[go: up one dir, main page]

JP4401296B2 - 選択したｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその医薬組成物としての使用 - Google Patents

選択したｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその医薬組成物としての使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4401296B2
JP4401296B2 JP2004545963A JP2004545963A JP4401296B2 JP 4401296 B2 JP4401296 B2 JP 4401296B2 JP 2004545963 A JP2004545963 A JP 2004545963A JP 2004545963 A JP2004545963 A JP 2004545963A JP 4401296 B2 JP4401296 B2 JP 4401296B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperidin
oxo
benzyl
amino
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004545963A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006516244A (ja
Inventor
クラウス ルドルフ
シュテファン ゲオルグ ミューラー
ディルク シュテンカンプ
フィリップ ルシュテンベルゲル
アレクサンデル ドライエル
エックハルト バウエル
マルクス シンドラー
キルシュテン アールント
ヘンリー ドーツ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2006516244A publication Critical patent/JP2006516244A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4401296B2 publication Critical patent/JP4401296B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

発明の詳細な説明
本発明は、下記一般式(Ｉ)のCGRPアンタゴニスト、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩、並びに該塩、特にその無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩の水和物、これら化合物の医薬組成物、その使用及びその製造方法に関する。
Figure 0004401296
第１実施形態の上記一般式(Ｉ)中、
Ａは、酸素又はイオウ原子、フェニルスルホニルイミノ又はシアンイミノ基を表し、
Ｘは、酸素又はイオウ原子、イミノ基（任意にＣ1-6-アルキル基で置換されていてもよい）又はメチレン基（任意にＣ1-6-アルキル基で置換されていてもよい）を表し、
Ｕは、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又はＣ2-6-アルキニル基（各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｖは、塩素又は臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表し、
Ｗは、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、ジフルオロ-又はトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ1は、飽和、一若しくは二不飽和の5-〜7-員アザ、ジアザ、トリアザ、オキサアザ、チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザヘテロ環式基を表し、
上記ヘテロ環は、炭素又は窒素原子によって結合されており、
窒素原子に隣接した１又は２個のカルボニル又はチオカルボニル基を含み、
該窒素原子の１つのところでアルキル基によって置換されていてもよく、
１個又は２個の炭素原子のところでアルキル基、フェニル、フェニルメチル、ナフチル、ビフェニリル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミダゾリル基によって置換されていてもよく（置換基は同一又は異なってよい）、かつ
上記不飽和ヘテロ環の１つのオレフィン性二重結合が、フェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、1,3-オキサゾール、チエニル、フラン、チアゾール、ピロール、N-メチルピロール若しくはキノリン環、1H-キノリン-2-オン環（任意に該窒素原子のところでアルキル基によって置換されていてもよい）又はイミダゾール若しくはN-メチルイミダゾール環に縮合していてよく、或いは上記不飽和ヘテロ環の１つの２個のオレフィン性二重結合が、それぞれフェニル環に縮合していてもよく、
同時に、Ｒ1に含まれる該フェニル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミダゾリル基、並びに該炭素骨格中に含まれるベンゾ-、チエノ-、ピリド-及びジアジノ-縮合ヘテロ環は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、フェニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチル、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ、アルカノイル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基で一、二若しくは三置換されていてもよく（該置換基は同一又は異なってよい）、
Ｒ2は、水素原子、
フェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基（該ω位でシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アセチルアミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル、4-モルフォリニル、ヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ、4-アルキル-1-ピペラジニル又は4-(ω-ヒドロキシ-Ｃ2-7-アルキル)-1-ピペラジニル基によって置換されていてもよい）、
フェニル又はピリジニル基を表し、
同時に、上記ヘテロ環式基及びフェニル基は、該炭素骨格内でさらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、メチルスルホニルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基によって一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基（任意にフェニル又はピリジニル基で置換されていてもよい）を表し、
同時に、該Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2中に存在するアルキル基に結合していてよく、又はＲ2中に存在するフェニル若しくは又はピリジル環とそれらが結合している該窒素原子が環を形成しており、或いは
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、









Figure 0004401296
 （式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、或いはＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1は窒素原子を表すこともあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０、１又は２に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N-(シクロアルキル)-アルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、アルキルアミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジアルキルアミノ-Ｃ2-7-アルキル、アミノイミノメチル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、N-アルキルカルボニル-N-アルキルアミノ、N-アルキルスルホニル-N-アルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、ジシクロアルキルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル又はカルボキシアルキル基を表し、
或いはＹ1が窒素原子を意味しない場合、カルボキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル又はジアルキルアミノメチル基、
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル、ジアジニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジニルカルボニル又はフェニルカルボニル基（それぞれ該炭素骨格内でフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、メチルスルホニルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノメチル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルカノイル、ω-(ジアルキルアミノ)アルカノイル、ω-(ジアルキルアミノ)アルキル、ω-(ジアルキルアミノ)ヒドロキシアルキル、ω-(カルボキシ)アルカノイル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基によって一-、ニ-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、
飽和、又は一-若しくは多不飽和の4-〜10-員アザシクロアルキル基、5-〜10-員オキサアザ-、チアザ、ジアザ-又はトリアザシクロアルキル基、6-〜10-員アザビシクロ-又はジアザビシクロアルキル基、1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル又は4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル、1-アルキル-4-ピペリジニルアミノ、1-アルキル-4-ピペリジニルアミノカルボニル又は1-アルキル-4-ピペリジニルアミノスルホニル基を表し、
同時に、上記単-及び二環式ヘテロ環は、窒素又は炭素原子によって結合しており、
上記単-及び二環式ヘテロ環中のメチレン基は、カルボニル又はスルホニル基で置換されていてもよく、
上記単-及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素又はイオウ原子に直接結合していないいずれのメチレン基も１又は２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単-及び二環式ヘテロ環並びに該環中の1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル-及び4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基は、Ｃ1-7-アルキル基で一-若しくは多置換されていてもよく、及び／又は
ベンジル、アルカノイル、ジアルキルアミノ、フェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキル基で一置換されていてもよく、又はシクロアルキルカルボニル、アザシクロアルキルカルボニル、ジアザシクロアルキルカルボニル若しくはオキサアザシクロアルキルカルボニル基（任意に該環中でアルキル-置換されていてもよい）で一置換されていてもよく、
同時に、これら置換基に含まれる該脂環式部分は、それぞれ3〜10個の環員を含み、該ヘテロ脂環式部分は、それぞれ4〜10個の環員を含み、かつ
上記基中に含まれる該フェニル及びピリジニル基は、順次、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、メチルスルホニルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノメチル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルカノイル、ω-(ジアルキルアミノ)アルカノイル、ω-(カルボキシ)アルカノイル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1-4-アルキル基（不分岐アルキル基は、該ω位でフェニル、ピリジニル、ジアジニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、4-モルフォリニル又はヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル基によって置換されていてもよい）、
アルコキシカルボニル、シアノ又はアミノカルボニル基を表し、又はＹ1が窒素原子を意味する場合は、１対の自由電子をも表し、
又はＹ1が窒素原子を意味しない場合は、フッ素原子をも表し、或いは
Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4とＲ5が一緒に4-〜7-員シクロ脂肪族環（１又は２個のメチレン基は-ＮＨ-又は-Ｎ(アルキル)-基で置換されていてもよく、かつ１又は２個のさらなるメチレン基がカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記基Ｒ4中の窒素原子に結合している水素原子は、保護基で置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なってよく、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル又はジアルキルアミノ基を表し、或いはＹ1が窒素原子を意味しない場合は、フッ素原子をも表し、かつ
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なってよく、それぞれ水素原子又はＣ1-3-アルキル、カルボキシ又はＣ1-3-アルコキシカルボニル基を表す）、
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル及びアルコキシ基並びに指定した他の基中に存在するアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、かつ直鎖又は分岐していてよく、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、
すべての上記シクロアルキル基及び指定した他の基中に存在するシクロアルキル基は、別に明言しない限り、3〜10個の炭素原子を含み、各メチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、
すべての上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、シアノ又はヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつ
前記及びその後の定義で言及される保護基は、ペプチド化学でよく知られている保護基、特に、
フェニルアルコキシカルボニル基（該アルコキシ部分内に1〜3個の炭素原子を有し、該フェニル核内で任意にハロゲン原子、ニトロ若しくはフェニル基又は１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよい）、
例えば、ベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル又は3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基）、
アルコキシカルボニル基（該アルキル部分内に全部で1〜5個の炭素原子を有する）、
例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカルボニル、2-メチルプロポキシ-カルボニル又はtert.ブチルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル若しくは9-フルオレニルメトキシカルボニル基又は
ホルミル、アセチル若しくはトリフルオロアセチル基を意味する。
本発明の第２実施形態は、上記一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ2及びＲ3が、前記第１実施形態で述べたとおりに定義され、かつ
Ｒ1が、一-又は二不飽和の5-〜7-員アザ、ジアザ、トリアザ又はチアザ ヘテロ環式基を表し、
上記ヘテロ環は、炭素又は窒素原子によって結合されており、
窒素原子に隣接した１又は２個のカルボニル基を含み、
炭素原子のところでフェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又は1-メチルピラゾリル基によって置換されていてもよく、かつ
上記１つの不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合が、フェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、チエニル若しくはキノリン環又は1H-キノリン-2-オン環（任意に炭素原子のところでメチル基によって置換されていてもよい）に縮合していてもよく、
同時に、Ｒ1中に含まれる該フェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又は1-メチルピラゾリル基並びに該炭素骨格内のベンゾ-、ピリド-及びジアジノ-縮合ヘテロ環は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、シアノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基によって一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、
同時に、上記アルキル基又は上記基中に含まれるアルキル基は、別に明言しない限り、1〜7個の炭素原子を含み、かつ分岐若しくは不分岐でよく、各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、化合物を含む。
本発明の第３実施形態は、上記一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ2及びＲ3が、前記第１実施形態で述べたとおりに定義され、かつ、
Ｒ1が、一不飽和の5-〜7-員ジアザ又はトリアザヘテロ環式基を表し、
同時に上記ヘテロ環は窒素原子によって結合されており、
窒素原子に隣接したカルボニル基を含み、かつ
さらに炭素原子のところでフェニル基によって置換されていてもよく、かつ
上記１つの不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合が、フェニル、チエニル又はキノリン環に縮合していてもよく、
同時に、Ｒ1中に含まれる該フェニル基及び該炭素骨格内のベンゾ-縮合ヘテロ環は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、メトキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、シアノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で一-、ニ-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよいが、好ましくは置換されておらず、或いはフッ素、塩素若しくは臭素原子又はメチル若しくはメトキシ基で一置換されており、
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル基及び他の基中に存在するアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、かつ直鎖又は分岐していてよく、上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、化合物を含む。
本発明の第４実施形態は、上記一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ2及びＲ3が、前記第１実施形態で述べたとおりに定義され、かつ
Ｒ1が、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2-チア-4,6-ジアザ-アズレン-6-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[3,2-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル又は4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル基を意味し、
同時に、該炭素骨格内の上記単-及び二環式ヘテロ環は、さらにメトキシ基で一置換されていてもよく、
上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、フッ素、塩素若しくは臭素原子、シアノ若しくはヒドロキシ基でさらに一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、化合物を含む。
本発明の第５実施形態は、上記一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ1が、前記第１実施形態で述べたとおりに定義され、かつ
Ｒ2が、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（該ω位でフェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アセチルアミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルフォリニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ基によって置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記ヘテロ環式基及びフェニル基は、さらに該炭素骨格内でフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基によって一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3が、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
同時に、該Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2中に存在するアルキル基に結合していてよく、又はＲ2中に存在するフェニル若しくはピリジル環とそれらが結合している該窒素原子と5-〜7-員環を形成しており、或いは
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
Figure 0004401296
 （式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、或いはＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1は窒素原子を表すこともあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０又は１に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4が、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、N-(Ｃ3-6-シクロアルキル)-アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ、アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3-6-シクロアルキル、ジアルキルアミノ-Ｃ2-7-アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はN-(アルキルスルホニル)-アルキルアミノ基を表し、
或いはＹ1が窒素原子を意味しない場合、Ｒ4は、カルボキシ又はジアルキルアミノメチル基、
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はジアジニル基（それぞれフッ素、塩素若しくは臭素原子、又はトリフルオロメチルカルボニル、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
飽和又は一-若しくは多飽和の4-〜7-員アザシクロアルキル基、5-〜7-員オキサアザ-、ジアザ又はトリアザシクロアルキル基、7-〜9-員アザビシクロ又はジアザビシクロアルキル基、1-アルキル-4-ピペリジニルアミノ又は1-アルキル-4-ピペリジニルアミノスルホニル基を表し、
同時に、上記単-及び二環式ヘテロ環は、窒素又は炭素原子によって結合されており、
上記単-及び二環式ヘテロ環のメチレン基は、カルボニル又はスルホニル基で置換されていてもよく、
上記単-及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素又はイオウ原子に直接結合していないいずれのメチレン基も１又は２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単-及び二環式ヘテロ環は、１又は２個のＣ1-3-アルキル基（各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）、及び／又は
Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ベンジル、Ｃ1-4-アルカノイル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ若しくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-3-アルキル若しくはアルコキシカルボニル基を表し、又は
Ｙ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5は１対の自由電子を表すこともあり、或いは
Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4とＲ5が一緒に、5-〜6-員シクロ脂肪族環（１又は２個のメチレン基が-ＮＨ又は-Ｎ(メチル)基で置換されていてもよく、かつ１又は２個のさらなるメチレン基がカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なってよく、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なってよく、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル、カルボキシ若しくはＣ1-3-アルコキシカルボニル基を表す）、
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル基及び他の基中に存在するアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐していてよく、かつ上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、化合物を含む。
本発明の第６実施形態は、上記一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＲ1は、第１実施形態で述べたとおりに定義され、かつ
Ｒ2が、フェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基（該ω位でフェニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基によって置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記フェニル基は、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3アルキル 又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ3が、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している該窒素原子と一緒に7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル又は2-アミノ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-イル-基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
Figure 0004401296
 （式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、或いはＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1は窒素原子を表すこともあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０又は１に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4は、水素原子、
フェニル、ベンジル又はピリジニル基（各場合、フッ素、塩素若しくは臭素原子、トリフルオロメチルカルボニル、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、トリフルオロメチル、n-プロピル、フェニル、p-トリル、p-トリフルオロメチルカルボニル-フェニル、p-(3-ジメチルアミノプロピル)-フェニル、アミノ、ベンジル、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル、5-アミノペンチル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-1-ピペリジニル-4-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-アセチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-1-ピペリジン-1-イル、1-メチル-1-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-4-イル若しくは4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-1-イル、4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル、1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル、4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、アゼチジン-1-イル、5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、1-ベンジル-ピペリジン-4-イル、4-ベンジル-ピペラジン-1-イル、4-ジメチルアミノメチル-1-フェニル、2,2,2-トリフルオロエチル-ピペラジン-1-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イル-メチル、1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ、メチルスルホニルアミノ、N-メチルスルホニル-N-メチルアミノ、N-(シクロペンチル)-メチルアミノ、 1、1-ジオキソ-λ6-イソチアゾリジン-2-イル、2-オキソ-ペルヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル、シクロヘキシル、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、 2-メチル-イミダゾール-1-イル、4-メチル-イミダゾール-1-イル、4-チアゾール-2-イル、 2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル、4-イミダゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル-メチルスルホニル、1H-イミダゾール-4-イル、4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、1-エトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-ピペリジン-4-イル、4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル、2-カルボキシ-4-メチル-ピペラジン-1-イル、3-カルボキシ-4-メチル-ピペラジン-1-イル、2-エトキシカルボニル-4-メチル-ピペラジン-1-イル、3-エトキシカルボニル-4-メチル-ピペラジン-1-イル又は4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-ピペラジン-1-イル-基を表し、
Ｒ5は、水素原子、メチル基を表し、又はＹ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5が１対の自由電子を表すこともあり、或いは
Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4とＲ5が一緒に1-メチル-ピペリジン-4-イリデン、シクロヘキシリデン又はイミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イリデン基を表し、
Ｒ6及びＲ7は、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9は、各場合、水素原子、カルボキシ又はエトキシカルボニル基を表す）、
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル基及び他の基中に存在するアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐していてよく、上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、シアノ又はヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、化合物を含み、
同時に、上述したすべての実施形態において、式中
（ｉ）Ａが酸素原子、シアノイミノ又はフェニルスルホニルイミノ基を表し、
Ｘが酸素原子、イミノ又はメチレン基を表し、
Ｕが不飽和Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニル基（各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ該メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｖがアミノ又はヒドロキシ基を表し、かつ
Ｗが水素、塩素若しくは臭素原子又はトリフルオロメチル基を表す、
当該化合物は、格別に重要な化合物であり、
式中、
（ii）Ａが酸素原子を表し、
Ｘが酸素原子、イミノ又はメチレン基を表し、
Ｕがメチル、エチル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニル基（該メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ該メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｖがアミノ又はヒドロキシ基を表し、かつ
Ｗが水素、塩素若しくは臭素原子又はトリフルオロメチル基を表す、
当該化合物は、特に顕著に重要な化合物であり、かつ
式中、
（iii）Ａが酸素原子を表し、
Ｘが酸素原子、イミノ又はメチレン基を表し、
Ｕがトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル基を表し、
Ｖがアミノ又はヒドロキシ基を表し、かつ
Ｗが水素、塩素若しくは臭素原子又はトリフルオロメチル基を表す、
当該化合物は、最も特に顕著に重要な化合物である。
本発明の第７実施形態は、上記一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ａが酸素原子、シアノイミノ又はフェニルスルホニルイミノ基を表し、
Ｘが酸素原子、イミノ又はメチレン基を表し、
Ｕが不飽和Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又はＣ2-6-アルキニル基（各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ該メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｖがアミノ又はヒドロキシ基を表し、
Ｗが水素、塩素若しくは臭素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ1が一不飽和の5-〜7-員ジアザ-又はトリアザ-ヘテロ環式基を表し、
同時に、上記ヘテロ環は窒素原子によって結合されており、
窒素原子に隣接したカルボニル基を含み、
さらに炭素原子のところでフェニル基によって置換されていてもよく、かつ
上記１つの不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合がフェニル、チエニル又はキノリン環に縮合していてもよく、
同時に、Ｒ1中に含まれる該フェニル基及び該炭素骨格内のベンゾ-縮合ヘテロ環は、さらにフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、メトキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、シアノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよいが、好ましくは置換されず、或いはフッ素、塩素若しくは臭素原子又はメチル若しくはメトキシ基で一置換されており、
Ｒ2が、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（該ω位でフェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アセチルアミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルフォリニル又は[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ基によって置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記ヘテロ環式基及びフェニル基は、さらに該炭素骨格内でフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、メチル、アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基によって一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、
同時に、該Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2中に存在するアルキル基に結合していてよく、又はＲ2中に存在するフェニル若しくはピリジル環とそれらが結合している該窒素原子と5-〜7-員環を形成しており、或いは
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
Figure 0004401296
 （式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、又はＲ5が１対の自由電子を意味する場合、Ｙ1は窒素原子を表すこともあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子を意味する場合、数０又は１に等しく、又は
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子を意味する場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、N-(Ｃ3-6-シクロアルキル)-アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3-6-シクロアルキル、ジアルキルアミノ-Ｃ2-7-アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はN-(アルキルスルホニル)-アルキルアミノ基を表し、
或いは、Ｙ1が窒素原子を意味しない場合、Ｒ4はカルボキシ又はジアルキルアミノメチル基、
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はジアジニル基（各場合、フッ素、塩素若しくは臭素原子、トリフルオロメチルカルボニル、メチル又はメトキシ基で置換されていてもよい）、
飽和又は一-若しくは多飽和の4-〜7-員アザシクロアルキル基、5-〜7-員オキサアザ-、ジアザ-若しくはトリアザシクロアルキル基、7-〜9-員アザビシクロ-若しくはジアザビシクロアルキル基、1-アルキル-4-ピペリジニルアミノ若しくは1-アルキル-4-ピペリジニルアミノスルホニル基を表し、
同時に、上記単-及び二環式ヘテロ環は窒素又は炭素原子によって結合されており、
上記単-及び二環式ヘテロ環のメチレン基は、カルボニル又はスルホニル基で置換されていてもよく、
上記単-及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素又はイオウ原子に直接結合していないいずれのメチレン基も１又は２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単-及び二環式ヘテロ環は、１又は２個のＣ1-3-アルキル基（各メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、及び／又は
Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ベンジル、Ｃ1-4-アルカノイル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ又はカルボキシアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-3-アルキル若しくはアルコキシカルボニル基を表し、又は、
Ｙ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5は１対の自由電子を表すこともあり、或いは
Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4とＲ5が一緒に5-〜6-員シクロ脂肪族環（１又は２個のメチレン基は-ＮＨ又は-Ｎ(メチル)基で置換されていてもよく、かつ１又は２個のさらなるメチレン基が１又は２個のカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なってよく、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なってよく、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル、カルボキシ若しくはＣ1-3-アルコキシカルボニル基を表す）、
同時に、別に明言しない限り、上記アルキル基又は上記基中に含まれるアルキル基は、1〜7個の炭素原子を含み、分岐若しくは不分岐でよく、かつ上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、シアノ又はヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、化合物を含む。
本発明の第８実施形態は、上記一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ａが酸素原子を表し、
Ｘが酸素原子、イミノ又はメチレン基を表し、
Ｕがメチル、エチル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニル基（該メチレン基は２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ該メチル基は３個までのフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｖがアミノ又はヒドロキシ基を表し、
Ｗが水素、塩素若しくは臭素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ1が、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(5-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2-チア-4,6-ジアザ-アズレン-6-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[3,2-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル又は4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル基を表し、
同時に、該炭素骨格内の上記単-及び二環式ヘテロ環は、さらにメトキシ基で一置換されていてもよく、
Ｒ2が、フェニルメチル基又はＣ2-7-アルキル基（該ω位でフェニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表し、
同時に、上記フェニル基は、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ3が水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している該窒素原子と一緒に7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンズアゼピン-3-イル又は2-アミノ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-イル-基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が該閉鎖窒素原子と一緒に下記一般式の基を表し、
Figure 0004401296
 （式中、
Ｙ1は炭素原子を表し、或いはＲ5が１対の自由電子の場合、Ｙ1は窒素原子を表すこともあり、
ｑ及びｒは、Ｙ1が炭素原子の場合、数０又は１に等しく、或いは
ｑ及びｒは、Ｙ1が窒素原子の場合、数１又は２に等しく、
Ｒ4は、水素原子、
フェニル、ベンジル又はピリジニル基（各場合、フッ素、塩素若しくは臭素原子、トリフルオロメチルカルボニル、メチル又はメトキシ基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、トリフルオロメチル、n-プロピル、フェニル、p-トリル、p-トリフルオロメチルカルボニル-フェニル、p-(3-ジメチルアミノプロピル)-フェニル、アミノ、ベンジル、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル、5-アミノペンチル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-1-ピペリジニル-4-イル、4-ピペラジン-1-イル、4-アセチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-1-ピペリジン-1-イル、1-メチル-1-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-4-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-1-イル、4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル、1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル、4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、アゼチジン-1-イル、5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、1-ベンジル-ピペリジン-4-イル、4-ベンジル-ピペラジン-1-イル、4-ジメチルアミノメチル-1-フェニル、2,2,2-トリフルオロエチル-ピペラジン-1-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イル-メチル、1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミノ、メチルスルホニルアミノ、N-メチルスルホニル-N-メチルアミノ、N-(シクロペンチル)-メチルアミノ、1,1-ジオキソ-λ6-イソチアゾリジン-2-イル、2-オキソ-ペルヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル、シクロヘキシル、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、2-メチル-イミダゾール-1-イル、4-メチル-イミダゾール-1-イル、4-チアゾール-2-イル、2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル、4-イミダゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル-メチルスルホニル、1H-イミダゾール-4-イル、4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、1-エトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-ピペリジン-4-イル、4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル、2-カルボキシ-4-メチル-ピペラジン-1-イル、3-カルボキシ-4-メチル-ピペラジン-1-イル、2-エトキシカルボニル-4-メチル-ピペラジン-1-イル、3-エトキシカルボニル-4-メチル-ピペラジン-1-イル又は4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-ピペラジン-1-イル基を表し、
Ｒ5は、水素原子、メチル基を表し、又はＹ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5は１対の自由電子を表すこともあり、或いは
Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4とＲ5が一緒に1-メチル-ピペリジン-4-イリデン、シクロヘキシリデン又はイミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イリデン基を表し、
Ｒ6及びＲ7は、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9は、各場合、水素原子、カルボキシ又はエトキシカルボニル基を表す）、
同時に、別に明言しない限り、すべての上記アルキル基及び他の基中に存在するアルキル基は1〜7個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐していてよく、かつ上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにフッ素、塩素若しくは臭素原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一又は異なってよい、化合物を含む。
上記一般式(Ｉ)の最も特に好ましい化合物の例として以下の化合物を列挙する。
Figure 0004401296






Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296




Figure 0004401296






Figure 0004401296






Figure 0004401296





Figure 0004401296


Figure 0004401296





Figure 0004401296


Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296



Figure 0004401296



Figure 0004401296


Figure 0004401296



Figure 0004401296






Figure 0004401296









Figure 0004401296






Figure 0004401296









Figure 0004401296



Figure 0004401296



Figure 0004401296


Figure 0004401296







Figure 0004401296



Figure 0004401296








Figure 0004401296





Figure 0004401296


Figure 0004401296




Figure 0004401296

Figure 0004401296




Figure 0004401296



Figure 0004401296

Figure 0004401296
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩、同時に、下記化合物
(1)(s)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル−ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-１-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(2)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル−ベンジル)-1-[1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)- 4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(3)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル−ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-１-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(4)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル−ベンジル)-1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル)- 4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(5)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル−ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(6)(1'-{2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル−ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル}-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸メチルエステル,
(7)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド,
(8)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(9)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(10)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(11)4-[1-(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル−フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンズジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル,
(12)[1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル−フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンズジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]酢酸エチルエステル,
(13)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド,
(14)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(15)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(16)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(17)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(18)[1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸,
(19)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド,
(20)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(21)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(22)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(23)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(24)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(25)(S)-2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(26)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(27)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(28)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(29)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(30)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-モルフォリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(31)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(32)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(33)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(34)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(35)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(36)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(37)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3-ピロリジン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(38)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3-ピペリジン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(39)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(40)(S)-1-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(41)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-ジエチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(42)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(43)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(44)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(45)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(46)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(47)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(48)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(49)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(50)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(51)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-｛4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル｝-ブタン-1,4-ジオン,
(52)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(53)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(54)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペリジン-1-イル-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(55)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(56)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-メチル-N-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
(57)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
(58)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(59)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(シクロペンチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(60)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1,1-ジオキソ-1,6-イソチアゾリジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(61)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-オキソ-ペルヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(62)メチル 1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-カルボキシレート,
(63)8-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン,
(64)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(65)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(66)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(2-アミノ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(67)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(68)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(69)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(70)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(71)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-イミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(72)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(73)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(74)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-(5-アミノ-ペンチル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
(75)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-(3-アミノメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
(76)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(77)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(78)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(79)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(80)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(81)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(82)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(83)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(84)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(85)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(86)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(87)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(88)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(89)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(90)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(91)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(92)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(93)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(94)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド,
(95)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(96)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル,
(97)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(98)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(99)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(100)2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(101)1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(102)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(103)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(104)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(105)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(106)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(107)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(108)2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(109)2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(110)2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(111)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(112)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(113)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(114)2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩は、特に重要であり、かつ下記化合物
(1)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(2)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(3)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(4)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(5)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(6)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド,
(7)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(8)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(9)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(10)エチル[1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-アセテート,
(11)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(12)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(13)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(14)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(15)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(16)[1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸,
(17)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド,
(18)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(19)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(20)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(21)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(22)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(23)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(24)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(25)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(26)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(27)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-yl)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(28)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(29)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(30)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(31)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(32)(S)-1-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(33)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-ジエチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(34)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(35)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(36)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(37)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(38)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(39)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(40)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(41)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペリジン-1-イル-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(42)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(43)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-メチル-N-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
(44)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
(45)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(46)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-オキソ-ペルヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(47)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(48)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(49)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(50)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(51)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(52)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-イミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(53)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(54)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(55)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(56)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(57)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(58)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(59)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(60)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(61)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(62)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(63)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(64)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(65)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(66)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(67)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(68)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(69)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
(70)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
(71)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(72)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(73)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド,
(74)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
(75)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル,
(76)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
(77)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(78)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(79)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(80)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(81)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
(82)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩は、格別に重要である。
一般式(Ｉ)の化合物は、原則として周囲方法で調製される。以下の方法が、本発明の一般式(Ｉ)の化合物の調製で特に十分であることが分かった。
（ａ）式中、Ｘが酸素原子又はＮＨ基を表し、かつＲ1〜Ｒ3が前記定義どおりであり、但し、これら基Ｒ2とＲ3はいかなるフリーなカルボン酸官能をも含まない一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式
Figure 0004401296
 （式中、Ｒ1は前記定義どおりである）のピペリジンを、
（ｉ）下記一般式の炭酸誘導体
Figure 0004401296
 （式中、Ａは前記定義どおりであり、かつＧは離核性基、好ましくはフェノキシ、1H-イミダゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、トリクロロメトキシ又は2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ基を表し、但し、ＸはＮＨ基を表す）、或いは
（ii）下記一般式の炭酸誘導体
Figure 0004401296
 （式中、Ａは酸素原子を表し、かつＧは離核性基（同一又は異なってよい）、好ましくは塩素原子又はp-ニトロフェノキシ若しくはトリクロロメトキシ基を表し、但し、Ｘは酸素原子を表す）
及び下記一般式の化合物
Figure 0004401296
 （式中、Ｘは酸素原子又は-ＮＨ基を表し、かつＵ、Ｖ、Ｗ、Ｒ2及びＲ3は前記定義どおりであり、但し、Ｒ2及びＲ3はいかなるフリーなカルボン酸及び／又はいかなる他のフリーな一級又は二級脂肪族アミノ官能又はいかなる他のフリーなヒドロキシ官能をも含まない）と反応させる。
基本的な２段階反応をワンポット法として普通に行い、好ましくは、第１段階で、適切な溶媒中、より低温で、２成分(III)又は(Ｖ)の一方を等モル量の式(IV)の炭酸誘導体と反応させてから、少なくとも等モル量の他方の成分(III)又は(Ｖ)を加え、より高温で反応を完了する。ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートとの反応は、好ましくは少なくとも２等量（ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートに基づいて）の三級塩基、例えばトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、1,5-ジアザ-ビシクロ-[4.3.0]-ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデカ-7-エンの存在下で行う。使用する溶媒は無水でなければならず、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン又はアセトニトリルでよく、ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートをカルボニル成分として用いる場合、無水クロロ炭化水素、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又はトリクロロエチレンが好ましい。第１反応段階の反応温度は、-30℃〜+25℃、好ましくは-5℃〜+10℃であり、第２反応段階では、+15℃〜使用する溶媒の沸点、好ましくは+20℃〜+70℃である（以下の文献も参照せよ：H. A. Staab and W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, Volume V, p. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer and R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, p. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)); S.R. Sandler and W. Karo in "Organic Functional Group Preparations", Vol. II, S. 223-245, Academis Press, New York 1971)。
（ｂ）式中、Ｘがメチレン基を表し、かつＲ1〜Ｒ3が前記定義どおりであり、但し、これら基は、いかなるフリーなカルボン酸及び／又は他のフリーな一級若しくは二級脂肪族アミノ官能をも含まない、一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式のカルボン酸を、
Figure 0004401296
 （式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ2及びＲ3は、前記定義どおりである）、下記一般式のピペリジン
Figure 0004401296
 （式中、Ｒ1は前記意味を有する）にカップリングさせる。
カップリングは、好ましくはペプチド化学から周知の方法で（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照)、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)若しくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドのようなカルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-yl)- N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を用いて行う。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加して反応速度を高めることができる。カップリングは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はその混合物のような溶媒中、-30〜+30℃、好ましくは-20〜+25℃の温度で、等モル量のカップリング成分とカップリング試薬で普通に行う。必要な場合、追加の補助塩基として好ましくはN-エチル-ジイソプロピルアミン(DIEA)(ヒューニッヒ塩基)を使用する。
一般式(Ｉ)の化合物を合成するためのさらなるカップリング方法として、いわゆる無水物プロセスを用いる（以下の文献も参照せよ：M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27）。混合無水物プロセスのボーン(Vaughan)変形が好ましく(J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951))、この方法では、4-メチル-モルフォリン又は4-エチルモルフォリンのような塩基の存在下、イソブチルクロロカーボネートを用いて、カップリングする予定の一般式(VI)のカルボン酸とモノイソブチルカーボネートの混合無水物が得られる。この混合無水物の調製とアミンとのカップリングは、上述した溶媒を用い、かつ-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度でワンポットプロセスで行う。
（ｃ）式中、Ｘがメチレン基を表し、かつＲ2及びＲ3が前記定義どおりであり、但し、これら基はいかなるフリーな一級又は二級アミンをも含まない、一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式の化合物を、
Figure 0004401296
 （式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ2及びＲ3は、前記定義どおりであり、但し、Ｒ2及びＲ3はいかなるフリーな一級又は二級アミンをも含まず、かつNuは脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子のようなハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基（該アルキル部分内に1〜10個の炭素原子を有する）、フェニルスルホニルオキシ若しくはナフチルスルホニルオキシ基（任意に塩素若しくは臭素原子又はメチル若しくはニトロ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、1H-イミダゾール-1-イル、1H-ピラゾール-1-イル（任意に該炭素骨格内で１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ピラニル若しくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジルオキシ、1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イルオキシ若しくはアジド基を表す）、
下記一般式のピペリジン
Figure 0004401296
 （式中、Ｒ1は前記定義どおりである）とカップリングさせる。
この反応は、ショッテン-バウマン反応(Schotten-Baumann)又はアインホルン(Einhorn)条件下、すなわち、成分を少なくとも１当量の補助塩基の存在下、-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、任意に溶媒の存在下で行う。使用する補助塩基は、好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又はカリウム、並びに三級アミン、例えばピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンであり、使用する溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はその混合物でよく；補助塩基としてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩又は酢酸塩を用いる場合、反応混合物に共溶媒として水を加えてもよい。
（ｄ）式中、すべての基が前記定義どおりである一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式
Figure 0004401296
 （式中、すべての基は前記定義どおりである）のカルボン酸を一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミン（式中、Ｒ2及びＲ3は前記定義どおりであり、但し、いかなるフリーなカルボン酸及び／又は他のフリーな一級又は二級脂肪族アミノ官能をも含まない）とカップリングさせる。
カップリングは、好ましくはペプチド化学から周知の方法で（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照）、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)若しくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドのようなカルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を用いて行う。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を加えて反応速度を高めることができる。カップリングはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はその混合物のような溶媒中、-30〜+30℃、好ましくは-20〜+25℃の温度で、等モル量のカップリング成分とカップリング試薬で普通に行う。必要な場合、追加の補助塩基として好ましくはN-エチル-ジイソプロピルアミン(DIEA)(ヒューニッヒ塩基)を使用する。
一般式(Ｉ)の化合物を合成するためのさらなるカップリング方法として、いわゆる無水物プロセスを用いる（以下の文献も参照せよ：M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27）。混合無水物プロセスのボーン(Vaughan)変形が好ましく(J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951))、この方法では、4-メチル-モルフォリン又は4-エチルモルフォリンのような塩基の存在下、イソブチルクロロカーボネートを用いて、カップリングする予定の一般式(VI)のカルボン酸とモノイソブチルカーボネートの混合無水物が得られる。この混合無水物の調製とアミンとのカップリングは、上述した溶媒を用い、かつ-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度でワンポットプロセスで行う。
（ｅ）式中、Ｒ1が前記定義どおりであり、但し、フリーな一級又は二級アミンが存在しない、一般式(Ｉ)の化合物を調製するため、
下記一般式の化合物を、
Figure 0004401296
 （式中、すべての基は前記定義どおりであり、かつNuは脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子のようなハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基（該アルキル部分内に1〜10個の炭素原子を有する）、フェニルスルホニルオキシ若しくはナフチルスルホニルオキシ基（任意に塩素若しくは臭素原子、メチル若しくはニトロ基で一-、二-又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、1H-イミダゾール-1-イル、1H-ピラゾール-1-イル（任意に該炭素骨格内で１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ピラニル若しくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジルオキシ、1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イルオキシ若しくはアジド基を表す）、
一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミン（式中、Ｒ2及びＲ3は前記定義どおりであり、但しフリーなカルボン酸及び／又は他のフリーな一級又は二級脂肪族アミノ官能が存在しない）とカップリングさせる。
この反応は、ショッテン-バウマン反応又はアインホルン条件下、すなわち、成分を少なくとも１当量の補助塩基の存在下、-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、任意に溶媒の存在下で行う。使用する補助塩基は、好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又はカリウム、並びに三級アミン、例えばピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンであり、使用する溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はその混合物でよく；補助塩基としてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩又は酢酸塩を用いる場合、反応混合物に共溶媒として水を加えてもよい。
本発明の一般式(Ｉ)の新規化合物は、１個以上のキラル中心を含む。例えば、２個のキラル中心がある場合、化合物は２対のジアステレオマー対掌体の形態で存在しうる。本発明は、個々の異性体及びその混合物を包含する。
ジアステレオマーは、その異なる物理化学的性質に基づき、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって、或いはキラル又は好ましくは非キラル固定相を用いて、高圧液体又はカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
一般式(Ｉ)に包含されるラセミ化合物は、例えば適切なキラル固定相上HPLC（例えば、Chiral AGP, Chiralpak AD）によって分離することができる。塩基性又は酸性官能を含むラセミ化合物は、光学活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)-樟脳スルホン酸、或いは光学活性な塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオ異性の光学活性塩によっても分離することができる。
異性体を分離する通常の方法により、溶媒中、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ化合物を等モル量の上記光学活性な酸又は塩基の１つと反応させ、結果の結晶、そのジアステレオ異性の光学活性塩をその異なる溶解性を利用して分離する。この反応は、塩の溶解性の点で十分に異なるという条件で、いずれのタイプの溶媒中でも行うことができる。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物、例えば、50:50の容量比で使用する。そして、光学的に活性な各塩を水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくは水性メタンスルホン酸で慎重に中和し、こうして対応する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
(R)若しくは(S)配置の適切な反応成分で上述した合成を実施することによっても、一般式Ｉに包含される(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ又は２つの光学的に活性なジアステレオ異性化合物の混合物を得ることができる。
一般式(III)の出発化合物が文献公知でなく、又は商業的に入手可能な場合でさえ、WO 98/11128及びDE 199 52 146に記載されている方法でそれらを得ることができる。一般式(IV)の出発化合物は商業的に入手可能である。一般式(Ｖ)の化合物は、ペプチド化学者によく知られている方法で、保護されたフェニルアラニン及び一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンから得ることができる。
光学的に純粋な一般式(Ｖ)の化合物を調製するために必要なフェニルアラニン誘導体は、下記一般式の化合物から
Figure 0004401296
 （式中、Ｕ、Ｖ及びＷは前記定義どおりであり、かつＲは不分岐アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を表す）、
ラセミ化合物分割によって調製することができる。
このラセミ化合物分割は酵素的方法で行うことができ、ラセミ化合物の一方のエナンチオマーだけを変換させ、生成した混合物を物理化学的方法、好ましくはクロマトグラフ法を用いて分離する。この工程に好適な酵素系は、酵素アルカラーゼ(Alcalase) 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd)から成る。次いで、ペプチド化学者が精通している方法で一般式(Ｘ)の化合物を一般式(Ｖ)の鏡像異性的に純粋な化合物に変換させることができる。
一般式(Ｖ)の化合物中の基Ｘが酸素原子を表す場合、下記一般式の合成に必要なヒドロキシカルボン酸は、
Figure 0004401296
 （式中、Ｕ、Ｖ及びＷは前記定義どおりである）
一般式(Ｘ)の化合物（但し、Ｒは水素原子を表す）から調製することができる。
Ｖがアミノ又はメチルアミノ基を意味しないことを条件に、一般式(XI)の化合物は、一般式(Ｘ)の化合物の適切なジアゾ化剤、好ましくは酸性溶媒中の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化で得ることができる。鏡像異性的に純粋な化合物を用いると、対応する鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸化合物が得られ、反応中、その立体配置は保持される。
式中、Ｕ、Ｖ及びＷが前記定義どおりである一般式(XI)の化合物を得る別の方法は、文献公知の方法（Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]）と同様に、下記化合物を、
Figure 0004401296
 対応する下記一般式(XIII)の置換塩化ベンジル、臭化ベンジル又はヨウ化ベンジル
Figure 0004401296
 （式中、Ｕ、Ｖ及びＷは前記定義どおりであり、かつＸは塩素、臭素又はヨウ素原子を表す）でアルキル化する工程を含む。
得られたジアステレオマー生成物を物理化学的方法、好ましくはクロマトグラフ法を用いて分離することができる。キラル補助物の加水分解的切断、一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンとのカップリング、及びベンジル保護基の切断も一般式(Ｖ)の鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸化合物へのアクセスを与える。
一般式(VI)の出発化合物は、例えば一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンを2-(アルコキシカルボニルメチル)-3-アリール-プロパン酸と反応させ、引き続き加水分解的にアルキル基を切断することによって得られる。必要な2-(アルコキシカルボニルメチル)-3-アリール-プロパン酸は、文献公知の方法と同様に得られる（David A. Evans, Leester D. Wu, John J. M. Wiener, Jeffrey S. Johnson, David H. B. Ripin and Jason S. Tedrow, J. Org.Chem 64, 6411-6417 [1999]; Saul G. Cohen and Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495-3502 [1968]; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida and Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 [1987]）。一般式(VIII)のカルボン酸は、WO 98/11128に記載されている方法に従い、一般に入手可能な出発原料から調製することができる。
得られた一般式Ｉの化合物が適切な塩基性官能を含む場合、特に医薬品用途のため、無機又は有機酸とのそれらの生理学的に許容しうる塩に変換させることができる。適切な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式(Ｉ)の新規化合物がカルボン酸官能を含む場合、所望により、無機又は有機塩基との付加塩、特に医薬品用途のため、生理学的に許容しうるそれらの付加塩に変換させることができる。この目的で好適な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
一般式(Ｉ)の化合物が一方のキラル要素だけを有する場合、本発明はラセミ化合物に関する。しかし、本出願は、一般式(Ｉ)の化合物中に１つより多くのキラル要素がある場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物のみならず、上記ラセミ化合物を構成している個々の光学的に活性なエナンチオマーをも包含する。
１個以上の水素原子が重水素で置換されている本発明の化合物も、その塩も含め、この発明の主題に包含される。
一般式(Ｉ)の新規化合物及びその生理学的許容しうる塩は、その選択的なCGRP-アンタゴニスト特性に基づいた価値ある薬理学的特性を有する。本発明は、さらにこれら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製法に関する。
一般式Ｉの新規化合物及び生理学的に許容しうるその塩は、CGRP-アンタゴニスト特性を有し、かつCGRP受容体結合性研究で良い親和性を示す。本化合物は、後述する薬理学的試験システムでCGRP-アンタゴニスト特性を示す。
以下の実験を行って、上記化合物のヒトCGRP-受容体に対する親和性とそのアンタゴニスト特性を実証した。
Ａ．SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）との結合性試験
SK-N-MC細胞を“ダルベッコの変性イーグル培地”内で培養する。そのコンフルエント培養から培地を除去する。細胞をPBS緩衝液(Gibco 041-04190 M)で２回洗浄し、0.02% EDTAと混ぜたPBS緩衝液を添加して脱着し、遠心分離によって単離する。20mlの“平衡塩類溶液”[BSS(mMで)：NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-グルコース 5.5, HEPES 30, pH 7.40]に懸濁後、細胞を２回100xgで遠心分離し、BSSに再懸濁させる。細胞数を決定した後、Ultra-Turraxで細胞を均質化し、3000xgで10分間遠心分離する。上清を捨て、1%のウシ血清アルブミンと0.1%のバシトラシンに富んだTris緩衝液(10mM Tris, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)内でペレットを再び遠心分離し、再懸濁させる(1ml/1000000細胞)。この均質化生成物を-80℃で凍結させる。この膜標本はこれら条件下で６週間以上安定である。
解凍後、均質化生成物を検定緩衝液(50mM Tris, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)で1:10に希釈し、30秒間Ultra-Turraxで均質化する。230μlの均質化生成物を周囲温度で180分間50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子-関連ペプチド(Amersham)と共にインキュベートし、総量250μl中の試験物質の濃度を高める。セル-ハーベスターを用いて、ポリエチレンイミン(0.1%)処理したGF/B-ガラス繊維フィルターによる急速ろ過でインキュベーションを終わらせる。ガンマ計数管を用いてタンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合は、インキュベーション中、１μMのヒトCGRP-αの存在下で結合した放射能として定義される。
濃度結合曲線をコンピュータ支援非線形曲線マッチングで解析する。
前述した化合物は、上記試験で10000nM以下のC50値を示す。
Ｂ．SK-N-MC細胞内におけるCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞(100万個の細胞)を２回250μlのインキュベーション緩衝液(Hanks' HEPES, 1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン, 1% BSA, pH 7.4)で洗浄し、37℃で15分間プレインキュベートする。濃度を高める（10-11から10-6Mに）ときにアゴニストとしてCGRP(10μl)、又はさらに３〜４種の異なる濃度の該物質を添加後、混合物をさらに15分間インキュベートする。
20μlの1M HClの添加及び遠心分離(2000xg, 4℃,15分間)によって細胞内cAMPを抽出する。上清を液体窒素中で凍結させ、-20℃で貯蔵する。
ラジオイムノアッセイ(Messrs. Amersham)で試料のcAMP含量を決定し、アンタゴニスト的に作用する物質のpA2値をグラフ解析で決定する。
一般式Ｉの化合物は、上記インビトロ試験モデルで、10-12〜10-5Mの用量範囲でCGRP-アンタゴニスト特性を示す。
その薬理学的特性に鑑みると、一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる酸との塩は、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛、緊張性頭痛及び慢性頭痛の急性及び予防的治療に好適である。本発明の化合物は、前徴期中の偏頭痛の予防或いは月経前又は月経中に起こる偏頭痛の予防と治療にも好適である。さらに、一般式Ｉの化合物は、以下の病気にも正の効果を有する：非インスリン依存性糖尿病(“NIDDM”)、循環器病、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒によって起こる下痢、皮膚病、特に日焼けを含む熱及び放射線誘発皮膚損傷、炎症性疾患、例えば関節の炎症性疾患(関節炎)、口腔粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過剰な血管拡張と結果として起こる組織への血液供給の減少に伴う病気、例えばショック及び敗血症又は紅斑。さらに、本発明の化合物は、例えば、複合局所的疼痛症候群(CRPS)、例えば糖尿病のような全身性神経毒疾患の枠組み内の神経性疼痛及び炎症プロセスで起こる疼痛におけるような神経性疼痛の場合に一般的な疼痛軽減効果を有する。エストロゲン欠乏性の女性の血管拡張及び血流上昇によって起こる閉経期ののぼせ及び前立腺癌のホルモン治療患者の症状には、予防的及び急性治療的容量の本出願のCGRP-アンタゴニストが有利に作用し、この治療アプローチは副作用がないことによって、ホルモン置換とは区別される。
相当する効果を達成するために必要な用量は、静脈内又は皮下投与の場合、好都合には0.0001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜1mg/kg(体重)であり、経口、経鼻又は吸入による投与の場合0.01〜10mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜10mg/kg(体重)であり、各場合１日１〜３回投与である。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療を通常のホルモン置換に対する補足として与える場合、上で指定した用量を減らすことが賢明であり、この場合、用量は上記下限の1/5から上限の1/1まででよい。
本発明によって調製した化合物は、静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内経路、吸入で、経皮的又は経口的にそれ自体で或いは任意に偏頭痛治療用の他の活性物質と組み合わせて投与しうるが、エアゾール製剤は特に吸入に好適である。組合せの場合、同時又は経時的投与のいずれでもよい。
組合せに使用しうる活性物質のカテゴリーとしては、例えば制吐薬、プロキネティクス(prokinetics)、神経遮断薬、抗うつ薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗けいれん薬、ヒスタミン-H1受容体アンタゴニスト、抗ムスカリン薬、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、穏やかな鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1Dアゴニスト又は他の抗-偏頭痛薬が挙げられ、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは硬脂肪のような脂肪性物質又はこれらの適切な混合物と一緒に、プレーン若しくはコート錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、計量した用量のエアゾール剤又は座剤のような通常のガレヌス製剤に製剤化することができる。
従って、上述した組合せで使用しうる他の活性物質として、例えば、非ステロイド系抗炎症薬アセクロフェナク(aceclofenac)、アセメタシン(acemetacin)、アセチルサリチル酸、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド(leflunomide)、ロルノキシカム(lornoxicam)、メフェナム酸、ナプロキセン(naproxen)、フェニルブタゾン、ピロキシカム(piroxicam)、サルファサラジン(sulphasalazine)、ゾメピラック又はその薬学的に許容しうる塩並びにメロキシカム(meloxicam)及び例えばロフェコキシブ(rofecoxib)及びセレコキシブ(celecoxib)のような他の選択的COX2-インヒビターが挙げられる。
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン(domperidone)、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン(vigabatrin)、チモロール、イソメテプテン(isometheptene)、ピゾチフェン(pizotifen)、ボトックス、ガバペンチン(gabapentin)、トピラメート(topiramate)、リボフラビン、モンテルカスト(montelukast)、リシノプリル(lisinopril)、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール(nadolol)、アテノロール(atenolol)、クロニジン、インドラミン(indoramin)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸塩、アミトリプチリン、リドカイン又はジルチアゼム及び例えば、アルモトリプタン(almotriptan)、アビトリプタン(avitriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリプタン(sumatriptan)及びゾルミトリプタン(zolmitriptan)のような他の5-HT1B/1D-アゴニストも使用しうる。
これら活性物質の用量は、便宜上、推奨される下限の1/5〜普通に推奨される用量の1/1、すなわち、例えば20〜100mgのスマトリプタンである。
本発明は、さらに本発明の化合物の、抗体の生産と精製（アフィニティークロマトグラフィーによって）及び適切な放射標識化、例えばトリチウムによる触媒的水素化又はハロゲン原子をトリチウムで置換することによる適切な前駆体のトリチウム化後のRIA及びELISA検定における有用なアジュバントとしての使用、及び神経伝達物質放出調査における診断又は分析用アジュバントとしての使用に関する。
（実験セクション）
原則として、調製した化合物のIR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。別に明言しない限り、Ｒf値は、既製のシリカゲルTLCプレート60 F254(E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで得た。名称Aloxの下で得たＲf値は、既製の酸化アルミニウム60 F254 TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで得た。溶出液について与えた比は、問題の溶媒の体積による単位を指す。ＮＨ3について与えた容量単位は、水中のＮＨ3の濃縮溶液に基づく。
別に明言しない限り、反応溶液を仕上げるために用いる酸、塩基及び食塩水溶液は、指定した濃度を有する水溶液である。
クロマトグラフ的精製では、Millipore製のシリカゲル(MATREXTM, 35-70μm)を用いた。クロマトグラフ的精製では、Alox (E. Merck, Darmstadt,標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 物品番号1.01097.9050)を用いる。
規定HPLCデータは、以下に指定したパラメーターを用いて測定する：
分析カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB (Stable Bond) - C18; 3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流速：0.8mL/分；注入量：5μL；254nmで検出。







