A representa un átomo de oxígeno,
\quad
X representa un átomo de oxígeno, un grupo imino o metileno,
\quad
U significa un grupo metilo, etilo, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}, en el que el grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y el grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor,
\quad
V significa un grupo amino o hidroxi y
\quad
W significa un átomo de hidrógeno, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo,
\vskip1.000000\baselineskip
se les otorga una muy particular extraordinaria importancia a aquellos compuestos en los que
(iii)
A significa un átomo de oxígeno,
\quad
X significa un átomo de oxígeno, un grupo imino o metileno,
\quad
U significa un grupo trifluorometilo o pentafluoroetilo,
\quad
V significa un grupo amino o hidroxi y
\quad
W significa un átomo de hidrógeno, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una séptima forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que significan
A un átomo de oxígeno, un grupo cianimino o fenilsulfonilimino,
X un átomo de oxígeno, un grupo imino o metileno,
U un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} no ramificado, en el que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor,
V un grupo amino o hidroxi,
W un átomo de hidrógeno, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo,
R^{1} un heterociclo diaza o triaza de 5 a 7 miembros, insaturado una vez,
estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de nitrógeno,
conteniendo un grupo carbonilo contiguo a un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos en un átomo de carbono con un grupo fenilo, y
pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, tienilo o quinolina,
en donde los grupos fenilo contenidos en R^{1}, así como heterociclos condensados con benzo pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, metoxi, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, acetilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, pero preferiblemente no están sustituidos o están monosustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo tilo o metoxi,
R^{2} el átomo de hidrógeno o
un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, carboxi, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acetilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino,
en donde los radicales heterocíclicos y grupos fenilo precedentemente mencionados, pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, alcoxi, difluorometilo, tri-fluorometilo, hidroxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R^{3} el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
pudiendo estar unido el grupo alquilo C_{1-3} con un grupo alquilo presente en R^{2} o con un anillo de fenilo o piridilo presente en R^{2},y el átomo de nitrógeno al que están unidos, con formación de un anillo de 5 a 7 miembros, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general
5
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libre, también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 o 1 o
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, amino, alquilamino, cicloalquil C_{3-6}-amino, N-(cicloalquil C_{3-6})-alquilamino o dialquilamino, un grupo alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino-alquilo C_{2-7}, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino o N-(alquilsulfonil)-alquilamino,
o también, cuando Y^{1} no representa el átomo de nitrógeno, el grupo carboxi o dialquilaminometilo,
un grupo fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridinilo o diazinilo, que en cada caso pueden estar sustituidos en cada caso con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilcarbonilo, metilo o metoxi,
un grupo azacicloalquilo de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado una o varias veces, un grupo oxaza-, diaza-o triaza-cicloalquilo de 5 a 7 miembros, un grupo azabiciclo- o diazabiciclo-alquilo de 7 a 9 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinilamino o 1-alquil-4-piperidinilaminosulfonilo,
estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
un grupo metileno de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo,
en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, un grupo metileno no unido directamente a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor,
los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, en los que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, y/o
con un grupo cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, bencilo, alcanoílo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-3})-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilo, con un grupo alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi o carboxi-alquilo,
R^{5} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o alcoxicarbonilo o,
cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libre, o
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, significan un anillo cicloalifático de 5 a 6 miembros, en el que uno o dos grupos metileno pueden estar reemplazados por un grupo -NH- o -N(metilo)- y uno o dos otros grupos metileno pueden estar reemplazados por uno o dos grupos carbonilo,
R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino y
R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
en donde todos los grupos alquilo precedentemente mencionados, o los grupos alquilo contenidos en los otros radicales mencionados, si no se indica de otro modo, contienen 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados,
y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
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Una octava forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que significan
A un átomo de oxígeno,
X un átomo de oxígeno, un grupo imino o metileno,
U significa un grupo metilo, etilo, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}, en el que el grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y el grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor,
V un grupo amino o hidroxi,
W un átomo de hidrógeno, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo,
R^{1} un grupo 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo), 4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-ilo), 4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-ilo), 4-(5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-ilo), 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-ilo) o 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilo),
pudiendo estar los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados monosustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con un grupo metoxi,
R^{2} significa un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo fenilo, amino, alquilamino o dialquilamino,
en donde el grupo fenilo precedentemente mencionado puede estar sustituido con un grupo amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3}, o
R^{3} significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-ilo o 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]diazepin-6-ilo, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general
6
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libre, significa también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 o 1,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilo, bencilo o piridinilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilcarbonilo, metilo o metoxi,
un grupo hidroxi, carboxi, metilo, trifluorometilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo, p-trifluorometilcarbonil-fenilo, p-(3-dimetilaminopropil)-fenilo, amino, bencilo, terc.-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, 5-aminopentilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, perhidro-azepin-1-ilo, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, 1-metil-1-piperidin-4-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-acetil-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, 4-morfolin-4-ilo, 4,4-difluoro-1-piperidin-1-ilo, 1-metil-1-aza-biciclo-[3.2.1]oct-4-ilo o 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 1-metil-piperidin-1-ilo, 4-carboximetil-piperazin-1-ilo, 1-carboximetil-piperidin-4-ilo, 4-benciloxicarbonil-piperazin-1-ilo, 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo, azetidin-1-ilo, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-bencil-piperidin-4-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, 4-dimetilaminometil-1-fenilo, 2,2,2-trifluoroetil-piperazin-1-ilo, 1-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, piperidin-1-il-metilo, 1-metil-piperidin-4-il-amino, metilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-metilamino, N-(ciclopentil)-metilamino, 1,1-dioxo-\lambda^{6}-isotiazolidin-2-ilo, 2-oxo-perhidro-1,3-oxazin-3-ilo, ciclohexilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2-metil-imidazol-1-ilo, 4-metil-imidazol-1-ilo, 4-tiazol-2-ilo, 2,4-dimetil-imidazol-1-ilo, 4-imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, 1-metil-piperidin-4-il-metilsulfonilo, 1H-imidazol-4-ilo, 4-etoxicarbonil-metil-piperazin-1-ilo, 1-etoxicarbonil-piperidin-1-ilo, 4-terc.-butoxicarbonilmetil-piperazin-1-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo, 4-metilsulfonil-piperazin-1-ilo, 2-carboxi-4-metil-piperazin-1-ilo, 3-carboxi-4-metil-piperazin-1-ilo, 2-etoxicarbonil-4-metil-piperazin-1-ilo, 3-etoxicarbonil-4-metil-piperazin-1-ilo o 4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-ilo,
R^{5} un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o, cuando Y^{1} significa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libre, o
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, representan un grupo 1-metil-piperidin-4-ilideno, ciclohexilideno o imidazolidin-2,4-dion-5-ilideno,
R^{6} y R^{7}, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilamino y
R^{8} y R^{9} en cada caso el átomo de hidrógeno, un grupo carboxi o etoxicarbonilo,
en donde todos los grupos alquilo precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros radicales, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados,
y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula general (I) anterior se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes:
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sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus sales, teniendo una extraordinaria importancia los compuestos
(1) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(2) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(3) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(4) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(5) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona,
(6) Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético,
(7) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(8) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(9) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(10) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(11) Éster bencílico de ácido 4-[1-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico,
(12) Éster etílico de ácido [1'-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acético,
(13) {(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(14) {(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(15) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(16) {(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(17) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(18) Ácido [1'-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acético,
(19) [1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(20) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(21) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona,
(22) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(23) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperiidn-4-il)-piperazin-4-il)]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(24) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(25) (S)-2-(4-amino-3-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(26) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(27) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(28) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(29) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(30) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(31) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-`piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(32) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(33) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(34) (S)-{2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-butan-1,4-diona,
(35) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-6metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(36) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(37) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-pirrolidin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(38) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-piperidin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(39) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(40) (S)-1-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(41) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-dietilaminometil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(42) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(43) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(44) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-butan-1,4-diona,
(45) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona,
(46) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-perhidro-azepin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(47) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(48) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(49) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(50) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-dimetilaminometil-fenil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(51) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-butan-1,4-diona,
(52) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metanosulfonil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(53) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(9-metil-3,9-diaza-espiro[5.5]undec-3-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(54) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperidin-1-il-metil-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(55) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(56) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-metil-N-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida,
(57) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida,
(58) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-dietilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(59) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(ciclopentil-metil-amino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(60) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1,1-dioxo-1,6-isotiazolidin-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(61) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-oxo-perhidro-1,3-oxazin-3-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(62) Éster metílico de ácido 1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-carboxílico,
(63) 8-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona,
(64) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(65) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(66) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(67) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(68) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(69) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona,
(70) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
\newpage
(71) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(72) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-1,2,4-triazol-1-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona,
(73) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(74) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-(5-amino-pentil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida,
(75) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-(3-aminometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida,
(76) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(77) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(78) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(79) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(80) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(81) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(82) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(83) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(84) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(85) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(86) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(87) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(88) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(89) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(90) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(91) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(92) {(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(93) {(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(94) [(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(95) [(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(96) Éster (R)-1-(4-amino-3cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(97) [1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-(1'-metil-[4,4']-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(98) {1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(99) {1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(100) 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-butan-1,4-diona,
(101) 1-[4,4']bipiperidinil-1'-il-2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(102) {1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(103) {1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(104) [1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(105) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(106) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(107) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(108) 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(109) 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(110) 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(111) {1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(112) {1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(113) [1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(114) 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
\newpage
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus sales, y teniendo una particular extraordinaria importancia los compuestos
(1) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(2) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(3) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(4) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(5) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona,
(6) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(7) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(8) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(9) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(10) Éster etílico de ácido [1'-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acético,
(11) {(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(12) {(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-1-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(13) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(14) {(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(15) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(16) Ácido [1'-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acético,
(17) [1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido-4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(18) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(19) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona,
(20) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(21) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperiidn-4-il)-piperazin-4-il)]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
\newpage
(22) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(23) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(24) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(25) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(26) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-`piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(27) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(28) (S)-{2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-butan-1,4-diona,
(29) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(30) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(31) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(32) (S)-1-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(33) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-dietilaminometil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(34) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(35) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(36) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-butan-1,4-diona,
(37) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona,
(38) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(39) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metanosulfonil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(40) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(9-metil-3,9-diaza-espiro[5.5]undec-3-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(41) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperidin-1-il-metil-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(42) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(43) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-metil-N-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida,
(44) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida,
(45) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-dietilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(46) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-oxo-perhidro-1,3-oxazin-3-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(47) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(48) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(49) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(50) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(51) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(52) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(53) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-1,2,4-triazol-1-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona,
(54) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(55) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(56) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(57) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(58) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(59) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(60) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(61) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(62) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(63) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(64) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(65) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(66) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(67) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(68) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(69) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona,
(70) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona,
(71) {(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(72) {(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(73) [(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(74) [(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(75) Éster (R)-1-(4-amino-3cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(76) [1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-(1'-metil-[4,4']-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(77) {1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(78) {1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(79) {1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(80) {1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(81) {1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
(82) {1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus sales.
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Los compuestos de la fórmula general (I) se preparan según métodos en principio conocidos. Los siguientes procedimientos se han acreditado particularmente para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención:
a) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que X significa el átomo de oxígeno o el grupo NH y R^{1} a R^{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo, con la condición de que R^{2} y R^{3} no contengan ninguna función ácido carboxílico libre:
reacción de piperidinas de la fórmula general
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39 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} está definido como se menciona al comienzo,
(i) con derivados de ácidos carbónicos de la fórmula general
40
en la que A está definido como se menciona al comienzo y G significa un grupo nucleófugo, preferiblemente el grupo fenoxi, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, triclorometoxi o el grupo 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi, con la condición de que X represente el grupo NH, o
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(ii) con derivados de ácidos carbónicos de la fórmula general
41
en la que A representa el átomo de oxígeno y G un grupo nucleófugo, que puede ser igual o diferente, preferiblemente el átomo de cloro, el grupo p-nitrofenoxi o triclorometoxi, con la condición de que X signifique el átomo de oxígeno,
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y con compuestos de la fórmula general
42
en la que en la que X significa el átomo de oxígeno o un grupo -NH, y U, V, W, R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona al comienzo, con la condición de que R^{2} y R^{3} no contengan ninguna función ácido carboxílico libre y/o ninguna función amino alifática, primaria o secundaria libre u otras funciones hidroxi libres.
Las reacciones, en principio de dos etapas, se llevan a cabo, por norma general, como un procedimiento en un solo recipiente, a saber preferiblemente de manera que en la primera etapa se hace reaccionar uno de los dos componentes (III) o (V) con cantidades equimolares del derivado de ácido carbónico de la fórmula general (IV) en un disolvente adecuado a baja temperatura, a continuación se agregan cantidades, al menos equimolares, de los otros dos componentes (III) o (V), y la reacción se finaliza a temperatura elevada. Las reacciones con carbonato de bis-(triclorometilo) se llevan a cabo, preferiblemente, en presencia de al menos 2 equivalentes (referido a carbonato de bis-(triclorometilo)) de una base terciaria, por ejemplo de trietilamina, N-etildiisopropilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano o 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]-undec-7-eno. Como disolventes, que deberían ser anhidros, entran en consideración, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o acetonitrilo, en el caso de utilizar carbonato de bis-(triclorometilo), como componente carbonilo se prefieren hidrocarburos clorados anhidros, por ejemplo diclorometano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno. Las temperaturas de la reacción se encuentran, para la primera etapa de la reacción, entre -30ºC y +25ºC, preferiblemente entre -5ºC y +10ºC, para la segunda etapa de la reacción, entre +15ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente entre +20ºC y +70ºC (véase también: H. A. Staab y W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, tomo V, págs. 53-93, editorial Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer y R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, págs. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara y H. Ogura, Tetrahedron Letters 24(42), 4569-4572 (1983)); S.R. Sandler y W. Karo en "Organic Functional Group Preparations", vol. II, págs. 223-245, Academic Press, Nueva York 1971).
(b) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que X significa el grupo metileno y R^{1} a R^{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo, con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función ácido carboxílico libre y/o ninguna otra función amino alifática, primaria o secundaria libre:
acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general
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en la que U, V, W, R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona al comienzo, con una piperidina de la fórmula general
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en la que R^{1} posee los significados mencionados al comienzo.
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El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente con el empleo de procedimientos conocidos por la Química de los Péptidos (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2), empleándose, por ejemplo, carbodiimidas tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP). Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) se puede elevar la velocidad de reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo normalmente con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento, así como del reactivo de acoplamiento, en disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas a base de éstos, y a temperaturas entre -30ºC y +30ºC, preferiblemente entre -20ºC y +25ºC. En la medida en que sea necesario, como base auxiliar adicional se prefiere N-etil-diisopropilamina (DIEA) (base de Hünig).
Como otro procedimiento de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general (I) se emplea el denominado "procedimiento del anhídrido" (véase también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, págs. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", editorial Springer 1984, págs. 21-27). Preferiblemente, el "procedimiento del anhídrido mixto" se emplea en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), en la que, con empleo de éster isobutílico de ácido clorocarbónico y en presencia de bases tales como 4-metilmorfolina o 4-etilmorfolina, se obtiene el anhídrido mixto a partir del ácido carboxílico de la fórmula general (VI) a acoplar y del éster monoisobutílico de ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con aminas se efectúa en un procedimiento en un solo recipiente con empleo de los disolventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20 y +25ºC, preferiblemente entre 0 y +25ºC.
(c) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que X significa el grupo metileno y R^{1} a R^{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo, con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función amino alifática, primaria o secundaria libre:
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acoplamiento de un compuesto de la fórmula general
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en la que U, V, W, R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona al comienzo, con la condición de que R^{2} y R^{3} no contengan ninguna amina primaria o secundaria libre y Nu significa un grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un grupo 1H-pirazol-1-ilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo en el esqueleto de carbono, un grupo 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, piranilo o piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi, 2(1H)-oxopiridin-1-il-oxi, 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi, ftalimidiloxi, 1H-benzo-triazol-1-iloxi o azida,
con una piperidina de la fórmula general
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en la que R^{1} está definido como se ha mencionado al comienzo.
La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Schotten-Baumann o condiciones de Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50ºC y +120ºC, preferiblemente -10ºC y +30ºC, y eventualmente en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran preferiblemente en consideración hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, por ejemplo acetato de sodio o potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, 1,4-di-azabiciclo[2,2,2]octano o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno, como disolventes entran en consideración, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, a la mezcla de reacción también se la puede añadir agua como co-disolvente.
(d) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo:
acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general
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en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo, con una amina de la fórmula general HNR^{2}R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona al comienzo, con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función ácido carboxílico libre y/o ninguna otra función amino alifática, primaria o secundaria libre.
El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente con el empleo de procedimientos conocidos por la Química de los Péptidos (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2), empleándose, por ejemplo, carbodiimidas tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio (tBTU) o hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP). Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) se puede elevar la velocidad de reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo normalmente con proporciones a equimolares de los componentes de acoplamiento así como del reactivo de acoplamiento en disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas a base de éstos y a temperaturas entre -30 y +30ºC, preferiblemente entre -20 y +25ºC. En la medida en que sea necesario, como base auxiliar adicional se prefiere N-etil-diisopropilamina (DIEA) (base de Hünig).
Como otro procedimiento de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general (I) se emplea el denominado "procedimiento del anhídrido" (véase también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, págs. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", editorial Springer 1984, págs. 21-27). Preferiblemente, el "procedimiento del anhídrido mixto" se emplea en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), en la que, con empleo de éster isobutílico de ácido clorocarbónico y en presencia de bases tales como 4-metilmorfolina o 4-etilmorfolina se obtiene el anhídrido mixto a partir del ácido carboxílico de la fórmula general (VIII) a acoplar y del éster monoisobutílico de ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con las aminas de la fórmula general HNR^{2}R^{3} se efectúa en un procedimiento en un solo recipiente con empleo de los disolventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20ºC y +25ºC, preferiblemente entre 0ºC y +25ºC.
(e) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que R^{1} está como se ha mencionado al comienzo, con la condición de que no esté contenida ninguna función amino primaria o secundaria libre:
acoplamiento de un compuesto de la fórmula general
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en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo y Nu significa un grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un grupo 1H-imidazol-1-ilo, un grupo 1H-pirazol-1-ilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo en el esqueleto de carbono, un grupo 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, piranilo o piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi, 2(1H)-oxopiridin-1-il-oxi, 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi, ftalimi-diloxi, 1H-benzo-triazol-1-iloxi o azida,
con una amina de la fórmula general HNR^{2}R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona al comienzo, con la condición de que no estén contenidas ninguna función ácido carboxílico libre y/o ninguna otra función amino alifática, primaria o secundaria libre.
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La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Schotten-Baumann o condiciones de Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50ºC y +120ºC, preferiblemente entre -10ºC y +30ºC, y eventualmente en presencia de disolventes. Como bases auxiliares preferiblemente en consideración hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, por ejemplo acetato de sodio o potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-etildiciclohexilamina, 1,4-di-azabiciclo[2,2,2]octano o 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno, como disolventes entran en consideración, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, a la mezcla de reacción también se la puede añadir agua como co-disolvente.
Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención contienen uno o varios centros de quiralidad. Por ejemplo, si están presentes dos centros de quiralidad, entonces los compuestos pueden presentarse en forma de dos pares de antípodas diastereoisómeros. La invención abarca a los isómeros individuales al igual que a sus mezclas.
La separación de los respectivos diastereoisómeros se consigue en virtud de sus diferentes propiedades físico-químicas, por ejemplo por cristalización fraccionada a partir de disolventes adecuados, por cromatografía líquida a alta presión o cromatografía en columna con empleo de fases quirales o, preferiblemente, fases estacionarias aquirales.
La separación de los racematos que caen bajo la fórmula general (I) se consigue, por ejemplo, por HPLC en fases estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo Chiral AGP, Chiralpak AD). Racematos que contienen una función de carácter básico o ácido se pueden separar también a través de las sales diastereoisómeras y ópticamente activas que forman en la reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)- o (-)-tartárico, ácido (+)- o (-)-diacetiltartárico, tartrato de (+)- o (-)-monometilo o ácido (+)- o (-)-canfosulfónico, o bien de una base opticamente activa, por ejemplo con (R)-(+)-1-feniletilamina, (S)-(-)-1-feniletilamina o (S)-brucina.
Según un procedimiento habitual para la separación de isómeros, el racemato de un compuesto de la fórmula general (I) se hace reaccionar con uno de los ácidos o bases ópticamente activos precedentemente indicados en cantidad equimolar en un disolvente, y las sales cristalinas, diastereoisómeras y ópticamente activas obtenidas se separan aprovechando su distinta solubilidad. Esta reacción puede llevarse a cabo en cualquier tipo de disolventes, en tanto éstos presenten una diferencia suficiente en relación con la solubilidad de las sales. Preferiblemente, se utilizan metanol, etanol o sus mezclas, por ejemplo en una relación en volumen 50:50. Acto seguido, cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en agua, se neutraliza cuidadosamente con una base tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o con un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico diluido o ácido metanosulfónico acuoso y, con ello, se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+) o (-).
En cada caso sólo el enantiómero (R) o (S) o bien una mezcla de dos compuestos ópticamente activos y diastereoisómeros que caen dentro de la fórmula general (I) se obtiene también llevando a cabo las síntesis antes descritas en cada caso con un componente de la reacción configurado en (R) o (S) adecuado.
Los compuestos de partida de la fórmula general (III) se obtienen, en la medida en que no sean conocidos por la bibliografía o incluso adquiribles en el comercio, de manera correspondiente a los procedimientos indicados en los documentos WO 98/11128 y DE 199 52 146. Los compuestos de partida de la fórmula general (IV) son adquiribles en el comercio. Compuestos de la fórmula general (V) se pueden preparar según métodos habituales para el químico de péptidos a partir de fenilalaninas protegidas y aminas de la fórmula general HNR^{2}R^{3}.
Los derivados de fenilalanina, necesarios para la preparación de los compuestos de la fórmula general (V) ópticamente puros, pueden prepararse mediante separación del racemato a partir de los compuestos de la fórmula general
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en la que U, V y W están definidos como se menciona al comienzo y R representa un grupo alquilo no ramificado, preferiblemente el grupo metilo o etilo.
Esta separación del racemato se puede llevar a cabo con ayuda de métodos enzimáticos, transformándose únicamente un enantiómero del racemato y separando luego la mezcla resultante, con ayuda de métodos físico-químicos, preferiblemente con ayuda de métodos cromatográficos. Un sistema de enzimas adecuado para esta etapa lo representa la enzima Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd). Los compuestos de la fórmula general (X) pueden entonces transformarse en los compuestos de la fórmula general (V) puros en cuanto a los enantiómeros con métodos habituales para los químicos de péptidos.
En el caso de que el grupo X en compuestos de la fórmula general (V) represente el átomo de oxígeno, los ácidos hidroxicarboxílicos necesarios para la síntesis de la fórmula general
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en la que U, V y W están definidos como se menciona al comienzo, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (X), con la condición de que R represente el átomo de hidrógeno.
Con la condición de que V no represente el grupo amino o metilamino, se pueden obtener los compuestos de la fórmula general (XI) mediante diazotización de compuestos de la fórmula general (X) con un reactivo de diazotización adecuado, preferiblemente nitrito de sodio en un medio ácido. En el caso de emplear compuestos puros en cuanto a los enantiómeros, se obtienen los correspondientes compuestos de ácidos hidroxicarboxílicos puros en cuanto a los enantiómeros, discurriendo la reacción bajo conservación de la configuración.
Otro acceso a compuestos de la fórmula general (XI), en la que U, V y W están definidos como se menciona al comienzo, consiste en la alquilación del compuesto
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con cloruros de bencilo, bromuros de bencilo o yoduros de bencilo correspondientemente sustituidos de la fórmula general (XIII)
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en la que U, V y W están definidos como se menciona al comienzo, y X significa un átomo de cloro, bromo o yodo, en analogía a métodos conocidos por la bibliografía (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte y Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]).
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Los productos diastereoisómeros resultantes pueden separarse entonces con ayuda de métodos físico-químicos, preferiblemente con ayuda de métodos cromatográficos. La separación hidrolítica del agente auxiliar quiral, el acoplamiento con aminas de la fórmula general HNR^{2}R^{3} y la separación del grupo protector de bencilo abre asimismo un acceso a compuestos de ácido hidroxicarboxílico puros en cuanto a los enantiómeros de la fórmula general (V).
