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TW200413317A - Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents

Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions Download PDF

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TW200413317A
TW200413317A TW092129640A TW92129640A TW200413317A TW 200413317 A TW200413317 A TW 200413317A TW 092129640 A TW092129640 A TW 092129640A TW 92129640 A TW92129640 A TW 92129640A TW 200413317 A TW200413317 A TW 200413317A
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TW
Taiwan
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group
keto
methyl
amino
hexahydropyridine
Prior art date
Application number
TW092129640A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Rudolf
Stephan Georg Mueller
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Alexander Dreyer
Bauer Eckhart
Schindler Marcus
Arndt Kirsten
Doods Henri
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

200413317 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式如下之CGRp拮抗劑
八互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、水合物、 合物，及其鹽以及此鹽之水合物，特別是其與無機或有 酸類之生理學上可接受鹽，含有此等化合物之醫藥組合 ，其用途，及其製法。 【發明内容】 在上文通式（I)中，於第一項具體實施例中 A表不氧或硫原子、苯基磺醯基亞胺基或氰基亞胺基， X表不虱或硫原子、視情況被Ci_6_烷基取代之亞胺基或視子 況被Ci Ή充基取代之亞甲基， U表不烷基、C2·6*·烯基或C：2·6-炔基，其中各亞甲基可糸 至高2個氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟原子取代， ¥表示氯或溴原子、胺基、甲胺基或羥基， 1表下氫、氟、氯、溪或碘原子，二氟_或三氟甲基， :1表：飽和、單-或二不飽和5_至7_員氮、二氮、三氮、氧 氮&amp;氮、硫二氮或S，S-二氧化_硫二氮雜環族基團， 88720 其中上文所提及之雜環係經由碳或氮原子連結， 含有一或兩個鄰近氮原子之羰基或硫代羰基， 可在其中一個氮原子處被烷基取代， 基、萘基、 、吡咯基、 可在個或在兩個碳原子處，被烷基，被苯基、苯基甲 噻吩基 吡唑基 聯苯基、吡啶基、二畊基、呋喃基 1，3-嘮唑基、塞唑基、異吟唑基
甲基吡唑基、咪唑基或μ甲基咪唑基取代，而取代 同寺/、中個上文所提及不飽和雜環之一個晞烴雙鍵， 可稠合至苯基、莕基、吡啶、二啩、^3〃号唑、噻吩基、 呋喃、噻唑、吡咯、队甲基吡咯或喹啉環，稠合至視情 況在氮原子處被烷基取代之1Η_喹啉冬酮環，或稠合至咪 唑或Ν-甲基咪唑環，或其中一個上文所提及不飽和雜環 之兩個烯烴雙鍵亦可各稠合至苯環， 同時被包含在R1中之苯基、吡啶基、二畊基、呋喃基 、噻吩基、吡咯基、丨，3_哼唑基、丨，3_噻唑基、異吟唑 基、吡唑基、μ甲基吡唑基、咪唑基或μ甲基咪唑基 ，以及在碳骨架中之苯并—、噻吩并-、吡啶并_及二呼 并铜合之雜環，可另外被氟、氣、溴或碘原子，被燒 基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亞績醯基、烷基福 酿基、燒基績酸基胺基、苯基、二氟甲基、三氟甲美 、烷氧羰基、羧基、羥基、胺基、烷胺基 '二烷胺基 、乙醯基、乙酿胺基、丙醯基胺基、胺基羰基、烷胺 基羰基、二烷胺基羰基、（4_嗎福啉基）羰基、（1-四氫吡 88720 200413317 咯基）羰基、（1-六氫毗啶基）羰基、（六氫-1一氮七圜烯 基）羰基、（4-甲基-1-六氫吡畊基）羰基、亞甲二氧基、胺 基羰基胺基、烷醯基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、三氟甲基硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺 醯基單-、二-或三取代，而取代基可為相同或不同， R2表示氫原子， 苯基甲基，或C2_7-烷基，其可在ω位置被環己基、苯基、吡 咬基、二畊基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、 燒氧羧基、胺基羰基、胺基羰基胺基、乙醯胺基、四氫吡 洛基、1-六氫吡啶基、4-(1-六氫吡啶基）小六氫吡啶基、‘嗎 福淋基、六氫-1H-1—氮七圜烯基、[雙_(2_經乙基）]胺基、烷 基-1-六氫批呼基或4-(ω-經基_c2_7-燒基）_1•六氫吡畊基取代， 苯基或吡啶基， 同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架中 被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、 二氟甲基、羥基、胺基、Ci3_烷胺基、二烷基）胺 基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、甲基磺醯基氧基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亞磺 醯基、三氟甲基磺醯基、胺基_Ci_3-燒基、Ci_3-烷胺基&lt;卜厂 燒基或二垸基）_胺基烷基單-、二-或三取代， 且取代基可為相同或不同， R3表示氫原子’或Cl_3戍基，視情況被苯基或㈣基取代， 同時C&quot;-垸基可連結至存在於尺2中之燒基，或存在於r2 中之苯基或吡啶基環’且彼等所結合之氮原子，係形成 88720 200413317 環，或 R與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團
Y1表示碳原子，或若R5為一對自由電子，則其亦可表示 氮原子， q與r ’右γ1表示碳原子，則表示數目〇、1或2，或 q與r ’若γΐ表示氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子、胺基、烷胺基、環烷胺基、二烷胺基、队( 環燒基 &gt;烷胺基、二環烷基胺基、羥基、烷基、環烷基、 胺基烷基、烷胺基-c2_厂烷基、二烷胺基烷基 、胺基亞胺基甲基、烷羰基、烷基磺醯基、烷羰基胺基 、烷基磺醯基胺基、N-烷羰基-N-烷胺基、N_烷基磺醯基-N-燒胺基、胺基羰基胺基、烷胺基羰基胺基、二烷胺基羰 基胺基、環烷胺基羰基胺基、二環烷基胺基羰基胺基、 苯基胺基羰基胺基、胺基羰基烷基、烷胺基羰基烷基、 二烷胺基羰基烷基、胺基羰基胺基烷基、烷氧羰基、烷 氧羰基烷基或羧基烷基， 或若Y1不表示氮原子，則為羧基、胺基甲基、烷胺基甲 基或二烷胺基甲基， 苯基、苯基-(V3-垸基、说淀基、二畊基、1-莕基、2-茬 88720 -11 - 200413317 基、峨淀基羰基或苯基羰基，其可各在碳骨架中被氟、 氣、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺醯基氧基、 二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、乙醯胺基、胺基羰 基、胺基羰基胺基、胺基羰基胺基甲基、氰基、羧基、 fe氧羰基、竣基燒基、燒氧黢基燒基、燒驢基、(二燒 胺基）燒醯基、0-(二烷胺基）燒基、〇-(二烷胺基德烷基、 ω-(羧基）烷醯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫 基、三氟曱基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基單―、二-或三 _ 取代’而取代基可為相同或不同， 飽和或單-或多不飽和4-至10-員氮環烷基，5_至ίο—員氧 氮-、硫氮、二氮-或三氮環烷基，6_至1〇_員氮雙環并.或 二氮雙環烷基、1-烷基斗六氫吡啶基羰基或4-烷基小六氩 外匕^井基羰基、1-烷基_4_六氫吡啶基胺基、丨_烷基冰六氫吡 嗓胺基幾基或1-燒基氮ρ比咬基胺基續酿基， 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環係經由氮或碳原子結 合， φ 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中之亞甲基可被羰基或 磺醯基置換， 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合至氮、 氧或硯原子之任何亞甲基，可被一或兩個氟原子取代， 上文所提及環中之單-與雙環狀雜環以及丨_烷基六氩吡 咬基羰基-與4-烷基-1-六氫吡啡基羰基，可被Ci 7_烷基單 或多取代，及/或 被苄基、烷醯基、二烷胺基、苯基羰基、吡啶基羰基、 88720 -12- 200413317 羧基、竣基烷醯基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧幾 基、胺基羰基、燒胺基羰基、燒基續醯基、環垸基或環 烷基烷基單取代，或被視情況在環中經烷基取代之環烷 基羰基、氮環烷基羰基、二氮環烷基羰基或氧氮環烷基 羰基取代， 同時被包含在此等取代基中之脂環族部份基團各包含 3至10個環員，且雜脂環族部份基團各包含4至1〇個環 員，及 被包含在上述基團中之苯基與吡啶基可依次被氟、氯 、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺醯基氧基、 二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、乙醯胺基、胺基 談基、胺基幾基胺基、胺基藏基胺基甲基、氨基、複 基、燒氧幾基、獲基燒基、纪氧幾基燒基、燒酸基、 (二烷胺基）垸醯基、(羧基）烷醯基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亞磺醯基或三 氟甲基磺醯基單-、二-或三取代，而取代基可為相同 或不同， R5表示氫原子，
Ci -4 -燒基，而未分枝燒基可在ω位置被苯基、ρ比淀基、 二畊基、胺基、烷胺基、二烷胺基、1-四氫吡咯基、1-六氫吡啶基、4-甲基小六氫吡畊基、4-嗎福啉基或六氫-1Η-1-一氮七圜烯基取代， 烷氧羰基、氰基或胺基羰基，或若Υ1表示氮原子，則亦 為一對自由電子， 88720 -13- 200413317 或若Y1不表示氮原子，則亦為氟原子，或 右Υ表π妷原子，則R4與R5 一起表示4_至7_員環脂族環， 其中一或兩個亞甲基可被-ΝΗ-或(垸基）_基團置換，且 一或兩個另外之亞甲基可被羰基置換， 同時在上文所提及基團R4内結合至氮原子之氫原子可 被保護基置換， R6與R7，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子、Ci _ 3 _ 烷基或二烷胺基，或若γ1不表示氮原子，則亦為氟原子 ，及 R8與R9，其可為相同或不同，各表示氳原子或烷基 、羧基或（^3-燒氧羰基， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基與烷氧基以 及存在於其他所指定基團内之烷基，係包含1至7個碳原子 ，且可為直鏈或分枝狀，同時各亞甲基可被至高2個氟原子 取代，且各甲基可被至高3個氟原子取代， 所有上文所提及之環烷基以及存在於其他所指定基團内之 環烷基，除非另有述及，否則可包含3至1〇個碳原子，而各 亞甲基可被至高2個氟原子取代， 所有上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或溪 原子，被氰基或基單_、二_或三取代，且取代基可為相 同或不同，及 於前文及隨後定義中提及之所謂保護基，係意指特別是月太 化學所熟悉之保護基， 苯基烷氧羰基，在烷氧基部份基團中具有1至3個碳原子， 88720 -14- 200413317 視情沉在苯基核中被商原子，被硝基或苯基，或被一或兩 個甲氧基取代， 例如节氧羰基、2-硝基；氧羰基、本硝基-爷氧羰基、本甲 氧基4氧羰基、2-氯4氧羰基、3_氯_爷氧羰基、4_氯4 氧談基、4-聯苯基-α，α-二甲基_爷氧羰基或3,5_二甲氧基-α，α-二曱基-苄氧羰基， 烷氧羰基，具有總計1至5個碳原子在烷基部份基團中， 例如，曱氧羰基、乙氧羰基、正_丙氧基羰基、異丙氧羰 基、正-丁氧基羰基、丨_甲基丙氧羰基、2_甲基丙氧基_羰 基或第三丁氧羰基， 烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯-(ij-二甲基乙氧基）羰基或9_第基甲 氧羰基，或 甲醯基、乙醯基或三氟乙醯基。 本&amp;明之第一項具體實施例包括上文通式（I)化合物，其中 A’ U’ V，W，X，R2及R3均知前文第一項具體實施例中所提及之 定義，且 表不單-或二不飽和5-至7-員氮、二氮、三氮或硫氮雜環 族基團， 其中上文所提及之雜環係經由碳或氮原子連結， έ有一或兩個鄰近氮原子之羰基， 可在碳原子處被苯基、吡啶基、二畊基、嘧吩基、吡咯 基1，^ Ρ塞吐基、異^吐基、说吐基或1-甲基Ρ比嗤基取代 ，且 其中一個上文所提及不飽和雜環之一個烯烴雙鍵可稠合 88720 200413317 至本基、審基、W _ jl 、 m , 、一 、嘧吩基或喹啉環，或稠合 +林-2-酮環，視情況在氮原子處被甲基取代， 同時被包含在R1中之苯基、峨«、二呼基”塞吩基 :各墓1，3-嘆唾基、異„等唾基”比唾基或卜甲基峨 %，以及在碳骨架中之苯并…比淀并.及二呼并稠 合^雜環，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被燒基、 烷氧基、確基 '二氣甲基、三氣甲基、禮基、胺基、 ^胺基、一烷基-胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基、二 氟甲氧基或三氟曱氧基單…二_或三取代，而取代基 可為相同或不同， 同時上文所提及之燒基或被包含在上述基團中之燒基，除 非另有述及，否則含有丨至7個碳原子，且可為分枝或未分 枝，同時各亞甲基可被至高2個氟原子取代，且各甲基可被 至向3個氟原子取代，及 上又所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或溴原子 ，或被氰基或羥基單_、二-或三取代，且取代基可為相同 或不同。 本發明之第三項具體實施例包括上文通式（I)化合物，其中 八’ V，W，X，R2及R3均如第一項具體實施例中所提及之定義 ，且 R1表示單不飽和5_至7_員二氮或三氮雜環族基團， 同時上文所提及之雜環係經由氮原子連結， 含有鄰近氮原子之羰基，且 可另外在碳原子處被苯基取代， 88720 -16- 200413317 且同時其中一個上文所提及不飽和雜環之一個埽烴雙鍵 ’可稠合至苯基、嘧吩基或喹啉環， 同時被包含在R1中之苯基以及碳骨架中之苯并稠合雜 環，可另外被氟、氣、溴或碘原子，被甲基、甲氧基 、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、烷胺基 、二燒胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基、二氟甲氧基 或三氟曱氧基單_、二-或三取代，而取代基可為相同 或不同，但較佳為未經取代，或被氟、氣或溴原子， 或被甲基或甲氧基單取代， 同時’除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存 在於其他基團内之烷基，係包含1至7個碳原子，且可為直 鍵或分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被 氟、氯或溴原子，或被氰基或羥基單_、二-或三取代，而 取代基可為相同或不同。 本發明之第四項具體實施例包括上文通式①化合物，其中 A，U，V，W，X，R2及R3均如第一項具體實施例中所提及之定義 ，且 R1表示4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-卜基、4-(2-酮基-l，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基、4-(5_ 酮基-3-苯基_4,5-二氩-1，2,4-三唑-1-基）-六氫吡啶小基、4-(2-酮基-1，2-—氫-咪嗤并[4,5-c]p奎p林各基）-六氫p比淀小基、4-(2-酮基-1，2-•鼠-4H-P塞吩并[3,4-d]喃咬-3-基）_六氮1(7比淀-1-基、4-(2-嗣基-1，4~ 一氫-2H-p塞吩并[3,2-d)p密淀-3-基）-六氫p比淀-1-基、4-(5-酮基-4,5,7,8-四氫-2-硫-4,6-二氮-奠-6-基）-六氫吡啶小基、4-(2-酮基-88720 -17- 200413317 1，2,4,5-四氫-遠吩并[3,2-dH&gt;二氮七圜各基）·六氫吡啶小基、4一 (2·酮基_1，2,4,5-四氫^塞吩并[2,3_dH，3_二氮七圜各基）_六氫吡淀_ 1-基，或4-(2-酮基-i，4-二氫-2H-噻吩并[2,3-d]嘧啶各基卜六氫吡 淀-1-基， 同時上文所提及碳骨架中之單-與雙環狀雜環可另外被 甲氧基單取代， 同時上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氣或溴 原子’被氰基或邊基單_、二-或三取代，且取代基可為相 同或不同。 本發明之第五項具體實施例包括上文通式①化合物，其中 A，U，V，W，X及R1均如第一項具體實施例中所提及之定義，且 R2表示氫原子，或 表基甲基’或- 7 -燒基，其可在ω位置被苯基、p比咬基、經 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧羰基、胺基羰 基、胺基談基胺基、乙酿胺基、1-四氮p比洛基、1-六氯Ρ比咬 基、4-嗎福啉基、[雙_(2_護乙基胺基取代， 同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架中 被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、 三氟甲基、羥基、胺基、（：卜3-烷胺基、二_(C卜3-燒基）-胺 基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、胺基-Cu-烷基、Cy烷胺基烷基或二-(Cy 烷基）-胺基烷基單-、二-或三取代，且取代基可為 相同或不同， R3表示氫原子或Cl- 3 -燒基， 88720 -18- 200413317 同時Ci—3-烷基可連結至存在於R2中之纥基，或存在於y 中之苯基或吡啶基環，及彼等所結合之氮原子，係形成孓 至7-貝環，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 人
N ^(CR〇Rg)c
CR6R；(CFW cr6r7
，（N) 其中 Y1表不碳原子，或若R5表示一對自由電子，則其亦可表 示氮原子， q與r，若γΐ表示碳原子，則表示數目〇或1，或 q與r，若γΐ表示氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子、羥基、胺基、烷胺基、C3 6-環嗖胺基、 N_(C3 - 6 -環烷基）-烷胺基或二烷胺基、烷基、三氟甲基、C3 6 _ %烷基、二烷胺基-C2_7_烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基 、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基或N_(垸基磺醯基卜烷胺基， 或若Y1不表示氮原子，則其表示羧基或二烷胺基甲基， 丰基冬基-Cl - 3 -燒基、峨咬基或二P井基，其每一個可被 氟、氯或溴原子，或被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取 代， 飽和或單-或多不飽和本至7-員氮環烷基，5_至孓員氧氮一 、二氮或三氮環烷基，7-至9-員氮雙環并或二氮雙環烷 基’ 1-燒基冰六氫吡啶基胺基或丨_烷基|六氫吡啶基胺基 88720 -19- 200413317 磺醯基， 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環係經由氮或碳原子 結合， 上文所提及單-與雙環狀雜環之亞甲基可被羰基或磺醯 基置換， 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合至氮 氧或硫原子之任何亞甲基，可被一或兩個氟原子取 代， 上文所提及之單-與雙環狀雜環可被一或兩個c丨燒基 取代’其中各亞甲基可被至高2個氟原子取代，且各 甲基可被至高3個氟原子取代，及/或 被Cy環烷基_c1-3-烷基、爷基、Ch烷醯基、二_(CH 挺基）-胺基或烷基磺醯基，被烷氧羰基、芊氧羰基 、义元氧羰基燒基、叛基或複基燒基取代， R5表示氫原子、烷基或烷氧羰基，或 若Y1表不氮原子，則其亦可表示一對自由電子，或 若Υ1表示碳原子，則R4與R5 一起表示5-至6_員環脂族環， 其中一或兩個亞甲基可被-ΝΗ或_Ν(甲基）基團置換，且一 或兩個另外之亞甲基可被羰基置換， R6與R，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子或 Ch-垸基或二成卜3-燒基&gt;胺基，及 R與R其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子或 Q-3-垸基、羧基或(^-3-烷氧羰基， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在於 88720 -20- 200413317 其他基團内之燒基，係包含1至7個碳原子，且可為直鏈或 分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、 氣或溴原子，或被氰基或羥基單_、二_或三取代，且取代 基可為相同或不同。 本發明之第六項具體實施例包括上文通式（1)化合物，其中 A，U，V，W，X及Ri均如第一項具體實施例中所提及之定義，且 R2表示苯基曱基’或〇2.7说基’其可在ω位置被苯基、胺基 、燒胺基或二垸胺基取代， 同時上文所提及之苯基可被胺基_Ci^燒基、Ci3_烷胺基_ 3〇1_3认基或二-(Ch-燒基）-胺基-Cn燒基取代，或 R3表示氫原子或Ch-燒基， R、R3和彼等所結合之氮原子-起表示7-二甲胺基甲基-四氫-3-苯并一氮七園晞基_3_基或2_胺基π，&quot;氫-魂 唑并[4,5_d]—氮七圜烯-6-基-基團，或 R2與R3和所包園之氮原子—起表示通式如下之基團 R5 :丫1、 其中 cr6r7 、R4 ，（ll) 則其亦可表 或 Y1表示碳原子，或若R5表示一對自由電子 示氮原子， q與r ’若υ1表示碳原子，則表示數目〇或工 ^與^，若υ1表示氮原子，則表示數目1或2 88720 -21 - 200413317 R4表示氫原子， 苯基、卞基或吡啶基，其可在各情況中被氟、氯或溴原 子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 羥基、幾基、甲基、三氟甲基、正-丙基、苯基、對-甲 苯基、對-三氟甲基羰基-苯基、對_(3_二甲胺基丙基 &gt;苯基 、胺基、芊基、第三-丁基胺基、二甲胺基、二乙胺基、 二乙胺基甲基、2-二甲胺基乙基、2-二乙胺基乙基、5-胺 基戊基、甲氧羰基、甲氧羰基曱基、全氫一氮七圜晞小 基、4-甲基-全氫-l，4-二氮七圜小基、μ甲基小六氫吡啶基冰 基、4-六氫p比p井-1-基、4-乙酸基-六氫p比呼小基、4-環丙基 甲基-六氫峨啩-1-基、四氫p比洛-1-基、4-乙基-六氫吡畊-1-基、4-異丙基-六氫吡呼-1-基、六氫吡啶小基、六氫吡啶-4_ 基、嗎福啉斗基、4,4-二氟小六氫吡啶小基、丨_甲基小氮· 雙環并[3.2.1]辛-4-基或4-甲基-六氫吡畊-1-基、4-乙基六氫吡 口井-1-基、1-甲基-六氫π比淀-1-基、4-複甲基-六氫p比ρ井-1-基、 1-羧甲基-六氫吡啶-4-基、4-芊氧羰基-六氫吡畊小基、1-乙 氧羰基甲基-六氫吡啶-4-基、一氮四圜-1-基、5-甲基-2,5-二 氮-雙稼并[2.2.1]庚-2-基、1-辛基-六氫π比淀-4-基、4-爷基-六 氫吡畊小基、4-二甲胺基甲基-1-苯基、2,2,2-三氟乙基-六氳 外匕畊-1-基、1-甲基績醯基-六氫P比淀冰基、六氫外(；淀-1-基-甲基、1_甲基-六氩吡啶-4-基-胺基、甲基磺醯基胺基、n_ 甲基磺醯基-N-甲胺基、N-(環戊基）-甲胺基、ι，ΐ-二酮基 異嘍唑啶-2-基、2-酮基-全氫-1，3-吟畊-3-基、環己基、2-酮 基-四氫味唾·1_基、2-甲基-味吐-1-基、4-甲基-味嗤-1-基、4- 88720 -22- 200413317 p塞唑-2_基、2,4_一甲基-咪唑小基、4_咪唑_丨_基、丨从三唑小 基、1-氮-雙裱并[2.2.2]辛-3-基、1-甲基-六氫吡啶斗基-甲基 磺醯基、1H-咪唑斗基、4-乙氧羰基甲基_六氫吡畊小基、^ 乙氧羰基-六氫吡啶冰基、4-第三叮氧羰基甲基-六氫吡畊- 1基1-(2,2,2-二氟乙基）-六氫说啶-4-基、4-甲基績醯基-六 氫吡井-1-基、2-幾基-4-甲基-六氫吡畊+基、3_致基冰甲基_ /、氫比井1基、2-乙氧幾基冰甲基_六氫p比畊小基、3•乙氧 羰基-4-甲基-六氫吡畊小基或冬(2,2,2_三氟乙基）_六氫吡畊+ 基-’ R5表示氫原子、甲基，或若γ1表示氮原子，則其亦可表 示一對自由電子，或 若Υ1表示碳原子，則圮與圮一起表示丨_甲基_亞六氫吡啶斗 基、亞環己基或亞四氫咪唑-2,4-二酮-5-基， R與R於各情況中，表示氫原子或二甲胺基，及 R8與R9於各情況中，表示氫原子、叛基或乙氧幾基， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在於 其他基團内之烷基，係包含丨至7個碳原子，且可為直鏈或 分枝狀’且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、 氣或溴原子，被氰基或輕基單_、二-或三取代，且取代基 可為相同或不同， 之：而在上文所提及之所有具體實施例中，以下之化合物， 其中 (1) Α表不氧原子、氰基亞胺基或苯基磺醯基亞胺基， X表不氧原子、亞胺基或亞甲基， 88720 -23 - 200413317 U表示未分枝c1-6-垸基、C2-4-缔基或C2-4_块基，其中各 亞甲基可被至高2個氟原子取代，且甲基可被至高3個氟 原子取代， v表示胺基或輕基，及 W表示氫、氯或溴原子或三氟甲基， 係具異常重要性， 以下之化合物，其中 ⑻A表示氧原子， X表示氧原子、亞胺基或亞甲基， u表示甲基、乙基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，其中亞甲基 可被至高2個氟原子取代，且甲基可被至高3個氟原子取 代， V表示胺基或藉基，及 w表示氫、氯或溴原子或三氟甲基， 係具特別顯著重要性，及 以下之化合物，其中 (iii)A表示氧原子， X表示氧原子、亞胺基或亞甲基， U表示三氟甲基或五氟乙基， V表示胺基或經基，及 W表示氫、氯或溴原子或三氟甲基， 係具最特別顯著重要性。 本發明之第七項具體實施例包括上文通式（I)化合物，其中 表丁氧原子、氰基亞胺基或苯基磺醯基亞胺基， 88720 200413317 X表示氧原子、亞胺基或亞甲基， u表示未分枝Cl_6_燒基、c2 基可被至高2個氟原子取代 代， 6-烯基或C2 — 6-炔基，其中各亞甲 ，且甲基可被至高3個氟原子取 V表示胺基或經基， w表示氫、氯或溴原子或三氟甲基， R1表tf單不飽和5_至7_員二氮或三氮雜環族基團， 同時上文所提及之雜環係經由氮原子連結， 含有鄰近氮原子之羰基， 可另外在碳原子處被苯基取代，且 其中一個上文所提及不飽和雜環之一個烯烴雙鍵可稠合 至苯基、隹吩基或p奎淋環， 同時被包含在R1中之苯基以及在碳骨架中之苯并稠合 雜環可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲氧基 、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、烷胺基 、二烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基、二氟甲氧基 或二氟甲氧基單-、二-或三取代，而取代基可為相同 或不同，但較佳為未經取代，或被氟、氣或溴原子， 或被甲基或甲氧基單取代， R2表示氫原子，或 冬基甲基或C2 - 7-燒基’其可在ω位置被苯基、ρ比淀基、複基 、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基、羧基、胺基羰基 、胺基羰基胺基、乙醯胺基、1-四氫吡咯基、1-六氫吡啶基 、4_嗎福啉基或[雙-(2-經乙基)]胺基取代， 88720 -25- 200413317 同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架中 被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、 三氟甲基、羥基、胺基、C卜烷胺基、二-扣卜3-烷基）_胺 基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、胺基-Ch-燒基、Ch-垸胺基-Ch-、垸基或二-(q 3. ^基）-胺基_3 -燒基單-、二-或三取代，且取代基可為 相同或不同， R3表示氫原子或Cn燒基， 同時A-3-烷基可連結至存在於R2中之烷基，或存在於y中之 苯基或吡啶基環，及彼等所結合之氮原子，係形成5_至1員 環，或 團
R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基 其中 人 (cr8RC9)R:R7 ；Υ*, cr6r7
FT (II)
Y1表示碳原子，或若R5表示一對自由電予，則其亦可表 示氮原子， q與r，若γΐ表示碳原子，則表示數目〇或1，或 q與r ’若γ1表示氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子、羥基、胺基、烷胺基、q ^環_燒胺基 N_(C3-6_環烷基）-烷胺基或二烷胺基、烷基、 環燒基、二烷胺基-c2_7-烷基、羧基烷基、 三氟甲基、c3_6. 烷氧羰基烷基 88720 -26- 200413317 、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基或N_(烷基磺醯基）_烷胺基， 或右Y不表π氮原子，則其表示羧基或二烷胺基甲基， 苯基、苯基-q·3-烷基、吡啶基或二畊基，其可在各情況 中被氟、氣或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基 取代， 飽和或單-或多不飽和4-至7-員氮環烷基，5_至7_員氧氮· 、二氮-或二氮環烷基，至9_員氮雙環并-或二氮雙環烷 基，μ烷基斗六氫吡啶基胺基或1-烷基斗六氫吡啶基胺基 磺醯基， 同時上又所提及之單_與雙環狀雜環係經由氮或碳原子 結合， 上文所提及單-與雙環狀雜環之亞曱基可被羰基或磺醯 基置換， 在上又所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合至氮 、氧或硫原子之任何亞甲基，可被一或兩個氟原子取 代， 上文所提及之單-與雙環狀雜環可被一或兩個Ci_ 3 _烷基 取代，其中各亞甲基可被至高2個氟原子取代，且各 甲基可被至高3個氟原子取代，及/或 可被Cy環燒基_Cl·3-燒基、苄基、Ci 4烷醯基、二 燒基）-胺基或烷基磺醯基，被烷氧羰基、苄氧羰 基、坑氧羰基燒基、幾基或複基燒基取代， R5表示氫原子、Cy燒基或烷氧羰基，或 若Y1表示氮原子，則其亦可表示一對自由電子，或 88720 -27- 200413317 若Y1表示碳原子，則R4R5 —起表示5-至6-員環脂族環， 其中-或兩個亞甲基可被姻或七(甲基）基團置換，且一 或兩個另外之亞甲基可被一或兩個幾基置換， R6與R7 ’其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子或 C!-3·燒基或二-(Ch-垸基）_胺基，及 R8與R9 ’其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子或 匸㈠-燒基羧基或^^-燒氧羰基， 而除非另有述及，否則上文所提及之垸基或被包含在上述 基團中之烷基’係含有⑴個碳原子，且可為分枝或未分 枝’且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或 溴原子，被氰基或羥基單_、二-或三取代，且取代基可為 相同或不同。 本發明之第八項具體實施例包括上文通式①化合物，其中 A表示氧原子， X表示氧原子、亞胺基或亞甲基， U表不甲基、乙基、&amp; -烯基或c2-4-炔基，其中亞甲基可被 至咼2個氟原子取代，且甲基可被至高3個氟原子取代， v表示胺基或羥基， W表示氫、氯或溴原子或三氟甲基， R1表示4-(2-酮基-i，2,4,5-四氫-i，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶_ 1-基、4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_峻唑啉-3-基）-六氫吡啶小基、4-(5-酉同基-3-苯基_4,5_二氫-l，2,4_三唑小基）-六氫吡啶小基、4-(2-酮基-1，2-二氫_咪唑并[4,5-c]喹啉：基）_六氫吡啶小基、4_(2_酮基-^ 二氫-4H_嘍吩并[3,4-d]嘧啶各基）-六氫吡啶小基、4-(2-酮基-1，Φ 88720 -28- 200413317 二氫-2H-峰吩并[3,2_d]嘧啶各基）—六氫吡啶小基、4_(5__基- 4,5,7,8-四氫-2-硫-4,6-二氮•奠-6-基）-六氫p比基、4_(2、綱其_ 1，2,4,5-四氫…塞吩并[3,2-dH，3_二氮七圜各基）_六氫吡啶小基、‘ (2-酮基-1，2,4,5-四氫-嘧吩并[2,3_dH&gt;二氮七圜；基）_六氫吡啶- 1-基，或4-(2,基-I，4-二氫-2H-噻吩并[2,3-d]嘧啶_3_基六氫吡 啶小基， 同時上文所提及在碳骨架中之單-與雙環狀雜環可另外被 甲氧基單取代，
R2表π苯基甲基或C·2 — 7-烷基，其可在〇位置被苯基、胺基、 ’元胺基或—燒胺基取代， 同時上文所提及之苯基可被胺基_Ci3_燒基、q 丁烷胺基_ ▲基或二燒基&gt;胺基-Cn燒基取代，或 R3表示氫原子或Ci—3-烷基，
R2與R3和彼等所結合之氮原子-起表示7_二甲胺基甲基_ 1，2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜稀基各基$ 2.胺基切&gt; 四氫-口塞 吐并[4,5-d]—氮七圜烯各基-，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 R5 /(C5^9)人 2_cI6R77 N，（CR8R9)r、CF^7 R4 ，（III) 其中 由電子，則其亦可表 γ1表示碳原子，或若R5表示一對 88720 -29- 200413317 示氮原子， q與r，若Y1表示碳原子，則表示數目，或 q與r ’若Y1表示氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子， 苯基、罕基或咐啶基，其可在各情況中被氟、氯或溴原 子，被二氟甲基幾基、甲基或甲氧基取代， 羥基、羧基、甲基、三氟甲基、正-丙基、苯基、對-甲 苯基、對-三氟甲基羰基-苯基、對二甲胺基丙基）_苯基 、胺基、苄基、第三-丁基胺基、二甲胺基、二乙胺基、 二乙胺基甲基、2-二甲胺基乙基、2-二乙胺基乙基、5-胺 基戊基、甲氧羰基、甲氧羰基甲基、全氫_ 一氮七圜晞小 基、4-甲基-全氫_1，4_二氮七圜小基、曱基小六氫吡啶基冰 基、4-六氫吡畊-1-基、4-乙醯基-六氫吡畊小基、4-環丙基 甲基·六氫吡畊-1-基、四氫吡咯小基、4-乙基六氫吡畊-1-基、4-異丙基-六氫Ρ比喷小基、六氫ρ比淀小基、六氫说淀冰 基、嗎福啉-4-基、4,4-二氟-1-六氫吡啶-μ基、μ甲基小氮_ 雙環并[3.2.1]辛-4-基、4-甲基-六氫pHI-基、4-乙基六氫外匕 啡-1-基、1-甲基-六氫吡啶-1-基、4-羧曱基-六氫吡畊-1-基、 1-叛甲基-7T氫外I：咬-4-基、4-爷氧談基·六氫p比ρ井-1-基、1-乙 氧羰基甲基-六氫吡啶-4-基、一氮四圜-μ基、5-甲基-2,5-二 煎i -雙彡哀并[2.2.1]庚-2-基、1-爷基·&quot;六氮p比淀-4-基、4-爷基-六 氫吡畊-1-基、4-二甲胺基甲基小苯基、2,2,2-三氟乙基-六氩 17比11井-1-基、1-甲基橫酿基鼠p比咬-4-基、六氮ρ比咬-1-基-甲基、1-甲基-六氫吡啶-4-基-胺基、甲基磺醯基胺基、N- 88720 -30- 200413317 甲基磺醯基-N-甲胺基、N-(環戊基卜甲胺基、二酮基_入、 異嘍唑啶-2-基、2·酮基-全氫n,号畊各基、環己基、2_酮 基-四氳咪唑小基、2-甲基··咪唑+基、本甲基·味唑小基、孓 嘧唑-2-基、2,4-二甲基-咪唑*4-基、4-咪唑小基、丨又4_三唑小 基、1_氮_雙環并[2.2.2]辛-3_基、；μ甲基六氫吡啶冬基呷基 磺醯基、1Η-咪唑-4-基、4-乙氧羰基甲基_六氫吡畊小基、^ 乙氧羰基-六氫吡啶-4-基、4_第三-丁氧羰基甲基_六氫吡畊_ 1-基、1-(2,2,2-三氟乙基）-六氫吡啶斗基、孓甲基磺醯基·六 氫吡啡小基、2-羧基斗甲基-六氫吡啡小基、3_羧基斗甲基· 六氫吡基、2-乙氧羰基斗甲基-六氫吡啡小基、％乙氧 羰基冰甲基_六氫吡啡+基或4_(2,2,2_三氟乙基六氫吡畔+ 基， R5表不氫原子、甲基，或若γι表示氮原子，則其亦可表 示一對自由電子，或 右Υ1表不碳原子，則圮與厌5一起表示丨_甲基·亞六氫吡啶斗 基、亞環己基或亞四氫咪唑_2,4_二酮_5_基， RI4R於各情況中，表示氫原子或二甲胺基，及 R8與R9於各情況中，表示氫原子、羧基或乙氧羰基， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在於 其他基團内之烷基，係包含丨至7個碳原子，且可為直鏈或 刀枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、 虱或溴原子，或被氰基或羥基單_、二-或三取代，且取代 基可為相同或不同。 88720 200413317 下列係被提及作為上文通式〇〇最特佳化合物之實例： 結構 名稱 (1) &lt;? 對掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(4-甲基-：ττ風叶卜井-1 -基)-ττ氮口比 淀-1-基]-4-[4-(2-S 同基-1，2,4,5-四氮-1，3-尽并二氮1七圜-3-基)-7^鼠卩比咬-1_ 基]-丁-1，4-二酮 (2) ：4 ος^〇 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基-爷基)-1_ (广曱基-[4,4’]雙六氫吡啶小基)-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基)-六 氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮 ⑶ % α ^ 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-宇基)小 [4-(4-甲基-六氫吡畊-1 -基)-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4 唑 琳-3-基)-六氫峨淀-1-基]-丁-1，4-二酮 (4) 广]*人入r。 0 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基)小 [1，4’]雙六氫吡咬-Γ-基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎唆p林-3-基)-六氫p比咬-1-基]-丁-1，4-二酉同
88720 32- 200413317 結構 名稱 (5) 2-(4-胺基-3-氣基-5-三氣甲基-卞基)-4_ [4-(2-酮基-1，4-二氫-2Hw奎唑啉-3-基)-六氫17比淀-1-基]-1-(4-ρ比淀-4-基-六氫 吡畊小基)-丁-1，4-二酮 (6) rv^S0 οςχ° 9 &lt;cr 2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-芊基)-1-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基胺基)-六氫 外匕淀-1-基]-4-[4-(2·嗣基-1，4-二氮-2H·* 喹唑4-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮 ⑺ ΓΝιΧσ … ο?〇 0 [4-(1-{2-(4-胺基！氣基-5-三氟甲基-芊基)-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-0奎唑淋-3-基)-六氫吡啶小基]-丁醯 基}-六氫ρ比淀-4-基)-六氫咐^井-1-基]-醋酸 (8) 1^0-、 r^cr° 0 〇ςχ〇 0 (Γ-{2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷 基)-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-口奎也17林-3*•基)-ττ風卩比咬-1-基]-丁酿基 }-[4,4’]雙六氫吡啶-1-基)-醋酸曱酯 (9) 广N人）VNJ οςχ? 0 (Γ-{2-(4-胺基-3-氯基冬三氟甲基-爷 基)-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎士林-3-基)-六氫ρ比咬-1-基]-丁酿基 }-[4,4']雙六氫吡啶小基)-醋酸 (10) 針掌性 ：^9 η 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫吡啶-1-羧酸-[(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基)-2-1，4-雙ττ風口比咬-1 -基-2-S同基-乙基]· 醯胺 (11) 。公嫌 ?H， CQ^O、今 aCHi 4-(2-g同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯幷二氮 七圜-3-基)-六氫ρ比咬-1-叛酸-[(R)-ΙΑ 胺基-3-氯基-5-二 氣甲基-爷基 )-2-(4-二甲胺基-六氫吡啶小基)-2-酮基-乙基]-酿胺
88720 -33- 200413317 結構 名稱 (12) 對掌性 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜冬基)-六氫吡啶小羧酸-[(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基基)-2-酮基-2-(44比淀-4-基-六氫?比0井-1-基)-乙基]-醯胺 (13) P F 對掌性 ° 甘 个cr° ‘(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜各基)-六氫吡啶-1-羧酸-[(R)-l-(4-胺基-3-氣基-5-三氟1甲基-爷基)-2-(1 甲基-4,4’-雙六氫吡淀基-1-基)-2-酮基-乙基]-醯胺 (14) 2 對掌性 4-[1-(⑻各(4-胺基各氯基-5-三氟甲 基-苯基)-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡咬小 羰基]-胺基}-丙醯基)-六氫吡啶-4-基]-六氫吡啫小羧酸苄酯 (15) ^ nt'\± [1 (⑻-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基)冬{[4_(2_ 酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并一氮七圜烯-3-基)-六氫吡淀小 羰基]-胺基}-丙醯基)-4,4’-雙六氫吡啶 -1-基]-醋酸乙酯 (16) 對掌性 〇 〇9；〇、今〇&quot; 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫吡啶小羧酸-{(R)-l-(4-胺基-3-氣基-5-三氣甲基-爷基)-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基)-六氫吡啶-1-基]-2-S同基-乙基}-酿胺 (17) P F 對掌性 〇ft心 HG 4-(2-S 同基-1，2,4,5-四風-1，3-本并 &gt;一ML 七圜-3-基)-六氫吡啶小羧酸-{(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟曱基-爷基)-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡畊-1-基]-2-嗣基-乙基}-酿胺 (18) ca^ryCr^ 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫吡啶小羧酸-[(R)-l-(4-胺基·3-氯基-5·三氟甲基-本基)-2-(4-一氮四圜-1-基-六氫ρ比淀-1-基)-2-嗣基-乙基]-酿胺 88720 -34- 200413317 結構 (19)
軒掌性 名稱 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫吡啶小羧酸-{⑻小 (4-胺基-3-氯-5-三氟甲基-爷基)-2-[4-(5-甲基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基 )-六氮卩比咬-1-基]-2-嗣基-乙基卜酿胺
(20) 對掌性 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫ρ比淀-1-叛酸-[⑻小 (4-胺基-3-氯基-5-二氟甲基-宇基)-2-酮基-2-(4-六氫p比呼-1-基-六氫p比淀-1-基)-乙基]-酿胺
軒掌性 [r-((R)-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-g 同基-1，2,4,5-四氫-1，3-冬并&quot;氣七園稀&quot;_3-基)-7Τ氮P比淀《·1_ 幾基]-胺基}-丙酿基)-4,4’-雙六氫ρ比咬. 1-基]-醋酸 (22) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮 七圜冬基)-六氫吡啶小羧酸-[1_(4_胺 基-3-氣基-5-三氟甲基-辛基)-2-1,4’-雙 7比咬-1·-基-2-嗣基-乙基]-酿胺 (23)
(24)
對掌性 (S)-2-(4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基；基 )-1-[4-(4-甲基-六氫六氫p比 淀-1-基]_4-[4_(2-酮基-I，2,4,5-四氫-1,3-丰并一鼠七圜-3-基)-六氣p比咬-i_ 基]•丁-1,4-二酉同 (S)-2-(4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基-节基 )-4-[4-(2 删基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-六氫π比咬-1-基]比 啶-4-基-六氫吡畊-1-基)-丁-ΐ，4-二酮 (25)
曰r 对掌性 (S)-2-(4-胺基-3-&gt;臭基-5-三氟甲基-爷基 )小1，4’-雙六氫吡咬-1’-基-4-[4-(2-酮基 -1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1,4-二酮 88720 -35- 200413317 結構 名稱 (26) P F 對掌性 (S)-2-(4-胺基-3-&gt;臭基-5-二氟甲基-卞基 )-1-[4-(1-甲基-7T風卩比淀-4-基)-ττ氯p比 畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-+并二氮1七圜-3-基)-7^氯?比淀-1-基]-丁-1，4-二酮 (27) NH, 對掌性 crc 兮ΓΓ (S)-2-(4-胺基-3-&gt;臭基-5-二狀)甲基基 )-1-(1 甲基-4,4’-雙 ττ 氮ρ比咬-1 -基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七園-3-基)-ττ風p比淀-1-基]-丁-1，4_ 二酮 (28) U 対掌性 (S)-2-(4-胺基-3-三氣甲基爷基)-1-[4_ (4-甲基-六氫吡畊小基)-六氫吡淀小 基]斗[4_(2-酮基-丨，2,4，^四氫_1，3_苯并 -—氮七圜-3-基)-ττ風p比咬-1-基]丁 _ 1，4-二酮 (29) ψ 對掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基基 )-1-(4-二甲胺基-穴氮p比咬-1-基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七 園-3-基)-7Τ風卩比咬-1-基]-丁-1，4-二酉同 (30) 9 對掌性 /6? 〇^又 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基基 )-1-(3-二甲胺基-7T氮卩比咬-1-基)_4-[4_ (2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 園-3-基)-7^風卩比淀-1 -基]-丁-1，4-«一S同 (31) 9« 對掌性 &quot; 〇 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基 )-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二 鼠七圜-3-基)-ττ氣卩比咬-1-基]-1-(4-四氣卩比p各-1-基-7T風卩比咬-1-基)-丁-1，4-二酮 (32) 9 對掌性 SCH, ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )-1-(Γ-甲基-4,4·-雙六氩吡啶小基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基)-ττ氮卩比咬-1-基]-丁-1,4-二酮
88720 -36- 200413317 結構 名稱 (33) 对享性 Q (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基孑基 )-1-[4-(4-環丙基甲基-六氫吡畊小基)· 六風^比咬-1-基]-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5_ 四氫-1，3-苯并二氮七圜·3_基)-六氫口比 咬-1-基]-丁-1，4-二酉同 (34) 對掌性 〇 (S)-2-(4-胺基-3-氯基冬三氟甲基；基 )-1-(4_嗎福琳冰基-六氫ϊτ比咬-1-基)冰 [4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3·苯并二氮 七圜各基)-六氫p比咬小基]-丁 -1，4-二酮 (35) 對掌性 ° 〇 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜各基)-六氫p比咬-1-基]-1-(4-全 氫一氮七圜婦-1-基-六氫吡啶-1-基)-丁-1,4-二酮 (36) Λ&gt; 對掌性 〇、 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )小[4-(4-甲基-全氫-1，4_二氮七圜-1 -基 )-六氫吡啶-1-基]-4·[4-(2-酮基-1，2,4,5-四乳-1，3·苯并二氮七圜·3_基)-六氫u比 咬-1-基]-丁-1，4-二嗣 (37) rV;^» 财掌性 οςκ&gt;^^ ° Ct H,C (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(4-異丙基-六氫u比α井小基)_六氫 吡啶-1-基Η-[4_(2·酮基-1，2,4,5-四氫-I，3-丰*并一氮七圜各基)-六氫ρ比咬-1-基]-丁-1,4-二酬 (38) 対掌性 Ofto 命' ο (S)-2-(4-胺基冬氯基-5-三氟甲基基 )-1-1，4’-雙六氫吡啶-i，_基冰[4-(2-酮基 -1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜冬基)- 六虱卩比咬-1-基]-丁-1，4-二晒 (39) ? 對掌性 ryy (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-节基 )-1-[4-(1-甲基-六氫a比咬-4-基)-全氫-M-二氮七圜小基H-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)- 7T鼠卩比淀-l-基]-丁-1，4-二酉同 88720 -37- 200413317 結構 名稱 (40) q 對掌性 A? «Λ (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[3-(4-甲基-7T氮p比哨'-I-基)-一氮四 圜-1-基]·4-[4-(2·嗣基-1，2,4,5-四氮_ 1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡淀小 基]-丁-1，4-二酮 (41) ςι 針掌性 CCK&gt;A Η 0 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-二氣甲基基 )-‘[4_(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]小(3-四 氫吡咯-1·基-一氮四圜小基)-丁-1，4-二酮 (42) α 對掌性 A? C〇C〜ο (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-节基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]-1-(3-六氫吡啶小基-一氮四圜-1-基)-丁-1，4-二酮 (43) 9 對掌性 XX} 〇&gt;〇Η Η 0 η/ (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )小(3-二乙胺基一氮四圜小基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基)-六風p比淀-1-基]-丁-1，4-«一酉同 (44) α 針拿性 A? (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-辛基 )小(4一氮四圜小基-六氫吡啶小基)-4-[4-(2-酮基-1,2,4,5-四氫-1,3-苯并二 氮七圜各基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (45) Xp, 对掌性 ^Νγ° H^C (S)-1 -[4-(4-乙酿基-六氫p比呼-1 -基)-六 風口比咬-1-基]-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氣 甲基-字基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫ρ比咬-1-基]-丁-1,4-二酮 (46) α 針掌性 CftO 也C: (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基4基 )-1-(4_二乙胺基甲基-六氫P比淀小基)· 4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜各基)-六氫p比咬小基]-丁-1，4-二酉同 88720 -38- 200413317 結構 名稱 (47) P 對掌性 Ct (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(4-乙基-六氫p比η井小基)-六氫口比 啶-1-基]冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫?比咬小 基]-丁-1,4-二酮 (48) 9 対苯性 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基 )-1-[4-(1-乙基-六氫i?比淀-4-基)-六氫叶匕 畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫?比淀小 基]-丁-1，4-二酮 (49) α 對掌性 Λ? (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基4基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]小 (3,4,5,6-四氫-21^4,4’-聯吡啶小基)-丁 -1，4-二酮 (50) ： σ 對掌性 \^Ν (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-卞基 )_4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 亂七園-3-基)-六風p比淀-1 -基]-1-(4-t7比 咬-4-基-六氫吡_小基)-丁-1，4-二酮 (51) a 對以生 聊〜Ο (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]小(3-全 氫一氮七圜婦小基一氮四圜小基)-丁-1，4-二酮 (52) a 對掌性 fjC? (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基 )-1-[4-(1-卞基-六風卩比症-4-基)-ττ氣口比 57 井-1-基]-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四風_ 1，3-苯并二氮七圜各基)-六氫吡啶-1-基]••丁-1,4-二酮 (53) j? 針掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-亨基 )小[4-(4-芊基-六氫吡畊-1-基)-六氫吡 咬-1-基]-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5-四氯-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮 RR720 -39- 200413317 結構 名稱 (54) P 掌性 / CH, Η,〇 (S)-2-(4-胺基-3-氯基冬三氟甲基-爷基 )-1-(7-二甲胺基曱基-1，2,4,5-四氫-3-苯 并一氮七圜烯基-3-基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫ρ比淀小基]-丁-M-二酮 (55) 對掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(4-二甲胺基甲基-苯基)-六氫吡 啶小基]4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-τς·氮p比淀-1-基]-丁-1，4-二酉同 (56) &gt;：p針掌性 P° σ ，vP (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-节基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氣七圜-3-基)-：rc風^比淀-1-基]-l-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-六氫叶基]••六 風口比咬-1-基}-丁&quot;·1，4-二嗣 (57) 針掌性 K (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-苄基 )-1-(Γ-甲烷磺醯基-4,4’-雙六氫吡咬小 基)*4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 二氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮 (58) γ, nt'\± η o &gt;=〇 a 8 H.C (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )小(9-甲基-3,9-二氛-螺[5.5]十一各基 )_4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3·基)-六氫p比淀-1-基]-丁-1，4-二酮 (59) 對掌性 CQO^cfw η o &gt;=*〇 a (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-节基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_ 苯并二 亂七圜基比淀-1-基]-1-(4-ττ 風口比咬-1-基甲基-7Τ風Ρ比咬-1-基)-丁-1，4-二酮 (60) 針掌性 ° ya CH, (S)-2-(4_胺基-3-氣基-5-三乳甲基-爷基 )-1-[4-(2-二甲胺基-乙基)-六氫p比咬-1-基]-4-[4-(2_ 嗣基-I，2,4,5*·四氯-1，3-苯并 二氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮
88720 -40- 200413317 結構 名稱 (61) ' C〇^n_O^Ctnh, Η 0 Ο C* 飞 CH, (S)l(4-胺基-3-氣基-5-三象甲基-爷基 )-N-甲基-Ν-[2-(1 -甲基-六氫吡啶-4-基 )-乙基]-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基)-六氫ρ比淀-1-基]-丁醯胺 (62) Vp對掌性 0ζΚ&gt;^ί: η ο &gt;»〇 α Η^Ν Ο (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-N-甲基-N-(l -甲基-六氫吡啶-4-基甲 基)-4-S 同基-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡咬-1-基]-丁醯胺 (63) F F對掌性 Η 0 &gt;=*0 Cl σ (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-U-苯并二 氮七圜各基)-六氫吡啶-1-基]小六氫 叶匕咬-1**基-丁-1，4-二酉同 (64) F户娜 〇^νΌ·^^νη， °夕。。 H,C (S)-2-(4-胺基-3-乳基-5-二氟甲基-卞基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 亂七園-3-基)-ττ氣卩比淀-1-基]-1-(4-丙 基-六氫p比淀-1-基)-丁-1，4-二酮 (65) /F針掌性 C〇O^CfC^NHi H 0 V*° Cl 〇P (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-二氟甲基基 )小(4-芊基-六氫吡啶小基)-4-[4-(2-酮 基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫p比淀-1-基]-丁-1，4-二酮 (66) 針掌性 cq-c^-4- η o )-〇 σ ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(2-二乙胺基-乙基)-六氫?比症-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 二氮七圜-3-基)-六氩吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮 (67) \L, ^ 〇(^·〇·*^ς^ΝΗϊ 。8a (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基 )-1-(3-氮-螺[5.5]十一-3-基)-4-[4-(2-酮 基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯幷二氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮
88720 -41 - 200413317
結構 名稱 (68) η ο &gt;-〇 a Q H,C-N| N-(l-{(S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲 基-卞基)_4-嗣基-4-[4-(2-@同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吨 淀-1-基]-丁酿基}-ττ風卩比咬-4-基)-N-甲基-曱烷磺醯胺 (69) F户摩 Ο V*0 ° P H,c-sa〇 N-(l-{(S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲 基-芊基H-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡 啶小基]-丁醯基卜六氫吡啶-4-基)-甲 烷磺醯胺 (70) 對掌性 η o α 0 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(環戊基-甲基-胺基)-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯 并一鼠七園-3_基風p比咬-1-基]-丁·* 1，4-二酮 (71) }糊 0 H，C (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基 )小(4-甲基-六氫吡啶小基)-4-[4-(2-酮 基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_ 基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (72) 對掌性 e H,C-0 (l-{(S)-2-(4*•胺基-3-氣基-5-三氣甲基_ 芊基)-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-U-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡 1啶小基]-丁醯基}-六氫吡啶-4-基)-醋酸甲酯 (73) F F 對掌i CQO^^cfNH: η o )=〇 a P HO 生 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基 )-1-(4-¾ 基-六氫p比咬-1-基)-4-[4-(2-嗣 基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (74) 紂掌性 C〇O^CpC^NM， ⑸-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-亨基 )_4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜冬基)-六氫吡啶小基]小(4_三 氟甲基-六氫吡啶小基)-丁-1，4-二酮 88720 -42- 200413317