方法Ａ：
Figure 0004401296
分取HPLC精製では、原則として分析用HPLCデータを作るために用いたのと同一の勾配を使用する。
生成物は、質量コントロール下で収集し、生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥する。
立体配置について詳細な情報が与えられない場合、それが純粋なエナンチオマーであるか、或いは部分的又はさらに完全にラセミ化が起こったかどうか明かでない。
実験の説明では、以下の略語を使用する。
abs. 無水
Boc tert.-ブトキシカルボニル
CDI N,N'-カルボニルジイミダゾール
CDT 1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)
Cyc シクロヘキサン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
semiconc. 半濃
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール-水和物
i. vac. 真空中(真空内で)
KOH 水酸化カリウム
conc. 濃
MeOH メタノール
NaCl 塩化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
org. 有機
PE 石油エーテル
RT 室温
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム- テトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
使用するアミン(出発化合物)の調製のインストラクション
実施例A1
2-メチル-5-ピペリジン-4-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(実施例7.9及び10.79)
Figure 0004401296
 A1a：2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
100mLのMeOH中の2.38mL(12.7mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-オンと3.5g(12.77mmol)の2-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの溶液に0.73mL(12.7mmol)の酢酸を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。窒素流下で0.99g(15.0mmol)のNaBH3CNを加えてから反応溶液を室温で一晩中撹拌した。それを7mLの濃HClで酸性にし、室温で１時間撹拌し、真空中エバポレートした。残留物を200mLの15% K2CO3溶液と混ぜ合わせ、２回それぞれ200mLのDCMで抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 10:85:5)で精製した。
収量：2.1g(理論の58%)
ESI-MS：(M+H)+ = 286
Rf = 0.15 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
A1b：2-メチル-5-ピペリジン-4-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
100mLのMeOH中の2.1g(7.36mmol)の2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの溶液を500mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせ、３時間室温かつ3.4×105Pa(50psi)のＨ2で水素化した。触媒を吸引ろ過し、真空中溶媒を除去した。生成物を精製せずにさらなる反応で使用した。
収量：1.4g(理論の97%)
ESI-MS：(M+H)+ = 196
Rf = 0.10 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
実施例A2
1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン(実施例10.4)
Figure 0004401296
 A2a：tert.ブチル4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
４バッチで1.26g(20.0mmol)のNaBH3CNを室温で100mLのEtOH中の1.71g(5.0mmol)のtert.ブチル4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボキシレートと0.75mL(10.0mmol)のシクロプロパンカルボアルデヒドの溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を飽和NaHCO3溶液に取り、徹底的にEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:0.5)で精製した。
収量：1.36g(理論の84%)
EI：(M)+ = 323
A2b：1-シクロプロピルメチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン
5mLのTFAを30mLのDCM中の1.36g(4.2mmol)のtert.ブチル4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をジエチルエーテルと混合し、沈殿を吸引ろ過し、乾燥させた。生成物がトリス-トリフルオロ酢酸塩として沈殿した。
収量：1.86g(理論の78%)
EI：(M)+ = 223
実施例A3
4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン(実施例10.15)
Figure 0004401296
 A3a：4-アゼチジン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジン
1.0mL(17.49mmol)の酢酸を、100mLのDCM中の3.0mL(16.45mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-オンと1.0g(17.51mmol)のアゼチジンの溶液に加え、反応混合物を室温で１時間各安息香酸した。氷で冷却しながら6.0g(39.55mmol)のNaBH(OAc)3を４バッチで１時間以内に加え、反応溶液を室温で一晩中撹拌した。15%のK2CO3溶液を加え、撹拌をさらに１時間続けた。200mLのEtOAcを加え、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→MeOH/NH3 9:1)で精製した。
収量：3.2g(理論の84%)
EI：(M)+ = 230
Rf = 0.57 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A3b：4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン
50mLのMeOH中の3.2g(13.89mmol)の4-アゼチジン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジンの溶液を500mgの10% Pd/Cと混合し、室温かつ３バールのＨ2で水素化した。触媒を吸引ろ過し、真空中溶媒を除去した。生成物を精製せずにさらなる反応で用いた。
収量：1.9g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 141
Rf = 0.19 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 70:25:5)
実施例A4
1-アゼチジン-3-イル-ペルヒドロ-アゼピン(実施例10.22)
Figure 0004401296
 A4a：1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン
窒素雰囲気下、31.7g(320mmol)のペルヒドロ-アゼピンを、200mLのDMF中の31.7g(100mmol)のメタンスルホン酸1,1-ジベンジル-アゼチジン-3-イルの溶液に加え、混合物を50℃で７日間撹拌した。反応溶液を1Lの水と混ぜ合わせ、水相をEtOAcで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相を水で２回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、残留物を２回クロマトグラフィー(シリカゲル, 第１カラム：DCM/MeOH/NH3 19:1:0.025及び第２カラム：tert-ブチルメチルエーテル)で精製した。
収量：22.2g(理論の69%)
Rf = 0.82(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.025)
A4b：1-アゼチジン-3-イル-ペルヒドロ-アゼピン
5gの10% Pd/Cを、400mLのMeOHと69mLの2N HCl中の22.0g(68.6mmol)の1-(1-ベンジルヒドリル-アゼチジン-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピンの溶液に加え、Ｈ2の理論的取込みが達成するまで、45℃で３時間反応混合物を水素化した。ろ過後、真空中溶媒を除去し、ビス-塩酸塩として得られた生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：15.5g(理論の100%)
融点：205-220℃
Rf = 0.08 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例A5
1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン(実施例10.24)
Figure 0004401296
 A5a：tert.ブチル4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1LのTHF中の66.7mL(381mmol)の1-ベンジル-ピペラジンと75.8g(380mmol)のtert.ブチル4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を氷酢酸でpH 5に調整してから氷冷しながら100g(448mmol)のNaBH(OAc)3をバッチ式で２時間以内に添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を2.2M K2CO3溶液で慎重にアルカリ性にし、１時間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：114g(理論の83%)
ESI-MS：(M+Na)+ = 382
Rf = 0.74(シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A5b：1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン
20mLのTFAを200mLのDCM中の5g(13.91mmol)のtert.ブチル4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を200mLの15% K2CO3溶液と混ぜ、それぞれ100mLのDCMで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：2.9g(理論の80%)
ESI-MS：(M+H)+ = 260
Rf = 0.58 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 70:25:5)
実施例A6
ジメチル-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イルメチル)-アミン(実施例10.25)
Figure 0004401296
 A6a：1-(7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
11.7mL(23.4mmol)の2Mジメチルアミン溶液(THF中)を、150mLのTHF中の4.5g(16.59mmol)の3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-カルボアルデヒドの溶液に加え、この溶液を1mLの氷酢酸でpH 5に調整した。30分後、4.62g(21.79mmol)のNaBH(OAc)3を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を慎重に飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせ、30分間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：4.5g(理論の90%)
ESI-MS：(M+H)+ = 301
Rf = 0.76(シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A6b：ジメチル-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イルメチル)-アミン
50mLの水と8.5g(61.51mmol)のK2CO3を50mLのMeOH中の4.5g(14.98mmol)の1-(7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノンの溶液に加え、反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をDCMと混ぜ、ろ過して不溶性成分を除去し、真空中エバポレートした。所望生成物を明褐色油として得た。
収量：2.9g(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+ = 205
Rf = 0.39 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
実施例A7
1-ピペリジン-4-イル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン(実施例10.27)
Figure 0004401296
 A7a：1-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
200mLのDCM中の15.0g(57.83mmol)の1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンと20.1mL(145mmol)のトリエチルアミンの０℃で冷却した溶液に、40mLのDCM中の8.21mL(57.83mmol)のトリフルオロ無水酢酸の溶液を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。水を加え、有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、粗生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：8.3g(理論の40%)
EI：(M)+ = 205
Rf = 0.48 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
A7b：1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン
0.53g(14.07mmol)のNaBH4を、9mLの1,4-ジオキサンと1mLのTHF中の1.0g(2.81mmol)の1-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノンの溶液に加え、生じた懸濁液に10mLの1,4-ジオキサン中の1.08mL(14.07mmol)のTFAの溶液を一滴ずつ10分以内で添加した。反応溶液を５時間還流させ、それを冷却後、水で分解して真空中エバポレートした。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)で精製した。
収量：0.41g(理論の43%)
ESI-MS：(M+H)+ = 342
Rf = 0.45(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A7c：1-ピペリジン-4-イル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン
50mgの10% Pd/Cを30mLのMeOH中の0.41g(1.20mmol)の1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジンの溶液に加え、反応混合物を室温かつ３バールのＨ2で2.5時間水素化した。反応を完了するため、スパチュラ先端のPd(OH)2を添加し、水素化をさらに1.5時間続けた。吸引ろ過で触媒を除去し、かつ溶媒を除去した後、所望生成物を得た。
収量：0.28g(理論の94%)
ESI-MS：(M+H)+ = 252
Rf = 0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
実施例A8
メチル-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-アミン(実施例10.32)
Figure 0004401296
 A8a：(N,N-ジメチル-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アセトアミド
高圧噴霧管中80℃で15時間、50mLの40%メチルアミン水溶液中の9.3g(50mmol)のエチルN-メチルピペリジニル-4-アセテートの溶液を撹拌した。真空中溶媒を除去し、EtOAcに残留物を溶かした。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去した。
収量：4.7g(理論の55%)
Rf = 0.53 (シリカゲル, DCM/MeOH 21:1)
A8b：メチル-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-アミン
50mLのジエチルエーテル中の1.1g(30mmol)の水素化アルミニウムリチウムの溶液に40mLのTHF中の3.1g(20mmol)のN,N-ジメチル-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アセトアミドを一滴ずつ添加した。混合物を２時間還流させてから室温で一晩中撹拌した。水、6NのNaOH及びさらに水の添加後、溶液を30分間撹拌した。ろ過後、真空中溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、MgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去した。
収量：2.5g(理論の80%)
Rf = 0.29 (Alox, DCM/MeOH 21:1)
実施例A9
シクロペンチル-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン(実施例10.41)
Figure 0004401296
 A9a：(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-シクロペンチル-メチル-アミン
6.0mL(105mmol)の氷酢酸を200mLのTHF中の6.5g(31.8mmol)の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-メチル-アミンと2.7g(32.0mmol)のシクロペンタノンの溶液に加え、反応混合物を55℃に10分間加熱した。15℃に冷却後、10.6g(50.0mmol)のNaBH(OAc)3をバッチ式で加え、反応溶液を室温で一晩中撹拌した。反応を完了するため、さらに3.0g(14.2mmol)のNaBH(OAc)3を添加し、混合物をさらに５時間室温で撹拌した。100mLの水を慎重に加え、Na2CO3でpHをアルカリ性にし、混合物をジエチルエーテルで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、真空中エバポレートそた。溶媒の除去後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.3)で精製した。
収量：5.0g(理論の58%)
EI：(M)+ = 272
Rf = 0.6 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.3)
A9b：シクロペンチル-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン
1.0gの10% Pd/Cを100mLのMeOH中の5.0g(18.35mmol)の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-シクロペンチル-メチル-アミンの溶液に加え、反応混合物を３時間室温かつ５バールのＨ2で水素化した。吸引ろ過で触媒を除去し、溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：3.0g(理論の90%)
Rf = 0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.4)
実施例A10
4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-ピペリジン(実施例10.46)
Figure 0004401296
 A10a：1-ベンジル-4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-ピペリジン
200mLのアセトニトリル中の19.0g(100mmol)1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミンと27.2g(197mmol)のK2CO3の溶液に3-クロロ-プロパン-1-スルホニルクロライドを室温で一滴ずつ添加した。反応溶液を一晩中放置した。ろ過後、蒸留で溶媒を除去した。残留物を120mLのEtOHに取り、6.2g(111mmol)のKOHを混ぜ合わせた。混合物を１時間還流させ、冷却後、HClで酸性にした。沈殿を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：15.4g(理論の46%)
融点：255-257℃
A10b：4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-ピペリジン
16.5g(56.1mmol)の1-ベンジル-4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-ピペリジンから実施例17dと同様に生成物を調製した。
収量：8.5g(理論の74%)
融点：89-92℃
Rf = 0.13 (シリカゲル, DCM/MeOH 8:2)
実施例A11
tert-ブチル-ピペリジン-4-イル-アミン(実施例10.50)
Figure 0004401296
 A11a：(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-tert-ブチル-アミン
200mLのトルエン中の24.1mL(130mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-オンと55mL(519mmol)のtert-ブチルアミンの、内部温度が15℃を超えないように０℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下、100mLのトルエン中の8.6mL(78mmol)のTiCl4の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、生じた沈殿を吸引ろ過し、65mgの酸化白金の添加後残存している溶液を、理論的なＨ2の取込みが達成されるまで水素化した。水素化が終了した後、160mLの2N NaOH溶液を懸濁液に加え、それをろ過し、有機相を分け、この水溶液をトルエンで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：13.9g(理論の43%)
A11b：tert-ブチル-ピペリジン-4-イル-アミン
1.5gの10% Pd/Cを140mLのMeOH中の13.9g(56.0mmol)の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-tert-ブチル-アミンの溶液に加え、反応混合物を室温で、Ｈ2の理論的な取込みが達成されるまで(２時間)水素化した。吸引ろ過で触媒を除去し、かつ溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：8.3g(理論の95%)
実施例A12
4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン(実施例10.58)
Figure 0004401296
 A12a：tert.ブチル4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、1.0g(22.92mmol)のNaH(鉱油中55%)をバッチ式で、20mLのDMF中の2.0g(21.92mmol)の2-メチル-1H-イミダゾールの溶液に室温で20分以内で添加し、この温度で反応混合物を30分間撹拌した。そして、50mLのDMF中の4.0g(14.32mmol)のtert.ブチル4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液をゆっくり一滴ずつ添加し、反応溶液を2.5時間100℃で撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を150mLのDCMに取り、有機相を２回それぞれ50mLの水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：0.65g(理論の17%)
ESI-MS：(M+H)+ = 266
Rf = 0.56 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A12b：4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン
650mg(2.45mmol)のtert.ブチル4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を10mLの4M HCl(1,4-ジオキサン中)に溶かし、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテル及び少量のイソプロパノールと混ぜ合わせ、沈殿を吸引ろ過で除去し、循環空気乾燥器内で乾燥させた。所望生成物を二塩酸塩として得た。
収量：430mg(理論の74%)
ESI-MS：(M+H)+ = 166
Rf = 0.54 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
実施例A13
4-(2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン(実施例10.61)
Figure 0004401296
 A13a：tert.ブチル4-(2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
2.2g(22.20mmol)の2,4-ジメチル-1H-イミダゾールと4.0g(14.32mmol)のtert.ブチル4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボキシレートから実施例A12aと同様に調製した。
収量：0.45g(理論の11%)
ESI-MS：(M+H)+ = 280
Rf = 0.51 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A13b：4-(2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン
450mg(1.61mmol)のtert.ブチル4-(2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートから実施例A12bと同様に調製した。所望生成物を二塩酸塩として得た。
収量：300mg(理論の74%)
ESI-MS：(M+H)+ = 180
Rf = 0.63 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
実施例A14
ピペラジン-1-スルホン酸-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド(実施例10.66)
Figure 0004401296
 A14a：4-ベンジル-ピペラジン-1-スルホン酸-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド
1.89g(11.0mmol)の1,3,2-ベンゾジオキサチオール-2,2-ジオキシドを、50mLのDCM中の1.0g(8.76mmol)の1-メチル-ピペリジン-4-イルアミンと1.25mL(9.0mmol)のトリエチルアミンの０℃に冷却した溶液に加え、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物をジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルと
撹拌し、ろ過し、粗生成物を乾燥させた。
この粗生成物(2.5g)と3.16g(17.4mmol)の1-ベンジル-ピペラジンを窒素雰囲気下で100mLの1,4-ジオキサンに溶かし、反応混合物を２時間還流させた。混合物を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。
収量：1.1g(理論の36%)
ESI-MS：(M+H)+ = 353
Rf = 0.50 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
A14b：ピペラジン-1-スルホン酸-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド
500mgの10% Pd/Cを100mLのMeOH中の1.1g(3.12mmol)の4-ベンジル-ピペラジン-1-スルホン酸-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドの溶液に加え、反応混合物を室温で、Ｈ2の理論的な取込みが達成されるまで(2.5時間)水素化した。触媒を吸引ろ過で除去し、かつ溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：0.82g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 263
Rf = 0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例A15
エチル1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0004401296
 A15a：1-tert-ブチル,3-エチル4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
25mLのTHF中の1.0g(3.87mmol)の1-tert-ブチル,3-エチル ピペラジン-1,3-ジカルボキシレートと0.45mL(3.87mmol)の1-メチル-ピペリジン-4-オンの溶液を氷酢酸で５〜６のpHに調整してから1.0g(4.48mmol)のNaBH(OAc)3をバッチ式で添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応を完了するため、さらに1mL(8.6mmol)の1-メチル-ピペリジン-4-オンと0.2g(0.9mmol)のNaBH(OAc)3を添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。少量の水を添加して過剰なNaBH(OAc)3を破壊し、混合物をK2CO3で飽和させて撹拌した。K2CO3をろ過し、有機相をエバポレートし、クロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。
収量：0.78g(理論の57%)
ESI-MS：(M+H)+ = 356
Rf = 0.46 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A15b：エチル1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
氷で冷却しながら30mLのDCM中の0.78g(2.20mmol)の1-tert-ブチル,3-エチル4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレートの溶液に2.0mLのTFAを添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、トリス-トリフルオロ酢酸塩として得た生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：定量的
EI：(M)+ = 255
Rf = 0.11 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
実施例A16
エチル4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0004401296
 A16a：1-tert-ブチル,3-エチル4-ベンジル-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
150mLのTHF中の10.69g(41.39mmol)の1-tert-ブチル,3-エチルピペラジン-1,3-ジカルボキシレートと7.32mL(42mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に、50mLのTHF中の5.0mL(42.10mmol)の臭化ベンジルの溶液を一滴ずつ添加し、混合物を２時間室温で撹拌してから３時間還流させた。反応を完了するため、さらに0.5mL(4.21mmol)の臭化ベンジルを加え、混合物をさらに３時間還流させた。冷却後、反応溶液をろ過し、ろ液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, cyc/EtOAc 8:2)で精製した。
収量：13.04g(理論の90%)
ESI-MS：(M+H)+ = 349
Rf = 0.51 (シリカゲル, cyc/EtOAc 8:2)
A16b：エチル1-ベンジル-ピペラジン-2-カルボキシレート
35mのTFAを200mLのDCM中の13.04g(37.42mmol)の1-tert-ブチル,3-エチル4-ベンジル-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレートの溶液に氷冷しながら加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、ビス-トリフルオロ酢酸塩として得た生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ = 249
A16c：エチル1-ベンジル-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
4.0g(17.93mmol)のNaBH(OAc)3を200mLのTHF中の8.15g(17.11mmol)のエチル1-ベンジル-ピペラジン-2-カルボキシレート(ビス-トリフルオロ酢酸塩として使用)と2.05mL(17.22mmol)の1-メチル-ピペリジン-4-オンの溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：EtOAc→EtOAc/MeOH/NH3 50:50:2)で精製した。
収量：5.91g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 346
Rf = 0.53(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A16d：エチル4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
0.5gのPd(OH)2を150mLのEtOH中の5.91g(17.11mmol)のエチル1-ベンジル-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレートの溶液に加え、反応混合物を3.5時間室温かつ３バールのＨ2で水素化した。触媒を吸引ろ過で除去し、かつ溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：4.44g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 256
Rf = 0.24 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
実施例A17
エチル1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0004401296
 A17a：1-tert-ブチル,3-エチル4-メチル-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
室温で、100mLのTHF中の5.04g(19.51mmol)の1-tert-ブチル,3-エチルピペラジン-1,3-ジカルボキシレートと3.4mL(19.52mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に、20mLのTHF中の1.25mL(19.90mmol)のヨードメタンの溶液をゆっくり一滴ずつ加え、反応混合物を20分間撹拌してから３時間60℃に加熱した。反応を完了するため、さらに0.2mL(3.18mmol)のヨードメタンを加え、混合物をさらに３時間75℃に加熱した。冷却後、混合物をろ過して不溶成分を除去し、ろ液をエバポレートしてから残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc)で精製した。
収量：4.2g(理論の79%)
ESI-MS：(M+H)+ = 273
Rf = 0.58 (シリカゲル, EtOAc)