Los compuestos de partida de la fórmula general (VI) se obtienen, por ejemplo, por reacción de aminas de la fórmula general HNR^{2}R^{3} con ácidos 2-(alcoxicarbonilmetil)-3-aril-propanoicos y subsiguiente separación hidrolítica del grupo alquilo. Los ácidos 2-(alcoxicarbonilmetil)-3-aril-propanoicos necesarios pueden prepararse en analogía a métodos conocidos por la bibliografía (David A. Evans, Leester D. Wu, John J.M. Wiener, Jeffrey S. Johnson, David H.B. Ripin y Jason S. Tedrow, J. Org. Chem 64, 6411-6417 [1999]; Saul G. Chen y Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495-3502 [1968]; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida y Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 [1987]). Ácidos carboxílicos de la fórmula general (VIII) se pueden preparar según los procedimientos indicados en el documento WO 98/11128 a partir de materiales de partida generalmente accesibles.
Los compuestos de la fórmula general (I) obtenidos se pueden transformar, en la medida en que contengan funciones de carácter básico adecuadas, en particular para aplicaciones farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula (I), en el caso de que contengan una función ácido carboxílico, se pueden transformar, en caso deseado, en sus sales por adición con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica en sus sales por adición fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoníaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y tri-etanolamina.
La presente invención se refiere a racematos en la medida en que los compuestos de la fórmula general (I) sólo posean un elemento de quiralidad. Sin embargo, la solicitud abarca también los pares de antípodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas que se presentan cuando en los compuestos de la fórmula general (I) está presente más de un elemento de quiralidad, así como los enantiómeros ópticamente activos individuales de los que se componen los racematos mencionados.
Asimismo abarcados por por el objeto de esta invención se encuentran los compuestos de acuerdo con la invención, incluidas sus sales, en los que uno o varios átomos de hidrógeno están intercambiados por deuterio.
Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas que se remiten a sus propiedades antagonistas de CGRP selectivas. Otro objeto de la invención son medicamentos que contienen estos compuestos, su utilización y su preparación.
Los nuevos compuestos precedentemente mencionados y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de unión al receptor de CGRP. Los compuestos presentan propiedades antagonistas de CGRP en los sistemas de ensayo farmacológicos descritos a continuación.
Para la determinación de la afinidad de los compuestos precedentemente mencionados a receptores de CGRP humanos y de sus propiedades antagonistas, se llevaron a cabo los siguientes ensayos:
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A. Estudios de unión con células SK-N-MC (que expresan el receptor de CGRP humano)
Células SK-N-MC se cultivan en "medio de Eagle modificado por Dulbecco". Se elimina el medio de cultivos confluentes. Las células se lavan dos veces con tampón PBS (Gibco 041-04190 M) se separan por disolución mediante la adición de tampón PBS mezclado con EDTA al 0,02%, y se aíslan mediante centrifugación. Después de la resuspensión en 20 ml de "solución de sales equilibradas" [BSS (en mM): NaCl 120, KCl 5,4, NaHCO_{3} 16,2, MgSO_{4} 0,8, NaHPO_{4} 1,0, CaCl_{2} 1,8, D-glucosa 5,5, HEPES 30, pH 7,40] las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después de la determinación del número de células, las células se homogeneizan con ayuda de una Ultra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x g. El material sobrenadante se desecha y el sedimento se recentrifuga en tampón Tris (Tris 10 mM, NaCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40), enriquecido con albúmina de suero bovino al 1% y bacitracina al 0,1%) y se resuspende (1 ml/1.000.000 células). El producto homogeneizado se congela a -80ºC. Las preparaciones de membrana son estables, en estas condiciones, durante más de 6 semanas.
Después de la descongelación, el producto homogeneizado se diluye en la relación 1:10 con tampón de ánalisis (Tris 50 mM, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40) y se homogeneiza durante 30 segundos con una Ultra-Turrax. 230 \mul del producto homogeneizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura ambiente con 50 pM de péptidos relacionados con el gen de ^{125}I-yodotirosilo-calcitonina (Amersham) y concentraciones crecientes de las sustancias de ensayo en un volumen total de 250 \mul. La incubación se finaliza mediante una filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio GF/B tratados con polietilenimina (al 0,1%) mediante un recolector de células. La radiactividad unida a las proteínas se determina con ayuda de un contador gamma. Como unión no específica se define la radiactividad unida en presencia de 1 \muM de CGRP-alfa humana durante la incubación.
El análisis de las curvas de concentración-unión se efectúa con ayuda de una adaptación de las curvas no lineal asistida por ordenador.
Los compuestos mencionados al comienzo muestran en el ensayo descrito valores CI_{50} 10.000 mM.
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B. Antagonismo de CGRP en células SK-N-MC
Células SK-N-MC (1 millón de células) se lavan dos veces con 250 \mul de tampón de incubación (HEPES de Hanks, 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM, BSA al 1%, pH 7,4) y se preincuban a 37ºC durante 15 minutos. Después de la adición de CGRP (10 \mul) como agonista en concentraciones crecientes (10^{-11} a 10^{-6} M) o, adicionalmente, de sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes se incuba de nuevo durante 15 minutos.
A continuación, el AMPc intracelular se extrae mediante la adición de 20 \mul de HCl 1M y centrifugación (2000 x g, 4ºC, durante 15 minutos). Los materiales sobrenadantes se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -20ºC.
Los contenidos en AMPc de las muestras se determinan mediante radioinmunoensayo (firma Amersham) y los valores pA_{2} de sustancias de acción antagonista se calculan gráficamente.
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran en el modelo de ensayo in vitro descrito propiedades antagonistas de CGRP en un intervalo de dosis entre 10^{-12} y 10^{-5} M.
En virtud de sus propiedades farmacológicas los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles se adecuan, por consiguiente, para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en particular migraña o dolor de cabeza por acumulación. Además, los compuestos de acuerdo con la invención influyen también positivamente sobre las siguientes enfermedades: diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM"), enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, enfermedades diarreicas condicionadas por toxina de Clostridium, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por radiaciones, incluidas las quemaduras solares, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis), inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos disminuida condicionada por lo anterior, por ejemplo choque y sepsis. Además de ello, los compuestos de acuerdo con la invención muestran un efecto mitigante sobre estados de dolor en general.
La sintomatología de sofocos en mujeres deficientes en estrógenos menopáusicas y provocados por un ensanchamiento de los vasos y un flujo sanguíneo incrementado se ve favorablemente influenciada de forma preventiva, de forma terapéutica aguda mediante los antagonistas de CGRP de la presente aplicación, distinguiéndose esta intervención terapéutica antes de la sustitución hormonal por una deficiencia en efectos secundarios.
La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente asciende, convenientemente en el caso de administración intravenosa o subcutánea, a 0,0001 hasta 3 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal y, en el caso de administración oral, nasal o por inhalación, a 0,01 hasta 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 hasta 10 mg/kg de peso corporal, en cada caso 1 a 3 veces al día.
En la medida en que el tratamiento con antagonistas de CGRP y/o inhibidores de la liberación de CGRP se efectúe adicionalmente a una sustitución habitual de hormonas, se aconseja una disminución de las dosificaciones precedentemente indicadas, pudiendo ascender entonces la dosificación a 1/5 de los límites inferiores precedentemente indicados hasta 1/1 de los límites superiores precedentemente indicados.
Los compuestos preparados de acuerdo con la invención se pueden administrar solos o, eventualmente, en combinación con otras sustancias activas, para el tratamiento de migraña, por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intrarrectal, intranasal, por inhalación, transdermal u oral, siendo adecuadas para la inhalación, en particular, formulaciones en aerosol. Las combinaciones se pueden administrar simultánea o secuencialmente.
Clases de sustancias activas imaginables como participantes en la combinación son, por ejemplo, antieméticos, procinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de neuroquinina, anticonvulsivos, antagonistas del receptor H1 de histamina, antimuscarínicos, bloqueadores \beta, agonistas \alpha y antagonistas \alpha, ergotalcaloides, analgésicos débiles, antiflogísticos no esteroidales, corticosteroides, antagonistas del calcio, agonistas de 5-HT_{1B/1D} u otros agentes anti-migraña que, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes habituales inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivi-nilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas pueden ser incorporados en preparados galénicos habituales tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios.
Para las combinaciones antes mencionadas entran, por consiguiente, en consideración como otras sustancias activas, por ejemplo antiflogísticos no esteroides aceclofenac, acemetacina, ácido acetilsalicílico, azatioprina, diclofenac, diflunisal, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, leflunomida, lornoxicam, ácido mefenamínico, naproxen, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, zomepirac, o sus sales farmacéuticamente compatibles, así como meloxicam, y otros inhibidores de COX_{2} selectivos tales como, por ejemplo, rofexicob y celexicob.
Además, pueden utilizarse ergotamina, dihidroergotamina, metoclopramid, domperidon, difenhidramina, ciclizina, prometazina, clorpromazina, vigabatrin, timolol, isomethepteno, pizotifen, botox, gabapentina, topiramat, riboflavina, montelucast, lisinopril, procloroperazina, dexametasona, flunarizina, dextropropoxifeno, meperidina, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina, carbamazepina, fenitoína, volproato, amitriptilina, lidocaína o diltiazen y otros agonistas de 5-HT_{1B/1D} tales como, por ejemplo, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan y zolmitriptan.
La dosis para estas sustancias activas asciende en este caso convenientemente a 1/5 de la dosificación más baja habitualmente aconsejada hasta 1/1 de la dosificación normalmente aconsejada, es decir, por ejemplo a 20 hasta 100 mg de sumatriptan.
Otro objeto de la invención es la utilización de los compuestos de acuerdo con la invención como valiosos coadyuvantes para la producción y purificación (por cromatografía de afinidad) de anticuerpos así como, después de un marcaje radiactivo adecuado, por ejemplo mediante valoración de precursores adecuados, por ejemplo por hidrogenación catalítica con tritio o reemplazo de átomos de halógeno por tritio, en análisis RIA y ELISA y como coadyuvantes de diagnóstico o analíticos en la investigación de neurotransmisores.
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Parte experimental
Para compuestos preparados se presentan, por norma general, espectros de IR, ^{1}H-RMN y/o de masas. Si no se indica de otro modo, los valores de R_{f} se determinan utilizando placas acabadas de CCD de gel de sílice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, nº de artículo 1.05714) sin saturación en la cámara. Los valores de R_{f}, calculados bajo la denominación Alox, se determinan utilizando placas acabadas de CCD de óxido de aluminio 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, nº de artículo 1.05713) sin saturación en la cámara. Las relaciones indicadas en el caso de los agentes eluyentes se refieren a unidades en volumen de los respectivos disolventes. Las unidades en volumen indicadas en el caso de NH_{3} se refieren a una solución concentrada de NH_{3} en agua.
Si no se establece de otro modo, las soluciones de ácidos, bases y sales, utilizadas en las elaboraciones de las soluciones de reacción, son sistemas acuosos de las concentraciones indicadas.
Para las purificaciones cromatográficas se utiliza gel de sílice de la firma Millipore (Matrex^{TM}, 35-70 \mum). Para las purificaciones cromatográficas se utiliza Alox (E. Merck, Darmstadt, óxido de aluminio 90 estandarizado, 63-200 \mum, nº de artículo 1-01097.9050).
Los datos de HPLC indicados se miden bajo los parámetros recogidos seguidamente:
Columna analítica: columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) - C18; 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30ºC; caudal: 0,8 ml/min; volumen de inyección: 5 \mul; detección a 254 nm.
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Método A
53
En el caso de las purificaciones por HPLC preparativas se utilizan, por norma general, los mismos gradientes que se utilizaron para el cálculo de los datos analíticos por HPLC. La recolección de los productos se efectuó de forma dirigida por la masa, las fracciones con contenido en productos se reunieron y liofilizaron.
En el caso de que falten datos más precisos con respecto a la configuración, queda abierto si se trata de enantiómeros puros o si se ha iniciado una racemización parcial o incluso completa.
En las descripciones de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas:
abs.
absoluto
Boc
terc.-butoxicarbonilo
CDI
N,N-carbonidiimidazol
CDT
1,1'-carbonildi-(1,2,4-triazol)
Cyc
ciclohexano
DCM
diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
EtOAc
éster etílico de ácido acético
EtOH
etanol
semiconc.
semiconcentrado
HCl
ácido clorhídrico
HOAc
ácido acético
HOBt
1-hidroxibenzotriazol-hidrato
i. vac.
in vacuo (en vacío)
KOH
hidróxido de potasio
conc.
concentrado
MeOH
metanol
NaCl
cloruro de sodio
NaOH
hidróxido de sodio
org.
orgánico
PE
éter de petróleo
TA
temperatura ambiente
TBTU
tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
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Prescripciones para la preparación de las aminas utilizadas (compuestos de partida) Ejemplo A1 2-metil-5-piperidin-4-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano (Ejemplos 7.9 y 10.79) 
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54 
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A1a 2-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano
A una solución de 2,38 ml (12,7 mmol) de 1-bencil-piperidin-4-ona y 3,5 g (12,77 mmol) de 2-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano en 100 ml de MeOH se añadieron 0,73 ml (12,7 mmol) de ácido acético, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Bajo una corriente de nitrógeno se añadieron 0,99 g (15,0 mmol) de NaBH_{3}CN, y la solución de reacción se continuó agitando durante una noche a TA. Se acidificó con 7 ml de HCl conc., se agitó durante 1 h a TA y después se concentró i. vac. El residuo se mezcló con 200 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se extrajo dos veces en cada caso con 200 ml de DCM, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 10:85:5).
Rendimiento:
2,1 g (58% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 286
R_{f} =
0,15 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2)
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A1b 2-metil-5-piperidin-4-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano
Una solución de 2,1 g (7,36 mmol) de 2-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano en 100 ml de MeOH y se mezcló con 500 mg de Pd al 10%/C y se hidrogenó durante 3 h a TA y 3,5 kg/cm^{2} de H_{2}. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se eliminó i.vac. El producto se utilizó sin purificación para reacciones ulteriores.
Rendimiento:
1,4 g (97% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 196
R_{f} =
0,10 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2)
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Ejemplo A2 1-ciclopropilmetil-4-piperidin-4-il-piperazina (Ejemplo 10.4) 
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55
A2a Éster terc.-butílico de ácido 4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico
A una solución de 1,71 g (5,0 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-piperazin-1-il-piperidin-1-carboxílico y 0,75 ml (10,0 mmol) de ciclopropancarbaldehído en 100 ml de EtOH se añadieron a TA en 4 porciones 1,26 g (20,0 mmol) de NaBH_{3}CN y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en solución saturada de NaHCO_{3}, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc, y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:0,5).
Rendimiento:
1,36 g (84% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 323
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A2b 1-ciclopropilmetil-4-piperidin-4-il-piperazina
A una solución de 1,36 g (4,2 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico en 30 ml de DCM se añadieron 5 ml de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. La solución de reacción se concentró i.vac., el residuo se mezcló con dietiléter, el precipitado se filtró con succión y se secó. El producto precipitó en forma de sal tris-trifluoroacetato.
Rendimiento:
1,86 g (78% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 223
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Ejemplo A3 4-azetidin-1-il-piperidina (Ejemplo 10.15) 
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56 
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A3a 4-azetidin-1-il-1-bencil-piperidina
A una solución de 3,0 ml (16,45 mmol) de 1-bencil-piperidin-4-ona y 1,0 g (17,51 mmol) de azetidina en 100 ml de DCM se añadió 1,0 ml (17,49 mmol) de ácido acético, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Bajo enfriamiento con hielo se añadieron en 4 porciones en el espacio de 1 h, 6,0 g (39,55 mmol) de NaBH(OAc)_{3},
y la solución de reacción se continuó agitando durante una noche a TA. Se mezcló con solución de K_{2}CO_{3} al 15% y se continuó agitando otra hora, se añadieron 200 ml de EtOAc y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a MeOH/NH_{3} 9:1).
Rendimiento:
3,2 g (84% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 230
R_{f} =
0,57 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
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A3b 4-azetidin-1-il-piperidina
Una solución de 3,2 g (13,89 mmol) de 4-azetidin-1-il-1-bencil-piperidina en 50 ml de MeOH se mezcló con 500 mg de Pd al 10%/C y se hidrogenó a TA y 3 bar de H_{2} durante 7,5 h. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se eliminó i.vac. El producto se utilizó sin purificación para reacciones ulteriores.
Rendimiento:
1,9 g (98% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 141
R_{f} =
0,19 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 70:25:5)
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Ejemplo A4 1-azetidin-3-il-perhidro-azepina (Ejemplo 10.22)
57
A4a 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-perhidro-azepina
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron 31,7 g (320 mmol) de perhidro-azepina a una solución de 31,7 g (100 mmol) de éster 1,1-dibencil-azetidin-3-ílico de ácido metanosulfónico en 200 ml de DMF, y la mezcla se agitó durante 7 días a 50ºC. La solución de reacción se mezcló con 1 l agua, la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAC y las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía dos veces (gel de sílice, 1ª columna: DCM/MEOH/NH_{3} 19:1:0,025 y 2ª columna: terc.-butil-metil-éter).
Rendimiento:
22,2 g (69% del teórico)
R_{f} =
0,82 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 19:1:0,025)
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A4b 1-azetidin-3-il-perhidro-azepina
A una solución de 22,0 g (68,6 mmol) de 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-perhidro-azepina en 400 ml de MeOH y 69 ml de HCl 2 N se añadieron 5 g de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó a 45ºC hasta la absorción teórica de H_{2} (3 h). Después de la filtración, el disolvente se eliminó i. vac. y el producto, que precipitaba en forma de bis-hidrocloruro, se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
15,5 g (100% del teórico)
Punto de fusión:
205-220ºC
R_{f} =
0,08 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
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Ejemplo A5 1-bencil-4-piperidin-4-il-piperazina (Ejemplo 10.24)
58
A5a Éster terc.-butílico de ácido 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico
Una solución de 66,7 ml (381 mmol) de 1-bencil-piperazina y 75,8 g (380 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico en 1 l de THF se ajustó con ácido acético glacial a un valor del pH de 5 y luego se añadieron en porciones, bajo enfriamiento con hielo y en el espacio de 2 h, 100 g (448 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se alcalinizó cuidadosamente con solución de K_{2}CO_{3} 2,2 M, se agitó durante 1 h, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
114 g (83% del teórico)
ESI-MS:
(M+Na)^{+} = 382
R_{f} =
0,74 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
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A5b 1-bencil-4-piperidin-4-il-piperazina
A una solución de 5 g (13,91 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico en 200 ml de DCM se añadieron 20 ml de TFA, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se mezcló con 200 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se extrajo tres veces en cada caso con 100 ml de DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente se obtuvo el producto deseado, que se hizo reaccionar ulterioremente sin purificación.
Rendimiento:
2,9 g (80% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 260
R_{f} =
0,58 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 70:25:5)
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Ejemplo A6 Dimetil-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilmetil)-amina (Ejemplo 10.25)
59
A6a 1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
A una solución de 4,5 g (16,59 mmol) de 3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbaldehído en 150 ml de THF se añadieron 11,7 ml (23,4 mmol) de una solución de dimetilamina 2 M en THF y la solución se llevó a pH 5 con 1 ml de ácido acético glacial. Después de 30 min, se añadieron 4,62 g (21,79 mmol) de NaBH(OAc)_{3}, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló cuidadosamente con solución saturada de NaHCO_{3}, se continuó agitando durante 30 min, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente se obtuvo el producto deseado, que se hizo reaccionar ulterioremente sin purificación.
Rendimiento:
4,5 g (90% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 301
R_{f} =
0,76 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
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A6b Dimetil-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilmetil)-amina
A una solución de 4,5 g (14,98 mmol) de 1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona en 50 ml de MeOH se añadieron 50 ml de agua y 8,5 g (61,51 mmol) de K_{2}CO_{3}, y la mezcla de reacción se agitó durante 72 h a TA. La solución de reacción se concentró i.vac. y el residuo se mezcló con DCM, se filtró de los componentes insolubles y se concentró i.vac. Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite pardo claro.
Rendimiento:
2,9 g (95% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 205
R_{f} =
0,39 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
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Ejemplo A7 1-piperidin-4-il-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina (Ejemplo 10.27)
60
A7a 1-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
A una solución, enfriada a 0ºC, de 15,0 g (57,83 mmol) de 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazina y 20,1 ml (145 mmol) de trietilamina en 200 ml de DCM se añadió gota a gota una solución de 8,21 ml (57,83 mmol) de anhídrido de ácido trifluoroacético en 40 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a TA. Se mezcló con agua, la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el producto bruto se hizo reaccionar ulterioremente sin purificación.
Rendimiento:
8,3 g (40% del teórico)
ESI-MS:
(M)^{+} = 205
R_{f} =
0,48 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
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A7b 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina
A una solución de 1,0 g (2,81 mmol) de 1-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il)-2,2,2-trifluoro-etanona en 9 ml de 1,4-dioxano y 1 ml de THF se añadieron 0,53 g (14,07 mmol) de NaBH_{4}, y luego a la suspensión resultante se añadió gota a gota, en el espacio de 10 min, una solución de 1,08 ml (14,07 mmol) de TFA en 10 ml de 1,4-dioxano. La solución de reacción se calentó durante 5 h a reflujo, se descompuso después del enfriamiento con agua y se concentró i.vac. El residuo obtenido se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 95:5:0,5).
Rendimiento:
0,41 g (43% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 342
R_{f} =
0,45 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2)
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A7c 1-piperidin-4-il-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina
A una solución de 0,41 g (1,20 mmol) de 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina en 30 ml de MeOH se añadieron 50 mg de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 3 bar de H_{2} durante 2,5 h. Para completar la reacción, se añadió una pizca de Pd(OH)_{2} y se hidrogenó durante otras 1,5 h. Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
0,28 g (94% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 252
R_{f} =
0,05 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 70:30:3)
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Ejemplo A8 Metil-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-amina (Ejemplo 10.32)
61
A8a N,N-dimetil-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida
Una solución de 9,3 g (50 mmol) de éster etílico de ácido N-metilpiperidinil-4-acético en 50 ml de solución de metilamina acuosa al 40% se agitó durante 15 h a 80ºC en un tubo de bomba. El disolvente se eliminó i.vac. y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó i.vac.
Rendimiento:
4,7 g (55% del teórico)
R_{f} =
0,53 (gel de sílice, DCM/MeOH 21:1)
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A8b Metil-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-amina
A una solución de 1,1 g (30 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 50 ml de dietiléter se añadieron gota a gota 3,1 g (20 mmol) de N,N-dimetil-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida en 40 ml de THF. La mezcla se calentó durante 2 h a reflujo y luego se agitó durante una noche a TA. Después de la adición de agua, NaOH 6 N y de nuevo de agua, la solución se agitó durante 30 min. Después de la filtración, el disolvente se eliminó i.vac. El residuo se disolvió en dietiléter, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó i.vac.
Rendimiento:
2,5 g (80% del teórico)
R_{f} =
0,29 (Alox, DCM/MeOH 21:1)
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Ejemplo A9 Ciclopentil-metil-piperidin-4-il-amina (Ejemplo 10.41)
62
A9a (1-bencil-piperidin-4-il)-ciclopentil-metil-amina
A una solución de 6,5 g (31,8 mmol) de (1-bencil-piperidin-4-il)-metil-amina y 2,7 g (32,0 mmol) de ciclopentanona en 200 ml de THF se añadieron 6,0 ml (105 mmol) de ácido acético glacial, y la mezcla de reacción se calentó durante 10 min a 55ºC. Después de enfriar hasta 15ºC, se añadieron en porciones 10,6 g (50,0 mmol) de NaBH(OAc)_{3},
y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. Para la compleción de la reacción, se añadieron de nuevo 3,0 g (14,2 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y se agitó durante otras 5 h a TA. Se añadieron cuidadosamente 100 ml de agua, se ajustó un valor del pH alcalino con Na_{2}CO_{3}, se extrajo hasta agotamiento con dietiléter, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y concentraron i. vac. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice EtOAc/MeOH/NH_{3} 9:1:0,3).