結構 名稱 (75) 對掌性 CCKK^、 η ο &gt;=«〇 σ 0 〇s&quot;o (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )-l-[4-(l，l-二酮基-λ 6-異魂咬淀-2-基 )-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫p比 咬-1-基]••丁-1，4-二酉同 (76) 對掌性 0 Ο (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(2.基-全氫-1，3-17号口井-3-基)-六 氫吡啶小基]冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫说淀-1-基]-丁-1，4-二酮 (77) PF 對掌性 η ο &gt;»〇 α 0 Η⑸-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-卞基)-4-嗣基-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四 氫-1,3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-六氫吡啶-4-羧酸甲酯 (78) 對掌性 °，。 (S)-2-(4-胺基-3-氣基·5-三氟|曱基-爷基 )-1-(4-環己基-7Τ 風^ 比淀-1-基)-4-[4-(2_ 酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜▲ 3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (79) V.F ^ CCKK^% η o &gt;«〇 a ,C P ⑸-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-1-(4-弟二-丁基胺基-六氮说咬-1-基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (80) 針掌性 η o )«〇 a (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-二氣曱基基 )-4-[4-(2-g 同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 见七園-3-基風ρ比途-1 -基]-1-(4-麥 基-六風卩比咬-1-基)-丁-1，4-二嗣 (81) 對掌性 V°° H,C (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基·芊基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜冬基)-六氫吡啶-1-基]小(4_對-甲苯基氮^7比症-1-基)-丁-1，4-^一嗣 88720 -43- 200413317 結構 名稱 (82) 針掌性 CC^N&lt;&gt;&lt;^rNHi 0 0 σ 〇乂？。 8-{(S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基)-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮 (83) 户對掌性 CCK&gt;C^fNHi η ο )=〇 α 0 c;、 (S)-2-(4-胺基-3*氣基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(2-酮基-四氫咪唑小基)-六氫p比 淀-1-基]-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮_ 1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫说淀小 基]-丁-1，4-二酮 (84) 7對掌性 CQ^-CKiNHi η ο &gt;=〇 α 0 ΗΖΝ CH, (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氣甲基今基 )-1-(4-胺基-4-甲基-7T氮卩比咬-1-基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (85) QNK, 對掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基 )-1-[4-(1-甲基-7T風p比淀-4*基)-ττ鼠叶匕 畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡症小 基]•丁-1，4-二 6同 (86) F F 針掌性 ΟΟ^Ο^γΟ:”' (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-二氟甲基-卞基 )小(2-胺基-4,5,7,8-四氩&lt;塞唑并[4,5-d] 一氣七圜缔-6-基)-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (87) 對掌性 it' 〇Q〇.〇^V^b (S)-2-(4-胺基-3-氯基冬三氟甲基-爷基 )-1-[4-(2-甲基-咪σ坐基)-六氫p比咬小 基]冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 二氮七圜各基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (88) F F 對掌性 。衣 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基 )-1-[4-(4-甲基-咪峻-1-基)-六氫p比淀-1-基]-4-[4-(2·酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 二氮七圜-3-基 &gt; 六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮
88720 -44- 200413317 結構 名稱 (89) fy：FF 對掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-苄基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二 氮七圜各基)-六氫吡啶小基]小(4-噻 唑_2-基-六氫吡畊小基)-丁-1，4-二酮 (90) F F 對掌性 (S)-2-(4-胺基各氣基-5-三氟甲基爷基 )-1-[4-(2,4-二甲基-咪σ坐-1-基)_六氫p比 啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-冬并一~氮七園-3-基)-ΤΤ氯卩比咬-1 _ 基]-丁-1，4-二酮 (91) 對掌性 Snh, ⑸-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-1-(4-咪吐-1-基-六氫p比咬-1-基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基)-7^風卩比咬-1-基]••丁-1，4-二酉同 (92) 針掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-苄基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜各基)-六氫吡啶-1 -基]小(4-1，2,4-三唑小基-六氫吡啶-1-基)-丁-1,4-二酮 (93) F p 針掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基夺基 )·1-[4-(1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基)-六 氫吡畊小基]·4_[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-I，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫ρ比淀-1-基]-丁-1，4-二酉同 (94) F F ? 5: ος^χ^ο (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二 氮七圜各基)-六氩p比淀-1-基]小六氫 吡畊-1-基-丁-1，4-二酮 (95) P,F 針掌性 QQ:心 外 4-{(S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基· 苄基)-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-六氫吡畊小磺酸-(1-甲 基-六氫说淀-4-基)-酿胺 88720 -45- 200413317 結構 名稱 (96) Cl 對掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基基 )-N-(5-胺基-戊基)-4-S同基-4-[4-(2-嗣基 -1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫说咬小基]-丁酿胺 (97) σ 釺掌性 一 〇 以〆。^·7 οχΓ 1 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-N-(3-胺基甲基-芊基)-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁醯胺 (98) ° j。。 l-{(S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-卞基)-4-嗣基-4-[4-(2-酬基-1，2,4,5-四 風-1，3-尽并二氛七圜-3-基鼠7比淀-1-基]-丁龜基比淀-4-棱酸 (99) 對掌性 0 e〇a HO (l-{(S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟曱基-卞基)-4-嗣基-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四 氫4,3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁醯基卜六氩吡啶-4-基)-醋酸 (100) ? Ht'fi (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-二氟甲基-卞基 )小[4-(8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基)-六氩吡畊小基]冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (101) Cl 對掌性 ix? cc^Soh (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-宇基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]小(4-六 氫吡17井小基-六氫吡啶小基)-丁-1，4-二 酮 (102) JlP娜 °〆 hh^n (S)-2-(4-胺基！氣基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(1Η-咪唑-4-基)-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1,4-二酮 88720 -46- 200413317 結構 名稱 (103) j 対掌性 ⑸·2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二 氮七圜各基)-六氫吡啶小基]小{4-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-苯基]-六氫吡畊-1 -基} - 丁_ 1，4-二画同 (104) κ,ν α 對掌性 Η 0 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基 )-1-[4-(4-甲基-六氫?比$-1-基)-六氫p比 啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4 峻琳-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二 酮 (105) η,ν^ο 對掌性 。叫 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-亨基 )小[4-(4-甲基-六氫吡畊小基)-六氫吡 咬-I-基]-4-[4-(5-嗣基-3-苯基-4,5-二氮 -1，2,4-三唑-1-基)-六氫吡啶-1-基]-丁-1,4-二酮 (106) Η,Ν^σ 對掌性 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基 )-1-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基)-六氫吡 啶小基H-[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并 [4,5-c]卩奎1^-3-基)-7T 風?比淀-1 -基]-丁_ 1，4-二酮 (107) η,ν σ 針掌性 s々；o^oo. (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基 )-Η4-(4-甲基-六氫吡畊小基)-六氫吡 啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2-二氫-4Η-嘍 吩并[3,4-d]p密咬-3-基)-六氫ρ比咬-1-基 ]-丁-1，4-二酮 (108) F p 對掌性 ο〇^ν&gt;^〇^ν ⑸-2-(4-胺基：氯基-5-三氟甲基-辛基 )-1-[4-(5-甲基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1] 庚-2-基)-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮 (109) F c 對掌性 ΟΟ^Λγό^- ⑻-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-辛基)-1-[4-(4-甲基-全氫-1，4-二氮七圜小基)-77風^比淀-1-基]-4-[4-(2-§同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫ρ比 淀-1 -基]-丁-1，4-二酉同
88720 -47- 200413317 結構 名稱 (no) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氣甲基-爷基)_ 1-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-全氫-1，4-二氮七圜小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氩口比 淀-1 -基]•丁-1，4-二酉同 (111) F f 對掌性 Ρ\-ζ\Ρ (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基)-H4-(l-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡 口井-1-基]-4-[4-(2-S 同基-1，2,4,5-四氣_ 1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡淀小 基]-丁-1，4-二酉同 (112) Ff 針掌性 p-&lt;P Ο^ΛγΟ 总 ⑸-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基)-H4-(l-氮-雙環并[2.2·2]辛-3-基)-六氫 吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫?比淀-1-基]-丁-1，4-二酮 (113) F F 對掌性 (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三敗甲基-爷基)_ 1-[4-(4-甲基-六氫吡_小基)-六氫吡 淀-1-基]-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-I，3-苯并二氮七圜-3-基)-六氫吡淀小 基]-丁-1,4-二酮 (114) F F 對掌性 ty^； (S)冬(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基)-4-[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-ττ氮?比淀-1-基]-l-(4*全 氫*•一氮七圜稀'-1-基-六氫?比淀小基)-丁-1，4-二酮 (115) Fv 職 ος^ρ^τά0 ⑸-2-(4-胺基-3,雙-三氟甲基-爷基)-雙六氫吡啶-1’-基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜-3-基)-六鼠卩比咬-1-基]-丁-1，4-二嗣 (116) F^F 釺掌性 CQ-C^〇h ⑸-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基；基)-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基)-六氩p比咬-1-基]小(4-六氫#井-1-基-六氩叫:淀-1-基)-丁-1，4-二酮 -48- 88720 200413317 結構 名稱 (117) Ff 紂掌性 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫吡啶小羧酸-{(R)-l-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-节基)-2-[4-(4-甲基-六氫吡哜小基)-六氫吡啶小 基]-2-酮基-乙基卜醯胺 (118) fF 對掌性 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫吡啶小羧酸-{(R) - Ι-β-胺基-3,5-雙-三氟甲基 - 芊基 )-2-[4-(1-甲基-六氫吡啶斗基)·六氫吡畊-1 -基]-2-嗣基-乙基}-酿胺 (119) Τ 娜 α^οΆ'ο’ο 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜各基)-六氫吡啶小羧酸-[(R)-l-(4_胺基_3,5-雙-三氟甲基-爷基&gt;2-1，4’-雙六氫吡啶-Γ-基-2-酮基-乙基]-醯胺 (120) F^F 針掌性 CQ儀θ〇η 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫吡啶小羧酸-[(R)-l-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基)-2-酮基 -2-(4-tc風口比呼-1-基-六風p比淀-1-基)-乙基]-醯胺 (121) FFP 對掌性 ϋ: 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基)-六氫吡啶-1-羧酸-(R)-H‘ 胺基-3-乳基-5-二氣曱基-卞基)-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基)-六氩吡啶-1 -基]-2-酮基-乙酯 (122) ,a： 〇ΓΧ^Ν Η 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4 唑啉-3-基)-六氫吡啶-1-羧酸-[2-[1，4’]雙六氫吡啶-1’-基-1-(4-〉臭基-3-曱基-卞基)-2-酉同基-乙基]-酿胺 (123) ιχα; οςχ， 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4 唑啉-3-基)-六風57比咬-1-叛酸-[1-(4-&gt;臭基-3-甲基_ 芊基)-2-( Γ-甲基_[4,4’]雙六氫吡啶-1 -基)-2-嗣基-乙基]-酿胺
88720 -49- 200413317 結構 名稱 (124) 4-(2-酮基-1,4-二氫-2H-哇唑啉-3-基)-六氫吡啶小羧酸-{1-(4-溴基-3-甲基-卞基)-2-[4-(4**甲基-六氮口比喷小基)-六 鼠^比淀-1 -基]-2-S同基•乙基}-酿胺 (125) οςχ，、备，Η3 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-哇唑啉-3-基)-六氩吡啶小羧酸-{1-(4-溴基-3-甲基-芊基&gt;2-[4-( 1 -甲基-六氫吡啶-4-基：l·六 氮口比51井-1-基]-2-嗣基-乙基}-酿胺 (126) 。r〇C ccx° s α〇' H οΛο {4-[1-(3-(4-溴基-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基)-六 氮卩比淀-1-談基]-胺基}-丙酿基)-六鼠 p比淀-4-基]風卩比哨*-1-基}-醋酸乙酉旨 (127) o成 οα〇 ^ H 〇A0 [Γ-(3-(4-溴基-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氩-2Η-喳唑啉-3-基)-六氫 吡啶小羰基]-胺基卜丙醯基)-[4,4’]雙 六氫ρ比淀-1-基]-醋酸乙醋 (128) O成 H oAo {4-[4-(3-(4-&gt;臭基-3-甲基-尽基)-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喳唑啉-3-基)-六 氮口比症-1-談基]-胺基}-丙酿基)-τς·風 吡畊小基]-六氫吡啶小基}-醋酸乙酯 (129) χ/&amp; OCX? 〇a〇x H ηοΛο {4-[ 1-(3-(4-溴基-3-甲基-苯基 &gt;2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基)-六 比咬-1-碳基]-胺基}_丙酿基氮 口比咬-4-基]-六風卩比哨*-1-基}-醋 (130) 0 Λ [l’-(3-(4-溴基-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2· 嗣基_丨，4-二氮-211-峻峻0林-3-基)-7^鼠 吡啶-1-羰基]-胺基卜丙醯基)-[4,4’]雙 六氫p比咬-1-基]-醋酸 200413317 結構 名稱 (131) {4-[4-(3-(4-&gt;臭基-3-甲基-表基)-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基)-六 氮p比淀-1-談基]-胺基}-丙S&amp;基)-六風 口比口井-1-基]虱卩比症-1-基}_醋§^ (132) * 2-(4-〉臭基-3-甲基-卞基)-1 - [4-(4-甲基· 六氫吡畊小基)-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-六 風kp比淀-1-基]丁-1，4-二嗣 (133) 8-d 2-(4-溴基-3-曱基-芊基)小(Γ-甲基-[4,4’]雙7T風卩比淀-1-基)-4-[4-(2-S同基_ l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-l-基]-丁-l，4-二酮 (134) Nc^ Nc^A Η1，4’]雙六氫吡啶-Γ-基-2-(4-溴基-3 -甲基-芊基)冰[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-嗜峻琳-3-基)-六氫说啶小基]-丁-1,4-二酮 (135) 9fd r^cx Ος^Λ^ 2-(4-&gt;臭基-3-甲基-卞基)-1 - {4-[4-(3-二 甲胺基-丙基)-苯基]-7^氮1?比?7井-1-基}-4-[4-(2-酮基—1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基)*ά氣卩比淀-1_基]-丁-1，4-二酉同 (136) 3〇xS rj-t0H Γ^ζσ … [4-(1 _ {2-(4-、/臭基-3-甲基-卞基)-4-嗣基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4 唑啉-3-基 )-六氫17比咬-1-基]-丁酿基}-六氫p比淀-4-基)-六氫p比喷小基]-醋酸 (137) Ιέα° 丫 ' CClo 0 (1’- {2-(4-&gt;臭基-3-甲基-卞基)-4-S同基-4· [4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-哇唑啉-3-基)-六氫吡啶小基]-丁醯基}-[4,4]雙六氫 吡啶小基)-醋酸甲酯 200413317 結構 名稱 (138) 。 (1|-{2-(4-&gt;臭基-3-1^基-:^基)-4-嗣基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎唑啉各基)-六氫吡啶小基]-丁醯基H4,4f]雙六氫 p比咬-1-基)-酷酸 (139) οςχ”人々w' 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4：唑啉-3-基)-六氫吡啶小羧酸{1-(4-氣基-3-甲基-爷 基)-2-[4-(4-甲基-六氮卩比0井-1-基)-ττ風 口比淀-1_基]-2-嗣基-乙基}-酿胺 (140) 又， 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基)-六氫ρ比咬-1-羧酸-[2-[1，4]雙六氫ρ比咬-I*-基-1-(4-氣基-3-甲基-卞基)-2-8同基-乙基]-醯胺 (141) 。 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4 唑啉-3-基)-六氫吡啶小羧酸-{1-(4-氣基-3-甲基-卞基)-2-[4-(1-甲基-7T風p比咬-4-基)-：rc 風ρ比1:1井-1-基]-2-嗣基-乙基}-酿胺 (142) 。〆， 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基)-六氫吡啶小羧酸-0(4-氣基-3-甲基-芊基)-2-( Γ-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶小 基)_2·嗣基-乙基]-酿胺 (143) OX&quot; H οΛο [1HH4-氣基-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4唑啉-3-基)-六氫 口比咬-1-窥基]-胺基}-丙酿基)-[4,4’]雙 六氫吡啶-1-基]-醋酸乙酯 (144) x/氣 ca? 〇χ H 0A0 ^CH, {4-[1-(3-(4-氣基-3-甲基-苯基)-2-{[4_ (2-酮基-1,4-二氫·2Η-喹唑啉-3-基)-六 風口比淀-1-談基]-胺基}-丙酿基)-：r?風 吡啶-4-基]-六氫吡畊小基)-醋酸第三-丁酯
88720 -52- 200413317 結構 名稱 (145) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-哇唑啉-3-基)-六氫吡啶小羧酸-{1-(4-氣基-3-甲基-芊基&gt;2-酮基-2-[ Γ-(2,2,2-三氟-乙基)-[4,4’]雙六氫吡啶-1-基]-乙基}-醯胺 (146) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉冬基)-六氫吡啶小羧酸-(1-(4-氣基-3-甲基-芊基)-2-酮基-2- {4-[4-(2,2,2-三氟-乙基 )-六氫井-1-基]-六氫p比咬-1-基}-乙 基)-酸胺 (147) CCXo H H〇A〇 [l’-(3-(4-氯基-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喳唑啉-3-基)-六氫 巧匕咬-1-談基]-胺基}-丙硫基)-[4,4]雙 六氮卩比淀-1-基]-酷酸 (148) 2-(4-氣基-3-甲基-卞基)-1 -[4-(4-乙基· 六氫咐/井-1-基)-六氫p比淀-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-六 風口比淀-1 -基]-丁-1，4-二酉同 (149) 2-(4-氣基-3-甲基-卞基)-1-(1’-甲基-[4,4丨]雙7T風卩比淀-1-基)-4-[4-(2-嗣基_ 1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酉同 (150) N Nc^ ^V。 0 HM’]雙六氫吡啶基-Γ基-2-(4-氯基-3-甲基-芊基)-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4唑啉-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮 (151) σ^χ 2-(4-氣基-3-甲基-爷基)小[4-(4-甲基_ 六氫吡畊-1 -基)-六氫吡啶-1 -基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4唑啉-3-基)-六氫1^比淀-丨-基]-丁-1，4-二酮 200413317 結構 名稱 (152) Η 2-(4-氣基各甲基-爷基)小[4-(1- 曱基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡畊小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-f風17比淀-1-基]-丁-1，4-二酉同 (153) 2- (4-氣基-3 -甲基-芊基)小[4-(4-甲烷 石黃§έ基-六氫ρ比3井-1 -基)-六氩ρ比咬-1-基]-4-[4-(2-嗣基-1，4-二氮-2H-p 奎哇琳- 3- 基)-ττ風卩比咬-1-基]-丁-1，4-二嗣 (154) 。々。 Η HjC 2-(4-氯基-3-甲基-卞基)-1-[4-(4-異丙 基-7T见卩比p井-1-基)-ττ風卩比淀-1-基]-4_ [4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-4 唑啉：基)-穴風卩比淀-1-基]-丁-1，4-二酉同 (155) x/c' ο;χτ 〇0^- 1-(2-(4-氣基-3-甲基-宇基酮基_4-[4-(2-S 同基-1,4-二氫-2H-p 奎吐淋-3-基)** 六氣p比咬-1-基]-丁碰基}-4-(1-甲基-六 氫吡啶-4-基)-六氫吡畊-2-羧酸乙酯 (156) 1-(1-{2-(4-氣基-3-甲基-卞基)*:4-§同基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基 )_六風卩比咬-1-基]-丁酿基}-7^風p比咬_ 4-基)-4-甲基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯 (157) 4-(1-{2-(4-氣基-3-甲基-卞基)-4-酉同基·* 4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4 唑啉-3-基 )-六氫p比淀-1-基]-丁酼基}-六氫p比淀-4-基)小曱基-六氫吡畊-2-叛酸乙酯 (158) 4- {2-(4-氣基-3-甲基-卞基)-4-酬基-4· [4-(2-酮基-1,4-二氫-2H-4 唑啉-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}小(1-甲基-六 氫吡啶-4-基)-六氫吡畊-2-羧酸乙酯
88720 -54- 200413317 結構 名稱 (159) CicH, 2-(4-鼠基-3-甲基-卞基)-4-[4-(2-S同基_ 1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-1-基]-l-[l，-(2,2,2-三氣-乙基)-[4,4，]雙 六氮p比咬-1-基]•'丁-1，4-二酉同 (160) οςχ^。飞 2-(4-氣基-3-甲基-芊基)-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基)-六氫吡啶-1 -基]-1 - {4-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-六氫 口比 口井-l-基]-7T 氣 p 比咬-1-基}•-丁-1，4-二酮 (161) ^Ν^〇Η οςι〇 0 [4-(1-{2-(4-氯基-3-甲基-苄基&gt;4-酮基-4-[4-(2-嗣基-1，4-二氮-2H-0 奎峻淋-3-基 )-六氫p比咬-1-基]-丁酿基}-六氫p比咬-4-基)-7^風卩比喷-1-基]-錯酸 (162) 0-CH, pN-Y°'CH, 。 οςχ〇 0 (Γ-{2-(4-氣基-3-甲基-爷基)-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-六獻p比咬-1-基]-丁醯基}-[4,4']雙5氫 吡啶小基)-醋酸甲酯 (163) feorH 广又乂 〇ςχ〇 0 (广{2-(4-氣基-3-甲基-芊基)-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4唑啉-3-基)-六·氮卩比淀-1-基]-丁酿基}-[4,4’]雙7T鼠 口比淀小基)-錯酸 (164) 。/。 αχ°。。（ 1 - {2-(4-氣基-3-甲基-卞基)-4-酬基-4_ [4-(2-酮基-1,4-二氫-2H-4 唑啉-3-基)-六氣口比淀-1 -基]-丁酿基}-4-(1 -甲基-7T 氫巧b咬-4-基)-六氩批畊-2-叛酸 (165) H OH 1-(1-{2-(4-氣基-3-甲基-爷基)-4-酮基_ 4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4唑啉-3-基 )-六氫u比咬-1-基]-丁酼基}-六氫ρ比咳&gt; 4-基)-4-甲基-7T氮卩比57井-2-叛酸
88720 -55- 200413317 結構 名稱 (166) n ^ y〇H 4-(1-{2-(4-氣基-3-甲基-卞基)-4-@同基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η·喹唑啉-3-基 )-穴氣卩比咬-1-基]-丁酿基}-六氮?比咬_ 4-基)-1-甲基-六氫说畊-2-羧酸 (167) χΑ 2-(4-氯基-3-甲基-芊基)小[4-(1-甲基-風卩比咬-4-基)-：rc底卩比卩井-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基)-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 (168) 2-(4-氣基-3-甲基-卞基)-1-[4-(4-甲基-比喷-1-基氣卩比淀-I-基]**4-[4_ (2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七 園-3-基)-ττ風卩比咬-1-基]••丁-1，4-&gt; —酉同 (169) γ err Κ〇*σ ° ΗΝ^,Ν 0 [4-(1-{2-(4-氣基-3-甲基-芊基)-4-酮基-4-[4-(5-嗣基-3-苯基-4,5-二風-1，2,4-二 吐-1-基)-ττ氮11比淀基]-丁酿基 氫吡啶-4-基)-六氫吡畊· 1 -基]-醋酸 (170) V ΓΓν、 〇 ΗΗ^Η 0 (1L {2-(4-氯基冬甲基-苄基&gt;4-酮基-4-[4-(5-S同基-3-苯基-4,5-二風-1，2,4-二峻 -1-基)-tc風卩比咬-1-基]-丁酿基}-4,4 -雙 六氫吡啶基-1-基)-醋酸甲酯 (171) ΗΝ^Ν ό (l’_{2-(4-氯基-3-甲基-芊基)-4-酮基-4-[4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫4,2,4-三唑 小基)-六氫吡啶小基]-丁醯基}-4,4’-雙 六氫p比淀-1-基)-酷酸 (172) Γ5 ϊΓώ： οςχτ^^ 气， 2- (3-溴基-4-氣基-5-甲基基)小[4-(4-曱基-六氫吡畊小基)-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉- 3- 基)**ττ鼠卩比淀-1 -基]-丁，4-^ —酉同 200413317 結構 名稱 (173) 2-(3-溴基-4-氣基-5-甲基-芊基)-l-(r-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶基小基)-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎唑啉-3-基)-六 氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮 (174) Br 〇 2-(3-&gt;臭基-4-氣基-5-甲基-卞基)-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-P奎唑啉-3-基)-六 氮17比淀-1-基]-1-(4-卩比淀-4-基-7T氮口比 15井-1-基)-丁-1，4-二嗣 (175) jjc 2- (3-溴基-4-氣基-5-甲基-爷基)-1-[4-(1-甲基-六氩吡啶-4-基)-六氩吡畊小 基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉- 3- 基)-ττ風卩比淀-1 -基]-丁-1，4-«—^同 (176) Q- 〇-yoh ΓΝχν? 0 OCX? 0 [4-(1-{2-(3-溴基-4-氣基-5-甲基-爷基&gt; 4-酮基-4-[4-(2-酮基-1,4-二氫-2H-4 唑啉-3-基)-六氫吡啶小基]-丁醯基}-六氫0比淀-4-基)-六氫。比喷-1-基]-醋酸 (177) V ?H, 〇 Ρλ〇^τ〇 广N人ΑγΝ J οςχ? ° (V- {2-(3-&gt;臭基-4-氣基-5-甲基基)-4_ 酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4唑啉 各基)-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-[4,4*] 雙六氫吡啶小基)-醋酸甲酯 (178) HlC Br 十# 丫 rNAJvrJ CO? ° H (Γ- {2-(3-&gt;臭基-4-氣基-5-甲基-卞基)-4_ 酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4唑啉 _3-基風?比淀-1-基]-丁酿基}-[4,4’] 雙六氫吡啶小基)-醋酸 (179) ^ X ifV 〇ςχ〇 0 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-4 唑啉-3-基)-六氫吡啶-1-羧酸{1-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基)-2-[4_(4·甲基-六氫吡畊小 基)氮?比咬小基]-2-嗣基-乙基}-醯胺 88720 -57- 200413317 結構 名稱 (180) 0rv c， οςχ〇 0 ^ 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喳唑啉-3-基)-六氫吡啶小羧酸-[2-[1，4]雙六氫吡啶-V-基-1-(3-&gt;臭基-4-氣基-5-甲基-爷基)-2-酉同基-乙基]-酿胺 (181) θ\ CI Η, Η 4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基)-氣17比淀-1-竣酸-{1-(3-&gt;臭基-4-氯基_ 5- 甲基-芊基)-2-[4-(1-甲基-六氩吡啶-4-基)-：rc虱p比3井·-1-基]-2-嗣基-乙基}-醯胺 (182) Bfx CI 〇〇〇 K、Nc：:^v' 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基&gt; 7T風^比淀-1-叛酸-[1-(3-&gt;臭基-4-氯基-5-甲基-爷基)-2-( 1 甲基-[4,4]雙六氫口比 咬-1-基)-2-嗣基-乙基]-龜胺 (183) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4 唑啉-3-基)-穴風17比淀-1-竣酸-[1-(3-&gt;臭基-4-氯基-5-甲基-芊基)-2-酮基-2-(4-吡啶-4-基-7T風卩比呼-1-基)-乙基]-酿胺 (184) ηο 2 2-(4-氯基-3-三氟甲基-芊基)-1-(Γ-甲 基-[4,4]雙六氫吡啶小基)-4-[4-(2-酮 基-1，4-二氫-2Η-4唑啉-3-基)-六氫吡 啶-1-基]-丁-1,4-二酮 (185) r」^V〇G， Wo Η 2-(4-氣基-3-三氟甲基-卞基)-1-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基)-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基 )-7^氣卩比淀-1-基]-丁-1，4-二嗣 (186) A CC^o 1-[1，4’]雙六氫吡啶-Γ-基-2-(4-氣基-3-二氣甲基-卞基)-4-[4-(2-酬基-1，4-«一風 -2H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮
88720 -58- 200413317 結構 名稱 (187) 真0τ [4-(1 - {2-(4-氯基-3-三氟甲基-笮基)-4-嗣基-4-[4-(2-酿1 基-1，4-二氮-2Η-^σ坐琳 -3-基風卩比咬-1-基]-丁酿基}-六氣 外匕淀-4-基)-六氫咐/井-1-基]-醋酸 (188) οςχ〇 0 (1*-{2_(4-氣基各三氟甲基-爷基)-4-酮 基-4-[4-(2-§同基-1，4-二氮-2H-P 奎嗤口林-3-基)-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-[4,4，]雙 六氫吡啶-1-基)-醋酸甲酯 (189) CCio 1 (1’-{2_(4-氯基各三氟曱基-宇基)-4-酉同 基-4-[4-(2-酮基-1,4-二-氫-2H-喹唑啉-3-基風p比淀-1-基]-丁酿基}-[4,4，]雙 六氫吡啶小基)-醋酸 (190) 2-(4-氯基-3-三氟甲基-爷基)小(1匕甲 基-[4,4’]雙六氫吡啶-1-基)-4-[4-(2-酮 基-M-二氫-2H-p奎+林-3-基)-六氫ρ比 淀-1-基]'丁-1，4-二嗣 其對掌異構物、非對映異構物及鹽，而以下化合物 (14) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫—1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫说淀-1-羧酸-{(R)-l-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-苄基）-2-[4-(1-曱基-六氫p比咬-4-基）-六氫p比畊-1-基]-2,基·乙基}·酿胺， (15) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫吡啶小 叛酸-[(R)-1-(4-胺基-3-氯基-5-二氟甲基-爷基）-2-(4-—氮四圜 -1-基-六氫吡啶小基）-2•酮基-乙基醯胺， (16) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶一1-羧酸-{(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-节基）_2-[4-(5-甲基-2,5-二氮-雙環并[2·2」]庚-2-基）-六氫吡啶-1-基]-2-酮基-乙基 88720 -59- 200413317 卜醯胺， (17) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫·1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫咐淀小 叛敗-[⑻-1-(4-胺基-3_氯基-5-三氟甲基-爷基）_2_酮基_2-(4-六 鼠口比呼-1-基-7T鼠P比淀-1-基）-乙基]-酸胺， (18) [r-《R)-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）_2_{[4-(2_酮基_ 1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫P比淀小羰基]_胺 基卜丙醯基）-4,4·-雙六氫吡啶基小基]-醋酸， (19) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫|7比違-1- _ 叛故-[1-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-节基）-2-1，4·-雙六氫外(：淀 基-1’-基-2-酉同基-乙基]-酿胺’ (20) (S)-2-(4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-六氫吡 畊-1-基:l·六氫吡啶小基]斗[4-(2•酮基-1，2,4,5·四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3_基）_六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (21) (S)-2-(4-胺基-3·溴基-5-三氟甲基-爷基）冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3_苯并二氮七圜-3_基）-六氫吡啶小基]小(4-吡啶-4·基-六氫外卜井小基）-丁-1，4-二酮， 鲁 (22) (S)-2-(4-胺基各溴基-5-三氟甲基-字基）小1，4’-雙六氫吡啶基_ Γ-基冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫 口比淀-1_基]-丁 -1，4-二酉同， (23) (S)-2-(4-胺基_3_溴基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(1-甲基-六氫口比 啶冰基）-六氫吡畊小基]斗[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-U-苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 _1，4_二酮， (24) (S)-2-(4-胺基·3·溴基-5_三氟甲基-爷基）小(广甲基_4,4’-雙六 氫吡啶基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯并二氮七圜_ 88720 -60- 200413317 3-基）_六氯p比淀-1-基]-丁 -1，4-一嗣， (25) (S)-2-(4-胺基-3-三氟甲基-爷基）小[冬(4-甲基-六氫吡畊小基）-六氫吡啶-1-基；μμ[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_ 3-基氯 ρ比淀-1-基]-丁 -1，4-一 酬’ (26) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小(4-二甲胺基-六氫 17比淀-1-基）-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四鼠-1，3-冬并—氣七園-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (27) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-宇基）冰[4_(2_酮基-1，2,4,5-四 φ 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]小(4-四氫吡咯- 1-基-六氫ρ比咬-1-基）-丁 -1，4-二酮， (28) (S)-2-(4-胺基·3-氯基-5-三氟甲基·爷基）-1-(Γ-甲基4,4·-雙六 鼠口比淀基-1-基）-4·[4_(2-酬基-1，2,4,5_四氮-1，3-+并^一氮》七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (29) (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-芊基）小[4-(4-環丙基甲基-六氫吡畊小基）-六氫吡啶小基]冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -Μ-二酮， _ (30) (S)-2-(4-胺基·3·氯基-5-三氟甲基基）小(4-嗎福啉-4_基-六 氫吡啶小基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (31) (S)-2-(4_胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基Η-(4-全氫-一氮 七圜錦r -1-基，六氮ρ比淀-1-基）-丁 -1，4-二嗣’ (32) (S)-2_(4-胺基-3-氯基-5_三氟甲基-爷基）小[4-(4_甲基-全氩-1，4-二氮七圜小基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氩-1，3- 88720 -61 - 200413317 苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (33) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-異丙基-六氫 外匕畊小基）-六氫吡啶-1-基;|冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 一鼠七圜-3-基）-六氫p比淀-1-基]-丁 -i，4-二酮， (34) (S)-2_(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小1，4’-雙六氫吡啶基-Γ-基-4-[4-(2-i同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 口比啶-1-基]-丁-1，4-二酮， (35) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(1-甲基-六氫吡 啶-4-基）-全氫-l，4-二氮七圜小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， (36) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[3-(4-甲基-六氫吡 畊-1-基）一氮四圜小基]冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜_3_基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1,4-二酮， (37) (S)-2-(4-胺基-3·氯基-5-三氟甲基-爷基）-4_[4-(2·酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫外b淀小基]小(3-四氫外b ρ各-1-基一氮四圜-1-基）-丁 -1，4-二酮， (38) (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]小(3-六氫吡啶-1-基-一氮四圜-1-基）-丁 -1，4-二酮， (39) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小(4-一氮四圜小基- 鼠p比淀-1_基）-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5-四鼠-1，3-麥并-—氣七園-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮， (4〇) (S)-l-[4-(4-乙醯基—六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶_1-基]-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 88720 -62- 200413317 二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (41) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）二乙胺基甲基-六氫吡啶-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜_ 3-基）-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮， (42) (S)-2-(4-胺基！氯基-5-三氟甲基_爷基）小[4-(4-乙基-六氬吡 畊小基）-六氫吡啶-1-基]-4_[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-U-苯并二 氮七圜各基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (43) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5_三氣甲基-爷基）小[4-(1-乙基-六氣17比 啶-4-基）-六氫吡畊小基]冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫苯并二 氮七圜各基）_六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (44) (S)-2-(4_胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4&gt;四 氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]小(3,4,5,6-四氫-2H-4,4f-聯 p比咬基-1-基）-丁 -1，4-二酉同， (45) ⑸-2-(4-胺基-3_氯基-5·三氟甲基-爷基）-4-[4-(2_酮基_1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫外ti咬-1-基]-1-(4-0比淀基-六氫吨畊-1-基）-丁 -1,4-二酮， (46) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-字基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]小(3-全氫一氮 七圜烯-1-基一氮四圜-1-基）-丁 -1，4-二酮， (47) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基-爷基）-1-[4-(1-卞基•六氣口比 啶-4-基）_六氫吡畊-1-基&gt;4_[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七園-3-基）-六氫外1：啶-1-基]•丁 -1，4-二酮， (48) (S)_2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-芊基-六氫吡 口井小基）_六氫卩比淀-1-基]-4-[4-(2•酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 88720 -63- 200413317 鼠七圜-3-基）-六氮p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酉同’ (49) (S)-2-(4_胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小(7-—甲基-胺基甲 基-1，2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜缔基各基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫口比淀小基l·丁-1，4-二酉同， (50) (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-二甲胺基甲 基-苯基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-ϊ同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -M-二酮， (51) (S)-2_(4-胺基各氣基-5-三氟甲基-爷基）冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]小{4-[4-(2,2,2-三 氣-乙基）-六氯p比呼-1-基]-六氮ρ比咬-l-基}-丁 -1，4-*一嗣’ (52) (S)-2-(4_胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）小(1’-甲烷磺醯基-4,4’-雙六氫吡啶基小基&gt;4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3_基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (53) (S)-2-(4_胺基-3-氯基-5-三氣甲基-卞基）-1-(9-甲基-3,9-^一鼠-螺[5.5]十一 -3-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜 -3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (54) (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-节基）-4-[4-(2_酉同基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-1-(4-六氫吡啶-1-基-甲基-六氫p比淀-1-基）-丁 -1，4-二酬， (55) (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(2-二甲胺基-乙 基）-六氳吡啶_1_基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3_苯并二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (56) (S)-2_(4·胺基-3·氯基-5-三氟甲基-爷基）_N-甲基-Ν-[2·(1-甲基- 88720 -64- 200413317 六氫吡啶斗基）-乙基]冰酮基-4_[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯 并二氮七圜-3-基）-六氫p比淀-1-基]-丁酿胺， (57) (S)_2-(4-胺基-3-氯基-5_三氟甲基-爷基）-N-甲基-Ν-(1-甲基-六 氫吡啶-4-基甲基）-4-酮基斗[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫_1，3_苯并 二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁醯胺， (58) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(2-二乙胺基-乙 基）-六鼠卩比咬-1-基]-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5-四氯-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -l，4-二酮， (59) ⑻-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-宇基）小[4-(環戊基_甲基_ 月；基鼠卩比淀-1·基]-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5-四氣-1,3-苯并二氮 七圜-3-基）-六氯t?比淀-1-基]-丁 -1，4-二自同， (60) (S)-2-(4_胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(1，1-二 6同基 _1，6_ 異p塞吐淀-2-基）-六氮ρ比淀-1-基]-4-[4-(2-酬基-1，2,4,5-四氯-1，3·« 苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (61) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(2-酮基-全氫_1，3_ 17亏呼-3-基）-六氮p比咬-1-基]-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并 二氮七圜-3-基）_六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (62) 1-{⑸-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-字基）冰酮基-4-[4-(2-酮 基-1，2,4,5-四氫]，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 醯基卜六氫p比淀-4-叛酸甲酉旨’ (63) 8_{(S)-2-(4•胺基各氯基-5-三氟甲基-字基）冰_基冰[4-(2-酮 基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 醯基}-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮， (64) (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(2_酮基-四氫咪 88720 -65- 200413317 口坐基）_六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜基）-六氫p比淀基]-丁 -i，4-二酮， (65) (S)-2-(4_胺基各氯基三氟甲基-爷基）小[4-(1_甲基-六氫吡 咬-4-基）-六氫吡畊小基]-4-[4_(2-酮基4,2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶-μ基]-丁 -1，4-二酮， (66) (S)-2-(4-胺基_3_氯基-5-三氟甲基-爷基）-1-(2-胺基-4,5,7,8-四氫 -嘧唑并[4,5-d]—氮七圜烯各基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (67) ⑻_2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基_节基:)小[4-(2-甲基-咪唑小 基）-六氫外b淀小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -i，4-二酮， (68) (S)-2-(4_胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-咪唑-1_ 基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫峨啶·ΐ_基]•丁 -i，4-二酮， (69) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-字基）冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-六氮ρ比淀-1-基]小(4*^塞。坐-2-基-六氫外b畊-1-基）-丁 -1，4-二酮， (70) (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-窄基）小[4-(2,4-二甲基-咪 唑小基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-U-苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]•丁 -1，4-二酮， (71) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-节基）小(4-咪唑小基-六氫 p比啶小基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜冬基&gt; 7T 鼠1^比淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣’ (72) (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4·(2-酮基_1，2,4,5-四 88720 -66- 200413317 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]小(4-1，2,4-三唑-1-基 鼠口比 -1-基）-丁 -1，4-« — 酉同， (73) ⑸_2_(4_胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）小[4-(1-氮-雙環并 [2·2·2]辛-3-基）-六氫吡畊小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯 并&quot;'煎i七園-3-基氮卩比淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣， (74) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟1甲基-爷基）-Ν-(5-胺基-戊基）-4-酮 基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡 淀-1-基]-丁酿胺’ (75) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-N-(3-胺基甲基-爷基 )-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六 氮π比淀-1-基]-丁酿胺’ (76) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基4基）小[4-(8-甲基各氮-雙 環并[3.2.1]辛-3-基）-六氫吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基4,2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (77) (S)-2-(4-胺基-3-鼠基-5-二氣甲基-爷基）-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-1-(4-六氫吡畊- 基-7T 氮 p比咬-1-基）-丁 -1，4-二嗣’ (78) (S)_2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）-1-[4-(1Η-咪唑-4-基）-六鼠卩比淀-1-基]-4-[4-(2-8同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并*一鼠七園· 3-基）-ττ氮卩比淀-1-基]_丁 _1，4-二S同’ (79) ⑻-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4_甲基-六氫吡 呼-1-基）-ττ氮p比淀-1-基]-4-[4-(2-酬基-1，4-二氮-2Η-ρ奎嗤淋-3** 基）-六鼠卩比淀-1-基]丁 -1,4-二嗣， (80) ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫吡 88720 -67- 200413317 呼-1-基:l·六氫吡啶小基;]冬[4-(5-酮基各苯基-4,5-二氫-1，2,4-三吐-1-基）-六氫吡啶小基]_丁]，4-二酮， (81) (S)-2_(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基·六氫吡 畊小基）-六氫吡啶-1-基]冰[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c] 峻P林士基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (82) (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫吡 畊小基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2-二氫-4H-嘧吩并 [3,4-d]嘧啶-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (83) (S)-2-(4-胺基各氣基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(5-甲基_2,5_二氮-义5衣并[2·2·1]庚-2-基）-六氮π比淀-1-基]-4-[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四 氫-1，3·苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (84) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苄基）-1-[4-(4-甲基-全氫—1，4· 一氣七園小基）_六氫P比淀小基]_4-[4·(2-嗣基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基&gt;丁 _1，4_二酮， (85) (S)-2-(4-胺基_3,5-雙-三氟甲基基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-全氮-l，4-二氣七圜-1-基]-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四鼠-1，3-冬并一鼠七圜-3-基）-六氮ρ比淀-1-基]-丁]，4-二酉同’ (86) (S)-2-(4-胺基·3,5-雙-三氟甲基-字基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-穴氣卩比卩井小基]_4·[4·(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮 七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (87) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-宇基）小[4-(1-氮-雙環并[2.2.2] 辛-3-基）-六氫τι比呼-1-基]·4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基）_六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (88) (S)-2-(4-胺基_3,5-雙-三氟甲基-爷基）小[4-(4_甲基-六氫吡畊- 88720 -68- 200413317 1-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (89) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙三氟T基-爷基）冬[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫 -1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基H-(4-全氫-一氮七 0 錦τ -1-基-7T 鼠 p比淀-1-基）_丁 _1，4_二嗣，