A17b：エチル1-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート
氷冷しながら80mLのDCM中の4.20g(15.42mmol)の1-tert-ブチル,3-エチル4-メチル-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレートの溶液に20mLのTFAを加え、反応混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、ビス-トリフルオロ酢酸塩として得た生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ = 173
Rf = 0.16 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
A17c：エチル4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート
80mLのTHF中の6.17g(15.41mmol)のエチル1-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート(ビス-トリフルオロ酢酸塩として使用)と3.77mL(19.93mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-オンの溶液に4.5g(20.17mmol)のNaBH(OAc)3をバッチ式で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。少量の水を添加して過剰なNaBH(OAc)3を破壊し、反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1→EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)で精製した。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ = 345
Rf = 0.41 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A17d：エチル1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-2-カルボキシレート
200mLのEtOH中の上記A17cの粗生成物の溶液に1gの10% Pd/Cを添加し、反応混合物を室温かつ３バールのＨ2で17.5時間水素化した。触媒を吸引ろ過で除去し、かつ溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：5.32g(理論の100%,A17aに基づき)
ESI-MS：(M+H)+ = 256
Rf = 0.1 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 50:50:5)
実施例A18
エチル4-メチル-1-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-2-カルボキシレート
Figure 0004401296
 A18a：エチル1-ベンジル-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート
200mLのTHF中の10.3g(21.64mmol)のエチル1-ベンジル-ピペラジン-2-カルボキシレート(実施例A16b参照,ビス-トリフルオロ酢酸塩として使用)と12mL(68.89mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に、50mLのTHF中の1.4mL(22.29mmol)のヨードメタンの溶液を一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応を完了するため、さらに0.2mL(3.18mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、ろ液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。
収量：4.1g(理論の72%)
ESI-MS：(M+Na)+ = 285
Rf = 0.83 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
A18b：エチル4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート
450mgの10% Pd/Cを100mLのEtOH中の4.1g(15.63mmol)のエチル1-ベンジル-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレートの溶液に加え、反応混合物を室温かつ５バールＨ2で11時間水素化した。反応を完了するため、450mgのPd(OH)2を添加し、反応混合物を50℃かつ３バールのＨ2で2.5時間水素化した。触媒を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)で精製した。
収量：2.18g(理論の81%)
ESI-MS：(M+H)+ = 173
Rf = 0.56 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A18c：エチル1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート
30mLのTHF中の1.58g(9.17mmol)のエチル4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレーと1.68mL(9.2mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-オンの溶液を氷酢酸でpH５に調整してから2.2g(9.86mmol)のNaBH(OAc)3をバッチ式で添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。少量の水を添加して過剰なNaBH(OAc)3を破壊し、反応溶液をK2CO3上で乾燥させた。上澄み溶液をデカントし、真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：EtOAc→EtOAc/MeOH/NH3 90:9:1)で精製した。
収量：0.71g(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+ = 346
Rf = 0.84 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
A18d：エチル4-メチル-1-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-2-カルボキシレート
200mgのPd(OH)2を100mLのEtOH中の2.28g(6.6mmol)のエチル1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレートの溶液に加え、反応混合物を室温かつ３バールのＨ2で9.5時間水素化した。反応を完了するため、さらに100mgのPd(OH)2を添加し、反応混合物をさらに６時間水素化した。触媒を吸引ろ過し、ろ液エバポレートし、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：1.7g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 256
Rf = 0.21 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 60:40:4)
実施例A19
tert-ブチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテート
Figure 0004401296
 A19a：tert.ブチル[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセテート
100g(709mmol)のK2CO3を1Lのアセトニトリル中の74g(123mmol)の1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン(トリス-トリフルオロ酢酸塩として使用)の溶液に加え、この懸濁液を10分間室温で撹拌した。次いで、20mL(133mmol)のtert.ブチルブロモアセテートを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、MgSO4を混ぜ合わせて乾燥させた。不溶成分をろ過して除去し、真空中溶媒をエバポレートし、残留物を水と混ぜ、生じた沈殿を吸引ろ過し、循環空気乾燥器内50℃で乾燥させた。
収量：30g(理論の65%)
ESI-MS：(M+H)+ = 374
Rf = 0.51(シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A19b：tert.ブチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテート
6gの10% Pd/Cを300mLのTHF中の30g(80.3mmol)のtert.ブチル[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセテートの溶液に添加し、反応混合物を50℃かつ３バールのＨ2で、Ｈ2の理論的取込みが達成されるまで水素化した。触媒を吸引ろ過で除去し、かつ溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：22.3g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 284
Rf = 0.17 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
実施例A20
エチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテート
Figure 0004401296
 A20a：tert.ブチル4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
10mLのアセトニトリル中の1.42mL(13.3mmol)のエチルクロロアセテートの溶液を、０℃に冷却した50mLのアセトニトリル中の4.0g(13.08mmol)のtert.ブチル4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボキシレート(塩酸塩として使用)と6.54mL(39.23mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に加えた。冷浴を除去した後、スパチュラ先端のNaIを添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせ、DCMで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥かつ溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：4.25g(理論の91%)
ESI-MS：(M+H)+ = 356
Rf = 0.67 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
A20b：エチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテート
０℃に冷却した80mLのDCM中の4.25g(11.96mmol)のtert.ブチル4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に6mLのTFAを添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物をtert-ブチルメチルエーテルと共に撹拌し、沈殿を吸引ろ過し、トリス-トリフルオロ酢酸塩として得た生成物を乾燥させた。
収量：6.7g(理論の94%)
ESI-MS：(M+H)+ = 256
Rf = 0.38 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
実施例A21
エチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテート
Figure 0004401296
 A21a：tert.ブチル1'-エトキシカルボニルメチル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート
8.40g(31.1mmol)のtert.ブチル[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレートと3.53mL(31.1mmol)のエチルブロモアセテートから、実施例A19aと同様に生成物を得た。
収量：9.4g(理論の85%)
EI-MS：(M)+ = 355
Rf = 0.64 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 9:1)
A21b：エチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテート
7.50g(21.2mmol)のtert.ブチル1'-エトキシカルボニルメチル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレートから、実施例20bと同様にビス-トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た。
収量：10.1g(理論の99%)
ESI-MS：(M+H)+ = 255
Rf = 0.15(シリカゲル, DCM)
実施例A22
エチル(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-アセテート
Figure 0004401296
 A22a：tert.ブチル4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
66.7mL(381mmol)の1-ベンジルピペラジンと75.6g(380mmol)のtert.ブチル4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を氷酢酸でpH５に調整した。氷で冷却しながら、100g(380mmol)のNaBH(OAc)3を２時間かけて加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をK2CO3溶液(300g/L)でアルカリ性にし、室温で１時間撹拌し、EtOAcで３回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去した。
収量：114g(理論の83%)
ESI-MS：(M+H)+ = 369
Rf = 0.74(シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A22b：1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン
40.0g(111mmol)のtert.ブチル4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートから実施例20bと同様にトリス-トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た。
収量：54.8g(理論の82%)
ESI-MS：(M+H)+ = 260
Rf = 0.18 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A22c：エチル[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-アセテート
51.8g(86mmol)の1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン(トリス-トリフルオロ酢酸塩として使用)と10.3mL(91mmol)のエチルブロモアセテートから実施例A19aと同様に生成物を得た。
収量：25.3g(理論の85%)
EI-MS：(M)+ = 346
Rf = 0.58 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A22d：エチル(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-アセテート
25.3g(73.3mmol)のエチル[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-アセテートから実施例A19bと同様に生成物を得た。生成物は59%のメチル(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-アセテートを含む。
収量：17.4g(理論の93%)
ESI-MS：(M+H)+ = 256及びメチルエステルでは：(M+H)+ = 242
Rf = 0.15 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例A23
1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-[4,4']ビピペリジニル
Figure 0004401296
 A23a：tert.ブチル1'-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート
15.0g(55.9mmol)のtert.ブチル[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレートから実施例A7aと同様に生成物を得た。
収量：19.0g(理論の93%)
ESI-MS：(M+Na)+ = 387
A23b：tert.ブチル1'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート
20.7g(56.7mmol)のtert.ブチル1'-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレートから実施例A7bと同様に生成物を得た。
収量：19.9g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 351
Rf = 0.78 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
A23c：1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-[4,4']ビピペリジニル
21.4g(61.1mmol)のtert.ブチル1'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレートから実施例A20bと同様に、ビス-トリフルオロ酢酸塩の形態で生成物を得た。
収量：26.8g(理論の92%)
ESI-MS：(M+H)+ = 251
Rf = 0.17 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例A24
ジメチル-[3-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-プロピル]-アミン
Figure 0004401296
 A24a：1-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-エタノン
34mL(200mmol)のエチルジイソプロピルアミン中の35.3g(200mmol)のベンジルピペラジンと13.8g(100mmol)の4-フルオロアセトフェノンの溶液を２日間還流させた。冷却後、残留物をtert-ブチルメチルエーテルと共に撹拌し、吸引ろ過し、空気中で乾燥させた。生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：12.2g(理論の42%)
EI-MS：(M)+ = 294
Rf = 0.53 (シリカゲル, PE/EtOAc 3:2)
A24b：1-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オン
100mLのEtOHと10mLの濃HCl中の6.9g(23.4mmol)の1-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-エタノンと2.90g(35.1mmol)のジメチルアミン塩酸塩の溶液に1.40gのパラホルムアルデヒドを添加した。反応混合物を20時間還流させた。真空中溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルと混ぜた。沈殿を吸引ろ過し、循環空気乾燥器内30℃で乾燥させた。収量：4.4g(塩酸塩として理論の48%)
EI-MS：(M)+ = 351
Rf = 0.35 (シリカゲル, DCM/EtOAc/cyc/MeOH/NH3 60:16:5:5:0.6)
A24c：ジメチル-[3-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-プロピル]-アミン
6.7mLの濃HClと300mLのMeOH中の8.00g(20.6mmol)の1-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オンの溶液に2gの10% Pd/Cを添加した。反応混合物を３バールのＨ2かつ50℃で３時間撹拌した。ろ過後、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をEtOH及びEtOAcと混ぜ合わせ、一晩中撹拌した。沈殿を窒素下で吸引ろ過し、循環空気乾燥器内20℃で乾燥させた。
収量：5.7g(二塩酸塩として理論の86%)
EI-MS：(M)+ = 247
Rf = 0.35 (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
最終化合物の調製で使用する他のアミンは商業的に入手可能であり、或いは文献公知の方法で調製した。
最終化合物の調製
実施例１
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 1a：(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール
69.56g(0.43mol)のCDIを1LのTHF中の93.4g(0.39mol)の4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-安息香酸(Arzneim.-Forsch. 1984, 34(11A), 1612-1624に記載されている)の溶液に加え、混合物を40℃で１時間撹拌した。室温で窒素雰囲気下、かつ冷却しながら、反応混合物を慎重に450mLの水中の51.4g(1.36mol)のNaBH4の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、500mLの水と300mLの半濃縮HClと混ぜ合わせ、さらに１時間撹拌してからEtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残存している油を500mLのPEと混ぜ、氷で冷却しながら撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、PEで洗浄し、乾燥させた。29.7gの所望生成物を得た。
母液を再びエバポレートし、PEと混ぜ、冷却した。得られた沈殿を再びPEで洗浄し、乾燥させた。さらに21.8gの所望生成物を得た。
収量：51.5g(理論の59%)の白色固体
Rf = 0.73 (シリカゲル: PE/EtOAc = 1:1)
1b：4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド
17.0g(75.4mmol)の(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール、100g(1.15mol)の二酸化マンガン及び300mLのDCMの混合物を室温で一晩中撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、該溶液を真空中エバポレートした。所望生成物を白色固体として得た。
収量：16.0g(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+ = 224/226 (Cl)
1c：ジエチル[2-((R)-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-ホスホネート
168.0g(0.56mol)の(R)-4-ベンジル-3-(2-ブロモ-アセチル)-オキサゾリジン-2-オンと188.6mL(1.1mol)のトリエチルホスファイトの溶液を1.5時間60℃で撹拌し、生じた臭化エチルを蒸留で除去した。反応混合物を真空中エバポレーションで濃縮し、残存している残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。黄色がかった褐色油の形態で所望生成物を得た。
収量：130g(理論の65%)
ESI-MS：(M+H)+ = 356
1d：(R)-3-[(E)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-4-ベンジル-オキサゾリジン-2-オン
窒素雰囲気下、3.93g(90.0mmol)のNaH(鉱油中55%)をバッチ式で400mLのTHF中の31.98g(90.0mmol)のジエチル[2-((R)-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-ホスホネートの溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、35℃でさらに35分間撹拌した。気体の発生が終わった後、50mLのTHFに溶かした16.0g(71.5mmol)の4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドを一滴ずつ添加し、室温でさらに12時間撹拌した。反応溶液を飽和NH4Cl溶液と混ぜ、混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた抽出液を乾燥かつエバポレートした。残存する残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：38.2g(理論の62%)
ESI-MS：(M+H)+ = 425/427 (Cl)
Rf = 0.55 (シリカゲル: PE/EtOAc = 2:1)
1e：(R)-3-[3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニル]-4-ベンジル-オキサゾリジン-2-オン
Parrオートクレーブ内で、室温かつ３バールのＨ2で２時間、23.7g(55.8mmol)の(R)-3-[(E)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロイル]-4-ベンジル-オキサゾリジン-2-オン、400mLのMeOH及び5.0 gのラネーニッケルの混合物を振とうさせた。触媒を吸引ろ過し、真空中溶媒を除去した。黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：22.5g(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+ = 427/429 (Cl)
1f：tert.-ブチル(S)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-((R)-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-4-オキソ-ブタノエート
アルゴン雰囲気下、-78℃に冷却した105mLのTHF中の22.5g(52.71mmol)の(R)-3-[3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニル]-4-ベンジル-オキサゾリジン-2-オンの溶液に、63.24mL(63.24mmol)のナトリウム-ビス(トリメチルシリル)-アミド溶液(THF中1M)を一滴ずつ添加し、混合物を-78℃で２時間撹拌した。38.9mL(263.5mol)のtert.ブチルブロモアセテートを一滴ずつ反応混合物に-78℃で添加し、これを-78℃でさらに24時間撹拌してから室温に戻した。200mLの飽和NH4Cl溶液の添加後、混合物を300mLのEtOAcで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残存する残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：15.6g(理論の55%)
ESI-MS：(M+H)+ = 541/543 (Cl)
Rf = 0.35 (シリカゲル, PE/EtOAc = 8:2)
1g：4-tert.-ブチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート
11.75ml(115.1mmol)のH2O2(水中35%)を150mLの水中の2.51g(57.6mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液に添加した。この混合物を600mLのTHF中の15.6g(28.8mmol)のtert.-ブチル(S)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-((R)-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-4-オキソ-ブタノエートの氷冷溶液に一滴ずつ加え、反応混合物を氷で冷却しながらさらに２時間撹拌した。次いで、150mLの亜硫酸ナトリウム飽和溶液を反応混合物に加え、クエン酸溶液で酸性にした。有機相を分け、乾燥かつ真空中エバポレートした。15.6gの粘性黄色油を得た。
水相をEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を水洗し、乾燥かつ真空中エバポレートした。さらに5.5gの黄色油を得た。
まだ(R)-4-ベンジル-オキサゾリジン-2-オンを含む粗生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：21.1gの粗生成物
ESI-MS：(M+H)+ = 380/382 (Cl)
1g：tert.ブチル(S)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブタノエート
15.4g(40.3mmol)の4-tert.ブチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート、7.4g(40.3mmol)の(1-メチル-4-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン、5.45g(40.3mmol)のHOBt、12.94g(40.3mmol)のTBTU、11.77mL(85.0mmol)のトリエチルアミン及び400mLのTHFの混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を真空中エバポレートし、残存している残留物をEtOAcとNaHCO3溶液に分配した。有機相を分け、乾燥かつ真空中エバポレートした。得られた残留物を酸化アルミニウム上クロマトグラフィーで精製した。黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：11.0g(理論の50%)
ESI-MS：(M+H)+ = 547/549 (Cl)
Rf = 0.35 (Alox; EtOAc/CH2Cl2 = 6:4)
1h：(S)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブタン酸
5.75g(38.4mmol)のNaI、3mLのアニソール及び4.92mL(38.4mmol)のトリメチルシリルクロリドを375mLのアセトニトリル中の7.0g(12.8mmol)のtert.ブチル(S)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブタノエートの溶液に添加した。反応混合物を90分間40℃で撹拌し、さらに5.75g(38.4mmol)のNaIと4.92mL(38.4mmol)のトリメチルシリルクロリドを加え、40℃でさらに２時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、粗生成物としてさらに反応させた。
1i：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
6.3g(12.8mmol)の(S)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブタン酸、3.16g(12.9mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、4.66g(14.5mmol)のTBTU、1.96g(14.5mmol)のHOBt、9.45mL(68mmol)のトリエチルアミン及び300mLのDMFの混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液に分配した。有機相を分け、乾燥かつ真空中エバポレートした。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。得られた黄色油をエーテルと共に摩砕し、吸引ろ過した。白色固体の形態で所望生成物を得た。
収量：3.8g(理論39%)
ESI-MS：(M+H)+ = 718/20 (Cl)
Rf = 0.22 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/conc.NH3水= 70:30:3)
実施例２
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 2a：2-クロロ-4-クロロメチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
0.94mL(13.00mmol)のSOCl2を室温で50mLのDCM中の1.00g(4.43mmol)の(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノールの溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、水相をDCMで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相を氷冷NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、活性炭を通してろ過し、真空中エバポレートした。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
収量：1.08g(定量的収率)
EI-MS：M+ = 243/245/247 (Cl2)
Rf = 0.81 (シリカゲル, PE/EtOAc = 2:1)
2b：tert.ブチル4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブチラート
窒素雰囲気下かつ氷で冷却しながら、50mLの無水THF中の1.20g(4.43mmol)の1-tert.-ブチル-4-エチル3-エトキシカルボニル-スクシネートの溶液に193mg(4.43mmol)のNaH(鉱油中55%)をバッチ式で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。10mLの無水THFに溶かした1.1g(4.43mmol)の2-クロロ-4-クロロメチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミンを一滴ずつ加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で用いた。
収量：2.1g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 482/484 (Cl)
Rf = 0.48 (シリカゲル, PE/EtOAc = 4:1)
2c：4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸
氷で冷却しながら200mLのDCM中の30.0g(62.25mmol)のtert.ブチル4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタノエートの溶液に20mLのTFAを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、PEから残留物を再結晶させた。沈殿をろ過し、PEで洗浄し、乾燥させた。
収量：23.6g(理論の89%)
ESI-MS：(M-H)- = 424/426 (Cl)
2d：ジエチル2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート
100mLのTHF中の8.00g(19.0mmol)の4-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,3-ビス-エトキシカルボニル-ブタン酸、4.39g(19.0mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン、6.00g(18.0mmol)のTBTU及び2.75g(18.0mmol)のHOBTの溶液に3.2mL(23.0mmol)のトリエチルアミンを一滴ずつ加え、混合物を室温で16時間撹拌した。生じた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：10.45g(理論の87%)
2e：2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
300mLの水中に溶かした3.13g(78.25mmol)のNaOHを600mLのEtOH中の10.00g(15.65mmol)のジエチル2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネートの溶液に加え、混合物を４時間還流させた。EtOHを真空中エバポレートし、反応混合物を濃HClで酸性にしてpH１にした。生じた沈殿をろ過し、水洗し、真空中乾燥させた。
収量：8.01g(理論の95%)
2f：2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