Rendimiento:
5,0 g (58% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 272
R_{f} =
0,6 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 9:1:0,3)
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A9b Ciclopentil-metil-piperidin-4-il-amina
A una solución de 5,0 g (18,35 mmol) de (1-bencil-piperidin-4-il)-ciclopentil-metil-amina en 100 ml de MeOH se añadieron 1,0 g de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 5 bar de H_{2} durante 3 h. Después de filtrar con succión el catalizador y eliminar el disolvente, se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
3,0 g (90% del teórico)
R_{f} =
0,05 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 9:1:0,4)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A10 4-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-isotiazolidin-2-il)-piperidina (Ejemplo 10.46)
63
10a 1-bencil-4-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-isotiazolidin-2-il)-piperidina
A una solución de 19,0 g (100 mmol) de 1-bencil-piperidin-4-ilamina y 27,2 g (197 mmol) de K_{2}CO_{3} en 200 ml de acetonitrilo, se añadió gota a gota a TA cloruro de 3-cloro-propan-1-sulfonilo. La solución de reacción se dejó reposar durante una noche. Después de la filtración, el disolvente se eliminó por destilación. El residuo se recogió en 120 ml de EtOH y se mezcló con 6,2 g (111 mmol) de KOH. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y, después del enfriamiento, se acidificó con HCl. El precipitado se filtró con succión y se secó.
Rendimiento:
15,4 g (46% del teórico)
Punto de fusión:
255-257ºC
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A10b 4-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-isotiazolidin-2-il)-piperidina
Análogamente al Ejemplo 17d, a partir de 16,5 g (56,1 mmol) de 1-bencil-4-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-isotiazolidin-2-il)-piperidina se preparó el producto.
Rendimiento:
8,5 g (74% del teórico)
Punto de fusión:
89-92ºC
R_{f} =
0,13 (gel de sílice, DCM/MeOH 8:2)
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Ejemplo A11 Terc.-butil-piperidin-4-il-amina (Ejemplo 10.50)
64
A11a (1-bencil-piperidin-4-il)-terc.-butil-amina
Bajo una atmósfera de argón, a una solución, enfriada hasta 0ºC, de 24,1 ml (130 mmol) de 1-bencil-piperidin-4-ona y 55 ml (519 mmol) de terc.-butilamina en 200 ml de tolueno, se añadió gota a gota una solución de 8,6 ml (78 mmol) de TiCl_{4} en 100 ml de tolueno, de modo que la temperatura interna no superara 15ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, el precipitado resultante se filtró con succión y la solución remanente se hidrogenó hasta la absorción teórica de H_{2} después de la adición de 65 mg de óxido de platino. Después de finalizada la hidrogenación, se añadieron a la suspensión 160 ml de solución de NaOH 2 N, se filtró, la fase orgánica se separó, la solución acuosa se extrajo tres veces con tolueno y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
13,9 g (43% del teórico)
\vskip1.000000\baselineskip
A11b Terc.-butil-piperidin-4-il-amina
A una solución de 13,9 g (56,0 mmol) de (1-bencil-piperidin-4-il)-terc.-butil-amina en 140 ml de MeOH se añadieron 1,5 g de Pd al 10%/C y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA hasta la absorción teórica de H_{2} (2 h). Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el disolvente, se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
8,3 g (95% del teórico)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A12 4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidina (Ejemplo 10.58)
65
A12a Éster terc.-butílico de ácido 4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2,0 g (21,92 mmol) de 2-metil-1H-imidazol en 20 ml de DMF se añadieron a TA en porciones, 1,0 g (22,92 mmol) de NaH (al 55% en aceite mineral) en el espacio de 20 min y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 30 min a esta temperatura. Después se añadió lentamente una solución de 4,0 g (14,32 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico en 50 ml de DMF, y la solución de reacción se agitó a continuación durante 2,5 h a 100ºC. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en 150 ml de DCM, la fase orgánica se lavó dos veces en cada caso con 50 ml de agua y se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
0,65 g (17% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 266
R_{f} =
0,56 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A12b 4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidina
Una solución de 650 mg (2,45 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico se disolvió en 10 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo se mezcló con diisopropiléter y un poco de isopropanol, el precipitado se filtró con succión y éste se secó en la estufa de secado por aire circulante. El producto deseado resultó en forma de dihidrocloruro.
Rendimiento:
430 mg (74% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 166
R_{f} =
0,54 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 75:25:5)
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Ejemplo A13 4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidina (Ejemplo 10.61)
66
A13a Éster terc.-butílico de ácido 4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo A12a, a partir de 2,2 g (22,20 mmol) de 2,4-dimetil-1H-imidazol y 4,0 g (14,32 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico.
Rendimiento:
0,45 g (11% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 280
R_{f} =
0,51 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15.15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A13b 4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo A12b, a partir de 450 mg (1,61 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico. El producto deseado precipitó en forma de dihidrocloruro.
Rendimiento:
300 mg (74% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 180
R_{f} =
0,63 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 75:25:5)
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Ejemplo A14 (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido piperazin-1-sulfónico (Ejemplo 10.66)
67
A14a (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-bencil-piperazin-1-sulfónico
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 1,0 g (8,76 mmol) de 1-metil-piperidin-4-ilamina y 1,25 ml (9,0 mmol) de trietilamina en 50 ml de DCM se añadieron 1,89 g (11,0 mmol) de 1,3,2-benzodioxatiol-2,2-dióxido, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se mezcló agitando con dietiléter/diisopropiléter, el producto bruto se filtró y se secó. Bajo una atmósfera de nitrógeno, este producto bruto (2,5 g) y 3,16 g (17,4 mmol) de 1-bencil-piperazina se disolvieron en 100 ml de 1,4-dioxano y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1).
Rendimiento:
1,1 g (36% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 353
R_{f} =
0,50 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A14b (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido piperazin-1-sulfónico
A una solución de 1,1 g (3,12 mmol) de (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-bencil-piperazin-1-sulfónico en 100 ml de MeOH se añadieron 500 mg de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA hasta la absorción teórica de H_{2} (2,5 h). Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el disolvente, se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
0,82 g (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 263
R_{f} =
0,05 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A15 Éster etílico de ácido 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
A15a Éster 1-terc-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1,3-dicarboxílico
Una solución de 1,0 g (3,87 mmol) de éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido piperazin-1,3-dicarboxílico y 0,45 ml (3,87 mmol) de 1-metil-piperidin-4-ona en 25 ml de THF se llevó con ácido acético glacial a un valor del pH entre 5 y 6 y luego se añadieron en porciones 1,0 g (4,48 mmol) de NaBH(OAc)_{3}, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Para completar la reacción se añadieron de nuevo 1 ml (8,6 mmol) de 1-metil-piperidin-4-ona y 0,2 g (0,9 mmol) de NaBH(OAc)_{3}, y se agitó durante otras 2 h a TA. El NaBH(OAc)_{3} en exceso se descompuso mediante la adición de un poco de agua y la mezcla se saturó con K_{2}CO_{3} y se agitó a fondo. El K_{2}CO_{3} se filtró, la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
Rendimiento:
0,78 g (57% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 356
R_{f} =
0,46 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A15b Éster etílico de ácido 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico
A una solución de 0,78 g (2,20 mmol) de éster 1-terc-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1,3-dicarboxílico en 30 ml de DCM se añadieron, bajo enfriamiento con hielo, 2,0 ml de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se concentró i.vac., y el producto que precipitó en forma de sal tris-trifluoroacetato se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
cuantitativo
ESI-MS:
(M)^{+} = 255
R_{f} =
0,11 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 70:30:3)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A16 Éster etílico de ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico
69
A16a Éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-bencil-piperazin-1,3-dicarboxílico
A una solución de 10,69 g (41,39 mmol) de éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido piperazin-1,3-dicarboxílico y 7,32 ml (42 mmol) de etildiisopropilamina en 150 ml de THF se añadió gota a gota una solución de 5,0 ml (42,10 mmol) de bromuro de bencilo en 50 ml de THF, se agitó durante 2 h a TA y luego se calentó a reflujo durante 3 h. Para completar la reacción, se añadieron de nuevo 0,5 ml (4,21 mmol) de bromuro de bencilo y se calentó durante otras 3 h a reflujo. La solución de reacción se filtró después del enfriamiento, el filtrado se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 8:2).
Rendimiento:
13,04 g (90% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 349
R_{f} =
0,51 (gel de sílice, Cyc/EtOAc 8:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A16b Éster etílico de ácido 1-bencil-piperazin-2-carboxílico
A una solución de 13,04 g (37,42 mmol) de éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-bencil-piperazin-1,3-dicarboxílico en 200 ml de DCM se añadieron, bajo enfriamiento con hielo, 35 ml de TFA, y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a TA. Se concentró i.vac. y el producto, que precipitó en forma de sal bis-trifluoroacetato, se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
cuantitativo
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 249
\vskip1.000000\baselineskip
A16c Éster etílico de ácido 1-bencil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico
A una solución de 8,15 g (17,11 mmol) de éster etílico de ácido 1-bencil-piperazin-2-carboxílico (empleado en forma de sal bis-trifluoroacetato) y 2,05 ml (17,22 mmol) de 1-metil-piperidin-4-ona en 200 ml de THF se añadieron 4,0 g (17,93 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: EtOAc a EtOAc/MeOH/NH_{3} 50:50:2).
Rendimiento:
5,91 g (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 346
R_{f} =
0,53 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A16d Éster etílico de ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico
A una solución de 5,91 g (17,11 mmol) de éster etílico de ácido 1-bencil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico en 150 ml de EtOH se añadieron 0,5 g de Pd(OH)_{2}, y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 3 bar de H_{2} durante 3,5 h. Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el disolvente, se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
4,44 g (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 256
R_{f} =
0,24 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 70:30:3)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A17 Éster etílico de ácido 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazin-2-carboxílico
70
A17a Éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-metil-piperazin-1,3-dicarboxílico
A una solución de 5,04 g (19,51 mmol) de éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido piperazin-1,3-dicarboxílico y 3,4 ml (19,52 mmol) de etildiisopropilamina en 100 ml de THF se añadió lentamente, gota a gota a TA, una solución de 1,25 ml (19,90 mmol) de yodometano en 20 ml de THF, la mezcla de reacción se continuó agitando durante 20 min y, a continuación, se calentó durante 3 h hasta 60ºC. Para completar la reacción, se añadieron de nuevo 0,2 ml (3,18 mmol) de yodometano y se calentó durante otras 3 h a 75ºC. Después del enfriamiento, se filtró de los componentes insolubles, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc).
Rendimiento:
4,2 g (79% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 273
R_{f} =
0,58 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
A17b Éster etílico de ácido 1-metil-piperazin-2-carboxílico
A una solución de 4,20 g (15,42 mmol) de éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-metil-piperazin-1,3-dicarboxílico en 80 ml de DCM se añadieron, bajo enfriamiento con hielo, 20 ml de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se concentró i.vac. y el producto, que precipitó en forma de sal bis-trifluoroacetato, se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
cuantitativo
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 173
R_{f} =
0,16 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 70:30:3)
\vskip1.000000\baselineskip
A17c Éster etílico de ácido 4-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-metil-piperazin-2-carboxílico
A una solución de 6,17 g (15,41 mmol) de éster etílico de ácido 1-metil-piperazin-2-carboxílico (empleado en forma de sal bis-trifluoroacetato) y 3,77 ml (19,93 mmol) de 1-bencil-piperidin-4-ona en 80 ml de THF se añadieron en porciones 4,5 g (20,17 mmol) de NaBH(OAc)_{3}, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. El NaBH(OAc)_{3}
en exceso se descompuso mediante la adición de un poco de agua. La solución de reacción se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:1 a EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2).
Rendimiento:
cuantitativo
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 345
R_{f} =
0,41 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A17d Éster etílico de ácido 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazin-2-carboxílico
A una solución del producto bruto procedente de A17c en 200 ml de EtOH se añadió 1 g de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 3 bar de H_{2} durante 17,5 h. Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el disolvente, se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
5,32 g (100% del teórico, referido a A17a)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 256
R_{f} =
0,1 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 50:50:5)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A18 Éster etílico de ácido 4-metil-1-piperidin-4-il-piperazin-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
A18a Éster etílico de ácido 1-bencil-4-metil-piperazin-2-carboxílico
A una solución de 10,3 g (21,74 mmol) de éster etílico de ácido 1-bencil-piperazin-2-carboxílico (véase el Ejemplo A16b, empleado en forma de sal bis-trifluoroacetato) y 12 ml (68,89 mmol) de etildiisopropilamina en 200 ml de THF se añadió lentamente gota a gota una solución de 1,4 ml (22,29 mmol) de yodometano y 50 ml de THF, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Para completar la reacción, se añadieron de nuevo 0,2 ml (3,18 mmol) de yodometano y se agitó durante otras 2 h a TA. El precipitado resultante se filtró, el filtrado se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:1).
Rendimiento:
4,1 g (72% del teórico)
ESI-MS:
(M+Na)^{+} = 285
R_{f} =
0,83 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A18b Éster etílico de ácido 4-metil-piperazin-2-carboxílico
A una solución de 4,1 g (15,63 mmol) de éster etílico de ácido 1-bencil-4-metil-piperazin-2-carboxílico en 100 ml de EtOH se añadieron 450 mg de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 5 bar de H_{2} durante 11 h. Para completar la reacción, se añadieron 450 mg de Pd(OH)_{2} y la mezcla de reacción se hidrogenó durante otras 2,5 h a 50ºC y 3 bar de H_{2}. El catalizador se filtró con succión, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2)
Rendimiento:
2,18 g (81% del teórico)
ESI-MS:
(M+Na)^{+} = 173
R_{f} =
0,56 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A18c Éster etílico de ácido 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-carboxílico
Una solución de 1,58 g (9,17 mmol) de éster etílico de ácido 4-metil-piperazin-2-carboxílico y 1,68 ml (9,2 mmol) de 1-bencil-piperidin-4-ona en 30 ml de THF se llevó a un valor del pH de 5 con ácido acético glacial, y luego se añadieron en porciones 2,2 g (9,86 mmol) de NaBH(OAc)_{3}, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El NaBH(OAc)_{3} en exceso se descompuso mediante la adición de un poco de agua, y la solución de reacción se secó sobre K_{2}CO_{3}. La solución remanente se separó por decantación, se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:9:1).
Rendimiento:
0,71 g (22% del teórico)
ESI-MS:
(M+Na)^{+} = 346
R_{f} =
0,84 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 70:30:3)
\vskip1.000000\baselineskip
A18d Éster etílico de ácido 4-metil-1-piperidin-4-il-piperazin-2-carboxílico
A una solución de 2,28 g (6,6 mmol) de éster etílico de ácido 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-carboxílico en 100 ml de EtOH se añadieron 200 mg de Pd(OH)_{2} y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 3 bar de H_{2} durante 9,5 h. Para completar la reacción, se añadieron de nuevo 100 mg de Pd(OH)_{2}, y la mezcla de reacción se hidrogenó durante otras 6 h. El catalizador se filtró con succión, el filtrado se concentró y el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
1,7 g (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 256
R_{f} =
0,21 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 60:40:4)
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Ejemplo A19 Éster terc.-butílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético 
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72
A19a Éster terc.-butílico de ácido [4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
A una solución de 74 g (123 mmol) de 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazina (empleada en forma de sal tris-trifluoroacetato) en 1 l de acetonitrilo se añadieron 100 g (709 mmol) de K_{2}CO_{3}, y la suspensión se agitó durante 10 min a TA. Después se efectuó la adición de 20 ml (133 mmol) de éster terc.-butílico de ácido bromoacético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA y para el secado se mezcló con MgSO_{4}. Los componentes insolubles se separaron por filtración, el disolvente se concentró i.vac., el residuo se mezcló con agua y el precipitado resultante se filtró con succión y se secó en la estufa de secado por aire circulante a 50ºC.
Rendimiento:
30 g (65% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 374
R_{f} =
0,51 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
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A19b Éster terc.-butílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético
A una solución de 30 g (80,3 mmol) de éster terc.-butílico de ácido [4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético en 300 ml de THF se añadieron 6 g de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó a 50ºC y 3 bar de H_{2} hasta la absorción teórica de H_{2}. Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el disolvente, se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
22,3 g (98% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 284
R_{f} =
0,17 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
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Ejemplo A20 Éster etílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético 
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73
A20a Éster terc.-butílico de ácido 4-(4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 4,0 g (13,08 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-piperazin-1-il-piperidin-1-carboxílico (empleado en forma de hidrocloruro) y 6,54 ml (39,23 mmol) de étildiisopropilamina en 50 ml de acetonitrilo se añadió una solución de 1,42 ml (13,3 mmol) de éster etílico de ácido cloroacético en 10 ml de acetonitrilo. Después de retirar el baño de enfriamiento, se añadió una pizca de NaI, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se mezcló con solución saturada de NaHCO_{3}, se extrajo hasta agotamiento con DCM y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
4,25 g (91% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 356
R_{f} =
0,67 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A20b Éster etílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 4,25 g (11,96 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico en 80 ml de DCM se añadieron 6 ml de TFA, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se mezcló agitando con terc.-butil-metiléter, el precipitado se filtró con succión y se secó el producto que resultó en forma de sal tris-trifluoroacetato.
Rendimiento:
6,7 g (94% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 256
R_{f} =
0,38 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 75:25:5)
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Ejemplo A21 Éster etílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético 
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74 
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A21a Éster terc.-butílico de ácido 1'-etoxicarbonilmetil-[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico
Análogamente al Ejemplo A19a, a partir de 8,40 g (31,1 mmol) de éster terc.-butílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-carboxílico y 3,53 ml (31,1 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético se obtuvo el producto.
Rendimiento:
9,4 g (85% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 355
R_{f} =
0,64 (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A21b Éster etílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético
Análogamente al Ejemplo 20b, a partir de 7,50 g (21,2 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 1'-etoxicarbonilmetil-[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico se obtuvo el producto en forma de sal bis-trifluoroacetato.
Rendimiento:
10,1 g (99% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 255
R_{f} =
0,15 (gel de sílice, DCM)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A22 Éster etílico de ácido (4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acético 
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75 
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A22a Éster terc.-butílico de ácido 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico
Una solución de 66,7 ml (381 mmol) de 1-bencilpiperazina y 75,6 g (380 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico se ajustó a pH 5 con ácido acético glacial. Bajo enfriamiento con hielo se añadieron 100 g (380 mmol) de NaBH(OAc)_{3} a lo largo de 2 h, y la mezcla se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se alcalinizó con solución de K_{2}CO_{3} (300 g/l), se agitó una hora a TA y se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó i.vac.
Rendimiento:
114 g (83% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 369
R_{f} =
0,74 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
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A22b 1-bencil-4-piperidin-4-il-piperazina
Análogamente al Ejemplo 20b, a partir de 40,0 g (111 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperidin-1-carboxílico, se obtuvo el producto en forma de sal trs-trifluoroaceato.
Rendimiento:
54,8 g (82% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 260
R_{f} =
0,18 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A22c Éster etílico de ácido [4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-acético
Análogamente al Ejemplo A19a, a partir de 51,8 g (86 mmol) de 1-bencil-4-piperidin-4-il-piperazina (empleada en forma de tris-trifluoroacetato) y 10,3 ml (91 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
25,3 g (85% del teórico)
ESI-MS:
(M)^{+} = 346
R_{f} =
0,58 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
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A22d Éster etílico de ácido (4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acético
Análogamente al Ejemplo A19b, a partir de 25,3 g (73,3 mmol) de éster etílico de ácido [4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-acético, se obtuvo el producto. El producto contiene 59% de éster metílico de ácido (4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acético.
Rendimiento:
17,4 g (93% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 256 y para éster metílico: (M+H)^{+} = 242
R_{f} =
0,15 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
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Ejemplo A23 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-[4,4']bipiperidinilo 
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76 
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A23a Éster terc.-butílico de ácido 1'-(2,2,2-trifluoro-acetil)-[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico
Análogamente al Ejemplo A7a, a partir de 15,0 g (55,9 mmol) de éster terc.-butílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-carboxílico, se preparó el producto.
Rendimiento:
19,0 g (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+Na)^{+} = 387
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A23b Éster terc.-butílico de ácido 1'-(2,2,2-trifluoro-etil)-[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico
Análogamente al Ejemplo A7b, a partir de 20,7 g (56,7 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 1'-(2,2,2-trifluoro-acetil)-[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico, se preparó el producto.
Rendimiento:
19,9 g (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 351
R_{f} =
0,78 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A23c 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-[4,4']bipiperidinilo
Análogamente al Ejemplo A20b, a partir de 21,4 g (61,1 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 1'-(2,2,2-trifluoro-etil)-[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico se obtuvo el producto en forma de bis-trifluoroacetato.
Rendimiento:
26,8 g (92% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 251
R_{f} =
0,17 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
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Ejemplo A24 Dimetil-[3-(4-piperazin-1-il-fenil)-propil]-amina 
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77 
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A24a 1-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-etanona
Una solución de 35,3 g (200 mmol) de bencilpiperazina y 13,8 g (100 mmol) de 4-fluoroacetofenona en 34 ml (200 mmol) de etildiisopropilamina se calentó a reflujo durante 2 días. Después del enfriamiento, el residuo se mezcló agitando con terc.-butil-metil-éter, se filtró con succión y se secó al aire. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
12,2 g (42% del teórico)
ESI-MS:
(M)^{+} = 294
R_{f} =
0,53 (gel de sílice, PE/EtOAc 3:2)
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A24b 1-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-3-dimetilamino-propan-1-ona
A una solución de 6,9 g (23,4 mmol) de 1-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-etanona y 2,90 g (35,1 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina en 100 ml de EtOH y 10 ml de HCl conc. se añadieron 1,40 g de paraformaldehído. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. El disolvente se eliminó i.vac. y el residuo se mezcló con acetonitrilo. El precipitado se filtró con succión y se secó en la estufa de secado por aire circulante a 30ºC.
Rendimiento:
4,4 g (48% del teórico como hidrocloruro)
ESI-MS:
(M)^{+} = 351
R_{f} =
0,35 (gel de sílice, DCM/EtOAc/Cyc/MeOH/NH_{3} 60:16:5:5:0,6)
\vskip1.000000\baselineskip
A24c Dimetil-[3-(4-piperazin-1-il-fenil)-propil]-amina
A una solución de 8,00 g (20,6 mmol) de 1-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-3-dimetilamino-propan-1-ona en 6,7 ml de HCl conc. y 300 ml de MeOH se añadieron 2 g de Pd al 10%/C. La mezcla de reacción se agitó a 3 bar de H_{2} y a 50ºC durante 3 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró por evaporación hasta sequedad. El residuo se mezcló con EtOH y EtOAc y se agitó durante una noche. El precipitado se filtró con succión bajo nitrógeno y se secó en la estufa de secado por aire circulante a 20ºC.
Rendimiento:
5,7 g (86% del teórico como bis-hidrocloruro)
ESI-MS:
(M)^{+} = 247
R_{f} =
0,35 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
Las otras aminas, empleadas en la preparación de los compuestos finales, se pueden adquirir en el comercio o se prepararon según procedimientos conocidos por la bibliografía.
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Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1l]-butan-1,4-diona 
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78 
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1a (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-metanol
A una solución de 93,4 g (0,39 mol) de ácido 4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzoico (descrito en Arzneim.-Forsch. 1984, 34(11A), 1612-1624) en 1 l de THF se añadieron 69,56 g (0,43 mol) de CDI, y la mezcla se agitó durante 1 h a 40ºC. La mezcla de reacción se añadió luego cuidadosamente a TA bajo una atmósfera de nitrógeno y, bajo enfriamiento, a una solución de 51,4 g (1,36 mol) de NaBH_{4} en 450 ml de agua. La mezcla se agitó durante 2 h a TA, se combinó con 500 ml de agua y 300 ml de HCl semiconc. y se agitó durante otra hora y luego se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases org. reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron i. vac. El aceite remanente se mezcló con 500 ml de PE y se agitó bajo enfriamiento con hielo. El precipitado se filtró con succión, se lavó con PE y se secó. Se obtuvieron 29,7 g del producto deseado.