(90) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基·爷基）-1-1，4’_雙六氫吡啶基-1’ 基斗[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜：基）-六氫吡 啶-1-基]-丁-1，4-二酮， (91) (S)_2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基 _爷基）_4-[4-(2.基-1，2,4,5-四氫 -1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫吡啶小基；]小(4-六氫吡畊小 基·^氮p比咬-1-基）-丁 -1，4-二酉同， (92) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基 &gt;六氫吡啶小 叛酸-{(R)-l-(4-胺基-3,5_雙_三氟甲基4基）-2_[4普甲基-六 氫吡畊-1-基）-ττ氫吡啶-1-基]_2_酮基-乙基卜醯胺，
(93) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小 羧酸-{(R)-l-(4·胺基-3,5_雙_三氟甲基；基）基-六 氫吡啶冰基）-六氫吡畊+基^酮基_乙基卜醯胺， (94) 4-(2.基-1，2,4,5-四氫-U_笨并二氮七園各基）_六氫说淀小 羧酸·_小(4·胺基_3,5_雙_三氟甲基_字基⑷，心雙六氯说 淀基- V-基-2-酮基-乙基]_酿胺， (95) 4-(謂基-1，2,4,5·四氫-U.苯并二氮七圜絲）_六氫说淀-卜 羧酸微1_(4_胺基_3,5-雙三氟甲基-爷基&gt;2-酮基-2-(4-六氫 基六氫Μ H-基）_乙基]_酿胺， ㈣4-(2-酮基-U，4,5-四氫-U.苯并二氮七圜_3_基）_六氮⑽小 88720 -69、 200413317 务:酸-(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）_2_[4-(4-甲基-六 氫吡畊-1-基）-六氫吡啶_1-基]-2-酮基-乙酯， (97) 4-(2-酮基]，4-二氩-2H-喹唑啉-3-基）_六氫吡啶小羧酸-[1-(4-溴基-3_甲基-爷基）-2-(Γ-甲基_[4,4，]雙六氫吡啶基小基）-2-酮 基-乙基]-醯胺， (98) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸-{1-(4-溴基-3-甲基斗基）-2-[4-(4-甲基_六氫p比π井小基）_六氫p比淀一 1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (99) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4：唑淋_3_基）-六氫吡啶小羧酸-{1-(4-&gt;臭基-3-甲基-宇基）-2-[4-(1-甲基-六氫p比途冰基）-六氫外1： 口井-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (100) 2-(4-&gt;臭基-3-甲基-爷基）-1-(Γ-甲基-[4,4’]雙六氫π比淀基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎也琳-3-基）-六氫ρ比途-1-基]•丁 -1，4-二酮， (101) 1-[1，4]雙六氫吡啶基m(4-溴基-3·甲基-爷基）冰[4-(2-酮 基-1，4-二氫-2H-峻吐淋-3-基）-六氫p比淀小基]-丁 _ι，4-二酮， (102) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-峻吐淋-3-基）-六氫p比咬-1-叛酸{1-(4-氯基-3-甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫p比呼_ι_基）_六氫p比症_ 1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (103) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基）-六氫吡啶小羧酸-{1-(4-氣基-3-甲基-爷基）-2_[4-(1•甲基-六氫π比淀-4-基）-六氫p比呼-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (104) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-P奎唑U-基）-六氫吡啶-1-叛酸-[卜(4_ 氯基-3-甲基-爷基）-2-(Γ-甲基_[4,4’]雙六氫吡啶基+基）-2-酮 88720 -70- 200413317 基-乙基]-龜胺’ (105) 2-(4-氯基-3-甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫p比π井小基）-六氫p比 淀-1-基]-4-[4-(2-酮基二氫-2H-0奎峻琳-3-基）-六氫p比淀-1-基]-丁-1，4-二酮， (106) 2-(4-氯基-3-甲基-爷基）小[4-(1_甲基-六氫p比咬-4-基）-六氫p比 畊小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫]，3-苯并二氮七圜各基）-六 氮 口比淀-1-基]-丁 — S同’ (107) 2-(4-氯基-3-甲基-字基）-1-[4_(4-甲基-六氫外卜井_ι_基）_六氫外匕 啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六 氣p比淀-1-基]-丁 -1，4-^ —酬’ (108) 2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-ττ氮p比淀-1-基]-4-[4-(2-S同基-1，4-二氮_2Η-ρ奎嗤ρ林-3-基）-六氮 ρ比淀基]-丁 -1，4-二嗣’ (109) 2-(3-溴基-4·氯基-5-甲基-爷基）-1·(1’_甲基-[4,4，]雙六氫吡啶 基-1-基）-4-[4-(2-鋼基-1，4-二鼠-2Η-ρ奎吐淋-3-基）-六氫ρ比淀-1-基 J-丁 -1，4-二酬’ (110) 2-(3-&gt;臭基-4-氯基-5-甲基-卞基）-1-[4-(1-甲基-六氮ρ比淀-4-基）· 六氫吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喳唑啉-3-基）-六氫 外匕咬-1-基]-丁 -1，4-二酮， (111) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氩吡啶-1-羧酸{1_(3-澳基冰氯基-5_甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫外b哨 -1-基）·六 氫p比淀小基]-2-酮基·乙基}-酿胺， (112) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-0奎吐淋-3-基）-六氫吡啶-1-叛酸-{1-(3-&gt;臭基-4-氣基-5-甲基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氮ρ比咬-4-基）-穴 88720 -71 - 200413317 氲p比呼-1_基]-2-g同基-乙基卜酿胺， (113) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉；基）_六氫吡啶+羧酸-[i#_ 溴基冰氣基-5-甲基-宇基）-2-(il甲基_[4,4，]雙六氫吡啶基小 基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (114) 2普氯基各三氟甲基-爷基h-[4-(4-甲基-六氫吡畊+基）_六 氫说淀_1_基]·4-[4_(2-酮基-1，4-二氫-2H-峻唑啉-3_基）-六氫吡 啶小基；h 丁-1，4-二酮， 其對掌異構物、非對映異構物及鹽，係具有特別重要性， 及以下化合物 ⑴（S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4_(4-甲基_六氫叶匕 畊-1-基）六氫吡啶小基]-4-[4-(2_g同基-1，2,4,5_四氫-l，3-苯并二 氮七圜_3_基）_六氫外(：淀-1-基]丁 -1，4-二酮， (2) 2-(4-胺基-3_氯基-5·三氟甲基-苄基）小(1，-甲基-[4,4，]雙六氫 口比淀基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎唆淋-3-基）-六氫外匕 淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣， (3) 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-六氫咐^井― 1-基）-穴氮p比淀-1-基]-4-[4-(2-嗣基-1，4-二氮-2H-p奎峻淋-3-基）_ 六氫p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， (4) 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）小[1，4’]雙六氫吡啶基-1’-基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (5) 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）冰[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-口奎唑淋-3-基）-六氫说啶小基]小(4_吡啶_4_基-六氫p比畊-丨-基 )-丁 _1，4_ 二酉同， 88720 -72- 200413317 ⑹ 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫11比淀小 幾酸-[(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-二氟甲基-爷基）·2-ΐ，4’-雙六氫 叶匕淀基-1*-基-2-酉同基-乙基]-酸胺’ (7) 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氯-1，3-冬并一氣七圜-3·&quot;基）-六氫ρ比淀小 羧酸-[(R)-l-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-字基）-2-(4-二甲胺基 -六氫p比淀小基）-2-酉同基-乙基]-醯胺’ (8) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫口比淀小 羧酸-[(RH-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-2-酮基-2-(4-吡 淀-4-基-六氮p比卩井-1-基）-乙基]-酸胺， (9) 4-(2_嗣基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_基）-六氫^7比症-1_ 叛酸-[(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基-宇基）-2-(Γ-甲基_4,4’_ 雙六鼠ρ比淀基-1-基）-2-S同基-乙基]-酿胺， (10) [l’-(XR)-3-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基_ 1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡淀一1-黢基]-胺 基}-丙醯基）-4,4’-雙六氫吡啶基-1-基]-醋酸乙酯， (11) 4-(2-朗基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氮\?比淀-1· 羧酸-{(R)小(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-字基）-2-[4-(4-甲基-六鼠卩比卩井-1-基）氣卩比淀-1_基]-2-S同基-乙基}•酿胺， (12) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫。比淀-1-羧酸-{(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-2-[4-(1-甲基· 六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (13) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-叛酸_|XR)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟^甲基-爷基）-2-(4-—氮四圜 -1-基-六鼠卩比淀-1-基）-2-嗣基-乙基]-酿胺， 88720 -73- 200413317 (14) 4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3-基）_六氫吡啶小 叛酸]⑻-1-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-节基）_2_[φ(5·甲基_ 2,5-二氮-雙環并[2·2.1]庚基）_六氫咐啶]_基]酮基乙基 卜醯胺， (15) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶-1-叛酸-[(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基4基）_2_酮基-2-(4-六 鼠p比命-1-基-：ττ氮p比症-1-基）-乙基]-酿胺， (16) [Γ-(⑻-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）_2_{[4-(2-酮基- 籲 1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫峨淀-μ羧基]-胺 基}_丙醢基）-4,4’-雙六氫外1：淀基-1-基]-酷酸， (17) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-叛-[1-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基·爷基）-2-1，4’-雙六氫p比淀 基-Γ-基-2-酉同基-乙基]-酸胺， (18) (S)-2-(4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-六氫叶匕 畊小基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氣七圜-3-基）-ττ氮说淀-1-基]-丁 -1，4-二酉同， (19) (S)-2-(4-胺基-3_&gt;臭基-5-二氣甲基 _竿基）-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四 鼠-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氮p比症-1-基]-1-(4-ρ比咬-4-基_ 六氫吡畊-1-基）-丁 -1,4-二酮， (20) ⑶-2-(4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基-节基）_1-1，4’-雙X氫p比淀基-Γ基斗[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜冬基）_六氫 峨啶-1-基]••丁-1，4-二酮， (21) ⑸-2-(4•胺基-3-溴基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(1-甲基-六氫吡 啶-4·基）-六氮吡畊小基]_4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-U-苯并二 88720 -74- 200413317 氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 ·1，4-二酮， (22) (S)-2-(4-胺基各溴基-5-三氟甲基-爷基）小(1，_〒基4,4’_雙六 氫吡啶基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4&gt;四氫-1，3-苯并二氮七圜_ 3-基）-六氫p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， (23) (S)-2-(4-胺基！氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫·1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基H-(4-四氫吡咯_ 1-基-7T 氮外1：咬-1-基）-丁 -1，4-二嗣， (24) ⑸-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基）小(1，-甲基4,4’-雙六 氫吡啶基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_ 3-基）-六氫吨淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， (25) ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-環丙基甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶-1-基]冰[4-(2-酮基-1,2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜；基）-六氫吡啶小基]•丁 -1，4-二酮， (26) (S)-2-(4_胺基-3-氣基-5-三氟甲基_爷基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5_四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫吡啶小基]小(4-全氫一氮 七圜烯小基-六氫吡啶小基）-丁 -1，4-二酮， (27) (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基基）小[4-(4-甲基-全氫-1，4-一·氣七園-1-基氮卩比咬-1-基]-4-[4-(2-@同基-1，2,4,5-四鼠-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (28) (S)-2-(4-胺基各氯基-5_三氟甲基-爷基）小1，4’_雙六氫吡啶基-1’基斗[4_(2_酮基-1，2,4,5-四氳-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 叶匕啶_1-基]-丁-1，4-二酮， (29) (S)-2-(4-胺基-3-氯基_5_三氟甲基基）小[4-(1-甲基-六氫吡 啶-4-基&gt;全氫-1，4-二氮七圜小基]-4-[4-(2·酮基-1，2,4,5·四氫- 88720 -75- 200413317 1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基l·丁 -1，4-二酮， (30) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[3-(4-甲基-六氫吡 哨-1-基）-一氮四圜-1_基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3_苯并二 氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (31) (S)-2-(4_胺基-3-氯基_5_三氟甲基-爷基）小(4一氮四圜小基_ 六氫吡啶-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， (32) (S)-l-[4-(4-乙酿基-六氮p比哨-1·基）-ττ氮p比淀-1-基]-2-(4-胺基_ 3-氣基-5-三氟甲基-苄基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (33) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-1-(4-二乙胺基甲基-六氫吡啶-1-基）-4_[4_(2-酮基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫^:淀小基]-丁-1，4-二酮， (34) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）小[4-(4-乙基-六氫吡 畊-1-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1—基]-丁 -1，4-二酮， (35) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）小[4-(1-乙基-六氫吡 啶冰基）-六氫吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜_3_基）-六氫p比淀_1_基]-丁 _1，4_二酮， (36) (S)i(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫ρ比淀-1-基]-l-(3,4,5,6-四氩-2H-4,4’-聯吡啶基-1-基）-丁 ]，4-二酮， (37) (S)-2-(4_胺基_3_氣基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2_酮基-1，2,4,5-四 氣-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫外1：淀-1-基]-1-(4-0比淀-4-基- 88720 -76- 200413317 六氫p比喷-1-基）-丁 -1，4-二酮， (38) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(1-爷基-六氫p比 咬-4-基）-六氮P比喷小基]-4-[4-(2-i同基-1，2,4,5-四氣-1，3-苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (39) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5_三氟甲基-字基）-1-(Γ-曱燒續酸基-4,4，-雙六氫吡啶基-1-基）-4-[4_(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3_苯并二 氮七圜冬基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (40) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-二氣曱基-卞基）-1-(9-甲基-3,9-二氣-螺[5·5]十一 -3-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜 -3-基）-六氫p比咬-1-基]-丁 -1，4-二酮， (41) (S)-2-(4-胺基-3-氯基 _5·二氣甲基-卞基）-4-[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-1-(4-六氫吡啶-1-基-甲基-7T氣p比淀-1-基）-丁 -1，4-二酉同’ (42) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-二氣甲基-卞基）-1_[4-(2-二甲胺基-乙 基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫π比淀-1-基]-丁 -i，4-二酮， 鲁 (43) (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基基）-N-甲基-N-[2-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-乙基]-4-酮基-4-[4_(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯 并一氮》七圜-3-基鼠p比淀-1-基]-丁酿胺， (44) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基基）-Ν-甲基-N-(l-甲基-六 氫吡啶-4-基甲基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 氮七園-3-基鼠ρ比咬-1-基]-丁酿胺， (45) (S)-2-(4-胺基_3_氯基-5_三氟甲基·爷基）-1-[4-(2-二乙胺基-乙 基）_六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 88720 -77- 200413317 圜各基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮’ (46) (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）-H4-(2_酮基-全氫-^ 口号畊-3-基）-六氫吡啶小基]·4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-l，3_苯并 二氮七圜-3-基）-六氫外1:淀-1-基]-丁 -1，4-二酮’ (47) 胺基-3-氯基-5-三氣甲基-卞基）-1-[4-(2-酉同基-四氯味 唑小基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二 氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (48) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-节基）-H4-(l-甲基-六氫吡 _ 啶-4-基）-六氫吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (49) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(2-甲基·咪唑+ 基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基·1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (50) ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-宇基）-1-[4-(4-甲基-味嗤小 基）-六氯卩比淀-1-基]-4-[4-(2-酬基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， _ (51) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-字基）小[4-(2,4-二甲基-咪 唑小基）-六氫吡啶小基]斗[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1,4-二酮， (52) (S)-2-(4-胺基-3_氯基-5-三氣甲基-卞基）-1-(4-味峻-1-基-六氣 叶匕咬-1-基）-4-[4-(2-@同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (53) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]小(4-1，2,4-三唑-1- 88720 -78- 200413317 基-六氫p比淀-1-基）-丁 -1，4-二酮， (54) (S)-2-(4-胺基-3_氯基-5-三氟甲基-节基）小[4-(卜氮-雙環并 [2·2·2]辛-3-基）-六氫吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫國1，3-苯 并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮’ (55) (S)-2-(4•胺基_3-氣基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(8-甲基-8-氮-雙 環并[3·2·1]辛-3-基）-六氫吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 二酮， (56) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基六氫吡畊-1-基-六氫p比淀-1-基）-丁 -1，4-二酮， (57) (S)-2_(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）_1_[4-(1H-咪唑-4-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比淀小基]-丁 -1，4-二酮， (58) ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟i甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-六氫ρ比 畊小基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_喳唑啉-3-基）-六氳p比淀小基]-丁 -1，4·二酿I， (59) (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基·六氫ρ比 畊-1-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4_ 三唑-1-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (60) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-H4-(4_甲基-六氫吡 嗜-1·基）-六氫吡啶-1·基]-4-[4-(2•酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-C] p奎淋-3_基）-六氯p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酬’ (61) (S)-2-(4-胺基_3_氯基-5-三氟甲基-爷基）_1·[4·(4_甲基-六氫吡 畊-1-基）-六氫吡啶-1-基]冬[4-(2-酮基-1，2-二氫-4Η-ρ塞吩并 88720 -79- 200413317 [3,4-d]嘧啶-3-基）-六氫吡啶-μ基]-丁 -i，4-二酮， (62) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(5-甲基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小基]_丁 -丨，‘二酮， (63) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基）-1-[4_(4-甲基-全氫—1，4-二氮七圜小基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氳-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基&gt;丁 -1，4-二酮， (64) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-窄基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-全氫-1，4-二氮七圜-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (65) (S)-2-(4禮基-3,5-雙-三氟甲基-字基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜_3_基）-六氫p比啶_ι_基]•丁 _ι，4_二酮， (66) ⑻-2-(4-胺基_3,5_雙-三氟甲基-爷基）小[4-(1-氮-雙環并[2.2.2] 辛-3-基）-六氫吡畊小基ρμ[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氣七圜-3-基）-六氫ρ比淀-1-基]-丁 -ΐ，4-二酮， (67) (S)-2-(4-胺基_3,5-雙-三氟甲基-窄基）小[4-(4-甲基-六氫吡畊一 1-基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2•酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3_基）_六氫吡啶小基]-丁 -i，4-二酮， (68) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基）-4-[4_(2-酮基-1，2,4,5-四氫 -1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶小基]小(4-全氫-一氮七 圜烯-1-基-六氫吡啶小基）-丁 -1，4-二酮， (69) ⑸-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基H-1，4’-雙六氫吡啶基-1，-基-4-[4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡 88720 -80- 200413317 淀-1-基]-丁 ·》1，4-二酉同， (70) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基_爷基）_4-[4普酉同基-ΐ，2,4,5-四氫 -1，3-私并一氣七圜·3-基）-六氫ρ比淀小基]小(4_六氫Ρ比_小 基-六氫ρ比淀-1-基）-丁 -1，4-二酮， (71) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小 叛酸-{(R)-l-(4-胺基_3,5_雙-三氟甲基_爷基）-2_[4-(4-甲基-六 氫说啩-1-基）-六氫吡啶小基]_2_酮基_乙基卜醯胺， (72) 4-(2-g同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基&gt;六氫吡啶小 羧酸-KR)-l-(4·胺基_3,5_雙-三氟甲基-爷基）_2-[4-(1-甲基·六 氫吡啶冰基）-六氫吡畊小基]基-乙基卜醯胺， (73) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶小 羧酸-[(R)-l-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基―爷基）_2-1，4，-雙六氫吡 淀基-Γ-基-2-酮基-乙基]-醯胺， (74) 4-(2-酮基-1，2,4,5·四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氩吡啶小 羧酸-[(R)-l-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-宇基）-2-酮基-2-(4-六氫 吡畊小基-六氫吡啶小基）-乙基]-醯胺， (75) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小 致酸-⑻小(4-胺基-3-氣基_5_三氟甲基基）-2-[4-(4-甲基-六 氫叶b畊-1-基）-六氫p比淀-1-基]-2-酮基-乙酯， (76) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ查也p林-3-基）-六氫p比淀小叛酸-[1-(4-溴基-3-甲基-爷基）-2-(Γ-甲基-[4,4’]雙六氫p比淀基-1-基）-2-酮 基-乙基]-醯胺， (77) 4-(2•酮基·1，4_二氫-2H-峻吨淋-3-基）-六氫P比淀-1-叛酸-{1_(4_ 溴基各甲基-字基）-2-[4-(4-甲基-六氫ρ比呼·ι_基）_六氫ρ比淀- 88720 -81 - 200413317 1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (78) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-羧酸-{Μ4· &gt;臭基-3-甲基-爷基）-2-[4-(1-甲基-六氮ρ比淀-4-基p井-1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺， (79) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η·ρ奎吐琳-3-基）-六氫p比症小叛故{1-(4-氣基-3-甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）-六氫吡啶-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (80) 4_(2-酮基d，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸-{1-(4-氣基甲基-卞基）_2-[4-(1-甲基-7T氯p比咬_4_基）鼠卩比呼-1-基]-2-g同基-乙基卜醯胺， (81) 4&lt;2-酮基-i，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸{1-(3-溴基+氯基-5-甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）-六 氫吡啶_1_基]-2-酮基-乙基卜醯胺， (82) 4-(2_酮基_1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶小叛酸4-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-宇基）-2-[4_(1-甲基-六氫吡啶-4-基）_六 氫p比呼*»1_基]-2-朗基-乙基}-驢胺， 其對掌異構物、非對映異構物及鹽，係具異常重要性。 通式（I)化合物係藉原則上已知之方法製成。下述方法已証 實對製備根據本發明之通式（I)化合物是特別令人滿意的： ⑻為製備通式（I)化合物，其中X表示氧原子或NH基團， 且R至R均如前文定義，其附帶條件是，此等基團Μ與r3未 含有任何自由態羧酸官能基： 使通式如下之六氫吡啶類 88720 200413317
R
其中R1係如前文定義， (0與通式如下之碳酸衍生物 ,(ΠΙ)
A (IV) 其中A係如前文定義，且〇表干齙 、1H•咮… 離核性基團，較佳為苯氧! 美 土、1凡以二口坐小基、三氯基甲氧基或2,5-二靡 基四處料-1·基氧基，其附帶條件是X表示基團，或 ⑻與通式如下之碳酸衍生物
,(IV) )\ · V I 其中A表示氧原子，且〇表示離核性基團，其可為相同或 :’較佳為氯原子或對·硝基苯氧基或三氯基甲氧基，其 T條件是X表示氧原子， 及與通式如下之化合物反應 r2H&quot;v t^r3 立 H ° .(V) 了中X表不氧原子或-NH基團，且ϋ、V、W、R2及R3均如前 =疋義，其附帶條件是，R2與R3未含有任何自由態羧酸及/ 或任何其他自由態一級或二級脂族胺官能基或任何其他
88720 -83- 200413317 由態經基官能基。 基本兩步驟反應通常係以單鍋方法進行，其中，在第一個 步驟中，較佳係使兩種成份（ΠΙ)或（V)之一與等莫耳量之通式 (IV)碳酸衍生物，在適當溶劑中’於較低溫度下反應，然後 添加至少等莫耳量之其他成份（ΠΙ)或（V)，並在較高溫度下完 成反應。與雙-(三氣甲基）_碳酸酯之反應較佳係於至少2當量 (以雙-(三氯甲基）-碳酸酯為基準）之三級鹼存在下進行，例 如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、吡啶、1，5-二氮雙環并-[4·3·0]-壬-5-締、1，4-二氮雙環并[2·2·2]辛烷或1，8-二氮雙環并-[5·4·0]-十 一 -7-稀。所使用且應為無水之溶劑，可為例如四氫吱喃、 二氧陸圜、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、Ν-甲基四氫吡 咯酮、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮或乙腈，而若使用碳酸雙-(三氯 甲基）-酯作為羰基成份，則無水氯化烴類，例如二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷或三氯乙晞係為較佳。關於第一個反應步驟之 反應溫度，係在-3〇°C與+25°C之間，較佳為-5°C與+10°C之間， 關於第二個反應步驟，係在+15°C與所使用溶劑之沸點溫度 之間，較佳係在+20°C與+70°C之間（亦參閱：H· A· Staab與W· Rohr, &quot;Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)n? Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie，第 V 卷，第 53-93 頁，Verlag Chemie， Weinheim/Bergstr., 1967 ； P. Majer 與 R.S· Randad，J· Org. Chem· 59，第 1937-1938 頁（1994); K. Takeda，Υ· Akagi，A· Saiki，Τ· Sukahara 及 Η· Ogura， Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)) ； S.R. Sandler 與 W. Karo，， 有機官能基製備n，第II卷，S. 223-245, Academis出版社，New York 1971)。 88720 -84- 200413317 (b)為製備通式（I)化合物，其中X表示亞甲基，且R1至R3均 如前文定義，其附帶條件是，此等基團未含有任何自由能 叛酸及/或其他自由態一級或二級脂族胺官能基： 使通式如下之羧酸 u
其中u、v、w、R2及R3均如前文定義，偶合至通式如下之 六氫p比咬 其中R1具有前文所予之意義。 此偶合較佳係使用得知自肽化學之方法進行（參閱例如 Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie 第 15/2 卷），例如使用 碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳 化二亞胺（DIC)或乙基-(3-二甲胺基丙基）-碳化二亞胺、α(1Η-苯并三唑_1_基)_N，N_N’，NL四甲基錁六氟磷酸鹽（HBTU)或四敦硼 酸鹽（TBTU)或六氟磷酸1H-苯并三吐小基-氧基-參-(二甲胺基）_ 鱗（BOP)。藉由添加1-羥基苯并三唑(HOBt)或3-羥基斗酮基-3，Φ 二氫-1，2,3-苯并三畊（HOObt)，可增加反應速度。偶合通常係 以等莫耳量之偶合成份以及偶合試劑，在溶劑中，譬如二 氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基乙 88720 -85- 200413317 醯胺（DMA)、N-甲基四氫吡咯酮（NMP)或其混合物，及在-30 與+30°C，較佳係在-20與+25°C間之溫度下進行。若必要則較 佳係使用N-乙基-二異丙基胺（DIEA)(Hunig氏鹼）作為另一種輔 助驗。 使用所謂酐程序作為進一步偶合方法，以合成通式（I)化合 物（亦參閱：M· Bodanszky，’’ 肽化學 n，Springer-Verlag 1988，第 58-59 頁；Μ· Bodanszky，π 肽合成之原理 π，Springer-Verlag 1984,第 21-27 頁） 。混合 if 程序之 Vaughan 變型為較佳（J.R· Vaughan Jr·，J· Amer. Chem· Soc. 73, 3547 (1951))，其中欲被偶合之通式（VI)羧酸與碳酸單異 丁酯之混合酐，係使用氯碳酸異丁酯，於譬如4-甲基-嗎福 啉或4-乙基嗎福啉之鹼存在下獲得。此混合酐之製備，及與 胺類之偶合，係以單鍋方法，使用上文所提及之溶劑，並 在-20與+25°C，較佳係在〇°C與+25°C間之溫度下進行。 (c) 為製備通式（I)化合物，其中X表示亞甲基，且R2與R3 均如前文定義，其附帶條件是，此等基團未含有任何自由 態一級或二級胺： 使通式如下之化合物
，（VN) 其中U、V、W、R2及R3均如前文定義，其附帶條件是，R2 與R3未含有任何自由態一級或二級胺，且Nu表示脫離基， 88720 -86- 200413317 例如函原子，譬如氯、溴或碘原子，在烷基部份中具有1至 10個碳原子之燒基績醯基氧基，苯基續醯基氧基或其基石备 醯基氧基，視情況被氯或溴原子，或被甲基或硝基單、一 -或三取代，而取代基可為相同或不同，1H-咪唑+基，比 唑小基，視情況在碳骨架中被一或兩個甲基取代，出·1 2 4_ 二吐-1-基、1Η-1，2,3-二也小基、1Η-1，2,3,4-四唾-1-基、乙缔基、 炔丙基、對-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、三氣苯基、五氯 苯基、五氟苯基、哌喃基或吡啶基、二甲胺基氧基、2(1Η)_ 酮基批啶-1-基-氧基、2,5-二酮基四氫吡咯基氧基、鄰苯二 甲醯亞胺基氧基、1Η-苯并-三唑小基氧基或疊氮化基團， 與通式如下之六氫吡啶偶合
^^NH ,(ΙΙΙ) 其中R1係如前文定義。 反應係於Schotten-Baumann或Einhom條件下進行，意即諸成 份係於至少一當量之輔助鹼存在下，在-50°C與+12(TC間之溫 度下，較佳係在，。(：與+如力之間，及視情況於溶劑存在下 反應。所使用之輔助鹼較佳為鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物 例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，鹼金屬碳酸鹽， 例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸铯，鹼金屬醋酸鹽，例如醋酸 鈉或_以及二級胺類，例如吡啶、2,4,6-三甲基p比啶、？奎 乙胺N-乙基-二異丙基胺、N-乙基-二環己基胺、心，4_ 二氮雙環并[2·2·2]辛烷或“二氮雙環并[5 4 〇]十一尽烯，所使 用之备劑可為例如二氯甲燒、四氣咬喃、认二氧陸菌、乙 88720 -87 - 200413317 腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N_甲基·四氫吡咯酮或 其混合物；若使用鹼金屬或鹼土金屬氳氧化物、鹼金屬碳 酸鹽或醋酸鹽作為輔助鹼，則亦可將水添加至反應混合物 中，作為共溶劑。 (d)為製備通式（I)化合物，其中所有基團均如前文定義： 使通式如下之羧酸
U
,(VIII) 其中所有基團均如前文定義，與通式HNR2R3胺偶合，其中R2 與R3均如前文定義，其附帶條件是，其未含有任何自由態 羧酸及/或其他自由態一級或二級脂族胺官能基。 此偶合較佳係使用得知自肽化學之方法進行（參閱例如 Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第 15/2 卷），例如使用 碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳 化二亞胺（DIC)或乙基-(3-二甲胺基丙基）-碳化二亞胺、〇-(ih-苯并三唑小基）-N，N-N，，N，-四甲基錁六氟磷酸鹽（HBTU)或四氟硼 酸鹽（TBTU)或六氟嶙酸1H-苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲胺基)-鳞（BOP)。藉由添加μ羥基苯并三唑（HOBt)或3-羥基-4-酮基-3,4&gt; 二氫-1，2,3-苯并三啡（HOObt)，可增加反應速度。此偶合通常 係以等莫耳量之偶合成份以及偶合試劑，在溶劑中，譬如 88720 -88- 200413317 二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺〇DMF)、二甲基 乙醯胺（DMA)·、N-甲基四氫吡咯酮_P)或其混合物，及在-30 與+30°C，較佳係在-20與+25°C間之溫度下進行。若必要則較 佳係使用N-乙基-二異丙基胺（DIEA)(Hunig氏鹼）作為另一種輔 助驗。 使用所謂酐程序作為進一步偶合方法，以合成通式（I)化合 物（亦參閱：M. Bodanszky，π 肽化學 ’’，Springer-Verlag 1988，第 58-59 頁；Μ· Bodanszky，’’ 肽合成之原理 ’，，Springer-Verlag 1984,第 21-27 頁） 。混合奸程序之 Vaughan 變型為較佳（J.R· Vaughan Jr.，J· Amer· Chem· Soc. 73, 3547 (1951))，其中欲被偶合之通式（VI)羧酸與碳酸單異 丁酯之混合酐，係使用氯碳酸異丁酯，於譬如4-甲基-嗎福 啉或4-乙基嗎福啉之鹼存在下獲得。此混合酐之製備，及與 胺類之偶合，係以單鍋方法，使用上文所提及之溶劑，及 在-20與+25°C，較佳係在與+25°C間之溫度下進行。 (e) 為製備通式（I)化合物，其中R1係如前文定義，其附帶 條件是，沒有任何自由態一級或二級胺存在： 使通式如下之化合物
U
,(IX) 其中所有基團均如前文定義，且NU表示脫離基，例如鹵原 88720 -89- 200413317 子’譬如氯、溴或碘原子，在烷基部份中具有i至1〇個碳原 子之燒基績酸基氧基’苯基磺醯基氧基或萘基磺醯基氧基 ，視情況被氯或溴原子，被甲基或硝基單_、二-或三取代 ，而取代基可為相同或不同，1H妹峰小基，服比峻小基， 視情況在碳骨架中被一或兩個甲基取代，⑴—丨又^三唑小基 、1凡1，2,3-二唑小基、出-1，2,3,4-四唑+基、乙烯基、炔丙基、 對-硝基枣基、2,4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五 氟苯基、哌喃基或吡啶基、二甲胺基氧基、2⑽.基吡啶小 基-氧基、2,5-二酮基四氫吡咯小基氧基、鄰苯二甲醯亞胺基 氧基、1Η-苯并-三唑-1-基氧基或疊氮化基團， 與通式HNR2R3胺偶合，其中^與以3均如前文定義，其附帶 條件是，沒有任何自由態羧酸及/或其他自由態一級或二級 脂族胺官能基存在。 反應係於Schotten-Baumann或Einhom條件下，意即諸成份係 於至少一當量之輔助鹼存在下，在_5〇它與+12〇。〇，較佳係在_ 10 C與+30 C間之溫度下，及視情況於溶劑存在下反應。所使 用之輔助鹼較佳為鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧 化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉 、碳酸鉀或碳酸铯，鹼金屬醋酸鹽，例如醋酸鈉或鉀，以 及三級胺類，例如吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、喳啉、三乙胺 、N'乙基-二異丙基胺、N-乙基·二環己基胺、1，4-二氮雙環并 [2.2·2]辛烷或1，8-二氮雙環并[5A0]十一 埽，所使用之溶劑可 為例如二氣甲烷、四氫呋喃、丨，4_二氧陸圜、乙腈、二甲美 甲酸胺、一甲基乙醯胺、N-甲基-四氫p比p各酮或其混合物· 88720 -90- 200413317 若使用鹼金屬或 鹽作為輔助鹼， 溶劑。 鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或醋酸 則亦可將水添加至反應混合物中，作為共 一根據本發明之新穎通式①化合物含有一或多個對掌中心。 3如有兩個對掌中心’則化合物可以兩對非對映異構對 :《形式存在。本發明係涵蓋個別異構物以及其混合物 二二映異構物可根據其不同物理_化學性質，例如自適當 _精由分級結晶，使料掌性或較佳為非對掌固定相， 精由向壓液相或管柱層析分離。 :通式(I)所涵蓋之外消旋物，可例如藉由肌C，於適當 ^固定相（例如⑽AGP、CWpak AD)上分離。含有驗性 :二性T能基之外消旋物亦可經由非對映異構光學活性鹽 :離其係在與光學活性酸，例如(+)或（_)_酒石酸、㈩或㈠- ss基酒石酸、⑴或（+酒石酸單甲醋或（吟掉腦續酸，或 來舌陡驗’例如與⑻.⑴+苯基乙胺、⑶七)_卜苯基乙胺或⑻· 蚕木鰲鹼反應時製成。 據刀離異構物〈習用方法，係使通式㈣合物之外消旋 、、=上文所提及弋光學活性酸或鹼之一，以等莫耳量，在 ㈣❼其所形成之結晶性、非對映異構、光學活 :鹽係利用其不同溶解度分離。此反應可在任何類型之溶 ^進行其條件疋以鹽之溶解度觀之，其係足夠不同。 係使用甲醇、乙醇或其混合物，例如比例為％: %體積 。、…：後使各光學活性鹽溶於水中，以驗，譬如碳酸鋼 ，a酸鉀，或以適當酸，例如稀鹽酸或甲烷磺酸水溶液小 88720 -91 - 200413317 心中和，且依此方式，其相應之自由態化合物係以㈩或㈠ 形式獲得。 由通式I化合物所涵蓋之單獨（R)或（S)對掌異構物或兩種光 學活性非對映異構物之混合物，亦可經由進行上述合成， 使用適當反應成份，以（R)或（S)組態獲得。 若通式（III)起始化合物不為文獻上已知或甚至是市購可得 ，貝其可根據WO 98/11128與DE 19952146中所述之方法獲得。 通式（IV)起始化合物係為市購可得。通式（V)化合物可藉由肽 化學師熟悉之方法，得自經保護之苯基丙胺酸與通式HNR2R3 胺類。 製備通式（V)光學上純化合物所需要之苯基丙胺酸衍生物 ，可藉由外消旋物分裂，製自通式如下之化合物
其中U、V及W均如前文定義，且R表示未分枝烷基，較佳 為甲基或乙基。 此外消旋物分裂可使用酵素方法進行，然而外消旋物只有 一種對掌異構物經轉變，然後，使用物理化學方法，較佳 係使用層析方法，將所製成之混合物分離。關於此步驟之 適當酵素系統，包括酵素 Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd)。接著，可使通式（X)化合物藉由肽化學師熟悉之 88720 -92- 200413317 方法’轉化成通式（v)對掌異構上純化合物。
需要之具有以下通式之羥基羧酸 U 若在通式（V)化合物中之基團X表示氧原子，則用以合成所
，(XI) 其中U、V及W均如前文定義， 可製自通式（X)化合物，其附帶條件是R表示氫原子。 伴隨著V不表示胺基或甲胺基之附帶條件，通式（χΙ)化合 物可藉由通式（X)化合物以適當重氮化試劑，較佳為亞硝酸 鈉’在酸性媒質中之重氮化作用而獲得。若使用對掌異構 上純之化合物，則獲得其相應之對掌異構上純之羥基羧酸 化合物，且在反應期間保有其組態。 獲得通式（XI)化合物之另一種方法，其中U、V及w均如前 文定義，係包括使以下化合物
以通式（ΧΙΠ)之相應經取代芊基氣化物、苄基溴化物或节義 碘·化物燒基化 88720 -93- 200413317 u
,(XIII) 其中U、V及W均如前文定義，且X表示氯、溴或碘原子， 類似文獻上已知之方法（Michael T. Crimmins，Kyle A. Emmitte與 Jason D. Katz，Org. Lett· 2, 2165-2167 [2000]) 〇 然後，可藉由物理-化學方法，較佳係使用層析方法，將 所獲得之非對映異構產物分離。對掌性輔助劑之水解分裂 ，與通式HNR2R3胺類偶合，及使芊基保護基分裂，亦提供 獲取通式（V)對掌異構上純羥基羧酸化合物之方式。 通式（VI)起始化合物係例如經由使通式HNR2R3胺類與2-(烷 氧羰基甲基）-3-芳基-丙酸反應，接著以水解方式使烷基分裂 而獲得。所需要之2-(烷氧羰基甲基）-3-芳基-丙酸酸可類似文 獻上已知之方法製成（David A. Evans，Leester D.Wu，John J· M. Wiener， Jeffrey S. Johnson，David Η· B· Ripin 及 Jason S· Tedrow，J. Org· Chem· 64, 6411-6417 [1999] ; Saul G. Cohen 與 Aleksander Milovanovic，J· Am· Chem· Soc. 90, 3495-3502 [1968] ； Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao lkariya, Masahiko Saburi，Sadao Yoshikawa，Yasuzo Uchida 及 Hidenori Kumobayashi， Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 [1987])。通式（VIII)羧酸類一般可 根據WO 98/11128中所述之方法，製自可取得之起始物質。 所獲得之通式I化合物，若其含有適當鹼性官能基，特別 是關於醫藥用途，則可被轉化成其與無機或有機酸類之生 理學上可接受之鹽。適當酸類，包括例如鹽酸、氫溴酸、 88720 -94- 200413317 磷酸、確酸、硫酸、甲垸續酸、乙燒績酸、苯錯酸、對 料酸、醋酸m、㈣酸、乳酸、苯乙醇酸、 翻果敎、檸檬酸、酒石酸或順丁缔二酸。 _ 再者，新穎式（I)化合物，若其含有幾酸官能基，則若 可被轉化成其與無機或有機驗之加成鹽，特別是關於醫藥 用途，成為生理學上可接受之加成鹽。關於此之適告驗 包括t氫氧化I氫氧化、環己胺、二環己基胺 乙醉胺、一乙鮮胺及三乙醇胺。
若通式①化合物僅具有一個對掌性要件，則本發明係關於 外&amp;旋物。但是’纟中請案亦包括對映體之個別非對映里 構物對或其混合物，其係在若通式①化合物中有-個以I (對掌性要件時獲传’以及構成上文所提及外消旋物之個 別光學活性對掌異構物。
亦被包含在本發明之主題事項之中者，係為根據本發明之 化合物，包括其鹽’其中一或多個氫原子係被氣置換。 、新穎通式①化合物及其生理學上可接受之鹽，具有有價值 4樂理學性質，以其選擇性。咖拮抗性質為基礎。本發明 進步關於S有此等化合物之醫藥組合物，其用途及其製 備。 、新穎通式!化合物及其生理學上可接受之鹽，具有瞻_拮 杬性負’並在CGRP受體結合研究中展示良好親和力。此化 口物係在後文所述之藥理學試驗彳、統巾顯示⑺砂结抗性質。 進行下述實驗以証實上文所提及化合物對人類CGRP-受體 之親和力及其拮抗性質： 88720 -95 - 200413317 A.使用SK-N-MC細胞（表現人類CGRP受體）之結合研究_ 使SK-N-MC細胞在&quot;Dulbecco氏變性Eagle培養基’’中培養。將 培養基自匯合培養物移除。將細胞以PBS緩衝劑（Gibco 041· 04190 Μ)洗滌兩次，藉由添加PBS緩衝劑分離，與0.02% EDTA 混合，及藉離心單離。再懸浮於20毫升”平衡鹽溶液’’ [BSS ( 以 mM 表示）：NaCl 120, KC1 5.4, NaHC〇316.2, MgSO40.8, NaHP04 1.0, CaCl2 1·8, D-葡萄糖 5.5, HEPES 30, pH 7.40]中之後，使細胞在 100 x 克下離心兩次，及再懸浮於BSS中。在已測得細胞數目後， 將細胞使用Ultra-Turrax均化，並於3000 X克下離心10分鐘。拋 棄上層清液，並使顆粒在富含1%牛血清白蛋白與桿菌 肽之三羥甲基胺基甲烷（Tris)緩衝液（10mMTris，50mMNaCl， 5 mM MgCl2，1 mM EDTA，pH 7·40)中再離心，及再懸浮（1毫升/ 1000000個細胞）。使已均化之產物於-80°C下冷凍。細胞膜製 劑在此等條件下係安定超過6週。 於解凍後，將已均化之產物以檢測緩衝液（50 mM Tris，150 mM NaCl，5 mM MgCl2，1 mM EDTA，pH 7·40)稀釋 1 : 10，並以 Ultra-Turrax 均化30秒。使230微升已均化之產物於環境溫度下，以 50 pM 12 51-ί典基酷胺酿基-降血#5素-基因-相關肽（Amersham)， 及漸增待測物質在總體積250微升中之濃度，一起培養180分 鐘。使培養結束’其方式是使用細胞採集器，迅速過滤經 過以聚乙烯亞胺（0.1% )處理之GF/B-玻璃纖維濾器。蛋白質結 合之放射活性係使用7計數器度量。非專一性結合係被定義 為在培養期間，於1 //M人類CGRP-α存在下結合之放射活性。 濃度結合曲線係使用電腦輔助之非線性曲線配合作分析。 88720 -96- 200413317 在所述之試驗中，前文提及之化合物顯示IC5 q值$ 10000 nM。 Β· SK-N-MC細胞中之CGRP拮抗作用 將SK-N-MC細胞（1百萬個細胞）以25〇微升培養缓衝劑 (Hanks’ HEPES，1 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤，丨％ bSA，pH 7.4)洗滌 兩次，並於37°C下預培養15分鐘。在以漸增濃度“Ο-11至1(Τ6Μ) 添加CGRP (10微升）作為催動劑，或以3至4種不同濃度另外 添加物質後，使混合物再培養15分鐘。
然後’藉由添加20微升1Μ HC1及離心分離（2〇〇〇 χ克，4°C， 歷經15分鐘），萃取胞内cAMP。使上層清液在液態氮中冷凍 ，並儲存於-20°C下。 試樣之cAMP含量係藉由放射免疫測定法⑽⑵奶 測得，而以拮抗方式作用物質之pA2值係以圖形方式測得。 通式I化合物係在所述之活體外試驗模式中，於1〇_u與ι〇_5μ 間之劑量範圍中展示CGRP_拮抗性質。
鑒於其藥理學性質，因此，通式〗化合物及其與生理學_ 可接受酸之鹽，係適合頭痛之急性與預防治療，特別是$ 頭痛或群集頭痛。再者，通式！化合物亦對下列疾病具有」 面作用：非胰島素依賴性糖尿病（&quot;NIDDM”）、心與血管疾5 ^啡耐藥性、因梭菌毒素所造成之腹填，皮膚病，⑴ 是：與輻射引致之皮膚傷害，包括晒斑，炎性疾病，例: 關即足炎性疾病（關節炎）、口腔黏膜之神經性發炎、炎 :=、過敏性鼻炎、氣喘、伴隨著過度血管擴二病' ^織所形成之降低血液供應’例如休克與敗血病。此 良據本發明之化合物具有-般疼痛舒解作用。在雖激 88720 -97- 200413317 &lt;(女陘中，因血管擴張與增加血液流量所造成之斷經 '、月熱潮紅之病徵，芬索古；丨合产 — ^ 及心有刖列腺癌而經激素治療之病患， ’、：利地受本申請案之瞻-拮抗劑以預防與急性治療能力 所影嚮，此治療途徑與激素置換不同之處在於副作用不存 在。 達成相應作用所需要之劑量，當以靜脈内方式或皮下方式 投予時，可合宜地為_〇1至3毫克/公斤體重，較佳為〇〇1 至1宅克/公斤體重，而當經口、經鼻或藉吸入投予時，為0.01 至10 φ克/公斤體重’較佳為〇 ]至10毫克/公斤體重，於 各情況中一天1至3x。 、 若使用CGRP拮抗劑及/或CGRp釋出抑制劑之治療係以習 用激素取代之補充給予’則最好減少上文所指定之劑量， 於此種情況中，劑量可為上文所提下限之1/5，至高為所指 定上限之1/1。 根據本發明製成之化合物可無論是獨自或視情況併用治療 偏頭痛之其他活性物質，藉由靜脈内、皮下、肌内、直腸 ^、鼻内途徑’藉吸入、經皮方式或經口方式投藥，然而 氣溶膠調配物特別適合供吸入用。此組合可無論是同時戋 相繼投藥。 ’ 包括例如止吐藥、前促動劑、致 、神經激肽拮抗劑、抗接搦藥、 可併用之活性物質種類 類神經病症劑、抗抑鬱劑 組織胺-Η1受體拮抗劑、抗蠅蕈鹼、仏阻斷劑、心催動劑與 1拮抗劑、麥角生物鹼、溫和止痛劑、非類固醇消炎劑、 皮質類㈣、药拮抗劑、沾TlB/1D催動劑或其他抗偏^痛 88720 -98- 200413317 劑’其可與一或多種惰性習用載劑及/或稀釋劑一起調配， 例如與玉米殿粉、乳糖、葡萄糖、微晶性纖維素、硬脂酸 鎂、聚乙晞基四氫吡咯酮、擰檬酸、酒石酸、水、水/乙醇 、水/甘油、水/花楸醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基 硬脂基醇、幾甲基纖維素，或脂肪物質，譬如硬質脂肪， 或其適當混合物’成為習用蓋倫製劑，譬如平素或經塗層 之片劑、膠囊、粉末、懸浮液、溶液、經計量之劑量氣溶 膠或栓劑。 因此，可用於上文所提及組合之其他活性物質，包括例如 非類固醇消炎劑、阿謝可洛吩拿克（acecl〇fenac)、阿謝美塔辛 (acemetacin)、乙醯柳酸、硝基脒唑硫嘌呤、二可吩拿克（diclofenac) 、二氟苯柳酸、聯苯丁酮酸、菲諾丙吩（fenoprofen)、氟雙丙 吩、異丁苯丙酸（ibuprofen)、Θ丨嗓美塔辛（indometacin)、酮基丙 吩（ketoprofen)、列弗諾麥得（leflunomide)、洛嗔氧胺（lomoxicam) 、甲滅酸、那丙新(naproxen)、苯基保泰松(phenylbutazone)、p比 氧胺（piroxicam)、硫沙拉辛（sulphasalazin)、周美皮克（zomepirac) 或其藥學上可接受之鹽，以及美氧胺（meloxicam)及其他選擇 性COX2-抑制劑，例如羅費庫西比（rofecoxib)與塞拉庫西比 (celecoxib) 〇 亦可使用麥角胺、二氩麥角胺、胃復安（metoclopramide)、冬 培利酮（domperidone)、苯海拉明（diphenhydramine)、環利 p井（cyclizine) 、異丙 0井（promethazine) ' 氯丙叫1 (chlorpromazine)、威賈巴林 (vigabatrin)、替莫羅（timolol)、異美些亨（isometheptene)、喊苯環 庚吩（pizotifen)、玻拓克斯（botox)、加巴潘亭（gabapentin)、托皮 88720 -99- 200413317 拉美（topiramat)、核育素、蒙帖路卡斯特（monteiukast)、利辛諾 普利（lisinopril)、箾氯伯拉呼0r〇chi〇r〇perazine)、地塞米松、氟 苯桂啩（flunarizine)、右旋丙氧吩、唪啶、美多心安（met〇pr〇1〇1) 、丙喏羅（propranolol)、笨羥心安（nadolol)、胺醯心安（atenolo)、 可樂寧（Clonidine)、/?丨哚哌胺、胺甲醯氮萆、苯妥英、法普酸 鹽、阿米催替林（amitryptiline)、利多卡因或迪耳替阿簡（diltiazem) 及其他5-HTi b /1 d抗拮劑，例如阿莫催坦（almotriptan)、阿維催 坦（avitriptan)、也理催坦（eletriptan)、弗瓦催坦（frovatriptan)、那 拉催坦（naratriptan)、利雜催坦(rizatriptan)、沙馬催坦（sumatriptan) 及坐米催坦（zolmitriptan)。 此等活性物質之劑量最好為最低建議劑量之1/5至正常建 議劑量之1/1，意即例如20至100毫克沙馬催坦（sumatriptan)。 本發明進一步關於根據本發明化合物之用途，其係作為製 造並純化（藉由親和層析法）抗體之有價值佐劑，以及在RIA 與ELISA檢測中，於適當放射性標識後，例如藉由適當先質 之氣化作用，例如經由以氚之催化性氫化，或以氚置換鹵 原子，及在神經遞質研究中作為診斷或分析佐劑。 【實施方式】 實驗段落 通常已獲得關於所製成化合物之IR、1H-NMR及/或質譜 。除非另有述及，否則Rf值係使用現成之矽膠TLC板60 F254 (E· Merck，Darmstadt，項目編號1.05714)獲得，未使用展開槽飽和 。以Alox為名所獲得之Rf值，係使用現成之氧化鋁60 F254 TLC 板（E. Merck，Darmstadt，項目編號1.05713)獲得，未使用展開槽飽 88720 -100- 200413317 和。所予溶離劑之比例係關於討論中溶劑之體積比單位。 所予NH3之體積比單位係以NH3在水中之濃溶液為基準。 除非另有述及，否則用於處理反應溶液之酸、鹼及鹽水溶 液係為具有特定濃度之水溶液。 關於層析純化，係使用由Millipore製造之矽膠（MATREXtm， 35-70微米）。關於層析純化，係使用Alox (Ε· Merck，Darmstadt，標 準化氧化鋁90, 63-200微米，物件編號1.01097.9050)。 所提供之HPLC數據係使用下文指定之參數度量：分析管 柱：Zorbax 管柱（Agilent 技術）、SB(StableBond)-C18; 3.5 微米； 4.6 X 75毫米；柱溫：30°C ;流量：0.8毫升/分鐘；注射體積 :5微升；在254毫微米下偵測 方法A : 時間（分鐘） 水之體積百分比 (具有0.1%甲酸） 乙腈之體積百分比 (具有0.1%甲酸） 0 90 10 9 10 90 10 10 90 11 90 10 在預備之HPLC純化中，通常係使用如用以提升分析HPLC 數據之相同梯度液。產物係在質量控制下收集，並將含有 產物之溶離份合併，及柬乾。若未給予關於組態之任何詳 細資訊，則係不明瞭其是否為純對掌異構物，或是否已發 生部份或甚至完全外消旋作用。 下列縮寫係用於實驗之描述中： abs. 無水 88720 -101 - 200413317
Boc 第三-丁氧羰基 CDI N，N’-羰基二咪唑 CDT 1，Γ-羰基二-(1，2,4-三唑） Cyc 環己烷 DCM 二氯甲烷 DMF N，N-二甲基甲醯胺 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 semiconc. 半濃 HC1 鹽酸 HOAc 醋酸 HOBt 1-羥基苯并三唑-水合物 i.vac. 在真空中（於真空中） KOH 氫氧化鉀 cone. 濃縮 MeOH 甲醇 NaCl 氯化鈉 NaOH 氫氧化鈉 〇rg. 有機 PE 石油醚 RT 室溫 TBTU 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑小基）-1，1，3,3-四甲基錁 TFA 三氟醋酸 THF 四氫咬喃 88720 -102- 200413317 攔於製備所用胺類（起始化合物）之說明 實例A1 2-甲基-5-六氫吡啶-4-基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚燒（實例7·9與 10.79)
Ala 2-(1-苄基-六氫吡啶斗基）-5-甲基-2,5-二氮-雙環并[2·2·1]庚烷 將〇·73毫升（12.7毫莫耳）醋酸添加至2.38毫升（12.7毫莫耳）1-苄基-六氫吡啶斗酮與3.5克（12.77毫莫耳）2-甲基_2,5_二氮·雙環 并[2.2.1]庚烷在1〇〇毫升MeOH中之溶液内，並將反應混合物 於室溫下攪掉3小時。於氮氣流下，添加〇·99克（15.0毫莫耳） NaBH3 CN，並將反應溶液在室溫下攪拌過夜。以7毫升濃HC1 使其酸化’於室溫下揽拌1小時，並在真空中蒸乾。將殘留 物與200耄升15% &amp; CO3溶液合併，於各情況中以2〇〇毫升DCM 萃取兩次，並使合併之有機相以NadO4脫水乾燥。在已脫除 乾燥劑與溶劑後，殘留物藉層析（矽膠，梯度液：DCM至 DCM/MeOH/NH310 : 85 : 5)純化。 產量：2.1克（理論值之58% ) ESI-MS ： (M+H)+=286