2.0mLのトリエチルアミンを100mLのTHF中の0.80g(1.48mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸、0.28g(1.50mmol)の1-メチル-[4,4']ビピペリジニル、0.49g(1.50mmol)のTBTU及び0.23g(1.50mmol)のHOBTの溶液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を飽和NaHCO3溶液と混ぜ、混合物をEtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：EtOAc/MeOH/NH3 94/5/1→70/25/5)で精製した。
収量：253mg(理論の24%)
ESI-MS：(M+H)+ = 703/705 (Cl)
Rf = 0.66 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70/15/15/2)
実施例３
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 0.80g(1.48mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と0.30g(1.50mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから出発して実施例2fと同様に生成物を得た。
収量：600mg(理論の57%)
EI-MS：M+ = 703/705 (Cl)
Rf = 0.56 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例４
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 0.80g(1.48mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と0.27g(1.50mmol)の[1,4']ビピペリジニルから出発して実施例2fと同様に生成物を得た。
収量：240mg(理論の24%)
ESI-MS：(M+H)+ = 689/691 (Cl)
Rf = 0.59 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例５
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 0.80g(1.48mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と0.24g(1.48mmol)の1-ピリジン-4-イル-ピペラジンから出発して実施例2fと同様に生成物を得た。
収量：500mg(理論の50%)
EI-MS：M+ = 683/685 (Cl)
Rf = 0.35 (シリカゲル, MeOH)
実施例６
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 6a：(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン
300mLのTHF中の15.0g(78.8mmol)の1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミンと10mL(78.8mmol)の1-メチル-ピペリジン-4-オンの溶液をHOAcで酸性にしてpH５にし、室温で１時間撹拌した。19.0g(90.0mmol)のNaBH(OAc)3を加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物をMeOHに溶かし、HClを添加してMeOH中に沈殿させた。生じた沈殿をろ過し、MeOHで洗浄し、真空中エバポレートした。
収量：21.8g(理論の70%)
Rf = 0.30 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
6b：(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル-アミン-三塩酸塩
120mLのMeOH中の10.0g(25.3mmol)の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミンの溶液を80mLの水中の5gの10% Pd/Cの懸濁液に添加し、混合物を３バールのＨ2下50℃で２時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中エバポレートした。残留物をEtOHと混ぜ合わせ、生じた沈殿をろ過し、EtOHとエーテルで洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：7.75g(定量的収率)
6c：2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
0.80g(1.48mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と0.24g(1.48mmol)の(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル-アミン-三塩酸塩から出発して実施例2fと同様に生成物を得た。
収量：300mg(理論の25%)
EI-MS：M+ = 717/719 (Cl)
Rf = 0.20 (シリカゲル, MeOH)
実施例6.1
[4-(1-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸
Figure 0004401296
 108mg(0.20mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と51mg(0.20mmol)のエチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテートから実施例16.4と同様に調製した。
収量：16mg(理論の10%)
ESI-MS：(M+H)+ = 748/750(Cl)
実施例6.2
メチル(1'-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート
Figure 0004401296
 216mg(0.4mmol)の2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と102mg(0.2mmol)のエチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテートから実施例16.5と同様に調製した。
収量：22mg(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+ = 761/763(Cl)
Rf = 0.33 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例6.3
(1'-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸
Figure 0004401296
 201mg(0.26mmol)のメチル(1'-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテートから実施例16.6と同様に調製した。
収量：22mg(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+ = 761/763(Cl)
Rf = 0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例７
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド
Figure 0004401296
 7a：(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-N-メチル-プロピオンアミド
A. G. Myersらによって記載されている一般的手順に従い(J. Org. Chem. 1999, 64, 3322-3327.)、31.72g(132mmol)の2-アミノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-N-メチル-アセトアミド-一水和物と33.8g(138mmol)の2-クロロ-4-クロロメチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミンから出発してアルキル化を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)で精製した。
収量：10.0g(理論の18%)
ESI-MS：(M+H)+ = 430/432 (Cl)
Rf = 0.48 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
7b：(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸
A. G. Myersらによって記載されている一般的手順に従い(J. Org. Chem. 1999, 64, 3322-3327.)、10.0g(23.0mmol)の(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル)-N-メチル-プロピオンアミドから出発して加水分解を行った。粗生成物をさらに精製せずに次の合成工程で使用した。
7c：(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
100mLの水中の3.71g(35.0mmol)のNaHCO3の溶液を140mLのTHF中の6.5g(23.0mmol)の(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸の溶液に加えた。15.28g(70.0mmol)のBoc-無水物を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。真空中THFをエバポレートし、水相をEtOAcで洗浄し、10%クエン酸溶液で酸性にした。この水相をEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
収量：2.00g(理論の15%)
ESI-MS：(M-H)- = 381/383 (Cl)
7d：tert.-ブチル [(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-カルバミネート
150mLのTHF中の2.00g(5.22mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸、0.99g(5.30mmol)の[1,4']ビピペリジニル、1.77g(5.50mmol)のTBTU及び0.74g(5.50mmol)HOBtの溶液に1.53mL(11.00mmol)のトリエチルアミンを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を飽和NaHCO3溶液と混ぜ、混合物をEtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー(酸化アルミニウム(中性、活性 III), DCM/MeOH 99:1)で精製した。
収量：500mg(理論の18%)
7e：(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-プロパン-1-オン-二塩酸塩
5mLのHCl(EtOH中12M)を室温で50mLのEtOH中の500mg(0.75mmol)のtert.ブチル[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-カルバミネートの溶液に加え、混合物を３時間撹拌してから真空中エバポレートした。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
収量：380mg(定量的収率)
7f：4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド
50mLのDMFと0.56mL(4.00mmol)のトリエチルアミン中の380mg(0.75mmol)の(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-プロパン-1-オン-二塩酸塩の溶液に０℃で180mg(1.10mmol)のCDTを加え、混合物を０℃で1.5時間撹拌した。242mg(0.99mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを加え、反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。DMFを真空中エバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)、次いでHPLCで精製した。
収量：140mg(理論の20%)
ESI-MS：(M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf = 0.58 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例7.1
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
Figure 0004401296
 7.1a：エチル(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート
100mLのEtOH中の3.5g(10.97mmol)の(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸の溶液と70mLのエタノール性HCl(11.5M)を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を150mLの水に取り、30mLの15%K2CO3溶液と混ぜ、150mLのEtOAcで抽出し、有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒の除去後、所望生成物を得た。
収量：3.5g(理論の92%)
ESI-MS：(M+H)+ = 311/313 (Cl)
7.1b：エチル(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート
０℃に冷却した150mLのTHF中の3.2g(10.2mmol)のエチル(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネートと1.8mL(10.3mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に1.8g(11.0mmol)のCDTを加え、反応混合物をこの温度で45分間撹拌し、氷浴の除去後さらに30分間撹拌した。次いで、50mLのTHFに懸濁させた2.5g(10.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを添加した。40mLのDMFを反応溶液に加え、これを80℃で２時間撹拌した。それを真空中エバポレートし、200mLのEtOAc及び200mLの10%クエン酸溶液と混ぜ、有機相を分け、150mLのNaHCO3溶液で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒の除去後、所望生成物を得た。
収量：5.9g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 582/584 (Cl)
Rf = 0.4 (シリカゲル, EtOAc)
7.1c：(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
50mLのTHF中の6.0g(10.31mmol)のエチル(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネートの懸濁液に、100mLの水中の0.64g(15mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液を加えた。この懸濁液にさらにそれぞれ100mLの水とTHFを加えると、５分後に溶液が生成した。それを室温で１時間撹拌し、真空中THFを除去し、100mLの水で希釈し、冷却しながら1MのHClを、酸性反応が得られるまで一滴ずつ添加した。沈殿した物質をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。
収量：5.5g(理論の96%)
ESI-MS：(M+H)+ = 554/556 (Cl)
7.1d：4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
241mg(0.75mmol)のTBTU、0.21mL(1.5mmol)のトリエチルアミン及び103mg(0.8mmol)のジメチル-ピペリジン-4-イル-アミンを、10mLのDMF中の400mg(0.72mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸の溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を150mLの15%K2CO3溶液上に注ぎ、室温で10分間撹拌した。沈殿した物質を吸引ろ過し、30mLの水で洗浄し、空気中で一晩中乾燥させた。粗生成物をイソプロパノール中で懸濁させ、室温で一晩中撹拌し、吸引ろ過し、40℃で乾燥させた。
収量：350mg(理論の73%)
ESI-MS：(M+H)+ = 664/666 (Cl)
保持時間(HPLC)：6.0分(方法Ａ)
以下の化合物は、(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296
以下の化合物は、(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と対応する量のアミンから同様に調製し、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→MeOH/NH3 9:1 45分以内)で精製した。
Figure 0004401296
以下の化合物は、(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と対応する量のアミンから同様に調製し、粗生成物はHPLCで精製した。
Figure 0004401296
実施例7.10
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド
Figure 0004401296
 50mLのMeOH中の600mg(0.72mmol)のベンジル4-[1-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例7.4)と200mgのラネーニッケルの溶液を室温かつ3.4×105Pa(50psi)のＨ2で12時間水素化した。触媒をろ過して除去し、溶媒を真空中エバポレートし、残留物をHPLCで精製した。
収量：160mg(理論の32%)
ESI-MS：(M+H)+ = 705/707 (Cl)
保持時間(HPLC)：5.5分(方法Ａ)
実施例7.11
[1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸
Figure 0004401296
 10mLの水中の20.1mg(0.47mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液を5mLのTHF中の250mg(0.32mmol)のエチル[1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-アセテート(実施例7.5)の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。0.5mLの1M HClを加え、沈殿した物質をろ過し、50℃で乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製した。
収量：85mg(理論の35%)
ESI-MS：(M+H)+ = 762/764 (Cl)
保持時間(HPLC)：6.2分(方法Ａ)
同様に以下の実施例を調製することができる。
Figure 0004401296
実施例８
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド
Figure 0004401296
 8a：ジエチル2-アセチルアミノ-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-マロネート
窒素雰囲気下、新たに調製した200mLの無水EtOH中の2.55g(0.11mol)のナトリウムの溶液に24.11g(0.11mol)のジエチル2-アセチルアミノ-マロネートを加え、混合物を15分間室温で撹拌した。100mLの1,4-ジオキサン中の27.00g(0.11mol)の2-クロロ-4-クロロメチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン(実施例2a)の溶液を迅速に一滴ずつ添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。500mLの水を加え、混合物をさらに16時間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：40.0g(理論の84%)
Rf = 0.14 (シリカゲル, PE/EtOAc = 2/1)
8b：2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-塩酸塩
110mLのAcOHと150mLの水中の40.0g(94.16mmol)のジエチル2-アセチルアミノ-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-マロネートの溶液に50mLの濃HClを加え、反応混合物を４時間140℃に加熱した。生じた沈殿をろ過して捨てた。ろ液を真空中エバポレートし、100mLのEtOHと混ぜ、室温で15分間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、EtOHで洗浄し、真空中乾燥させた。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
収量：16g(理論の53%)
ESI-MS：(M-H)- = 281/283 (Cl)
8c：エチル2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート
16g(50.14mmol)の2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸-塩酸塩を350mLのHCl(EtOH中12M)に溶かし、室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で100mLにエバポレートし、200mLのジエチルエーテルと混ぜ合わせた。生じた沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：12.2g(理論の70%)
ESI-MS：(M+H)+ = 311/313 (Cl)
8d：エチル3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート
100mLのDMF中の8.00g(23.04mmol)のエチル2-アミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネートと16.0mL(115.00mmol)のトリエチルアミンの懸濁液に０℃で4.15g(23.04mmol)のCDTを加え、混合物を０℃で1.5時間撹拌した。200mLのDMF中の5.64g(23.00mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンの溶液を加え、混合物を100℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、1.5Lの水で希釈し、さらに10分間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中乾燥させた。
収量：13.0g(理論の97%)
ESI-MS：(M+H)+ = 582/584 (Cl)
8e：3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
45mLの1M NaOHを100mLのEtOH中の13.00g(22.34mmol)のエチル3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネートの溶液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。EtOHを真空中エバポレートし、45mLの1M HClを加え、混合物を15分間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、真空中75℃で乾燥させた。
収量：10.5g(理論の85%)
ESI-MS：(M-H)- = 552/554 (Cl)
8f：4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド
150mLのTHF中の1.00g(1.81mmol)の3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸、0.34g(1.81mmol)の[1,4']ビピペリジニル及び0.64g(2.00mmol)のTBTU溶液に0.69mL(5.00mmol)のトリエチルアミンを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を飽和NaHCO3溶液と混ぜ、混合物をEtOAcで徹底的にに抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 = 75:25:2.5)で精製した。
収量：350mg(理論の28%)
ESI-MS：(M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf = 0.58 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 = 70/15/15/2)
実施例９
(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 9a：エチル4-アミノ-3-トリフルオロメチル-ベンゾエート
360mLの乾燥EtOH中の150g(0.66mol)のN-(4-シアノ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドの溶液と540mLの10Mのエタノール性HCLを加圧装置内で２時間45分70℃に加熱した。溶液を冷却後、生じた沈殿を吸引ろ過し、EtOHで洗浄し、ろ液を真空中エバポレートした。残留物をそれぞれ300mLの水とEtOHと混ぜ合わせ、激しく撹拌し、吸引ろ過し、1:1の水/EtOHで洗浄した。
粗生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：153g(理論の100%)
Rf = 0.4 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
9b：4-アミノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸
室温で350mLのEtOH中の153g(0.66mol)のエチル4-アミノ-3-トリフルオロメチル-ベンゾエートの溶液を250mLの水中の100g(2.5mol)のNaOHの溶液に加え、反応混合物を45℃で２時間撹拌した。真空中EtOHを除去し、残存水溶液を濃HClで酸性にし、沈殿した生成物を吸引ろ過し、水洗し、空気中で乾燥させた。
収量：129g(理論の96%)
ESI-MS：(M-H)- = 204
9c：4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-安息香酸
250mLの酢酸中の21.0g(102mmol)の4-アミノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸の溶液に、50mLの酢酸中の6mL(117mmol)の臭素の溶液をゆっくり一滴ずつ加えてから60℃に２時間加熱した。冷却後、それを1Lの水と混ぜ、沈殿を吸引ろ過した。残留物をDCMに溶かし、有機相をNaOH溶液でアルカリ性にし、水相を分け、濃HClで酸性にした。沈殿を吸引ろ過し、60℃で乾燥させた。
収量：18g(理論の62%)
ESI-MS：(M-H)- = 282/284 (Br)
Rf = 0.6 (シリカゲル, PE/EtOAc/AcOH 50:50:1)
9d：(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール
12g(74mmol)のCDIを400mLのTHF中の18g(63.4mmol)の4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-安息香酸の溶液に加え、室温で１時間撹拌し、１時間40℃に加熱した。この活性化した酸を、温度が40℃を超えないようにしながら200mLの水中の8.0g(212mmol)のNaBH4の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、300mLの半濃縮HClと混ぜ、１時間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出した。有機相を15%のK2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を50℃でイソプロパノールに溶かし；冷却後、沈殿を吸引ろ過し、PEに取り、再び吸引ろ過した。
収量：12.5g(理論の73%)
EI：(M)+ = 269/271 (Br)
Rf = 0.9 (シリカゲル, MeOH)
9e：4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド
53g(0.61mol)のMnO2を150mLのDCM中の12.5g(46.3mmol)の(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノールの溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。MnO2を吸引ろ過し、DCMで洗浄し、真空中溶媒を除去し、残留物をPEと撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、少量のPEで洗浄し、乾燥させた。
収量：9.5g(理論の77%)
ESI-MS：(M+H)+ = 268/270 (Br)
Rf = 0.6 (シリカゲル, PE/EtOAc 2:1)
9f：1-メチル 2-[1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-スクシネート
27.9g(71.0mmol)の1-メチル2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)-スクシネートを80mLのTHF中の9.5g(35.4mmol)の4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドの溶液に加え、反応混合物を120時間40℃に加熱した。沈殿を吸引ろ過し、ろ液を真空中エバポレートし、残留物を水及びEtOAcと混ぜ合わせ、有機相を分け、３回水洗し、３回5%K2CO3溶液で抽出した。水相を濃HClで酸性にし、生じた沈殿を分け、水洗し、60℃で乾燥させた。
収量：5.9g(理論の44%)
ESI-MS：(M+H)+ = 382/384 (Br)
9g：1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート
アルゴン雰囲気下、50mLの脱気したMeOHと5.9mLのトリエチルアミン中の5.9g(15.44mmol)の1-メチル2-[1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-スクシネートの溶液に、130mgの(+)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゾール(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレートを加え、反応混合物を3.4×105Pa(50psi)のＨ2で４時間水素化した。この反応溶液を真空中エバポレートし、残留物を100mLのEtOAcに溶かし、２回2M HClで洗浄し、5%K2CO3溶液で徹底的に抽出した。水相を濃HClで酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、所望生成物を得た。
収量：5.8g(理論の98%)
ESI-MS：(M-H)- = 382/384 (Br)
9h：メチル(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
200mLのTHF中の5.80g(15.1mmol)の1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート、4.98g(15.1mmol)のTBTU、2.04g(15.1mmol)のHOBt及び4.87mL(35mmol)のトリエチルアミンの溶液に3.70g(15.1mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、EtOAc及び20%クエン酸溶液と混ぜ合わせ、有機相を分け、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、所望生成物を得た。
収量：9.2g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 611/613 (Br)
9i：(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
70mLのTHF中の 9.2g(15.05mmol)のメチル(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエートの溶液に、室温で30mLの水中の1.04g(24.30mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空中THFを除去し、水溶液を濃HClで酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、所望生成物を得た。
収量：7.8g(理論の87%)
ESI-MS：(M+H)+ = 597/599 (Br)
9f〜9iで述べた順序と同様に、1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート及び(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸を4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドから得ることができる(実施例1b参照)。
9k：(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
40mLのTHFと5mLのDMF中の500mg(0.84mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸、289mg(0.9mmol)のTBTU、122mg(0.9mmol)のHOBt及び0.35mL(2.5mmol)のトリエチルアミンの溶液に154mg(0.84mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、EtOAc及び飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせ、有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→MeOH/NH3 95:5)で精製した。
収量：423mg(理論の66%)
ESI-MS：(M+H)+ = 762/764 (Br)
保持時間(HPLC)：5.9分(方法Ａ)
以下の化合物は各場合500mgの(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296
以下の実施例は、同様に調製することができる。
Figure 0004401296
実施例9.10
(S)-2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 100mgの10% Pd/Cを20mLのMeOH中の150mg(0.2mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオンの溶液に加え、反応混合物を3.4×105Pa(50psi)のＨ2で３時間室温で水素化した。触媒を吸引ろ過し、溶媒を真空中エバポレートし、残留物を5%のK2CO3溶液と混ぜ合わせ、有機相を分け、真空中エバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過した。
収量：134mg(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 684
保持時間(HPLC)：5.5分(方法Ａ)
実施例10
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 80.3mg(0.25mmol)のTBTU、0.21mL(1.2mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び38.5mg(0.3mmol)のジメチル-ピペリジン-4-イル-アミンを10mLのDMF中の130mg(0.24mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸の溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を80mLの15%K2CO3溶液上に注ぎ、室温で10分間撹拌し、沈殿物質を吸引ろ過し、5mLの水で洗浄し、週末にわたって空気中で乾燥させた。次いで、生成物をHPLCを用いるクロマトグラフィーで精製した。
収量：82mg(理論の53%)
ESI-MS：(M+H)+ = 663/665 (Cl)
保持時間(HPLC)：6.1分(方法Ａ)
同様に以下の化合物を調製した。
Figure 0004401296