Las aguas madres se concentraron de nuevo, se mezclaron con PE y se enfriaron. El precipitado obtenido se lavó de nuevo con PE y se secó. Se obtuvieron otros 21,8 g del producto deseado.
Rendimiento:
51,5 g (59% del teórico) de un sólido blanco
R_{f} =
0,73 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
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1b 4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzaldehído
Una mezcla a base de 17,0 g (75,4 mmol) de (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-metanol, 100 g (1,15 mmol) de dióxido de manganeso y 300 ml de DCM se agitó durante una noche a TA. El precipitado se filtró con succión y la solución se concentró i.vac. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco.
Rendimiento:
16,0 g (95% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 224/226 (Cl)
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1c Éster dietílico de ácido [2-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-fosfónico
Una solución de 168,0 g (0,56 mol) de (R)-4-bencil-3-(2-bromo-acetil)-oxazolidin-2-ona y 188,6 ml (1,1 mol) de fosfito de trietilo se agitó durante 1,5 horas a 60ºC, separándose por destilación el bromuro de etilo resultante. La mezcla de reacción se concentró por evaporación i.vac., y el residuo remanente se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite amarillo pardo.
Rendimiento:
130 g (65% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 356
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1d (R)-3-[(E)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-acriloil]-4-bencil-oxazolidin-2-ona
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 31,98 g (90,0 mmol) de éster dietílico de ácido [2-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-fosfónico en 400 ml de THF se añadieron en porciones 3,93 g (90,0 mmol) de NaH (al 55% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA y durante otros 35 min a 35ºC. Después de finalizar el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 16,0 g (71,5 mmol) de 4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzaldehído, disueltos en 50 ml de THF, y se agitó durante otras 12 h a TA. La solución de reacción se mezcló con solución saturada de NH_{4}Cl, la mezcla se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y los extractos reunidos se secaron y concentraron i.vac. El residuo remanente se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento:
38,2 g (62% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 425/427 (Cl)
R_{f} =
0,55 (gel de sílice, PE/EtOAc 2:1)
\vskip1.000000\baselineskip
1e (R)-3-[3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propionil]-4-bencil-oxazolidin-2-ona
Una mezcla a base de 23,7 g (55,8 mmol) de (R)-3-[(E)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-acriloil]-4-bencil-oxazolidin-2-ona, 400 ml de MeOH y 5,0 g de níquel Raney se sacudió durante 2 h a TA y a 3 bar de H_{2} en un autoclave Parr. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se eliminó i.vac. Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento:
22,5 g (95% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 427/429 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
1f Éster terc.-butílico de ácido (S)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4-oxo-butanoico
Bajo una atmósfera de argón, a una solución enfriada hasta -78ºC de 22,5 g (52,71 mmol) de (R)-3-[3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propionil]-4-bencil-oxazolidin-2-ona en 105 ml de THF se añadieron gota a gota 63,24 ml (63,24 mmol) de una solución de bis(trimetilsilil)-amida de sodio (1 M en THF) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron gota a gota, a -78ºC, 38,9 ml (263,5 mmol) de éster terc.-butílico de ácido bromoacético, éstos se agitaron durante otras 24 h a -78ºC y, a continuación, se llevaron hasta TA. Después de la adición de 200 ml de solución saturada de NH_{4}Cl, se extrajo dos veces en cada caso con 300 ml de EtOAc, las fases org. reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron i.vac. El residuo remante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento:
15,6 g (55% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 541/543 (Cl)
R_{f} =
0,35 (gel de sílice, PE/EtOAc 8:2)
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1g Éster 4-terc.-butílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-succínico
A una solución de 2,51 g (57,6 mmol) de hidróxido de litio hidrato en 150 ml de agua se añadieron 11,75 ml (115,1 mmol) de H_{2}O_{2} (al 35% en agua). A continuación, esta mezcla se añadió gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 15,6 g (28,8 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (S)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4-oxo-butanoico en 600 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h bajo enfriamiento con hielo. A continuación, a la mezcla de reacción se añadieron 150 ml de solución saturada de sulfito de sodio y se acidificó con solución de ácido cítrico. La fase org. se separó, secó y concentró i.vac. Se obtuvieron 15,6 g de un aceite amarillo viscoso.
La fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con EtOAc, las fases org. reunidas se lavaron con agua, secaron y concentraron i.vac. Se obtuvieron otros 5,5 g de un aceite amarillo.
El producto bruto, que todavía contenía (R)-4-bencil-oxazolidin-2-ona, se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
21,1 g de producto bruto
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 380/382 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
1g Éster terc.-butílico de ácido (S)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-oxo-butanoico
Una mezcla a base de 15,4 g (40,3 mmol) de éster 4-terc.-butílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-succínico, 7,4 g (40,3 mmol) de (1-metil-4-piperidin-4-il)-piperazina, 5,45 g (40,3 mmol) de HOBt, 12,94 g (40,3 mmol) de TBTU, 11,77 ml (85,0 mmol) de trietilamina y 400 ml de THF se agitó durante 12 h a TA. A continuación, se concentró i.vac. y el residuo remanente se repartió entre EtOAc y solución de NaHCO_{3}. La fase org. se separó, secó y concentró i.vac. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre óxido de aluminio. Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento:
11,0 g (50% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 547/549 (Cl)
R_{f} =
0,35 (Alox, EtOAc/DCM 6:4)
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1h Ácido (S)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-oxo-butanoico
A la solución de 7,0 g (12,8 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (S)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-oxo-butanoico en 375 ml de acetonitrilo se añadieron 5,75 g (38,4 mmol) de NaI, 3 ml de anisol y 4,92 ml (38,4 mmol) de cloruro de trimetilsililo. La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a 40ºC, se mezcló con otros 5,75 g (38,4 mmol) de NaI y 4,92 ml (38,4 mmol) de cloruro de trimetilsililo, y se agitó durante otras 2 h a 40ºC. La mezcla se concentró i.vac. y se hizo reaccionar ulteriormente como producto bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
1i (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Una mezcla a base de 6,3 g (12,8 mmol) de ácido (S)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-oxo-butanoico, 3,16 g (12,9 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, 4,66 g (14,5 mmol) de TBTU, 1,96 g (14,5 mmol) de HOBt, 9,45 ml (68 mmol) de trietilamina y 300 ml de DMF se agitó durante 12 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i.vac. y el residuo se repartió entre EtOAc y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase org. se separó, secó y concentró i.vac. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. El aceite amarillo obtenido se trituró con éter y se filtró con succión. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco.
Rendimiento:
3,8 g (39% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 718/20 (Cl)
R_{f} =
0,22 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 70:30:3)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
2a 2-cloro-4-clorometil-6-trifluorometil-fenilamina
A una solución de 1,00 g (4,43 mmol) de (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-metanol en 50 ml de DCM se añadieron, a TA, 0,94 ml (13,00 mmol) de SOCl_{2}, y la mezcla se agitó durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y la fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con DCM. Las fases org. reunidas se lavaron con solución de NaHCO_{3} gélida, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron sobre carbón activo i.vac. El producto bruto se empleó en la siguiente etapa de reacción sin purificación ulterior.
Rendimiento:
1,08 g (rendimiento cuantitativo)
EI-MS:
M^{+} = 243/245/247 (Cl_{2})
R_{f} =
0,81 (gel de sílice, PE/EtOAc 2:1)
\vskip1.000000\baselineskip
2b Éster terc.-butílico de ácido 4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butanoico
A una solución de 1,20 g (4,43 mmol) de éster 1-terc.-butílico-éster 4-etílico de ácido 3-etoxicarbonil-succínico en 50 ml de THF abs. se añadieron en porciones, bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con hielo, 193 mg (4,43 mmol) de NaH (al 55% en aceite mineral), y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Se añadieron gota a gota 1,1 g (4,43 mmol) de 2-cloro-4-clorometil-6-trifluorometil-fenilamina, disueltos en 10 ml de THF abs., y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase org. se secó sobre MgSO_{4} y se concentró i.vac. El producto bruto se empleó en la siguiente etapa de reacción sin purificación ulterior.
Rendimiento:
2,1 g (98% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 482/484 (Cl)
R_{f} =
0,48 (gel de sílice, PE/EtOAc 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
2c Ácido 4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butanoico
A una solución de 30,0 g (62,25 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butanoico en 200 ml de DCM se añadieron, bajo enfriamiento con hielo, 20 ml de TFA y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i.vac., y el residuo se recristalizó en PE. El precipitado se separó por filtración, se lavó con PE y se secó.
Rendimiento:
23,6 g (89% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 424/426 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
2d Éster dietílico de ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico
A una solución de 8,00 g (19,0 mmol) de ácido 4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butanoico, 4,39 g (19,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona, 6,00 g (18,0 mmol) de TBTU y 2,75 g (18,0 mmol) de HOBT en 100 ml de THF se añadieron gota a gota 3,2 ml (23,0 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. El sólido formado se separó por filtración, se lavó con dietiléter y secó i.vac.
Rendimiento:
10,45 g (87% del teórico)
\vskip1.000000\baselineskip
2e Ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
A una solución de 10,00 g (15,65 mmol) de éster dietílico de ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico en 600 ml de EtOH se añadieron 3,13 g (78,25 mmol) de NaOH, disueltos en 300 ml de agua, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. EtOH se separó por evaporación i.vac. y la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con HCl conc. y durante 1 h a TA. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y secó i.vac.
Rendimiento:
8,01 g (95% del teórico)
\vskip1.000000\baselineskip
2f 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
A una solución de 0,80 g (1,48 mmol) de ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico, 0,28 g (1,50 mmol) de 1-metil-[4,4']bipiperidinilo, 0,49 g (1,50 mmol) de TBTU y 0,23 g (1,50 mmol) de HOBT en 100 ml de THF se añadieron 2,0 ml de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i.vac., el residuo se mezcló con solución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Los extractos org. reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y concentraron i.vac. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente: EtOAc/MeOH/NH_{3} 94:5:1 a 70:25:5).
Rendimiento:
253 mg (24% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 703/705 (Cl)
R_{f} =
0,66 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 2f, partiendo de 0,80 g (1,48 mmol) de ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 0,30 g (1,50 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina.
\newpage
Rendimiento:
600 mg (57% del teórico)
EI-MS:
M^{+} = 703/705 (Cl)
R_{f} =
0,56 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4,4']bipiperidinil-1'-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
81
El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 2f, partiendo de 0,80 g (1,48 mmol) de ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 0,27 g (1,50 mmol) de [1,4']bipiperidinilo.
Rendimiento:
240 mg (24% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 689/691 (Cl)
R_{f} =
0,59 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona
82
El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 2f, partiendo de 0,80 g (1,48 mmol) de ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 0,24 g (1,48 mmol) de 1-piridin-4-il-piperazina.
Rendimiento:
500 mg (50% del teórico)
EI-MS:
M^{+} = 683/685 (Cl)
R_{f} =
0,35 (gel de sílice, MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
6a (1-bencil-piperidin-4-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-amina
Una solución de 15,0 g (78,8 mmol) de 1-bencil-piperidin-4-ilamina y 10 ml (78,8 mmol) de 1-metil-piperidin-4-ona en 300 ml de THF se acidificó hasta pH 5 con HOAc y se agitó durante 1 h a TA. Se añadieron 19,0 g (90,0 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró i.vac. y el residuo se disolvió en MeOH y, mediante la adición de HCl, se precipitó en MeOH. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con MeOH y secó i.vac.
Rendimiento:
21,8 g (70% del teórico)
R_{f} =
0,30 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
6b Hidrocloruro de (1-metil-piperidin-4-il)-piperidin-4-il-amina
A una suspensión de 5 g de Pd al 10%/C en 80 ml de agua se añadió una solución de 10,0 g (25,3 mmol) de (1-bencil-piperidin-4-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-amina en 120 ml de MeOH, y la mezcla se hidrogenó durante 2 h a 50ºC y 3 bar de H_{2}. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró i.vac. El residuo se mezcló con EtOH, y el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con EtOH y éter y se secó i.vac.
Rendimiento:
7,75 g (rendimiento cuantitativo)
\vskip1.000000\baselineskip
6c 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 2f, partiendo de 0,80 g (1,48 mmol) de ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 0,24 g (1,48 mmol) de trihidrocloruro de (1-metil-piperidin-4-il)-piperidin-4-il-amina.
Rendimiento:
300 mg (25% del teórico)
EI-MS:
M^{+} = 717/719 (Cl)
R_{f} =
0,20 (gel de sílice, MeOH)
\newpage
Ejemplo 6.1
Ácido [4-(1-{2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 16.4, a partir de 108 mg (0,20 mmol) de ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 51 mg (0,20 mmol) de éster etílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético.
Rendimiento:
16 mg (10% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 748/750 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6.2
Éster metílico de ácido (1'-[2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il)-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 16.5, a partir de 216 mg (0,4 mmol) de ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 102 mg (0,2 mmol) de éster etílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético.
Rendimiento:
22 mg (22% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 761/763 (Cl)
R_{f} =
0,33 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\newpage
Ejemplo 6.3
Ácido (1'-{2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
86
Preparado análogamente al Ejemplo 16.6, a partir de 201 mg (0,26 mmol) de éster metílico de ácido (1'-[2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético.
Rendimiento:
22 mg (22% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 761/763 (Cl)
R_{f} =
0,21 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
87 
\vskip1.000000\baselineskip
7a (R)-2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-N-((1S,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-N-metil-propionamida
La alquilación se llevó a cabo según la prescripción de trabajo general de A.G. Myers et al. (J. Org. Chem. 1999, 64, 3322-3327), partiendo de 31,72 g (132 mmol) de 2-amino-N-((1S,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-N-metil-acetamida monohidrato y 33,8 g (138 mmol) de 2-cloro-4-clorometil-6-trifluorometil-fenilamina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2).
Rendimiento:
10,0 g (18% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 430/432 (Cl)
R_{f} =
0,48 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
7b Ácido (R)-2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico
La hidrólisis se llevó a cabo según la prescripción de trabajo general de A. G. Myers et al. (J. Org. Chem. 1999, 64, 3322-3327), partiendo de 10,0 g (23,0 mmol) de (R)-2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-N-((1S,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-metil-propionamida. El producto bruto se empleó en la siguiente etapa de síntesis sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
7c Ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-terc.-butoxicarbonilamino-propiónico
A una solución de 6,5 g (23,0 mmol) de ácido (R)-2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico en 140 ml de THF se añadió una solución de 3,71 g (35,0 mmol) de NaHCO_{3} en 100 ml de agua. Se añadieron 15,28 g (70,0 mmol) de anhídrido de Boc, y la mezcla se agitó durante 3 h a TA. THF se separó por evaporación i.vac., y la fase acuosa se lavó con EtOAC y se acidificó con solución de ácido cítrico al 10%. La fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con EtOAc, los extractos org. reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y concentraron i.vac. El producto bruto se empleó en la siguiente etapa de reacción sin purificación ulterior.
Rendimiento:
2,00 g (15% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 381/383 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
7d Éster terc.-butílico de ácido [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-carbámico
A una solución de 2,00 g (5,22 mmol) de ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-terc.-butoxicarbonilamino-propiónico, 0,99 g (5,30 mmol) de [1,4']bipiperidinilo, 1,77 g (5,50 mmol) de TBTU y 0,74 g (5,50 mmol) de HOBt en 150 ml de THF se añadieron 1,53 ml (11,00 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i.vac., el residuo se mezcló con solución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Los extractos org. reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron i.vac. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio (neutro, actividad III), DCM/MeOH 99:1).
Rendimiento:
500 mg (18% del teórico)
\vskip1.000000\baselineskip
7e Dihidrocloruro de (R)-2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-propan-1-ona
A una solución de 500 mg (0,75 mmol) de éster terc.-butílico de ácido [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-carbámico en 50 ml de EtOH se añadieron, a TA, 5 ml de HCl (12 M en EtOH), y la mezcla se agitó durante 3 h y, a continuación, se concentró i. vac. El producto bruto se empleó en la siguiente etapa de reacción sin purificación ulterior.
Rendimiento:
380 mg (rendimiento cuantitativo)
\vskip1.000000\baselineskip
7f [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
A una solución de 380 mg (0,75 mmol) de dihidrocloruro de (R)-2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-propan-1-ona en 50 ml de DMF y 0,56 ml (4,00 mmol) de trietilamina se añadieron, a 0ºC, 180 mg (1,10 mmol) de CDT, y la mezcla se agitó durante 1,5 h a 0ºC. Se añadieron 242 mg (0,99 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 100ºC. DMF se separó por evaporación i. vac., y el residuo se purificó nediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2), seguido de HPLC.
Rendimiento:
140 mg (20% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 704/706 (Cl)
R_{f} =
0,58 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\newpage
Ejemplo 7.1
[(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
88
7.1a Éster etílico de ácido (R)-2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico
Una solución de 3,5 g (10,97 mmol) de ácido (R)-2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico en 100 ml de EtOH y 70 ml de HCl etanólico (11,5 M) se agitó durante una noche a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en 150 ml de agua, se mezcló con 30 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se extrajo con 150 ml de EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
3,5 g (92% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 311/313 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
7.1b Éster etílico de ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 3,2 g (10,2 mmol) de éster etílico de ácido (R)-2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico y 1,8 ml (10,3 mmol) de etildiisopropilamina en 150 ml de THF se añadieron 1,8 g (11,0 mmol) de CDT, y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a esta temperatura y, después de eliminar el baño de hielo, durante otros 30 min. Después se realizó la adición de 2,5 g (10,2 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, suspendidos en 50 ml de THF. A la solución de reacción se añadieron 40 ml de DMF y ésta se agitó durante 2 h a 80ºC. Se concentró i. vac., se mezcló con 200 ml de EtOAc y 200 ml de solución de ácido cítrico al 10%, la fase orgánica se separó, se extrajo con 150 ml de solución de NaHCO_{3} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
5,9 g (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 582/584 (Cl)
R_{f} =
0,4 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
7.1c Ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
A una suspensión de 6,0 g (10,31 mmol) de éster etílico de ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico en 50 ml de THF se añadió una solución de 0,64 g (15 mmol) de hidróxido de litio hidrato en 100 ml de agua. A esta suspensión se añadieron de nuevo en cada caso 100 ml de agua y THF, formándose una solución al cabo de 5 min. Se agitó durante 1 h a TA, el THF se eliminó i. vac., se diluyó con 100 ml de agua y se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, HCl 1 M hasta la reacción ácida. La sustancia precipitada se filtró, se lavó con agua y se secó al aire.
Rendimiento:
5,5 g (96% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 554/556 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
7.1d [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
A una solución de 400 mg (0,72 mmol) de ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico en 10 ml de DMF se añadieron 241 mg (0,75 mmol) de TBTU, 0,21 ml (1,5 mmol) de trietilamina y 103 mg (0,8 mmol) de dimetil-piperidin-4-il-amina, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se vertió sobre 150 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se continuó agitando durante 10 min a TA, la sustancia precipitada se filtró con succión, ésta se continuó lavando con 30 ml de agua y se secó al aire durante una noche. El producto bruto se suspendió en isopropanol, se agitó durante una noche a TA, se filtró con succión y se secó a 40ºC.
Rendimiento:
350 mg (73% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 664/666 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
6,0 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\newpage
Análogamente, a partir de ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos, purificándose el producto bruto por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a MeOH/NH_{3} 9:1 en el espacio de 45 min):
91 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos, purificándose el producto bruto vía HPLC:
92 
\newpage
Ejemplo 7.10
[(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
93
Una solución de 600 mg (0,72 mmol) de éster bencílico de ácido 4-[1-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 7.4) y 200 mg de níquel Raney en 50 ml de MeOH se hidrogenaron a TA y 3,5 kg/cm^{2} de H_{2} durante 12 h. El catalizador se separó por filtración, el disolvente se concentró i. vac. y el residuo se purificó mediante HPLC.
Rendimiento:
160 mg (32% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 705/707 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
5,5 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7.11
Ácido [1'-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
94
A una solución de 250 mg (0,32 mmol) de éster etílico de ácido [1'-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acético (Ejemplo 7.5) en 5 ml de THF se añadió una solución de 20,1 mg (0,47 mmol) de hidróxido de litio hidrato en 10 ml de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se mezcló con 0,5 ml de HCl 1 M, la sustancia precipitada se filtró con succión y se secó a 50ºC. El producto bruto se purificó a través de HPLC.
Rendimiento:
85 mg (35% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 762/764 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
6,2 min (método A)
\newpage
Análogamente, se pueden preparar los siguientes compuestos:
95 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 [1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
96
8a Éster dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-malónico
A una solución, recien preparada, de 2,55 g (0,11 mol) de sodio en 200 ml de EtOH abs. se añadieron, bajo una atmósfera de nitrógeno, 24,11 g (0,11 mol) de éster dietílico de ácido 2-acetilamino-malónico, y la mezcla se agitó durante 15 min a TA. Se añadió rápidamente gota a gota una solución de 27,00 g (0,11 mol) de 2-cloro-4-clorometil-6-trifluorometil-fenilamina (Ejemplo 2a) en 100 ml de 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó durante 4 h a TA. Se añadieron 500 ml de agua, y la mezcla se agitó durante otras 16 h. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó i. vac.
Rendimiento:
40,0 g (84% del teórico)
R_{f} =
0,14 (gel de sílice, PE/EtOAc 2:1)
\vskip1.000000\baselineskip
8b Hidrocloruro de ácido 2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico
A una solución de 40,0 g (94,16 mmol) de éster dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-malónico en 110 ml de AcOH y 150 ml de agua se añadieron 50 ml de HCl conc., y la mezcla de reacción se calentó durante 4 h hasta 140ºC. El precipitado formado se separó por filtración y se desechó. El filtrado se concentró i. vac., se mezcló con 100 ml de EtOH y se agitó durante 15 min a TA. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con EtOH y se secó i. vac. El producto bruto se empleó en la siguiente etapa de reacción sin purificación
ulterior.
Rendimiento:
16 g (53% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 281/283 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
8c Éster etílico de ácido 2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico
16 g (50,14 mmol) de hidrocloruro de ácido 2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico se disolvieron en 350 ml de HCl (12 M en EtOH) y se agitaron durante 5 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac. hasta 100 ml y se mezcló con 200 ml de dietiléter. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con dietiléter y se secó i. vac.
Rendimiento:
12,2 g (70% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 311/313 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
8d Éster etílico de ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
A una suspensión de 8,00 g (23,04 mmol) de éster etílico de ácido 2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico y 16,0 ml (115,00 mmol) de trietilamina en 100 ml de DMF se añadieron, a 0ºC, 4,15 g (23,04 mmol) de CDT, y la mezcla se agitó durante 1,5 h a 0ºC. Se añadió una solución de 5,64 g (23,00 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona en 200 ml de DMF, y la mezcla se calentó durante 2 h hasta 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con 1,5 l de agua y se agitó durante otros 10 min. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y se concentró i. vac.
Rendimiento:
13,0 g (97% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 582/584 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
8e Ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
A una solución de 13,00 g (22,34 mmol) de éster etílico de ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico en 100 ml de EtOH se añadieron 45 ml de NaOH 1 M, y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. EtOH se separó por evaporación i. vac., se añadieron 45 ml de HCl 1 M y se agitó durante 15 min. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y secó i. vac. a 75ºC.
Rendimiento:
10,5 g (85% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 552/554 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
8f [1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
A una solución de 1,00 g (1,81 mmol) de ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico, 0,34 g (1,81 mmol) de [1,4']bipiperidinilo y 0,64 g (2,00 mmol) de TBTU en 150 ml de THF se añadieron 0,69 ml (5,00 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se mezcló con solución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Los extractos org. reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y concentraron i. vac. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 75:25:2,5).