Rf= 〇·15(矽膠，DCM/MeOH/NH380 : 20 : 2)
Alb 2_甲基-5-穴氫P比咬-4-基-2,5-二氮·雙環并[2·2.ι]庚燒 將2.1克（7.36毫莫耳）2-(1-芊基-六氫吡啶_4_基）_5_甲基_2,5_二氮 -雙環并[2.2.1]庚烷在1〇〇毫升Me0H中之溶液，與5〇〇毫克ι〇% Pd/c合併，並於室溫及5GpsiH2下氫化3小時。抽氣過遽觸^ 88720 -103 - 200413317 ，並於真空中脫除溶劑。將產物用於進一步反應，無需經 純化。 產量·· 1.4克（理論值之97%) ESI-MS : (M+H)+= 196
Rf= 〇」〇(矽膠，DCM/MeOH/NH380 : 20 : 2) 實例A2 1-環丙基甲基-4-六氫p比淀-4-基-六氫ρ比p井（實例10.4)
A2a 4_(4_環丙基甲基-六氫17比啡小基）-六氫p比淀小幾酸第三丁醋 於室溫下，將1.26克（20.0毫莫耳）NaBH3CN以4批料添加至 L71克（5·0毫莫耳）4-六氫吡畊小基-六氫吡啶小羧酸第三丁酯 與0.75毫升（10.0毫莫耳）環丙烷羧甲醛在1〇〇毫升EtOH中之溶 液内，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸乾 混合物，使殘留物溶於飽和NaHC03溶液，以EtOAc徹底萃取 ，並以Na2 SO#使有機相脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後 ，使殘留物藉層析（矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 90 ·· 10 : 0.5)純化。 產量： 1·36克（理論值之84%) ΕΙ ： (Μ)+=323 A2b 1-環丙基甲基-4-六氫p比淀-4-基-六氫?比p井 將5毫升TFA添加至1.36克（4·2毫莫耳）4-(4-環丙基甲基-六氫 吡畊-1-基）-六氫吡啶小羧酸第三丁酯在30毫升DCM中之溶液 内，並將反應混合物於室溫下攪拌4小時。使反應溶液於真 空中蒸乾，將殘留物與乙醚合併，抽氣過濾沉澱物，及乾 88720 -104- 200413317 燥。產物係以參-三氟醋酸鹽沉澱。 產量：1·86.克（理論值之78%)
El : (Μ)+=223 實例A3 4一氮四圜-1-基-六氫吡啶（實例10.15)
A3a 4—氮四圜小基小宇基-六氫π比淀 將1·〇毫升（17.49毫莫耳）醋酸添加至3.0毫升（16.45毫莫耳）1-苄基-六氫吡啶-4-酮與1.0克（17.51毫莫耳）一氮四圜在1〇〇毫升 DCM中之溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。於 1小時内，以4批料添加6.0克（39·55毫莫耳）NaBH(OAc)3，同時 以冰冷卻，並將反應溶液在室溫下攪拌過夜。添加15% &amp; c〇3 溶液，並再持續攪拌一小時。添加200毫升EtOAc，分離有機 相，並以MgS〇4脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使殘 留物藉層析（矽膠，梯度液·· DCM至MeOH/NH3 9 : 1)純化。 產量：3.2克（理論值之84%)
El ： (M)+=230
Rf= 0.57 (碎膠，DCM/MeOH/cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) A3b 4-—氮四圜-l-基_六氫吡啶 將3.2克（13.89 φ莫耳）4-一氮四圜-1-基小爷基-六氫p比淀在5〇 毫升MeOH中之溶液與500毫克10% Pd/C合併，並於室溫及3 巴H2下氫化7.5小時。抽氣過遽觸媒，並於真空中脫除溶劑 。將產物用於進一步反應，無需經純化。 88720 -105- 200413317 產量：1·9克（理論值之98%) ESI-MS ： (Μ+Η)+= 141
Rf= 〇·19(矽膠，DCM/MeOH/NH370 : 25 : 5) 實例A4 1-一氮四圜各基·全氫一氮七圜烯（實例1〇,22)
A4a 1-(1-二苯甲基一氮四圜士基）_全氫一氮七圜烯 於氮大氣下，將31.7克（320毫莫耳）全氫一氮七圜烯添加至 31.7克（100毫莫耳）甲烷磺酸U_二苄基一氮四圜各基酯在2〇〇 毫升DMF中之溶液内，並將混合物在50。〇下攪拌7天。將反 應溶液與1升水合併，以Et〇Ac將水相萃取兩次，將合併之 有機相以水洗務兩次，及以Na2 SO4脫水乾燥。在已脫除乾燥 劑與溶劑後，使殘留物藉層析純化兩次（矽膠，第1個管柱 :DCM/MeOH/NH3 19 : 1 : 0.025，與第 2個管柱：第三-丁基甲 基随）。 產量：22.2克（理論值之69%)
Rf= 〇·82(矽膠，DCM/MeOH/NH319 ·· 1 : 0.025) A4b 1—氮四園各基-全氫一氮七圜烯 將5克10% Pd/C添加至22.0克（68.6毫莫耳）1-(1-二苯甲基一氮 四圜-3-基）-全氫一氮七園烯在4〇〇毫升MeOH與69毫升2N HC1 中之溶液内，，並使反應混合物於45°C下氫化3小時，直到 已經達成％之理論上吸收為止。於過濾後，在真空中脫除 溶劑，並使以雙-鹽酸鹽獲得之產物進一步反應，無需經純 88720 -106- 200413317 化。 產量：15.5克（理論值之丨〇〇%)
熔點： 205-220°C
Rf= 〇·〇8(矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 實例A5 1-爷基-4-六氫峨淀-4_基-六氬外(實例10.24)
A5a 4-(4-爷基-六氫p比p井小基）_六氫p比淀小叛酸第三丁酉旨 將66·7毫升（381毫莫耳）μ宇基-六氫吡畊與75·8克（380毫莫耳） 4-酮基-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯在1升thF中之溶液，以冰 醋酸調整至pH 5，然後於2小時内，分批添加1〇〇克（448毫莫 耳）NaBH(OAc)3，同時以冰冷卻，並將反應混合物在室溫下 攪拌過夜。以2.2MK2C03溶液小心地使反應溶液呈鹼性，攪 拌1小時，以EtOAc徹底萃取，並以Na2S04使合併之有機相脫 水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使殘留物進一步反應 ，無需經純化。 產量： 114克（理論值之83%) ESI-MS ·· (M+Na)+=382
Rf= 〇·74(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) A5b 1-卞基-4-TT氮卩比咬-4-基-六氮卩比口井 將20毫升TFA添加至5克（13.91毫莫耳）4-(4-芊基··六氫吡畊小 基）-六氫吡啶小羧酸第三丁酯在200毫升DCM中之溶液内，並 88720 -107- 200413317 將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物於真空中蒸乾 ，將殘留物與200毫升15% &amp;(：〇3溶液合併，於各情況中以1〇〇 毫升DCM萃取三次，並以MgS〇4使合併之有機相脫水乾燥。 在已脫除乾燥劑與溶劑後，獲得所要之產物，使其進_步 反應，無需經純化。 產量：2.9克（理論值之80%) ESI-MS ： (M+H)+=260
Rf= 〇·58(矽膠，DCM/MeOH/NH370 : 25 : 5) 實例A6 二甲基-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基甲基）-胺 (實例 10.25)
A6a H7-二甲胺基甲基_1，2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜晞基各基 )㈣2,2,2-三氣麵乙酉同 將11.7毫升（23·4毫莫耳）THF中之2M二甲胺溶液添加至4.5 克（16.59毫莫耳）3-(2,2,2-三氟·乙醯基）_2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一 氮七圜烯基-7-羧甲醛在150毫升THF中之溶液，並以1毫升冰 醋酸將溶液調整至pH 5。30分鐘後，添加4.62克（21.79毫莫耳） NaBH(OAc)3，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應溶 液小心地與飽和NaHC03溶液合併，攪摔3〇分鐘，以EtOAc徹 底萃取’分離有機相，並以Na2S〇4脫水乾燥。在已脫除乾燥 劑與溶劑後，獲得所要之產物，使其進一步反應，無需經 純化。 88720 -108- 200413317 產量：4.5克（理論值之90% ) ESI-MS : (M+H)+=301
Rf= 〇·76 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) A6b二曱基-(2,3,4,5_四氫-111各苯并一氮七圜烯基_7_基甲基&gt;胺 將50毫升水與8·5克（61·51毫莫耳）K2C〇3添加至4·5克（1498毫 莫耳）1-(7-二甲胺基甲基-1，2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基各基 )-2,2,2-二氟-乙酮在50毫升MeOH中之溶液内，並將反應混合 物於室溫下攪拌72小時。使反應溶液於真空中蒸乾，將殘 留物與DCM合併，過濾以移除不溶性成份，並在真空中蒸 乾。獲得所要之產物，呈淡褐色油形式。 產量：2.9克（理論值之95%) ESI-MS : (M+H)+=205
Rf= 〇·39(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 ·· 2) 實例A7 氫^:淀_4_基-4-(2,2,2-三氟-乙基）六氫p比啡（實例10.27) | --
A7a H4-(l-苄基-六氫吡啶冰基）-六氫吡畊_ι·基]_2,2,2-三氟-乙酮 將8.21毫升（57.83毫莫耳）三氟錯酸肝在4〇毫升DCM中之溶 液，逐滴添加至15.0克（57.83毫莫耳）1-(1·节基_六氫吡啶斗基）_ 六氫吡畊與20.1毫升（145毫莫耳）三乙胺在2〇〇毫升DCM中經 冷卻至0 C之溶液内’並將反應混合物於室溫下授拌5小時。 添加水，分離有機相，並以NaaSO4脫水乾燥。在已脫除乾燥 劑與溶劑後，使粗產物進一步反應，無需經純化。 88720 -109- 200413317 產量：8.3克（理論值之40%)
El : (Μ)+=205
Rf= 〇·48(矽膠，DCM/MeOH/NH390 ·· 10 : l) A7b Hi-芊基-六氫p比咬-4-基）-4-(2,2,2-三氟-乙基）_六氫吨口井 將〇·53克（14.07毫莫耳）NaBH4添加至1.0克（2.81毫莫耳）44-(1- 节基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮在9毫升 1，4_二氧陸圜與1毫升THF中之溶液内，然後，於1〇分鐘内， 將1.08毫升（14.07毫莫耳）TFA在10毫升1，4-二氧陸圜中之溶液 逐滴添加至所形成之懸浮液中。使反應溶液回流5小時，於 冷卻後，以水使其分解，及在真空中蒸乾。使所得之殘留 物藉層析（矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 95 : 5 : 0.5)純化。 產量： 〇·41克（理論值之43% ) ESI-MS : (M+H)+=342
Rf= 〇·45 (硬膠，EtOAc/MeOH/NH3 80 : 20 : 2) A7c丨_六氫吡啶斗基斗(2,2,2-三氟-乙基）-六氫吡畊 將50毫克10% Pd/C添加至〇 41克（1·2〇毫莫耳）宇基-六氫 吡呢-4-基）-4-(2,2,2-三氟-乙基）_六氫吡畊在3〇毫升Me〇H中之溶 液内，並使反應混合物於室溫及3巴％下氫化2·5小時。為完 成反應，故添加刮勺尖量之Pd(0H)2，並使氫化作用再持續15 小時。在已藉抽氣過濾移除觸媒，並已脫除溶劑後，獲得 所要之產物。 產量：〇_28克（理論值之94% ) ESI-MS ·· (M+H)+=252
Rf = 0·05 (矽膠，Et〇Ac/MeOH/NH3 70 : 30 : 3) 88720 -110- 200413317 實例A8 甲基-[2-(l-甲基-六專吡啶_4·基）_乙基]-胺(實例10 32) A8a —甲基-2-(1-甲基-六氫p比淀冰基）-乙酸胺 將9.3克（50晕莫耳）N-甲基六氫吡啶基冬醋酸乙酯在5〇毫升 40%甲胺溶液中之溶液，於80艺下，在彈形試管中攪拌15小 時。在真空中脫除溶劑，並使殘留物溶於Et〇Ac中。使有機 相以MgS〇4脫水乾燥，並於真空中脫除溶劑。 產量：4.7克（理論值之55% )
Rf= 〇·53(矽膠，DCM/MeOH21 : 1) A8b甲基_[2-(l-甲基·六氫p比啶-4-基）-乙基]-胺 將40毫升THF中之3.1克（20毫莫耳）n，N-二甲基-2-(1-甲基-六 氫说淀-4-基）-乙醯胺逐滴添加至u克（3〇毫莫耳）氫化鋰鋁在 50毫升乙醚中之溶液内。使混合物回流2小時，然後於室溫 下攪拌過夜。於添加水、6NNaOH及更多水後，將溶液授拌 30分鐘。於過濾後，在真空中脫除溶劑。使殘留物溶於乙 醚中，以MgSCU脫水乾燥，及在真空中脫除溶劑。 產量： 2.5克（理論值之80% )
Rf= 0.29 (Alox, DCM/MeOH 21 ： 1) 實例A9 環戊基-甲基-六氫吡啶冰基-胺（^例10.41)
88720 -Ill - 200413317 A9a (1-：V基-ττ氫p比咬-4-基）-環戊基-甲基胃胺 將6.0 Φ升（丨05毫莫耳）冰醋酸添加至6.5克（31.8毫莫耳）(ι—; 基-六氫吡咬：-4-基）-甲基-胺與2.7克（32.0毫莫耳）環戊酮在2〇〇 毫升THF中之溶液内，並將反應混合物加熱至55〇c，歷經1〇 分鐘。於冷卻至15 °C後，分批添加1〇·6克（5〇·〇毫莫耳） NaBH(OAc)3，並將反應溶液在室溫下攪拌過夜。為完成反應 ，故添加另外3.0克（14.2毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將混合物於 室溫下再揽拌5小時。小心添加1〇〇毫升水，以施2 c〇3使pH 值呈鹼性，以乙醚徹底萃取混合物，將合併之有機相以水 洗滌，及在真空中蒸乾。脫除溶劑後，使殘留物藉層析（矽 膠，EtOAc/MeOH/NH3 9 : 1 : 0.3)純化。 產量：5_0克（理論值之58%)
El : (M)+=272
Rf= 〇·6 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 9 : 1 : 0.3) A9b 環戊基-甲基•六氫吡啶斗基-胺 將1·〇克10% Pd/C添加至5·0克（18.35毫莫耳）（1-苄基-六氫吡啶 -4-基環戍基-甲基-胺在100毫升MeOH中之溶液内，並使反應 混合物於室溫及5巴H2下氫化3小時。已藉抽氣過濾移除觸 媒’並已脫除溶劑後，獲得所要之產物，使其進一步反應 ’無需經純化。 產量：3.0克（理論值之90%)
Rf= 0.05 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 9 : 1 : 〇·4) t in Ain 酮基-1 λ6 -異違吐咬-2-基）-六氫ρ比淀(實例10.46) 88720 -112- 200413317 〇 A1〇a 1-苄基冰(1&gt;二酮基-u6—異噻唑啶-2-基）-六氫吡啶 於立溫下，將3-氣-丙小氯化磺酸逐滴添加至19.0克（1〇〇毫 莫耳）1-芊基-六氫吡啶冰基胺與27.2克（197毫莫耳）k2C03在 2〇〇毫升乙腈中之溶液内。將反應溶液留置過夜。於過濾後 ’蒸餾出溶劑。使殘留物溶於120毫升EtOH中，並與6·2克（111 毫莫耳）ΚΟΗ合併。使混合物回流1小時，並於冷卻後，以hci 酸化。抽氣過濾沉澱物，並乾燥。 產量：15.4克（理論值之46%)
熔點： 255-257°C A10b 4-(l，l-二酮基-1 λ6-異嘍唑啶-2-基）-六氫吡啶 類似實例17d，產物係製自16.5克（56.1毫莫耳）1-苄基-4-(1,1- 一酉同基-1 λ6 ·異口塞峻咬-2-基）-六氯外匕淀。 產量：8.5克（理論值之74% )
熔點： 89-92°C
Rf= 〇·13(矽膠，DCM/MeOH8 : 2) 實例All 第三-丁基-六氫吡啶斗基·胺（實例1〇·5〇)_ Η
Η&quot;
Alla (1-苄基-六氫吨咬-4-基）-第三-丁基胺 於氬大氣下，將8·6毫升（78毫莫耳）Ήα4在100毫升甲苯中 之溶液，逐滴添加至24.1毫升（130毫莫耳）1-爷基-六氫吡啶冰 88720 -113- 200413317 酮與55毫升（519毫莫耳）第三_丁基胺在2〇〇毫升甲苯中經冷 卻至〇 c〈落谈内，其方式係致使内部溫度不超過15。〇。將 反應混合物於室溫下攪拌過夜，抽氣過濾所形成之沉澱物 ，並在添加65毫克氧化鉑後，使留下之溶液氫化，直到已 經達成H2之理論上吸收為止。氫化作用已結束後，將16〇毫 升2NNaOH溶液添加至此懸浮液中，將其過濾，分離有機相 ，以甲苯將水溶液萃取三次，及以Na2S〇4使合併之有機相脫 水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使產物進一步反應， 無需經純化。 產量：13.9克（理論值之43%)
Allb第三-丁基-7T氫p比淀-4-基-胺 將1.5克10% Pd/C添加至13.9克（56.0毫莫耳）（1_苄基_六氫吡啶 -4-基）-第三-丁基-胺在140毫升MeOH中之溶液内，並使反應混 合物於室溫下氫化，直到已經達成H2之理論上吸收為止（2小 時）。在已藉抽氣過濾移除觸媒，並脫除溶劑後，獲得所要 之產物，使其進一步反應，無需經純化。 產量： 8.3克（理論值之95%) 實例A12 4-(2-甲基-咪唑-1-基）-六氫吡啶（實例10.58)
A12a 4-(2-甲基-咪唑小基）-六氫吡啶小羧酸第三丁酯 於氮大氣及室溫下’在20分鐘内將L0克（22·92毫莫耳）NaH (在礦油中之55% )分批添加至2.0克（21.92毫莫耳）2-甲基-1H-咪 88720 -114- 200413317 唑在20毫升DMF中之溶液内，並將反應混合物於此溫度下 攪拌30分鐘。然後慢慢逐滴添加4.0克（14.32毫莫耳）4-甲烷磺 醯基氧基-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯在50毫升DMF中之溶液 ，接著將反應溶液於l〇(TC下攪拌2.5小時。在真空中蒸乾混 合物，使殘留物溶於150毫升DCM中，於各情況中將有機相 以50毫升水洗滌兩次，並以MgS〇4脫水乾燥。在已脫除乾燥 劑與溶劑後，使殘留物進一步反應，無需經純化。 產量： 0.65克（理論值之17%) ESI-MS : (M+H)+=266
Rf= 0·56(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) A12b 4-(2-甲基-咪唑-1-基）-六氫吡啶 使650毫克（2.45毫莫耳）4-(2-甲基-咪唑-1-基）-六氫吡啶小羧酸 第三丁酯溶液溶於10毫升1，4-二氧陸圜中之4MHC1内，並將 反應混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物於真空中蒸乾， 將殘留物與二異丙基醚及少量異丙醇合併，藉抽氣過濾移 除沉澱物，並在循環空氣乾燥器中乾燥。以二鹽酸鹽獲得 所要之產物。 產量： 430毫克（理論值之74% ) ESI-MS : (M+H)+= 166
Rf= 0.54 (矽膠，DCM/MeOH/NH3 75 : 25 : 5) 實例A13 4-(2,4-二甲基-咪唑-1-基）-六氫吡啶（實例10.61) 88720 -115- 200413317 A13a 4-(2,4-二甲基-咪峻基）_六氫P比淀-1-羧酸第三丁醋 類似實例A12a，製自2_2克（22.20毫莫耳）2斗二甲基_1Η-咪嗤 與4.0克（14_32毫莫耳）4-甲燒績酸基乳基-六氫ρ比咬小叛酸第： 丁酯。 產量：〇·45克（理論值之η%) ESI-MS ： (M+H)+=280
Rf= 〇·51 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) A13b 4-(2,4_二甲基咪嗤+基）_六氩π比淀 類似實例A12b，製自450毫克（1.61毫莫耳）4-(2,4-二甲基-咪 嗤-1-基）-77氫P比淀-1-幾酸第三丁酯。以二鹽酸鹽獲得所要之 產物。 產量：300毫克（理論值之74% ) ESI-MS ： (M+H)+= 180
Rf = 〇·63 (矽膠，DCM/MeOH/NH3 75 : 25 : 5) 實例A14 六氫说畊-1-確酸-(1-甲基-六氫吡啶-4_基）-醯胺（實例10.66)
A14a 4_苄基-六氫吡畊-1-磺酸-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-醯胺 將1_89克（11.0毫莫耳）ι，3,2-苯并二氧嘍吩-2,2-二氧化物添加 至1.0克（8.76毫莫耳）1-甲基-六氫吡啶斗基胺與丨.25毫升（9.0毫 莫耳）三乙胺在50毫升DCM中經冷卻至〇°C之溶液内，移除冷 卻浴’並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物於真 空中蒸乾’將殘留物與乙二異丙基醚一起揽拌，過濾， 88720 -116 - 200413317 並使粗產物乾燥。於氮大氣下，使此粗產物（2.5克）與3.16克 (17.4毫莫耳）1-宇基-六氫p比畊溶於100毫升ι，4-二氧陸圜中， 並使反應混合物回流2小時。於真空中蒸乾混合物，並使殘 留物藉層析（矽膠，DCM/MeOH/NH390: 10: 1)純化。 產量： U克（理論值之36%) ESI-MS : (M+H)+=353
Rf= 0.50(矽膠，DCM/MeOH/NH380 : 20 : l) A14b六氫吡畊_1_續酸-(1-甲基-六氫吡啶冰基）-醯胺 將500毫克10% Pd/C添加至1.1克（3.12毫莫耳）4-芊基-六氫吡 啩-1-續酸-(1-甲基-六氫P比啶-4-基）-醯胺在100毫升MeOH中之溶 液内，並使反應混合物於室溫下氫化，直到已經達成H2之 理論上吸收為止（2.5小時）。在已藉抽氣過濾移除觸媒，並 已脫除溶劑後’獲得所要之產物，使其進一步反應，無需 經純化。 產量：0.82克（理論值之100%) ESI-MS : (M+H)+=263
Rf= 〇·〇5 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH390 : 1〇 : i) 實例A15 !-(!-甲基-六氫吡啶_4_基）-六氫吡畊-2-幾酸乙酯
A15a 4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊_ι，3-二羧酸^第三·丁 基3-乙基酯 將1·〇克（3.87毫莫耳）六氫吡畊-ΐ，3-二羧酸丨_第三-丁基乙基 88720 -117- 200413317 酯與0.45毫升（3.87毫莫耳）1-甲基-六氫吡啶-4-酮在25毫升THF 中之溶液，以冰醋酸調整pH值在5與6之間，然後分批添加1.0 克（4.48毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將反應混合物於室溫下攪拌過 夜。為完成反應，故添加另外1毫升（8.6毫莫耳）1-甲基-六氫 吡啶-4-酮與0.2克（0.9毫莫耳）NaBH(OAc)3，並將混合物於室溫 下再攪拌2小時。藉由添加少量水使過量NaBH(OAc)3分解， 使混合物以K2C03飽和，並攪拌。過濾K2C03，蒸乾有機相 ，並藉層析（矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 90 : 10 : 1)純化。 產量： 0.78克（理論值之57%) ESI-MS ： (M+H)+=356
Rf= 0.46 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 80 : 20 : 2) A15b 1-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊-2-羧酸乙酯 將2.0毫升TFA添加至0.78克（2.20毫莫耳）4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊-1，3-二羧酸1-第三-丁基3-乙基酯在30毫升DCM 中之溶液内，同時以冰冷卻，並將反應混合物於室溫下攪 拌3小時。使混合物於真空中蒸乾，並使以參-三氟醋酸鹽獲 得之產物進一步反應，無需任何純化。 產量： 定量
El ·· (M)+=255
Rf= 0·11 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH370 : 30 : 3) 實例A16 4-(1·甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊-2-羧酸乙酯
88720 -118- 200413317 A16a 4-苄基-六氫叶(：畊-1，3-二叛酸1-第三-丁基3_乙基酉旨 將5.0耄升（42.10耄莫耳）溴化爷在50毫升thf中之溶液逐滴 添加至10.69克（41.39耄莫耳）六氫1?比呼-i，3_二叛酸μ第三·丁基孓 乙基酿與7.32毫升（42毫莫耳）乙基二異丙基胺在15〇毫升thf 中之溶液内’將混合物於室溫下揽拌2小時，然後回流3小 時。為完成反應，故添加另外〇·5毫升（4.21毫莫耳）溴化宇， 並使混合物再回流3小時。於冷卻後，過濾反應溶液，於真 2中蒸乾濾液，並使殘留物藉層析（碎膠，cyc/Et〇Ac 8 : 2)純 化。 產量： 13.04克（理論值之90% ) ESI-MS ： (M+H)+=349
Rf= 〇·51 (矽膠，cyc/EtOAc8 : 2) A16b 1-苄基-六氫吡畊-2-幾酸乙酯 將35毫升TFA添加至13.04克（37.42毫莫耳）冬芊基-六氫吡畊-1，3-—叛敗1-第二-丁基3-乙基酯在200毫升DCM中之溶液内， 同時以冰冷卻，並將反應混合物於室溫下攪拌5小時。於真 空中蒸乾混合物，並使以雙-三氟醋酸鹽獲得之產物進一步 反應，無需任何純化。 產量：定量 ESI-MS ： (M+H)+=249 A16c 1-芊基-4-(1•甲基-六氩p比淀_4_基）_六氫峨畊-2-叛酸乙酯 將4.0克（17.93毫莫耳）NaBH(OAc)3添加至8.15克（17.11毫莫耳） 1-芊基-六氫吡畊·2·羧酸乙酯（作為雙-三氟醋酸鹽使用）與2.05 毫升（17.22毫莫耳）1-甲基-六氫吡啶冰酮在200毫升THF中之溶 88720 -119- 200413317 液内，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。於真空中蒸乾 混合物，並使殘留物藉層析（矽膠，梯度液：EtOAc至EtOAc/ MeOH/NH3 50 : 50 : 2)純化。 產量： 5.91克（理論值之100%) ESI-MS ： (M+H)+=346
Rf= 0.53 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 80 ·· 20 ·· 2) A16d 4-(1-甲基-六氫ρ比淀-4-基）-六氫外1： _ -2-致酸乙酯 將0.5克Pd(OH)2添加至5.91克（17.11毫莫耳）1-苄基-4-(1-甲基-六氫吡啶冰基）-六氫吡畊-2-羧酸乙酯在150毫升EtOH中之溶液 内，並使反應混合物於室溫及3巴H2下氫化3.5小時。在已藉 抽氣過濾移除觸媒，並已脫除溶劑後，獲得所要之產物， 使其進一步反應，無需經純化。 產量： 4.44克（理論值之100%) ESI-MS ： (M+H)+=256
Rf= 0.24 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 70 : 30 : 3) 實例A17 1-甲基-4-六氫外I：淀-4-基-六氫p比喷-2-叛酸乙酉旨
A17a 4-甲基-六氫吡畊-1，3-二羧酸1-第三·丁基3-乙基酯 於室溫下，將U5毫升（19.90毫莫耳）碘甲烷在20毫升THF中 之溶液慢慢逐滴添加至5·04克（19.51毫莫耳）六氫吡畊-1，3-二羧 酸1-第三-丁基3-乙基酯與3.4毫升（19.52毫莫耳）乙基二異丙基 胺在100毫升THF中之溶液内，將反應混合物攪拌20分鐘， 88720 -120- 200413317 然後加熱至60°C，歷經3小時。為完成反應，故添加另外0.2 毫升（3.18毫莫耳）碘甲烷，並將混合物加熱至75°C，再歷經3 小時。於冷卻後，過濾混合物，以移除不溶性成份，使濾 液蒸乾，並藉層析（矽膠，EtOAc)純化殘留物。 產量：4.2克（理論值之79%) ESI-MS : (M+H)+=273
Rf= 0.58(矽膠，EtOAc) A17b 1_甲基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯 將20毫升TFA添加至4.20克（15.42毫莫耳）4-甲基六氫吡畊-1，3-二羧酸1-第三-丁基3-乙基酯在80毫升DCM中之溶液内，同 時以冰冷卻，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。於真空 中蒸乾混合物，並使以雙-三氟醋酸鹽獲得之產物進一步反 應，無需經純化。 產量： 定量 ESI-MS ： (M+H)+=173
Rf= 0.16(々B，EtOAc/MeOH/NH370:30:3) A17c 4·(1-卞基-ττ鼠卩比淀-4-基）-1-甲基-7T氯p比呼-2-叛酸乙酉旨 將4.5克（20.17毫莫耳）NaBH(OAc)3分批添加至6.17克（15.41毫 莫耳）1-甲基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯（作為雙-三氟醋酸鹽使用） 與3.77毫升（19.93毫莫耳）1-苄基-六氫吡啶-4-酮在80毫升THF中 之溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。藉由添加 少量水使過量NaBH(0Ac)3分解，於真空中蒸乾反應溶液，並 藉層析（矽膠，梯度液：EtOAc/MeOH/NH3 90: 10 : 1 至 EtOAc/MeOH/ NH3 80 : 20 : 2)使殘留物純化。 88720 -121 - 200413317 產量： 定量 ESI-MS ： (M+H)+=345
Rf= 0.41 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH380 : 20 : 2) A17d 1-甲基-4-六氫吡啶-4-基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯 將1克10% Pd/C添加至得自A17c之粗產物在200毫升EtOH中 之溶液内，並於室溫及3巴H2下使反應混合物氫化17.5小時 。在已藉抽氣過濾移除觸媒，並已脫除溶劑後，獲得所要 之產物，使其進一步反應，無需經純化。 產量： 5.32克（理論值之100%，以A17a為基準） ESI-MS ： (M+H)+=256
Rf= 0·1 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH350 : 50 : 5) 實例A18 4-甲基-1-7T氮p比淀-4-基氮p比哨 -2-叛酸乙酉旨
A18a 1-芊基-4-甲基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯 鲁 將1.4毫升（22.29毫莫耳）碘甲烷在50毫升THF中之溶液慢慢 逐滴添加至10.3克（21.64毫莫耳）1-苄基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯（ 參閱實例A16b，作為雙-三氟醋酸鹽使用）與12毫升（68.89毫 莫耳）乙基二異丙基胺在200毫升THF中之溶液内，並將反應 混合物於室溫下攪拌過夜。為完成反應，故添加另外0.2毫 升（3.18毫莫耳）碘甲烷，並將混合物於室溫下再攪拌2小時 。過濾所形成之沉澱物，於真空中蒸乾濾液，並使殘留物 藉層析（矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 90 : 10 : 1)純化。 88720 - 122 - 200413317 產量： 4·1克（理論值之72%) ESI-MS ： (M+Na)+=285
Rf= 0.83 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH390 : 10 : 1) A18b 4-甲基-六氫吡畊-2-羧酸乙酉旨 將450毫克10% Pd/C添加至4.1克（15.63毫莫耳）1-芊基-4-甲基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯在100毫升EtOH中之溶液内，並使反應 混合物於室溫及5巴H2下氫化11小時。為完成反應，故添加 450毫克Pd(OH)2，並於50°C及3巴H2下，使反應混合物再氫化 2.5小時。抽氣過濾觸媒，蒸乾滤液，並使殘留物藉層析（矽 膠，EtOAc/MeOH/NH3 80 : 20 : 2)純化。 產量： 2.18克（理論值之81%) ESI-MS : (M+H)+= 173
Rf= 0·56 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 80 : 20 ·· 2) A18c 1-(1--κ基-六氮117比淀-4-基）-4-甲基-穴氮p比啡-2-叛酸乙酉旨 將1.58克（9.17毫莫耳）4-甲基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯與1.68毫 升（9.2毫莫耳）1-苄基-六氫吡啶-4-酮在30毫升THF溶液以冰醋 酸調整至pH值為5，然後分批添加2.2克（9.86毫莫耳） NaBH(OAc)3，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加 少量水使過量NaBH(OAc)3分解，並以K2 C〇3使反應溶液脫水 乾燥。傾析上層清液，於真空中蒸乾，並藉層析（矽膠梯度 液：EtOAc 至 EtOAc/MeOH/NH3 90 : 9 : 1)純化殘留物。 產量： 0.71克（理論值之22%) ESI-MS ： (M+H)+=346
Rf= 0.84 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 70 : 30 : 3) 88720 -123 - 200413317 A18d 4-甲基-1-六氫吡啶-4-基-六氫吡畊-2-羧酸乙酯 將200毫克Pd(OH)2添加至2.28克（6.6毫莫耳）1-(1-爷基-六氫吡 啶-4-基&gt;4-甲基-六氫峨畊1叛酸乙酯在100毫升EtOH中之溶液 内，並使反應混合物於室溫及3巴H2下氫化9.5小時。為完成 反應，故添加另外1〇〇毫克Pd(〇H)2，並使反應混合物再氩化 6小時。抽氣過濾觸媒，蒸乾濾液，並使殘留物進一步反應 ，無需經純化。 產量：1·7克（理論值之1〇〇%) ESI-MS ： (Μ+Η)+=256
Rf= 〇·21 (矽膠，EtOAc/MeOH/NH360 : 40 : 4) 實例A19 (4-六氫响啶斗基·六氫，比畊小基）_醋酸第三-丁酯
A19a [4-(1-苄基-六氫吡啶冰基）_六氫吡畊小基]-醋酸第三丁酯 將1〇〇克（709毫莫耳）k2C03添加至74克（123毫莫耳）1_(1_竿基· κ氫吨呢冬基）-六氫吡畊（作為參_三氟醋酸鹽使用）在1升乙 腊中之溶液内，i將此懸浮液於室溫下攪拌10分鐘。然後 添加20毫升（133毫莫耳）溴基醋酸第三丁酯。將反應混合物 於室溫下攪拌3小時，並與MgS04合併，以使其脫水乾燥。 滤出不溶性成份，於真空中蒸乾溶劑，將殘留物與水合併 ’柄氣過濾所形成之沉澱物，並於5(rc下，在循環空氣乾燥 器中乾燥。 3〇克（理論值之65% ) 產量： 88720 200413317 ESI-MS ： (M+H)+=374
Rf= 〇·51.(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) A19b (4-六氫吡啶-4-基-六氫吡畊小基）_醋酸第三丁酯 將6克10% Pd/C添加至30克（80.3毫莫耳）[4-(1-芊基-六氫吡啶_ 4-基）-六氫吡畊小基]—醋酸第三丁酯在3〇〇毫升THF中之溶液内 ，並使反應混合物於5(TC及3巴Η?下氫化，直到已經達成h2 之理論上吸收為止。在已藉抽氣過滤移除觸媒，並已脫除 落劑後，獲得所要之產物，使其進一步反應，無需經純化。 產量：22.3克（理論值之98% ) ESI-MS ： (M+H)+=284
Rf= 〇·17(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例A20 {4-六氫批啶_4_基·六氫外匕畊小基）-醋酸乙酯
〇 A20a 4-(4-乙氧羰基甲基_六氫吡畊+基）_六氫吡啶+羧酸第三 丁酯 將1.42毫升（13.3毫莫耳）氯基醋酸乙酯在1〇毫升乙腈中之溶 液添加至4·0克（13·〇8毫莫耳）4-六氫吡畊小基·六氫吡啶+羧酸 第二丁酿（作為其鹽酸鹽使用）與6·54毫升（39·23毫莫耳）乙基 二異丙基胺在50毫升乙腈中經冷卻至之溶液内。已移除 冷卻浴後，添加刮勺尖量之NaI，並將反應混合物於室溫下 攪拌過夜。將混合物與飽和NaHC〇3溶液合併，以DCM徹底 萃取’並以NazSO4使有機相脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶 88720 -125- 200413317 劑後，使殘留物進一步反應，無需經純化。 產量： 4.25克（理論值之91%) ESI-MS ： (M+H)+=356
Rf= 0·67 (矽膠，DCM/MeOH 9 : 1) A20b (4-ττ鼠卩比淀-4-基-ττ氮卩比17井-1-基）-酷酸乙酉旨 將6毫升TFA添加至4.25克（11.96毫莫耳）4-(4-乙氧羰基甲基-六氫吡畊小基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯在80毫升DCM中經 冷卻至0°C之溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。 於真空中蒸乾混合物，將殘留物與第三-丁基甲基醚一起攪 拌，抽氣過濾沉澱物，並使以參-三氟醋酸鹽獲得之產物乾 燥。 產量： 6.7克（理論值之94%) ESI-MS ： (M+H)+=256
Rf= 0.38(矽膠，DCM/MeOH/NH375 : 25 : 5) 實例A21 [4，糾雙六氫吡啶基小基-醋酸乙酯
A21a Γ-乙氧羰基甲基-[4,4]雙六氫吡啶基小羧酸第三丁酯 產物係類似實例A19a，得自8.40克（31.1毫莫耳）[4,4’]雙六氫 吡啶基小叛酸第三丁酯與3.53毫升（31.1毫莫耳）溴醋酸乙酯。 產量：9.4克（理論值之85%) EI-MS ： (M)+=355
Rf= 0.64 (矽膠，EtOAc/MeOH 9 : 1) 88720 -126- 200413317 A21b [4,4f]雙六氫吡啶基小基-醋酸乙酯 產物係類似實例20b，得自7·50克（21.2毫莫耳）Γ-乙氧羰基 甲基-[4,4]雙六氫吡啶基小羧酸第三丁酯，為雙-三氟醋酸鹽。 產量： 10.1克（理論值之99%) ESI-MS ·· (Μ+Η)+=255
Rf= 0·15(矽膠，DCM) 實例A22 (4-ττ鼠p比卩井-1-基-六氮π比淀-1-基）-酷酸乙酉旨
〇 A22a 4_(4-卞基-7T氮卩比哨· -1-基）-：ττ氮卩比淀-1-叛酸第三丁酉旨 將66.7毫升（381毫莫耳）1-芊基六氫吡畊與75.6克（380毫莫耳） 4-酮基-六氫吡啶小羧酸第三丁酯之溶液，以冰醋酸調整至 pH 5。於2小時内，添加100克（380毫莫耳）NaBH(OAc)3，同時 以冰冷卻，並將混合物在室溫下攪拌過夜。以K2C03溶液（300 克/升）使反應混合物呈鹼性，於室溫下攪拌一小時，並以 EtOAc萃取三次。以MgS〇4使有機相脫水乾燥，並於真空中 脫除溶劑。 產量： 114克（理論值之83%) ESI-MS : (M+H)+=369
Rf= 0.74(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) A22b 1-罕基-4-六氫外I：淀-4-基-六氫外1： _ 產物係類似實例20b，得自40.0克（111毫莫耳）4-(4-苄基-六氫 吡畊-1-基）-六氫吡啶小羧酸第三丁酯，為參-三氟醋酸鹽。 88720 -127- 200413317 產量： 54·8克（理論值之82%) ESI-MS · (Μ+Η)+ = 260
Rf= 0·18(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) A22c [4-(4-芊基-六氫吡畊小基）-六氫吡啶基]•醋酸乙醋 產物係類似貫例A19a ’得自51·8克（86毫莫耳）爷基_4-六氫 叶匕啶冰基-六氫吡畊（作為參-三氟醋酸鹽使用）與1〇.3毫升（91 毫莫耳）溴醋酸乙酯。 產量：25_3克（理論值之85%) EI-MS · (Μ)+ = 346
Rf= 〇·58(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 ·· 2) A22d (4-六氫吡畊小基-六氫吡啶小基）·醋酸乙酯 產物係類似實例A19b，得自25.3克（73.3毫莫耳）[4_(4#基-六 鼠外b p井-1-基）鼠ρ比淀-1-基]-醋酸乙酿。產物含有59% (4-六氮 p比畊小基·六氫p比咬-1-基）_醋酸甲酯。 產量：Π·4克（理論值之93%) ESI-MS: (Μ+Η)+=256 與甲酯：（Μ+Η)+=242
Rf= 〇.15(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例A23 1-(2,2,2-三氟-乙基）-[4,4，1雙六氫吡啶基
A23a l’-(2,2,2-三氟-乙醯基）_[4,4’]雙六氫吡啶基-1-羧酸第三丁酯 產物係類似實例A7a，製自15.0克（55.9毫莫耳）[4,4，]雙六氫 ρ比淀基-1-幾酸第三丁酯。 88720 -128- 200413317 產量： 19.0克（理論值之93%) ESI-MS ： (M+Na)+=387 A23b lf-(2,2,2-三氟-乙基）-[4,4，]雙7T氫p比淀基小幾酸第三丁酉旨 產物係類似實例A7b，製自20.7克（56.7毫莫耳）ay}三氟-乙醯基）-[4,4’]雙六氫吡啶基-1-羧酸第三丁酯。 產量： 19·9克（理論值之100%) ESI-MS ： (Μ+Η)+=351
Rf= 0.78 (矽膠，PE/EtOAc 1 : 1) AMc l-(2,2,2-三氟-乙基）-[4,4’]雙六氫吡啶基 產物係類似實例A20b，得自21.4克（6L1毫莫耳）il(2,2,2-三氟 -乙基）-[4,4’]雙六氫ρ比淀基-1-叛酸第三丁 g旨，呈雙—三敦醋酸鹽 形式。 產量： 26.8克（理論值之92%) ESI-MS ： (M+H)+=251
Rf= 〇·17 (矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 實例A24 二甲基六氫吡畊-l-基_苯基)-丙]-胺
A24a 1-[4-(4-爷基-六氫p比叫1 -1-基）_苯基]•乙酮 使35.3克（200毫莫耳）芊基六氫吡啩與13 8克（1〇〇毫莫耳）4_ 氟基苯乙酮在34毫升（200毫莫耳）乙基二異丙基胺中之溶液 回流2天。於冷卻後，將殘留物與第三_ 丁基甲基醚一起攪 拌’抽氣過濾’及在空氣中乾燥。使產物進一步反應，無 88720 -129- 200413317 需經純化。 產量： 12·2_克（理論值之42%) EI-MS ： (Μ)+=294
Rf= 〇·53 (矽膠，PE/EtOAc 3 : 2) A24b l-[4-(4-苄基-六氫吡畊-1_基）_苯基]各二甲胺基_丙小酮 將1.40克聚甲醛添加至6.9克（23.4毫莫耳）ι_[4-(4-苄基_六氫吡 畊-1-基）-苯基]-乙酮與2.90克（35.1毫莫耳）二甲胺鹽酸鹽在1〇〇 毫升EtOH與10毫升濃HC1中之溶液内。使反應混合物回流2〇 小時。於真空中脫除溶劑，並將殘留物與乙腈合併。抽氣 過濾沉澱物，並於30°C下，在循環空氣乾燥器中乾燥。 產量：4.4克（理論值之48%，為其鹽酸鹽） EI-MS : (M)+= 351
Rf= 0·35 (矽膠，DCM/EtOAc/cyc/MeOH/NH360 : 16 : 5 : 5 : 0.6) A24c 一甲基-[3-(4-六氫口比17井-1_基·苯基）_丙基]_胺 將2克10% Pd/C添加至8.00克（20.6毫莫耳）1-[4-(4卞基_六氫吡 呼小基）-苯基]-3-二甲胺基-丙小酮在6.7毫升濃HC1與300毫升 MeOH中之溶液内。將反應混合物於3巴h2及5〇°C下搅拌3小 時於過;慮後’使遽液蒸發至乾酒。將殘留物與EtOH及EtOAc 合併’並攪拌過夜。於氮氣下抽氣過濾沉澱物，並在2(rc下 ’於循環空氣乾燥器中乾燥。 產量·· 5.7克（理論值之86%，為雙-鹽酸鹽） EI-MS ： (M)+=247 0.35 (DCM/cyc/MeOH/NH370 ： 15 ： 15 : 2) 用於製備最後化合物之其他胺類為無論是市購可得，或藉 88720 -130- 200413317 文獻上已知之方法製備。 最後化合物之製備 實例1 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）小[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶_1-基]-4-[4-(2-酮基·1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫0比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮
la (4_胺基_3_氯基-5_三氟甲基苯基）_甲醇 將69.56克（0.43莫耳）CDI添加至93.4克（0.39莫耳）4-胺基-3-氯 基-5-三氟甲基-苯甲酸（係描述於如⑽·m _F⑽汍1984, ^⑴A)， 1612-1624)在1升THF中之溶液内，並將混合物於4(rc下攪拌i 小時。然後’於室溫及氮大氣下，將反應混合物小心添加 至51.4克（1.36莫耳）NaBH4在450毫升水中之溶液内，並冷卻。 將混合物於室溫下攪拌2小時，與5〇〇毫升水及3〇〇毫升半濃 HC1合併，再攪拌一小時，接著以Et〇Ac徹底萃取。使合併 之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，並於真空中蒸乾。將留下之油 與500笔升PE合併，並攪拌，同時以冰冷卻。抽氣過濾沉澱 物，WEM，及乾燥。獲得29·7克所要之產物。使母液再 /人蒸乾’與ΡΕ合併’及冷卻。將所獲得之沉殿物以四再 一次洗滌，並乾燥。獲得另外21.8克所要之產物。 88720 200413317 產里· $ U克（理論值之59% )白色固體 Rf= 0·73Χ矽膠：PE/EtOAc= 1 : 1) lb 4-胺基-3-氯基三氟甲基-苯甲醛 將17.0克（75.4毫莫耳）(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-苯基）_甲醇 、100克（1.15莫耳）二氧化鐘及300毫升DCM之混合物於室溫 下揽拌過也。抽氣過遽沉殿物，並於真空中蒸乾溶液。獲 得所要之產物，為白色固體。 產量：16.0克（理論值之95% ) ESI-MS : (M+H)+ = 224/226 (Cl) lc !&gt;((R)_4-芊基-2-酮基-四氫嘮唑；基基_乙基p膦酸二 乙酯 將168.0克（0.56莫耳）(R)-4-字基-3-(2-溴-乙醯基）-四氫号吐_2_酮 與188.6毫升（1.1莫耳）亞磷酸三乙酯之溶液於仞艽下攪拌15小 時’同時蒸餾出所形成之溴乙烷。使反應混合物於真空中 藉蒸發濃縮’並於矽膠上藉層析純化留下之殘留物。獲得 所要之產物，呈帶黃褐色油形式。 產量： 130克（理論值之65%) ESI-MS : (M+H)+=356
Id (R&gt;3-[(E)_3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）-丙晞醯基]-4- 字基-四氫崎吐-2-酮 於氮大氣下，將3.93克（90.0毫莫耳）NaH(在礦油中之55% ) 分批添加至31.98克（90.0毫莫耳）[2-《R&gt;4-苄基-2-酮基-四氫吟唑 -3-基）-2-酮基-乙基]•膦酸二乙酯在400毫升THF中之溶液内。 將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，並在35°C下再攪拌35分 88720 -132- 200413317 4里。於氣體發展已停止後，逐滴添加已溶於％毫升THp中之 16.0克（71.5毫·莫耳）4_胺基-3-氯基_5_三氟甲基-苯甲醛，並於室 溫下再攪拌12小時。將反應溶液與飽和溶液合併，以 EtOAc徹底萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥，及在真 芝中蒸乾。使留下之殘留物於碎膠上藉層析純化。獲得所 要之產物，呈黃色油形式。 產量：38.2克（理論值之62%) ESI-MS ： (M+H)+= 425/427 (Cl)
Rf= 0.55 (碎膠：ΡΕ/EtOAc = 2 ·· 1) le (R)-3-[3-(4-胺基_3_氯基-5-三氟甲基-苯基）_丙醯基]冰苄基_ 四氫17号峻_2-酮 使23.7克（55.8毫莫耳）(R)-3-[(E)-3-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-苯基）-丙烯醯基]-4-苄基-四氫嘮唑-2-酮、400毫升MeOH及5.0 克阮尼鎳之混合物於室溫及3巴H2下，在帕爾熱壓鍋中，振 盪2小時。抽氣過濾觸媒，並於真空中移除溶劑。獲得所要 之產物，呈黃色油形式。 產量：22.5克（理論值之95% ) ESI-MS ： (M+H)+= 427/429 (Cl)
If (S)-3_(4_胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）-4-((R)-4-芊基-2_酮基 -四氫咩唑-3-基）_4-S同基-丁酸第三-丁酯 於氬大氣下，將63.24毫升（63.24毫莫耳）鈉-雙（三甲基矽烷 基）-胺溶液（1 Μ，在THF中）逐滴添加至22_5克（52.71毫莫耳） (R)-3-[3-(4-胺基-3-氣基_5_三氟i甲基·冬基）-丙酿基]-4-爷基-四氮 噚唑-2-酮在105毫升THF中已冷卻至-78°C之溶液内，並將混 88720 -133- 200413317 合物於-78°C下攪拌2小時。於-78°C下，將38.9毫升（263.5毫莫 耳）&gt;臭基酷弟二丁 g旨逐满添加至反應混合物中，將其在·％ 1下再攪拌24小時，然後加熱至室溫。於添加2⑻毫升飽和 NH4 C1溶液後，以300毫升EtOAc將混合物萃取兩次，使合併 之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使留下之殘 留物於矽膠上藉層析純化。獲得所要之產物，呈黃色油形 式。 &quot; 產量： 15.6克（理論值之55%) ESI-MS : (M+H)+= 541/543 (Cl)
Rf = 〇·35 (矽膠，PE/EtOAc = 8 : 2) lg ⑻-2-(4_胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）_琥珀酸4_第三_丁酯 將11.75毫升（115.1毫莫耳）％〇2(在水中之35%)添加至2.51克 (57·ό毫莫耳）氫氧化|里水合物在150毫升水中之溶液内。然後 ，將此混合物逐滴添加至15.6克（28.8毫莫耳）(s)-3-(4-胺基各氯 基-5-二鼠甲基基）_4-((R)-4-爷基-2-酮基-四氫p号峻基）-4-酮 基-丁酸第三-丁酯在600毫升THF中之冰冷溶液内，並將反應 混合物再攪拌2小時，同時以冰冷卻。接著，將15〇毫升飽 和亞硫酸鈉溶液添加至反應混合物中，並以擰檬酸溶液酸 化。分離出有機相，脫水乾燥，並於真空中蒸乾。獲得15·6 克黏稠黃色油。以EtOAc徹底萃取水相，將合併之有機相以 水洗滌，脫水乾燥，及在真空中蒸乾。獲得另外5·5克黃色 油。使仍然含有⑻-4-苄基-四氩呤唑-2-酮之粗產物進一步反 應’典需純化。 產量： 21.1克粗產物 88720 -134- 200413317 ESI-MS ·· (M+H)+= 380/382 (Cl) lg ⑸_3-(4_胺基_3_氯基三氟甲基；基户44-(4-甲基-六氫吡 畊小基）-六氫吡啶-1-基]冰酮基_丁酸第三丁酯 將15·4克（40.3毫莫耳）⑸-2_(4-胺基！氯基：三氟甲基_爷基）_ 琥珀酸4-第三丁酯、7·4克（4〇·3毫莫耳）（1_甲基斗六氫吡啶冰 基）-六氫吡啡、5.45克（40.3毫莫耳）HOBt、12.94克（40.3毫莫耳） TBTU、11.77毫升（85·0毫莫耳）三乙胺及4〇〇毫升THF&lt;混合物 於1：溫下攪拌12小時。然後，於真空中蒸乾混合物，並使 留下之殘留物於EtOAc與NaHC〇3溶液之間作分液處理。分離 出有機相，脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使所得之殘留物 於氧化鋁上藉層析純化。獲得所要之產物，呈黃色油形式。 產量：11.0克（理論值之50%) ESI-MS : (M+H). = 547/549 (C1)
Rf= 0.35 (Alox； EtOAc/CH2Cl2 = 6 ： 4) 1H (S)-3-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）冰[4_…甲基_六氫吡 畊基）-六氫吡啶小基]_4_酮基-丁酸 將5.75克（38.4當莫耳）Nal、3毫升甲苯趟及《92毫升（38.4毫 莫耳）鼠化二甲基碎燒，添加至7.0克（12·8毫莫耳）（s)_3-(4-胺基 各氯基-5-三氟甲基-字基）冰[4-(4-甲基-六氫吡畊+基）_六氫吡 啶小基]冬酮基丁酸第三丁酯在375毫升乙腈中之溶液内。將 反應混合物於40°C下攪拌90分鐘，與另外5.75克（38.4毫莫耳） Nal及4·92耄升（38·4耄莫耳）氯化三甲基♦燒合併，並於4〇。〇 下再攪拌2小時。於真空中蒸乾混合物，並以粗產物進一步 反應。 88720 -135- 200413317 li ⑸-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-苄基）-l-[4-(4-甲基-六氫吡 啡-1-基）-六氫吡啶[-基ρμ[4·(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-笨并 一氮七圜_3·基）-六氫峨咬小基]_丁 4,4_二酮 將6.3克（12.8毫莫耳）⑶_3井胺基各氯基I三氟甲基爷基）冰 [4-(4-甲基-六氫吡畊-^基 &gt;六氫口比淀+基]冰酮基_丁酸、316克 (12.9愛莫耳）3-六氫吡啶冰基-1，3,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-2-酮、4.66 克（14.5 毫莫耳）TBTU、1.96 克（14.5 毫莫耳）HOBt、9.45 毫升（68毫莫耳）三乙胺及3〇〇毫升DMF之混合物於室溫下攪 拌12小時。於真空中蒸乾反應混合物，使殘留物於Et〇Ac與 飽和NaHC〇3溶液之間作分液處理。分離出有機相，脫水乾 燥，及在真空中蒸乾。殘留物於矽膠上藉層析純化。將所 獲得之黃色油以醚研製，並抽氣過濾。獲得所要之產物， 呈白色固體形式。 產量：3.8克（理論值之39%) ESI-MS : (M+H)+= 718/20 (Cl)
Rf= 〇·22(矽膠，EtOAc/MeOH/濃 NH3 水溶液=70 : 3〇 : 3) 實例2 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基甲基_[4,4，]雙六氫响咬 基小基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫_2如奎唑啉-3-基）_六氫吡啶]•基&gt;
88720 - 136- 200413317 2a 2_氯基-4-氣基甲基-6-三氟甲基苯胺 將〇·94毫升（13.00毫莫耳）S〇C12於室溫下，添加至1.00克（4.43 毫莫耳）(4-胺基-3-氯基-5-三氟曱基-苯基）_甲醇在50毫升DCM中 之溶液内，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物 傾倒在冰上，並以DCM徹底萃取水相。將合併之有機相以 冰冷NaHC03溶液洗滌，以Na2S04脫水乾燥，經過活性炭過滤 ，及在真空中蒸乾。將粗產物使用於下述反應步驟中，無 需任何進一步純化。 產量： 1.08克（定量產率） EI-MS : M+= 243/245/247 (Cl2)
Rf= 〇·81 (矽膠，PE/EtOAc = 2 : 1) 2b 4-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基&gt;3,3-雙-乙氧羰基-丁酸 第三丁酯 於氮大氣下，將193毫克（4.43毫莫耳）NaH (在礦油中之55% ) 分批添加至1.20克（4.43毫莫耳）3-乙氧羰基-玻珀酸1-第三-丁基 -4-乙酯在50毫升無水THF中之溶液内，同時以冰冷卻，並將 混合物在室溫下攪拌1小時。逐滴添加已溶於10毫升無水THF 中之1.1克（4.43毫莫耳）2-氯基-4-氣基甲基-6-三氟甲基-苯胺， 並將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋 ，並以EtOAc萃取水相。使有機相以MgS04脫水乾燥，並於 真空中蒸乾。將粗產物使用於下一反應步驟中，無需任何 進一步純化。 產量：2.1克（理論值之98%) ESI-MS : (M+H)+ = 482/484 (C1) 88720 -137- 200413317
Rf= 0·48 (矽膠，PE/EtOAc = 4 : 1) 2c 4-(4-胺基-3_氯基-5-三氣甲基-苯基）_3,3_雙-乙氧黢基丁酸 將20毫升TFA添加至30.0克（62.25毫莫耳）4-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）-3,3-雙-乙氧談基-丁酸第三丁酯在200毫升 DCM中之溶液内，同時以冰冷卻，並將混合物於室溫下攪 拌16小時。於真空中蒸乾反應混合物，並使殘留物自pE再 結晶。滤出沉殿物’以PE洗務，及乾燥。 產量：23.6克（89%產率） ESI-MS ： (M-H)' = 424/426 (Cl) 2d 2_(4_胺基各氯基-5-三氟甲基-苄基）-2-{2-酮基_2-[4-(2-酮基- 二氫-2H-喹唑啉各基）_六氫吡啶+基]_乙基卜丙二酸二 乙酯
將3.2毫升（23.0毫莫耳）三乙胺逐滴添加至8•⑻克（19 〇毫莫耳） 4-(4-胺基-3-氯基-5-三氟曱基-苯基）_3,3-雙-乙氧羰基_丁酸、4 39 克（19.0毫莫耳）3-六氫吡啶冰基-3,4-二氫]H-喹唑啉-2-酮、6.00 克（18.0毫莫耳）TBTU及2.75克（18.0毫莫耳）HOBt在100 毫升THF 中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌16小時。濾出所形 成之固體，以乙酸洗滌，並於真空中乾燥。 產量：1〇·45克（理論值之87% ) 2e 2_(4-胺基各氯基；三氟甲基-爷基Μ-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶_丨_基丁酸 將已溶於300毫升水中之313克（78·25毫莫耳）Na〇H添加至 10.00克（15.65耄莫耳）2-(4-胺基各氯基_5-三氟甲基_爷基）士{2_酮 基-2-[4-(2-酮基-1，4-二氫々Η·喹唑啉_3_基）_六氫吡啶小基]_乙基}_ 88720 -138- 200413317 丙二酸二乙酯在600毫升EtOH中之溶液内，並使混合物回流 4小時。於真空中蒸發Et〇H，以濃HC1使反應混合物酸化至 pH 1，及在室溫下1小時。濾出所形成之沉澱物，以水洗滌 ，並於真空中乾燥。 產量：8.01克（理論值之95% ) 2f 2-(4-胺基各氯基-5_三氟甲基-芊基）小(1’-甲基-[4,4’]雙六氫 外匕淀基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-P奎嗅ρ林-3-基）-六氫 吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮 將2.0毫升三乙胺添加至〇·80克（1.48毫莫耳）2-(4-胺基冬氯基-5-三氟甲基-苄基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基_1，4_二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸、〇_28克（1.50毫莫耳）1-甲基-[4,4f]雙六氫 吡啶基、0.49克（1.50毫莫耳）TBTU及0.23克（1.50毫莫耳）HOBt 在100毫升THF中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌16小 時。於真空中蒸乾反應混合物，將殘留物與飽和NaHC03溶 液合併，並以EtOAc徹底萃取混合物。使合併之有機萃液以 MgS〇4脫水乾燥，並於真空中蒸乾。使殘留物藉管柱層析（ 矽膠，梯度液：EtOAc/MeOH/NH3 94/5/1 至 70/25/5)純化。 產量： 253毫克（理論值之24% ) ESI-MS ： (M+H)+= 703/705 (Cl)
Rf= 0.66(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH3 70/15/15/2) 實例3 2-(4·胺基-3-氯基-5-三氟甲基·爷基）_l-[4-(4-甲基-六氫p比喷小基）· 六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吨淀-1-基]-丁 -1，4-二酮 88720 -139- 200413317
產物係類似實例2f，自0.80克（1·48毫莫耳）2-(4-胺基-3-氯基-5-二氟甲基基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫奎吃p林—3-基）-六 氫说啶小基]_丁酸與〇·3〇克（1.50毫莫耳）1-甲基斗六氫吡啶冰 基-六氫吡畊開始而獲得。 產量：600毫克（理論值之57% ) EI-MS : Μ+= 703/705 (C1)
Rf= 〇·56(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例4 2-(4-胺基-3-氯基_5_三氟甲基-爷基）小[ι，4，]雙六氫吡啶基_丨，-基冰 妓-嗣基-1,4-二氫-2H-4如林-3-基）-六！^丄| ]-丁 -1,4-二酮
三氟甲基-苄基&gt;4-酮基-4-[4-(2-酮基_丨，4_二氫-2H_喹唑啉各基） 氫吡啶-1-基]-丁酸與0.27克（1.50毫莫耳）[M,]雙六氫吡啶基 始而獲得。 88720 -140- 200413317 產量：240毫克（理論值之24% ) ESI-MS : (M十H)+ = 689/691 (C1)
Rf= 〇·59 (矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 ·· 2) 實例5 2-(4-胺基各氣基-5-三氟甲基-苄基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑 4-3-基）-六氫吡啶-1-基]小(4^比啶-4-基-六氫吡畊小基）-丁 -1，4-二酉同
Η
產物係類似實例2f，自0.80克（1.48毫莫耳）2_(4_胺基_3_氯美5 三氟甲基-宇基）_4_嗣基_4-[4-(2-酮基-1，4-二氫_2H-喹唑淋各基）-六 氫咐淀-1-基]-丁酸與0.24克（1.48毫莫耳）1_,比啶斗基-六氫咐p井 開始而獲得。
產量：500毫克（理論值之50% ) EI-MS ： M+= 683/685 (C1)
Rf= 〇·35 (矽膠，MeOH) 實例6 2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-苄基）_H4-(l-甲基_六氫吡啶_4_基 胺基）-六氫吡啶小基]_4-[4-(2-酮基-1，4-二氫_2知奎唑啉各基）_六 氣ρ比淀-1-基]-丁 -1，4-二酉同 88720 -141 - 200413317
6a 〇宇基-六氫吡啶斗基HI-甲基-六氫吡啶斗基 &gt;胺 使15.0克（78.8耄莫耳）1-爷基_六氫吡啶冰基胺與1〇毫升（78 8 耄莫耳）1-甲基·六氫吡啶冰酮在300毫升THF中之溶液以H〇Ac 酸化至pH5，並於室溫下攪拌1小時。添加19〇克（9〇〇毫莫耳） NaBH(OAc)3，並將混合物攪拌16小時。於真空中蒸乾混合物 ，使殘留物溶於MeOH中，並藉由添加Me0H中之HC1而沉澱 。濾出所形成之沉澱物，以MeOH洗滌，及在真空中乾燥。 產量：21.8克（理論值之70%)
Rf= 〇·30(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 6b (1-甲基-穴氫p比咬-4-基）-六氫p比淀-4-基-胺-三鹽酸鹽 將10.0克（25·3 d:莫耳）（1-罕基-六氫ρ比淀_4-基）-(1-甲基-六氫ρ比 淀-4-基）-胺在120毫升MeOH中之溶液，添加至5克10% Pd/C在 80毫升水中之懸浮液内，並使混合物於5〇°c及3巴h2下氫化2 小時。過濾反應混合物，並於真空中蒸乾濾液。將殘留物 與EtOH合併，濾出所形成之沉澱物，以Et〇H與醚洗滌，及 在真空中乾燥。 產量：7.75克（定量產率） 6c 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶_ 4_基胺基）-六氫吡啶小基]_4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉 88720 -142- 200413317 -3-基）_六氫p比淀-1-基]•丁 -i，4_二酉同 產物係類似實例2f，自0.80克（L48毫莫耳）2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-g同基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）·六 氫吡啶-1-基]-丁酸與0.24克（1.48毫莫耳）（1-甲基-六氫吡啶斗基 )·六氫吡啶-4-基-胺-三鹽酸鹽開始而獲得。 產量：300毫克（理論值之25% ) EI-MS ： M+= 717/719 (C1)
Rf = 0.20 (咬膠，MeOH) 實例6.1 [4-(1-{2·(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基_苄基）冰酮基_4_[本(2_酮基丄‘ 二氫-2Η-喹唑啉_3_基）-六氫吡啶小基&gt;丁醯基卜六氫吡啶斗基）_ 六鼠卩比ρ井-1-基]-醋酸
類似實例16.4，製自108毫克（0·20毫莫耳）2_…胺基各氯基_5 二氟甲基-卞基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-ΐ，4-二氫κ唑啉各基）_六 氫吡啶小基]-丁酸與51毫克（0.20毫莫耳）(4-六氫吡啶斗基_六 氫吨ρ井-1·基）-酷酸乙酉旨。 產量：16毫克（理論值之1〇% ) ESI-MS : (M+H)+ = 748/750 (C1) 實例6.2 88720 -143 - 200413317 (Γ-{2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基基）-4-酮基-4-[4«(2-酮基-1，4-二 氫-2Η-4：唆淋-3-基）-六氫4淀-μ基]-丁醯基卜[4,4，]雙六氫吡啶基 -1-基）-醋酸甲酯
類似貫例16·5，製自216毫克（0.4毫莫耳）2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基Η•酮基-4-[4-(2-酮基-1,4-二氫-2H-p奎唑淋-3-基）-六 氫p比淀-1-基]-丁酸與102毫克（0.2毫莫耳）[4,4，]雙六氫π比淀基-1-基-醋酸乙酯。 產量：22毫克（理論值之22% ) ESI-MS ： (M+H)+ = 761/763 (C1)
Rf= 0.33(矽膠，DCM/MeOH9 : 1) 實例6.3 (Γ-{2-(4-胺基-3-氯基-5-三敦甲基·爷基）冰酮基冬[本仏酮基_ι，4·二 氫-2Η-Ρ奎吐I -3-基）六氫ρ比淀小基]-丁酿基}_[4,4’]雙六氫ρ比淀基_ 1-基）-醋酸
/Η 〇 1 88720 -144· 類似實例16·6，製自201毫克（0.26毫莫耳川^仏士胺基各氯 基-5-三氣甲基4基）-4-酮基-4-[4-(2-酉同基]，4_二氫_2Η·ρ奎嗅4 -3- 基）-六氫17比淀小基]-丁醯基Η4,4’]雙六氫咐啶基+基）_醋酸甲酯。 產量： 22毫克（理論值之22% ) ESI-MS : (M+H)+-761/763 (Cl)
Rf= 〇·21 (矽膠，DCM/MeOH9 : 1) 實例7 4_(2_酮基-1，2,4,5-四氫-l，3-苯并二氮七圜_3_基 &gt;六氫p比淀小叛酸_ [(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）_2]，4，-雙六氫吡啶基-1，-基-2-嗣基-乙基]-酿胺
7a ⑻胺基各(4·胺基各氯基-5-三氟甲基-苯基）#((ls，2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基）-N-曱基_丙醯胺 燒基化作用係根據由A· G· Myers等人（J· 〇rg. CAem. 1999, &lt;54, 3322-3327)所述之一般程序進行，自31·72克（132毫莫耳）2_胺基 -N-((lS，2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基）_N呷基-乙醯胺-單水合物 與33.8克（138毫莫耳）2-氯基-4-氯基甲基-6-三氟甲基-苯胺開始 。使粗產物藉管柱層析（矽膠，DCM/cyc/Me〇H/NH3 7〇 : 15 : 15 :2)純化。 產量：1〇·〇克（理論值之18% ) 88720 -145 - 200413317 ESI-MS : (M+H)+ = 430/432 (Cl)