Figure 0004401296

Figure 0004401296



Figure 0004401296
実施例10.26
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 80mg(0.25mmol)のTBTUと87μL(0.5mmol)のエチルジイソプロピルアミンを2mLのDMF中の130mg(0.24mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸の溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、80mg(0.31mmol)のジメチル-(4-ピペリジン-4-イル-ベンジル)-アミン(塩酸塩として使用)を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を注入フィルターでろ過し、HPLCを用いるクロマトグラフィーで直接精製した。
収量：80mg(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+ = 753/755 (Cl)
保持時間(HPLC)：6.6分(方法Ａ)
以下の化合物は、各場合、130mgの(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と対応する量のアミン(遊離アミンの場合1.07当量のエチルジイソプロピルアミン及びアミン塩を用いるときはさらなる塩基)から同様に調製した。
Figure 0004401296
Figure 0004401296
実施例10.34
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-ピペリジン-1-イル-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 62mg(0.19mmol)のTBTUと34μL(0.2mmol)のエチルジイソプロピルアミンを2mLのDMF中の100mg(0.18mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸の溶液に加え、これを室温で30分間撹拌した。次いで、24μL(0.24mmol)のピペリジンを加え、反応混合物を室温で64時間撹拌した。反応溶液をHPLCを用いるクロマトグラフィーで直接精製した。
収量：54mg(理論の48%)
ESI-MS：(M+H)+ = 620/622 (Cl)
保持時間(HPLC)：8.4分(方法Ａ)
以下の化合物は、各場合、100mgの(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296
Figure 0004401296