Rendimiento:
350 mg (28% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 704/706 (Cl)
R_{f} =
0,58 (gel de sílice, DCM/Cyc//MeOH/NH_{3} 75:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
9a Éster etílico de ácido 4-amino-3-trifluorometil-benzoico
Una solución de 150 g (0,66 mol) de N-(4-ciano-2-trifluorometil-fenil)-acetamida en 360 ml de EtOH seco y 540 ml de HCl etanólico 10 M se calentaron durante 2 h 45 min a 70ºC en un equipo de presión. Después de enfriar la solución, el precipitado resultante se filtró con succión, se continuó lavando con EtOH y el filtrado se concentró i.vac. El residuo se mezcló en cada caso con 300 ml de agua y EtOH, se agitó intensamente, se filtró con succión y se continuó lavando con agua/EtOH 1:1. El producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
153 g (100% del teórico)
R_{f} =
0,4 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
9b Ácido 4-amino-3-trifluorometil-benzoico
A una solución de 100 g (2,5 mol) de NaOH en 250 ml de agua se añadió a TA una solución de 153 g (0,66 mol) de éster etílico de ácido 4-amino-3-trifluorometil-benzoico en 350 ml de EtOH y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 45ºC. EtOH se eliminó i.vac., la solución acuosa remanente se acidificó con HCl conc., el producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó al aire.
Rendimiento:
129 g (96% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 204
\vskip1.000000\baselineskip
9c Ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-benzoico
A una solución de 21,0 g (102 mmol) de ácido 4-amino-3-trifluorometil-benzoico en 250 ml de ácido acético se añadió lentamente gota a gota una solución de 6 ml (117 mmol) de bromo en 50 ml ácido acético y, a continuación, se calentó durante 2 h a 60ºC. Después de enfriar, se mezcló con 1 l de agua, y el precipitado se filtró con succión. El residuo se disolvió en DCM, la fase orgánica se alcalinizó con solución de NaOH, la fase acuosa se separó y se acidificó con HCl conc. El precipitado se filtró con succión y se secó a 60ºC.
\newpage
Rendimiento:
18 g (62% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 282/284 (Br)
R_{f} =
0,6 (gel de sílice, PE/EtOAc/AcOH 50:50:1)
\vskip1.000000\baselineskip
9d (4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanol
A una solución de 18 g (63,4 mmol) de ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-benzoico en 400 ml de THF se añadieron 12 g (74 mmol) de CDI, se agitó durante 1 h a TA y se calentó durante 1 h hasta 40ºC. El ácido activado se añadió luego gota a gota a una solución de 8,0 g (212 mmol) de NaBH_{4} en 200 ml de agua, no debiendo rebasar la temperatura los 40ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a TA, se mezcló con 300 ml de HCl semiconc., se continuó agitando durante 1 h y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución de K_{2}CO_{3} al 15% y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se disolvió a 50ºC en isopropanol; después del enfriamiento, el precipitado se filtró con succión, se recogió en PE y se filtró de nuevo con succión.
Rendimiento:
12,5 g (73% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 269/271 (Br)
R_{f} =
0,9 (gel de sílice, MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
9e 4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-benzaldehído
A una solución de 12,5 g (46,3 mmol) de (4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanol en 150 ml de DCM se añadieron 53 g (0,61 mol) de MnO_{2}, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El MnO_{2} se filtró con succión, se continuó lavando con DCM, el disolvente se eliminó i.vac. y el residuo se mezcló agitando con PE. El precipitado se filtró con succión, se lavó con un poco de PE y se secó.
Rendimiento:
9,5 g (77% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 268/270 (Br)
R_{f} =
0,6 (gel de sílice, PE/EtOAc 2:1)
\vskip1.000000\baselineskip
9f Éster 1-metílico de ácido 2-[1-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-met-(E)-iliden]-succínico
A una solución de 9,5 g (35,4 mmol) de 4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-benzaldehído en 80 ml de THF se añadieron 27,9 g (71,0 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-(trifenil-\lambda^{5}-fosfaniliden)-succínico, y la mezcla de reacción se calentó durante 120 h a 40ºC. El precipitado se filtró con succión, el filtrado se concentró i.vac., el residuo se mezcló con agua y EtOAC, la fase orgánica se separó, ésta se lavó tres veces con agua y se extrajo tres veces con solución de K_{2}CO_{3} al 5%. La fase acuosa se acidificó con HCl conc., el precipitado resultante se separó, éste se lavó con agua y se secó a 60ºC.
Rendimiento:
5,9 g (44% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 382/384 (Br)
\vskip1.000000\baselineskip
9g Éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-succínico
Bajo una atmósfera de argón se añadieron a una solución de 5,9 g (15,44 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-[1-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-met-(E)-iliden]-succínico en 50 ml de MeOH desgasificado y 5,9 ml de trietilamina, 130 mg de tetrafluoroborato de (+)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benceno(ciclooctadien)ro-dio(I), y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 4 h a 3,5 kg/cm^{2} de H_{2}. A continuación, la solución de reacción se concentró i.vac., el residuo se disolvió en 100 ml de EtOAc, se lavó dos veces con HCl 2M y se extrajo hasta agotamiento con solución de K_{2}CO_{3} al 5%. La fase acuosa se acidificó con HCl conc., se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
5,8 g (98% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 382/384 (Br)
\vskip1.000000\baselineskip
9h Éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
A una solución de 5,80 g (15,1 mmol) de éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-succínico, 4,98 g (15,1 mmol) de TBTU, 2,04 g (15,1 mmol) de HOBt y 4,87 ml (35 mmol) de trietilamina en 200 ml de THF se añadieron 3,70 g (15,1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., se mezcló con EtOAc y solución de ácido cítrico al 20%, la fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
9,2 g (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 611/613 (Br)
\vskip1.000000\baselineskip
9i Ácido (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
A una solución de 9,2 g (15,05 mmol) de éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 70 ml de THF se añadió, a TA, una solución de 1,04 g (24,30 mmol) de hidróxido de litio hidrato en 30 ml de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. El THF se eliminó i. vac., la solución acuosa se acidificó con HCl conc., se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
7,8 g (87% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 597/599 (Br)
Análogamente a la secuencia descrita en 9f a 9i, a partir de 4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzaldehído (véase el Ejemplo 1b) se pudieron obtener éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-succínico y ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
9k (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
A una solución de 500 mg (0,84 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico, 289 mg (0,9 mmol) de TBTU, 122 mg (0,9 mmol) de HOBt y 0,35 ml (2,5 mmol) de trietilamina en 40 ml de THF y 5 ml de DMF se añadieron 154 mg (0,84 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., se mezcló con EtOAc y solución saturada de NaHCO_{3}, la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a MeOH/NH_{3} 95:5).
Rendimiento:
423 mg (66% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 762/764 (Br)
Tiempo de retención (HPLC):
5,9 min (método A)
\newpage
Análogamente, a partir de en cada caso 500 mg de ácido (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos:
98 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\newpage
Análogamente, se pueden preparar los siguientes Ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\newpage
Ejemplo 9.10
(S)-2-(4-amino-3-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
103
A una solución de 150 mg (0,2 mmol) de (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona en 20 ml de MeOH se añadieron 100 mg de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 3 h a TA a 3,5 kg/cm^{2} de H_{2}. El catalizador se filtró con succión, el disolvente se concentró i. vac., el residuo se mezcló con solución de K_{2}CO_{3} al 5% y EtOAc, la fase orgánica se separó y ésta se concentró i. vac.. El residuo se mezcló triturando con diisopropiléter y se filtró con succión.
Rendimiento:
134 mg (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 684
Tiempo de retención (HPLC):
5,5 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-dimetil-amino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
104
A una solución de 130 mg (0,24 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 10 ml de DMF se añadieron 80,3 mg (0,25 mmol) de TBTU, 0,21 ml (1,2 mmol) de etildiisopropilamina y 38,5 mg (0,3 mmol) de dimetil-piperidin-4-il-amina, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se vertió sobre 80 ml de una solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se continuó agitando durante 10 min a TA, la sustancia precipitada se filtró con succión, se continuó lavanmdo con 5 ml de agua y se secó al aire a lo largo del fin de semana. A continuación, el producto se purificó por cromatografía a través de HPLC.
Rendimiento:
82 mg (53% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 663/665 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
6,1 min (método A)
Análogamente, se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
106
107
108 
\newpage
Ejemplo 10.26
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-dimetilaminometil-fenil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 130 mg (0,24 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 2 ml de DMF se añadieron 80 mg (0,25 mmol) de TBTU y 87 \mul (0,5 mmol) de etildiisopropilamina y estos se agitaron durante 30 min a TA. A continuación, se añadieron 80 mg (0,31 mmol) de dimetil-(4-piperidin-4-il-bencil)-amina (empleada en forma de hidrocloruro), y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó directamente por cromatografía a través de HPLC.
Rendimiento:
80 mg (45% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 753/755 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
6,6 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de en cada caso 130 mg de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y de la correspondiente cantidad de amina (con 1,07 eq. en etildiisopropilamina en el caso de las aminas libres y de la cantidad adicionalmente necesaria de base en el caso de utilizar sales de amina), se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10.34
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
114
A una solución de 100 mg (0,18 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 2 ml de DMF se añadieron 62 mg (0,19 mmol) de TBTU y 34 \mul (0,2 mmol) de etildiisopropilamina y éstos se agitaron durante 30 min a TA. A continuación, se añadieron 24 \mul (0,24 mmol) de piperidina, y la mezcla de reacción se agitó durante 64 h a TA. La solución de reacción se purificó directamente por cromatografía a través de HPLC.
Rendimiento:
54 mg (48% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 620/622 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
8,4 min (método A)
Análogamente, a partir de en cada caso 100 mg de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos:
115
116
117
118 
\newpage
Ejemplo 10.57
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 300 mg (0,54 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 190 mg (0,59 mmol) de TBTU en 0,4 ml (2,27 mmol) de etildiisopropilamina y 15 ml de DMF se agitó durante 1 h a TA. Después, se efectuó la adición de 160 mg (0,64 mmol) de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-ilamina (empleada en forma de hidrobromuro), y la solución de reacción se agitó durante otras 3 h a TA. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, el producto precipitado se filtró con succión y se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 10:9:1).
Rendimiento:
100 mg (26% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 704/706 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
6,1 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de en cada caso 300 mg de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y de la correspondiente cantidad de amina (empleada en forma de amina libre o en forma de hidrocloruro de amina), se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
120
121 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los Ejemplos 10.64 y 10.65 pudieron aislarse ambos a partir de una tanda de reacción, dado que el 3-piperazin-1-il-aza-biciclo[2.2.2]octano con piperazina.
\newpage
Ejemplo 10.66
(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperazin-1-sulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 500 mg (0,90 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 320 mg (1,00 mmol) de TBTU en 0,2 ml (1,14 mmol) de etildiisopropilamina y 50 ml de THF se agitó durante 1 h a TA. Después, se efectuó la adición de 270 mg (1,03 mmol) de (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido piperazin-1-sulfónico y 5 ml de DMF. La solución de reacción se agitó ulteriormente a lo largo de una noche a TA. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de EtOAc, se extrajo con 30 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15% y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 10:9:1).
Rendimiento:
170 mg (24% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 797/799 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
6,4 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10.67
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-(5-amino-pentil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 260 mg (0,47 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazein-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 161 mg (0,50 mmol) de TBTU en 0,43 ml (2,50 mmol) de etildiisopropilamina y 10 ml de DMF se añadieron 61 mg (0,3 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (5-amino-pentil)-carbámico, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se mezcló con 80 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se continuó agitando durante 10 min, la sustancia precipitada se filtró con succión; ésta se continuó lavando luego con agua y se secó al aire. El producto bruto se disolvió en 20 ml de DCM, se mezcló con 2 ml de TFA y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de K_{2}CO_{3} al 15%, la fase orgánica se separó y concentró. El producto bruto, así obtenido, se purificó directamente a través de HPLC.
Rendimiento:
110 mg (37% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 637/639 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
6,0 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de 260 mg (0,47 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 142 mg (0,6 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (2-aminometil-bencil)-carbámico, se preparó el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10.69
Ácido 1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 15 mg (0,02 mmol) de éster metílico de ácido 1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 10.48) en 5 ml de THF se añadieron 2 mg (0,05 mmol) de hidróxido de litio hidrato, disueltos en un poco de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. El disolvente se eliminó i.vac. y el residuo se recogió en agua y acetonitrilo y se liofilizó.
Rendimiento:
14 mg (96% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 664/666 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
7,2 min (método A)
\newpage
Análogamente, a partir de 20 mg (0,03 mmol) de éster metílico de ácido (1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-acético (Ejemplo 10.43) se preparó el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10.71
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,04 g (1,88 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico, 642 mg (2,0 mmol) de TBTU y 1,64 ml (9,6 mmol) de etildiisopropilamina en 20 ml de DMF se añadieron 850 mg (2,4 mmol) de 8-metil-3-piperazin-1-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló con solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se continuó agitando durante 10 min a TA y la sustancia precipitada se filtró con succión, se continuó lavando con 50 ml de agua y se secó al aire y se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 10:85:5).
Rendimiento:
1,07 g (77% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 744/746 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
5,4 min (método A)
\newpage
Ejemplo 10.72
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
10.72a Éster bencílico de ácido 4-(1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico
A una solución de 390 mg (0,71 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 10 ml de DMF se añadieron 241 mg (0,75 mmol) de TBTU, 0,62 ml (3,6 mmol) de etildiisopropilamina y 215 mg (0,71 mmol) de éster bencílico de ácido 4-piperidin-4-il-piperazin-1-carboxílico, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se vertió sobre 80 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se continuó agitando durante 10 min a TA, la sustancia precipitada se filtró con succión, se continuó lavando con 5 ml de agua y se secó al aire a lo largo del fin de semana.
Rendimiento:
580 mg (98% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 838/840 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
10.72b (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
A una solución de 250 mg (0,30 mmol) de éster bencílico de ácido 4-(1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico en 30 ml de MeOH se añadieron 100 mg de níquel Raney, y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a TA y 3,5 kg/cm^{2} de H_{2}. Para completar la reacción, se añadieron de nuevo 100 mg de níquel Raney y se agitó durante otras 10 h a TA. El catalizador se filtró con succión, el disolvente se eliminó i.vac. y el residuo se purificó a través de HPLC.
Rendimiento:
88 mg (42% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 704/706 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
5,6 min (método A)
\newpage
Ejemplo 10.73
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
130
A una solución de 650 mg (1,18 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 20 ml de DMF se añadieron 400 mg (1,25 mmol) de TBTU y 0,65 ml (3,73 mmol) de etildiisopropilamina, y éstos se agitaron durante 30 min a TA. A continuación, se añadieron 340 mg (1,52 mmol) de 4-(1H-imidazol-4-il)-piperidina (empleado en forma de bis-hidrocloruro), y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., se mezcló con 30 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se extrajo dos veces en cada caso con 15 ml de DCM, y la fase orgánica se secó con MgSO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 20:75:5).
Rendimiento:
450 mg (57% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 686/688 (Cl)
R_{f} =
0,35 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10.74
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-fenil]-piperazin-1-il}-butan-1,4-diona
131
10.74a Éster terc.-butílico de ácido 4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1-carboxílico
A una suspensión de 10,0 g (36 mmol) de 4-(4-bromo-fenil)-piperazina (empleada en forma de hidrocloruro) y 15 ml (108 mmol) de trietilamina en 150 ml de THF se añadieron en porciones anhídrido de Boc, y la mezcla de reacción se calentó durante 3 h a 60ºC. Después de enfriar, se vertió sobre agua, el precipitado se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
12,0 g (98% del teórico)
R_{f} =
0,6 (gel de sílice, Cyc/EtOAc 2:1)
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10.74b Éster terc.-butílico de ácido 4-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron lentamente gota a gota a una suspensión, enfriada a -78ºC, de 2,06 ml (3,3 mmol) de N-butil-litio (1,6 M en hexano) en 40 ml de THF seco, una solución de 1,02 g (3,0 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1-carboxílico en 20 ml de THF, y estos se continuaron agitando durante 15 min a esta temperatura. Después se efectuó lentamente la adición gota a gota de una solución de 0,43 ml (3,0 mmol) de N,N-dietil-2,2,2-trifluoroacetamida en 10 ml de THF. Después de finalizada la adición, se mantuvo durante 2 h a -78ºC, después la mezcla de reacción se vertió sobre 100 ml de agua, se extrajo dos veces, en cada caso con 50 ml de EtOAc, y la fase orgánica se filtró con succión sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró i.vac. y se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1).
Rendimiento:
267 mg (25% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 358
R_{f} =
0,37 (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1)
\vskip1.000000\baselineskip
10.74c 2,2,2-trifluoro-1-(4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 267 mg (0,75 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-fenil]-piperazin-1-carboxílico en 30 ml de DCM se añadieron 2,0 ml de TFA, y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 24 h, calentándose ésta hasta TA. Se concentró i.vac.; el producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 259
\vskip1.000000\baselineskip
10.74d (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)-fenil]-piperazin-1-il}-butan-1,4-diona
A una solución de 234 mg (0,42 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico, 136 mg (0,42 mmol) de TBTU, 57 mg (0,42 mmol) de HOBt y 0,14 ml (1,0 mmol) de trietilamina en 20 ml de THF y 2 ml de DMF se añadió el producto bruto obtenido en 10.74c, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La solución de reacción se mezcló con solución semisaturada de NaHCO_{3} y se extrajo con 30 ml de EtOAc. La fase orgánica se filtró con succión sobre Na_{2}SO_{4}, el filtrado se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH 95:5).
Rendimiento:
246 mg (73% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 793/795 (Cl)
R_{f} =
0,27 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10.75
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
132
10.75a Éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Una solución de 3,0 g (8,83 mmol) de éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-succínico y 3,05 g (9,5 mmol) de TBTU, 1,28 g (9,47 mmol) de HOBt en 1,7 ml (9,76 mmol) de etildiisopropilamina y 100 ml de DMF se agitó durante 1 h a TA. Después se efectuó la adición de 2,2 g (9,51 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona, y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró i.vac., el residuo se recogió en DCM, se lavó con solución de ácido cítrico al 10% y con solución de K_{2}CO_{3} al 15% y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El agente de secado se separó mediante filtración sobre carbón activo; después de eliminar el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
4,8 g (98% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 553/555 (Cl)
R_{f} =
0,71 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
10.75b Ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
A una solución de 4,8 g (8,68 mmol) de éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 28 ml de THF se añadió una solución de 558 mg (13,02 mmol) de hidróxido de litio hidrato en 12 ml de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a TA. Se concentró i.vac., se mezcló con 100 ml de agua, se acidificó con HCl 1 M y el precipitado resultante se filtró con succión. El residuo se disolvió en EtOAc, se extrajo con solución de K_{2}CO_{3} al 15% y la fase acuosa se acidificó de nuevo con HCl 1 M. El precipitado resultante se filtró con succión y se secó.
Rendimiento:
4,2 g (90% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 539/541 (Cl)
R_{f} =
0,09 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
10.75c (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Análogamente a 10.75a, a partir de 500 mg (0,93 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 180 ml (0,98 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina se obtuvo el producto bruto. Después de la elaboración descrita, éste se purificó primeramente por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 70:27:3) y luego todavía a través de
HPLC.
Rendimiento:
120 mg (18% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 704/706 (Cl)
R_{f} =
0,43 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
Tiempo de retención (HPLC):
5,6 min (Método A)
\newpage
Ejemplo 10.76
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
10.76a Éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente a 10.75a, a partir de 3,0 g (8,31 mmol) de éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-succínico y 3,55 g (9,45 mmol) de 5-fenil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-1,2,4-triazol-3-ona, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
2,5 g (50% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 566/568 (Cl)
R_{f} =
0,67 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
10.76b Ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente a 10.75 b, a partir de 2,5 g (4,42 mmol) de éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanoico, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
2,5 g (50% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 552/554 (Cl)
R_{f} =
0,14 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
10.76c (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Análogamente a 10.75a, a partir de 500 mg (0,91 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 180 mg (0,98 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se obtuvo el producto bruto. Después de la elaboración descrita, éste se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 70:27:3).
Rendimiento:
350 mg (54% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 717/719 (Cl)
R_{f} =
0,44 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
Tiempo de retención (HPLC):
5,6 min (Método A)
\newpage
Ejemplo 10.77
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
10.77a Éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente a 10.75a, a partir de 3,0 g (8,31 mmol) de éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-succínico y 2,55 g (9,40 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
5,2 g (100% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 590/592 (Cl)
R_{f} =
0,66 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
10.77b Ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo-[4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Analogamente al Ejemplo 10.75b, a partir de 5,2 g (8,81 mmol) de éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
2,75 g (54% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 576/578 (Cl)
R_{f} =
0,09 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
10.77c (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Análogamente a 10.75a, a partir de 500 mg (0,87 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 170 mg (0,93 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se obtuvo el producto bruto. Después de la elaboración descrita, el residuo se mezcló con diisopropiléter y se trató en un baño de ultrasonidos, el producto se filtró con succión y se secó.
Rendimiento:
520 mg (81% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 741/743 (Cl)
R_{f} =
0,40 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
Tiempo de retención (HPLC):
4,5 min (Método A)
\newpage
Ejemplo 10.78
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
10.78a Éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente a 10.75a, a partir de 3,0 g (8,31 mmol) de éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-succínico y 3,34 g (9,51 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-tieno[3,4-d]pirimidin-2-ona, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
2,2 g (45% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 559/561 (Cl)
R_{f} =
0,56 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
10.78b Ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente a 10.75a, a partir de 2,2 g (3,94 mmol) de éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tie-no[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
1,10 g (51% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 545/547 (Cl)
R_{f} =
0,24 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
10.78c (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Análogamente a 10.75a, a partir de 500 mg (0,92 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 180 mg (0,98 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina se obtuvo el producto bruto. Después de la elaboración descrita, éste se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 70:27:3).
Rendimiento:
100 mg (81% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 710/712 (Cl)
R_{f} =
0,43 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
Tiempo de retención (HPLC):
5,5 min (Método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10.79
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 10.26, a partir de 100 mg (0,18 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 39,1 mg (0,2 mmol) de 2-metil-5-piperidin-4-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, utilizando trietilamina como base.
Rendimiento:
83 mg (63% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 730/732 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
5,6 min (Método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a los procedimientos descritos, se pueden preparar los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
137
Ejemplo 11 (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
11a 4-amino-3,5-bis-trifluorometil-benzaldehído
Una solución de 5 g (19,67 mmol) de 4-amino-3,5-bis-trifluorometil-benzonitrilo en 30 ml de ácido fórmico se sacudió en 10 porciones iguales en recipientes a presión durante 20 h a 110ºC. Las porciones individuales se reunieron, filtraron, se continuaron lavando con ácido fórmico y se concentraron i.vac. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, PE/EtOAc 9:1).
Rendimiento:
3,8 g (75% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 256
\vskip1.000000\baselineskip
11b Éster 1-metílico de ácido 2-[1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-met-(E)-iliden]-succínico
A una solución de 4,2 g (16,33 mmol) de 4-amino-3,5-bis-trifluorometil-benzaldehído en 80 ml de THF se añadieron 12,79 g (32,6 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-(trifenil-\lambda^{5}-fosfaniliden)-succínico, y la mezcla de reacción se calentó durante 120 h hasta 40ºC. Se concentró i.vac., el residuo se mezcló con agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y se extrajo tres veces, en cada caso con 80 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 5%. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl conc., el residuo oleoso se extrajo dos veces, en cada caso con 100 ml de EtOAc, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
5,9 g (97% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 371
\vskip1.000000\baselineskip
11c Éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-succínico
Preparado análogamente al Ejemplo 9g, a partir de 5,9 g de éster 1-metílico de ácido 2-[1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-met-(E)-iliden]-succínico.
Rendimiento:
5,9 g (97% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 374
\vskip1.000000\baselineskip
11d Éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Preparado análogamente al Ejemplo 9h, a partir de 4,40 g (11,79 mmol) de éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-succínico y 2,89 g (11,78 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona.
\newpage
Rendimiento:
6,75 g (95% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 601
R_{f} =
0,13 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
11e Ácido (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
A una solución de 6,7 g (11,16 mmol) de éster metílico de ácido (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 50 ml de THF se añadió a TA una solución de 0,72 g (16,75 mmol) de hidróxido de litio hidrato en 30 ml de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a TA. El THF se eliminó i.vac., la solución acuosa se enfrió hasta 10ºC y se ajustó a pH 1 con HCl conc. precipitando el producto. Éste se filtró con succión y se secó a 65ºC. La sustancia secada se mezcló con 300 ml de diisopropiléter, se extrajo por agitación durante una noche, se filtró con succión, se continuó lavando con diisopropiléter y se secó.