Rf= 〇·48 (矽膠，DCM/cyc/Me〇H/NH370 : 15 : 15 : 2) 7b (R)_2-胺基_3-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-苯基）_丙酸 水解作用係根據由 A· G· Myers 等人（J· Og. C/zem. 1999, (54, 3322-3327)所述之一般程序進行，自ι〇·〇克（23.0毫莫耳）(R)-2-胺基-3-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-苯基）-N-((lS，2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯 基-乙基）-N-甲基·丙醯胺開始。將粗產物使用於下一個合成步 驟，無需任何進一步純化。 7c (R&gt;3-(4_胺基各氯基-5-三氟甲基-苯基）-2-第三丁氧羰基 胺基-丙酸 將3·71克（35.0毫莫耳）NaHC03在100毫升水中之溶液，添加 至6.5克（23.0 ^:莫耳）(R)-2-胺基-3-(4-胺基-3-氯基-5_三氟甲基-苯 基）-丙酸在140毫升THF中之溶液内。添加15.28克（70.0毫莫耳） Boc·«酐，並將混合物於室溫下攪拌3小時。於真空中蒸發THF ，將水相以EtOAc洗滌，並以1〇%擰檬酸溶液酸化。以Et〇Ac 徹底萃取水相，使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，並於 真空中蒸乾。將粗產物使用於下一反應步驟中，無需任何 進一步純化。 產量：2.00克（理論值之15%) ESI-MS ： (M-H)· = 381/383 (C1) 7d [⑻胺基_3-氯基-5-三氟甲基-爷基）_2-[1，4，]雙六氫p比淀 基基-2-酮基-乙基]-胺基甲酸第三_丁酯 將1.53毫升（11_00毫莫耳）三乙胺添加至2.00克（5 22毫莫耳） (R)-3-(4-胺基-3-鼠基-5-二氟甲基-苯基）-2-第三-丁氧羰基胺基-丙 88720 -146- 200413317 酸、0.99克（5.30毫莫耳）[M，]雙六氮㈣基、i 77克⑽毫莫 耳）TBTU及0.74克（5.50毫莫耳）H〇Bt在15〇毫升聊中之溶液内 ’並將混合物於室溫下檀拌16小時。於真空中蒸乾反應混 合物’將殘留物與飽和聰叫容液合併，並以恥心徹底萃 取混合物。使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，並於真空 中蒸乾。使殘留物藉管柱層析（氧化鋁（中性，活性m)， DCM/MeOH99 : 1)純化。 產量：500毫克（理論值之18% ) 7e (R)-2_胺基冬(4-胺基各氯基三氟甲基-苯基）小[m，]雙六 氫p比淀基基-丙小酮·二鹽酸鹽 於室溫下，將5毫升HC1(12M，在段〇11中）添加至5〇〇毫克 (〇·75 φ莫耳）[(R)-；U(4-胺基-3-氯基_5_三氟甲基；基）_2-[ι，4，]雙六 氫吡啶基-1’-基冬酮基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯在5〇毫升Et〇H 中之溶液内，並將混合物攪拌3小時，然後於真空中蒸乾。 將粗產物使用於下一反應步驟中，無需任何進一步純化。 產量：380毫克（定量產率） 7f 4-(2_酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_基）-六氫吡啶小 叛酸-[(R)-1-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-竿基）·2_ι，4，_雙六氫 吡啶基基_2_酮基-乙基]-醯胺 將180毫克（L10毫莫耳）CDT於0°C下添加至380毫克（0.75毫莫 耳）（R)-2-胺基_3_(4_胺基-3-氯基-5_三敦甲基·苯基）_；μ[ι，4，]雙六氩 叶匕淀基-Γ-基-丙-1-酮-二鹽酸鹽在5〇毫升DMF與〇·56毫升（4.00 毫莫耳）三乙胺中之溶液内，並將混合物在〇它下攪拌丨.5小 時。添加242毫克（〇·99毫莫耳）3-六氫吡啶-4-基-1，3,4,5-四氫-1，3- •147- 88720 200413317 苯并二氮七圜-2-酮，並將反應混合物於1〇(rc下揽掉} $小時 。於真空中蒸發DMF ’並使殘留物藉管柱層析（矽膠，DCM/cyc/ MeOH/NH3 70 : 15 : 15 : 2)，接著藉 HPLC 純化。 產量：140毫克（理論值之20% ) ESI-MS ： (M+H)+ = 704/706 (C1)
Rf= 〇·58 (碎膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 · 2) 實例7.1 4-(2_g同基-1，2,4,5-四氫]，3-苯并二氮七圜_3_基y六氫吡啶小羧酸_ [(R)小(4-胺基-3-氯基-5-二氟甲基-爷基）_2-(4-二甲胺基-六氫吡啶 -1-基）-2-嗣基-乙基]-酿胺
7.1a (R)-2-胺基各(4胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）_丙酸乙酯 將3.5克（10.97毫莫耳）(R)-2-胺基各(4-胺基各氯基：三氟甲基 苯基）-丙酸在100毫升EtOH與70毫升含乙醇HC1 (11·5 M)中之溶 液’於1：溫下攪拌過夜。於真空中蒸乾混合物，使殘留物 溶於150毫升水中，與30毫升15%K2C〇3溶液合併，以15〇毫 升EtOAc萃取，分離有機相，並以Ν々3〇4脫水乾燥。在移除 乾燥劑與溶劑後，獲得所要之產物。 產量： 3.5克（理論值之92%) ESI-MS : (Μ+Η)+= 311/313 (C1) 88720 -148- 200413317 7.1b (R)-3-(4-胺基-3_氯基-5-三氟甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5- 四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基卜丙 酸乙酯 將1.8克（11.0毫莫耳）CDT添加至3_2克（10.2毫莫耳）⑻-2-胺基-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）-丙酸乙酯與18毫升（1〇·3毫 莫耳）乙基二異丙基胺在150毫升THF中經冷卻至〇。(：之溶液内 ’並將反應混合物於此溫度下攪拌45分鐘，及在移除冰浴 後，再揽拌擾掉30分鐘。然後，添加懸浮於5〇毫升THF中之 2.5克（10.2耄莫耳）3-六氫响淀-4-基-1，3,4,5_四氫-1,3-苯并二氮七 圜-2-酮。將40毫升DMF添加至反應溶液中，並將其在8(rc下 攪拌2小時。使其在真空中蒸乾，與2〇〇毫升Et〇Ac及2〇〇毫升 10%檸檬酸溶液合併，分離有機相，以15〇毫升NaHC〇3溶液 萃取，並以NaaSO4脫水乾燥。脫除乾燥劑與溶劑後，獲得所 要之產物。 產量：5.9克（理論值之loo% ) ESI-MS : (M+H)+ = 582/584 (C1) 〇·4(矽膠，EtOAc) 7.1c (R)_3-(4-胺基-3-氣基 _5-三氟甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5- 四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基}-丙酸 於6.0克（1〇_31毫莫耳）(r)_3-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-苯基）_ 2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基六氫吡啶小羰 基]-胺基}-丙酸乙酯在50毫升THF中之懸浮液内，添加〇·64克 (15毫莫耳）氫氧化鐘水合物在丨⑻毫升水中之溶液。將另外 各100毫升水與THF添加至此懸浮液中，並於5分鐘後，形成 88720 -149- 200413317 落液。將其在室溫下攪拌丨小時，於真空中脫除THF，以l〇〇 笔升水稀釋，並逐滴添加1 M HC1，同時以冰冷卻，直到獲 得酸性反應物為止。過濾已沉澱之物質，以水洗滌，及在 空氣中乾燥。 產量：5.5克（理論值之96%) ESI_MS : (Μ+Η)+= 554/556 (C1) 7.1d 4-(2-g同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1- 幾酸-[(R)-l-(4-胺基各氯基-5_三氟甲基-爷基）-2-(4-二甲胺 基-7T氲ρ比咬-1-基）-2-酮基-乙基]-酸胺 將241毫克（〇·75毫莫耳）ΤΒΤυ、〇·21毫升（1·5毫莫耳）三乙胺 及^:克（〇·8毫莫耳）二甲基·六氫ρ比淀基·胺添加至4〇〇毫 克（0·72毫莫耳）⑻各(4_胺基-3-氯基_5_三氟甲基苯基）-2_{[4_(2-酮 基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶-1_羰基]禮基卜 丙酸在10毫升DMF中之溶液内，並將反應混合物於室溫下 攪拌過夜。將反應溶液傾倒在150毫升i5%k2c〇3溶液中，於 室溫下攪拌10分鐘，抽氣過濾已沉澱之物質，以3〇毫升水 洗滌’及在空氣中乾燥過夜。使粗產物懸浮於異丙醇中， 在室溫下攪拌過夜，抽氣過滤，及在4〇°c下乾燥。 產量：350毫克（理論值之73% ) ESI-MS ·· (M+H)+ = 664/666 (C1) 滯留時間（HPLC) ·· 6.0分鐘（方法A) 下列化合物係以類似方式，製自（R)各(4-胺基氯基净三氟 甲基-苯基）-2_{[4_(2-酮基-I，2,4,5·四氫-1，3-苯并二氮七圜基）_六 氫吡啶-1-羰基]-胺基卜丙酸及其相應量之胺： 88720 -150- 200413317
下列化合物係以類似方式，製自（R&gt;3-(4-胺基-3-氯基二^ 二鼠 甲基-苯基）-2][4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜！基）二 氫吡啶-1-羰基]-胺基卜丙酸與其相應量之胺，使粗產物藉層 析（矽膠，梯度液·· DCM至MeOH/NH3 9 ·· 1，在45分鐘内）純 化： 88720 -151 - 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 滯留時^ HPLC (方法） 7.5 \ \ 53 790/792 6.6分鐘 〇 [M+H]+ (A) 7.6 \ 84 719/721 5.7分鐘 [Μ+ΗΓ (A) 7.7 \ κι 43 719/721 5.0分鐘 [Μ+Η]+ (A)
下列化合物係以類似方式，製自（R)-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟 甲基-苯基）-2-{[4-(2-g同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六 鼠p比咬小談基]_胺基卜丙酸與其相應量之胺，同時使粗產物 直接藉HPLC純化：
4-(2，酮基1，2,4,5-四氫_1，3_笨#-翁士[^2甘产 尽幵一乱七圜-3-基）-5氫p比呢竣故· [(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-:螽承 | 乂‘ fΛ —鼠甲基-下基）-2-酮基_2-(Φ六氫吡畊-1- 基-六氫叶1:淀小基）-乙胺 88720 -152- 200413317
使600愛克（0·72愛莫耳）4-[l-((R)-3-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基_ 苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡 呢小羰基]-胺基卜丙醯基）-六氫吡啶冰基]-六氫呲畊-1遍酸爷 酯（實例7.4)與200毫克阮尼鎳在5〇毫升MeOH中之溶液，於室 溫及50psiH2下氫化12小時。濾出觸媒，於真空中蒸乾，並 使殘留物藉HPLC純化。 產量： 160毫克（理論值之32%) ESI-MS ： (M+H)+= 705/707 (Cl) 滯留時間（HPLC) : 5.5分鐘（方法A) 實例7.11 [Γ-(⑻-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）_2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙醯基）_ 4,4*-雙氫p比淀基-1-基]-醋酸
將20·1毫克（0.47毫莫耳）氫氧化鋰水合物在10毫升水中之溶 88720 -153- 200413317 液，添加至250毫克（〇·32毫莫耳）[l，-((R&gt;3-(4-胺基-3-氣基-5-三氟 曱基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六 氫^:症小羰基]-胺基卜丙醯基雙六氫吡啶基小基]_醋酸乙 酉旨（實例7.5)在5毫升THF中之溶液内，並將反應混合物於室 溫下攪1拌2小時。添加0.5毫升1M HC1，濾出已沉澱之物質 並在50 C下乾燥。使粗產物藉HPLC純化。 產量：85毫克（理論值之35% )
ESI-MS ： (Μ+Η)+= 762/764 (Cl) 滯留時間（HPLC): 6.2分鐘（方法a) 下述實例可以類似方式製成：
4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫4,3、笨#
二氮七圜各基）-六氫p比淀-1-幾酸- 88720 ' 154- 200413317 [1-(4·胺基_3-氯基_5_三氟甲基-芊基）n，4，_雙六氫p比症基-广基 酮基-乙基]-醯胺
8a 2-乙醯胺基-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-丙二酸二 乙酉旨 將24.11克（0.11莫耳）2-乙酸胺基·丙二酸二乙酯於氮大氣下 添加至2.55克（0.11莫耳）鈉在200毫升無水Et〇H中剛製成之溶 液内，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。迅速逐滴添加27.00 克（0·11莫耳）2-氯基-4-氯基甲基-6-三氟甲基-苯胺（實例2a)在 100毫升1，4-二氧陸圜中之溶液，並將混合物於室溫下攪拌4 小時。添加500毫升水，並將混合物再攪拌16小時。濾出所 形成之沉殿物，以水洗務，及在真空中乾燥。 產量：40·0克（理論值之84%)
Rf= 0.14(矽膠，？£/£幻八〇 = 2/1) 8b 2-胺基-3-(4-胺基-3-氯基-5-三敦甲基-苯基）_丙酸_鹽酸鹽 將50毫升濃HC1添加至40.0克（94.16毫莫耳）2-乙醯胺基冬(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-节基）-丙二酸二乙酯在110毫升Ac〇h 與150毫升水中之溶液内，並將反應混合物加熱至i4〇〇c，歷 經4小時。濾出所形成之沉澱物，並拋棄。於真空中蒸乾濾 液，與1〇〇毫升Et〇H合併，及在室溫下攪拌15分鐘。滤出所 88720 -155- 200413317 形成之沉澱物，以Et0H洗滌’及在真空中乾燥。將粗產物 使用於下一反應步驟中，無需任何進一步純化。 產量：16克（理論值之53% ) ESI-MS : (M-H)-= 281/283 (Cl) 8c 2_胺基各(4-胺基各氯基j三氟曱基-苯基）-丙酸乙酯 使16克（50.14毫莫耳）2_胺基各(4_胺基冬氣基士三氟甲基-苯 基）-丙酸·鹽酸鹽溶於350毫升HC1(12M，在EtOH中）中，並在 立溫下抱:拌5小時。使反應混合物於真空中蒸乾至1⑻毫升 ’並與200毫升乙_合併。濾出所形成之沉殿物，以乙醚洗 滌，及在真空中乾燥。 產量：12.2克（理論值之70%) ESI-MS ·· (M+H)+= 311/313 (C1) 8d 3-(4-胺基-3-氯基·5-三氟甲基-苯基）-2-{[4_(2-酮基-l，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-羰基]_胺基卜丙酸 乙酉旨 將4.15克（23.04毫莫耳）CDT於0°C下添加至8.00克（23.04毫莫 耳）2_胺基-3-(4-胺基各氣基-5-三氟甲基-苯基）_丙酸乙酯與“.Ο 毫升（115.00毫莫耳）三乙胺在1〇〇毫升DMF中之懸浮液内，並 將混合物在0°C下攪拌1.5小時。添加5.64克（23.00毫莫耳）3-六 氫吡啶-4-基-1，3,4,5·四氫-1，3-苯并二氮七圜-2-酮在200毫升DMF 中之溶液，並將混合物加熱至100°C，歷經2小時。使反應混 合物冷卻至室溫，以L5升水稀釋，並再攪拌1〇分鐘。滤出 所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥。 產量：13.0克（理論值之97%) 狀790 -156- 200413317 ESI-MS ： (M+H)+= 582/584 (Cl) 8e 3-(4-胺基-3·氯基_5-三氟甲基-苯基）-2-{[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-談基]-胺基卜丙酸 將45毫升1M NaOH添加至13.00克（22·34毫莫耳）3-(4-胺基各氯 基I二氣甲基-本基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜 -3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙酸乙酯在1〇〇毫升段〇11中之 溶液内，並將混合物於室溫下攪拌16小時。於真空中蒸發 a〇H，添加45毫升1MHC1，並將混合物攪拌15分鐘。濾出所 形成之沉殿物，以水洗滌，及在真空中，於75°C下乾燥。 產量：10.5克（理論值之85%) ESI-MS ·· (Μ-Η)·= 552/554 (Cl) 8f 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫咐咬_1_ 羧酸-[1-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-节基）_2-1，4，-雙六氫外匕 啶基-Γ-基-2-酮基-乙基]-醯胺 將0.69愛升（5·00毫莫耳）三乙胺添加至1〇〇克（1.81毫莫耳）^ (4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯 并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基}_丙酸、〇·34克（181 毫莫耳）[1，4]雙六氫ρ比淀基及〇·64克（2.00毫莫耳）TBTU在150毫 升THF中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌16小時。於真 空中熬乾反應混合物’將殘留物與飽和NaHC〇3溶液合併， 並以EtOAc徹底萃取混合物。使合併之有機萃液以MgS〇4脫 水乾燥，並於真空中蒸乾。使殘留物藉管柱層析（矽膠， EtOAc/MeOH/NH3 = 75 : 25 : 2.5)純化。 產量：350毫克（理論值之28% ) 88720 -157- 200413317 ESI-MS ： (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf= 〇·5&amp;(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH3 =70/15/15/2) 實例9 (S)-2-(4-胺基-3-&gt;臭基-5-三氟甲基-爷基）-l-[4-(4-甲基-六氫ti比p井小 基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-U-苯并二氮七圜-3- 基）-六氫口比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮
9a 4-胺基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯 將150克（0.66莫耳）N-(4_氰基-2-三氟甲基-苯基）-乙醯胺在360 毫升無水EtOH與540毫升10 Μ乙醇性HC1中之溶液，於壓力裝 置中加熱至70°C，歷經2小時45分鐘。在溶液已冷卻後，抽 氣過濾所形成之沉澱物，以Et0H洗滌，及在真空中蒸乾濾 液。將殘留物於各情況中與3〇〇毫升水及EtOH合併，激烈攪 拌，抽氣過濾，並以水/ Et0H 1 : 1洗滌。使粗產物進一步 反應，無需純化。 產量：153克（理論值之loo%)
Rf= 〇·4 (矽膠，PE/EtOAc 1 : 1) 9b 4-胺基各三氟甲基_苯甲酸 於A丨里下，將153克（0.66莫耳）4-胺基_3_三氟^甲基_苯甲酸乙 酯在350毫升Et0H中之溶液，添加至1〇〇克（2 5莫耳）Ν&amp;〇Η在 88720 -158- 200413317 250毫升水中之溶液内，並將反應混合物於45°C下攪拌2小時 。於真空中脫除EtOH，以濃HC1使殘留水溶液酸化，抽氣過 濾已沉澱之產物，以水洗滌，及在空氣中乾燥。 產量： 129克（理論值之96%) ESI-MS : (Μ-Η)' = 204 9c 4-胺基-3-&gt;臭基-5-三氣甲基-苯甲酸 將6毫升（117毫莫耳）溴在50毫升醋酸中之溶液慢慢逐滴添 加至21.0克（102毫莫耳）4-胺基-3-三氟甲基-苯甲酸在250毫升 醋酸中之溶液内，然後加熱至60°C，歷經2小時。於冷卻後 ’將其與1升水合併，並抽氣過濾沉殿物。使殘留物溶於DCM 中’以NaOH溶液使有機相呈驗性，分離出水相，並以濃HQ 酸化。抽氣過濾沉澱物，並於60°C下乾燥。 產量：18克（理論值之62%) ESI-MS : (M-H)' = 282/284 (Br)
Rf= 〇·6(矽膠，PE/EtOAc/AcOH50 : 50 : 1) 9d (4_胺基！溴基-5-三氟甲基-苯基）_甲醇 將12克（74毫莫耳）CDI添加至18克（63.4毫莫耳）4-胺基-3-溴 基-5-三氟甲基-苯甲酸在400毫升THF中之溶液内，於室溫下 揽拌1小時，並加熱至40°C，歷經1小時。然後，將已活化之 酸逐滴添加至8.0克（212毫莫耳）NaBH4在200毫升水中之溶液 内，同時溫度不應超過4(TC。將反應混合物於室溫下攪拌2·5 小時，與300毫升半濃HC1合併，攪拌丨小時，並以扮〇八(：徹 底萃取。將有機相以15%&amp;(：〇3溶液洗滌，並以Na2S〇4脫水 乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使殘留物在5〇它下溶於異 88720 -159- 200413317 丙醇中；於冷卻後，抽氣過濾沉澱物，溶於PE中，並再一 次抽氣過滤&amp; 產量： 12.5克（理論值之73%)
El : (M)+= 269/271 (Br) R{= 0·9(矽膠，MeOH) 9e 4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基-苯甲醛 將53克（0.61莫耳）Mn〇2添加至12.5克（46.3毫莫耳）(4-胺基_3_溴 基-5-三氟甲基-苯基）-甲醇在150毫升DCM中之溶液内，並將 反應混合物於室溫下攪拌過夜。抽氣過濾Μη02，以DCM洗 滌，於真空中脫除溶劑，並將殘留物與PE —起揽掉。抽氣 過滤沉殿物’以少量FE洗務，及乾燥。 產量： 9.5克（理論值之77%) ESI-MS ： (M+H)+= 268/270 (Br)
Rf= 〇·6 (矽膠，PE/EtOAc 2 : 1) 9f ^[丨-⑷胺基各溴基-5-三氟甲基-苯基）_亞甲（Ey基）_琥珀酸 1-甲酯 將27.9克（71.0毫莫耳）2_(三苯基+叉5 _亞磷烷基卜琥珀酸丨·甲 酯添加至9·5克（35.4毫莫耳）4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基-苯甲醛 在80晕升THF中之溶液内，並將反應混合物加熱至4〇t，歷 經120小時。抽氣過濾沉澱物，於真空中蒸乾濾液，將殘留 物與水及EtOAc合併，分離出有機相，以水洗滌三次，並以5 /6 &amp; CO3 &gt;容液萃取二次。以濃HC1使水相酸化，分離出所形 成之沉澱物，以水洗滌，及在6〇°C下乾燥。 產量·· 5.9克（理論值之44% ) 88720 •160- 200413317 ESI-MS : (M+H)+ = 382/384 (Br) 9g (S)-2-(4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基-苄基）-琥珀酸1-甲酯 於氬大氣下，將130毫克四氟硼酸（+)-1，2-雙（(2R，5R)-2,5-二乙 基磷烷基）苯（環辛二烯）鍺（I)添加至5.9克（15.44毫莫耳）2-[1-(4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基-苯基）-亞甲（E)-基]-琥珀酸1-甲酯在50 毫升已脫氣之MeOH與5.9毫升三乙胺中之溶液内，並使反應 混合物於50psiH2下氳化4小時。然後，於真空中蒸乾反應溶 液，使殘留物溶於100毫升EtOAc中，以2M HC1洗滌兩次，並 以5% &amp; C03溶液徹底萃取。以濃HC1使水相酸化，以EtOAc徹 底萃取，並以Na2 S04使有機相脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與 溶劑後，獲得所要之產物。 產量：5.8克（理論值之98% ) ESI-MS : (M-Hy= 382/384 (Br) 9h ⑻-2_(4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基-苄基）冰酮基-4-[4·(2-酮基- 1，2,4,5-四鼠-l，3-苯并二氮七圜-3-基）·六氫π比淀小基]•丁酸 甲酯 將3.70克（15.1毫莫耳）3-六氫吡啶-4-基-1，3,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜-2-酮添加至5.80克（15·ι毫莫耳）⑻冬⑷胺基各溴基净三 氟曱基-节基）-j虎珀酸卜甲@旨、4.98克（15.1毫莫耳）TBTU、2.04 克（15.1耄莫耳）H〇Bt及4.87毫升（35毫莫耳）三乙胺在2〇〇毫升 THF中之溶液内，並將反應混合物於室溫下搅拌過夜。使反 應溶液於真空中蒸乾，與EtOAc及20%檸檬酸溶液合併，分 離出有機相，以飽和NaHCCb溶液洗滌，及以Na2S〇4脫水乾燥 。在已脫除乾燥劑與溶劑後，獲得所要之產物。 88720 -161 - 產量：9.2克（理論值之loo%) ESI-MS : (M+H)4* =611/613 (Br) 9ι ⑸-2-(4-胺基各溴基-5-三氟甲基·；基）-4-酮基-4-[4»(2-酮基_ 1，2,4,5-四氣-1，3_苯并二氮七圜_3_基）-六氫口比淀—μ基]-丁酸 將1_〇4克（24.30毫莫耳）氫氧化鋰水合物在3〇毫升水中之溶 液，於室溫下，添加至9.2克（15.05毫莫耳）（S)-2-(4-胺基各溴基 -5-三氟甲基-爷基）-4-酮基-4·[4_(2-酮基·1，2,4,5·四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸甲酯在7〇毫升THF中之溶液内 ，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。於真空中脫除THF ，以濃HC1使水溶液酸化，以Et0Ac徹底萃取，分離出有機 相’並以NaaSO4脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，獲得 所要之產物。 產量：7·8克（理論值之87% ) ESI-MS : (Μ+Η)+= 597/599 (Br) 類似9f至9i中所述之順序，⑸_2-(ζμ胺基各氯基净三氟甲基_ 爷基）_琥轴酸1-甲酯與（S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基々基）冰 酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-l，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶· 1基]丁故此夠仔自4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-苯甲酸（參閱實 例 lb)。 9k ⑸-2_(4_胺基_3_溴基i三氟甲基-芊基）小[4_(4_甲基-六氫吡 畊小基）-六氫吡啶+基；|_4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-l，3-苯并 二氮七圜-3-基）-六氫吨啶小基]_丁 _ι，4-二嗣 將154毫克（0.84毫莫耳）丨_甲基斗六氫吡啶冰基_六氫吡畊添 加至500毫克（0.84毫莫耳）⑻_2作胺基各溴基_5_三氟甲基^基 88720 -162- 200413317 )斗酮基-4·[4-(2-酮基-U，4,5_四氫]，3_苯并二氮七圜各基）_六氫吡 呢小基]-丁酸、289毫克（0·9毫莫耳）TBTU、122毫克（0.9毫莫 耳）HOBt及0.35毫升（2_5毫莫耳）三乙胺在4〇毫升11[1]?與5毫升 DMF中之溶液内，並將反應混合物於室溫下擾拌過夜。使 反應洛液於真空中蒸乾，與Et〇Ac及飽和NaHC〇3溶液合併， 分離出有機相，及以NhSO4脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶 劑後’使殘留物藉層析（矽膠，梯度液·· DC]V1至MeOH/NH3 95 : 5)純化。 產量：423毫克（理論值之66% ) ESI-MS : (M+H)+-762/764 (Br) 滯留時間（HPLC) : 5.9分鐘（方法A) 下列化合物係以類似方式，於各情況中，製自5〇〇毫克（s)_ 2-(4-胺基-3_溴基-5-三氟甲基-苄基）冰酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氯-1，3-苯并二氮七圜；基）_六氫吡啶+基卜丁酸與其相應量之 胺：
88720 -163- 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 9.1 50 742/744 [M+H]+ 6.4分鐘 (A) 9.2 48 747/749 [Μ+ΗΓ 6.5分鐘 (A) 9.3 &quot;^Λ^\ν.〇η3 61 762/764 [M+H]+ 5.4分鐘 (A) 9.4 34 761/763 [Μ+ΗΓ 6.3分鐘 (A) 下述實例可以類似方式製成： 實例 結構 9.5 。及 [。 9.6 A% d?&quot; 9.7 A&quot; 广 ο 心。 88720
-164- 200413317 實例 結構 9.8 〇 0 9.9 必。
實例9.10 (S)-2-(4-胺基-3-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫p比啡小基）_六氫 口比淀-1-基]-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氩 17比淀-1-基]••丁 -1，4-二酉同
將100毫克10% Pd/C添加至150毫克（0.2毫莫耳）⑻冬⑷胺基 3-漠基-5-二氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-六氫吨畊_丨_基）_六氫说淀 -1-基H-[4_(2_酮基-1，2,4,5_四氫-I，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶 -1-基]-丁 -1^二酮在20毫升MeOH中之溶液内，並使反應混合 物於50psiH2及室溫下氫化3小時。抽氣過濾觸媒，於真空中 蒸乾/谷劑，將殘留物與5% &amp; CO3溶液及j；t〇Ac合併，分離出 88720 -165- 200413317 有機相，及在真空中蒸乾。將殘留物以二異丙基醚研製， 並抽氣過濾。- 產量：134毫克（理論值之1〇〇% ) ESI-MS ： (M+H)+=684 滯留時間（HPLC) : 5.5分鐘（方法A) 實例10 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基；基）+(4-二甲胺基_六氫吡啶_ 基）冰[4-(2酮基-1，2,4,5_四氫_u·苯并二氮七圜氺基）六氫吡淀一 1-基]-丁-1，4-二酮
將80.3毫克（0.25毫莫耳）ΤΒΤυ、〇21毫升（1·2毫莫耳）乙基二 異丙基胺及38.5毫克（0.3毫莫耳）二甲基_六氫吡啶冰基_胺添 加至130毫克（0·24毫莫耳）⑻·2_(4邊基各氣基：三氟甲基；基 )_4_酮基冰[4-(2-酮基_丨，2,4,5_四氫]，3-苯并二氮七圜各基六氫吨 啶小基]-丁酸在10毫升DMF中之溶液内，並將反應混合物於 室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入8〇毫升15% K2C〇3溶液中 ，於室溫下攪掉10分鐘。抽氣過濾已沉澱之物質，以5毫升 水洗滌，及在空氣中乾燥度過週末。然後，產物藉由層析 ，使用HPLC純化。 88720 -166· 200413317 產量： 82毫克（理論值之53%) ESI-MS ： (M+H)+= 663/665 (C1) 滯留時間（HPLC) : 6.1分鐘（方法A) 下列化合物係以類似方式製成：
88720 -167- 200413317 實例 R 產率(％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 10.1 n-ch3 h3c 55 663/665 [Μ+ΗΓ 6.3分鐘 6.5分鐘 (A) 10.2 51 689/691 [Μ+ΗΓ 6.4分鐘 (A) 10.3 56 717/719 [Μ+ΗΓ 6.2分鐘 (A) 10.4 49 758/760 [Μ+ΗΓ 6.0分鐘 (A) 10.5 45 705/707 [Μ+ΗΓ 6.2分鐘 (A) 10.6 x\^a.n〇 58 717/719 [Μ+ΗΓ 6.6分鐘 (A) 10.7 54 732/734 [Μ+ΗΓ 5.4分鐘 (A) 10.8 50 746/748 [Μ+ΗΓ 5.9分鐘 (A) 10.9 67 703/705 [Μ+Η]+ 6.4分鐘 (A) 10.10 /〇 WH3 53 732/734 [Μ+Η]+ 5.5分鐘 (A) 88720 -168- 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 10.11 25 690/692 [M+H]+ 6.0分鐘 (A) 10.12 48 661/663 [M+H]+ 6.3分鐘 (A) 10.13 56 675/677 [M+H]+ 6.5分鐘 (A) 10.14 r ΓΥ〜 /N、y 53 663/665 [M+H]+ 6.4分鐘 (A) 10.15 52 675/677 [M+H]+ 6.3分鐘 (A) 10.16 36 746/748 [M+H]+ 6.1分鐘 (A) 10.17 k 38 705/707 [M+H]+ 6.4分鐘 (A) 10.18 52 732/734 [M+H]+ 5.8分鐘 (A) 10.19 40 732/734 [M+H]+ 5.4分鐘 (A) 10.20 •v^o 53 697/699 [M+H]+ 6.3分鐘 (A) 88720 -169- 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 10.21 60 698/700 6.3分鐘 [M+H]+ (A) 10.22 cr〇 53 689/691 [M+H]+ 6.7分鐘 (A) 10.23 \ 58 794/796 5.7分鐘 [M+H]+ (A) 10.24 ' N、 21 794/796 6.8分鐘 [M+H]+ (A) 10.25 二 47 739/741 6.6分鐘 [M+H]+ (A) 實例10.26 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基-卞基）-l-[4-(4-二甲胺基甲基-冬 基）-六氫吡啶小基]冬[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氮口比淀-1-基]-丁 _1，4_ 一 ___ 88720
-170- 200413317 將80毫克（〇·25毫莫耳）TBTU與87微升（0.5毫莫耳）乙基二異 丙基胺添加至130毫克（0.24毫莫耳）（S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟 甲基-苄基）冰酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各 基）-六氫吡啶小基]-丁酸在2毫升DMF中之溶液内，並將混合 物於室溫下攪拌3〇分鐘。然後添加80毫克（0.31毫莫耳）二甲 基-六虱17比淀-4-基-爷基）»胺（以其鹽酸鹽使用），並將反應混 合物於室溫下攪拌過夜。經過注射濾器過濾反應溶液，並 直接藉層析，使用HPLC純化。 _ 產量：80毫克（理論值之45% ) ESI-MS : (M+H)+= 753/755 (C1) 滯留時間（HPLC): 6.6分鐘（方法A) 下列化合物係以類似方式，於各情況中，製自130毫克（S)-2-(4-胺基_3_氯基三氟甲基-节基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3·苯并二氮七圜-3-基）-六氫毗啶小基]-丁酸與其相應量之 胺（在自由態胺之情況中，使用1.07當量乙基二異丙基胺， 而當使用胺鹽時，需要其他量之鹼）： #
88720 -171 - 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 10.27 • 51 786/788 [M+H]+ 6.9分鐘 (A) 10.28 41 781/783 [Μ+ΗΓ 8.1分鐘 (A) 10.29 •'^Vv 61 703/705 [Μ+Η]+ 6.2分鐘 (A) 10.30 48 717/719 [Μ+Η]+ 6.4分鐘 (A) 10.31 31 691/693 [Μ+ΗΓ 6.2分鐘 (A) 10.32 ch3 31 691/693 [Μ+Η]+ 6.3分鐘 (A) 10.33 ?h3 /n^\^V〇h3 19 677/679 [Μ+ΗΓ 6.3分鐘 (A) 實例10.34 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮七圜-3-基）-六氮p比咬-1-基]-1-7T鼠p比淀基-丁]，4-二酮 88720
-172 200413317 將62耄克（0.19耄莫耳）tbtU與34微升（〇·2毫莫耳）乙基二異 丙基胺添加至100毫克（〇·18毫莫耳）⑸1(4_胺基各氣基_5_三氟 甲基-爷基）-4•酮基斗[4-(2_酮基-1，2,4,5_四氫-1，3_苯并二氮七圜各 基）-穴氫外1：淀-1-基]-丁酸在2毫升DMF中之溶液内，並將其在 室溫下揽拌30分鐘。然後添加24微升（0.24毫莫耳）六氫吡啶 ’並將反應混合物於室溫下揽摔64小時。使反應溶液直接 藉層析，利用HPLC純化。 產量：54毫克（理論值之48% ) ESI-MS : (M+H)+= 620/622 (Cl) 滯留時間（HPLC) : 8.4分鐘（方法A) 下列化合物係以類似方式，於各情況中，製自100毫克（S&gt; 2-(4-胺基-3-氯基-5-三敦甲基-字基）-4_酮基-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比淀-1-基]-丁酸與其相應量之
實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 10.35 \ 46 662/664 9.6分鐘 [M+H]+ (A) 10.36 47 710/712 9.6分鐘 ^Χ) [Μ+ΗΓ (A) -...i 88720 -173- 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 10.37 23 719/721 [M+H]+ 6.4分鐘 (A) 10.38 53 688/690 9.9分鐘 [Μ+ΗΓ (A) 10.39 〇’、〇 51 727/729 [Μ+ΗΓ 7.7分鐘 (A) 10.40 〇’、〇 50 . 713/715 [Μ+Η]+ 7.4分鐘 (A) 10.41 39 717/719 [Μ+Η]+ 6.6分鐘 (A) 10.42 56 634/636 [Μ+Η]+ 8.7分鐘 (A) 10.43 〇 48 692/694 [Μ+ΗΓ 8.2分鐘 (A) 10.44 Χ\^〇、Η 52 636/638 [Μ+Η]+ 7.〇分鐘 (A) 10.45 N^VCF3 58 688/690 [Μ+ΗΓ 8.7分鐘 (A) 10.46 、久9。 50 739/741 [Μ+ΗΓ 7.6分鐘 (A) 88720 -174- 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 10.47 41 719/721 7.2分鐘 丫0 〇 [Μ+Η]+ (A) 10.48 \ 〇 23 678/680 8.〇分鐘 [Μ+Η]+ (A) 10.49 24 702/704 10.5分鐘 [Μ+Η]+ (A) 10.50 \ ^ Η 32 691/693 6.6分鐘 [Μ+Η]+ (A) 10.51 44 696/698 9.2分鐘 [Μ+Η]+ (A) 10.52 44 710/712 9.6分鐘 [Μ+ΗΓ (A) 10.53 ΧΝ^^\ Π 43 704/706 7.〇分鐘 /Λ [Μ+Η]+ (A) 10.54 〇 51 704/706 [Μ+ΗΓ 7.〇分鐘 (A) 10.55 χ Η 54 649/651 6.2分鐘 .\^、Η [Μ+ΗΓ (A) 10.56 \ 68 719/721 5.4分鐘 [Μ+ΗΓ (A)
88720 -175 - 200413317 實例10.57 (S)-2-(4-胺基氯基-5_三氟甲基_苄基）小(2-胺基4,5,7,8_四氫-口塞 口坐并[4,5-d]—氮七圜晞_6-基）-4·[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氣七圜各基氫卩比淀-1-某Ί-丁 -1 4-二S同
將300毫克（〇·54毫莫耳）(S)-2_(4_胺基各氯基_5-三氟甲基_爷基 )-4-酮基-4-[4-(2-酮基]，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡 啶小基]-丁酸與190毫克（0.59毫莫耳）TBTU在〇·4毫升（2·27毫莫 耳）乙基一異丙基胺與15毫升DMF中之溶液，於室溫下攪拌 卜J、時。然後添加160毫克（〇·64毫莫耳）5,6,7,8-四氫-4Η-喳唑并 [4,5-d]—氮七圜烯-2-基胺（以氫溴酸鹽使用），並將反應溶液 於室溫下再攪拌3小時。將反應混合物倒入5〇毫升15% k2C〇3 落液中，抽氣過濾已沉澱之產物，並藉層析（矽膠，梯度液 :DCM 至 DCM/Me〇H/NH310 : 9 : 1)純化。 產量：100毫克（理論值之26% ) ESI-MS : (M+H)+= 704/706 (Cl) 滯留時間（HPLC) : 6.1分鐘（方法A) 下列化合物係以類似方式，於各情況中，製自3〇〇毫克（s)_ 2 (4胺基-3-鼠基-5-二氣甲基-宇基）冰酉同基^[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶+基]_丁酸與其相應量之 88720 -176· 200413317 胺（以自由態胺或以胺-鹽酸鹽使用）：
實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 10.58 40 700/702 [Μ+Η]+ 6.4分鐘 (A) 10.59 42 700/702 [Μ+Η]+ 6.4分鐘 (A) 10.60 50 704/706 [Μ+Η]+ 7.5分鐘 (A) 10.61 31 714/716 [Μ+Η]+ 6.5分鐘 (A) 10.62 62 686/688 [Μ+ΗΓ 6.3分鐘 (A) 10.63 62 687/689 [Μ+ΗΓ 7 2分鐘 (A) 10.64 15 730/732 [Μ+ΗΓ 6.0分鐘 (A) 10.65 18 621/623 [Μ+ΗΓ 6.1分鐘 (A) 88720 -177- 200413317 因所使用之3-六氫吡畊小基小氮-雙環并[2·2·2]辛烷係受六氫 吡畊污染，故實例10.64與10.65之化合物可單離自一種反應 混合物。 實例10.66 4-{(3)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-^:基）《4-酮基-4-[4-(2-酮基_ 1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫口比咬·;[一基卜丁酿基卜六 氮外b卩井-1-績酸（1-甲基-7T氫卩比淀-4-基）-酿胺
將500當克（0.90愛莫耳）（S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基 )-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜基）_六氫毗 啶小基]-丁酸與320毫克（1.00毫莫耳）TBTU在〇·2毫升（1 14毫莫 耳）乙基二異丙基胺與50毫升THF中之溶液，於室溫下擾拌1 小時。然後，添加270毫克（1·〇3毫莫耳）六氫吡畊小磺酸彳丨_甲 基-六氫4淀-4-基）-酿胺與5毫升DMF。將反應溶液於室溫下 攪拌過夜。將反應混合物以50毫升EtOAc稀釋，以3〇毫升15 % &amp; CO3溶液萃取，並以Na〗SO4使有機相脫水乾燥。在已脫 除乾燥劑與溶劑後，使殘留物藉層析（矽膠，梯度液：dcm 至 DCM/MeOH/NH310 : 9 : 1)純化。 產量： 170毫克（理論值之24% ) ESI-MS : (M+H)+ = 797/799 (C1) 88720 -178- 200413317 滞留時間（HPLC) : 6.4分鐘（方法a) 實例10.67 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基；基）具(5_胺基_戊基）冬酮基冰 [4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基y六氫吡啶小基]-丁醯胺
將61毫克（0.3毫莫耳）（5-胺基-戊基）_胺基甲酸第三_丁酯添加 至260毫克（0.47毫莫耳）（S)-2-(4•胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基）冬 酉同基冬[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫]，3_苯并二氮七圜各基）_六氫吡咬_ 1-基]-丁酸與161毫克（0.50毫莫耳）TBTU在〇·43毫升（2.5〇毫莫耳） 乙基二異丙基胺與10毫升DMF中之溶液内，並將反應混合 物於室溫下攪拌過夜。添加80毫升15% K2C〇3溶液，將所形 成之混合物攪拌10分鐘，抽氣過濾已沉澱之物質；然後將 其以水洗滌，及在空氣中乾燥。使粗產物溶於2〇毫升DCM 中，與2毫升TFA合併，及在室溫下攪拌2小時。以15%K2c〇3 落液使反應混合物中和，分離出有機相，並於真空中蒸乾 。使如此獲得之粗產物直接藉HPLC純化。 產量：110毫克（理論值之37% ) ESI-MS : (M+H)+ = 637/639 (C1) 滞留時間（HPLC) : 6.0分鐘（方法A) 88720 -179- 200413317 下列化合物係以類似方式，製自260毫克（0.47毫莫耳）（S)_2_(4-胺基-3-氣基-5-二氣甲基-卞基）-4-酉同基-4-[4-(2-嗣基_丨，2,4,5-四氫_ 1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸與142毫克（〇·6毫 莫耳）（2-胺基甲基基）-胺基甲酸第三丁酯： 實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 10.68 /U〇U、H 47 671/673 [M+H]+ I 6.4分鐘 (A) 實例10.69 1-Ks)_2-(4-胺基_3·氯基-5-三氟甲基-苄基）冰酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫峨淀_1_基]-丁酿基卜六 氫吡啶-4-羧酸
將已溶於少量水中之2毫克（0.05毫莫耳）氫氧化鋰水合物添 加至15毫克（0.02毫莫耳）Η⑸-2-(4-胺基！氯-5-三氟甲基-罕基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-i，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基 &gt;六氫吡 啶小基]-丁醯基卜六氫吡啶-4-羧酸甲酯（實例ι〇·48)在5毫升 THF中之溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。於 真空中脫除溶劑，使殘留物溶於水與乙腈中，並凍乾。 產量：I4毫克（理論值之96%) 88720 -180- 200413317 ESI-MS ： (M+H)+ = 664/666 (Cl) 滯留時間（HPLC) : 7·2分鐘（方法A) 下列化合物係以類似方式，製自20毫克（0.03毫莫耳）（1_{(s)_ 2-(4-胺基-3-氣基-5-二氟甲基-竿基）-4-嗣基-4-[4-(2項同基]，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基六氫？比淀_ 4-基）·醋酸甲酯（實例1〇·43):
(S)-2-(4-胺基_3_氯基-5-三氟甲基-苄基）-Η4-(8-甲基各氮_雙環并 [3·2·1]辛-3-基 &gt;六氫吡畊小基]冰[4普酮基]，μ，5,氫-丨》苯并二 氮七圜-3-基）-六氫叶匕淀-1-基]-丁 -l，4-二酮
將850耄克（2·4 φ莫耳）8-甲基_3*&gt;六氫_丨_基各氮_雙環并 [3.2.1]辛添加至丨別克（1.88毫莫耳）⑻_2私胺基士氯基各三氟甲 基-卞基）-4_酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫]，3-苯并二氮七圜冬基 )-六氫吡啶-1-基]-丁酸、642毫克（2·〇毫莫耳）TBTU及164毫升 88720 -181 - 200413317 (9.6笔莫耳）乙基二異丙基胺在2〇毫升DMF中之溶液内，並將 反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應溶液與丨5% K2C〇3溶 液合併，於室溫下攪拌10分鐘，抽氣過濾已沉澱之^質3岭 以50毫升水洗滌，並在空氣中乾燥，及藉層析（矽膠，梯度 液：DCM 至 DCM/MeOH/NH310 : 85 : 5)純化。 產量： 1·〇7克（理論值之77%) ESI-MS : (M+H)+ = 744/746 (Cl) 滯留時間（HPLC): 5·4分鐘（方法A) 實例10.72 ⑸冬(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基&gt;4_[4_(2_酮基-u,4,5•四氫_ 1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]小⑷六氫吡畊小基-六 氫外b咬-1-基)-丁-1，4-二酮
10.72a 4-(l-{(S)-2_(4-胺基-3·氯基-5-三氟甲基-爷基）冬酮基邻分 酮基-1，2,4,5-四氫·；1，3_苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小基]一 丁酸基氫Ρ比淀-4-基）-六氫峨畊_1_幾酸芊酉旨 將241耄克（0.75 Φ莫耳）TBTU、0.62毫升（3.6毫莫耳）乙基二 異丙基胺及215毫克（〇·71毫莫耳）4-六氫吡啶斗基_六氫吡啡小 羧酸苄酯添加至390毫克（〇·71毫莫耳）（s&gt;2_(4_胺基氺氯基净三 氟甲基-爷基）-4-酮基-4·[4-(2-酮基-l，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜_ 88720 -182- 200413317 3-基&gt; 六氫吡啶-1-基]-丁酸在10毫升DMF中之溶液内’並將反 應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入8〇毫升15% ROD3溶液中，於室溫下攪拌10分鐘，抽氣過濾已沉澱之物 質，以5毫升水洗滌，及在空氣中乾燥度過週末。 產量： 580毫克（理論值之98% ) ESI-MS ： (M+H)+= 838/840 (Cl) 10.72b (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）-4例2_酮基]，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶_丨_基]小(‘六氫吡 畊-1-基-六氫被啶-1-基）-丁 -1，4-二酮 將1〇〇毫克阮尼鎳添加至250毫克（〇.3〇毫莫耳）4_(1]⑸i(4_胺 基-3-氯基-5-三氟甲基基）冰酮基-4-[4-(2-酮基_i，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁醯基卜六氫吡啶_4_基）_ 六氫吡畊-1-羧酸芊酯在30毫升MeOH中之溶液内，並將反應 混合物於室溫及50 psi %下攪拌5小時。為完成反應，故添加 另外100毫克阮尼鎳，並將混合物於室溫下再攪拌1〇小時。 抽氣過遽觸媒’於真空中脫除洛劑’並使殘留物藉HPLC純 化。 產量：88毫克（理論值之42% ) ESI-MS : (M+H)+= 704/706 (Cl) 滯留時間（HPLC) : 5.6分鐘（方法A) 實例10.73 (S)-2-(4-胺基各氣基-5-三氟甲基-芊基）小[4-(iH-咪唑-4-基）-六氫 咐淀-1-基;HK4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜j基）_六氫 口比咬-1-基]-丁 -1,4-二酮 88720 -183- 200413317
將400毫克（1.25毫莫耳）TBTU與0.65毫升（3·73毫莫耳）乙基二 異丙基胺添加至650毫克（1.18毫莫耳）（S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三 氟甲基-节基&gt;4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_ 3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸在20毫升DMF中之溶液内，並將其 在室溫下攪拌30分鐘。然後添加340毫克（1.52毫莫耳）4-(1Η-咪 口坐-4-基 &gt; 六氫吡啶（以雙，酸鹽使用），並將反應混合物於室 溫下攪拌過夜。使其在真空中蒸乾，與3〇毫升15% K2c〇3溶 液合併，於各情況中以15毫升DCM萃取兩次，並以]\^804使 有機相脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使殘留物藉 層析（砂膠，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH320: 75: 5)純化。 產量：46〇毫克（理論值之57% ) ESI-MS : (M+H)+ = 686/688 (C1)
Rf= 0·35 (矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例10.7彳 ⑸胺基各氯基-5_三氟甲基-苄基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫_ I3·苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-1_{4-[4-(2,2,2-三氟-乙醯 ^井小基卜丁 -1，4-二酮 _ 88720 -184- 200413317
l〇.74a 4_(4_溴苯基）-六氫吡畊小羧酸第三丁酯 將Boc-酐分批添加至ι〇·〇克（36毫莫耳）4-(4-溴苯基）-六氫吡呼 (以其鹽酸鹽使用）與15毫升（108毫莫耳）三乙胺在15〇毫升 THF中之懸浮液内，並將反應混合物加熱至6(rc，歷經3小 時。於冷卻後’將其傾倒在水上，以EtOAc萃取沉殿物，將 有機相以水洗滌，並以Na〗S〇4脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與 溶劑後，獲得所要之產物。 產量：12.0克（理論值之98%)
Rf= 0.6 (碎膠，cyc/EtOAc 2 : 1) 10.74b 4-[4-(2,2,2-三氟-乙酸基）-苯基]_六氫p比畊小叛酸第三丁酯 於氮大氣下，將1·02克（3.0毫莫耳）4-(4-溴苯基 &gt;六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯在20毫升THF中之溶液慢慢逐滴添加至2.06毫 升（3·3毫莫耳）正-丁基鋰（1.6 Μ，在正-己烷中）在4〇毫升無水 THF中經冷卻至-78°C之溶液内，然後將其在此溫度下攪拌15 分鐘。接著，慢慢逐滴添加0.43毫升（3.〇毫莫耳）N，N-二乙基-2,2,2-三氟乙醯胺在1〇毫升THF中之溶液。於添加已結束後， 將反應混合物於-78°C下保持2小時，然後傾倒在1〇〇毫升水 上，於各情況中以50毫升EtOAc萃取兩次，經過Na2 S〇4抽氣 過濾有機相，於真空中蒸乾，及藉層析（矽膠，cyc/Et0Ac 88720 -185- 200413317 3 : 1)純化。 產量：267毫克（理論值之25% )
El : (Μ)+=358
Rf= 〇·37 (石夕膠，cyc/EtOAc 3 : 1) 10.74c 2,2,2_三氟-1-(4-六氫p比畊-1-基-苯基）_乙酸] 將2·0毫升TFA添加至267毫克（0.75毫莫耳）4-[4-(2,2,2-三氟-乙 醯基）-苯基]-六氫吡畊-1-叛酸第三丁酯在3〇毫升DCM中經冷 卻至〇°C之溶液内，並將反應混合物攪拌24小時，同時溫熱 至室溫。使其在真空中蒸乾；使粗產物進一步反應，無需 純化。 ESI-MS ： (M+H)+259 10.74(1 (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-苄基）-4_[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3_苯并二氮七圜-3_基）-六氫吡啶小基]_i_{4_[4-(2,2,2-三氟-乙酸基）-苯基]-六氳p比啡_1_基}_丁]，4_二酮 將10.74c中獲得之粗產物添加至234毫克（〇·42毫莫耳）（S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）_4_酮基-4-[4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸、ι36毫克（〇·42毫 莫耳）TBTU、57毫克（0.42毫莫耳）HOBt及0.14毫升（1 ·〇毫莫耳） 三乙胺在20毫升THF與2毫升DMF中之溶液内，並將反應混 合物於室溫下攪拌2小時。將反應溶液與半飽和NaHC〇3溶液 合併，並以30毫升EtOAc萃取。經過Na2S04抽氣過濾有機相 ’於真空中蒸乾遽液，並使殘留物藉層析（秒膠，Et〇Ac/MeOH 95 : 5)純化。 產量： 246毫克（理論值之73% ) 88720 -186- 200413317 ESI-MS ： (M+H)+ = 793/795 (Cl)
Rf= 0.27(矽膠，EtOAc) 實例10.75 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-l-[4-(4-甲基-六氫p比p井-1-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基·1，4-二氫-2H-喹唑淋-3-基）-六氫 ?比淀-1-基]-丁 -1，4-二酉同
10.75a (S)-2_(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）冰酮基-4-[4«(2-酮基- Μ-二氫-2Hw奎吐4 -3-基）-六氫峨咬小基;μ丁酸甲酯 將3.0克（8.83 4:莫耳）（S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基基）-琥 泊酸1-甲酯與3.05克（9.5毫莫耳）TBTU、1·28克（9.47毫莫耳） HOBt在1.7毫升（9.76毫莫耳）乙基二異丙基胺與100毫升DMF 中之溶液，於室溫下攪拌1小時。然後添加2.2克（9.51毫莫耳） 3-六氫峨淀-4_基-3,4-二氫-1H-喳唑啉-2-酮，並將反應溶液於室 溫下攪拌過夜。於真空中蒸乾反應混合物，使殘留物溶於 DCM中，以10%擰檬酸溶液與15% K2c〇3溶液洗滌，並以 NajO4脫水乾燥。經由過濾經過活性炭脫除乾燥劑；脫除溶 劑後’獲得所要之產物。 產量·· 4.8克（理論值之98%) ESI-MS : (M+H)+= 553/555 (C1) 88720 -187- 200413317 厂 Ο·71 (矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 ·· 15 ·· 15 : 2) 10.75b (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）4-酮基-4-[4«(2-酮基- 1，4-二氫々Η-喹唆啉各基）_六氫吡啶小基&gt;丁酸 將558毫克（13.02毫莫耳）氫氧化鋰水合物在12毫升水中之 落液添加至4.8克（8.68毫莫耳）⑻-2-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基·_ 基）冰嗣基冰[4-(2-酮基从二氫_2H_喹唑啉各基）_六氫吡啶小基 ]-丁酸甲酯在28毫升THF中之溶液内，並將反應混合物於室 溫下攪拌7小時。使其在真空中蒸乾，與1〇〇毫升水合併， 以1M HC1酸化，及抽氣過濾所形成之沉澱物。使殘留物溶於 EtOAc中’以15%心①3溶液萃取，並以1MHC1使水相再一次 酸化。抽氣過濾所形成之沉殿物，並乾燥。 產量：4.2克（理論值之90% ) ESI-MS : (M+H)+= 539/541 (C1)
Rf= 〇·〇9 (碎膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 ·· 2) 10.75c (S)_2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）-i-[4-(4-甲基-六氫外匕 啡小基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基]，4-二氫-2H-喳唑啉冬 基）-Ά風p比淀-1_基]-丁 -1，4-二酉同 粗產物係類似10.75a，得自500毫克（0.93毫莫耳）（s)-2-(4-胺基 -3-氯基-5-二氟甲基-爷基）_4•酮基·4-[4-(2-酮基-l，4-二氫-2H-P奎峻 啉各基）-六氫吡啶小基]-丁酸與180毫克（0.98毫莫耳）μ甲基冰 六氫吡啶-4-基-六氫吡畊。在如所述處理後，使其首先藉層 析（矽膠，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH370 : 27 : 3)，然後 藉HPLC純化。 產量：120毫克（理論值之18% ) 88720 -188 - 200413317 ESI-MS ： (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf= 0.43 (矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 ·· 15 : 15 : 2) 滯留時間（HPLC) : 5·6分鐘（方法A) 實例10.76 (S)-2_(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）小[4-(4-甲基-六氫吡啩 基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三唑小基y κ鼠峨咬_1-基]-丁 -1，4-二酉同
10.76a (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5·三氟甲基-爷基）-4-酮基》4-[4&gt;(5-g同基_ 3-苯基4,5-二氫·1，2,4-三唑小基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸甲酯 所要之產物係類似10.75a，得自3·0克（8·31毫莫耳）（S)-2-(4-胺 基-3-氯基-5-三氟曱基-爷基）-琥珀酸1-甲酯與3.55克（9.45毫莫耳） 5-尽基-2_ττ 貪1 口比 -4-基-2,4-二鼠 _1，2,4_二 -3-酉同0 產量：2.5克（理論值之50%) ESI-MS ： (M+H)+= 566/568 (Cl)
Rf= 〇·67(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 10.76b (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-节基）-4.基-4-l&gt;(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三竣小基）-六氫ρ比淀-1-基]-丁酸 所要之產物係類似10.75b，得自2.5克（4.42毫莫耳）（S)-2-(4-胺 基；氯基-5-三氟甲基基）-4-酮基-4-[4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫_ 88720 -189- 200413317 1，2,4-三唑小基）-六氫吡啶小基]-丁酸甲酯。 產量：2.5克（理論值之50%) ESI-MS ： (M+H)+= 552/554 (Cl)
Rf= 0.14(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 ·· 15 : 2) 10.76c (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫吡 _ -1-基）-六氫 p比淀-1-基]-4-[4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4- 三峻-1-基）-六氫ρ比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮 粗產物係類似10.75a，得自500毫克（0.91毫莫耳）（S)-2-(4-胺基 -3-氣基-5-二氣甲基-爷基）-4-酬基-4-[4-(5-S同基-3-苯基_4,5-二氫_ I2,4-三峻小基）-六氫咕啶小基]-丁酸與180毫克（〇·98毫莫耳）1-甲基-4_六氫吡啶冰基-六氫吡畊。在如所述處理後，使其藉 層析（矽膠，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH370: 27: 3)純化。 產量：350毫克（理論值之54% ) ESI-MS ·· (M+H)+ = 717/719 (C1)
Rf= 0·44(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 滯留時間（HPLC) ·· 5.6分鐘（方法A) 實例10.77 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基基）小[4-(4-甲基-六氫峨啡+ 基）-六氫p比虔_1_基]_4_[4-(2-酮基_1，2_二氫-咪嗤并[4,5-〇]峻淋各其 )-六氫峨啶小基]-丁 -1，4-二酮
200413317 10.77a (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-酮基-4-[Φ(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸甲酯 所要之產物係類似10.75a，得自3.0克（8.31毫莫耳）（S)-2-(4-胺 基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）_琥珀酸μ甲酯與2.55克（9.40毫莫耳） 3-六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。 產量：5.2克（理論值之1〇〇%) ESI-MS ： (M+H)+= 590/592 (Cl)
Rf= 〇·66(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 10.77b (S)_2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4_S同基-4-[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪峻并[4,5-c]p奎琳-3-基）-六氫p比淀小基]-丁酸 所要之產物係類似10.75b，得自5.2克（8.81毫莫耳）（S)-2-(4-胺 基！氣基-5-三氟甲基-芊基&gt;4-酮基冰[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑 并[4,5-c&gt;奎淋-3_基）-六氫吡啶小基]-丁酸甲酯。 產量： 2.75克（理論值之54%) ESI-MS : (M+H)+= 576/578 (Cl)
Rf= 〇·〇9(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 10.77c (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫叶匕 畊-1-基）-六氫吡啶-1-基]-4_[4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4χ 口查淋-3-基）-ττ氮卩比淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣 粗產物係類似10.75a，得自500毫克（〇·87毫莫耳）⑸_2-(4_胺基 -3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-g同基_4-[4-(2-g同基-1，2-二氫_咪唾并 [4,5-c]?奎琳-3-基）-ττ氫口比淀-1-基]-丁酸與170毫克（0.93毫莫耳）卜 甲基-4-7Τ氫ρ比咬*4-基-六氫外b。井。在如所述處理後，將殘留 物與二異丙基醚合併，並在超音波浴中處理，抽氣過滤產 88720 -191 - 200413317 物，及乾燥。 產量：520毫克（理論值之81%) ESI-MS : (M+H)+-741/743 (Cl)
Rf— 〇·4〇 (碎膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 滯留時間（HPLC) : 4.5分鐘（方法A) 實例10.78 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）小[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基_1，2_二氩-4H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-3-基）-六氫说淀小基]-丁 -1，4-二酮