Figure 0004401296
実施例10.57
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(2-アミノ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 0.4mL(2.27mmol)のエチルジイソプロピルアミンと15mLのDMF中の300mg(0.54mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と190mg(0.59mmol)のTBTUの溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、160mg(0.64mmol)の5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イルアミンを加え(臭化水素酸塩として使用した)、反応溶液を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を50mLの15%K2CO3溶液中に注ぎ、沈殿物質を吸引ろ過し、クロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 10:9:1)で精製した。
収量：100mg(理論の26%)
ESI-MS：(M+H)+ = 704/706 (Cl)
保持時間(HPLC)：6.1分(方法Ａ)
以下の化合物は、各場合、300mgの(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と対応する量のアミン(遊離アミンとして又はアミン-塩酸塩として使用した)から同様に調製した。
Figure 0004401296
















Figure 0004401296
 実施例10.64及び10.65の化合物は、両者とも、使用した3-ピペラジン-1-イル-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンにピペラジンを混入させたときの一反応混合物から単離することができた。
実施例10.66
4-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペラジン-1-スルホン酸 (1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド
Figure 0004401296
 0.2mL(1.14mmol)のエチルジイソプロピルアミンと50mLのTHF中の500mg(0.90mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と320mg(1.00mmol)のTBTUの溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、270mg(1.03mmol)のピペラジン-1-スルホン酸-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドと5mLのDMFを加えた。反応溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、30mLの15%K2CO3溶液で抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 10:9:1)で精製した。
収量：170mg(理論の24%)
ESI-MS：(M+H)+ = 797/799 (Cl)
保持時間(HPLC)：6.4分(方法Ａ)
実施例10.67
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-(5-アミノ-ペンチル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド
Figure 0004401296
 61mg(0.3mmol)のtert-ブチル(5-アミノ-ペンチル)-カルバミネートを、0.43mLの(2.50mmol)のエチルジイソプロピルアミンと10mLのDMF中の260mg(0.47mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と161mg(0.50mmol)のTBTUの溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。80mLの15%K2CO3溶液を加え、結果の混合物を10分間撹拌し、沈殿物質を吸引ろ過し；それを水洗し、空気中乾燥させた。粗生成物を20mLのDCMに溶かし、2mLのTFAと混ぜ、室温で２時間撹拌した。15%K2CO3溶液で反応混合物を中和し、有機相を分離かつエバポレートした。こうして得た粗生成物を直接HPLCで精製した。
収量：110mg(理論の37%)
ESI-MS：(M+H)+ = 637/639 (Cl)
保持時間(HPLC)：6.0分(方法Ａ)
以下の化合物は、260mg(0.47mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と142mg(0.6mmol)のtert.ブチル(2-アミノメチル-ベンジル)-カルバミネートから同様に調製した。
Figure 0004401296
 実施例10.69
1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-カルボン酸
Figure 0004401296
 少量の水に溶かした2mg(0.05mmol)の水酸化水和物を5mLのTHF中の15mg(0.02mmol)のメチル1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-カルボキシレート(実施例10.48)の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を水とアセトニトリルに取り、凍結乾燥した。
収量：14mg(理論の96%)
ESI-MS：(M+H)+ = 664/666 (Cl)
保持時間(HPLC)：7.2分(方法Ａ)
以下の化合物は、20mg(0.03mmol)のメチル(1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-アセテートから同様に調製した(実施例10.43)。
Figure 0004401296
 実施例10.71
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 20mLのDM中の1.04g(1.88mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸、642mg(2.0mmol)のTBTU及び1.64mL(9.6mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に850mg(2.4mmol)の8-メチル-3-ピペラジン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンを加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を15%K2CO3溶液と混ぜ、室温で10分間撹拌し、沈殿物質を吸引ろ過し、50mLの水で洗浄し、空気中で乾燥させ、クロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 10:85:5)で精製した。
収量：1.07g(理論の77%)
ESI-MS：(M+H)+ = 744/746 (Cl)
保持時間(HPLC)：5.4分(方法Ａ)
実施例10.72
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 10.72a：ベンジル4-(1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
241mg(0.75mmol)のTBTU、0.62mL(3.6mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び215mg(0.71mmol)のベンジル4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボキシレートを10mLのDMF中の390mg(0.71mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸の溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を80mLの15%K2CO3溶液中に注ぎ、室温で10分間撹拌し、沈殿物質を吸引ろ過し、5mLの水で洗浄し、週末にわたって空気中で乾燥させた。
収量：580mg(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 838/840 (Cl)
10.72b：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン
100mgのラネーニッケルを30mLのMeOH中の250mg(0.30mmol)のベンジル4-(1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレートの溶液に加え、反応混合物を５時間室温かつ3.4×105Pa(50psi)のＨ2下で撹拌した。反応を完了するため、さらに100mgのラネーニッケルを加え、混合物を室温でさらに10時間撹拌した。触媒を吸引ろ過し、真空中溶媒を除去し、残留物をHPLCで精製した。
収量：88mg(理論の42%)
ESI-MS：(M+H)+ = 704/706 (Cl)
保持時間(HPLC)：5.6分(方法Ａ)
実施例10.73
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 400mg(1.25mmol)のTBTUと0.65mL(3.73mmol)のエチルジイソプロピルアミンを20mLのDMF中の650mg(1.18mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸の溶液に加え、これを室温で30分間撹拌した。次いで、340mg(1.52mmol)の4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピペリジン(二塩酸塩として使用した)を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。それを真空中エバポレートし、30mLの15%K2CO3溶液と混ぜ、それぞれ15mLのDCMで２回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 20:75:5)で精製した。
収量：460mg(理論の57%)
ESI-MS：(M+H)+ = 686/688 (Cl)
Rf = 0.35 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例10.74
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-｛4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル｝-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 10.74a：tert.ブチル4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
Boc-無水物をバッチ式で150mLのTHF中の10.0g(36mmol)の4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン(塩酸塩として使用した)と15mL(108mmol)のトリエチルアミンの懸濁液に加え、反応混合物を３時間60℃に加熱した。冷却後、水上に注ぎ、沈殿をEtOAcで抽出し、有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、所望生成物を得た。
収量：12.0g(理論の98%)
Rf = 0.6 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
10.74b：tert.ブチル4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、20mLのTHF中の1.02g(3.0mmol)のtert.ブチル4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボキシレートの溶液を、-78℃に冷却した40mLの乾燥THF中の2.06mL(3.3mmol)のn-ブチルリチウム(n-ヘキサン中1.6M)の溶液にゆっくり一滴ずつ加えてから、これをこの温度で15分間撹拌した。次いで、10mLのTHF中の0.43mL(3.0mmol)のN,N-ジエチル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの溶液をゆっくり一滴ずつ加えた。添加終了後、反応混合物を-78℃で２時間保持してから100mLの水上に注ぎ、それぞれ50mLのEtOAcで２回抽出し、有機相をNa2SO4を通して吸引ろ過し、真空中エバポレートし、クロマトグラフィー(シリカゲル,cyc/EtOAc 3:1)で精製した。
収量：267mg(理論の25%)
EI：(M)+ = 358
Rf = 0.37 (シリカゲル, cyc/EtOAc 3:1)
10.74c：2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-エタノン
０℃に冷却した30mLのDCM中の267mg(0.75mmol)のtert.ブチル4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボキシレートの溶液に2.0mLのTFAを加え、室温まで温めながら反応混合物を24時間撹拌した。それを真空中エバポレートし；粗生成物を精製せずにさらに反応させた。
ESI-MS：(M+H)+ = 259
10.74d：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-｛4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル｝-ブタン-1,4-ジオン
20mLのTHFと2mLのDMF中の234mg(0.42mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸、136mg(0.42mmol)のTBTU、57mg(0.42mmol)のHOBt及び0.14mL(1.0mmol)のトリエチルアミンの溶液に10.74cで得た粗生成物を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を半飽和NaHCO3溶液と混ぜ、30mLのEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4を通して吸引ろ過し、ろ液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH 95:5)で精製した。
収量：246mg(理論の73%)
ESI-MS：(M+H)+ = 793/795 (Cl)
Rf = 0.27 (シリカゲル, EtOAc)
実施例10.75
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 10.75a：メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
1.28g(9.47mmol)のHOBtの溶液1.7mL(9.76mmol)のエチルジイソプロピルアミンと100mLのDMF中の3.0g(8.83mmol)の1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネートと3.05g(9.5mmol)のTBTUの溶液を室温で１時間撹拌した。次いで2.2g(9.51mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンを加え、反応溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をDCMに取り、10%クエン酸溶液と15%K2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。活性炭を通すろ過で乾燥剤を除去し；溶媒を除去後、所望生成物を得た。
収量：4.8g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 553/555 (Cl)
Rf = 0.71 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.75b：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
12mLの水中の558mg(13.02mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液を28mLのTHF中の4.8g(8.68mmol)のメチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエートの溶液に加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。それを真空中エバポレートし、100mLの水と混ぜ、1M HClで酸性にし、生じた沈殿を吸引ろ過した。残留物をEtOAcに溶かし、15%K2CO3溶液で抽出し、水相を再び1M HClで酸性にした。生じた沈殿を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：4.2g(理論の90%)
ESI-MS：(M+H)+ = 539/541 (Cl)
Rf = 0.09 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.75c：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
500mg(0.93mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と180mg(0.98mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから10.75aと同様に粗生成物を得た。述べたとおりに仕上げた後、それをまずクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 70:27:3)で精製してからHPLCで精製した。
収量：120mg(理論の18%)
ESI-MS：(M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf = 0.43 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
保持時間 (HPLC)：5.6分(方法Ａ)
実施例10.76
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 10.76a：メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
3.0g(8.31mmol)の1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネートと3.55g(9.45mmol)の5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3オンから10.75aと同様に所望生成物を得た。
収量：2.5g(理論の50%)
ESI-MS：(M+H)+ = 566/568 (Cl)
Rf = 0.67 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.76b：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
2.5g(4.42mmol)のメチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエートから10.75bと同様に所望生成物を得た。
収量：2.5g(理論の50%)
ESI-MS：(M+H)+ = 552/554 (Cl)
Rf = 0.14 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.76c：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
500mg(0.91mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と180mg(0.98mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから10.75aと同様に粗生成物を得た。述べたとおりにに仕上げた後、それをクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 70:27:3)で精製した。
収量：350mg(理論の54%)
ESI-MS：(M+H)+ = 717/719 (Cl)
Rf = 0.44 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
保持時間(HPLC)：5.6分(方法Ａ)
実施例10.77
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 10.77a：メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
3.0g(8.31mmol)の1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネートと2.55g(9.40mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンから10.75aと同様に所望生成物を得た。
収量：5.2g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 590/592 (Cl)
Rf = 0.66 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.77b：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
5.2g(8.81mmol)のメチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエートから10.75bと同様に所望生成物を得た。
収量：2.75g(理論の54%)
ESI-MS：(M+H)+ = 576/578 (Cl)
Rf = 0.09 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.77c：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
500mg(0.87mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と170mg(0.93mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから10.75aと同様に粗生成物を得た。述べたとおりに仕上げた後、残留物をジイソプロピルエーテルと混ぜ、超音波浴内で処理し、生成物を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：520mg(理論の81%)
ESI-MS：(M+H)+ = 741/743 (Cl)
Rf = 0.40 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
保持時間(HPLC)：4.5分(方法Ａ)
実施例10.78
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 10.78a：メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
3.0g(8.31mmol)の1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネートと3.34g(9.51mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-2-オンから10.75aと同様に所望生成物を得た。
収量：2.2g(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+ = 559/561 (Cl)
Rf = 0.56 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.78b：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
2.2g(3.94mmol)のメチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエートから10.75bと同様に所望生成物を得た。
収量：1.10g(理論の51%)
ESI-MS：(M+H)+ = 545/547 (Cl)
Rf = 0.24 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.78c：(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
500mg(0.92mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と180mg(0.98mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから10.75aと同様に粗生成物を得た。述べたとおりに仕上げた後、それをクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 70:27:3)で精製した。
収量：100mg(理論の81%)
ESI-MS：(M+H)+ = 710/712 (Cl)
Rf = 0.43 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
保持時間(HPLC)：5.5分(方法Ａ)
実施例10.79
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 100mg(0.18mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と39.1mg(0.2mmol)の2-メチル-5-ピペリジン-4-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンから、塩基としてトリエチルアミンを用いて実施例10.26と同様に調製した。
収量：83mg(理論の63%)
ESI-MS：(M+H)+ = 730/732 (Cl)
保持時間(HPLC)：5.6分(方法Ａ)
以下の化合物は、上述した方法と同様に調製することができる。
Figure 0004401296
Figure 0004401296
実施例11
(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 11a：4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド
30mLのギ酸中の5g(19.67mmol)の4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルの溶液を加圧容器内で10等分ずつ110℃で20時間振り混ぜた。個々の分を混ぜ合わせ、ろ過し、ギ酸で洗浄し、真空中エバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 9:1)で精製した。
収量：3.8g(理論の75%)
ESI-MS：(M-H)- = 256
11b：1-メチル 2-[1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-スクシネート
80mLのTHF中の4.2g(16.33mmol)の4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドの溶液に12.79g(32.6mmol)の1-メチル2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)-スクシネートを加え、反応混合物を120時間40℃に加熱した。それを真空中エバポレートし、残留物を水及びEtOAcと混ぜ、有機相を分け、水洗し、３回それぞれ80mLの5%K2CO3溶液で抽出した。混ぜ合わせた水相を濃HClで酸性にし、油状沈殿を２回それぞれ100mLのEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、所望生成物を得た。
収量：5.9g(理論の97%)
EI：(M)+ = 371
11c：1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート
5.9gの1-メチル 2-[1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-スクシネートから実施例9gと同様に調製した。
収量：5.9g(理論の97%)
ESI-MS：(M+H)+ = 374
11d：メチル(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
4.40g(11.79mmol)の1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネートと2.89g(11.78mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例9hと同様に調製した。
収量：6.75g(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+ = 601
Rf = 0.13 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
11e：(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
30mLの水中の0.72g(16.75mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液を50mLのTHF中の6.7g(11.16mmol)のメチル(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエートの溶液に室温で加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。真空中THFを除去し、水溶液を10℃に冷却し、濃HClでpH１に調整し、その間に生成物が沈殿した。これを吸引ろ過し、65℃で乾燥させた。乾燥した物質を300mLのジイソプロピルエーテルと混ぜ、一晩中撹拌し、吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：5.6g(理論の86%)
ESI-MS：(M+H)+ = 587
11f：(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
5mLの DMF中の400mg(0.68mmol)の(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸、241mg(0.75mmol)のTBTU及び0.25mL(1.8mmol)のトリエチルアミンの溶液に197mg(1.0mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピンを加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液をゆっくり150mLの15%K2CO3溶液中に注ぎ、沈殿した生成物を吸引ろ過し、空気中で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→MeOH/NH3 95:5)で精製した。
収量：400mg(理論の77%)
ESI-MS：(M+H)+ = 767
Rf = 0.2 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 85:15:1.5)
保持時間(HPLC)：5.6分(方法Ａ)
以下の化合物は、各場合、400mg(実施例11.7：387mg)の(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296




