Rendimiento:
5,6 g (86% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 587
\vskip1.000000\baselineskip
11f (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
A una solución de 400 mg (0,68 mmol) de ácido (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico, 241 mg (0,75 mmol) de TBTU y 0,25 ml (1,8 mmol) de trietilamina en 5 ml de DMF se añadieron 197 mg (1,0 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-perhidro-1,4-diazepina, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se vertió lentamente sobre 150 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, el producto precipitado se filtró con succión y se secó al aire. El producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a MeOH/NH_{3} 95:5).
Rendimiento:
400 mg (77% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 767
R_{f} =
0,2 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 85:15:1,5)
Tiempo de retención (HPLC):
5,6 min (Método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de en cada caso 400 mg (Ejemplo 11.7: 387 mg) de ácido (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y la cantidad correspondiente de amina, se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
139
140
El Ejemplo 11.7 se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11.8
(S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
142 
\newpage
Una solución de 560 mg (0,64 mmol) de éster bencílico de ácido 4-(1-{(S)-(2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (producto bruto del Ejemplo 11.7) en 50 ml de MeOH se mezcló con 200 mg de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 3 h a TA y 3 bar de H_{2}. El catalizador se filtró con succión, la solución se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 10:85:5).
Rendimiento:
230 mg (49% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 738
R_{f} =
0,27 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 50:50:5)
Análogamente, pueden prepararse los siguientes compuestos:
143
144
Ejemplo 12 {(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
145
12a (4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanol
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 7,2 g (28,0 mmol) de 4-amino-3,5-bis-trifluorometil-benzaldehído (Ejemplo 11a) en 100 ml de MeOH, se añadieron en porciones 1,06 g (28 mmol) de NaBH_{4}, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La solución de reacción se acidificó con HCl 1 M, se concentró i.vac., el residuo se mezcló con 150 ml de agua y 150 ml de EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, PE/EtOAc 9:1).
Rendimiento:
5,1 g (70% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 258
R_{f} =
0,15 (gel de sílice, PE/EtOAc 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
12b 4-clorometil-2,6-bis-trifluorometil-fenilamina
A una solución de 5,1 g (19,68 mmol) de (4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanol en 80 ml de DCM se añadieron, a TA, 4,35 ml (60 mmol) de cloruro de tionilo, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. La solución de reacción se vertió sobre hielo y solución gélida de NaHCO_{3}, la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
5,4 g (99% del teórico)
R_{f} =
0,55 (gel de sílice, PE/EtOAc 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
12c Éster dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-malónico
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de etanolato de sodio (preparada por reacción de 0,46 g (20,0 mmol) de sodio con EtOH) en 50 ml de EtOH seco, se añadieron 4,34 g (20,0 mmol) de éster dietílico de ácido 2-acetilamino-malónico y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a TA. A continuación, se añadió gota a gota, en el espacio de 5 min, una solución de 5,4 g (19,45 mmol) de 4-clorometil-2,6-bis-trifluorometil-fenilamina en 100 ml de 1,4-dioxano, la solución de reacción se agitó durante otras 4 h a TA, se mezcló con 1 l de agua y se agitó durante una noche. El precipitado resultante se separó por filtración, se continuó lavando con agua y se secó al aire.
Rendimiento:
5,2 g (57% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 459
R_{f} =
0,65 (gel de sílice, PE/EtOAc 2:1)
\vskip1.000000\baselineskip
12d Éster mono-etílico de ácido 2-acetilamino-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-malónico
A una solución de 5,1 g (11,13 mmol) de éster dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-malónico en 80 ml de EtOH seco se añadieron 2,0 ml de solución de NaOH 6 M, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en 150 ml de agua y se acidificó con HCl 1 M, la fase acuosa se extrajo con 150 ml de EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
4,3 g (90% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 431
R_{f} =
0,1 (gel de sílice, PE/EtOAc 2:1)
\vskip1.000000\baselineskip
12e Éster etílico de ácido 2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propiónico
Una solución de 4,3 g (10,0 mmol) de éster mono-etílico de ácido 2-acetilamino-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-malónico en 200 ml de isopropanol y 80 ml de tolueno se calentaron durante 15 h hasta 100ºC. Se concentró i.vac., y el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
3,8 g (98% del teórico)
R_{f} =
0,60 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
12f Éster etílico de ácido (R)-2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propiónico
A una solución calentada a 37ºC de 3,65 g (20,5 mmol) de Na_{2}HPO_{4} dihidrato en 130 ml de agua se añadieron 4 ml de Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) y, mediante la adición de Na_{2}HPO_{4} dihidrato, se ajustó un valor del pH de 7,5. A continuación, a 37ºC y bajo agitación, se añadió gota a gota una solución de 3,8 g (9,84 mmol) de éster etílico de ácido 2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propiónico en 40 ml de acetona. El valor del pH de la mezcla de reacción se mantuvo en este caso, mediante la adición de NaOH 1 M, siempre en un intervalo de pH 7,4-7,6. Después de efectuada la adición, se continuó agitando durante 4 h a 37ºC. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se combinó con 300 ml de DCM, 300 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15% y 200 ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó con solución de K_{2}CO_{3} al 7% y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el producto bruto (2,2 g) se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 387
R_{f} =
0,60 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
12g Éster etílico de ácido (R)-2-amino-3-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propiónico
Una solución de 2,2 g del producto bruto anterior se calentó a reflujo en HCl 4 M durante 1,5 h. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en 50 ml de EtOH y 50 ml de HCl etanólico (11,5 M) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró de nuevo i.vac., se mezcló con 50 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se extrajo con 200 ml de EtOAc, la fase orgánica se separó y se concentró i.vac. El producto bruto (1,8 g) se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 345
R_{f} =
0,50 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
12h Éster etílico de ácido (R)-3-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
A una solución, enfriada hasta -5ºC, de 1,8 g del producto bruto anterior en 50 ml de THF se añadieron 0,94 g (5,7 mmol) de CDT, y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 45 min a esa temperatura y, después de retirar el baño de hielo, durante otros 30 min. Después, se efectuó la adición de una solución de 1,28 g (5,2 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona en 50 ml de DMF. La solución de reacción se calentó durante 2 h hasta 80ºC, después del enfriamiento se concentró i.vac., el residuo se mezcló con 150 ml de EtOAc y 150 ml de solución de ácido cítrico al 10%, la fase orgánica se separó, se lavó con 150 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el producto bruto (3,7 g) se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 616
R_{f} =
0,25 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
12i Ácido (R)-3-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
A una solución de 3,7 g del producto anterior en 50 ml de THF se añadió una solución de 0,4 g (9,5 mmol) de hidróxido de litio hidrato en 50 ml de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El THF se eliminó i.vac., se mezcló con 100 ml de agua y se acidificó con HCl 1 M. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con 50 ml de agua y se secó en la estufa de secado a 60ºC.
Rendimiento:
2,6 g (90% del teórico referido a 12f)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 586
Tiempo de retención (HPLC):
7,1 min (Método A)
\vskip1.000000\baselineskip
12k {(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
A una solución de 500 mg (0,85 mmol) de ácido (R)-3-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico, 289 mg (0,9 mmol) de TBTU y 0,28 ml (2,0 mmol) de trietilamina en 50 ml de THF se añadieron 155 mg (0,85 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en 100 ml de EtOAc y 100 ml de solución de ácido cítrico al 10%, se separó la fase orgánica y el disolvente se eliminó i.vac. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente: DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 10:85:5).
Rendimiento:
570 mg (89% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 753
R_{f} =
0,5 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 85:15:1,5)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de ácido (R)-3-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos:
146
147
El Ejemplo 12.3 se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12.4
[(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 11.8, a partir de 450 mg (0,52 mmol) de éster bencílico de ácido 4-[1-((R)-3-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico (producto bruto del Ejemplo 12.3).
Rendimiento:
200 mg (53% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 739
R_{f} =
0,3 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 50:50:5)
\newpage
Análogamente, se pueden preparar los siguientes compuestos:
149
Ejemplo 13 Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
151
13a (S)-3-[(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-benciloxi-propionil]-4-bencil-oxazolidin-2-ona
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución enfriada a -60ºC de 5,1 ml (5,1 mmol, 1 M en THF) de bis-trimetilsililamida de sodio en 4 ml de THF se añadió gota a gota, en el espacio de 10 min, una solución enfriada a -60ºC de 1,33 g (4,1 mmol) de (S)-4-bencil-3-(2-benciloxi-acetil)-oxazolidin-2-ona en 15 ml de THF, y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a esta temperatura. Después se enfrió hasta-70ºC y se añadió lentamente una solución de 2,0 g (8,2 mmol) de 2-cloro-4-clorometil-5-trifluorometil-fenilamina (Ejemplo 2a) en 15 ml de THF. La solución de reacción se mantuvo durante una noche a -70ºC y luego, en el espacio de 2 h se dejó calentar hasta TA. Se mezcló con 50 ml de solución saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con 50 ml de EtOAc, la fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo de nuevo con 50 ml de EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron con 100 ml de solución saturada de NaCl y solución de KHSO_{4} 1 M y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, PE/EtOAc 4:1).
Rendimiento:
2,1 g (96% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 533/535
R_{f} =
0,15 (gel de sílice, PE/EtOAc 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
13b Ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-benciloxi-propiónico
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 2,1 g (3,94 mmol) de (S)-3-[(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-benciloxi-propionil]-4-bencil-oxazolidin-2-ona en 50 ml de THF se añadieron una solución de 0,34 g (8,0 mmol) de hidróxido de litio hidrato y 1,38 ml (16 mmol, 35% en agua) de H_{2}O_{2} en 25 ml de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC. Se mezcló con 5 ml de solución saturada de Na_{2}SO_{3} y 5 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, se continuó agitando durante 30 min y luego se separó i.vac. el THF. El residuo acuoso se extrajo dos veces, en cada caso con 50 ml de EtOAc, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
13c (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-benciloxi-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-ona
A una solución de 1,5 g (4,01 mmol) de ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-benciloxi-propiónico en 50 ml de THF se añadieron 1,35 g (4,20 mmol) de TBTU, 0,70 ml (5,0 mmol) de trietilamina y 0,75 g (4,01 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró i.vac., el residuo se mezcló con 200 ml de EtOAc y 200 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, la fase orgánica se separó y se extrajo con 100 ml de solución de ácido cítrico al 5%. El extracto en ácido cítrico se alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se extrajo dos veces, en cada caso con 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se concentraron i.vac. y el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
1,75 g (81% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 539/541 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
5,9 min (Método A)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
13d (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-ona
A una suspensión de 450 mg (0,84 mmol) de (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-benciloxi-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-ona y 380 mg (2,5 mmol) de NaI en 30 ml de acetonitrilo se añadieron 0,32 ml (2,5 mmol) de cloro-trimetil-silano, y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a 80ºC. Se mezcló con 30 ml de EtOH y 20 ml de isopropanol, se agitó durante 30 min a TA, se añadieron 15 ml de solución de NH_{3} y se agitó durante otros 30 min. Se concentró i.vac., el residuo se mezcló con 100 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se extrajo con 100 ml de EtOAc, la fase orgánica se separó, se lavó con solución de Na_{2}SO_{3} al 3% y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
300 mg (80% del teórico)
Tiempo de retención (HPLC):
3,7 min (Método A)
\vskip1.000000\baselineskip
13e Cloruro de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonilo
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 2,5 g (10,2 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-2-ona y 2,6 ml (14,9 mmol) de etildiisopropilamina en 75 ml de DCM se añadieron 6 g (12,1 mmol) de fosgeno (al 20 por ciento en peso en tolueno), y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 30 min a esta temperatura. Después, se dejó calentar hasta TA, se concentró i.vac. hasta aproximadamente 50 ml y se filtró sobre gel de sílice, éste se lavó con 200 ml de DCM/EtOAc (1:1) y los filtrados reunidos se concentraron de nuevo i.vac. El residuo se mezcló agitando con diisopropiléter, se filtró con succión y se secó i.vac.
Rendimiento:
2,42 g (77% del teórico)
R_{f} =
0,43 (gel de sílice, DCM/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
13f Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución enfriada hasta 0ºC, de 300 mg (0,67 mmol) de (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-ona en 30 ml de THF se añadieron 31 mg (0,7 mmol) de NaH (al 55% en aceite mineral), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a esta temperatura. Después se añadieron en porciones 246 mg (0,8 mmol) de cloruro de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-carbonilo, y la solución de reacción se agitó durante 3 h a TA después de retirar el baño
de enfriamiento. Se concentró i.vac., el residuo se mezcló con 4 ml de acetonitrilo y se purificó mediante HPLC-MS.
Rendimiento:
88 mg (15% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 720/722 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
6,0 min (Método A)
Análogamente a los Ejemplos 13c, 13d y 13f, a partir de ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-benciloxi-propiónico y de las respectivas aminas se pueden preparar los siguientes compuestos:
152 
\global\parskip1.000000\baselineskip
153
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
14a Hidrocloruro de éster etílico de ácido 2-amino-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-propiónico
La mezcla a base de 31,4 g (115 mmol) de éster N-(difenilmetilen)-glicinetílico, 28,5 g (108 mmol) de bromuro de (4-bromo-3-metilfenil)-metilo, 3,55 g (11,0 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio, 116 g (550 mmol) de K_{2}CO_{3} y 400 ml de acetonitrilo se calentó durante 4 h a reflujo. El sólido se separó por filtración y las aguas madre se concentraron por evaporación en vacío. El residuo se recogió en 500 ml de terc.-butil-metil-éter y, después de la adición de 200 ml de HCl al 10%, se agitó durante una noche a TA. La fase orgánica se separó, la acuosa se lavó todavía dos veces con sendos 50 ml de terc.-butil-metil-éter, luego se neutralizó, bajo enfriamiento exterior con hielo, con solución de Na_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo hasta agotamiento con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron todavía dos veces con sendos 50 ml de agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron sobre carbón activo y se concentraron en vacío. El residuo oleoso remanente se redisolvió en 50 ml de EtOH anhidro, se mezcló con solución etérea de HCl y luego se diluyó con terc.-butil-metil-éter hasta un volumen total de 500 ml. Después de agitar durante 20 minutos, resultó un precipitado incoloro cristalino que se filtró y se secó al aire.
Rendimiento:
17,6 g (47% del teórico)
R_{f} =
0,45 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
14b Éster etílico de ácido 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
A una suspensión, enfriada con hielo, de 6,45 g (20,0 mmol) de hidrocloruro de éster etílico de ácido 2-amino-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-propiónico en 50 ml de DMF se añadieron 3,28 g (20,0 mmol) de CDT y 2,77 ml (20,0 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 h a 0ºC y durante 1 hora a TA y luego se mezcló con la suspensión de 4,63 g (20,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona en 50 ml de DMF. La mezcla se calentó durante 1,5 h a 80ºC y luego se incorporó con agitación en 500 ml de agua. El precipitado solidificado después de algún tiempo se desmenuzó con ayuda de un agitador Ultra-Turrax, se lavó a fondo con agua, se filtró y se secó a 50ºC en la estufa de secado por aire circulante.
Rendimiento:
11,9 g (97% del teórico, contiene 1,0 eq. de DMF)
R_{f} =
0,40 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
14c Ácido 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
A la solución de 10,9 g (20 mmol) de éster etílico de ácido 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico en 60 ml de EtOH se añadieron 60 ml de NaOH 1 M y la mezcla se calentó a continuación durante 2 h a reflujo. Después de enfriar, se diluyó con 50 ml de agua y se acidificó con solución de ácido cítrico al 20%. El precipitado resultante se filtró, se lavó a fondo con agua y se secó a 50ºC en una estufa de aire circulante.
Rendimiento:
9,6 g (93% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 513/515 (Br)
R_{f} =
0,10 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
14d [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Análogamente al Ejemplo 2f, a partir de 515 mg (1,00 mmol) de ácido 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y 177 mg (1,00 mmol) de [1,4']bipiperidinilo, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
320 mg (48% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 665/667 (Br)
R_{f} =
0,33 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de ácido 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y de la cantidad correspondiente de amina se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
156
157
Ejemplo 15 Ácido {4-[1-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il]-acético
159
A una solución de 80 mg (0,11 mmol) de éster etílico de ácido {4-[1-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético (Ejemplo 14.4) en 4 ml de THF se añadieron 1,0 ml (1,00 mmol) de NaOH 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA y el disolvente se eliminó i.vac. Al residuo se añadió 1 ml de HCl 1 M y se concentró de nuevo por evaporación hasta sequedad. El residuo se recogió en EtOH y, después de la filtración, las aguas madre se concentraron por evaporación i.vac. El residuo se trituró con diisopropiléter y, después de la filtración, se secó al aire.
Rendimiento:
80 mg (100% del teórico)
Tiempo de retención (HPLC):
5,9 min (Método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de los respectivos ésteres etílicos (Ejemplos 14.5 y 14.6), se prepararon los siguientes compuestos:
160 
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
162
16a Éster 4-terc.-butílico-éster 1-etílico de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico
Análogamente al Ejemplo 2b, a partir de 11,4 g (41,7 mmol) de éster 4-terc.-butílico-éster 1-etílico de ácido 2-etoxicarbonil-succínico y 11,0 g (41,7 mmol) de 1-bromo-4-bromometil-2-metil-benceno, se preparó el producto.
Rendimiento:
21,3 g (100% del teórico)
R_{f}:
0,64 (gel de sílice, PE/EtOAc 8:2)
\vskip1.000000\baselineskip
16b Éster etílico de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico
Análogamente al Ejemplo 2c, a partir de 21,3 g (41,7 mmol) de éster 4-terc.-butílico-éster 1-etílico de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico, se preparó el producto.
Rendimiento:
7,8 g (47% del teórico)
R_{f}:
0,26 (gel de sílice, PE/EtOAc 8:2)
\vskip1.000000\baselineskip
16c Éster dietílico de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico
Análogamente al Ejemplo 2d, a partir de 7,80 g (19,4 mmol) de éster etílico de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico y 4,50 g (19,4 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona, se preparó el producto.
Rendimiento:
8,30 g (70% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 613/615 (Br)
R_{f} =
0,80 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
16d Ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente al Ejemplo 2e, a partir de 8,30 g (13,5 mmol) de éster dietílico de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico, se preparó el producto.
Rendimiento:
5,10 g (74% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 513/515 (Br)
R_{f} =
0,20 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
16e 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Análogamente al Ejemplo 2f, a partir de 0,51 g (1,00 mmol) de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 0,18 g (1,00 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se preparó el producto.
Rendimiento:
250 g (37% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 678/680 (Br)
R_{f} =
0,50 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\newpage
Análogamente, a partir de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos:
163 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16.4
Ácido [4-(1-{2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
166
Esta síntesis se llevó a cabo por el robot de síntesis Chemspeed ASW2000 (Chemspeed Ltd., Rheinstraße 32, CH-4302 Augst, Suiza).
Tanda:
AGV 1:
102 mg (0,20 mmol) de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 3 ml de THF;
AGV 2:
51 mg (0,20 mmol) de éster etílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético en 2 ml de THF;
AGV 3:
64 mg (0,20 mmol) de TBTU en 2 ml de DMF;
AGV 4:
0,14 ml (1,00 mmol) de trietilamina;
AGV 5:
1,00 ml de NaOH 4 M;
AGV 6:
1,00 ml de HCl 4 M;
AGV 7:
6 ml de THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Los AGVs 1 a 4 se situaron de manera correspondiente y luego fueron conjuntamente pipeteados por el robot y sacudidos durante 8 h a TA. Las mezclas de reacción se concentraron por evaporación, se combinaron en cada caso con 7 ml de EtOAc y las soluciones resultantes se lavaron en cada caso con 10 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 10% y con 6 ml de agua y se liberaron de nuevo de disolvente. Los residuos se disolvieron en cada caso en AGV 7 y, después de la adición de AGV 5, se agitaron a TA durante 6 h. Las mezclas de reacción se neutralizaron en cada caso mediante la adición de AGV 6 y luego se concentraron por evaporación. El residuo obtenido se disolvió en cada caso en 1,9 ml de DMF y se añadió a una placa de microtitulación. La muestra se separó mediante instalación de HPLC-MS (Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems for HPLC en LC/MS), y el producto se reunió de modo controlado en masa. El producto final se liofilizó.
Rendimiento:
4 mg (3% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 721/723 (Br)
\quad
(M+H)^{+} = 723/725 (Br)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16.5
Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
167
Esta síntesis se llevó a cabo por el robot de síntesis Chemspeed ASW2000 (Chemspeed Ltd., Rheinstraße 32, CH-4302 Augst, Suiza).
Tanda:
AGV 1:
206 mg (0,40 mmol) de ácido 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico en 3 ml de THF;
AGV 2:
102 mg (0,40 mmol) de éster etílico de ácido [4,4']-bipiperidinil-1-il)-acético en 4 ml de THF;
AGV 3:
128 mg (0,20 mmol) de TBTU en 4 ml de DMF;
AGV 4:
0,14 ml (1,00 mmol) de trietilamina;
\vskip1.000000\baselineskip
Los AGVs 1 a 4 se situaron de manera correspondiente y luego fueron conjuntamente pipeteados por el robot y sacudidos durante 8 h a TA. Las mezclas de reacción se concentraron por evaporación, se combinaron en cada caso con 7 ml de EtOAc y 6 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 10%, se sacudieron intensamente y la fase acuosa se retiró y desechó. La fase orgánica se concentró por evaporación y se disolvió en 6 ml de MeOH. Un tercio de esta solución fue retirado y añadido a una placa de microtitulación. La muestra se separó mediante instalación de HPLC-MS (Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems para HPLC y LC/MS), y el producto se reunió de modo controlado en masa. El producto final se liofilizó.
Rendimiento:
9 mg (9% del teórico)
ESI-MS:
(M)^{+} = 735/737 (Br)
R_{f} =
0,38 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
Los restantes 2/3 de solución de MeOH se concentraron por evaporación y el producto bruto (195 mg) se hizo reaccionar ulteriormente en el Ejemplo 16.6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16.6
Ácido (1'-{2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
Esta síntesis se llevó a cabo por el robot de síntesis Chemspeed ASW2000 (Chemspeed Ltd., Rheinstraße 32, CH-4302 Augst, Suiza).
Tanda:
AGV 1:
195 mg (0,26 mmol) de éster metílico de ácido(1'-{2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético;
AGV 2:
5 ml de MeOH;
AGV 3:
1,00 ml de NaOH 4 M;
AGV 4:
1,00 ml de HCl 4 M;
\vskip1.000000\baselineskip
AGV 1 se disolvió en AGV 2 y, a continuación, se añadió AGV 3. La tanda se sacudió durante 5 h a 20ºC y, a continuación, se neutralizó con AGV 4. La mezcla de reacción se concentró por evaporación y se disolvió en 2 ml de DMF. La muestra se separó mediante instalación de HPLC-MS (Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems para HPLC y LC/MS), y el producto se reunió de modo controlado en masa. El producto final se
liofilizó.
\newpage
Rendimiento:
22 mg (11% del teórico)
ESI-MS:
(M)^{+} = 722/724 (Br)
R_{f} =
0,22 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 {1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
169 
\vskip1.000000\baselineskip
17a Hidrocloruro de éster etílico de ácido 2-amino-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-propiónico
Análogamente al Ejemplo 14a, a partir de 31,4 g (115 mmol) de éster N-(difenilmetilen)-glicinetílico y 25,2 g (115 mmol) de 4-bromometil-1-cloro-2-metil-benceno, se preparó el producto.
Rendimiento:
20,4 g (64% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 241/243 (Br)
R_{f} =
0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
17b Éster etílico de ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
Análogamente al Ejemplo 14b, a partir de 5,56 g (20,0 mmol) de hidrocloruro de éster etílico de ácido 2-amino-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-propiónico y 4,63 g (20,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
9,50 g (95% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 497/499 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
17c Ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
Análogamente al Ejemplo 14c, a partir de 9,50 g (19,0 mmol) de éster etílico de ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-car-bonil]-amino}-propiónico, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
8,90 g (99% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 469/471 (Cl)
R_{f} =
0,10 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
17d {1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Análogamente al Ejemplo 2f, a partir de 706 mg (1,50 mmol) de ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y 275 g (1,50 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina se preparó el producto.