10.78a (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基基）-4-酮基-4-[4«(2-酮基-1，2-一氫-4H^塞吩并[3,4-d]响淀-3-基）-六氫峨淀-1-基]-丁酸 甲酯 所要之產物係類似10.75a，得自3.0克（8.31毫莫耳）（S)-2-(4-胺 基-3-氯基-5-三氟甲基-字基）-琥珀酸1-甲酯與3.34克（9.51毫莫耳） 3-六氫外1：淀-4-基-3,4-二氫-1H”塞吩并[3,4-d&gt;密淀-2-酿I。 產量：2·2克（理論值之45%) ESI-MS ： (Μ+Η)+= 559/561 (Cl)
Rf= 0.56(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 10.78b (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）冰酮基-4-[4·(2-酮基- 88720 -192- 200413317 I2-二氫-4H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-3-基）_六氫吡啶小基]_丁酸 所要之產物係類似l〇.75b ,得自2.2克（3.94毫莫耳）⑻冬(4-胺 基-3-氯基|三氟甲基-爷基）冰酮基-4-[4-(2-酮基-1，2-二氫-4H…塞 吩并[3,4-d]嘧啶基）-六氫吡啶小基]-丁酸甲酯。 產量：丨_1〇克（理論值之51%) ESI-MS ： (M+H)+ = 545/547 (Cl)
Rf== 〇·24(矽膠，DCM/cyc/Me〇H/NH370 : 15 : 15 : 2) 10J8c (S)-2-(4_胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫吡 井基）鼠p比淀-1-基]-4_[4-(2-酉同基-1，2-二氣-4H-p塞吩并 [3，‘d]嘧啶-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁-1，‘二酮 粗產物係類似l〇.75a，得自500毫克（0·92毫莫耳）⑻_2_(4_胺基 3氣基二氣甲基-卞基）-4-1同基-4_[4_(2-嗣基-1，2-二氣_4H-p塞吩 并[3,4_d]嘧啶各基）_六氫吡啶小基丁酸與18〇毫克（〇 98毫莫耳） 1-甲基-4_六氫吡啶斗基-六氫吡畊。在如所述處理後，使其藉 層析（矽膠，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 70 : 27 : 3)純化。 產量：1⑻毫克（理論值之81% ) ESI-MS : (M+H)+-710/712 (Cl)
Rf= 〇·43 (矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 滯留時間（HPLC) : 5.5分鐘（方法A) 實例10.79 (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-芊基）小[4-(5-甲基-2,5-二氮-雙環 并[2.2.1]庚-2-基）_六氫π比淀基]-4_[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-l，3-苯并 二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮 88720 -193- 200413317
類似實例10.26，製自100毫克（0·18毫莫耳）⑻冬⑷胺基冰氣 基-5-三氟甲基-苄基酮基-4-[4-(2-酮基义2,4,5_四氫」}苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸與39.1毫克（〇·2毫莫耳）2-甲 基-5-ττ氫外I：淀-4-基-2,5-一氮-雙環并[2.2.1]庚垸，使用三乙胺作 為驗。 產量：83毫克（理論值之63% ) ESI-MS : (Μ+Η)+= 730/732 (Cl) 滯留時間（HPLC) : 5.6分鐘（方法A) 下列化合物可類似所述之方法製成：
88720 -194- 200413317 氮七 圜-1-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 圜-3-基）_六氫外1：淀-1，4-二酮
使5克（19.67毫莫耳）4-胺基-3,5_雙-三氟甲基_苯甲腈在3〇毫升 甲酸中之溶液以10等份，在加壓容器中，於11(rc下振盪2〇 小時。將個別部份合併，過濾，以甲酸洗滌，及在真空中 条乾。使殘留物藉層析（矽膠，pE/Et〇Ac 9 :丨）純化。 產量：3.8克（理論值之75%) ESI-MS : (M-H)&quot;=256 lib ' 2-[l-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基_苯基）一亞f (办基]_琥玉白酸卜 甲酯 將12.79克（32·6 ^:莫耳）2_(三苯基_ λ、亞磷烷基）_琥轴酸卜甲 酉旨添加至4.2克（16_33毫莫耳）冬胺基_3&gt;雙_三氟甲基_苯甲酸在 i升丁HF中之▲液内’並將反應混合物加熱至4〇〇c，歷經 小時。使其在真空中蒸乾，#殘留物與水及EtOAc合併，分 離出有機相以水洗滌，並於各情況中以80毫升5% K2C03 /合液萃取一，人。以}辰Ηα使合併之水相酸化，於各情況中以 毛升EtOAc將/由性〉殿物萃取兩次，並以n七吨脫水乾燥 。在已脫除乾燥劑與溶劑後，獲得所要之產物。 88720 195 200413317 產量：5.9克（理論值之97%)
El ·· (M)+-=371 lie ⑸-2-(4-胺基-3,5-雙-三說甲基-爷基）-琥珀酸i-甲酉旨 類似實例9g，製自5.9克2-[1-(4-胺基-3,5-雙-三氟曱基-苯基）_ 亞甲（E)-基;μ琥珀酸μ甲酯。 產量：5.9克（理論值之97%) ESI-MS · (Μ+Η)+ =374 lid (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4_酮基·4-[4-(2-酮基- 1，2,4,5-四氫_1，3_冬并一►氣七圜_3_基）-六氫ρ比淀_ι_基]丁酸 甲酯 類似實例9h，製自4.40克（11.79毫莫耳）（S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三 氟甲基-爷基：l·琥珀酸1-甲酯與2.89克（11.78毫莫耳）3-六氫说淀-4-基-1，3,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_2-酮。 產量：6.75克（理論值之95%) ESI-MS : (M+H)+=601
Rf= 〇·13(矽膠，PE/EtOAcl : 1) lie ⑻-2-(4_胺基-3,5-雙-三氟甲基·苄基）_4-酮基-4-[4-(2_酮基_ 1，2,4,5-四氳_1，3_麥并一氣七圜-3-基）-六氫p比淀小基]_丁酸 於立溫下’將〇·72克（16.75宅莫耳）氫氧化鍾水合物在％毫 升水中之溶液，添加至6·7克（11.16毫莫耳）（s)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基Μ-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫外(:咬-1-基]·•丁酸甲醋在50毫升THF中之溶液内， 並將反應混合物在立溫下揽掉5小時。於真空中脫除thf , 使水溶液冷卻至10°c，並以濃HC1調整至pH 1，產物係於此 88720 -196- 200413317 段時間内沉澱。將其抽氣過濾，並於65t：下乾燥。將已乾燥 之物質與300毫升二異丙基醚合併，揽拌過夜，抽氣過遽， 以一異丙基酸洗務，及乾燥。 產量： 5.6克（理論值之86%) ESI-MS ·· (M+H)+=587 llf ⑸-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苄基H-[4-(4_甲基-全氫义‘ 二氮七圜-1-基）-六氫吡啶小基]_4_[4-(2-酮基-I，2,4,5-四氫· 1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫p比症小基]-丁 -ΐ，4·二酮 將197毫克（1.0毫莫耳）μ甲基斗六氫吡啶斗基-全氫·1/μ二氮 七圜烯至添加400毫克（〇·68毫莫耳）（S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲 基_卞基）-4-_基·4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基 )-六氫吡啶-1-基]-丁酸、241毫克（0.75毫莫耳）TBTU及0.25毫升 (1.8毫莫耳）三乙胺在5毫升DMF中之溶液内，並將反應混合 物於室溫下攪拌過夜。將反應溶液慢慢倒入15〇毫升15% ACC)3溶液中，抽氣過濾已沉澱之產物，並於空氣中乾燥。 使粗產物藉層析（矽膠，梯度液：DCM至MeOH/NH3 95 : 5)純 化。 產量： 400毫克（理論值之77% ) ESI-MS : (M+H)+ = 767
Rf= 0·2(矽膠，DCM/MeOH/NH3 85 : 15 : 1.5) 滯留時間（HPLC) : 5.6分鐘（方法a) 下列化合物係以類似方式，於各情況中製自4〇〇毫克（實例 11.7 · 387毫克）（S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基_爷基）-4-S同基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫]，3_苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小基]_丁酸 88720 -197- 200413317 與其相應量之胺：
實例 R 產率（％) 質譜 滯留時間 HPLC (方法） 11.1 /0^0、 52 766 [Μ+ΗΓ 5.7分鐘 (A) 11.2 64 752 [Μ+ΗΓ 5.6分鐘 (A) 11.3 21 764 [M+Hf 6.2分鐘 (A) 11.4 74 752 [Μ+ΗΓ 6.〇分鐘 ㈧ 11.5 55 751 [M+Hf 6.8分鐘 (A) 11.6 Vvw 62 737 [Μ+Η]+ 6.7分鐘 (A) 11.7 Xn^v^n1o^ 100 872 [Μ+Η]+ 88720 -198- 200413317 使實例11.7進一步反應，無需純化。 實例11.8 (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-冬并·^氮》七圜-3-基）-ττ氣卩比淀-1-基]_1-(4-六氮卩比p井-1·基-ΤΤ鼠ρ比 淀-1-基）-丁 -1，4-二酉同
將560毫克（0·64毫莫耳）4-(l-{(S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-宇 基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫 吡啶小基l·丁醯基卜六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊小羧酸芊酯（得 自貫例Π.7之粗產物）在50毫升MeOH中之溶液，與200毫克 % Pd/C合併，並使反應混合物於室溫及3巴&amp;下氫化3小時 。抽氣過濾觸媒，於真空中蒸乾溶液，並使殘留物藉層析（ 矽膠，梯度液：DCM至DCM/Me〇H/NH310 : 85 : 5)純化。 產量：230毫克（理論值之49% ) ESI-MS : (M+H)+=738
Rf = 〇·27 (矽膠，DCM/MeOH/NH3 50 : 50 : 5) 下列化合物可以類似方式製成： 88720 -199- 200413317 實例 結構 11.9 _ Anh, 广 N 人^γΝ^^^Ν、 0 11.10 Anh, ΓΛ^Ο 〇 汾。 11.11 ζάΝΗι 〇 11.12 A&quot; 必。 11.13 〇 A: 汾。 11.14 _ . ixNH, 0 广 ϊ 人乂 0 o-&gt;°
88720 -200- 200413317 實例12 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圍各基）_六氫吡啶+羧酸_ {(R)-l-(4-胺基-3,5-雙-二氟曱基-字基）_2-[4-(4-甲基-六氫p比啡+基 )-六氫口比淀麵1-基]-2-酮基-乙基卜酿胺
NIH
N 12a (4-胺基-3,5-雙-三敦甲基-苯基)-甲醇 於氮大氣下，將1.06克（28毫莫耳）NaBH4分批添加至7.2克 (28.0毫莫耳）4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苯甲醛（實例lla)在丨⑻毫 升MeOH中之溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌2小時 。以1MHC1使反應溶液酸化，於真空中蒸乾，將殘留物與15〇 宅升水及150毫升EtOAc合併’分離出有機相，並以他2 sq4脫 水乾燥。在已脫除乾燥劑與落劑後’使殘留物藉層析（碎膠 ，PE/EtOAc 9 : 1)純化。 產量：5·1克（理論值之70%) ESI-MS : (Μ-Η)·=258
Rf= 0.15(矽膠，PE/EtOAc 9 : 1) 12b 4-氯基甲基-2,6-雙·三氟甲基-苯胺 將4.35愛升（60愛莫耳）二氯化亞硫酿於室溫下添加至si克 (19.68毫莫耳）(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苯基甲醇在8〇毫升 DCM中之溶液内，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將 88720 -201 - 200413317 反應溶液傾倒在冰與冰冷NaHC〇3溶液上，分離出有機相， 並以N^SO4脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使殘留物 進一步反應，無需純化。 產量：5.4克（理論值之99%)
Rf= 〇·55 (矽膠，PE/EtOAc 4 : 1) 12c 2_乙醯胺基冬(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基_苄基）_丙二酸二乙酯 於氮大氣下，將4.34克（20.0毫莫耳）2_乙醯胺基-丙二酸二乙 酯添加至乙醇鈉（經由使〇_46克（20.0毫莫耳）鈉與Et〇H反應而 製成）在50毫升供水EtOH中之溶液内，並將反應混合物在室 溫下攪拌15分鐘。然後，於5分鐘内，逐滴添加5.4克（19.45 毫莫耳）4-氯基甲基-2,6-雙-三氟甲基_苯胺在1〇〇毫升丨，^二氧 陸圜中之溶液，將反應溶液於室溫下再攪拌4小時，與1升 水合併’及攪拌過夜。濾出所形成之沉澱物，以水洗滌， 及在空氣中乾燥。 產量：5.2克（理論值之57%) ESI-MS ： (M+H)+=459
Rf = 〇·65 (矽膠，PE/EtOAc 2 : 1) 12d 2-乙醯胺基冬(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苄基）_丙二酸單乙酯 將2.0毫升6MNaOH溶液添加至5·1克（11.13毫莫耳）2-乙醯胺 基-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基）-丙二酸二乙酯在8〇毫升無 水EtOH中之溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。 使其在真空中蒸乾，使殘留物溶於15〇毫升水中，以iM HC1 酸化，以150毫升EtOAc萃取水相，並以Na2 S04使有機相脫水 乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使殘留物進一步反應， 88720 -202- 200413317 無需純化。 產量： 4.3克（理論值之90%) ESI-MS ： (M+H)+ = 431
Rf= 〇·1 (矽膠，PE/EtOAc2 : 1) 12e 2-乙醯胺基各(4_胺基·3,5-雙-三氟甲基-苯基丙酸乙酯 將4.3克（10.0毫莫耳）2-乙醯胺基-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-+基）丙一敗單乙酿在200毫升異丙醇與80毫升甲苯中之溶 液加熱至l〇〇°C，歷經15小時。使其在真空中蒸乾，並使殘 留物進一步反應，無需經純化。 產量·· 3.8克（理論值之98% )
Rf = 〇·6〇 (矽膠，PE/EtOAc 1 : 1) 12f (R)-2_乙酸胺基各(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苯基）_丙酸乙酯 將 4 毫升 Alcalase 2·4 L FG (Novozymes A/S ; DK 2880 Bagsvaerd)添 加至3.65克（20·5毫莫耳）Na2 HP04二水合物在no毫升水中經溫 熱至37°C之溶液内，並藉由添加NaH2p〇4二水合物，將pH值 碉整至7.5。然後，於37°c下，逐滴添加3·8克（9·84毫莫耳）厶 乙醯胺基-3-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苯基丙酸乙酯在4〇升丙 酉同中之溶液’並攪拌。藉由添加lMNa〇H，將反應混合物之 pH值固定地保持在7本7 6之範圍内。於添加已結束後，將混 合物在37 C下攪拌4小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物 與300耄升DCM、300毫升15% K2C03溶液及200毫升水合併。 分離出有機相’以7% K2C03溶液洗滌，並以Na2S04脫水乾燥 。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使粗產物（2 2克）進一步反應 ’無需純化。 88720 200413317 ESI-MS ： (M+H)+387
Rf= 〇·6〇 (矽膠，PE/EtOAc 1 : 1) 12g ⑻-2-胺基-3-(4-胺基-3,5-雙-三甲基-苯基）_丙酸乙酯 使2.2克上述粗產物之溶液在4 M HC1中回流1.5小時。使其 在真空中蒸乾，使殘留物溶於50毫升EtOH與50毫升含乙醇 HC1(11_5M)中，並將反應混合物在室溫下授拌過夜。使其在 真空中再一次蒸乾，與50毫升15% K2C03溶液合併，以200毫 升EtOAc萃取，分離出有機相，及在真空中蒸乾。使粗產物（18 克）進一步反應，無需純化。 ESI-MS ： (M+H)+345
Rf= 0.50(矽膠，DCM/MeOH/NH390 : 10 : 1) 12h (R)-3-(4·胺基 _3,5-雙-三氟甲基-苯基）-2_{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比咱：-1-羰基]_胺基}_丙酸 乙酯 將0.94克（5·7毫莫耳）CDT添加至1.8克上述粗產物在50毫升 THF中經冷卻至-5°C之溶液内，並將反應混合物於此溫度下 攪拌45分鐘，及在移除冰浴後，再攪拌30分鐘。然後，添 加1.28克（5.2毫莫耳）3-六氳p比淀-4-基-1，3,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-2-酮在50毫升DMF中之溶液。將反應溶液加熱至8〇°c， 歷經2小時，於冷卻後，使其在真空中蒸乾，將殘留物與15〇 毫升EtOAc及150毫升10%檸檬酸溶液合併，分離出有機相， 以150毫升飽和NaHC〇3溶液洗滌，並以Naz SO4脫水乾燥。在 已脫除乾燥劑與溶劑後，使粗產物（3.7克）進一步反應，無 需純化。 88720 -204- 200413317 ESI-MS ： (M+H)+616
Rf= 〇·25 (碎膠，EtOAc) 12i (R)-3-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基 ·-四 鼠-1,3-冬并·—氮七圜-3-基氮p比症-1-幾基]-胺， 支 將0.4克（9.5毫莫耳）氫氧化鋰水合物在50毫升水中 添加至3.7克上述粗產物在5〇毫升THF中之溶液内，並弁 混合物於室溫下攪拌過夜。於真空中脫除THF，與1()〇 · 水混合，並以1M HC1酸化。抽氣過濾已沉澱之產物，以5C 升水洗滌，並在60°C乾燥櫃中乾燥。 產量：2.6克（理論值之90%，以I2f為基準） ESI-MS ： (M-H)'=586 滯留時間（HPLC) : 7·1分鐘（方法A) 12k 4&lt;2_酮基―1，2,4,5·四氫]，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 叛酸-{(R)-l-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-爷基）-2-[4·(4-甲基-六 氫吡畊小基）-六氫吡啶_丨_基ρ2_酮基·乙基卜醯胺 將155耄克（0.85耄莫耳）1-甲基斗六氫吡啶斗基_六氫吡畊添 加至500耄克（〇·85耄莫耳）(R)_3-(4-胺基_3,5_雙-三氟甲基-苯基）-2· {[4-(2-酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小羰基 ]-胺基卜丙酸、289毫克（0.9毫莫耳）ΤΒΤυ&amp;〇·28毫升（2〇毫莫耳） 三乙胺在5G毫升THF中之溶液内，並將反應混合物於室溫下 揽拌過夜。使其在真2中蒸乾，使殘留物溶於⑽毫升Et〇Ac 與100毫升1〇%擰檬酸溶液中，分離出有機相，及在真空中 脫除溶劑。然後，使殘留物藉層析（矽膠，梯度液· dcm至 DCM/MeOH/NH310 : 85 : 5)純化。 88720 -205 - 200413317 產量：570毫克（理論值之89% ) ESI-MS ： (Μ+Η)+=753
Rf= 〇·5(矽膠，DCM/MeOH/NH3 85 : 15 : 1·5) 下列化合物係以類似方式，製自⑻_3_(4_胺基-3,5-雙-三氟甲 基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3-基）-六氫 外匕淀-1-黢基]-胺基}-丙酸與其相應量之胺：
實例 R 產率（％) 質譜 Rf值於 矽膠上 (溶離劑） 12.1 89 753 [M+H]+ 0.4 (DCM/MeOH/ nh3 85:15:1.5) 12.2 64 738 [M+H]+ 0.5 (DCM/MeOH/ nh3 85:15:1.5) 12.3 又。-0 80 ---- 873 [Μ+ΗΓ 88720 -206- 200413317 使實例12.3進一步反應，無需純化。 f 例 12.4 4-(2-酮基-:^/^-四氫-:^-苯并二氮七圜各基卜六氫吡啶小羧酸-[(R)-l-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-辛基）_2項同基-2普六氫吡畊+基· 六氮说淀-1-基）-乙基]-酿胺
類似實例11·8，製自450毫克（0·52毫莫耳(⑻各(4_胺基_ 3,5-雙-三氟甲基-苯基）_2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-ττ氫峨咬-1-凝基]-胺基卜丙醯基）-六氫p比淀冰基]_六氮 吡畊小羧酸芊酯（得自實例1Ζ3之粗產物）。 產量：200毫克（理論值之53% ) ESI-MS ： (Μ+Η)+=739
Rf = 〇·3 (矽膠，DCM/MeOH/NH3 50 : 50 : 5) 下列化合物可以類似方式製成： 88720 -207- 200413317 實例 結構 12.5 讼， 广 H。 12.6 j5cnh， H 0 12.7 /&amp;NH’ H 0 (&gt;&gt;0 12.8 x Λ:, H 0 汾。 12.9 丘， p r^^cF, H 0 Q-&gt;° 12.10 j5cnh: 〇 j H 0 Q-&gt;° |
88720 -208 - 200413317 實例13 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜各基）-六氫^7比淀-1-複酸 (R)-l-(4-胺基-3-氯基_5_三氟甲基-苄基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-六氫p比淀-1-基]-2-酉同基-乙酉旨
13a (S)-3-[(R_3-(4-胺基-3_氯基-5-三氟甲基-苯基）-2-苄氧基-丙醯 基]-4-爷基-四氫p号峻-2-酮 於氮大氣下，將1_33克（4.1毫莫耳）⑸冬芊基-3-(2-芊氧基-乙 醯基）_四氯呤唑-2-酮在15毫升THF中經冷卻至-60°C之溶液， 在10分鐘内，逐滴添加至5.1毫升（5.1毫莫耳，1 Μ，在THF中） 鈉-雙-三甲基矽烷基胺在4毫升THF中經冷卻至-60°C之溶液内 ，並將反應混合物於此溫度下攪拌1小時。然後，使其冷卻 至-70°C，並慢慢逐滴添加2.0克（8.2毫莫耳）2-氣基-4-氯基甲基 -6-三氟甲基-苯胺（實例2a)在15毫升THF中之溶液。將反應溶 液於-70°C下保持1小時，接著在2小時内，使其溫熱至室溫 。添加50毫升飽和NH4C1溶液，將混合物以50毫升EtOAc萃 取，分離出有機相，以50毫升EtOAc再一次萃取水相，將合 併之有機相以100毫升飽和NaCl與1 M KHS04溶液洗滌，並以 Na2S04脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使殘留物藉層 析（矽膠，ΡΕ/EtOAc 4 : 1)純化。 88720 -209- 200413317 產量：2·1克（理論值之96%) ESI-MS : (Μ+Η)+= 533/535
Rf= 〇·15 (矽膠，PE/EtOAc4 : 1) 13b (R)-3-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-苯基）-2-芊氧基-丙酸 將〇·34克（8.0毫莫耳）氫氧化鋰水合物與U8毫升（16毫莫耳 在水中之35% ) % 〇2在25毫升水中之溶液，添加至2· 1克（3 94 Φ莫耳）(S)-3-[(R)-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基·苯基）冬芊氧基_ 丙醯基）-4-爷基-四氫呤唑_2_酮在50毫升THF中經冷卻至叱之 溶液内，並將反應混合物於(TC下攪拌2小時。添加5毫升飽 和—SO3溶液與5毫升飽*NaHC〇3溶液，將混合物再攪拌％ 分鐘，然後於真空中脫除THF。將含水殘留物於各情況中以 50毫升EtOAc萃取兩次，並以MgS〇4使合併之有機相脫水乾 燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使粗產物進一步反應，益 需純化。 13c⑻各(4-胺基各氣基-5-三氟甲基-苯基&gt;2-芊氧基巧妙⑼甲 基-π氫说畊-1_基）-六氫p比咬小基]_丙小酮 將1.35克（4.20耄莫耳）TBTU、0.70毫升（5·〇毫莫耳）三乙胺及 〇·75克（4·01耄莫耳）1-甲基斗六氫吡啶斗基_六氫吡畊添加至 1.5克（4.01毫莫耳）(R)-3-(4_胺基冬氯基三氟甲基-苯基氧 基-丙酸在50 *升THF中之溶液内，並將反應混合物於室溫 下揽拌過夜。使反應溶液於真空中蒸乾，將殘留物與毫 升EtOAc及200毫升飽*NaHC〇3溶液合併，分離出有機相，並 以100毫升5%檸檬酸溶液萃取。以心〇〇3使擰檬酸萃液呈鹼 性，並於各情況中以1〇〇毫升段〇八(：萃取兩次。於真空中蒗乾 88720 -210· 200413317 合併之有機相，並使殘留物進一步反應，無需純化。 產量： 1.乃_克（理論值之81%) ESI-MS : (M+H)+= 539/541 (Cl) 滯留時間（HPLC) : 5.9分鐘（方法a) 13d (R)-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）_2_羥基+[φ(4_甲基_ 六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶-1-基]-丙_丨_酉同 將0.32笑升（2.5 φ莫耳）氯-三甲基-石夕烷添加至45〇毫克（〇·料 毫莫耳XR)各(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苯基）_2_爷氧基小[4_(4_ 曱基氣叶b ρ井-1-基）-7τ氮ρ比咬-1-基]_丙_1_自同與380毫克（2 5毫 莫耳）Nal在30毫升乙腈中之懸浮液内，並將反應混合物於8〇 °C下攪拌7小時。添加30毫升EtOH與20毫升異丙醇，將混合 物於室溫下攪拌30分鐘，添加15毫升NH3溶液，並將混合2 再攪拌30分鐘。使其在真空中蒸乾，將殘留物與1〇〇毫升15 % K：2C〇3溶液合併，以100毫升Et0Ac萃取，分離出有機相， 以3% NaJO3溶液洗滌，並於NaJO4上脫水乾燥。在已脫除 乾燥劑與落劑後’使殘留物進一步反應，無需純化。 產量：300毫克（理論值之80% ) 滯留時間（HPLC) : 3.7分鐘（方法A) 13e 4_(2-嗣基]，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫咐淀小 羰基氯 將6克（12.1毫莫耳）光氣(20重量％，在甲苯中）添加至以克 (10.2毫莫耳）3-六氫吡啶-4-基-1，3,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園_2_ 酮與2.6毫升（14.9毫莫耳）乙基二異丙基胺在75亳升DCM中經 冷卻至o°c之溶液内，並將反應混合物於此溫度下授掉3〇分 88720 -211 - 200413317 鐘。使其溫熱至室溫，於真空中蒸乾至約5〇毫升，並經過 石夕膠過滤，以200毫升DCM/EtOAc (1 : 1)洗〉條，及在真空中再 一次条乾合併之滤液。將殘留物與二異丙基醚一起揽拌， 抽氣過滤，並於真空中乾燥。 產量：2.42克（理論值之77%)
Rf= 〇·43 (矽膠，DCM/EtOAc 1 : 1) 13f ‘(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜_3-基）-六氫吡啶小 叛酸（R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六 氫吡畊-1-基）-六氫吡啶-1基]-2-酮基-乙酯 於氮大氣下’將31毫克（0.7毫莫耳）NaH (在礦油中之55% ) 添加至300毫克（〇·67毫莫耳）(R)_3-(4-胺基各氣基-5-三氟甲基-苯 基）-2-羥基-l-[4-(4-甲基-六氫吡啡小基）_六氫吡啶心_基]_丙小酮 在30耄升THF中冷卻至〇°C之溶液内，並將反應混合物在此 溫度下揽拌30分鐘。然後分批添加246毫克（〇·8毫莫耳）4-(2_ 酮基-1，2,4,5_四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫吡啶小羰基氣， 並於移除冷卻浴後，將反應溶液在室溫下擾拌3小時。使其 在真空中蒸乾，將殘留物與4毫升乙腈合併，並藉HpLC-MS 純化。 產量： 88毫克（理論值之15% ) ESI-MS ·· (M+H)+= 720/722 (Cl) 滯留時間（HPLC) : 6.0分鐘（方法A) 下列化合物可類似實例13c、i3d及13f，製自（11)各(4_胺基_3 鼠基-5-二氟甲基-私基&gt;2-宇氧基-丙酸與適當胺類： 88720 -212- 200413317 實例 結構 13.1 Λ;&quot; u · Cl A 人。 〇 13.2 zfr， ff j Cl r^T 〇λϊν^νΛ^^ 0 13.3 A， 广?又。〜Nc^^V 0 &amp;A。 13.4 ；ir 0 &lt;&gt;H^° 13.5 j5c 人。人fN^^C^VH 〇 &lt;&gt;^0 13.6 iiNH' 9 ： Cl | r^〇AYNc^^N、 0 ύη卜
88720 -213 - 200413317
4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_p奎吐U-基）-六氫峨淀+幾酸[2_[ι，4，]雙 Αι吡啶基-I1-基-1-(4-溴基-3-曱基-字某)-2-酮某彳』其u
14a 2-胺基-3-(4-溴基-3-甲基-苯基）丙酸乙g旨鹽酸鹽 使31·4克（115毫莫耳）N-(二苯亞甲基）_甘胺酸乙酯、28.5克 (108愛莫耳）（4-溴基各甲基苯基）-溴化甲烷、3.55克（11.0毫莫 耳）溴化四丁基銨、n6克（550毫莫耳）K c〇3及4〇〇毫升乙腈之 88720 -214- 200413317 混合物回流4小時。滤出固體，使母液在真空中藉蒸發濃縮 。使殘留物溶於500毫升第三-丁基甲基醚中，並在添加2〇〇 毫升10%HC1後，將其在室溫下攪拌過夜。分離出有機相， 將水相以50耄升第三-丁基甲基醚再洗滌兩次，然後以ι〇% NazCO3溶液中和，同時以冰使外部冷卻，並以DCM徹底萃 取。將合併之有機相以50毫升水再洗滌兩次，以MgSc^脫水 乾燥，經過活性炭過濾，及在真空中蒸乾。使留下之油狀 殘留物溶於50毫升無水EtOH中，與含醚HC1溶液合併，接著 以第三-丁基甲基醚稀釋，而得總體積5〇〇毫升。在2〇分鐘授 拌後，形成無色結晶性沉澱物，將其抽氣過濾，並於空氣 中乾燥。 產量：17.6克（理論值之47%)
Rf= 〇·45 (碎膠，DCM/MeOH/NH3 9 : 1 : 0.1) 14b 3-(4-溴基各甲基-苯基&gt;2-{[4-(2-酮基-1,4-二氫-2H-喹唑啉冬 基）氫p比淀-1-羰基]•胺基}-丙酸乙酉旨 將3.28克（20.0毫莫耳）CDT與2·77毫升（20.0毫莫耳）三乙胺添 加至6·45克（20.0耄莫耳）2-胺基-3-(4-溴基-3-甲基-苯基）_丙酸乙 酯鹽酸鹽在50晕升DMF中之冰冷懸浮液内。然後，將反應 混合物於o°c下攪拌1小時，並在室溫下1小時，接著與4.63 克（20.0 φ莫耳）3-ΤΓ氫p比淀冰基-3,4-二氫-1H^奎嗤琳-2-酮在50毫 升DMF中之懸浮液合併。將混合物加熱至8〇它，歷經小時 ，然後於500毫升水中攪拌。將過些時候固化之沉殿物使用 Ultm-Turrax攪拌器研磨，以水充分洗滌，抽氣過濾，及在循 環空氣乾燥器中，於50°C下乾燥。 88720 -215- 200413317 產量： Π.9克（理論值之97% ;含有1.0當量dmf)
Rf= 0.40(矽膠，DCM/MeOH/NH39 ·· 1 : 〇β1) 14c 3-(4-溴基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基 _1，4-二氫-2H-0奎峻琳-3- 基）-六氮17比淀小談基]-胺基}-丙酸 將60毫升lMNaOH添加至10.9克（20毫莫耳）3_(4_溴基各甲基-苯基）-2-{[4-(2_酮基-1，4-二氫-2H-峻峻琳-3-基）-六氫p比淀小談基）_ 胺基卜丙酸乙酯在60毫升EtOH中之溶液内，然後使混合物回 泥2小時。於冷卻後’將其以50毫升水稀釋，並以2〇%擰檬 酸溶液酸化。抽氣過濾所獲得之沉澱物，以水充分洗務， 及在循環空氣乾燥器中，於5(TC下乾燥。 產量：9.6克（理論值之93%) ESI-MS : (Μ-Η)·= 513/515 (Br)
Rf= 〇·1〇(矽膠，DCM/MeOH9 : 1) 14d ‘(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基）-六氫吡啶小羧酸 雙六氫峨啶基-Γ-基-1-(4-溴基-3_甲基；基）_2_酮基-乙基]· 醯胺 產物係類似貫例2f，得自515愛克（l.oo毫莫耳）溴基各 甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉基 &gt;六氫吡啶+ 羧基]-胺基卜丙酸與177毫克（1·00毫莫耳Hl，4，]雙六氫吡淀。 產量： 320毫克（理論值之48% ) ESI-MS : (M+H)+-665/667 (Br)
Rf= 0·33 (矽膠，DCM/MeOH/NH3 9 : 1 : 〇·ι) 下列化合物係以類似方式，製自3_(4_溴基_3_甲基-苯基）_2_ {[4-(2-酮基·M-二氫_2H-喹唑啉各基）_六氫吡啶小羰基]_胺基卜丙 88720 -216- 200413317 酸與其相應量之胺：
。人
ΒΓ 實例 R 產率（％) 質譜 Rt (矽膠） 14.1 52 679/681 [Μ+Η]+ 0.28 (DCM/Me〇H/NH3 9:1:0.1) 14.2 50 0.24 (DCM/Me〇H/NH3 9:1:0.1) 14.3 25 680/682 [Μ+ΗΓ 0.19 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 14.4 〇 25 774/776 [M+Na]+ 0.45 (DCM/MeOH 9:1) 14.5 〇 40 751/753 [Μ+Η]+ 0.48 (DCM/MeOH 9:1) 14.6 〇 28 774/776 [M+Naf 0.39 (DCM/MeOH 9:1) 88720 -217- 200413317 實例15 {4-[1-(3-(4-&gt;臭基-3-甲基-冬基）-2_{[4-(2-酬基—氣奎唆 p林 基）-六氮峨淀-1-藏基]-胺基}-丙酸基）-κ氮p比淀-4-基]-六氣咐,· 1-基}-醋酸
將1.0毫升（1_00毫莫耳）1 MNaOH添加至80毫克（0.11毫莫耳） {4-[1-(3-(4-溴基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑琳 _3_ 基）-六氫p比淀小羰基]-胺基卜丙酸基）-六氫p比淀-4-基]•六氫咐p井_ 1-基卜醋酸乙酯（實例14.4)在4毫升THF中之溶液内。將反鹿 混合物於主溫下擾摔過也’並在真空中脫除溶劑。將1毫升 1 MHC1添加至殘留物中，並使其再一次蒸發至乾涸。使殘 留物落於EtOH中’並在過滤後，使母液於真空中藉蒸發濃 縮。將殘留物以二異丙基醚研製，並於過濾後，在空氣中 乾燥。 產量：80毫克（理論值之1〇〇% ) 滯留時間（HPLC) : 5.9分鐘（方法A) 下列化合物係以類似方式，製自個別乙基酯類（實例14.5與 14.6)： 88720 218- 200413317
。人
實例 R 產率（％) &quot;¥譜 Rf(矽膠）或 滯留時間HPLC 15.1 〇 59 745/747 [M+Na]+ 0.12 (DCM/MeOH 9:1) 15.2 Λ / 81 722/724 5.5分鐘 [M-H]· (A) 0 實例16 2-(4-溴基-3-甲基基）小[4-(4•甲基-六氫p比哨-1-基）_六氫p比症小 基]_4_[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4：峻淋-3-基）-六氫 p比咬-1—基]-丁 -l，4- 二酮
16a 2-(4-溴基-3-甲基基）-2-乙氧羧基-琥珀酸4_第三丁基μ 乙酉旨 產物係類似實例2b，製自ιι·4克（41.7毫莫耳）2-乙氧羰基-琥 88720 - 219- 200413317 珀酸4-第三-丁基丨_乙酯與11〇克（41·7毫莫耳）丨_溴基+溴基甲 基-2-甲基-苯。 產里* 21.3克（理論值之1〇〇% )
Rf= 〇·64 (矽膠，PE/EtOAc 8 : 2) 16b 臭基-3-甲基-爷基）-2-乙氧黢基-琥珀酸乙酯 產物係類似實例2c，製自21.3克（41.7毫莫耳）2-(4-溴基-3-甲 基-宇基）-2-乙氧羰基-玻珀酸4-第三-丁基1-乙酯。 產量： 7.8克（理論值之47%)
Rf=0.26 (矽膠，PE/EtOAc 8 : 2) 16c 2-(4-溴基各甲基-芊基）-2_{2_酮基-2-[4-(2-酮基_i，4-二氫_2Η· 口奎嗤淋_3-基氣υ比淀-1-基]-乙基}_丙二酸二乙酉旨 產物係類似實例2d，製自7.80克（19·4毫莫耳）2-(ζμ溴基各甲 基-苄基）-2-乙氧羰基-琥珀酸乙酯與4.50克（19.4毫莫耳）3_六氯 吡啶-4·基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。 產量： 8.30克（理論值之70%) EI-MS ： (M)+= 613/615 (Br)
Rf= 〇·80(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 16d 2-(4-&gt;臭基-3-甲基-字基）_4_酮基-4-[4-(2-酮基-i，4_二氯 _2H-p奎 口坐卩林-3-基）-ττ氯卩比淀-1-基]_丁酸 產物係類似實例2e，製自8.30克（13.5毫莫耳）2-(4•溴基_3_甲 基斗基）_2·(2_酮基-2-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎嗤淋基）-六氣外匕 啶-1-基]-乙基卜丙二酸二乙酯。 產量：5.10克（理論值之74%) EI-MS ： (M)+= 513/515 (Br) 88720 -220- 200413317
Rf= 0.20(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 ·· 15 ·· 15 : 2) 16e 2-(4-溴基-3-甲基-苄基）小[4-(4-甲基-六氫吡畔小基）_六氫 叶匕咬小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-P奎唆淋-3-基）-六氫外匕 啶小基]-丁 -1，4-二酮 產物係類似實例2f，製自0.51克（1.00毫莫耳）2-(4-溴基各甲 基-爷基）冰酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基）-六氫吡啶 小基]-丁酸與0.18克（1.00毫莫耳）1-甲基-4-六氫吡啶-4-基-六氫 p比。井。 · 產量：250毫克（理論值之37% ) EI-MS : (M)+-678/680 (Br)
Rf= 〇·50(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 下列化合物係以類似方式，製自2-(4-溴基各甲基-爷基）冬酮 基-4-[4-(2-酮基-i，4-二氫-2H-喹唑啉-3_基）-六氫吡啶小基]-丁酸與 其相應量之胺：
88720 -221 - 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 Rt (矽膠） 16.1 44 677/679 _+ 0.50 I (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 16.2 46 663/665 [ΜΓ 0.52 (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 16.3 27 742/744 [ΜΓ 0.56 (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 實例16.4 [4-(1-{2-(4-&gt;臭基-3-甲基-卞基）_4_嗣基-4-[4-(2-嗣基-1，4-二鼠-2Η-ρ奎 峻#-3-基）-六氫p比淀-1-基]-丁酿基}-六氩p比淀-4-基）-六氫吨p井-1-基]-醋酸
Ν 〇 Η / 〇 此合成係由Chemspeed ASW2000合成機器人（Chemspeed公司， Rheinstra ySe32, CH-4302 Augst，Switzerland)進行。 混合物： AGV 1 ·· 3毫升THF中之102毫克（0·20毫莫耳）2-(4-溴基-3-甲基- 爷基）-4嗣基4-[4-(2-嗣基-1，4-二氫-2H_p查峻淋-3_基 氫吡啶-1-基]-丁酸； 88720 -222 - 200413317 AGV2 ： 2毫升THF中之51毫克（0.20毫莫耳）（4-六氫吡啶-4-基- 六氫_吡畊小基）-醋酸乙酯； AGV3 ： 2毫升DMF中之64毫克（0.20毫莫耳）TBTU ; AGV4 ： 0.14毫升（1.00毫莫耳）三乙胺； AGV 5 ： 1_00 毫升 4 M NaOH ; AGV6 ： 1.00 毫升 4MHC1 ; AGV 7 ： 6 毫升 THF。 依序放置AGV 1至4，然後藉由機器人以吸量管吸取在一 起，並於室溫下振盪8小時。使反應混合物藉蒸發濃縮，與 7毫升EtOAc合併，將所形成之溶液各以10毫升10% K2C03溶 液及6毫升水洗滌，並再一次除去溶劑。使殘留物各溶於 AGV 7中，並在添加AGV 5後，於室溫下攪拌6小時。藉由添 加AGV 6使各反應混合物中和，然後藉蒸發濃縮。使所得之 殘留物溶於1.9毫升DMF中，並添加至微滴定板内。使用 HPLC-MS 裝置（Agilent 技術，HPLC 與 LC/MS 用之 Agilent 1100 系列 模組與系統）分離試樣，於質量控制下收集產物。凍乾最終 產物。 產量：4毫克（理論值之3% ) ESI-MS ： (Μ-Η)'= 721/723 (Br) (M+H)+= 723/725 (Br) 實例16.5 (Γ-{2-(4-溴基-3-甲基-苄基）冰酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑 p林-3-基氮卩比咬-1-基）-丁酿基}-[4,4’]雙7T氮卩比淀基-1-基）-醋 甲酯 88720 -223 - 200413317
此合成係由Chemspeed ASW2000合成機器人（chemspeed公司， Rheinstra/3e32, CH_4302 Augst，Switzerland)進行。 〇 混合物： AGV 1 : 3毫升THF中之206毫克（0.40毫莫耳）2-(4-溴基各甲基-卞基）-4-嗣基-4_[4_(2-嗣基_1，4~二氫-2Η_ρ奎吐淋-3-基）六 氫吡啶小基]-丁酸； AGV2 ： 4毫升THF中之102毫克（0.40毫莫耳）[4,4’]雙六氫吡啶 基-1-基·醋酸乙S旨， AGV3 ： 4毫升DMF中之128毫克（0.40毫莫耳）TBTU ; AGV4 ： 0.14毫升（1.00毫莫耳）三乙胺； 依序放置AGV 1至4，然後藉由機器人以吸量管吸取在一 起，並於室溫下振盪8小時。使反應混合物藉蒸發濃縮，與 7毫升EtOAc及6毫升10% K2C03溶液合併，激烈振盪，移除 水相，並拋棄。使有機相藉蒸發濃縮，並溶於6毫升MeOH 中。採取三分之一此溶液，並添加至微滴定板中。使用 HPLC-MS 裝置（Agilent 技術，HPLC 與 LC/MS 用之 Agilent 1100 系列 模組與系統）分離試樣，於質量控制下收集產物。凍乾最終 產物。 產量：9毫克（理論值之9% ) 88720 -224- 200413317 EI-MS ： (M)+= 735/737 (Br)
Rf= 0·38·(矽膠，DCM/MeOH9 : 1) 藉蒸發濃縮其餘2/3 MeOH溶液，並使粗產物（195毫克）進一 步在實例16.6中反應。 實例16.6 臭基-3-甲基-卞基）-4-嗣基-4-[4-(2-嗣基-1，4-二氮-2H-P奎峻 啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-[4,4]雙六氫吡啶基小基）-醋酸
Η 此合成係由Chemspeed ASW2000合成機器人（Chemspeed公司， Rheinstra/?e32, CH-4302 Augst，Switzerland)進行。 混合物： AGV1 ： 195毫克（0.26毫莫耳）（Γ-{2-(4-溴基-3-甲基-苄基）-4-酮基 -4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-[4,4’]雙六氫吡啶基-1-基）-醋酸甲酉旨； AGV2 ： 5 毫升 MeOH ; AGV 3 : 1.00 毫升 4MNaOH ; AGV4 ： 1.00 毫升 4MHC1 ;
使AGV 1溶於AGV 2中，然後添加AGV 3。使混合物於20°C 下振盪5小時，接著以AGV4中和。使反應混合物藉蒸發濃 縮，並溶於2毫升DMF中。使用HPLC-MS裝置（Agilent技術，HPLC 88720 - 225 - 200413317 與LC/MS用4 Agilent 1100乐列模組與系統）分離試樣，於質量 控制下收集產物。使最終產物滚乾。 產量：22毫克（理論值之11%) ESI-MS : (M+H)+= 722/724 (Br)
Rf= 0.22(矽膠，DCM/MeOH9 : 1) 實例17 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-峻吐p林-3-基）-六氫p比咬-1-致酸{1_(4_氯基_ 3-甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_六氫吡啶_1_基]_2_酮基 -乙基}-醯胺
17a 2-胺基-3-(4-氣基-3-甲基-苯基）-丙酸乙@旨鹽酸鹽 產物係類似實例14a，製自31.4克（115毫莫耳）N-(二苯亞甲 基）-甘胺酸乙酯與25.2克（115毫莫耳）4-溴基甲基小氯基冬甲基 -苯。 產量：20.4克（理論值之64%) ESI-MS : (M+H)+ = 241/243 (Cl)
Rf= 〇·35(矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 17b 3-(4·氯基-3·甲基-苯基）-2_{[4-(2·酮基-1，4-二氫-2H-喹唑淋-3- 基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙酸乙酯 產物係類似實例14b，得自5·56克（20.0毫莫耳）2_胺基；(4-氣 88720 -226- 200413317 基-3-甲基-冬基）_丙酸乙g旨鹽酸鹽與4.63 (20.0毫莫耳）3_六氮外匕 淀-4-基-3,4-二氫-lH-p奎峻p林-2-酮。 產量：9.50克（理論值之95% ) ESI-MS ·· (M-H)_: 497/499 (C1) 17c Η4-氯基各甲基-苯基）-2-{[4_(2-酮基_1，4_二氫-2H-4：吐淋-3_ 基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基}-丙酸 產物係類似實例14c，得自9·50克（19.0毫莫耳）3-(4-氯基-3-甲 基-表基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎峻琳-3-基）-六氫p比咬小窥 基]•胺基}-丙酸乙S旨。 產量：8.90克（理論值之99%) ESI-MS : (M-H)'= 469/471 (Cl)
Rf= 〇·1〇(矽膠，DCM/MeOH9 : 1) 17d 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3_基）_六氫吡啶小羧酸{1-(4_ 氯基-3-甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫p比畊—μ基）_六氫咐咬_ 1-基]-2-酮基-乙基}-醯胺 產物係類似實例2f，製自706毫克（1.50毫莫耳）3-(4-氯基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉_3_基）-六氫吡啶小 羰基]-胺基卜丙酸與275克（1.50毫莫耳）1-甲基斗六氫吡啶斗基-六氫p比喷。 產量：250毫克（理論值之26% ) ESI-MS : (M+H)+= 636/638 (C1)
Rf= 〇·17(矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 下列化合物係以類似方式，製自3-(4-氯基-3-甲基-苯基）-2-{[4·(2-酮基-1，4-二氫-2H-4唑啉各基）-六氫吡啶·1·羰基]-胺基卜丙 88720 -227- 200413317 酸與其相應量之胺：
1
實例 R 產率（％) 質譜 Rt (矽膠） 17.1 54 621/623 [M+H]+ 0.33 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 17.2 \ 35 636/638 [Μ+ΗΓ 0.18 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 17.3 27 635/637 [Μ+Η]+ 0.26 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 17.4 〇 24 707/709 [M+Na]+ 0.49 (DCM/MeOH 9:1) 17.5 0 ' 37 736/738 [M+Na]+ 0.39 (DCM/MeOH 9:1) 17.6 37 703/705 [M+Na]+ 0.36 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 17.7 49 704/706 [M+Na]+ 0.40 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 88720 - 228 - • · 200413317 實例18 [l’-(3-(4-氯基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基 )-六氫吡啶小羰基1-胺基丨-丙酿基）-[4,4’]雙六氫吡啶基-1-基]-醋酸
ΟΛ
產物係類似實例15，製自220毫克（0·28毫莫耳）[1’-(3·(4_氯基-3-甲基-冬基）-2-{[4-(2·嗣基-1，4·二氮奎吐淋-3-基）_六氮1；比淀小 羰基]-胺基卜丙醯基）-[4,4’]雙六氫吡啶基-1-基]-醋酸乙酯。 產量：190毫克（理論值之99% ) ESI-MS ： (M+H)+= 679/681 (C1)
Rf= 0.13(矽膠，DCM/MeOH9 ·· 1) 實例19 2-(4-氯基-3-甲基-节基）-l-[4-(4-乙基-六氩外(：_ -1-基）-六氫p比淀小 基]-4_[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4- 二酮
19a 2_(4-氯基-3-甲基-苄基）-2-乙氧羰基-琥珀酸4-第三-丁基1-88720 -229- 200413317 乙酯 產物係類似·實例2b ,製自19.5克（71_0毫莫耳）2•乙氧羰基噏 珀酸4-第三-丁基丨·乙酯與15·5克（71〇毫莫耳）4_溴基甲基小氯 基_2_甲基_苯。 產量：25.7克（理論值之88%)
Rf= 〇·74(矽膠，DCM) 19b 2-(4-鼠基-3-甲基-卞基）-2-乙氧談基-ί虎轴酸乙酉旨 產物係類似實例2c，製自21.3克（4L7毫莫耳）2_士氯基各甲 基-窄基）-2-乙氧羰基-琥珀酸4-第三丁基1-乙酯。 產量：22.2克（理論值之1〇〇%)
Rf=0.18(矽膠，DCM) 19c 2-(4_氯基各甲基·苄基）-2-{2-酮基-2-[4-(2_酮基-M•二氫_2H- 喳唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-乙基卜丙二酸二乙酉旨 產物係類似實例2d，製自8.00克（22.4毫莫耳）2-(4-氯基各甲 基斗基）-2-乙氧魏基-琥j白酸乙酯與5.18克（22.4毫莫耳）3-六氫 口比淀-4-基-3,4-二氮-1H-峻吐淋-2-酉同。 產量：9.20克（理論值之72%) EI-MS : (M)+= 569/570 (Cl)
Rf= 0.64(矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 19d 2_(4_氯基-3-甲基_:^:基）-4-酬基-4-[4-(2-|同基-1，4-二氫-211-峻 唑啉-3-基）_六氫吡啶-1-基]-丁酸 產物係類似實例2e，製自9.20克（16.2毫莫耳）2-(4-氯基各甲 基-窄基）_2-{2-酮基-2-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎吐淋-3-基）-六氫p比 啶小基]乙基}-丙二酸二乙酯。 88720 -230- 200413317 產量： 7.20克（理論值之95% ) ESI-MS ·· (Μ-Η)' = 468/470 (Cl) 19e 2-(4-氯基-3-甲基-苄基）小[4-(4•乙基六氫吡啡小基）_六氫 叶匕淀-1·基]-4-[4_(2_酮基二氫-2H_p奎嗤琳各基）_六氫叶匕 淀-1-基]-丁 -1，4-二酉同 產物係類似實例2f，製自470毫克（1.00毫莫耳）2七^氯基1 甲基-爷基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎唾淋_3*•基）-六氯ρ比 淀-1-基]-丁酸與593毫克（1.10毫莫耳）1-乙基_4_六氫ρ比咬-4«•基-六氫吡畊參-三氟醋酸鹽。 產量：280毫克（理論值之43% ) EI-MS : (Μ)+= 648/650 (Cl)
Rf= 〇·47 (矽膠，DCM/MeOH/NH3 9 : 1 : 〇·ΐ) 下列化合物係以類似方式，製自2-(4-氯基-3-甲基基）-4-酉同 基_4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸與 其相應量之胺： 88720 -231 - 200413317
cl 實例 R 產率（％) 質譜 Rf (矽膠） 19.1 48 634/636 [M]+ 0.49 (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 19.2 32 620/622 [Μ+Η]+ 0.54 (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 19.3 44 635/637 [Μ+Η]+ 0.50 (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 19.4 39 635/637 [Μ+ΗΓ 0.49 (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 88720 .232- 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 Rt i (矽膠） 19.5 57 698/700 [ΜΓ 0.54 (DCM/Me〇H/NH3 9:1:0.1) _! 19.6 50 662/664 [Μ]+ j 0.48 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 19.7 0 °·Λ 1 707/709 [M+H]+ 0.76 (DCM/MeOH/NH3 8:2:0.2) 19.8 °」 30 707/709 [M+H]+ 0.77 (DC_e〇H/NH3 8:2:0.2) 19.9 11 707/709 [M+H]+ 0.56 (DCM/MeOH/NH3 8:2:0.2) 19.10 •' y〇r 8 707/709 [M+H]+ 0.56 (Et〇Ac/Me〇H/NH3 8:2:0.2) 19.11 F 30 702/704 [Μ+ΗΓ 0.36 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 19.12 十 F 41 703/705 [M+H]+ 0.72 (DCM/MeOH/NH3 8:2:0.1)
88720 - 233 · 200413317 實例19.13 [4-(1-{2-(4-氯基-3-甲基-爷基）-4-酉同基_4_[4-(2-酮基_1，4_二氫奎 唑啉-3-基）·六氫吡啶-μ基]-丁醯基}_六氫吡啶_4_基）_六氫吨呼 1-基]-醋酸
產物係類似實例16·4，得自94毫克（〇·20毫莫耳）2-(4-氯基_3_ 甲基-爷基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4_二氫奎峻淋各基）_六氯叶匕 啶-1-基]-丁酸與51毫克（0.20毫莫耳）(4-六氫吡啶冰基-六氫峨 口井-1-基）-醋酸乙酯。 產量：27毫克（理論值之19% ) EI-MS : (M)+= 679/681 (C1) 滯留時間（HPLC) ·· 5.9分鐘（方法A) jM列 19.14 (Γ-{2-(4-氣基-3-甲基-苄基）冬酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑 啉各基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基卜[4,4’]雙六氫吡啶基小基）-醋酸 甲酯
88720 -234- 200413317 產物係類似實例16·5，得自188毫克（〇·4〇毫莫耳）2-(4-氯基-3-甲基-爷基）-4-·酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-0奎峻琳_3_基）-六氫π比 啶-1-基]-丁酸與102毫克（0.40毫莫耳）[4,4，]雙六氫吡啶基—μ基-醋酸乙酯。 產量：27毫克（理論值之30% ) ESI-MS : (M+H)+ = 692/694 (Cl)
Rf= 〇·36 (矽膠，DCM/MeOH 9 : 1) 實例19.15 (1，-{2-(4-氣基-3-甲基-苄基）-‘酮基冰[4-(2-酮基·ι，4-二氫-2H_峻唑 基）-六氫吡啶+基]_丁醯基卜[4,4’]雙六氫^^小基）-醋酸
產物係類似實例16·6，得自184毫克（0.26毫莫耳）（1，_{2-(4-氯 基-3_甲基-苄基）冰酮基冰[4_(2_酮基-丨，4-二氫_2Η_喹唑啉各基 &gt;六 氫吡啶-1-基]-丁醯基Η4,4Ί雙六氫吡啶基+基）_醋酸甲酯。 產量：30毫克（理論值之16% ) ESI-MS : (Μ+Η)+= 678/680 (Cl)
Rf= 0·21 (矽膠，DCM/MeOH 9 : 1) 下列化合物係類似實例15，製自有關聯之乙基酯類（實例 19.7 至 19.9): 88720 -235 - 200413317
X
實例 R 產率（％) 質譜 Rt (矽膠） 19.16 \ 18 679/681 0.05 [M+H]+ (Et〇Ac/Me〇H/NH3 〇^\ ? Η 6:4:0.4) 19.17 \ 50 679/681 0.21 [M+H]+ (DCM/MeOH/NH3 〇=&lt; 0 Η 8:2:0.2) 19.18 . 〇\ V \ V*0 48 679/681 0.14 [M+H]+ (Et〇Ac/Me〇H/NH3 6:4:0.4) 實例202-(4-氣基-3-甲基-卞基）-l-[4-(l-甲基-ττ氮p比淀-4-基）-六氮说p井-1_ 基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小 基]-丁-1，4-二酮
200413317 20a 2 (4-氣基-3_甲基卞基）_2-{2-酉同基-2-[4-(2-酉同基_1，2,4,5-四氫一 1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-乙基卜丙二酸二 乙酉旨 產物係類似實例2d，製自1.43克（4.00毫莫耳）2-(4-氯基-3-甲 基-宇基）-2-乙氧羰基-琥珀酸乙酯與981毫克（4.00毫莫耳）3_(1_ 甲基-’、氣p比淀-4-基）-1，3,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-2-嗣。 產量：2.10克（理論值之90%)
Rf= 〇·69(矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 20b 2_(4-氯基·3·甲基-苄基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3- 苯并二氮七圜-3-基）-六氫外b淀-1-基]-丁酸 產物係類似實例2e，製自2.10克（3.60毫莫耳）2-(4-氯基各甲 基-字基）-2-{2-酮基-2-[4·(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各 基）-六氫吡啶-1-基]•乙基}-丙二酸二乙酯。使產物進一步反應 ，無需純化。 產量： 1.20克（理論值之69%) 20c 2-(4•氯基-3-甲基-芊基）-l-[4-(l-甲基-六氫峨淀冰基）_六氫 吡畊小基]冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3-基 )-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮 產物係類似實例2f，製自800毫克（L65毫莫耳）2-(4-氯基-3-甲基-爷基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫]，3-苯并二氮七圜各 基）_六氫吡啶小基]-丁酸與302毫克（1.65毫莫耳）i_(1_甲基·六氫 ρ比淀-4_基）-7Τ氮卩比卩井。 產量：400毫克（理論值之37% ) EI-MS ： (Μ)+= 648/650 (Cl) 88720 -237- 200413317 15 : 15 : 2)
Rf= 0.50 (梦膠，DCM/cyc/MeOH/NH3 70 : 實例20.1 , 2_(4-氯基各甲基-苄基）-H4-(4-甲基-六氫吡畊_丨·基）_六氫吡淀^ 基]冬[4-(2-酮基-1，2A5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫峨^ 基]-丁 -1，4-二酮
產物係類似實例2f，製自400毫克（0.83毫莫耳）2_(4_氯基各 甲基·爷基）-4-g同基-4-[4_(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七園； 基）-六氫吡啶-1-基]-丁酸與152毫克（0.83毫莫耳）丨_甲基_4-六氮 p比淀-4-基-7T氣卩比卩井。 產量：200毫克（理論值之37% ) EI-MS : (M)+ = 648/650 (C1)
Rf= 〇·51 (矽膠，DCM/cyc/MeOH/NH370 : 15 : 15 : 2) 實例21 [4-(1-{2-(4-氯基_3_甲基-苄基&gt;4-酮基-4-[4-(5•酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三吐小基）_六氫p比淀小基]-丁酿基卜六氫p比淀-4-基）-六氫p比 畊-1-基]-醋酸 88720 - 238 - 200413317
21a 2-(4-氯基-3-甲基-芊基）-2-{2-酮基-2-[4-(5-嗣基-3-苯基-4,5_二 氮-1，2,4-一峻-1-基）-ττ鼠π比淀-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酉旨 產物係類似實例2d，製自5.00克（14.0毫莫耳）2-(4-氯基各甲 基-爷基）-2-乙氧羰基-琥珀酸乙酯與3.42克（14.0毫莫耳）5-苯基一 2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-1，2,4-三唑各酮。 產量：5.50克（理論值之67%)
Rf= 0.50(矽膠，DCM/MeOH/NH39 ·· 1 : 0.1) 21b 2-(4-氯基-3-甲基-爷基）-4•酮基-4·[4-(5-酮基-3_苯基-4,5-二氫 -1，2,4-三吐-1-基）-六氣p比淀-1-基]-丁酸 產物係類似實例2e，製自5.50克（9.43毫莫耳）2-(4-氯基各甲 基-宇基）-2-{2-酮基-2-[4_(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三唑小基）- 六鼠卩比淀-1-基]-乙基}丙二酸二乙酉旨。 產量：2.80克（理論值之62%) ESI-MS ： (M-H)- = 481/483 (C1) 21c [4-(1-{2-(4-氯基-3_甲基-爷基）_4-嗣基-4-[4-(5-嗣基-3_苯基- 4,5-二氫-1，2,4-三唑-1-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-六氫口比 啶-4-基）-六氫吡畊小基]-醋酸 產物係類似實例16.4，得自96毫克（0.20毫莫耳）2-(4-氯基！ 88720 -239- 200413317 甲基-爷基Μ項同基-4-[4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫]，2,4-三嗤-1-基）-六氫吡啶小基]-丁酸與51毫克（0·20毫莫耳）（4_六氫吡啶斗基· 六氫吡畊小基）_醋酸乙酯。 產量： 3毫克（理論值之2%) ESI-MS : (Μ+Η)+= 692/694 (Cl)
實例2U (lL{2-(4-氯基-3-甲基_苄基）冰酮基-4-[4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫- 1，2,4-三唑小基）-六氫吡啶小基]-丁醯基卜4,雙六氫吡啶基小基 )-醋酸甲酯
產物係類似實例16.5，得自193毫克（0.40毫莫耳）2-(4-氣基-3-甲基-窄基）冰酮基·4-[4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三吐-1-基）_ 六氫吡啶-1-基&gt;丁酸與102毫克（0·40毫莫耳）[4,4，]雙六氫吡啶基 -1-基-醋酸乙酯。 產量·· 14毫克（理論值之15% ) ESI-MS : (Μ+Η)+= 705/707 (Cl)
Rf= 〇·32 (矽膠，DCM/MeOH 9 : 1) 實例21.2 (Γ-{2-(4-氯基-3-甲基-苄基）-4-酮基_4-[4-(5-酉同基-3-苯基-4,5-二氫- 88720 -240- 200413317 1，2,4-三唑小基六氫吡啶小基&gt;丁醯基}-4,4’-雙六氫吡啶基小基 )-醋酸
產物係類似實例16.6，得自187毫克（0.26毫莫耳川^以‘氯 基各甲基-爷基）_4_酮基-4_[4-(5-g同基-3-苯基·4,5-二氫·ι，2,4_三峻小 基）-六鼠ρ比咬-1-基]-丁酿基}-4,4f-雙X鼠峨咬基小基）_醋酸甲酉旨。 產量：11毫克（理論值之6%) ESI-MS : (M+H)+= 691/693 (Cl)
Rf= 0·21 (矽膠，DCM/MeOH9 : 1) 實例22 2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）-l-[4-(4-甲基-六氫p比啡+基）_六氫 外匕淀-1-基]-4-[4-(2-g同基-1，4-二氫-2Η-4：岐淋-3_基）-六氫峨咬小基 ]-丁 -1，4-二酮 _
22a 1-(3-溴基冰氯基-5-甲基-苯基）_乙酮 88720 -241 - 200413317 將25.0克（148耄莫耳）1-(4-氯基各甲基-苯基）_乙酮逐滴添加至 59.2克（444毫莫耳）三氯化鋁中。溫度上升至7〇艺。將混合物 於80 C下攪:拌30分鐘’然後在此溫度下，逐滴添加IQ·?毫升 (170毫莫耳）溴。將反應溶液於80°C下攪拌1小時，接著添加 至冰中。以乙醚萃取水相，並將合併之有機萃液以飽和 NaHC〇3溶液洗滌。以NadO4使有機相脫水乾燥，並於真空中 脫除溶劑。於矽膠上藉管柱層析（甲苯）進行純化。 產量： 14.0克（理論值之38%) EI-MS ： (M)+= 246/248/250 (Br5 Cl)
Rf= 0.28 (矽膠，甲苯） 22b 臭基-4-氯基-5-甲基-苯甲酸 於〇°C下，將8.7毫升（171毫莫耳）溴逐滴添加至22.8克（57〇毫 莫耳）NaOH在114毫升水中之溶液内，以致使溫度不超過1〇。〇 。於10°C下，逐滴添加57毫升1，4-二氧陸圜中之ΐ4·〇克（57·〇毫 莫耳）1-(3-溴基-4-氯基_5_甲基-苯基）-乙酮，並將混合物在室溫 下揽拌2小時。將反應混合物以水稀釋，並分離出所獲得之 溴形式。以半濃HC1使水相酸化，抽氣過濾沉澱物，並以水 洗滌。 產量： 11.0克（理論值之78% ) EI-MS ： (M)+= 248/250/252 (Br, Cl)
熔點： 207-209°C 22c (3-溴基-4-氣基-5-甲基-苯基）-甲醇 於室溫下，將8.1克（50毫莫耳）CDI添加至11.0克（44毫莫耳）3_ 溴基斗氯基-5-甲基-苯甲酸在285毫升THF中之溶液内。將反 -242- 88720 200413317 應混合物於40 C下授掉1小時。將此溶液添加至5·38克（142毫 莫耳）NaBH4在47.5 d:升水中之溶液内。將〉、昆合物於室溫下攪 拌3小時，然後以300耄升水稀釋，並以半濃Ηα酸化。以Et〇Ac 萃取水相，並將有機相連續以水與飽和NaHC〇3溶液洗滌。 使有機相以N^SO4脫水乾燥，並於真空中脫除溶劑。 產量：9·00克（理論值之87%) ESI-MS ： (Μ-Η)* = 233/235/237 (Br, Cl)
Rf= 〇·62 (矽膠，PE/EtOAc 1 : 1) φ 22d 1-溴基溴基甲基-2_氯基-3-甲基-苯 將5.2毫升（19毫莫耳）三溴化磷於室溫下逐滴添加至9 〇〇克 (38毫莫耳）（3-溴基冰氣基-5-甲基-苯基 &gt;甲醇在250毫升乙醚中 之溶液内’並回流1小時。將反應混合物添加至飽和NaHC〇3 溶液中，分離出有機相，以水洗滌，並以Na2S〇4脫水乾燥。 在已脫除乾燥劑與溶劑後，獲得所要之產物。 產量：10.7克（理論值之94%) EI-MS ： (M)+= 296/298/300/302 (2Br5 Cl) #
Rf= 〇·89(矽膠，PE/EtOAc 1 : 1) 22e 2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-苄基）-2-乙氧羰基-琥珀酸4-第三_ 丁基1-乙酯 產物係類似實例2b，製自9.86克（36毫莫耳）2-乙氧羰基-琥 珀酸4-第三-丁基μ乙酯與10.7克（36毫莫耳）1-溴基-5-溴基甲基-2-氯基-3-甲基-苯。 產量：Π.5克（理論值之99% ) ESI-MS ： (Μ+Η)+ =513/515/517 (Br, Cl) 88720 -243 - 200413317
Rf = 〇·57 (矽膠，DCM) 22f 2_(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）-2-乙氧羰基-琥珀酸1-乙酯 產物係類似實例2c，製自18.0克（37毫莫耳）2-(3-溴基冬氯基-5-甲基基）-2-乙氧羰基-琥珀酸4-第三-丁基1-乙酯。使仍然 含有TFA之粗產物進一步反應，無需純化。 ESI-MS ： (Μ-Η)·= 433/435/437 (Br5 Cl) 22g 2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）-2-{2-酮基-2-[4-(2-酮基-1，4-二 氫-2Η-ΤΓ奎唑琳-3-基）-六氫吡啶-1-基]-乙基卜丙二酸二乙酯 產物係類似實例2d，製自18·2克（42毫莫耳）2-(3-溴基斗氯基 -5-甲基-宇基）-2-乙氧羰基-琥珀酸1-乙酯與9.60克（42毫莫耳）3-六氫吡啶冰基-3,4-二氫-1H-喹唑啉_2_酮。 產量：15.0克（理論值之56%) EI-MS : (M)+ = 647/649/651 (Br，C1)
Re 0.60(矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 22h 臭基-4-氯基-5-甲基斗基）-4_嗣基-4-[4-(2-嗣基-1，4-二氫 -2H_卩奎峻卩林-3-基）-ττ氯卩比淀-1-基]-丁酸 產物係類似實例2e，製自15.0克（23毫莫耳）2-(3-溴基斗氯基-5甲基_卞基）_2-{2-@同基-2-[4-(2-@同基-1，4-一·鼠-2H-p奎嗤p林-3-基）•六 氫吡啶-1-基]-乙基卜丙二酸二乙酯。 產量：11.8克（理論值之93%) 0.20(矽膠，EtOAc/MeOH/醋酸8 : 2 : 0.1) 22i 2-(3-溴基-4-氯基-5_甲基-字基）小[4-(4-甲基-六氫吡畊+基 )**六氩p比淀-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫奎嗤淋-3-基）_六 氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮 88720 -244- 200413317 產物係類似實例2f，製自ι·〇9克（2·00毫莫耳）2-(3-溴基-4-氯 基-5-甲基-爷基）_4屬基斗[4普酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基六 氫吡啶小基]-丁酸與367毫克（2.00毫莫耳）1-甲基斗六氮吡啶冰 基-六氫p比啡。 產量：773毫克（理論值之54% ) EI-MS ： (M)+= 712/714/716 (Br, Cl)
Rf= 0.24(矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 〇·ΐ) 下列化合物係以類似方式，製自2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷 基）-4_酮基-4-[4-(2-酮基4,4-二氫-2H-喹唑啉冬基）-六氫吡啶-1-基 ]-丁酸與其相應量之胺：
實例 R 產率（％) 質譜 Ri (矽膠） 22.1 74 711/13/15 [M]+ 0.63 (DCM/MeOH/NH3 8:2:0.1) 22.2 x^nj〇n 56 692/94/96 [M]+ 0.26 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 22.3 13 713/15/17 [Μ+ΗΓ 0.43 (DCM/MeOH/NH3 8:2:0.1) 88720 -245 - 200413317 實例22.4 [4-(1-{2-(3溴基I氯基甲基-芊基）冰酮基_4·[4_(2_酮基-I〆·二氡 2H峻坐林3基）_厂氫p比淀_ι_基]_丁醯基六氫咐淀冰基）_六氫 口比17井-1-基]-醋酸
產物係類似實例16·4，得自1〇9毫克（〇·2〇毫莫耳）2_(3_溴基斗 氯基-5-甲基；基）冰酮基斗卜(2-酮基]，4_二氫_2Η_喹唑啉净基）_ 六氫峨咬-1-基&gt;丁酸與51毫克（〇2〇毫莫耳）…六氫吡啶斗基_ 六氫卩比p井-1-基）_醋酸乙酉旨。 產量：丨〇毫克（理論值之6%) ESI-MS : (M-H)- = 755/757/759 (Br，C1)
Rf= 〇·21 (矽膠，DCM/MeOH9 : 1) 實例22$ (Γ-{2-(3-溴基冰氯基-5-甲基-罕基）-4_酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫· 2H-喳唑啉-3-基）_六氫吡啶小基]-丁醯基卜[4,4’]雙六氫吡啶基小 基）-醋酸甲酉旨
88720 -246· 200413317 產物係類似實例16·5，得自220毫克（0·40毫莫耳）2-(3-溴基-4-鼠基-5-甲基-卞基）_4_嗣基_4-[4-(2-嗣基-1，4-二氯奎峻淋-3-基）_ 六氫吡啶-1-基]-丁酸與102毫克（0.40毫莫耳）[4,41]雙六氫吡啶基 小基·•醋酸乙酯。 產量： 19毫克（理論值之18%) ESI-MS ： (M+H)+= 770/772/774 (Br, Cl)
Rf= 〇·36 (矽膠，DCM/MeOH 9 : 1) 實例22.6 (Γ-{2-(3-溴基-4_氯基-5-甲基-芊基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H^奎吨淋-3-基）-六氫p比淀-1-基]-丁醯基}_[4,4，]雙六氫p比啶基小 基）-醋酸
產物係類似實例16.6，得自204毫克（〇·26毫莫耳）（1，-{2-(3-溴 基冰氯基-5-甲基-爷基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基—1，4-二氫奎嗤4木- 3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-[4,4，]雙六氫吡啶基小基 &gt;醋酸甲 酯。 產量：25毫克（理論值之12% ) ESI-MS : (Μ+Η)+ = 756/758/760 (Br，C1)
Rf = 0.23 (矽膠，DCM/MeOH 9 : 1) 實例23 88720 -247- 200413317 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基）_六氫吡啶_1_羧酸{丨-p-溴基_ 4-氯基-5-甲基-宇基）-2-[4-(4-甲基-六氫p比畊小基 &gt; 六氫p比淀+基 ]-2-8同基-乙基}-酿胺
NIH ΟΛ
〇
N 23a 2&quot;·胺基-3_(3-溴基-4_氯基-5-甲基-苯基）-丙酸乙@旨鹽酸鹽 產物係類似實例14a，製自6.06克（22.2毫莫耳）N-(二苯亞甲 基）-甘胺酸乙酯與6.30克（115毫莫耳）1-溴基-5-溴基甲基_2-氯基 -3-甲基-苯。 產量：5.82克（理論值之77%) ESI-MS ·· (M+H)+= 320/322/324
Rf= 〇·7〇(矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 23b 3-(3·&gt;臭基-4-氯基-5-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酉同基-1，4-二氫_2如查 唑琳-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙酸乙酯 產物係類似實例14b，得自5.82克（16·3毫莫耳）2-胺基_3-(3·漠 基-4-氯基-5-曱基-苯基）-丙酸乙酯鹽酸鹽與3.77 (16.3毫莫耳）3. 六氫吡啶-4-基-3,4-二氫-1Η-喳唑啉-2-酮。 產量：7_60克（理論值之81% )
Rf= 〇·52(矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 23c 3-(3-溴基冰氣基-5-甲基-苯基）-2-{[4-(2-S同基-1，4-二氫奎 唑啉_3_基）_六氫吡啶-1-羰基]-胺基卜丙酸 88720 -248- 200413317 產物係類似實例14c，得自7·60克（13·1毫莫耳）3-(3-溴基冬氯 基-5-甲基-苯基）-2-{[4-(2_酮基-1，4-二氫-2H_p查峻琳基）-六氫p比 淀-1-羰基]•胺基卜丙酸乙酯。 產量： 6.70克（理論值之93%) ESI-MS ·· (M-Η). = 547/549/551 (Br，C1)
Rf= 〇·〇5(矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 23d 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎吐淋-3-基）-六氫p比淀小叛酸{μ(3_ &gt;臭基-4-氯基-5-甲基-爷基）-2-[4-(4-甲基-六氫峨$ 基）一六 氫吡啶-1-基]-2-酮基-乙基卜醯胺 產物係類似實例2f，製自1.35克（2.45毫莫耳）3-(3-溴基-4-氯 基-5-甲基-冬基）-2_{[4-(2·酮基-1，4-二氫-2H_p奎唆琳冬基）-六氫外匕 啶-1-羰基]-胺基}-丙酸與449克（2.45毫莫耳）1-甲基冰六氫吡淀_ 4-基-六氫吡啡。 產量：U0克（理論值之63%) ESI-MS ·· (M+H)+= 714/716/718 (Br，C1)
Rf= 〇·41 (矽膠，DCM/MeOH/NH39 : 1 : 0.1) 下列化合物係以類似方式，製自3-(3-溴基冰氯基-5-甲基-苯 基）-2-{[4-(2-酮基]，4_二氫-2H-P奎唑淋-3-基）-六氫吡啶小羰基]_胺 基}-丙酸與其相應量之胺：
又
CIΒΓ 88720 -249- 200413317 實例 R 產率（％) 質譜 Rt (矽膠） 23.1 44 699/701/703 [M+H]+ 0.40 (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 23.2 N^n^^n.ch3 55 714/716/718 [Μ+ΗΓ 0.24 (DCM/Me〇H/NH3 9:1:0.1) 23.3 53 713/715/717 [Μ+Η]+ 0.37 (DCM/Me〇H/NH3 9:1:0.1) 23.4 χ^νΧ)ν 39 694/696/698 [Μ+Η]+ 0.49 (DC_e〇H/NH3 9:1:0.1) 實例24 2-(4-氯基-3-三氣甲基-节基甲基^[4,41]雙:τς：氮p比淀基-1-基）-4-[4-(2-§同基-1，4-二氮-2Η-ρ奎吐?林-3-基）-ΤΤ 氮 17比咬-1-基]-丁 二酉同
24a 2-[l-(4-氯基各三氟甲基-苯基）-亞甲（E)-基]-琥珀酸1-甲酯 將20.7毫升（158毫莫耳）琥珀酸二甲酯添加至300毫升MeOH 中剛製成之甲醇鈉溶液（經由使3.64克（158毫莫耳）鈉溶於 MeOH中而製成）内，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。 88720 - 250 - 200413317 然後添加30克（144 ^:莫耳）4-氯基-3-三氟甲基-苯甲駿，並使 反應溶液回流6小時。使其在真空中蒸乾，使殘留物溶於水 中’以20%檸檬酸溶液酸化，並以EtOAc徹底萃取。將有機 相萃取五次’每次使用200毫升3% NH3溶液，以檸檬酸溶液 使合併之水相酸化，以EtOAc徹底萃取，及以Na2s〇4脫水乾 燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，獲得所要之產物，呈黃色 油形式。 產量：12克（理論值之26%)
Rf= 〇·33(矽膠，PE/EtOAc/AcOH75 : 25 : 5) 24b 2-(4-氯基-3-三氟甲基-苄基）-琥珀酸丨·甲酯 將200毫克10% Pt/C添加至2 〇克（6·2毫莫耳）^[丨普氯基各三 氟甲基-苯基）-亞甲（E)-基]-琥珀酸μ甲酯在2〇毫升Me〇H中之溶 液，並使反應混合物於室溫及3巴H2下氫化3小時。滤出觸 媒’並於真空中蒸乾溶劑。使粗產物進一步反應，無需純 化。 產量： 1·85克（理論值之92%) 0.38 (矽膠，PE/EtOAc/AcOH 75 : 25 : 5) 24c 2-(4_氯基-3-三氟甲基-芊基）_4-酿|基-4-[4-(2-g同基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉各基）_六氫吡啶小基]-丁酸甲酯 將1.5克（4.6毫莫耳）2普氯基-3-三氟甲基-爷基）-琥珀酸1-甲 酉旨、1.64克（5·1毫莫耳）ΤΒΤυ、〇·69克（5〇毫莫耳）H〇Bt及132 笔升（7.5愛莫耳）乙基二異丙基胺在1〇〇毫升THp /水混合物（9 :1)中之溶液，於室溫下攪拌10分鐘，然後與1.2克（50毫莫 耳）3-六氫p比啶_4ϋ4_二氫-1H-喹唑啉-2-酮合併。將反應混 88720 -251 - 200413317 合物於室溫下攪拌2小時，在真空中蒸乾，將殘留物與飽和 NaHC〇3溶液合併，以EtOAc徹底萃取，且以MgS〇4使合併之 有機萃液脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，獲得所要 之產物，使其進一步反應，無需純化。 產量：2·2克（理論值之89% )
Rf= 〇·6(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 24d 2-(4-氯基各三氟甲基-芊基）_4_酮基斗[4-(2-酮基'4-二氫_ 2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-丁酸 將16毫升1 MNaOH溶液添加至2.2克（4.1毫莫耳）2-(4-氯基各 二氟甲基基）-4-S同基-4-[4-(2-晒I基_1，4·二氫奎吐琳-3-基）·六 氫吡啶小基]•丁酸甲酯在20毫升MeOH中之溶液内，並將反應 混合物於50°C下攪拌5小時。將其以170毫升水稀釋，以3〇毫 升第三-丁基甲基醚萃取兩次，將水相與16毫升1 Μ Ηα合併 ，以70毫升EtOAc萃取三次，及以Na2S〇4使合併之有機相脫 水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，將殘留物以二異丙基 醚研製，抽氣過濾，及在空氣中乾燥。 產量：1.1克（理論值之51%)
Rf= 〇·25 (矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 24e 2_(4_氯基各三氟甲基-爷基）小(1l甲基-[4,4，]雙六氫吡啶基_ 1-基）冰[4-(2-嗣基_1，4_二氫-2H-喹唑啉-3-基）_六氫吡啶-μ基 ]-丁 -1，4-二酮 類似24c，製自790毫克（ι·5毫莫耳）2-(4-氯基-3-三氟甲基-爷 基&gt;4-嗣基-4-[4-(2-酮基-i，4-二氫奎唑啉各基六氫吡啶小基 ]-丁酸與370毫克（1.6毫莫耳）甲基_[4,4]雙六氫吡啶。 88720 -252- 200413317 產量： 530毫克（理論值之51% )
El ： (M)+= 687/689 (C1)
Rf= 〇·6(矽膠，DCM/MeOH/cyc/NH370 ·· 15 : 15 : 2) 實例24.1 2-(4_氯基-3-三氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-六氫咐^井-μ基）_六氫外匕 啶小基]冰[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉：基六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮
將280愛克（1.53 :莫耳）1-甲基_4·六氫π比淀-4-基-六氫ϊτ比p井添 加至800毫克（1.53毫莫耳）2_(4_氣基-3-三氟甲基_爷基）冰酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫_2H-喹唑4 -3-基）-六氫吡啶-1-基p 丁酸、544 笔克（1·7毫莫耳）TBTU、206毫克（1_53毫莫耳）HOBt及0.69毫升 (4.94毫莫耳）二乙胺在1〇〇毫升THF中之溶液内，並將反應混 合物於室溫下攪拌2·5小時。使其在真空中蒸乾，使殘留物 落於DCM中，將有機相以飽和NaHC〇3溶液洗滌兩次，及以
MgSCU脫水乾燥。在已脫除乾燥劑與溶劑後，使殘留物藉層 析（矽膠，MeOH)純化。 產量：400毫克（理論值之38% )
El : (M)+= 688/690 (Cl)
Rf= 0·25(矽膠，MeOH) 88720 -253 - 200413317 1-[1,4]雙虱p比淀基_ι’_基_2-(4-氯基-3-三氟甲基_爷基）_4-[4-(2-酮 基_1，4-二氫-2H-p奎吃淋-3-基）-六氫批咬-1-基]-丁 _1，4_二酮
類似實例24.1，製自800毫克（1.53毫莫耳）2-(4-氣基-3-三氟甲 基基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶 -1-基]-丁酸與271毫克（1.61毫莫耳）[1，4，]雙六氫吡啶。 產量：470毫克（理論值之46% )
El ·· (M)+= 673/675 (C1)
Rf= 0.28(矽膠，MeOH) 實例24.3 [4-(1-(2-(4-氯基-3-三氟甲基基）冰酮基冰[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H“奎嗤U-基）-六氫P比咬小基]-丁酸基卜六氫咐淀冰基）-六氫 叶匕17井小基]-醋酸
88720 -254- 200413317 類似實例16.4，製自105毫克（〇.2毫莫耳）2_(4_氣基冬三氟甲 基-苄基）-4_酮·基斗[4-(2_酮基-M-二氫-2H-喹唑啉_3_基）_六氫吡啶 -1-基]-丁酸與51毫克（0.2毫莫耳）(4_六氫吡啶_4_基-六氫吡畊小 基）-醋酸乙醋。 產量： 13毫克（理論值之8%) ESI-MS : (M+H)+= 733/735 (Cl) 滞留時間（HPLC) : 6.3分鐘（方法A) 實例24.4 (lL{2-(4-氣基各三氟甲基-芊基）_4_酮基_4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_ 邊峻琳-3-基）-六氫p比咬-1-基]丁酸基卜[4,4’]雙六氫p比淀基_ι·基）_ 醋酸甲酯
〇 Ν 類似貫例16.5，製自209毫克（0·4毫莫耳）2-(4-氯基-3-三氟甲 基-爷基H·酮基斗[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_喹唑啉-3-基六氫吨唆 -1_基]-丁酸與102毫克（〇·4毫莫耳）[4,4，]雙六氫吡啶基小基母駿 乙酯。 產量：Π毫克（理論值之17% ) ESI-MS : (Μ+Η)+= 746/748 (Cl)
Rf= 〇·44 (矽膠，DCM/MeOH 9 ·· 1) 88720 -255 - 200413317 實例24.5 (Γ-{2-(4-氯基-3-三氟甲基-爷基）-4-嗣基-4-[4-(2-自同基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基H4,4f]雙六氫吡啶基-1-基）_ 醋酸
類似實例16.6，製自198毫克（0.26毫莫耳）（l’-{2-(4-氯基各三 氣甲基-爷基）-4-S同基_4-[4-(2-S同基·1，4-二氫-2H-p奎嗤淋-3-基）-六氫 吡啶小基]-丁醯基}-[4,4’]雙六氫吡啶基-1-基）-醋酸甲酯。 產量： 19毫克（理論值之9% ) ESI-MS ： (Μ+Η)+= 732/734 (Cl)
Rf= 0.22 (矽膠，DCM/MeOH 9 : 1) 實例24.6 2-(4-氯基-3-三氟甲基-苄基）小(1，-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶基小基）-4-[4_(2.基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）_六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮
Η 88720 -256- 200413317 類似實例2屯1 ’製自800愛克（1.53愛莫耳）2_(4-氯基-3-三氟甲 基-爷基M-酮·基·4_[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_p奎嗤^林各基）_六氫p比咬 小基]-丁酸與2?9毫克（L53毫莫耳）1-甲基_[4,4，]雙六氫吡啶。 產量：32〇毫克（理論值之30% )
El : (M)+= 687/689 (Cl)
Rf - 0 20 (碎膠，MeOH) 下列化合物亦可藉由前文所述之方法製成：
88720 200413317 實例 結構 25.2 . ixNH, 0 f^K'CFJ 人。〜 25.3 j5t rv 人。〜 0 0rl· 25.4 〇 r^^^cF, 〇 汾。 25.5 jfr’ 人。人ΤΝ^^Λ^νΗ 25.6 0 r^^cF, 人。人Tn^^^Vh 0 0rl· 25.7 ? ; CFj | p人。 0 o^&gt;°
88720 - 258 - 200413317 實例 結構 25.8 - iSr 。又。從ο 〇 汾。 25.9 /icNH2 0 0^。 25.10 j5r 人。^NC^^Vh 0 ύ-卜 實例 結構 26.1 A&quot; 0 人。 0 26.2 0 r^^Br ^ 人。〜Nc^Nc^V 0 Q-&gt;° 26.3 Λ&quot; 0 r^A〇AYNC^N^^N^ 0 d^。 88720 -259- 200413317 實例 結構 26.4 - /ίτ 0 o~^° 26.5 jfir r^A〇^YNc^NcArH 26.6 ixNH, 0 〜卜 26.7 r人 0 o^&gt;° 26.8 r Λ：ΝΗ, n 又。V^n〇 0 26.9 ixNHi 〇 r^^Br ^ ^ 人。 0 Q-^0
88720 -260- 200413317 實例 結構 26.10 - /ίτ f^人。 _y^N^-J 0 以。 實例 結構 27.1 0 f^^Qr H 0 27.2 ixNH- 0 r^^Br ^nan-vnc^nc^n-H 0 汾。 27.3 j5cNH! 0 H 0 Q-&gt;° 27.4 /fr 0 广 H 0 0rl· 27.5 A&quot; 〇 r^^Br H ° ύ-卜
88720 -261- 200413317 實例 結構 27.6 - 0 H 0 27.7 /δτ 0 | H 0 27.8 ι^χΝΗζ 0 f^^Qr 人 fSrNc^O H 0 汾。 27.9 ixNH, ^n^n^NC^n^JJ H 0 O-^0 27.10 ΛΝΗ! 0 人 J H ° d^。
實例 結構 28.1 o ^NAN^YNC^NCi^ H。 88720 - 262 - 200413317 實例 結構 28.2 ο Χϊα ho o~&gt;° 28.3 。私， h ° 0^。 28.4 rNHMe 〇 r^^ci H 0 28.5 。众 H 0 汾。 28.6 ^ν^ΝΗΜθ 。从 Η。 汾。 28.7 又_ 。众i H 0 &lt;0rb
88720 -263 - 200413317 實例 結構 28.8 ^k^NHMe - 〇 ΛΧα H。 以。 28.9 ^kL-NHMe 〇 ^'n H 0 O-H^0 28.10 o H 0 0-卜
實例 結構 29.1 ^L^NHMe 0 0 d^。 29.2 Jv^NHMe 。·众 0 o^&gt;° 29.3 0 i^^C! d^〇
88720 -264- 200413317 實例 結構 29.4 o 0rl· 29.5 JvL-ΝΗΜβ 0 di1。 29.6 J^NHMe p 29.7 ^s^NHMe 0 r^^c., 广 N 人 〇 o~&gt;° 29.8 Jv^NHMe 0 r^^ci 0 o-&gt;° 29.9 0 f^^CI f^H 0 0nl·
88720 -265 - 200413317
實例 結構 29.10 . Jv^NHMe 〇 88720 -266- 200413317 實例 結構 30.6 - 0 人。 广。 汾。 30.7 Jv^NHMe X i |^nAo^YNC^N'-0 30.8 J^NHMe ο 人°&quot;SrNc^N0 0 o-^° 30.9 d?。 30.10 Χ^ΝΗΜθ o r-^5^ci 0 汾。
下列化合物可使用4-胺基各氣基-5-甲基-苯甲酸作為起始物 質而獲得· 88720 -267 - 200413317 實例 結構 31.1 - A&quot; 0 (^rh 31.2 。Λ: 31.3 Ανη, ο 0 以。 31.4 女’ 广? 0 &lt;0nl· 31.5 A&quot; 0 r^^ci 0 ύ-卜 31.6 0 (§-h
88720 - 268 - 200413317
實例 結構 31.7 . A&quot; 0 汾。 31.8 Anhi 0 0 o~&gt;° 31.9 j0cNH: 0 0 汾。 31.10 Anh, 〇 r^^ci 广?人^SrN^^^VH 6-&gt;
實例 結構 32.1 Λτ 〇 r^^ci H。 0rl· 32.2 AnH! 〇 ^人 H 0 d^。 88720 -269 - 200413317 實例 結構 32.3 - A&quot; H 0 32.4 A&quot; 〇 H 0 32.5 Anh, 0 ^ΛνΛΥΝ^-Ν^ν-Η H 0 0nl· 32.6 。A: f^N^NAYNC^N^^N-H H 0 汾。 32.7 A&quot; 0 f n人々^N、 H 0 6nl· 32.8 A&quot; 0 f^^C\ H 0
88720 -270- 200413317 實例 結構 32.9 - A&quot; Γΐ又总 H 0 A、 32.10 jdr H 0 0nl·
實例 結構 33.1 j6t 0 o-&gt;° 33.2 Anh, 〇 0 33.3 Anh, 0 o~&gt;°. 33.4 ANH ’ r 产。 0 d^。 88720
-271 - 200413317 實例 結構 33.5 - Anh, 人。 33.6 Λνη, ο 人。 0 33.7 Λτ S f^Cl | p 人。〜NC^^N、 〇 33.8 Anhi 〇 j^n^oAYNC^O 33.9 ι^χΝΗι 0 r^N 0 Q-^0 33.10 Λνη, 〇 人。 0 下列化合物可使用2-氣基-6-三氟甲基-酚作為起始物質而獲 得，若必要，則使用適當保護基封閉酚性羥官能基：
88720 -272 - 200413317 實例 結構 34.1 。及： 34.2 〇 0rl· 34.3 0 广ΐ人入 。 〇~&gt;° 34.4 〇 r^^ci _j—hX^) 0 d^。 34.5 〇 人ΆτΝ^^Ν^^νΗ 0 0rl· 34.6 j6com 广?人〜 ° (&gt;^°
88720 -273 - 200413317
實例 結構 34.7 .。氣 34.8 ir 0 34.9 Λ: / 0 34.10 j&amp;0M 广?人乂tn^^Vh 0
實例 結構 35.1 0 Η 0 d&gt;° 35.2 ^χ0Η Η 0 ο-&gt;° 88720 -274- 200413317 實例 結構 35.3 • /&amp;0H H 0 35.4 〇 H 0 d^。 35.5 0 广广?^Yn&gt;c^VncAth H 0 6rl· 35.6 Γ1 ώ&quot; 0 f^^CI H 0 d^。 35.7 ir | i 1 ^nAnAYNC^-N^ h。 0rl· 35.8 jfr 〇 r^^ci γ-Λ^ν^Ο H 0 &amp;六。
88720 - 275 - 200413317 實例 結構 35.9 - j6coh 〇 丨广n H 0 0rl· 35.10 0 H 0 o-&gt;°
實例 結構 36.1 j&amp;〇H r-NAoArNC^NC^ 0 O'^0 36.2 。Λ 人。〜nc^nc^V 0 36.3 。Λ n 人。 0 36.4 Λ&quot; ο ^ 人。 0 ότ、卜
88720 -276- 200413317 實例 結構 36.5 •。々: 0 ύ-卜 36.6 0 人。人itnc^^vh d^。 36.7 /fr 0 | p 人。人ιΓΝ^^Ν、 0 汾。 36.8 〇 r-NA〇ArNC^O 〇 汾。 36.9 j5c〇h o 丨广 n 广人人rNA人^ 0 0rh 36.10 ^X0H 〇 丨 n 人。 0 Q-^0
88720 -277 - 200413317 實例37 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基-爷基H-[4-(4-甲基·六氫外I: p井-1-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二㉟_
實例37.1 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三敦甲基基）小[4-(4-甲基-六氫？比哨* -1-基）-六氫吡啶小基]冬[4-(5•酮基-4,5,7,8-四氫-2-硫-4,6-二氮-奠各 基）-六鼠卩比淀-1-基]丁 _1，4-—嗣
實例37.2 ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-二氟1甲基-卞基）-1-[4-(4·甲基-六氮ρ比呼-1-基）_六氣ρ比淀-1-基]冰[4-(2_酬基-1，2,4,5-四鼠-卩塞吩并[3,2-d]-l，3-二 鼠七圜-3-基）-六氮p比淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣 88720 -278 - 200413317
實例37.3 ⑻-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）_Η4-(4·甲基-六氫吡4 -1-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2•酮基-1，2,4,5-四氫-4 吩并[2,3-d]-l，3-二 氮七圜-3_基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮
實例37.4 ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-1_[4-(4-甲基-六氫ρ比_ -1-基）-六氫p比症-1-基]-4-[4-(2-S同基-1，4-二氫-2H-P塞吩并[2,3-d]痛淀-3-基）·ή氮卩比淀-I-基]-丁 -1，4-一酉同 _
實例37.5 88720 -279- 200413317 (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5_二氟甲基·；其 吡啶小基]•丁-M-二酮 基）、六氫
丁基）W-二氟-1,4、雙六二 啶基-Γ-基）冰[4-(2-酮基-丨又以-四氫-:^笑丑^ ^ ^ ”乳 u H冬并二氮七圜-3 下述實例係說明醫藥配方之製備，其含有作為活 、
任何所要通式（I)化合物： &lt; 實例I 供粉末吸入用之膠囊’含有1臺 組合物： 1個供粉末吸入用之膠囊含有： 活性成份 1.0毫克 乳糖 20.0毫克 硬明膠膠囊 50.0毫克 71.0毫克 製備方法：
將活性成份研磨成吸入物質所需要之粒子大小。將磨碎之 活性成份與乳糖均勻地混合。將混合物轉移至硬明膠膠囊 中0 實例II 供Respimat®用之可吸入溶液’_含有1毫克活 88720 -280- 200413317 組合物： 1次噴氣含有： 活性成份 1.0毫克 氯化苄烷氧銨 0.002毫克 乙底酸二鈉 0.0075毫克 純水至 15.0微升 製備方法： 使活性成份與氯化爷燒氧铵溶於水中，並轉移至Respimat® 藥筒中。
實例III 供霧化罐用之可吸入溶液，含有1毫克活性成份 組合物： 〇·1克 0.18 克 0.002 克 20.0毫升 1個小玻瓶含有 活性成份 氯化納 氯化苄烷氧銨 純水至 製備方法： 使活性成份、氯化鈉及氯化苄烷氧銨溶於水中。
實例IV 推進劑氣體操作之計量氣溶膠，含有1毫克活性成份 組合物： 1次噴氣含有： 活性成份 1.0毫克 88720 -281 - 200413317 卵磷脂 推進劑氣體至 0.1% 50.0微补 製備方決· 4丄卵璘脂與推進劑氣體之混 使微粉化活性成份均句地懸浮於 人仏丄 古外量闕之加壓容器中0 合物中。將此懸浮液轉移至具有才 實例V 鼻喷霧劑，含有1蒡吞.活性成避1 組合物： 活性成份 1 ·0宅克 氣化鈉 0.9毫克 鼠化节燒氧按 0.025毫克 乙底酸二鋼 0.05毫克 純水至 0·1毫升 製備方法:
使活性成份與賦形劑溶於水中 實例VI 並轉移至適當容器内。 注射浣洁， 組合物： 活性物質 葡萄糖 人類血清白蛋白 糖呋喃醛 注射用水至
5毫克 250毫克 1〇毫克 250毫克 5毫升 88720 -282- 200413317 使糖呋喃醛與葡萄糖溶於注射用水（Wfl)中· • 、 7 τ，添加人類血清 白蛋白；以加熱使活性成份溶解；以Wfl構成所指定之體積 ，·於氮氣體下轉移至安瓿瓶中。 男
實例VII 主射落篆二_^^^升含有1〇〇亳克活性物t 組合物： 活性物質 磷酸二氫單钾=PQ&lt; 鱗 fei 氮 一 ^ = Na2 HP〇4 # 2H2 Ο 氣化#3 人類血清白蛋白 聚花楸酸酯80 注射用水至 製備： 1〇〇毫克 12毫克 2毫克 180毫克 50毫克 20毫克 10毫升
使聚花楸酸g旨80、氯化鉤、磷酸二氫單奸及碑酸，
於注射用綱中；添加人類血清白蛋白；以加：：= 成份溶解；以構成所指《之體積；轉移至安瓿拖？ 實例VIII 瓦中。 組合物： 10毫克 300毫克 20毫克 2毫升 活性物質 甘露醇 人類血清白蛋白 注射用水至 88720 - 283 - 200413317 製備：
贫匄；以 轉移至小 使甘露醇溶於注射用士士· 加熱使活性成份溶解 玻瓶中；凍乾。 凍乾物用之溶劑： 20毫克 200亳克 1〇毫升 聚花楸酸醋80 = Tween 80 20臺 甘露醇 注射用水至 製備： 使聚花楸酸酯80與甘露醇溶於注射用水(wfl)中；轉移至安 瓿瓶中。
實例IX 片劑，含有20毫克活性物質 組合物： 活性物質 20毫克 乳糖 120毫克 玉米殿粉 40毫克 硬脂酸鎂 2毫克 波威酮(Povidone) K 25 18毫克 製備： 將活性物質、乳糖及玉米澱粉均勻地混合；以波威酮水溶 液粒化；與硬脂酸鎂混合；在壓片機中壓縮；片劑重量為200
毫克。 實例X 88720 284 - 200413317 歷囊’含有20臺吞活槐物質 組合物： _ 活性物質 20毫克 玉米澱粉 80毫克 咼度分散之碎石 5毫克 硬脂酸鎂 製備： 2.5毫克 將活性物質、玉米殿粉及碎石均勻地混合；與硬脂酸鎂混
合；將混合物在膠囊裝填機中，裝填至3號硬明膠膠囊内。 實例XI 栓劑，含有50臺♦.活性物質 組合物： 活性物質 50毫克 硬質脂肪（動物脂固體）足量至 17〇〇毫克 製備： 使硬質脂肪於約38°C下熔解；將磨碎之活性物質均勻地分 散於熔融態硬質脂肪中；於冷卻至約35〇c後，將其倒入已急 冷之模具中。
實例XII 可注-射溶液，每1皇^含有10毫舌性物質 組合物： 活性物質 10毫克 甘露醇 50毫克 人類血清白蛋白 10毫克 88720 285 - 200413317 注射用水至 1毫升 製備： - 使甘露醇溶於注射用水（Wfl)中；添加人類血清白蛋白；以 加熱使活性成份溶解；以Wfl構成所指定之體積；於氮氣體 下轉移至安瓿瓶中。
88720 - 286-

Claims (1)

  1. 200413317 拾、申請專利範圍： 1· 一種通式如下之CGRP拮抗劑 U \ V
    其中 A表不氧或瓴原子、苯基磺醯基亞胺基或氰基亞胺基， X表不氧或硬原子、視情況被Ci_6_烷基取代之亞胺基或 視情況被Cl-6_燒基取代之亞甲基， u表示c卜燒基、Q_6_烯基或c2 6_炔基，其中各亞甲基 可被至高2個氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟原子 取代， V表不氯或溴原子、胺基、甲胺基或羥基， W表不氫、氟、氣、溴或碘原子，二氟_或三氟甲基， R表不飽和、單-或二不飽和5•至'員氮、二氮、三氮、 氧氮、硫氮、硫二氮或s，s_二氧化_硫二氮雜環族基團， 其中上文所提及之雜環係經由碳或氮原子連結， 含有一或兩個鄰近氮原子之羰基或硫代羰基， 可在其中一個氮原子處被烷基取代， 可在一個或在兩個碳原子處，被烷基，被苯基、苯基 甲基秦基、聯苯基、P比淀基、二P井基、咬喃基、P塞 88720 200413317 吩基、吡咯基、1，3-噚唑基、丨，3_噻唑基、異唠唑基、 吡唑基_、1-甲基吡唑基、咪唑基或丨_甲基咪唑基取代 ’而取代基可為相同或不同，且 同時其中一個上文所提及不飽和雜環之一個烯烴雙键 ，可稠合至苯基、莕基、吡啶、二畊、^呤唑、噻吩 基、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉環，稠合 至視情況在氮原子處被烷基取代之喹啉冬酮環，或 稠合至咪唑或Ν-甲基咪唑環，或其中一個上文所提及 不飽和雜環之兩個烯烴雙键亦可各稠合至苯環， 同時被包含在R1中之苯基、吡啶基、二啡基、呋喃 基、嘧吩基、吡咯基、1，3-嘮唑基、丨，3_嘍唑基、異 唠唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或μ甲基 咪嗤基，以及在碳骨架中之苯并-、噻吩并-、吡啶 并-及一畊并稠合之雜環，可另外被氟、氯、溴或 琪原子，被烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亞 磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、苯基、二 氟甲基、三氟甲基、烷氧羰基、幾基、經基、胺基 、烷胺基、二烷胺基、乙醯基、乙醯胺基、丙醯基 胺基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、（4-嗎福啉基）羧基、（1-四氫吡咯基）羰基、（μ六氩吡啶 基）羰基、（六氫-1 一氮七圜烯基）羰基、（4-甲基-1-六 氫吡啩基）羰基、亞甲二氧基、胺基羰基胺基、烷醯 基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫 基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基單_、二_ 88720 200413317 或三取代’而取代基可為相同或不同， R2表示氫原子， 苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被環己基、苯基 、吡啶基、二畊基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 羧基、烷氧羰基、胺基羰基、胺基羰基胺基、乙醯胺基 、1-四氫吡咯基、1-六氫吡啶基、4-(1-六氫吡啶基）六氫 ρ比淀基、4-嗎福ρ林基、六氫-1Η-1-—氮七圜烯·基、[雙_(2_藉 乙基）]胺基、4-烷基小六氫吡畊基或4_(ω-輕基_C2_7-燒基）小 六氫说畊基取代， 苯基或吨淀基， 同時上文所提及之雜壤族基團與苯基可另外在碳骨架 中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二敦甲 基、三氟甲基、經基、胺基、Ci-3-烷胺基、二_(c卜3-烷基）胺基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、甲基磺醯基 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三 氟甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、胺基-3-烷基、 匸卜^烷胺基毛^烷基或二-^厂烷基:^胺基-^^烷基 單-、二-或三取代，且取代基可為相同或不同， R3表示氫原子，或Ci-3-烷基，視情況被苯基或吡啶基取 代， 同時C卜3_烷基可連結至存在於R2中之烷基，或存在於 R2中之苯基或吡啶基環，且彼等所結合之氮原子，係 形成環，或 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 88720 ,(11) 5200413317 R / 一- CR6R; :Y: (CR8R9)r、 R CR6R7 其中 Y1表示碳原子，或若R5為一對自由電子，則其亦可表 示氮原子，
    q與r，若Y1表示碳原子，則表示數目〇、1或2，或 q與r，若Y1表示氮原子，則表示數目1或2，
    R4表示氫原子、胺基、烷胺基、環烷胺基、二烷胺基 、N-(環烷基）-烷胺基、二環烷基胺基、羥基、烷基、 環坑基、胺基-C2_7-烷基、烷胺基-c2_7-烷基、二烷胺 基-C2_7_烷基、胺基亞胺基甲基、烷羰基、烷基磺醯基 、燒羰基胺基、烷基磺醯基胺基、N_烷羰基-N_烷胺基 、N-燒基磺醯基-N-烷胺基、胺基羰基胺基、烷胺基羰 基胺基、二烷胺基羰基胺基、環烷胺基羰基胺基、二 環燒基胺基羰基胺基、苯基胺基羰基胺基、胺基羰基 烷基、烷胺基羰基烷基、二烷胺基羰基烷基、胺基羰 基胺基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基或羧基烷基， 或若Y1不表示氮原子，則為羧基、胺基甲基、烷胺基 甲基或二烷胺基甲基， 苯基、苯基-Cu-烷基、吡啶基、二啡基、μ萘基、2-莕基、吡啶基羰基或苯基羰基，其可各在碳骨架中被 氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺醯基 88720 -4- 氧基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、乙醯胺基 胺基鼓基、胺基談基胺基、胺基談基胺基甲基、散 基、幾基、燒氧羧基、幾基院基、燒氧羰基燒基、燒 酶基、ω-(二烷胺基）烷醯基、ω-(二烷胺基）烷基、ω-(二 境胺基）經烷基、6&gt;(幾基）燒醯基、二氟甲氧基、三氟 曱氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲 基磺醯基單-、二-或三取代，而取代基可為相同或不 同， 飽和或單-或多不飽和4-至10-員氮環烷基，5-至10-員 氧氮-、硫氮、二氮_或三氮環烷基，6_至丨心員氮雙環 并或一鼠雙環燒基、1-、坑基-4-六氫ρ比淀基談基或4-燒 基+六氫批畊基羰基、；μ烷基斗六氫吡啶基胺基、^烷 基-4-六氫咐呢胺基羰基或μ烷基冰六氫吡啶基胺基磺 醯基， 同時上文所提及之單_與雙環狀雜環係經由氮或碳原子 結合， 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中之亞甲基可被羰基 或磺醯基置換， 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合至氮 、氧或硫原子之任何亞甲基，可被-或兩個氟原子取 代， 上又所提及％中〈單·與雙環狀雜環以及卜燒基冰六氣 吡啶基羰基-與4-烷基小六氫吡畊基羰基，可被c^_燒 基單或多取代，及/或 88720 200413317 被爷基、统酿基、二烷胺基、苯基羰基、吡啶基羰基 、叛基·、幾基烷醯基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷 氧羧基、胺基羰基、燒胺基羰基、垸基續醯基、環燒 基或環燒基烷基單取代，或被視情況在環中經烷基取 代之環燒基羰基、氮環烷基羰基、二氮環烷基羰基或 氧氮琢燒基幾基取代， 同時被包含在此等取代基中之脂環族部份基團各包 含3至10個環員，且雜脂環族部份基團各包含*至1〇 個環員，及 被包含在上述基團中之苯基與吡啶基可依次被氟、 氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺醯基氧 基、二氟甲基、三氟甲基、輕基、胺基、乙醯胺基 、胺基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基胺基甲基、 氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基 、烷醯基、(二烷胺基）烷醯基、ω-(羧基）烷醯基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲 基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基單_、二-或三取代， 而取代基可為相同或不同， R5表示氫原子， 4 -燒基，而未分枝烷基可在ω位置被苯基、吡啶基 、二畊基、胺基、烷胺基、二烷胺基、1-四氫吡咯基 、1-六氫吡啶基、4-甲基小六氫吡畊基、4-嗎福啉基或 六氫-1Η-1-—氮七圜晞基取代， 烷氧羰基、氰基或胺基羰基，或若Υ1表示氮原子，則 88720 亦為一對自由電子， 或若Y1-不表示氮原子，則亦為氟原子，或 f Y1表示碳原子，則R4與R5 一起表示4_至7_員環脂族 環，其中一或兩個亞甲基可被_顺_或七(烷基）_基團置 換，且一或兩個另外之亞甲基可被羰基置換， 同時在上文所提及基團R4内結合至氮原子之氫原子 可被保護基置換， R6與R7，其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子 、烷基或二烷胺基，或若γ1不表示氮原子，則亦 為氟原子，及 R與R9，其可為相同或不同，各表示氫原子或&amp; 烷 基、羧基或心^-烷氧羰基， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基與烷氧基 以及存在於其他所指定基團内之烷基，係包含1至7個碳 原子，且可為直鏈或分枝狀，同時各亞甲基可被至高2個 氟原子取代，且各甲基可被至高3個氟原子取代， 所有上文所提及之環烷基以及存在於其他所指定基團内 之環燒基，除非另有述及，否則可包含3至1〇個碳原子， 而各亞甲基可被至高2個氟原子取代， 所有上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或 &gt;臭原子，被氰基或經基單-、二-或三取代，且取代基可 為相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、水合物、 混合物，及其鹽以及此鹽之水合物。 88720 2·根據中請專利第1項之通式ω化合物，其中 A’ U, V，W，X，R2及R3均如申請專利範圍第i項中之定義，且 R表不單_或二不飽和孓至'員氮、二氮、三氮或硫氮雜 環族基團， 其中上文所提及之雜環係經由碳或氮原子連結， 含有一或兩個鄰近氮原子之羰基， 可在碳原子處被苯基、吡啶基、二畊基、嘧吩基、吡 各基、1，3-噻唑基、異嘮唑基、吡唑基或μ甲基吡唑基 取代，且 其中一個上文所提及不飽和雜環之一個烯烴雙鍵可稠 合至苯基、萘基、吡啶 '二畊、嘍吩基或喹啉環，或 稠合至1Η-喹啉冬酮環，視情況在氮原子處被甲基取代， 同時被包含在R1中之苯基、ρ比咬基、二ρ井基、喧吩 基、吡咯基、1，3-嘍唑基、異噚唑基、吡唑基或卜 甲基吡唑基，以及在碳骨架中之苯并_、吡啶并_及 二畊并稠合之雜環，可另外被氟、氣、溴或碘原子 ，被烷基、烷氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、 羥基、胺基、烷胺基、二烷基禮基、乙醯胺基、乙 醯基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基單_、二-或 三取代，而取代基可為相同或不同， 同時上文所提及之烷基或被包含在上述基團中之烷基， 除非另有述及，否則含有1至7個碳原子，且可為分枝或 未分枝，同時各亞甲基可被至高2個氟原子取代，且各甲 基可被至高3個氟原子取代，及 88720 200413317 文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氯或溴原 子，或被氰基或羥基單·、二-或三取代，且取代基可為 相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 3·根據申請專利範圍第1項之通式（I)化合物，其中 人认乂\^，又112及113均如申請專利範圍第1項中之定義，且 R1表不單不飽和5_至7-員二氮或三氮雜環族基團， 同時上文所提及之雜環係經由氮原子連結， 含有鄰近氮原子之羰基，且 可另外在碳原子處被苯基取代， 且同時其中一個上文所提及不飽和雜環之一個烯烴雙 鍵’可稠合至苯基、噻吩基或喹啉環， 同時被包含在R1中之苯基以及碳骨架中之苯并稠合 雜環，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲 氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、 垸胺基、二烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基、二 氟甲氧基或三氟甲氧基單-、二-或三取代，而取代 基可為相同或不同，但較佳為未經取代，或被氟、 氯或溴原子，或被甲基或甲氧基單取代， 同時’除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及 存在於其他基團内之烷基，係包含1至7個碳原子，且可 為直鏈或分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可 另外被氟、氣或溴原子，或被氰基或羥基單-、二-或三 38720 -9- 200413317 取代，而取代基可為相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 4·根據申請專利範圍第丨項之通式①化合物，其中 A，U，V，W，X，R2及R3均如申請專利範圍第i項中之定義，且 R1表示4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-i，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡 哫-1-基、4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基 、4-(5-銅基各苯基-4,5-二氫]，2,4-三唑小基）_六氫吡啶小基、 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪吐并[4,5-c]p奎琳_3-基）-六氫P比啶小基、4- 〇酮基-1，2_二氫塞吩并[3,4命密淀各基）_六氫峨淀小基、 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-嘍吩并[3,2-d)嘧啶！基）-六氫吡啶小基 、4-(5-S同基-4,5,7,8-四氫_2-硫-4,6-二氮-奠_6_基）-六氫吡啶小基 、4-(2酮基-1，2,4,5-四氫-隹吩并[3,2-d]]}二氮七圜各基）_六 氫吡啶小基、4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫^塞吩并[2,3哥1，3-二氮七 圜-3-基）-ττ氫峨淀-1-基，或4-(2_酮基-1，4-二氫-2H&lt;塞吩并[2,3- d]口密咬-3-基）-六氮卩比淀-1-基， 同時上文所提及碳骨架中之單-與雙環狀雜環可另 外被甲氧基單取代， 同時上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氟、氣或 &gt;臭原子，被氰基或藉基單-、二-或三取代，且取代基可 為相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 5.根據申請專利範圍第1項之通式（I)化合物，其中 88720 -10- 200413317 A，U，V，W，X及R1均如申請專利範圍第i項中之定義，且 R2表示氫原子，或 苯基甲基，或C2|烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基 、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧羰基、 胺基羰基' 胺基羰基胺基、乙醯胺基、^四氫吡咯基、卜 六氫吡哫基、4-嗎福啉基、[雙_(2邊乙基胺基取代，
    同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架 中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲 基、三氟甲基、羥基、胺基、Ch_烷胺基、二_(Ch_ 烷基胺基、乙醯胺基、胺基羰基、氰基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、胺基_Ci_3_燒基、Ci 3·烷胺基_Ch_ 烷基或二_(Ci-3_烷基）_胺基_CV3-烷基單…二·或三取代 ’且取代基可為相同或不同， R3表示氫原子或Ci3_烷基， 同/寺燒基可連結至存在於R2中之烷基，或存在於 R2中之苯基或吡啶基環，及彼等所結合之氮原子，係 形成i至7-員環，或 R2 ife. P3 /、八和所包圍之氮原子一起表示通式如下之美團 R5 &quot;
    人 N· \cr6r7- .(CRgRg)r
    CRaR7 .(11) 其中 γ表不碳原子，或若R5表示一對自由電子，則其亦可 88720 •11- 200413317 表示氮原子， q與r，若γΐ表示碳原子，則表示數目〇或丨，或 q與r，若γΐ表示氮原子，則表示數目1或2， R4表不氫原子、趟基、胺基、燒胺基、C3.6.環.垸胺基 、N-Af環烷基）_烷胺基或二烷胺基、烷基、三氟甲 基、Cy環烷基、二烷胺基烷基、羧基烷基、烷 乳羰基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基或N_(燒基 續醯基）-垸胺基， 或若Y1不表示氮原子，則其表示羧基或二烷胺基甲基， 苯基、苯基烷基、吡啶基或二畊基，其每一個可 被氟、氣或溪原子，或被三氟甲基羰基、甲基或甲氧 基取代， 飽和或單-或多不飽和4-至7_員氮環烷基，5_至7•員氧 氮-、一氮或二氮環烷基，'至9_員氮雙環并或二氮雙 環燒基，1H4-六氫峨$基胺基或^縣冰六氫咐咬 基胺基績酿基， 同時上又所提及之單_與雙S狀雜環係、經&amp;氮或碳 原子結合， 上文所提及單-與雙環狀雜環之亞甲基可被羰基或 續醯基置換， 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合 至氮、氧或硫原子之任何亞甲基，可被一或兩個氣 原子取代， 上文所提及之單-與雙環狀雜環可被一或兩個C1_3. 88720 -12- 200413317 烷基取代，其中各亞甲基可被至高2個氟原子取代 ，且洛甲基可被至高3個氟原子取代，及/或 被c3 _ 6 -環fe基-Cl _ 3 -燒基、字基、C卜4燒醯基、二-(Ci 3 烷基）-胺基或Ci_3烷基磺醯基，被烷氧羰基、；氧談 基、彡元乳幾基燒基、叛基或叛基燒基取代，
    R5表示氫原子、C! -3 基或垸氧羧基，或 右*Y表不氣原子，則其亦可表示一對自由電子，或 若Y1表示碳原子，則R4與R5 一起表示5_至孓員環脂族 環，其中一或兩個亞甲基可被_NH4_N(甲基）基團置換 ，且一或兩個另外之亞甲基可被羰基置換， R6與R7 ’纟可為相同或不同，於各情況中纟示氫原子 或cn燒基或二_(Ch-燒基）-胺基，及 R與R9,其可為相同或不同，於各情況中表示氯原3 或&lt;^-3-燒基、羧基*Ci 3_烷氧羰基， 而除非另有述及’否則所有上文所提及之燒基以及存名
    於其他基團内之垸基，係包含丨至7個碳原子，且可為直 鏈，分枝狀’且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外 被氟、氯或溴原子，或被氰基⑱基單·、二_或三取代 ’且取代基可為相同或不同， =變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 異鹽。 A，U，V，W，X及Ri均如申請專利範圍第工項乏、a產 R2表示苯基甲基，或燒基，其可在J::， j钍ω位置被苯 88720 -13- 200413317 胺基、烷胺基或二烷胺基取代， 同時上文所彳疋及之苯基可被胺基-Ci 3_燒基、qI烷胺 基A，3燒基或二-(Ch-烷基）_胺基_Ci·3^基取代，或 R3表示氫原子或Cl_3_燒基， ^與^和彼等所結合之氮原子一起表示7-二甲胺基甲基. UA5-四氫各苯并一氮七圜埽基_3_基或2_胺基-4,5,7,8_四氫 4吐并[4,5-d]—氮七圜晞冬基-基團，或
    R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如下之基團 FT 人 ：Y： CR6R7 R4 ,(11) 其中 Y1表示碳原子，《若R5表示一對自由冑子，則其亦可 表示氮原子， q與r，若Y1表示碳原子，則表示數目〇或i，或 q與r，若Υι表示氮原子，則表示數目1或2， R4表示氫原子， 苯基、芊基或吡啶基，其可在各情況中被氟 原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， 氯或溴
    經基、羧基、甲基、三氟甲基 正-丙基、苯基、對- 甲苯基、對_三氟f基羰基.苯基、對似甲胺基丙基)_ 苯基、胺基、宇基、第三-丁基胺基、二甲胺基、二乙 胺基、二乙胺基甲基 2- —甲胺基乙基、2- 二乙胺基 88720 -14- 200413317 乙基、5-胺基戊基、甲氧羰基、甲氧羰基甲基、全氫_ 氮七阖稀-1-基、4_甲基-全氫_1，4_二氮七圜小基、丨_甲 基七六氫吨咬基-4-基、4-六氩吡畊小基、屯乙醯基·六氫 外匕呼七基、4-環丙基甲基-六氫吡畊小基、四氫吡咯小 基心乙基-六氫吨畊小基、4-異丙基_六氫批畊小基、 ’、氫吡啶小基、六氫吡啶冰基、嗎福4冰基、4,4-二氟_ 氫吡啶-1-基、1-甲基-1-氮-雙環并[3 21]辛冰基或4-甲 基7氫批啡-1-基、4-乙基六氫p比畊·ι_基、丨_甲基-六氫 口比咬-1-基、4-羧甲基-六氫吡畊_1_基、丨_羧甲基_六氫吡 淀^基、4_苄氧羰基-六氫吡畊·1_基、1-乙氧羰基甲基-”氫吨咬冰基、一氮四圜-1-基、5-甲基-2,5-二氮-雙環并 [2·2·1]庚-2-基、1-苄基_六氫吡啶_4_基、4·苄基-六氫吡畊· 1基、4-一甲胺基甲基-1-苯基、2,2,2_三氟^乙基-六氫ρ比呼 小基、1-甲基磺醯基六氫吡啶_4_基、六氫吡啶小基-甲 基、1-甲基-六氫吡啶-4-基-胺基、甲基磺醯基胺基、Ν-甲基磺醯基-Ν-甲胺基、Ν-(環戊基）_甲胺基、1，1-二酮基-λ6-異嘍唑啶-2-基、2-酮基-全氫-1，3-哼畊-3-基、環己基 、2-酮基-四氫咪唑小基、2-甲基-咪唑小基、4-甲基-咪 唆小基、4-魂吐-2-基、2,4-二甲基-咪峻-1-基、4-咪唆-1-基、1，2,4-三唑小基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基-甲基磺醯基、1Η-咪唑-4-基、4-乙氧羰基 甲基氮ρ比哨 -1_基、1-乙氧談基-六氮ρ比淀-4-基、4_第 二-丁氣幾基甲基-六氯17比_ -1-基、1-(2,2,2-三氟(乙基）-六 氫吡啶斗基、4-甲基磺醯基-六氫吡畊小基、2-羧基-4-甲 88720 -15- 200413317 3-¾:基-4-甲基-六氫峨畊基、孓乙
    而除非另有述及， 述及’否則所有上文所提及之烷基以及存在 基-六氫吨畊-1-基、 氧羰基斗甲基-六金 於其他基團内之烷基，係包含丨至7個碳原子，且可為直 鏈或分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外 被氟、氯或溴原子，被氰基或羥基單-、二-或三取代， 且取代基可為相同或不同， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 7·根據申請專利範圍第1項之通式①化合物，其中 Α表示氧原子、氰基亞胺基或苯基磺醯基亞胺基， χ表示氧原子、亞胺基或亞甲基， υ表示未分枝（^-6-烷基、C2_4_烯基或C2-4-块基，其中 各亞甲基可被至高2個氟原子取代，且甲基可被至高3 個氟原子取代， ¥表示胺基或羥基，及 W表示氫、氯或溴原子或三氣T基’ 88720 -16 - 200413317 R1表示單不飽和5_至7·員二氮或三氮雜環族基團， 同時上又所提及之雜環係經由氮原子連結， 含有鄰近氮原子之羰基， 可另外在碳原子處被苯基取代，且 其中一個上文所提及不飽和雜環之一個烯烴雙键可稠 合至苯基、嘧吩基或ρ查琳環， 同時被包含在R1中之苯基以及在碳骨架中之苯并稠 合雜環可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲 氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、胺基、 烷胺基、二烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基、二 氟曱氧基或三氟甲氧基單-、二-或三取代，而取代 基可為相同或不同，但較佳為未經取代，或被氟、 氣或溴原子，或被甲基或甲氧基單取代， R2表示氫原子，或 苯基甲基或Ο：2-?-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、 备基、胺基、燒胺基、二坑胺基、垸氧黢基、叛基、胺 基羰基、胺基羰基胺基、乙醯胺基、μ四氫吡咯基、μ 六氫吡啶基、4-嗎福啉基或[雙-(2-輕乙基）]胺基取代， 同時上文所提及之雜環族基團與苯基可另外在碳骨架 中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲 基、二氟甲基、輕基、胺基、C卜3 -燒胺基、二-(匸卜3 -說基）-胺基、乙酿胺基、胺基幾基、氰基、二氟甲氧 基、二氟甲氧基、胺基-C!-3-燒基、Cp 3-燒胺基-Ci-3· $元基或一 -(Cl - 3 -燒基）-胺基-Cl - 3 -燒基單-、二-或三取代 88720 -17- 200413317 ’且取代基可為相同或不同， R3表示氫原子或Ci_3 -纟完基， 同時Ci _ 3 -燒基可連結至存在於R2中之境基，或存在、 R2中之苯基或吡啶基環，及彼等所結合之氮原子， 形成5-至7-員環，或 ' 下之基團 R2與R3和所包圍之氮原子一起表示通式如 R° /\*/z(CR8R9)r、 Ν· cr6r7 R4 ，⑼ 其中 Y表示峡原子，或若R5表示一對自由電子，則其亦可 表示氮原子， q與r，若Y1表示碳原子，則表示數目〇或1，或 q與r，若Y1表示氮原子，則表示數目1或2， R4表氫原子、羥基、胺基、烷胺基、（^^環―燒胺基 、N-(C3_6·環基）-燒胺基或二燒胺基、垸基、三氟甲 基、C3_6_環燒基、二烷胺基厂烷基、羧基烷基、烷 氧羰基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基或N-(烷基 績酿基）-燒胺基， 或若Y不表示氮原子’則其表示羧基或二燒胺基甲基， 苯基、苯基-Ci-3-烷基、吡啶基或二啡基，其可在各情 況中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲 氧基取代， 88720 -18- 200413317 飽和或單-或多不飽和4-至7-員氮環烷基，5_至7-員氧 氮_、二氮-或二氮裱烷基，7-至9-員氮雙環并-或二氮 雙環烷基，1-烷基-4-六氫吡啶基胺基或^烷基斗六氫外匕 途基胺基績酿基’ 同時上文所提及之單-與雙環狀雜環係經由氮或碳 原子結合， 上文所提及單-與雙環狀雜環之亞甲基可被羰基或 績酿基置換， 在上文所提及之單-與雙環狀雜環中，未直接結合 至氮、氧或硫原子之任何亞甲基，可被一或兩個氟 原子取代， 上又所提及之單-與雙環狀雜環可被一或兩個c丨_厂 烷基取代’其中各亞甲基可被至高2個氟原子取代 ，且各甲基可被至高3個氟原子取代，及/或 可被Cy環虎基-Cu-垸基、芊基、Ch燒醯基、二一 (c^3-燒基）_胺基或Ci 3_烷基磺醯基，被烷氧羰基、 下氧羰基、说氧羰基燒基、羧基或致基燒基取代， R5表不氫原子、c卜3_烷基或烷氧羰基，或 右γ表不氮原子，則其亦可表示一對自由電子，或 若Y1表示碳原子，則於與R5 一起表示5_至6_員環脂族 % ’其中—或兩個亞甲基可被或_N(甲基）基團置換 ’且一或兩個另外之亞甲基可被一或兩個羰基置換， R與R7 ’其可為相同或不同，於各情況中表示氫原子 或^3·燒基或二-(Ch-貌基）_胺基，及 88720 -19- 200413317 示氯原子 R8與R9 ’其可為相同或不同，於各情況中表 或q 燒基羧基或Cw燒氧羰基， 而除非另有述及，否則上文所提及之烷基或被包含在上 述基團中之烷基，係含有1至7個碳原子，且可為分枝或 未分枝’且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外被氣 '氯或溴原+，被氰基或幾基單_、二或三取代，且取 代基可為相同或不同，
    其互變異構物、對掌異構物、非對映異構物、混合物及 其鹽。 8.根據申請專利範圍第丨項之通式（1)化合物，其中 A表示氧原子， X表示氧原子、亞胺基或亞甲基， ϋ表TF甲基、乙基、C2_4_烯基或块基，其中亞甲基 可被至高2個氟原子取代，且甲基可被至高3個氟原子取 代， V表示胺基或羥基， w表示氫、氣或溴原子或三氟甲基， R1表示4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡 啶小基、4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-峻唑啉各基）_六氫吡啶小基 、4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫_1，2,4-三複]_基六氫吡啶小基、 4-(2-酮基-1，2-二氫-咪唑并[4,5-c]喳啉基）_六氫吡啶小基、咎 (2-酮基-1，2-二氫-4H-噻吩并[3,4-d]嘧啶基）_六氫吡啶小基、 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-噻吩并[3,2-d]嘧啶各基）_六氫吡啶+基 、4_(5_酮基-4,5,7,8-四氫H4,6-:氮_英各基y六氫吡啶·^基 88720 -20- 200413317 、4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-嘧吩并[3,2-d]-l，3-二氮七圜-3-基）-六 氫吡啶-1-基、4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-嘧吩并[2,3-(1]-1，3-二氮七 圜_3_基）-六氫吡啶小基，或4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-嘧吩并[2,3-d]口密咬-3-基）-六氫ρ比淀-1-基， 同時上文所提及在碳骨架中之單-與雙環狀雜環可另外 被甲氧基單取代，
    R2表示苯基甲基或C；2_7-烷基，其可在ω位置被苯基、胺 基、烷胺基或二烷胺基取代， 同時上文所提及之苯基可被胺基_c卜3_烷基、Ci 3-烷胺 基-C卜3-燒基或二-(C卜3_燒基）-胺基_c1-3_燒基取代，或 R3表示氫原子或Ch-垸基， R MR和彼等所結合之氮原子一起表示7_二甲胺基甲基 ’ ’，四氫各苯并一氮七圜烯基各基或2_胺基四氫 口塞峻并[4,5&lt;1—氮七圜晞各基-，或 RWR和所包圍之氮原子-起表示通式如下之基團 R5 其中 人 ：Y 、CR6R7 •R4 } (III)