Rendimiento:
250 mg (26% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 636/638 (Cl)
R_{f} =
0,17 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y de la cantidad correspondiente de amina se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
171
172 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Ácido [1'-(3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 15, a partir de 220 mg (0,28 mmol) de éster etílico de ácido [1'-(3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-[4,4']biperidinil-1-il]-acético, se preparó el producto.
Rendimiento:
190 mg (99% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 679/681 (Cl)
R_{f} =
0,13 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
19a Éster 4-terc.-butílico-éster 1-etílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico
Análogamente al Ejemplo 2b, a partir de 19,5 g (71,0 mmol) de éster 4-terc.-butílico-éster 1-etílico de ácido 2-etoxicarbonil-succínico y 15,5 g (71,0 mmol) de 4-bromometil-1-cloro-2-metil-benceno, se preparó el producto.
Rendimiento:
25,7 g (88% del teórico)
R_{f} =
0,74 (gel de sílice, DCM)
\vskip1.000000\baselineskip
19b Éster etílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico
Análogamente al Ejemplo 2c, a partir de 21,3 g (41,7 mmol) de éster 4-terc.-butílico-éster 1-etílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico, se preparó el producto.
Rendimiento:
22,2 g (100% del teórico)
R_{f} =
0,18 (gel de sílice, DCM)
\vskip1.000000\baselineskip
19c Éster dietílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico
Análogamente al Ejemplo 2d, a partir de 8,00 g (22,4 mmol) de éster etílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico y 5,18 g (22,4 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona, se preparó el producto.
Rendimiento:
9,20 g (72% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 569/570 (Cl)
R_{f} =
0,64 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
19d Ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente al Ejemplo 2e, a partir de 9,20 g (16,2 mmol) de éster dietílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico, se preparó el producto.
Rendimiento:
7,20 g (95% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 468/470 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
19e 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Análogamente al Ejemplo 2f, a partir de 470 mg (1,00 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 593 mg (1,10 mmol) de Tris-trifluoroacetato de 1-etil-4-piperidin-4-il-piperazina, se preparó el producto.
Rendimiento:
280 mg (43% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 648/650 (Cl)
R_{f} =
0,47 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
Análogamente, a partir de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos:
175
176
177 
\newpage
Ejemplo 19.13
Ácido [4-(1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 16.4, a partir de 94 mg (0,20 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 51 mg (0,20 mmol) de éster etílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
27 mg (19% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 679/681 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
5,9 min (Método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19.14
Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 16.5, a partir de 188 mg (0,40 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 102 mg (0,40 mmol) de éster etílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
27 mg (30% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 692/694 (Cl)
R_{f} =
0,36 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\newpage
Ejemplo 19.15
Ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 16.6, a partir de 184 mg (0,26 mmol) de éster metílico de ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
30 mg (16% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 678/680 (Cl)
R_{f} =
0,21 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 15, a partir de los respectivos ésteres etílicos (Ejemplos 19.7 a 19.9), se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
181
182 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
20a Éster dietílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico
Análogamente al Ejemplo 2d, a partir de 1,43 g (4,00 mmol) de éster etílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico y 981 mg (4,00 mmol) de 3-(1-metil-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se preparó el producto.
Rendimiento:
2,10 g (90% del teórico)
R_{f} =
0,69 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
20b Ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente al Ejemplo 2e, a partir de 2,10 g (3,60 mmol) de éster dietílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il-piperidin-1-il]-etil}-malónico, se preparó el producto. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
1,20 g (69% del teórico)
\vskip1.000000\baselineskip
20c 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Análogamente al Ejemplo 2f, a partir de 800 mg (1,65 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 302 mg (1,65 mmol) de 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina, se preparó el producto.
Rendimiento:
400 mg (37% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 648/650 (Cl)
R_{f} =
0,50 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20.1
2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 2f, a partir de 400 mg (0,83 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 152 mg (0,83 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se preparó el producto.
Rendimiento:
200 mg (37% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 648/650 (Cl)
R_{f} =
0,51 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Ácido [4-(1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
21a Éster dietílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico
Análogamente al Ejemplo 2d, a partir de 5,00 g (14,0 mmol) de éster etílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico y 3,42 g (14,0 mmol) de 5-fenil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-1,2,4-triazol-3-ona, se preparó el producto.
Rendimiento:
5,50 g (67% del teórico)
R_{f} =
0,50 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
21b Ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente al Ejemplo 2e, a partir de 5,50 g (9,43 mmol) de éster dietílico de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico, se preparó el producto.
Rendimiento:
2,80 g (62% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 481/483 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
21c Ácido [4-(1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
Análogamente al Ejemplo 16.4, a partir de 96 mg (0,20 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 51 mg (0,20 mmol) de éster etílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético se obtuvo el producto.
Rendimiento:
3 mg (2% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 692/694 (Cl)
\newpage
Ejemplo 21.1
Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-acético
186
Análogamente al Ejemplo 16.5, a partir de 193 mg (0,40 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 102 mg (0,40 mmol) de éster etílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
14 mg (15% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 705/707 (Cl)
R_{f} =
0,32 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21.2
Ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-acético
187
Análogamente al Ejemplo 16.6, a partir de 187 mg (0,26 mmol) de éster metílico de ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-acético, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
11 mg (6% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 691/693 (Cl)
R_{f} =
0,21 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
188
22a 1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-etanona
A 59,2 g (444 mmol) de tricloruro de aluminio se añadieron gota a gota 25,0 g (148 mmol) de 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-etanona. Se produjo un aumento de la temperatura hasta 70ºC. La mezcla se agitó durante 30 min a 80ºC y luego se añadieron gota a gota, a esta temperatura, 10,7 ml (170 mmol) de bromo. La solución de reacción se agitó durante 1 h a 80ºC y luego se añadió a hielo. La fase acuosa se extrajo con dietiléter y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó i.vac. Se realizó una purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice (tolueno).
Rendimiento:
4,0 g (38% del teórico)
EI-MS: (M)^{+} =
246/248/250 (Br, Cl)
R_{f} =
0,28 (gel de sílice, tolueno)
\vskip1.000000\baselineskip
22b Ácido 3-bromo-4-cloro-5-metil-benzoico
A una solución de 22,8 g (570 mmol) de NaOH en 114 ml de agua se añadieron gota a gota, a 0ºC, 8,7 ml (171 mmol) de bromo, de modo que la temperatura no rebasara 10ºC. A 10ºC, se añadieron gota a gota 14,0 g (57,0 mmol) de 1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-etanona en 57 ml de 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el bromoformo resultante se separó. La fase acuosa se acidificó con HCl semiconc. y el precipitado se filtró con succión y se continuó lavando con agua.
Rendimiento:
11,0 g (78% del teórico)
EI-MS: (M)^{+} =
248/250/252 (Br, Cl)
Punto de fusión:
207-209ºC
\vskip1.000000\baselineskip
22c (3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-metanol
A una solución de 11,0 g (44 mmol) de ácido 3-bromo-4-cloro-5-metil-benzoico en 285 ml de THF se añadieron, a TA, 8,1 g (50 mmol) de CDI. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40ºC. Esta solución se añadió a una solución de 5,38 g (142 mmol) de NaBH_{4} en 47,5 ml de agua. La mezcla se agitó durante 3 h a TA, luego se diluyó con 300 ml de agua y se acidificó con HCl semiconc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó i.vac.
Rendimiento:
9,00 g (87% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 233/235/237 (Br, Cl)
R_{f} =
0,62 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
22d 1-bromo-5-bromometil-2-cloro-3-metil-benceno
A una solución de 9,00 g (38 mmol) de (3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-metanol en 250 ml de dietiléter se añadieron gota a gota, a TA, 5,2 ml (19 mmol) de tribromuro de fósforo y se calentó durante 1 h a reflujo. La mezcla de reacción se añadió a solución saturada de NaHCO_{3} y la fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento:
10,7 g (94% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 296/298/300/302 (2Br, Cl)
R_{f} =
0,89 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
22e Éster 4-terc.-butílico-éster 1-etílico de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico
Análogamente al Ejemplo 2b, a partir de 9,86 g (36 mmol) de éster 4-terc.-butílico-éster 1-etílico de ácido 2-etoxicarbonil-succínico y 10,7 g (36 mmol) de 1-bromo-5-bromometil-2-cloro-3-metil-benceno se preparó el producto.
Rendimiento:
17,5 g (99% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 513/515/517 (Br, Cl)
R_{f} =
0,57 (gel de sílice, DCM)
\vskip1.000000\baselineskip
22f Éster 1-etílico de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico
Análogamente al Ejemplo 2c, a partir de 18,0 g (37 mmol) de éster 4-terc.-butílico-éster 1-etílico de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico, se preparó el producto. El producto bruto, que todavía contenía TFA, se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 433/435/437 (Br, Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
22g Éster dietílico de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico
Análogamente al Ejemplo 2d, a partir de 18,2 g (42 mmol) de éster 1-etílico de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-etoxicarbonil-succínico y 9,60 g (42 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona, se preparó el producto.
Rendimiento:
15,0 g (56% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 647/649/651 (Br, Cl)
R_{f} =
0,60 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
22h Ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Análogamente al Ejemplo 2e, a partir de 15,0 g (23 mmol) de éster dietílico de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico se preparó el producto.
Rendimiento:
11,8 g (93% del teórico)
R_{f} =
0,20 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/ácido acético 8:2:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
22i 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Análogamente al Ejemplo 2f, a partir de 1,09 g (2,00 mmol) de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 367 mg (2,00 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se preparó el producto.
Rendimiento:
773 mg (54% del teórico)
EI-MS:
(M)^{+} = 712/714/716 (Br, Cl)
R_{f} =
0,24 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y de la cantidad correspondiente de amina, se prepararon los siguientes compuestos:
189
190 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22.4
Ácido [4-(1-{2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
191
Análogamente al Ejemplo 16.4, a partir de 109 mg (0,20 mmol) de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 51 mg (0,20 mmol) de éster etílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
10 mg (6% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 755/757/759 (Br, Cl)
R_{f} =
0,21 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22.5
Éster metílico de ácido (1'-{2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
192
Análogamente al Ejemplo 16.5, a partir de 220 mg (0,40 mmol) de ácido 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 102 mg (0,40 mmol) de éster etílico de ácido [4,4']bipiperidin-1-il-acético, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
19 mg (18% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 770/772/774 (Br, Cl)
R_{f} =
0,36 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22.6
Ácido (1'-{2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
193
Análogamente al Ejemplo 16.6, a partir de 204 mg (0,26 mmol) de éster metílico de ácido (1'-{2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
25 mg (12% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 756/758/760 (Br, Cl)
R_{f} =
0,23 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 {1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
23a Hidrocloruro de éster etílico de ácido 2-amino-3-(3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-propiónico
Análogamente al Ejemplo 14a, a partir de 6,06 g (22,2 mmol) de éster N-(difenilmetilen)-glicinetílico y 6,30 g (115 mmol) de 1-bromo-5-bromometil-2-cloro-3-metil-benceno, se preparó el producto.
Rendimiento:
5,82 g (77% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 320/322/324
R_{f} =
0,70 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
23b Éster etílico de ácido 3-(3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
Análogamente al Ejemplo 14b, a partir de 5,82 g (16,3 mmol) de hidrocloruro de éster etílico de ácido 2-amino-3-(3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-propiónico y 3,77 g (16,3 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
7,60 g (81% del teórico)
R_{f} =
0,52 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
23c Ácido 3-(3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico
Análogamente al Ejemplo 14c, a partir de 7,60 g (13,1 mmol) de éster etílico de ácido 3-(3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico, se obtuvo el producto.
Rendimiento:
6,70 g (93% del teórico)
ESI-MS:
(M-H)^{-} = 547/549/551 (Br, Cl)
R_{f} =
0,05 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
23d {1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Análogamente al Ejemplo 2f, a partir de 1,35 g (2,45 mmol) de ácido 3-(3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y 449 g (2,45 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se preparó el producto.
Rendimiento:
1,10 g (63% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 714/716/718 (Br, Cl)
R_{f} =
0,41 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, a partir de ácido 3-(3-bromo-4-cloro-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos:
195 
\vskip1.000000\baselineskip
196
Ejemplo 24 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
197 
\vskip1.000000\baselineskip
24a Éster 1-metílico de ácido 2-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-met-(E)-iliden]-succínico
A una solución de metilato de sodio recién preparada (preparada mediante disolución de 3,64 g (158 mmol) de sodio en MeOH) en 300 ml de MeOH se añadieron 20,7 ml (158 mmol) de éster dimetílico de ácido succínico, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Después se añadieron 30 g (144 mmol) de 4-cloro-3-trifluorometil-benzaldehído, y la solución de reacción se calentó durante 6 h a reflujo. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en agua, se acidificó con solución de ácido cítrico al 20% y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. La fase orgánica se extrajo cinco veces, en cada caso con 200 ml de solución de NH_{3} al 3%, y las fases acuosas reunidas se acidificaron con solución de ácido cítrico, se extrajeron hasta agotamiento con EtOAc y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento:
12 g (26% del teórico)
R_{f} =
0,33 (gel de sílice, PE/EtOAc/AcOH 75:25:5)
\vskip1.000000\baselineskip
24b Éster 1-metílico de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-succínico
A una solución de 2,0 g (6,2 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-met-(E)-iliden]-succínico en 20 ml de MeOH se añadieron 200 mg de Pd al 10%/C, y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y a 3 bar de H_{2} durante 3 h. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se concentró i.vac. El producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
1,85 g (92% del teórico)
R_{f} =
0,38 (gel de sílice, PE/EtOAc/AcOH 75:25:5)
\vskip1.000000\baselineskip
24c Éster metílico de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
Una solución de 1,5 g (4,6 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-succínico, 1,64 g (5,1 mmol) de TBTU, 0,69 g (5,0 mmol) de HOBt y 1,32 ml (7,5 mmol) de diisopropiletilamina en 100 ml de una mezcla de THF/agua (9:1) se agitó durante 10 min a TA y luego se mezcló con 1,2 g (5,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA, se concentró i.vac., el residuo se mezcló con solución saturada de NaHCO_{3}, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento:
2,2 g (89% del teórico)
R_{f} =
0,6 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
24d Ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico
A una solución de 2,2 g (4,1 mmol) de éster metílico de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-buta-noico en 20 ml de MeOH se añadieron 16 ml de una solución de NaOH 1 M, y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 50ºC. Se diluyó con 170 ml de agua, se extrajo dos veces, en cada caso con 30 ml de terc.-butil-metil-éter, la fase acuosa se mezcló con 16 ml de HCl 1 M, se extrajo tres veces en cada caso con 70 ml de EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se mezcló triturando con diisopropil-éter, se filtró con succión y se secó al aire.
Rendimiento:
1,1 g (51% del teórico)
R_{f} =
0,25 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
24e 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
Preparada análogamente a 24c, a partir de 790 mg (1,5 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 370 mg (1,6 mmol) de 1-metil-[4,4']bipiperidinilo.
Rendimiento:
530 mg (51% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 687/689 (Cl)
R_{f} =
0,6 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24.1
2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 800 mg (1,53 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico, 544 mg (1,7 mmol) de TBTU, 206 mg (1,53 mmol) de HOBt y 0,69 ml (4,94 mmol) de trietilamina en 100 ml de THF se añadieron 280 mg (1,53 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en DCM, la fase orgánica se lavó dos veces con solución saturada de NaHCO_{3} y se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, MeOH).
Rendimiento:
400 mg (38% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 688/690 (Cl)
R_{f} =
0,25 (gel de sílice, MeOH)
\newpage
Ejemplo 24.2
1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 24.1, a partir de 800 mg (1,53 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 271 mg (1,61 mmol) de [1,4']bipiperidinilo.
Rendimiento:
470 mg (46% del teórico)
EI:
(M)^{+} = 673/675 (Cl)
R_{f} =
0,28 (gel de sílice, MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24.3
Ácido [4-(1-{2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 16.4, a partir de 105 mg (0,2 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 51 mg (0,2 mmol) de éster etílico de ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético
Rendimiento:
13 mg (8% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 733/735 (Cl)
Tiempo de retención (HPLC):
6,3 min (Método A)
\newpage
Ejemplo 24.4
Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 16.5, a partir de 209 mg (0,4 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 102 mg (0,4 mmol) de éster etílico de ácido [4,4']bipiperidinil-acético.
Rendimiento:
17 mg (17% del teórico)
ESI-MS:
(M)^{+} = 746/748 (Cl)
R_{f} =
0,44 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24.5
Ácido (1'-{2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 16.6, a partir de 198 mg (0,26 mmol) de éster metílico de ácido (1'-{2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético.
Rendimiento:
19 mg (9% del teórico)
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 732/734 (Cl)
R_{f} =
0,22 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 24.6
2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
203
Preparada análogamente al Ejemplo 24.1, a partir de 800 mg (1,53 mmol) de ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoico y 279 mg (1,53 mmol) de 1-metil-[4,4']bipiperidinilo.
Rendimiento:
320 mg (30% del teórico)
ESI-MS:
(M)^{+} = 687/689 (Cl)
R_{f} =
0,20 (gel de sílice, MeOH)
Con los procedimientos precedentemente descritos pueden prepararse también los siguientes compuestos:
204 
\global\parskip1.000000\baselineskip
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215 
\newpage
Con ácido 4-amino-3-cloro-5-metil-benzoico como material de partida se pueden obtener los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
216
217
218
219
220
221 
\newpage
Con 2-cloro-6-trifluorometil-fenol como material de partida se pueden obtener los siguientes compuestos, en donde, eventualmente, se debería bloquear la función hidroxi fenólica con empleo de un grupo protector adecuado:
222
223
224
225
226
227
Ejemplo 37 (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
228 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37.1
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
229 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37.2
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5,-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
230 
\newpage
Ejemplo 37.3
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5,-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
231 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37.4
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37.5
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4,4-difluoro-1,4'-bipiperidinil-1'-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\newpage
Los siguientes ejemplos describen la preparación de formas de aplicación farmacéuticas que como principio activo contienen un compuesto arbitrario de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo I Cápsulas para la inhalación de polvos con 1 mg de principio activo
234 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
El principio activo se muele al tamaño de grano necesario para productos de inhalación. El principio activo molido se mezcla homogéneamente con la lactosa. La mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo II Solución para inhalación para Respimat® con 1 mg de principio activo
236 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
El principio activo y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua y se envasan en cartuchos de Respimat®.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo III Solución de inhalación para nebulizadores con 1 mg de principio activo
237 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
El principio activo, el cloruro de sodio y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IV Aerosol de dosificación con gas propulsor con 1 mg de principio activo
238 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
El principio activo micronizado se suspende homogéneamente en una mezcla a base de lecitina y gas propulsor. La suspensión se envasa en un recipiente de presión con válvula dosificadora.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo V Esprai nasal con 1 mg de principio activo
239 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación
El principio activo y los coadyuvantes se disuelven en agua y se envasan en un recipiente correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VI Solución para inyección con 5 mg de sustancia activa por cada 5 ml
240 
\newpage
Preparación
Disolver glicofurol y glucosa en agua para fines de inyección; añadir albúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar hasta el volumen de la tanda con agua para fines de inyección; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VII Solución para inyección con 100 mg de sustancia activa por cada 20 ml
241 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Disolver glicofurol y glucosa en agua para fines de inyección; añadir albúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar hasta el volumen de la tanda con agua para fines de inyección; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VIII Liofilizado con 10 mg de sustancia activa
242 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Disolver manita en agua para fines de inyección; añadir albúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar hasta el volumen de la tanda con agua para fines de inyección; envasar en viales; liofilizar.
\vskip1.000000\baselineskip
243 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Disolver polisorbat 80 y manita en agua para fines de inyección; envasar en ampollas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IX Comprimidos con 20 mg de sustancia activa
244 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Mezclar homogéneamente la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz; granular con una solución acuosa de povidon; mezclar con estearato de magnesio; prensar en una prensa para comprimidos; peso del comprimido 200 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo X Cápsulas con 20 mg de sustancia activa
245 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Mezclar homogéneamente la sustancia activa, el almidón de maíz y el ácido silícico; mezclar con estearato de magnesio; envasar la mezcla en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas de gelatina dura del tamaño 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XI Supositorios con 50 mg de sustancia activa
246 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Fundir la grasa dura a aproximadamente 38ºC; dispersar homogéneamente la sustancia activa muy molida en grasa dura fundida; después del enfriamiento hasta aproximadamente 35ºC, verter en moldes previamente enfriados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XII Solución para inyección con 10 mg de sustancia activa por cada 1 ml
247 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Disolver el manitol en agua para fines de inyección; añadir albúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar hasta el volumen de la tanda con agua para fines de inyección; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno.