    則其亦y γ1表示碳原子，或若R5表示—對自由電子 表示氮原子， 88720 -21 - 200413317 R4表示氫原子， 苯基、_苄基或吡啶基，其可在各情況中被氟、氯或溴 原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代， #空基、羧基、甲基、三氟甲基、正-丙基、苯基、對-甲苯基、對-三氟甲基羰基-苯基、對_(3_二甲胺基丙基）_ 苯基、胺基、芊基、第三-丁基胺基、二甲胺基、二乙 胺基 '二乙胺基甲基、2-二曱胺基乙基、2-二乙胺基 乙基、5-胺基戊基、甲氧羧基、甲氧羰基甲基、全氩_ 一氮七圜烯-1-基、4-甲基-全氫-i，4-二氮七圜小基、丨_甲 基小六氫吡啶基-4-基、4-六氫吡畊基、4_乙醯基-六氫 外匕畊-1-基、4-環丙基甲基-六氫吡畊_丨_基、四氫吡咯+ 基、4-乙基·六氫吡畊小基、ζμ異丙基-六氫吡畊小基、 六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、嗎福啉_4_基、4,4-二氟-1-六氫ρ比症小基、1-甲基小氮-雙環并[3·2·ΐ]辛-4-基、4-甲 基-穴氫外b ρ井-1-基、4-乙基六氫ρ比π井_ι_基、μ甲基-六氫 外匕啶-1-基、4-羧甲基-六氫吡畊-1-基、^致甲基_六氫吡 啶-4-基、4-芊氧羰基-六氫吡啡-1-基、μ乙氧羰基甲基-六氫叶b啶-4-基、一氮四圜-1-基、5-甲基-2,5-二氮-雙環并 [2·2·1]庚基、1-芊基-六氫吨咬冰基、4_芊基-六氫ρ比畊-1-基、4-二甲胺基甲基·1-苯基、2,2,2-三氟乙基-六氫吡啩 -1-基、1-甲基磺醯基-六氮吡啶4•基、六氫吡啶小基-甲 基、1-甲基-六氫吡啶-4-基-胺基、甲基磺醯基胺基、Ν-甲基磺醯基-Ν-甲胺基、Ν-(環戊基）_甲胺基、1，丨_二酮基_ λ6-異ρ塞吐淀-2-基、2-酮基-全氫_1，3-。号畊基、環己基 88720 -22- 200413317 、2-酮基-四氫咪唑基、2-甲基_咪唑小基、4_甲基_味 唑小基·、‘嘍唑冬基、2,4-二甲基-咪唑小基、孓咪唑+ 基、1，2,4-三唑小基、；[_氮-雙環并[2·2·2]辛各基、^甲基 六氫吡啶斗基-甲基磺醯基、1H-咪唑-4-基、4-乙氧羧基 甲基-六氫吡畊小基、1-乙氧羰基-六氫吡啶斗基、屯第 二-丁氧羰基甲基-六氫吡畊小基、1-(2,2,2_三氟乙基 &gt;六 氫p比淀-4-基、4-甲基績醯基-六氫峨畊小基、2_叛基_4、甲 基-六氫吡畊-1-基、3-羧基冰甲基-六氫吡畊+基、厶乙 氧羰基斗甲基·六氫吡畊小基、3-乙氧羰基斗甲基-六氫 t井小基或4_(2,2,2-三氟乙基）-六氫吡畊+基， R表π氫原子、甲基，或若γΐ表示氮原子，則其亦可 表示一對自由電子，或 若Υ1表示碳原子，則R4與R5 一起表示^甲基-亞六氫吡 淀-4-基、亞環己基或亞四氫咪峻_2,4-二嗣—5-基， R與R7於各情況中，表示氫原子或二甲胺基，及 R與R於各情況中，表示氫原子、叛基或乙氧談基， 而除非另有述及，否則所有上文所提及之烷基以及存在 於其他基團内之烷基，係包含丨至7個碳原子，且可為直 鏈或分枝狀，且上文所提及之芳族與雜芳族基團可另外 被氟、氯或溴原子，或被氰基或羥基單_、二-或三取代 ’且取代基可為相同或不同， 其對掌異構物、非對映異構物及鹽。 9·根據申請專利範圍第1項之下列通式①化合物： ⑴⑻-2香胺基_3-氯基·5_三氟甲基_苹基）_Η4_(4_甲基_六氫 88720 -23- 200413317 叶匕口井-1·基）-六氫p比淀-1-基]-4-[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四氫-1，：)-苯并二氮七圜-3-基）六氫1f7比淀小基]-丁 一酮’ (2) 2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-芊基）小(1’_甲基-[4,4，]雙六 氫吡啶基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六 鼠1^比淀-1-基]-丁 -1，4-二銅’ ⑶ 2-(4-胺基：氣基-5-三氟甲基-芊基）小[4-(4-甲基-六氫吡 畊小基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉 -3-基）-六氫吨淀小基]-丁-1，4-二酮， (4) 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）小[1，4]雙六氫吡啶基 -Ρ-基-4-[4-(2-S同基_1，4_二氮-2H-卩奎也淋各基）-六氫卩比淀-1-基]-丁-1，4-二酮， (5) 2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-酮基-1，4-二氩-2H…奎吐4 -3-基）-六氮吡啶-1-基]小(4-吡啶_4_基-六氫吡 p井-1-基）-丁 -1，4-二酉同， (6) 2-(4•胺基各氯基-5-三氟甲基-芊基）小[4-(1-甲基-六氫吡 啶冬基胺基）-六氫吡啶-1-基]冰[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳 唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， ⑺ [4-(1·{2-(4-胺基-3_氣基-5-三氟甲基-字基）-4-酮基-4-[Φ(2· 酉同基-1，4-二氫-2Η-4：唑淋-3-基）-六氫ρ比淀-1_基]-丁醯基}-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊-μ基]-醋酸， ⑻甲基（Γ-{2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4_酮基-4_[4_ (2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-丁醯 基}-[4,4f]雙六氫吡啶基_1_基）_醋酸鹽， ⑼（1’-{2-(4_胺基-3_氯基-5-三氟甲基-字基）_4删基-4-[Φ(2-酮 88720 -24- 200413317 基-1，4-二氫-2H-p奎吐琳-3-基）-六氫峨咬-1-基]-丁酿基卜 [4,4’]雙7T鼠ρ比淀基-1-基）-醋酸， (10) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）_六氫，比淀_ 1·Ί fei -[〇R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）_2_ι 4，-雙 六氫吡啶基-Γ-基-2-酮基-乙基]-醯胺， (11) 4-(2-銅基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫外[：淀_ 1-叛酸-|XR)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-2_(4-二甲 胺基•六氫吡啶-1-基）-2-酮基·乙基]-醯胺， (12) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫说咬· 1-叛酸-[讲)小(4-胺基-3-氯基-5-三乳甲基-;基）-2-酉同基-2_ (4-吡淀冰基-六氫吡畊_1_基）-乙基]-醯胺， (13) 4_(2_酮基_1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3_基）-六氫吡淀_ 1-叛酸-!XR)-l-(4-胺基-3_氯基-5_三氟甲基基）-2-(Γ-甲基 -4,4f-雙7Τ氮卩比淀基-1-基）-2-嗣基-乙基]-酸胺， (14) 4-[l-((R)_3-(4-胺基各氯基-5_三氟甲基-苯基）_2-{[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四鼠-1，3-麥并一氣七圜-3-基）_六氮p比淀-1-談基]_ 胺基}-丙醯基）-六氫吡啶-4-基]-六氫吡畊-1-叛酸芊酯， (15) [l’-((R)-3-(4-胺基-3-氯基-5_三氟甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四鼠-1，3-冬并—鼠七園-3-基）-六氮p比淀-1-談基]_ 胺基卜丙醯基）-4,4’-雙六氫吡啶基-1-基]_醋酸乙酯， (16) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3-基）-六氫吡啶-1-羧酸-{(R)-l-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-2-[4-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基）-六氫吡啶小基]-2-酮基-乙基}-醯胺 88720 -25- 200413317 (17) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶_ 1-叛酸-{(R)-l-(4-胺基各氣基士三氟甲基爷基）_2_[4_(1甲 基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊+基]_2，基-乙基卜醯胺 (18) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）_六氫吡啶_ 1-羧酸-[(R)-l-(4-胺基-3-氯基_5-三氟甲基彳基）-2-(4一氮 四圜-1-基-六氫吡啶-1-基）_2_酮基_乙基]遞胺， (19) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶- 1-羧酸-{(R)小(4-胺基各氯基士三氟甲基-爷基）_2_[4-(5-甲 基一氣-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-六氫p比淀+基]酮基 -乙基}-醯胺， (20) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜冬基）_六氫吡淀_ 1-叛酸-[⑻· 1-(4-胺基-3-氯基-5·三氟甲基爷基）-2-酮基-2-(4-六氫吡畊_1_基-六氫吡啶_1_基）_乙基]_醯胺， (21) [Γ-(⑻-3-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比症-1-羰基]· 胺基}-丙醯基）-4，心雙六氫p比淀基-1-基]-醋酸， (22) 4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫说啶-1-羧酸-[1-(4-胺基-3·•氯基-5-三氟甲基-苄基）-2-1，4’-雙六氫 p比淀基-1’-基-2-酉同基-乙基]-酿胺’ (23) (S)-2-(4-胺基-3_溴基-5-三氟甲基-苄基）小[4_(4_甲基-六氫 叶匕畊小基）-六氫吡啶小基]斗[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫p比淀小基丁 二酮’ (24) (S)-2-(4-胺基-3-溴基-5-三氟甲基基）_4-[4-(2_酮基- 88720 -26- 200413317 1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜-3-基）六氫口比啶小基]-1-(4-叶匕啶-4-基·六氫吡畊小基）-丁 -1，4-二酮， (25) (S)-2-(4-胺基各溴基-5-三氟甲基·爷基）小1，4’-雙六氫吡啶 基-1 -基-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四鼠-1，3-冬并—氮七園基）-六戴^卩比-1-基]-丁 -1，4-二酉同， (26) ⑸-2-(4-胺基-3-&gt;臭基-5-三氣甲基-卞基）-1-[4-(1-甲基-7T氮 吡啶-4-基）-六氫吡畊小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (27) ⑸-2-(4-胺基各溴基—5-三氟甲基-罕基）小(1’-甲基-4,4’-雙 六氮1^比咬基-1-基）-4-[4-(2-@同基-1，2,4,5-四氣-1，3-苯并二氮 七圜-3-基）_六氮p比淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣， (28) (S)-2-(4-胺基-3-三氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-六氫吡畊小 基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二 氮七圜_3_基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4_二酮， (29) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-罕基）-1-(4_二甲胺基-六 氫吡啶-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-ττ氣卩比咬-1-基]-丁 -1,4-二嗣， (30) (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-节基）-1-(3-二甲胺基-六 氫吡啶小基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁-1，4-二酮， (31) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）·4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫ρ比淀-1-基]小(4-四氫p比嘻-1-基-六氫卩比淀-1-基）-丁 -1，4-二酉同， (32) ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基-爷基）-1-(Γ-甲基_4,4’_雙 88720 -27- 200413317 六氫吡啶基_1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基）-六氫ρ比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮’ (33) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基基）小[4-(4•環丙基甲 基_六氩卩比p井-1-基）-六氫卩比淀-1-基]-4-[4-(2-酿I基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮 (34) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-节基）小(4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶小基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (35) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2_S同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-六氮p比淀-1-基]-1-(4-全氫一氮七圜晞-1-基-六氫p比淀-1-基）-丁 -1，4-二酮， (36) (S)-2-(4-胺基-3_氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基·全氫- 二氮七圜小基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫ρ比咬小基]-丁 _1，4_二酮 1 (37) ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-異丙基-六 氫吡畊-1-基）-六氫吡啶小基]斗[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-基]•丁 -1，4-二酮， (38) (S)-2-(4-胺基-3_氯基—5-三氟甲基-字基）小1，4’-雙六氫吡啶 基-1’-基冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫说咬小基]•丁 -1，4-二酮， (39) (S)-2_(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基4基）小[4-(1-甲基-六氫 叶匕啶-4-基）-全氫]，4-二氮七圜-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5- 88720 -28- 200413317 四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶-1-基]-丁 -i，4-二 酮，_ (40) (S)_2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-1_[3-(4-甲基-六氫 吡畊-1-基）·一氮四圜小基]-4-[4-(2-酮基]，2,4,5-四氫-1，3-冬并一氮七圜-3-基）-六氯ϊ7比咬-1-基]-丁 -1，4-二嗣’ (41) ⑻-2-(4-胺基各氣基三氟甲基-芊基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶-1-基]-1-(3-四氮17比洛-1-基^氮四園_1_基）-丁 -1，4-二酉同’ (42) ⑸-2-(4-胺基-3-氣基：三氟甲基-芊基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-1-(3-六氫吡啶-1-基一氮四圜小基）-丁 -1，4-二酮， (43) (S)-2-(4_胺基各氯基-5_三氟甲基-爷基）小(3-二乙胺基-一 氮四圜-1-基）-4-[4-(2-酮基_1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (44) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小(4·一氮四圜-1-基-六氫卩比咬-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基）-六氩吡啶小基]•丁 -1，4-二酮， (45) (S)-l-[4-(4-乙醯基-六氫I?比4 -1_基）-六氫p比淀-1-基]-2-(4-胺 基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -Μ-二酮， (46) (S)-2-(4-胺基_3_氯基-5-三氟甲基爷基）小(4-二乙胺基甲 基·六氫吡啶_1_基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜各基）-六氫p比喊-1-基]-丁 -1，4-二酮’ (47) (S)-2-(4_胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-乙基六氫 88720 -29- 200413317 口比呼-1-基）-六氫p比淀小基]-4-[4-(2-酉同基-1，2,4,5_四氨-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (48) (S)-2-(4-胺基各氣基-5-三氟甲基-爷基）乙基-六氫 口比啶斗基）-六氫吡畊小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-冬并一氮七圜各基）-六氮p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酬’ (49) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氣七圜-3-基）-ττ氣口比違_1_基]-1_ (3,4,5,6-四氫-2ίί-4,4，-聯吡啶基-1-基）-丁 -1，4-二酮， (50) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基-卞基）-4-[4-(2- @同基_ 1，2,4,5-四氮-1，3-私并二氮七圜-3-基氮p比淀-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-六氫吡畊-1-基）-丁 -1，4-二酮， (51) (S)_2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基-卞基）-4-[4-(2-酉同基_ 1，2,4,5-四氣_1，3-冬并二氮七園-3-基鼠1^比淀-1-基]-1-(3_ 全氳一氮七圜烯小基-一氮四圜小基）-丁 -1，4-二酮， (52) ⑸_2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-宇基）-1-[4-(1-卞基-7T氮 吡啶-4-基）-六氩吡畊小基]-4-[4_(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-本并—氣七園-3-基）-ττ氣p比淀·1-基]丁 -1，4-二嗣’ (53) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-二氣甲基-卞基）-1-[4-(4-卞基氮 外匕畊-1-基）-六氫吡啶小基]冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-冬并一氮七園-3-基風p比淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣’ (54) ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小(7-二甲胺基甲 基-1，2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四鼠-1，3-苯并二氣七圜-3-基）氮p比淀-1-基]-丁-1，4-二酮， 88720 -30- 200413317 (55) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4•二甲胺基 甲基，苯基）-六氫p比淀-1-基]-4_[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氫_1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 二酮， (56) (S)-2-(4*胺基-3-氯基-5-三氟》甲基基）-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1,3-苯并二氣七圜-3-基）-ττ鼠p比淀-1-基]-l-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-六氮t?比令-1-基]-7T氣ρ比淀小基}-丁-1，4-二酮， (57) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氣甲基-爷基甲燒續縫基- | 4,4’-雙六氫吡啶基小基）冰[4-(2酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并 二氮七圜-3-基）-六氫ρ比淀-1-基]-丁 -Μ-二酮， (58) (S)-2-(4•胺基-3-氯基-5-三氣曱基基）-1-(9-甲基-3,9-二氮 -螺[5.5]十一 _3_基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜-3-基）-六氫吡啶·1_基]-丁 -1，4-二酮， (59) (S)-2-(4•胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-ττ氯外匕淀-1-基]-1-(4_ 六歲ι17比咬-1-基-甲基-7Τ氮卩比淀_1_基）-丁 -1，4-二ί同， (60) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-辛基）小[4-(2-二甲胺基-乙基）·ή氣卩比淀-1-基]-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并 二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (61) (S)-2_(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-N-甲基-N-[2-(l-甲 基-六氫吡啶-4-基）-乙基]-4-酮基-4-[4·(2-酮基-1，2,4,5-四氫 -1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氩吡啶小基]-丁醯胺， (62) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-N-甲基-N-(l-甲基-κ'鐵i p比淀_4·基甲基）-4·酉同基-4-[4-(2-酉同基-l，2,4,5_四氮-1，3- 88720 -31 - 200413317 苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁醯胺， (63) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-1-六 氮ρ比淀-1-基-丁 -1,4-一酬’ (64) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]小(4-丙基-六氫吡啶小基）-丁 二酮， (65) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）-1-(4-苄基-六氫说 φ 啶-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基 )-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮， (66) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）小[4-(2-二乙胺基_ 乙基）_穴氯17比淀_1-基]-4-[4-(2-嗣基_1，2,4,5_四氮-1，3-冬并 二氣七圜-3-基）氮p比淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣， (67) (S)-2-(4-胺基-3-氯基_5_三氟甲基-爷基）小(3_氮-螺[5.5]-十 一 -3-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基 六氮卩比淀-I-基]&quot;丁 嗣’ 鲁 (68) N-(l-RS)-2-(4-胺基-3-氯基-5_二氣甲基-爷基）-4-酮基-4-[4_ (2-酮基-1，2,4,5-四氩-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基卜六氫吡啶-4-基）-N-甲基-甲烷磺醯胺， (69) N-(l-{(S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基&gt;4-酮基-4_[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁酿基氣p比淀-4-基）-甲说績酿胺5 (70) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）小[4-(環戊基-甲基 -胺基）-六氮p比咬-1-基]-4-[4-(2-S同基-1，2,4,5-四鼠-1，3-苯并 88720 -32- 200413317 一鼠七園-3-基）-ττ氮卩比淀-1-基]-丁 -1，4_二嗣， (71) (S)_2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基爷基）-1-(4-甲基-六氮叶匕 啶小基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基 )-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (72) (l-{(S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-酉同基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基 ]-丁醯基}-六氫吡啶-4-基）-醋酸甲酯， (73) (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氣甲基-爷基）-1-(4-經基-六氯p比 啶-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3_苯并二氮七圜-3-基 )-六氫p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， (74) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-4-[4-(2-嗣基_ 1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-1-(4-三氟甲基-六氫吡啶小基）-丁 二酮， (75) (S)-2-(4-胺基-3-氣基各三氟甲基-字基）小[4-(1，1-二酮基-1，6-異p塞咬咬-2-基）-六氫p比症-1-基]-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四 氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁-二酮， (76) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(2-酮基-全氫-1，3 j号畊-3-基）-六氫吡啶-1-基]_4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]_丁-1，4_二酮， (77) l-{(S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基爷基）-4.基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基 ]-丁醯基卜六氫吡啶-4-羧酸甲酯， (78) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小(4-環己基-六氫 吡啶小基）-4_[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3_ 88720 -33 - 基）-六氫咐淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣， (79) (S)-2-(4-胺基-3-氣基_5_三氟甲基基）-1-(4-第三_丁基胺 基-六氫吡啶小基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七園-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (80) (S)-2-(4-胺基_3_氯基-5-二氣甲基-卞基）-4-[4-(2- 6同基_ 1，2,4,5-四風-1，3-苯并二氮七圜-3-基氮ρ比淀-1-基] 苯基-六氫p比淀-1-基）-丁 -1，4-二酮， (81) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）-4-[4-(2_酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]小(4-對-甲苯基-六氫π比咬-1-基）-丁 -1，4-二剩， (82) 8-KS)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基&gt;4-酮基-4-[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氮p比淀-1-基 ]-丁醯基}_1，3,8_三氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮， (83) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(2-酮基-四氫 咪唑小基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (84) (S)-2-(4-胺基_3_氣基-5-三氟甲基-爷基）小(4-胺基-4-甲基-六氮卩比淀-1-基）-4-[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二氮七 圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -l，4-二酮， (85) (S)-2-(4-胺基冬氣基-5-三氟甲基-爷基）-H4_(l-甲基-六氫 吡啶-4-基）·六氫吡畊-1-基]斗[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-冬并—氮i七園-3_基鼠p比淀-1-基]-丁 酬’ (86) (S)_2-(4-胺基各氣基-5-三氟甲基-爷基）小(2-胺基-4,5,7,8_ 四氫-嘧唑并[4,5-d]—氮七圜晞_6_基）-4_[4-(2-酮基_1，2,4,5- 88720 -34- 200413317 四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）·六氫p比淀-1-基]•丁 -1，4-二 酮，- (87) (S)-2-(4-胺基各氯基-5_三氟甲基-爷基）小[4-(2-甲基-咪唑-1-•基）-ττ氣ρ比咬-1-基]-4-[4-(2-酉同基-1，2,4,5-四氯-1，3-苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (88) (S)-2-(4-胺基-3-氯基_5_三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-咪唑-1-基）-六氮卩比淀小基]-4·[4-(2-銅基-1，2,4,5-四氮-1，3-苯并二 氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (89) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-1-(4-噻唑-2-基-六氫吡畊-1-基）-丁 -1，4-二酮， (90) (S)-2_(4_胺基-3_氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(2,4-二甲基-咪唑小基）-六氫吡啶小基]斗[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (91) (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基）小(4-咪唑-1-基-六 氫吡啶-1·基）-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六鼠卩比咬-1-基]-丁 -1，4-二嗣’ (92) (S)-2_(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-芊基）冰[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3_苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-1-(4-1，2,4-三唑-1-基-六氫吡啶小基）-丁 -1，4_二酮， (93) ⑻-2-(4•胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(1-氮_雙環并 [2.2.2]辛-3-基）-六氫口比呼-1-基]-4-[4婦(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氩吡啶小基]-丁-1，4-二酮， (94) ⑸-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）-4-[4-(2-酮基- 88720 -35- 200413317 1，2,4,5_四氫_1，3·苯并二氮七圜；基 &gt;六氫吡啶小基]小六 氫吡畊-1-基-丁-1，4-二酮， (95) 4-{(S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基）4-酮基-4·[4-(2- 酮基-1，2,4,5_四氫·1，3-苯并二氮七圜各基 &gt; 六氫?比淀小基 ]-丁酸基卜六氫吡畊小磺酸（1-甲基_六氫吡啶冰基）_醯 胺， (96) (S)-2-(4-胺基_3_氯基-5-三氟甲基-爷基）-ν_(5-胺基-戊基）_ 4_酮基_4_[4_(2_酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁醯胺， (97) (S)-2-(4-胺基-3-氣基-5_三氟甲基-爷基）-Ν-(3-胺基甲基-爷 基）-4-酮基斗[4-(2•酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯胺， (98) l-{(S)-2-(4-胺基-3-氣基-5-三氟甲基-爷基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基 ]-丁酸基}-六氫ρ比淀-4-複酸， (99) (l-{(S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基 ]-丁醯基卜六氫吡啶-4-基）-醋酸， (100) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基苹基）-1-[4-(8-甲基-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-3-基）-六氫吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二 酮， (101) (S)-2-(4-胺基-3_氯基_5-三氟甲基-芊基）冬[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-1-(4- 88720 -36- 200413317 氣卩比喷-1-基-六氮卩比淀-1_基）-丁 -1，4-二嗣’ (102) (S)-2-(4•胺基_3_氯基-5-三氟甲基-苄基）-1-[4-(1Η-咪唑·4_基 )-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮 七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (103) ⑸-2-(4·胺基-3-氯基-5-三氟甲基-芊基）_4-[4-(2-酮基_ 1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-1-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-苯基]-六氫吡畊-l-基}•丁 -1，4-二酮， (104) (S)-2-(4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基-六氫 # 外匕畊-1-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑 啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]•丁 -1，4-二酮， (105) (S)-2-(4-胺基_3_氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫 畊小基）-六氫吡啶-1-基&gt;4-[4-(5-酮基-3-苯基-4,5-二氫-1，2,4-三唑基）_六氫吡啶小基]-丁 ·1，4-二酮， (106) (S)-2-(4-胺基各氯基-5-三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫 口比1^井-1-基）-六氫p比淀_1_基]-4-[4-(2-酮基-1，2-二氫-味吐并 [4,5-c]喹啉各基)-六氫口比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， # (107) (S)_2-(4-胺基-3-氯基-5_三氟甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫 吡畊-1-基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，2-二氫-4H-嘧吩 并[3,4-d]嘧啶-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (108) (S)-2-(4-胺基-3_氣基-5-三氟甲基-爷基）-1·[4-(5-甲基-2,5-二 氮-雙環并[2·2·1]庚-2-基）-六氫吡啶-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫_1，3_苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶小基]-丁· 1，4-二酉同， (109) ⑸-2-(4-胺基-3,5_雙-三氟甲基-爷基）小[4-(4_甲基-全氫- 88720 -37- 200413317 1，4-二氮七圜+基）·六氫吡啶小基]冬[4_(2_酮基]，2,4&gt;四 氫-1，3-苯并二氮七圜各基）_六氫吡啶小基]_丁义冬二酮， (110) (S)-2-(4-胺基雙-三氟甲基-苄基）小甲基-六氫峨 淀-4-基）-全氫]，4-二氮七圜小基]冰[4-(2-酮基义以）-四 氫-1，3·苯并二氮七圜_3_基）-六氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮， (111) (S)-2-(4-胺基-3,5_雙-三氟甲基-芊基）小[4_(1_甲基-六氫吡 呢-4-基）-六氫吡畊小基]冰[4-(2-酮基^24,5-四氫-1，3-苯 并一氣七圜-3-基）-六氫p比淀小基]丁 -1，4-二酮， (112) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-芊基）小[4-(1_氮-雙環[2·2·2] 辛各基）-六氫吡畊小基]·4_[4-(2_酮基-l，2,4,5-四氫-1，3-苯 并一氮七圜-3-基）-六氮p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酉同’ (113) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-芊基）小[4-(4-甲基-六氫吡 口井-1-基）-六氫卩比症-1-基]冬[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯 并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (114) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-芊基:ΗΚ4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]小(4_全氫-一氮七圜烯小基-六氫吡啶小基）-丁 -1，4-二酮， (115) (S)-2-(4-胺基_3,5-雙-三氟甲基-芊基）小1，心雙六氫说淀基 -1’-基-4_[4-(2-嗣基-1，2,4,5-四氮-1，3-冬并一氣七圜-3-基）-/、 氮p比矣-1-基]-丁 -1，4-二闕’ (116) (S)-2-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-芊基）-4-[4-(2-酮基―1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶小基]小(4_六氩 叶匕口井-1-基·六氫p比淀小基）-丁 -1，4-一酮’ (117) 4-(2-酮基·1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）—六氫说啶_ 88720 -38- 200413317 1-羧酸-{(R)_l-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基_节基）-2-[4-(4-甲基-六氫说畊小基）_六氫说淀-1-基]_2_酮基-乙基卜醯胺， (118) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶_ 1-羧酸-((RH-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基4基）_2-[4-(1-甲基-六氫说淀-4-基）-六氫ττ比畊小基]-2_酮基-乙基}_醯胺， (119) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶_ 1-羧酸-[(R)-l-(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-辛基）-2-1，4’-雙六 氫吡啶基-1’-基-2-酮基-乙基]-醯胺， (120) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-六氫吡啶_ 1-羧酸-[(R小(4-胺基-3,5-雙-三氟甲基-节基）-2-酮基-2-(4-六氫叶I: _ -1-基-六氫外1:淀-1-基）-乙基]-酿胺， (121) 4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜各基）-六氫吡啶· 1-羧酸（R)-K4-胺基-3-氣基-5_三氟曱基-爷基）-2-[4-(4-甲 基-六氫p比畊小基）-六氫p比淀-1-基]-2-酮基-乙酯， (122) 4-(2-嗣基-1，4-二氫-2Η-ρ奎峻淋-3-基）-六氫p比淀-1-叛酸[2_ [l，4f]雙7T氫ρ比咬基-Γ-基_1-(4•溴基-3-甲基·爷基）_2_酮基一 乙基]-醯胺， (123) 4-(2-嗣基-1，4-二氫-2H-p奎也淋-3-基）-六氫π比淀-1-幾酸-[ι_ (4-溴基-3-甲基基）-2-(Γ-甲基-[4,4’]雙六氫吡啶基-1-基 )-2-Sl^基-乙基]-酿胺， (124) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉各基）-六氫吡啶小羧酸-… (4-漠基-3-甲基-爷基）-2-[4-(4_甲基-六氫tr比ρ井小基）_六氫 口比症-1-基]-2-嗣基-乙基}•酿胺’ (125) 4-(2·酬基-1，4-二氫奎峻琳-3-基）-六氫p比淀_1_幾酸-{i_ 88720 -39- 200413317 (4-溴基-3-甲基-苄基）_2_[4-(1•甲基·六氫吡啶4-基）-六氫 吡啡小基]-2_酮基-乙基卜醯胺， (126) {4-[1-(3-(4-溴基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳 。坐4 -3-基）-六氫P比咬-1-談基]-胺基卜丙醯基）-六氫p比咬_ 4-基]-六氫吡畊小基}-醋酸乙酯， (127) [Γ-(3-(4-溴基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基 _1，4_二氫-2H-喹唑 啉-3·基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙醯基）-[4,4’]雙六氫 口比啶基-1-基]-醋酸乙酯， (128) {4-[4-(3-(4-溴基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4_二氫-211_喳 峻π林-3-基）-六氫ρ比淀-1-羰基]-胺基卜丙酸基）-六氫被_ · 1-基]-六氫吡啶小基卜醋酸乙酯， (129) {4-[1-(3-(4-溴基；甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喳 唑啉-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基}_丙醯基）·六氫吡啶一 4-基]-7Τ氫卩比ρ井-i-基}_酷酸， (130) [Γ-(3-(4-溴基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2•酮基-1，4-二氫-2Η^奎嗓 啉-3-基）-六氫吡啶-1-羰基]-胺基卜丙醯基&gt;[4,4’]雙六氫 p比淀基小基]-醋酸， (131) {4-[4-(3-(4·溴基-3-甲基-苯基）-2-{[4·(2-酮基-1，4-二氫 _2H-p奎 唑啉-3-基）-六氫吡啶小羰基]-胺基卜丙醯基六氫吡畊-1-基]-7T氫卩比咬-1-基}-酷酸， (132) 2-(4-溴基-3-甲基-卞基）小[4-(4•甲基-六氫ρ比味-1-基）-六氫 叶匕淀-1-基]-4-[4-(2•酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎吐淋-3-基）-六氫ρ比 淀-1-基]-丁 _1，4-二嗣， (133) 2-(4-&gt;臭基-3-甲基-爷基）-1-(Γ-甲基—[4,4’]雙六氫p比淀基-1- 88720 -40- 200413317 基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3_基）-六氫吡啶小基 ]-丁-1,4-二酮， (134) 1-[1，4’]雙六氫吡啶基-Γ-基-2-(4-溴基-3-甲基-爷基）-4-[4-(2-酉同基-1，4-二氫-2H-P奎魂淋-3-基）-穴氫p比淀-1-基]-丁 -1，4-二 酮， (135) 2-(4-溴基-3-甲基-爷基）-1-{4-[4-(3-二甲胺基-丙基）_苯基]_ 六氫p比呼-l-基}-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-p奎峻淋-3-基）-六 氫吡啶小基]-丁-1，4-二酮， (136) [4-(1-{2-(4-溴基各甲基-芊基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫 -2H-p奎峻淋-3-基）-六氫p比淀-1-基}&quot;丁酿基}-六氫p比淀冬 基）-六氫吡畊小基]-醋酸， (137) (l’-{2_(4-溴基-3-甲基-苄基）-4_酮基 _4_[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-丁醯基}-[4,4，]雙六氫吡 啶基小基）-醋酸甲酯， (138) (Γ-{2-(4-溴基-3-甲基-芊基）_4_酮基 _4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶-1·基]-丁醯基}-[4,4，]雙六氫吡 淀基-1-基）-醋酸， (139) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H^奎唑啉各基）-六氮吡啶小羧酸{1-(4-氯基-3-甲基-罕基）-2-[4-(4-甲基-六氫咐^井-1-基）_六氲 口比咬-1-基]**2-嗣基-乙基卜酿胺’ (140) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）·六氫吡啶小羧酸-[2-[1，4，]雙六氫吡啶基-Γ-基 -H4-氣基各甲基-爷基）-2-酮基-乙基]-醯胺， (141) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-音唑啉-3_基）-六氫吡啶小叛酸-{1- 88720 -41 - 200413317 (4-氣基-3_甲基-节基）-2-[4-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫 吡畊'1-基]-2,基—乙基}_醯胺， (142) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H_喹唑啉各基）-六氫吡啶小羧酸-[1-(4-氣基-3-甲基4基）-2-(1，-甲基-[4,4，]雙六氫吡啶基-1·•基 )-2-酉同基-乙基]-醯胺， (143) [Γ-(3-(4-氯基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑 啉-3-基）-六氫吡啶小羰基胺基卜丙醯基）_[4,4，]雙六氫 叶匕淀基-1-基]-醋酸乙酯， (144) {4-[1-(3-(4-氯基-3-甲基-苯基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氩-2H-喳 唆啉-3-基）-六氫吡啶-μ羰基]_胺基卜丙醯基六氫吡啶-4-基]-六氫吡畊-l-基}-醋酸第三-丁酯， (145) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喳唑啉-3-基）-六氫吡啶小羧酸-{1-(4-氯基-3-甲基-罕基）-2-酮基-2-[Γ-(2,2,2-三氟-乙基）-[4,4，] 雙六氫吡啶基-ί-基]-乙基}_醯胺， (146) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喳唑啉各基 &gt;六氫吡啶小羧酸-(1-(4-氯基-3-甲基_罕基）_2_酉同基-2_{4-[4_(2,2,2-三氟-乙基）-六 氫吡畊-1-基]•六氫吡啶-l-基}-乙基 &gt;醯胺， (147) [l’-(3_(4-氯基-3-甲基-苯基）_2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑 琳-3-基）-ττ氫咐淀-1-羰基]_胺基）_丙醯基）_[4,4，]雙六氫叶匕 淀基-1-基]-醋酸， (148) 2-(4-氯基-3-甲基基）—1-[4_(冬乙基-六氫峨畊+基）_六氫 口比淀_1基Η·[4_(2,基-1，4_二氫々Η·,奎嗅ρ林各基）_六氫吡 淀小基]-丁 -1，4-二酮， (149) 2-(4-氯基各甲基-爷基）小(1，-甲基_[4,4，]雙六氫吡啶基小 88720 -42- 200413317 基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑淋-3-基）-六氫吡啶-1-基 ]-丁-1，4-二酮， (150) 1-[1，4，]雙六氫吡啶基-Γ-基-2-(4-氯基-3-甲基-爷基）_4-[4-(2-酮基-1，4-二氳-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -i，4-二 酉同， (151) 2-(4-氯基-3-甲基-芊基）小[4·(4-甲基-六氫吡畊小基）-六氫 吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-Μ-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡 淀-1-基]-丁 -1，4-二酉同’ (152) 2-(4-氯基-3-甲基-芊基）-卜[4-(1_甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫 吡畊_1_基]-4-[4-(2-酮基-Μ-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡 淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣’ (153) 2-(4-氯基各甲基-苄基）小[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小 基）-六氫吡啶-1-基]_4-[冬(2_酮基_1，4_二氫-2Η-喳唑啉；基 )-六氫ρ比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， (154) 2-(4-氯基-3_甲基-苄基）小[4-(4-異丙基-六氫批畊小基）-六 氫吡啶小基]-4-[4_(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉_3_基）_六氫 p比 -1-基]•丁 -1，4-二嗣’ (155) 1-{2-(4-氣基-3-甲基-苄基）_4_酮基-4-[4-(2-酮基-1,4-二氫-2H-^奎吐琳-3-基）-六氫外b淀-1-基]-丁酸基}-4-(1-甲基-六 氫吡啶冰基）-六氫吡畊-2-羧酸乙酯， (156) 1-(1-{2-(4-氯基-3-甲基-苄基 M-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎吐琳-3_基）-六氫批淀-1-基]-丁龜基}-六氫峨淀-4-基）-4-甲基-六氫吡啡-2-羧酸乙酯， (157) 4-(1-{2-(4-氣基-3-甲基-芊基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫- 88720 -43- 200413317 奎唾淋-3_基）-六氫p比淀-1-基]-丁醯基}-六氫π比淀-4_ 基）小曱基-六氫批p井-2-叛酸乙醋， (158) 4-{2-(4-氯基-3-曱基-芊基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎唆淋-3-基）-六氮p比淀·1_基]-丁酿基卜1-(1-甲基-六 氫吡啶-4-基）-六氫吡畊-2-羧酸乙酯， (159) 2-(4-氯基-3-甲基-芊基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-1-[Γ-(2,2,2-三氟-乙基）-[4,4，]雙六氫 117比淀基-1-基]-丁 -1，4-二酉同， (160) 2-(4-氯基-3-曱基-苄基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喳唑啉-3-基）-六氫ρ比咬-1-基]-1-{4-[4-(2,2,2-三敦-乙基）-六氫ρ比呼-1-基]-六氫外1：淀-l-基}-丁 -1，4-二酮， (161) [4-(1-{2-(4-氯基 _3_甲基-字基）-4-酮基-4_[4-(2-酮基-1，4_二氫 -2Η-ρ奎吐淋-3-基）-六氫ρ比淀-1-基]-丁醢基}-六氫ρ比咬冰 基）-六氫吡畊小基]-醋酸， (162) (1·-{2-(4-氣基-3-甲基-宇基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫一 2Η-喹唑啉各基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-[4,4’]雙六氫吡 啶基-1-基）-醋酸甲酯， (163) (Γ-{2-(4-氯基-3-甲基-苄基）·4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉冬基）-六氫吡啶小基]-丁醯基}-[4,4’]雙六氫吡 淀基小基）-醋酸， (164) 1-{2-(4-氯基-3-甲基-节基）-4-酮基·4-[4-(2-酮基-1，4-二氫_ 2Η-ρ奎吐淋-3_基）-六氫π比淀-1-基]-丁醯基}-4-(1-曱基-六 氫外1：淀-4-基）-六氫ρ比味-2-羧酸， (165) 1-(1-{2-(4_氯基_3-甲基-罕基）-4-酮基-4-[4-(2_酉同基-1，4-二氫- 88720 -44- 200413317 2H·^奎1^坐淋-3-基）-六氮p比淀-1-基]-丁酿基}-六氣ϊ?比淀-4-基）冰·甲基-六氫吡畊-2-羧酸， (166) 4-(1-{2-(4•氯基-3-甲基-爷基）-4-酮基-4_[4-(2-嗣基 q，4-二氫· 2H-p奎峻淋-3-基）-六氮p比淀-1-基]-丁酸基}-六氣p比咬-4_ 基）小甲基-六氫吡畊-2-羧酸， (167) 2-(4-氯基各甲基-苄基）小[4-(1-甲基-六氫吡啶冬基）-六氫 吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜_3- 基）-穴氣卩比读-I-基]-丁 -1，4-二嗣’ (168) 2-(4-氣基-3-甲基-爷基）小[4-(4-甲基-六氫吡啡-1-基 &gt;六氫 吡啶-1-基H-[4-(2-酮基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮七圜-3-基）-ττ鼠卩比淀-1-基]-丁 -1，4-二嗣’ (169) [4-(1-{2-(4•氯基-3-甲基-卞基）-4-嗣基-4-[4-(5-酉同基-3-苯基_ 4.5- 二氫-1，2,4-三唑-1-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基卜六氫 吡啶冰基）-六氫吡畊小基]-醋酸， (170) (1 -{2-(4-氣基-3-甲基-卞基）·4-酬基-4-[4-(5-酉同基-3-苯基_ 4.5- 二氫-1，2,4-三唑小基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-4,4，-雙 六氫吡啶基-1-基）-醋酸甲酯， (171) (1 -{2-(4-鼠基-3-甲基-卞基）-4-酉同基-4-[4-(5-酉同基-3-苯基_ 4.5- —鼠-1，2,4-二吐-1-基）-六氣卩比淀-1-基]-丁酿基}-4,4’-雙 六氫吡啶基-1*基）-醋酸， (172) 2-(3-&gt;臭基-4-氣基-5-甲基-卞基）-1-[4-(4-甲基-7T鼠p比呼-基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉；基 )-六氫p比淀-1-基]-丁 -1，4-二酮， (173) 2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）·1-(Γ-甲基_[4,4’]雙六氫吡 88720 -45- 200413317 啶基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-六氫叶匕 咬-1-基]-丁 -1，4-二酮， (174) 2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）冰[4-(2-酮基_1，4_二氫-2H_ p奎峻淋-3-基）-六氫p比咬-1-基]小(4-0比咬-4-基-六氫p比畊-1-基）-丁-1，4-二酮， (175) 2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）小[4-(1-甲基-六氫吡碇-4-基）-六氫吡畊-1-基]-4-[4-(2-酮基-1，4_二氫-2H-喹唑啉各基 )-六氫吡啶小基]-丁 -1，4-二酮， (176) [4-(1-{2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基；基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶小基]-丁醯基卜六氫 吡啶-4-基）-六氫吡畊-1-基]-醋酸， (177) (1，-{2-(3-溴基冬氯基-5-甲基-芊基）冬酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氮-2Η-ρ奎峻淋-3-基）-六氮p比淀-1-基]-丁驢基}-[4,4’] 雙六氫吡啶基小基）-醋酸甲酯， (178) (Γ-{2-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-苄基M·酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喳唑啉各基）-六氫吡啶小基]-丁醯基}-[4,4] 雙六氫吡啶基小基）-醋酸， (179) 4-(2-酬基-1，4-二氮-2Η-ρ奎咬淋-3_基）-ττ氣ρ比淀-1-致酸{1-(3-溴基-4-氯基-5-甲基-罕基）-2-[4-(4-甲基-六氮外(^井小基 )-六氮ρ比咬-1-基]嗣基-乙基酿胺’ (180) 4_(2_嗣基-1,4-二氮-2Η_口奎吐淋-3-基）_穴氣τ?比淀小叛酸_[2-[1，4’]雙六氫吡啶基-1’-基-1_(3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）-2-酮基-乙基]_醯胺， (181) 4-(2-酬基-1，4-二氫-2Η·卩奎吐卩林-3-基）-穴氫卩比淀小幾酸-{1- 88720 -46- 200413317 (3-溴基-4-氯基-5-甲基今基）_2-[4_(l-甲基·六氫p比淀_4-基 )-六氫-批p井-1-基]-2-酮基-乙基}-酿胺， (182) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-ρ奎嗤淋-3-基）-六氫咐*唉小叛酸_[ι_ (3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）-2-(Γ-甲基-[4,4]雙六氫p比症 基-1-基）-2-嗣基-乙基]-酸胺， (183) 4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-4；唑琳-3-基）-六氫吡啶小致酸π — (3-溴基-4-氯基-5-甲基-爷基）_2_酮基-2-(4-p比淀-4-基-六氫 口比呼-1-基）-乙基]-酿胺， (184) 2-(4-氯基-3-三氟甲基-苄基曱基-[4,4*]雙六氫p比啶 基-1-基）-4-[4-(2-鋼基-1，4-二氮-2H-p奎吨淋-3-基）-六氣p比淀 -1-基]-丁-1，4-二酉同’ (185) 2-(4-氯基各三氟甲基-爷基）-1-[4-(4-甲基·六氫吡啡-1-基）-六氫吡啶小基]-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3·基）-六 鼠p比淀-1-基]-丁 -1，4-—嗣’ (186) 1-[1，4’]雙六氫吡啶基-Γ-基-2·(4-氯基各三氟甲基-芊基）-4_[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁 -1，4-二酮， (187) [4-(1-{2-(4-氯基-3-三氟甲基-苄基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-峻唆琳-3·基）-六氩ρ比淀-1-基]-丁酿基}-六氫外匕 淀-4-基）-六氫ρ比呼-1-基]·醋酸， (188) (Γ-{2-(4-氣基-3-三氟甲基4基）冬酮基-4-[4_(2_酮基-1，4-二氫_2Η_喳唑啉-3_基）-六氫吡啶小基]_ 丁醯基Η4,4]雙 六氫叶I：淀基-1-基）-醋酸甲酯， (189) (Γ-{2-(4-氣基-3-三氟甲基-苄基）-‘酮基-4-[4-(2-酮基-1，4- 88720 -47- 200413317 二氫-2Η-ρ奎唑琳-3-基）-六氫吡啶-1-基]-丁醯基}-[4,4，]雙 六氫p比淀基小基）-醋酸， (190) 2-(4-氯基-3-三氟甲基-苄基甲基-[4,4，]雙六氫吡啶 基-1-基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫_2H-p查峻琳各基）_六氫p比咬 -I-基]-丁 -1，4-二酬， 其對掌異構物、非對映異構物及鹽。
    10. —種根據申請專利範圍第1至9項中至少一項之化合物與 無機或有機酸或驗之生理學上可接受之鹽。 11· 一種醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1至9項中 至少一項之化合物，或根據申請專利範圍第1〇項之生理 學上可接受鹽，視情況伴隨著一或多種惰性載劑及/或 稀釋劑。 12·—種根據申請專利範圍第1至1〇項中至少一項之化合物於 製備醫藥組合物上之用途，該組合物係用於急性與預防 治療頭痛，特別是偏頭痛或群集頭痛。
    13. —種根據申請專利範圍第i至1〇項中至少一項之化合物 製備醫藥組合物上之用途，該組合物係用於對抗非騰 素依賴性糖尿病（NIDDM)。 14·種根據申請專利範圍第1至1〇項中至少一項之化合物 製備醫藥組合物上之用途，該組合物係用於治療:與 管疾病、嗎啡耐藥性、因梭菌毒素所造成之腹填，皮 病，、特別是熱與輕射引致之皮膚傷害，包括晒斑，炎 疾病’例如特別是關節之炎性疾病，譬如關節炎、口 黏膜之神經性發炎、炎性肺病、過敏性鼻炎、氣喘， 88720 -48- ^317 fk著過度血管擴張之疾病，及所形成之降低血液循環， 例如特別是休克與敗血病，以一般性地緩和疼痛或預防 或急性治療處理在斷經期雌激素缺乏女性中因血管擴張 Η %加血液流動所造成之熱潮紅病徵，及患有前列腺癌 而經激素治療之病患。 ° 15· 一種製備根據申請專利範圍第u項之醫藥組合物之方法 ，其特徵在於藉由非化學方法，將根據申請專利範圍第工
    至10項中至少一項之化合物摻入一或多種惰性載劑及/ 或稀釋劑中。 16·種製備根據申請專利範圍第1至9項中至少一項之通式 (I)化合物之方法，其特徵在於 、 ⑻為製備通式（1)化合物，其中X表示氧原子或顺基團， mR3均如中請專利範圍第1項中之定義，其附帶條件 是，此等基團未含有任何自由態羧酸官能基·· 使通式如下之六氫吡啶類
    其中Rl係如申請專利範圍第1項中之定義， (1)與通式如下之碳酸衍生物 G
    ,(IV) 其中入係如申請專利範圍第1項中之定義，且G表示離核 性基團’其附帶條件是X表示NH-基圏，或 (11)與通式如下之碳酸衍生物 88720 -49- 200413317 G'、G ,(IV) 其中A表示氧原子，且G表示離核性基團，其可為相同減 不同’其附帶條件是X表示氧原子， 及與通式如下之化合物反應
    八中X表示氧原子或-NH基團，且1;，兄1112及113均如 專利範圍第i項中之^義’其附帶條件是’ R^R3未本 =!Γ酸，&quot;或任何其他自由態-級或二級 &amp;此基，或其他自由態羥官能基，或 (:為製備通式⑴化合物’其中χ表示亞甲基，且心 奇如申請專利範圍第i項中之 基圏未含有任何自由態㈣，及条件：，此 二級脂族胺官能基： j 由恶-級」 使通式如下之幾酸
    88720 U
    W ,(νι) 200413317 八中U，V，W，R2及R3均如申請專利範圍第1項中之定義，偶 合至通式如下之六氫吡啶 r1^^nh ,(III) /、中R係如申請專利範圍第丨項中之定義，或 ⑷為I備通式（I)化合物，其中χ表示亞甲基，且R2與R3 均如申請專利範圍第丨項中之定義，其附帶條件是，此等 基團未含有任何自由態一級或二級胺： 使通式如下之化合物 U
    ,(VII) 其中u，V，W，R2及R3均如申請專利範圍第i項中之定義，並 附帶條件是，r2#r3未含有任何自由態_級或二=胺了 且Nu表示脫離基， 與通式如下之六氫吡啶偶合 R
    ，⑽ 其中R1係如申請專利範圍第丨項中之定義，或 申請專利範 ⑹為製備通式①化合物，其中所有基圈均如 圍第1項中之定義： 88720 -51 - 200413317 使通式如下之複酸
    卉T所有基團均如申請專利範園第丨項中之A&lt;，、 ,(VIII)
    HNR2R3胺偶合，其中以， ^ ’與通 、 τ明寻利範圍第1項Φ 疋我，其附帶條件h此等基團未含有任何自由能^ ，及/或其他自由態—級或二級脂族胺官能基，或 ⑷為製備通式(1)化合物，其中R1係如 項中之定義，其附帶條件是 a弟 胺存在·· 仃自由怨一級或二4 使通式如下之化合物 U R
    V :中所有基圏均如，請專利範圍 # fir 30 ^ -y· . 疋 麝 ，⑽ 義，且Nu 表示脫離基， ,、中R與R均如中請專利範圍第1 與通式HNR2e胺偶合， 88720 -52 - 200413317 項中之定義，其附帶條件是 態羧酸，及/或其他自由態 且 此等基團未含有任何自由 級或二級脂族胺官能基， 若必要則使上述反應中所使用之任何保護基再一次分裂 ，及/或 使如此獲得之化合物中所使用之任何先質官能基轉化， 及/或 若需要則使如此獲得之通式（I)化合物解析成其立體異構 物，及/或 使如此獲得之通式（I)化合物轉化成其鹽，特別是關於醫 藥用途，成為其生理學上可接受之鹽。 88720 53- 200413317 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    88720
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