Claims (17)

1. Antagonistas de CGRP de la fórmula general
248
en la que significan
A un átomo de oxígeno o azufre, un grupo fenilsulfonilamino o cianimino,
X un átomo de oxígeno o azufre, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, o un grupo metileno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
U un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor,
V un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi,
W un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo difluorometilo o trifluorometilo,
R^{1} un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S,S-dióxido-tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una o dos veces,
estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno,
conteniendo uno o dos grupos carbonilo o tiocarbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo,
pudiendo estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono con un grupo alquilo, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, biofenililo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, y
pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, naftilo, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tienilo, furano, tiazol, pirrol, N-metilpirrol o quinolina, con un anillo de 1H-quinolin-2-ona, eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo, o con un anillo de imidazol o N-metilimidazol, o también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de fenilo,
en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo contenidos en R^{1}, así como heterociclos condensados con benzo, tieno, pirido y diazino pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilo, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)-carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)carboni-lo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino, alcanoílo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
R^{2} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo ciclohexilo, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acetilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-(1-piperidinil)-1-piperidinilo, 4-morfolinilo, hexahidro-1H-1-azepinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino, 4-alquil-1-piperazinilo o 4-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-7})-1-piperazinilo,
un grupo fenilo o piridinilo,
en donde los radicales heterocíclicos y grupos fenilo precedentemente mencionados, pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, alcoxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, metilsulfoniloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R^{3} el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido con un grupo fenilo o piridinilo,
pudiendo estar unido el grupo alquilo C_{1-3} con un grupo alquilo presente en R^{2} o con un anillo de fenilo o piridilo presente en R^{2} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, con formación de un anillo, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general
249
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libre, también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0, 1 o 2, o
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino, N-(cicloalquil)-alquilamino, dicicloalquilamino, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, amino-alquilo C_{2-7}, alquilamino-alquilo C_{2-7}, dialquilamino-alquilo C_{2-7}, aminoiminometilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilcarbonilamino, alquil-sulfonilamino, N-alquilcarbonil-N-alquilamino, N-alquilsulfonil-N-alquilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilamino, dicicloalquilaminocarbonilamino, fenil-aminocarbonilamino, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo,
o también, cuando Y^{1} no representa el átomo de nitrógeno, significa el grupo carboxi, aminometilo, alquilaminometilo o dialquilaminometilo,
un grupo fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridinilo, diazinilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridinilcarbonilo o fenilcarbonilo, que en cada caso pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, metilsulfoniloxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoílo, \omega-(dialquilamino)alcanoílo, \omega-(dialquilamino)alquilo, \omega-(dialquilamino)hidroxialquilo, \omega-(carboxi)alcanoílo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, saturado o una o varias veces insaturado, un grupo oxaza, tiaza, diaza o triaza de 5 a 10 miembros, un grupo azabicicloalquilo o diazabicicloalquilo de 6 a 10 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinilcarbonilo o 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo, un grupo 1-alquil-4-piperidinilamino, 1-alquil-4-piperidinil-aminocarbonilo o 1-alquil-4-piperidinilaminosulfonilo,
\global\parskip0.900000\baselineskip
estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
un grupo metileno en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo,
en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, un grupo metileno no unido directamente a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor,
los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, así como el grupo 1-alquil-4-piperidinilcarbonilo y 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo pueden estar sustituidos en el anillo, una o varias veces, con un grupo alquilo C_{1-7}, y/o
una vez con un grupo bencilo, alcanoílo, dialquilamino, fenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, carboxi, carboxialcanoílo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, con un grupo cicloalquilcarbonilo, azacicloalquilcarbonilo, diazacicloalquilcarbonilo u oxazacicloalquilcarbonilo, eventualmente sustituido con alquilo en el anillo,
abarcando las partes alicíclicas contenidas en estos sustituyentes 3 a 10 miembros del anillo y las partes heteroalicíclicas en cada caso 4 a 10 miembros del anillo y
los radicales fenilo y piridinilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden estar a su vez mono-, di- o tri-sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, metilsulfoniloxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoílo, \omega-(dialquilamino)alcanoílo, \omega-(carboxi)alcanoílo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
R^{5} un átomo de hidrógeno,
un radical alquilo C_{1-4}, pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en posición \omega, con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 4-morfolinilo o hexahidro-1H-1-azepinilo,
un grupo alcoxicarbonilo, el grupo ciano o aminocarbonilo o también, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, un par de electrones libre,
o, cuando Y^{1} no representa un átomo de nitrógeno, también el átomo de flúor,
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, un anillo cicloalifático de 4 a 7 miembros, en el que uno o dos grupos metileno pueden estar reemplazados por un grupo -NH- o -N(alquilo)-, y uno o dos grupos metileno adicionales pueden estar reemplazados por grupos carbonilo,
pudiendo estar reemplazado un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno dentro del grupo R^{4} precedentemente mencionado por un radical protector,
R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o dialquilamino o también, cuando Y^{1} no representa un átomo de nitrógeno, el átomo de flúor, y
R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
en donde todos los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros radicales mencionados, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados, pudiendo estar sustituido cada grupo metileno con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo con hasta 3 átomos de flúor,
todos los grupos cicloalquilo precedentemente mencionados, así como los grupos cicloalquilo presentes dentro de los otros radicales mencionados, si no se indica de otro modo, pueden abarcar 3 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido cada grupo metileno con hasta 2 átomos de flúor, y
todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que
A, U, V, W, X, R^{2} y R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, y
R^{1} significa un heterociclo aza, diaza, triaza o tiaza de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado una o dos veces,
estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno, conteniendo uno o dos grupos carbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos en un átomo de nitrógeno con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o 1-metilpirazolilo, y
pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, naftilo, piridina, diazina, tienilo o quinolina, o con un anillo de 1H-quinolin-2-ona, eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo metilo,
en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o 1-metilpirazolilo, contenidos en R^{1}, así como los heterociclos condensados con benzo, pirido y diazino pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, acetilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indica de otro modo, contienen 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o de cadena lineal, pudiendo estar sustituido cada grupo metileno con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo con hasta 3 átomos de flúor,
y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que
A, U, V, W, R^{2} y R^{3} están definidos como se define en la reivindicación 1,
R^{1} significa un heterociclo diaza o triaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una vez,
estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de nitrógeno,
conteniendo un grupo carbonilo contiguo a un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos adicionalmente en un átomo de carbono con un grupo fenilo, y
pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, tienilo o quinolina,
en donde los grupos fenilo contenidos en R^{1}, así como los heterociclos condensados con benzo pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, metoxi, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, acetilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, pero preferiblemente están no sustituidos o están monosustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi,
en donde todos los grupos alquilo precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los radicales precedentemente mencionados, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\newpage
4. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que
A, U, V, W, X, R^{2} y R^{3} están definidos como se define en la reivindicación 1, y
R^{1} significa un grupo 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo), 4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-ilo), 4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-ilo), 4-(5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-ilo), 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-ilo) o 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilo),
pudiendo estar los heterociclos mono- y bi-cíclicos precedentemente mencionados sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con un grupo metoxi,
en donde los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que
A, U, V, W, X y R^{1} están definidos como en la reivindicación 1, y
R^{2} significa el átomo de hidrógeno o
un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acetilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino,
en donde los radicales heterocíclicos y grupos fenilo precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, alcoxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R^{3} significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
pudiendo estar unido el grupo alquilo C_{1-3} con un grupo alquilo presente en R^{2} o con un anillo de fenilo o piridilo presente en R^{2} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, con formación de un anillo de 5 a 7 miembros, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libre, también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 o 1,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, amino, alquilamino, cicloalquil C_{3-6}-amino, N-(cicloalquil C_{3-6})-alquilamino o dialquilamino, un grupo alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino-alquilo C_{2-7}, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino o N-(alquilsulfonil)-alquilamino,
o también, cuando Y^{1} no representa el átomo de nitrógeno, significa el grupo carboxi o dialquilaminometilo,
un grupo fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridinilo o diazinilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilcarbonilo, metilo o metoxi,
un grupo azacicloalquilo de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado una vez o varias veces, un grupo oxaza-, diaza- o triaza-cicloalquilo de 5 a 7 miembros, un grupo azabiciclo- o diazabiciclo-alquilo de 7 a 9 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinilamino o 1-alquil-4-piperidinilaminosulfonilo,
estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
un grupo metileno de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados puede estar reemplazado por carbonilo o sulfonilo,
en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, un grupo metileno no unido directamente a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor,
los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, en el que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, y/o
con un grupo cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, bencilo, alcanoílo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-3})-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilo, con un grupo alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi o carboxialquilo,
R^{5} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o alcoxicarbonilo o cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libre,
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, significan un anillo cicloalifático de 5 a 6 miembros, en el que uno o dos grupos metileno pueden estar reemplazados por uno o dos grupos metileno, por un grupo -NH- o -N(metilo)-, y uno o dos otros grupos metileno pueden estar reemplazados por grupos carbonilo,
R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino y
R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
en donde todos los grupos alquilo precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros radicales, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que
A, U, V, W, X y R^{1} están definidos como en la reivindicación 1, y
R^{2} significa un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo fenilo, amino, alquilamino o dialquilamino,
en donde el grupo fenilo precedentemente mencionado puede estar sustituido con un grupo amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},
R^{3} significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
\newpage
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, significan un grupo 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-ilo o 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-ilo, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
251
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libre, también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 o 1,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilo, bencilo o piridinilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilcarbonilo, metilo o metoxi,
un grupo hidroxi, carboxi, metilo, trifluorometilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo, p-trifluorometilcarbonil-fenilo, p-(3-dimetilaminopropil)-fenilo, amino, bencilo, terc.-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, 5-aminopentilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, perhidro-azepin-1-ilo, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, 1-metil-1-piperidin-4-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-acetil-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, 4,4-difluoro-1-piperidin-1-ilo, 1-metil-1-aza-biciclo[3.2.1]oct-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 1-metil-piperidin-1-ilo, 4-carboximetil-piperazin-1-ilo, 1-carboximetil-piperidin-4-ilo, 4-benciloxicarbonil-piperazin-1-ilo, 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo, azetidin-1-ilo, 5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-bencil-piperidin-4-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, 4-dimetilaminometil-1-fenilo, 2,2,2-trifluoroetil-piperazin-1-ilo, 1-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, piperidin-1-il-metilo, 1-metil-piperidin-4-il-amino, metilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-metilamino, N-(ciclopentil)-metilamino, 1,1-dioxo-\lambda^{6}-isotiazolidin-2-ilo, 2-oxo-perhidro-1,3-oxazin-3-ilo, ciclohexilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2-metil-imidazol-1-ilo, 4-metil-imidazol-1-ilo, 4-tiazol-2-ilo, 2,4-dimetil-imidazol-1-ilo, 4-imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, 1-metil-piperidin-4-il-metilsulfonilo, 1H-imidazol-4-ilo, 4-etoxicarbonil-metil-piperazin-1-ilo, 1-etoxicarbonil-piperidin-1-ilo, 4-terc.-butoxicarbonilmetil-piperazin-1-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-piperidin-4-ilo, 4-metilsulfonil-piperazin-1-ilo, 2-carboxi-4-metil-piperazin-1-ilo, 3-carboxi-4-metil-piperazin-1-ilo, 2-etoxicarbonil-4-metil-piperazin-1-ilo, 3-etoxicarbonil-4-metil-piperazin-1-ilo o 4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-ilo,
R^{5} un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o, cuando Y^{1} significa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libre, o
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, representan un grupo 1-metil-piperidin-4-ilideno, ciclohexilideno o imidazolidin-2,4-dion-5-ilideno,
R^{6} y R^{7}, en cada caso, un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilamino, y
R^{8} y R^{9}, representan en cada caso el átomo de hidrógeno, un grupo carboxi o etoxicarbonilo
en donde todos los grupos alquilo precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros radicales, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
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7. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que
A significa un átomo de oxígeno, un grupo cianimino o fenilsulfonilimino,
X significa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo imino o metileno,
U significa un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} no ramificado, en el que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y el grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor,
V significa un grupo amino o hidroxi,
W significa un átomo de hidrógeno, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo,
R^{1} significa un heterociclo diaza o triaza de 5 a 7 miembros, insaturado una vez,
estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de nitrógeno,
conteniendo un grupo carbonilo contiguo a un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos adicionalmente en un átomo de carbono con un grupo fenilo, y
pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, tienilo o quinolina,
en donde los grupos fenilo contenidos en R^{1}, así como heterociclos condensados con benzo pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, metoxi, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, acetilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, pero preferiblemente no están sustituidos o están monosustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi,
R^{2} significa el átomo de hidrógeno o
un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, carboxi, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acetilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino,
en donde los radicales heterocíclicos y grupos fenilo precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos metilo, alcoxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R^{3} significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
pudiendo estar unido el grupo alquilo C_{1-3} con un grupo alquilo presente en R^{2} o con un anillo de fenilo o piridilo presente en R^{2} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, con formación de un anillo de 5 a 7 miembros,
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
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252 
\newpage
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libres, también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 o 1 o
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, amino, alquilamino, cicloalquil C_{3-6}-amino, N-(cicloalquil C_{3-6})-alquilamino o dialquilamino, un grupo alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino-alquilo C_{2-7}, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino o N-(alquilsulfonil)-alquilamino,
o también, cuando Y^{1} no representa el átomo de nitrógeno, el grupo carboxi o dialquilaminometilo,
un grupo fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridinilo o diazinilo, que en cada caso pueden estar sustituidos en cada caso con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilcarbonilo, metilo o metoxi,
un grupo azacicloalquilo de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado una o varias veces, un grupo oxaza-, diaza- o triaza-cicloalquilo de 5 a 7 miembros o un grupo azabiciclo- o diazabiciclo-alquilo de 7 a 9 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinilamino o 1-alquil-4-piperidinilaminosulfonilo,
estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
un grupo metileno de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo,
en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, un grupo metileno no unido directamente a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor,
los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, en los que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, y/o
con un grupo cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, bencilo, alcanoílo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-3})-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilo, con un grupo alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi o carboxi-alquilo,
R^{5} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o alcoxicarbonilo o, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libre, o
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, significan un anillo cicloalifático de 5 a 6 miembros, en el que uno o dos grupos metileno pueden estar reemplazados por uno o dos grupos metileno, por un grupo -NH- o -N(metilo)-, y uno o dos otros grupos metileno pueden estar reemplazados por uno o dos grupos carbonilo,
R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino y
R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados, o los grupos alquilo contenidos en los otros radicales mencionados, si no se indica de otro modo, contienen 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
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8. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que
A significa un átomo de oxígeno,
X significa un átomo de oxígeno, un grupo imino o metileno,
U significa un grupo metilo, etilo, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}, en el que el grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y el grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor,
V significa un grupo amino o hidroxi,
W significa un átomo de hidrógeno, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo,
R^{1} significa un grupo 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo), 4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-ilo), 4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-ilo), 4-(5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-ilo), 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-ilo), 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-ilo) o 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilo),
pudiendo estar los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados monosustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con un grupo metoxi,
R^{2} significa un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C_{2-7}, que en posición \omega puede estar sustituido con un grupo fenilo, amino, alquilamino o dialquilamino,
en donde el grupo fenilo precedentemente mencionado puede estar sustituido con un grupo amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3}, o
R^{3} significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, significan un grupo 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-ilo o 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]diazepin-6-ilo, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
253
en la que significan
Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libre, significa también el átomo de nitrógeno,
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 o 1, o
q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 o 2,
R^{4} el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilo, bencilo o piridinilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilcarbonilo, metilo o metoxi,
un grupo hidroxi, carboxi, metilo, trifluorometilo, n-propilo, fenilo, p-tolilo, p-trifluorometilcarbonil-fenilo, p-(3-dimetilaminopropil)-fenilo, amino, bencilo, terc.-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietil-aminoetilo, 5-aminopentilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, perhidro-azepin-1-ilo, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, 1-metil-1-piperidin-4-ilo, 4-piperazin-1-ilo, 4-acetil-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, 4-morfolin-4-ilo, 4,4-difluoro-1-piperidin-1-ilo, 1-metil-1-aza-biciclo[3.2.1]oct-4-ilo o 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 1-metil-piperidin-1-ilo, 4-carboximetil-piperazin-1-ilo, 1-carboximetil-piperidin-4-ilo, 4-benciloxicarbonil-piperazin-1-ilo, 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo, azetidin-1-ilo, 5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-bencil-piperidin-4-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, 4-dimetilaminometil-1-fenilo, 2,2,2-trifluoroetil-piperazin-1-ilo, 1-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, piperidin-1-il-metilo, 1-metil-piperidin-4-il-amino, metilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-metilamino, N-(ciclopentil)-metilamino, 1,1-dioxo-\lambda^{6}-isotiazolidin-2-ilo, 2-oxo-perhidro-1,3-oxazin-3-ilo, ciclohexilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2-metil-imidazol-1-ilo, 4-metil-imidazol-1-ilo, 4-tiazol-2-ilo, 2,4-dimetil-imidazol-1-ilo, 4-imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, 1-metil-piperidin-4-il-metilsulfonilo, 1H-imidazol-4-ilo, 4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-ilo, 1-etoxicarbonil-piperidin-1-ilo, 4-terc.-butoxicarbonilmetil-piperazin-1-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo, 4-metilsulfonil-piperazin-1-ilo, 2-carboxi-4-metil-piperazin-1-ilo, 3-carboxi-4-metil-piperazin-1-ilo, 2-etoxicarbonil-4-metil-piperazin-1-ilo, 3-etoxicarbonil-4-metil-piperazin-1-ilo o 4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-ilo,
R^{5} un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o, cuando Y^{1} significa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libre, o
R^{4} y R^{5} juntos, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, representan un grupo 1-metilpiperidin-4-ilideno, ciclohexilideno o imidazolidin-2,4-dion-5-ilideno,
en donde todos los grupos alquilo precedentemente mencionados, así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros radicales, si no se indica de otro modo, abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados,
y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus sales.
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9. Los siguientes compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1:
(1) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(2) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(3) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(4) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(5) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencl)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona
(6) 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(7) Ácido [4-(1-{2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
(8) Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
(9) Ácido (1'-{2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
(10) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxilico
(11) (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(12) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(13) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(14) Éster bencílico de ácido 4-[1-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(15) Éster etílico de ácido [1'-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acético
(16) {(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(17) {(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(18) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(19) {(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(20) [(R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(21) Ácido [1'-((R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acético
(22) [1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(23) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(24) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona
(25) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(26) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(27) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(28) (S)-2-(4-amino-3-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(29) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(30) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(31) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
(32) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(33) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(34) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(35) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
\newpage
(36) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(37) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(38) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(39) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(40) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(41) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-pirrolidin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-diona
(42) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-piperidin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-diona
(43) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(3-dietilamino-azetidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(44) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(45) (S)-1-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(46) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-dietilaminometil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(47) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(48) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(49) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-butan-1,4-diona
(50) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona
(51) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-perhidro-azepin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-diona
(52) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(53) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(54) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(55) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-dimetilaminometil-fenil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(56) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-butan-1,4-diona
(57) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metanosulfonil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
\newpage
(58) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(9-metil-3,9-diaza-espiro-[5.5]undec-3-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(59) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperidin-1-ilmetil-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
(60) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(61) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-metil-N-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida
(62) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida
(63) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-piperidin-1-il-butan-1,4-diona
(64) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-propil-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
(65) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-bencil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(66) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-dietilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(67) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(3-aza-espiro[5.5]undec-3-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(68) N-(1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-N-metil-metanosulfonamida
(69) N-(1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-metanosulfon-amida
(70) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(ciclopentil-metil-amino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(71) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-metil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(72) Éster metílico de ácido (1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilbencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-acético
(73) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(74) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
(75) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1,1-dioxo-\lambda^{6}-isotiazolidin-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(76) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-oxo-perhidro-1,3-oxazin-3-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(77) Éster metílico de ácido 1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-carboxílico
(78) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-ciclohexil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(79) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-terc.-butilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
\newpage
(80) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-fenil-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
(81) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-p-tolil-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
(82) 8-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
(83) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(84) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-amino-4-metil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(85) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(86) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-pipe-ridin-1-il]-butan-1,4-diona
(87) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(88) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(89) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona
(90) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(91) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(92) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-1,2,4-triazol-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
(93) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-aza-biciclo[2.2.2]-oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(94) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-piperazin-1-il-butan-1,4-diona
(95) (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperazin-1-sulfónico
(96) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-(5-amino-pentil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida
(97) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N-(3-aminometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida
(98) Ácido 1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-carboxílico
(99) Ácido (1-{(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-acético
(100) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(101) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
\newpage
(102) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(103) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)-fenil]-piperazin-1-il}-butan-1,4-diona
(104) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(105) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(106) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(107) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(108) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-1-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(109) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(110) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(111) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(112) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(1-aza-biciclo[2.2.2]-oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(113) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(114) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
(115) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(116) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-diona
(117) {(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(118) {(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(119) [(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(120) [(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(121) Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(122) [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(123) [1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
\newpage
(124) {1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(125) {1-(4-bromo-3-metil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(126) Éster{4-[1-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-etílico de ácido acético
(127) Éster [1'-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-etílico de ácido acético
(128) Éster etílico de ácido {4-[4-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-etílico de ácido acético
(129) Ácido {4-[1-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético
(130) Ácido [1'-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acético
(131) Ácido {4-[4-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-acético
(132) 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(133) 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(134) 1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(135) 2-(4-bromo-3-metil-bencil)-1-{4-[4-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-piperazin-1-il}-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(136) Ácido [4-(1-{2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
(137) Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
(138) Ácido (1'-{2-(4-bromo-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
(139) {1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(140) [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(141) {1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(142) [1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(143) Éster etílico de ácido [1'-(3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-[4,4']-bipiperidinil-1-il]-acético
(144) Éster terc.-butílico de ácido{4-[1-(3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético
\newpage
(145) {1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-oxo-2-[1'-(2,2,2-trifluoro-etil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(146) (1-(4-cloro-3-metil-bencil)-2-oxo-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-etil)-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(147) Ácido [1'-(3-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acético
(148) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(149) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(150) 1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(151) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(152) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(153) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(154) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(155) Éster etílico de ácido 1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico
(156) Éster etílico de ácido 1-(1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-carboxílico
(157) Éster etílico de ácido 4-(1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1-metil-piperazin-2-carboxílico
(158) Éster etílico de ácido 4-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico
(159) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-[1'-(2,2,2-trifluoro-etil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-butan-1,4-diona
(160) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-butan-1,4-diona
(161) Ácido [4-(1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
(162) Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)acético
(163) Ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']-bipiperidinil-1-il)-acético
(164) Ácido 1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico
(165) 1-(1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-carboxílico
\newpage
(166) Ácido 4-(1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1-metil-piperazin-2-carboxílico
(167) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(168) 2-(4-cloro-3-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(169) Ácido [4-(1-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
(170) Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-acético
(171) Ácido (1'-{2-(4-cloro-3-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-acético
(172) 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(173) 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(174) 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-diona
(175) 2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(176) Ácido [4-(1-{2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
(177) Éster metílico de ácido (1'-{2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']-bipiperidinil-1-il)-acético
(178) Ácido (1'-{2-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
(179) {1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(180) [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(181) {1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(182) [1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(183) [1-(3-bromo-4-cloro-5-metil-bencil)-2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(184) 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(185) 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(186) 1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(4-cloro-3-trifluoro-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
(187) Ácido [4-(1-{2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
(188) Éster metílico de ácido (1'-{2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
(189) Ácido (1'-{2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acético
(190) 2-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus sales.
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10. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
11. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 10, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
12. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en especial migraña o dolor de cabeza por acumulación, dolor de cabeza por tensión y dolor de cabeza crónico.
13. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico de dolores de cabeza por migraña durante la manifestación de prodroma o para el tratamiento agudo o profiláctico de dolores de cabeza por migraña que se manifiestan antes o durante la menstruación.
14. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM").
15. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, de tolerancia a la morfina, de enfermedades diarreicas condicionadas por toxina de Clostridium, de enfermedades de la piel, en particular de lesiones térmicas y condicionadas por radiaciones, incluidas las quemaduras solares, de enfermedades inflamatorias tales como, en particular, enfermedades inflamatorias de las articulaciones tal como artritis, de inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, de enfermedades inflamatorias de los pulmones, de rinitis alérgica, de asma, de enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos disminuida condicionada por lo anterior tal como, en particular, choque o sepsis, para la mitigación de estados de dolor en general, en especial en el caso de dolores neuropáticos, en el caso de estados de dolor neuropáticos en el marco de enfermedades neurotóxicas sistémicas, así como en el caso de estados de dolor que se han de atribuir a procesos inflamatorios, o para influir terapéuticamente de forma preventiva o aguda sobre la sintomatología de sofocos en mujeres deficientes en estrógenos menopáusicas y provocados por un ensanchamiento de los vasos y un flujo sanguíneo incrementado, así como de pacientes de carcinoma de la próstata tratados con hormonas.
16. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 11, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 10 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
17. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque
(a) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que X significa el átomo de oxígeno o el grupo NH y R^{1} a R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función ácido carboxílico libre:
reacción de piperidinas de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
254 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} está definido como en la reivindicación 1,
\newpage
(i) con derivados de ácidos carbónicos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
255
en la que A está definido como en la reivindicación 1, y G significa un grupo nucleófugo, con la condición de que X represente el grupo NH, o
(ii) con derivados de ácidos carbónicos de la fórmula general
256
en la que A representa el átomo de oxígeno y G significa un grupo nucleófugo, que puede ser igual o diferente, con la condición de que X signifique el átomo de oxígeno,
y con compuestos de la fórmula general
257
en la que X significa un átomo de oxígeno o un grupo -NH, y U, V, W, R^{2} y R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, con la condición de que R^{2} y R^{3} no contengan ninguna función ácido carboxílico libre y/o ninguna función amino alifática, primaria o secundaria libre, u otra función hidroxi libre, o
(b) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que X significa el grupo metileno y R^{1} a R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función ácido carboxílico libre y/o ninguna otra función amino alifática, primaria o secundaria libre:
acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general
258
en la que U, V, W, R^{2} y R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, con una piperidina de la fórmula general
259
en la que R^{1} está definido como se menciona en la reivindicación 1, o
(c) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que X significa el grupo metileno y R^{1} a R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, con la condición de que no esté contenida ninguna función amino alifática, primaria o secundaria libre:
acoplamiento de un compuesto de la fórmula general
260
en la que U, V, W, R^{2} y R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, con la condición de que R^{2} y R^{3} no contengan ninguna amina primaria o secundaria libre y Nu significa un grupo lábil,
con una piperidina de la fórmula general
261
en la que R^{1} está definido como en la reivindicación 1, o
(d) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que todos los radicales están definidos como en la reivindicación 1:
acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general
262
en la que todos los radicales están definidos como en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula general HNR^{2}R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función ácido carboxílico libre y/o ninguna otra función amino alifática, primaria o secundaria libre, o
(e) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que R^{1} está definido como en la reivindicación 1, con la condición de que no esté contenida ninguna función amino primaria o secundaria libre:
acoplamiento de un compuesto de la fórmula general
263
en la que todos los radicales están definidos como en la reivindicación 1 y Nu significa un grupo lábil,
con una amina de la fórmula general HNR^{2}R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, con la condición de que no estén contenidas ninguna función ácido carboxílico libre y/o ninguna otra función amino alifática, primaria o secundaria libre,
en caso necesario, se separa de nuevo un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas y/o
funciones de precursor eventualmente utilizadas se modifican en un compuesto así obtenido, y/o
en caso deseado, un compuesto de la fórmula general (I), así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general (I), así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
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