Figure 0004401296
 実施例11.7を精製せずにさらに反応させた。
実施例11.8
(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 50mLのMeOH中の560mg(0.64mmol)のベンジル4-(1-｛(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート (実施例11.7の粗生成物)の溶液を200mgの10% Pd/Cと混ぜ、反応混合物を室温かつ３バールのＨ2で３時間水素化した。触媒を吸引ろ過し、溶液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 10:85:5)で精製した。
収量：230mg(理論の49%)
ESI-MS：(M+H)+ = 738
Rf = 0.27 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 50:50:5)
以下の化合物は、同様に調製することができる。
Figure 0004401296
Figure 0004401296
実施例12
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
Figure 0004401296
 12a：(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール
窒素雰囲気下、1.06g(28mmol)のNaBH4を100mLのMeOH中の7.2g(28.0mmol)の4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(実施例11a)の溶液にバッチ式で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を1M HClで酸性にし、真空中エバポレートし、残留物を150mLの水及び150mLのEtOAcと混ぜ、有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 9:1)で精製した。
収量：5.1g(理論の70%)
ESI-MS：(M-H)- = 258
Rf = 0.15(シリカゲル, PE/EtOAc 9:1)
12b：4-クロロメチル-2,6-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミン
4.35mL(60mmol)の塩化チオニルを80mLのDCM中の5.1g(19.68mmol)の(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノールの溶液に室温で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を氷及び氷冷NaHCO3溶液上に注ぎ、有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：5.4g(理論の99%)
Rf = 0.55 (シリカゲル, PE/EtOAc 4:1)
12c：ジエチル2-アセチルアミノ-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-マロネート
窒素雰囲気下、4.34g(20.0mmol)のジエチル2-アセチルアミノ-マロネートを50mLの乾燥EtOH中のナトリウムエトキシド(0.46g(20.0mmol)のナトリウムをEtOHと反応させて調製した)の溶液に加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、100mLの1,4-ジオキサン中の5.4g(19.45mmol)の4-クロロメチル-2,6-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミンの溶液を一滴ずつ５分以内で加え、反応溶液を室温でさらに４時間撹拌し、1Lの水と混ぜ、一晩中撹拌した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、空気中で乾燥させた。
収量：5.2g(理論の57%)
ESI-MS：(M+H)+ = 459
Rf = 0.65 (シリカゲル, PE/EtOAc 2:1)
12d：モノエチル2-アセチルアミノ-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-マロネート
2.0mLの6M NaOH溶液を80mLの乾燥EtOH中の5.1g(11.13mmol)のジエチル2-アセチルアミノ-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-マロネートの溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。それを真空中エバポレートし、残留物を150mLの水に取り、1M HClで酸性にし、水相を150mLのEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：4.3g(理論の90%)
ESI-MS：(M+H)+ = 431
Rf = 0.1 (シリカゲル, PE/EtOAc 2:1)
12e：エチル2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート
200mLのイソプロパノールと80mLのトルエン中の4.3g(10.0mmol)のモノエチル2-アセチルアミノ-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-マロネートの溶液を15時間100℃に加熱した。それを真空中エバポレートし、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：3.8g(理論の98%)
Rf = 0.60 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
12f：エチル(R)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート
37℃に温めた130mLの水中の3.65g(20.5mmol)のNa2HPO4二水和物の溶液に4mLのAlcalase 2.4 L FG(Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd)を加え、NaH2PO4二水和物を添加してpH7.5に調整した。次いで、40mLのアセトン中の3.8g(9.84mmol)のエチル2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネートの溶液を37℃で撹拌しながら一滴ずつ加えた。1M NaOHを添加して反応混合物のpH値を7.4〜7.6の範囲で一定に維持した。添加終了後、混合物を37℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を300mLのDCM、300mLの15%K2CO3溶液及び200mLの水と混ぜた。有機相を分け、7%K2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、粗生成物(2.2g)を精製せずにさらに反応させた。
ESI-MS：(M+H)+ 387
Rf = 0.60(シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
12g：エチル(R)-2-アミノ-3-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート
2.2gの上記粗生成物を4M HCl中で1.5時間還流させた。それを真空中エバポレートし、残留物を50mLのEtOHと50mLのエタノール性HCl(11.5M)に取り、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。それを真空中エバポレートし、再び50mLの15%K2CO3溶液と混ぜ、200mLのEtOAcで抽出し、有機相を分け、真空中エバポレートした。粗生成物(1.8g)を精製せずにさらに反応させた。
ESI-MS：(M+H)+ 345
Rf = 0.50 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
12h：エチル(R)-3-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート
-5℃に冷却した50mLのTHF中の1.8gの上記粗生成物の溶液に0.94g(5.7mmol)のCDTを加え、反応混合物を45分間この温度で撹拌し、氷浴の除去後、さらに30分間撹拌した。次いで50mLのDMF中の1.28g(5.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンの溶液を添加した。反応溶液を２時間80℃に加熱し、冷却後、真空中エバポレートし、残留物を150mLのEtOAcと150mLの10%クエン酸溶液と混ぜ、有機相を分け、150mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、粗生成物(3.7g)を精製せずにさらに反応させた。
ESI-MS：(M+H)+ 616
Rf = 0.25 (シリカゲル, EtOAc)
12i：(R)-3-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
50mLの水中の0.4g(9.5mmol)の水酸化リチウム水和物の溶液を50mLのTHF中の3.7gの上記粗生成物の溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。真空中THFを除去し、100mLの水と混合し、1M HClで酸性にした。沈殿した生成物を吸引ろ過し、50mLの水で洗浄し、乾燥戸棚内60℃で乾燥させた。
収量：2.6g(12fに基づいて90%)
ESI-MS：(M-H)- = 586
保持時間(HPLC)：7.1分(方法Ａ)
12k：4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
50mLのTHF中の500mg(0.85mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸、289mg(0.9mmol)のTBTU及び0.28mL(2.0mmol)のトリエチルアミンの溶液に155mg(0.85mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。それを真空中エバポレートし、残留物を100mLのEtOAcと100mLの10%クエン酸溶液に取り、有機相を分け、真空中溶媒を除去した。次いで、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 10:85:5)で精製した。
収量：570mg(理論の89%)
ESI-MS：(M+H)+ = 753
Rf = 0.5 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 85:15:1.5)
以下の化合物は、(R)-3-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296
Figure 0004401296
 実施例12.3を精製せずにさらに反応させた。
実施例12.4
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド
Figure 0004401296
 450mg(0.52mmol)のベンジル4-[1-((R)-3-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例12.3の粗生成物)から実施例11.8と同様に調製した。
収量：200mg(理論の53%)
ESI-MS：(M+H)+ = 739
Rf = 0.3(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 50:50:5)
以下の化合物を同様に調製した。
Figure 0004401296







Figure 0004401296
実施例13
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004401296
 13a：(S)-3-[(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシ-プロピオニル]-4-ベンジル-オキサゾリジン-2-オン
窒素雰囲気下、-60℃に冷却した15mLのTHF中の33g(4.1mmol)の(S)-4-ベンジル-3-(2-ベンジルオキシ-アセチル)-オキサゾリジン-2-オンの溶液を、-60℃に冷却した4mLのTHF中の5.1mL(5.1mmol,THF中1M)のナトリウム-ビス-トリメチルシリルアミドの溶液に10分以内で一滴ずつ添加し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、それを-70℃に冷却し、15mLのTHF中の2.0g(8.2mmol)の2-クロロ-4-クロロメチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン(実施例2a)の溶液をゆっくり一滴ずつ加えた。反応溶液を-70℃で１時間維持してから２時間以内で室温まで温めた。50mLの飽和NH4Cl溶液を加え、混合物を50mLのEtOAcで抽出し、有機相を分け、水相を再び50mLのEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相を100mLの飽和NaCl及び1M KHSO4溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 4:1)で精製した。
収量：2.1g(理論の96%)
ESI-MS：(M+H)+ = 533/535
Rf = 0.15 (シリカゲル, PE/EtOAc 4:1)
13b：(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシ-プロピオン酸
25mLの水中の0.34g(8.0mmol)の水酸化リチウム水和物と1.38mL(16mmol,水中35%)のH2O2 を、０℃に冷却した50mLのTHF中の2.1g(3.94mmol)(S)-3-[(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシ-プロピオニル]-4-ベンジル-オキサゾリジン-2-オンの溶液に加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。5mLの飽和Na2SO3溶液と5mLの飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をさらに30分間撹拌してから真空中THFを除去した。水性残留物をそれぞれ50mLのEtOAcで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、粗生成物精製せずにさらに反応させた。
13c：(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシ-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
1.35g(4.20mmol)のTBTU、0.70mL(5.0mmol)のトリエチルアミン及び0.75g(4.01mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを50mLのTHF中の1.5g(4.01mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシ-プロピオン酸の溶液に加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物を200mLのEtOAc及び200mLの飽和NaHCO3溶液と混ぜ、有機相を分け、100mLの5%クエン酸溶液で抽出した。クエン酸抽出液をK2CO3でアルカリ性にし、それぞれ100mLのEtOAcで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を真空中エバポレートし、残留物精製せずにさらに反応させた。
収量：1.75g(理論の81%)
ESI-MS：(M+H)+ = 539/541 (Cl)
保持時間(HPLC)：5.9分(方法Ａ)
13d：(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン
0.32mL(2.5mmol)のクロロ-トリメチル-シランを30mLのアセトニトリル中の450mg(0.84mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシ-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オンと380mg(2.5mmol)のNaIの懸濁液に加え、反応混合物を80℃で７時間撹拌した。30mLのEtOHと20mLのイソプロパノールを加え、混合物を室温で30分間撹拌し、15mLのNH3溶液を加え、混合物をさらに30分間撹拌した。それを真空中エバポレートし、残留物を100mLの15%K2CO3溶液と混ぜ、100mLのEtOAcで抽出し、有機相を分け、3%Na2SO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：300mg(理論の80%)
保持時間(HPLC)：3.7分(方法Ａ)
13e：4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライド
０℃に冷却した75mLのDCM中の2.5g(10.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと2.6mL(14.9mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に6g(12.1mmol)のホスゲン(トルエン中20wt.%)を加え、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。それを室温まで温め、真空中エバポレートして約50mLにし、シリカゲルを通してろ過し、200mLのDCM/EtOAc(1:1)で洗浄し、混ぜ合わせたろ液を再び真空中エバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと共に撹拌し、吸引ろ過し、真空中乾燥させた。
収量：2.42g(理論の77%)
Rf = 0.43 (シリカゲル, DCM/EtOAc 1:1)
13f：(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、０℃に冷却した30mLのTHF中の300mg(0.67mmol)の(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オンの溶液に31mg(0.7mmol)のNaH(鉱油中55%)を加え、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。次いで、246mg(0.8mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライドをバッチ式で加え、冷浴を除去後、反応溶液を室温で３時間撹拌した。それを真空中エバポレートし、残留物を4mLのアセトニトリルと混ぜ、HPLC-MSで精製した。
収量：88mg(理論の15%)
ESI-MS：(M+H)+ = 720/722 (Cl)
保持時間(HPLC)：6.0分(方法Ａ)
以下の化合物は、(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシ-プロピオン酸と適切なアミンから、実施例13c、13d及び13fと同様に調製できる。
Figure 0004401296


Figure 0004401296
実施例 14
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 [2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
Figure 0004401296
 14a：エチル2-アミノ-3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-プロピオネート塩酸塩
31.4g(115mmol)のN-(ジフェニルメチレン)-グリシンエチルエステル、28.5g(108mmol)の臭化(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メチル、3.55g(11.0mmol)の臭化テトラブチルアンモニウム、116g(550mmol)のK2CO3及び400mLのアセトニトリルの混合物を４時間還流させた。固体をろ過し、母液を真空中エバポレーションで濃縮した。残留物を500mLのtert-ブチルメチルエーテルに取り、200mLの10%HClの添加後、それを室温で一晩中撹拌した。有機相を分け、水相を50mLのtert -ブチルメチルエーテルで２回以上抽出してから、氷で外部から冷却しながら10%Na2CO3溶液で中和し、DCMで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相を50mLの水で２回以上洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、活性炭を通してろ過し、真空中エバポレートした。残存する油状残留物を50mLの無水EtOHに溶かし、エーテル性HCl溶液と混ぜてからtert-ブチルメチルエーテルで希釈して総量500mLを得た。20分間の撹拌後、生成した無色の結晶性沈殿を吸引ろ過し、空気中で乾燥させた。
収量：17.6g(理論の47%)
Rf = 0.45 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
14b：エチル3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート
50mLのDMF中の6.45g(20.0mmol)のエチル2-アミノ-3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-プロピオネート塩酸塩の氷冷懸濁液に、3.28g(20.0mmol)のCDTと2.77mL(20.0mmol)のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を０℃で１時間かつ室温で１時間撹拌してから、50mLのDMF中の4.63g(20.0mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの懸濁液と混ぜ合わせた。混合物を1.5時間80℃に加熱してから500mLの水中で撹拌した。しばらくして凝固した沈殿をUltra-Turraxスターラーで粉砕し、水で完全に洗浄し、吸引ろ過し、循環空気乾燥器内50℃で乾燥させた。
収量：11.9g(理論の97%；1.0当量のDMFを含む)
Rf = 0.40 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
14c：3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
60mLの1M NaOHを60mLのEtOH中の10.9g(20mmol)のエチル3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネートの溶液に加え、混合物を２時間還流させた。冷却後、それを50mLの水で希釈し、20%クエン酸溶液で酸性にした。得られた沈殿を吸引ろ過し、水で完全に洗浄し、循環空気乾燥器内50℃で乾燥させた。
収量：9.6g(理論の93%)
ESI-MS：(M-H)- = 513/515 (Br)
Rf = 0.10 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
14d：4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド
515mg(1.00mmol)の3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と177mg(1.00mmol)の[1,4']ビピペリジニルから実施例2fと同様に生成物を得た。
収量：320mg(理論の48%)
ESI-MS：(M+H)+ = 665/667 (Br)
Rf = 0.33 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
以下の化合物は、3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296
実施例15
｛4-[1-(3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸
Figure 0004401296
 1.0mL(1.00mmol)の1M NaOHを4mLのTHF中の80mg(0.11mmol)のエチル｛4-[1-(3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-アセテート(実施例14.4)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、真空中溶媒を除去し、1mLの1M HClを残留物に加え、それを再び蒸発乾固させた。残留物をEtOHに取り、ろ過後、母液を真空中エバポレーションで濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、ろ過後、空気中で乾燥させた。
収量：80mg(理論の100%)
保持時間(HPLC)：5.9分(方法Ａ)
以下の化合物は、それぞれのエチルエステル(実施例14.5及び14.6)から調製した。
Figure 0004401296
Figure 0004401296
実施例16
2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 16a：4-tert-ブチル,1-エチル2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネート
11.4g(41.7mmol)の4-tert-ブチル, 1-エチル 2-エトキシカルボニル-スクシネートと11.0g(41.7mmol)の1-ブロモ-4-ブロモメチル-2-メチル-ベンゼンから実施例2bと同様に生成物を調製した。
収量：21.3g(理論の100%)
Rf = 0.64 (シリカゲル, PE/EtOAc 8:2)
16b：エチル2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネート
21.3g(41.7mmol)の4-tert-ブチル,1-エチル2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネートから実施例2cと同様に生成物を調製した。
収量：7.8g(理論の47%)
Rf = 0.26 (シリカゲル, PE/EtOAc 8:2)
16c：ジエチル2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート
7.80g(19.4mmol)のエチル2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネートと4.50g(19.4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンから実施例2dと同様に生成物を調製した。
収量：8.30g(理論の70%)
EI-MS：(M)+ = 613/615 (Br)
Rf = 0.80 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
16d：2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
8.30g(13.5mmol)のジエチル2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネートから実施例2eと同様に生成物を調製した。
収量：5.10g(理論の74%)
EI-MS：(M)+ = 513/515 (Br)
Rf = 0.20 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
16e：2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
0.51g(1.00mmol)の2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と0.18g(1.00mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例2fと同様に生成物を調製した。
収量：250mg(理論の37%)
EI-MS：(M)+ = 678/680 (Br)
Rf = 0.50 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
以下の化合物は、2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296
実施例16.4
[4-(1-｛2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸
Figure 0004401296
この合成は、Chemspeed ASW2000合成ロボット(Chemspeed Ltd., Rheinstraβe 32, CH-4302 Augst, Switzerland)で行った。
混合物：
AGV1：3mLのTHF中の102mg(0.20mmol)の2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸；
AGV2：2mLのTHF中の51mg(0.20mmol)のエチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテート；
AGV3：2mLのDMF中の64mg(0.20mmol)のTBTU；
AGV4：0.14mL(1.00mmol)のトリエチルアミン；
AGV5：1.00mLの4M NaOH；
AGV6：1.00mLの4M HCl；
AGV7：6mLのTHF。
AGV1〜4をそのとおりに配置してからロボットが一緒にピペットで移し、室温で８時間振り混ぜた。反応混合物をエバポレーションで濃縮し、7mLのEtOAcと混ぜ、結果の溶液をそれぞれ10mLの10%K2CO3溶液と6mLの水で洗浄し、再び溶媒を除去した。残留物をそれぞれAGV7に溶かし、AGV5を添加後、室温で６時間撹拌した。反応混合物をそれぞれAGV6を添加して中和してからエバポレーションで濃縮した。得られた残留物を1.9mLのDMFに溶かし、微量定量プレートに添加した。これら試料をHPLC-MS装置(Agilent Technologies,HPLCとLC/MS用のAgilent 1100シリーズモジュールとシステム)で分離し、質量コントロール下、生成物を収集した。最終生成物を凍結乾燥した。
収量：4mg(理論の3%)。
ESI-MS：(M-H)- = 721/723 (Br)
(M+H)+ = 723/725 (Br)
実施例16.5
メチル(1'-｛2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート
Figure 0004401296
この合成は、Chemspeed ASW2000合成ロボット(Chemspeed Ltd., Rheinstraβe 32, CH-4302 Augst, Switzerland)で行った。
混合物：
AGV1：3mLのTHF中の206mg(0.40mmol)の2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸；
AGV2：4mLのTHF中の102mg(0.40mmol)のエチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテート；
AGV3：4mLのDMF中の128mg(0.40mmol)のTBTU；
AGV4：0.14mL(1.00mmol)のトリエチルアミン；
AGV1〜4をそのとおりに配置してからロボットが一緒にピペットで移し、室温で８時間振り混ぜた。反応混合物をエバポレーションで濃縮し、7mLのEtOAc及び6mLの10%K2CO3溶液と混ぜ、激しく振り混ぜ、水相を除去して捨てた。有機相をエバポレーションで濃縮し、6mLのMeOHに溶かした。この溶液の1/3を取って微量定量プレートに添加した。これら試料をHPLC-MS装置(Agilent Technologies,HPLCとLC/MS用のAgilent 1100シリーズモジュールとシステム)で分離し、質量コントロール下、生成物を収集した。最終生成物を凍結乾燥した。
収量：9mg(理論の9%)。
EI-MS：(M)+ = 735/737 (Br)
Rf = 0.38 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
MeOH溶液の残りの2/3をエバポレーションで濃縮し、粗生成物(195mg)をさらに実施例16.6で反応させた。
実施例16.6
(1'-｛2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸
Figure 0004401296
この合成は、Chemspeed ASW2000合成ロボット(Chemspeed Ltd., Rheinstraβe 32, CH-4302 Augst, Switzerland)で行った。
混合物：
AGV1：195mg(0.26mmol)のメチル(1'-｛2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート；
AGV2：5mLのMeOH；
AGV3：1.00mLの4M NaOH；
AGV4：1.00mLの4M HCl；
AGV1をAGV2に溶かしてからAGV3を加えた。混合物を20℃で５時間振り混ぜてからAGV4で中和した。反応混合物をエバポレーションで濃縮し、2mLのDMFに溶かした。これら試料をHPLC-MS装置(Agilent Technologies,HPLCとLC/MS用のAgilent 1100シリーズモジュールとシステム)で分離し、質量コントロール下、生成物を収集した。最終生成物を凍結乾燥した。
収量：22mg(理論の11%)。
ESI-MS：(M+H)+ = 722/724 (Br)
Rf = 0.22 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例17
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
Figure 0004401296
 17a：エチル2-アミノ-3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-プロピオネート塩酸塩
31.4g(115mmol)のN-(ジフェニルメチレン)-グリシンエチルエステルと25.2g(115mmol)の4-ブロモメチル-1-クロロ-2-メチル-ベンゼンから、実施例14aと同様に生成物を調製した。
収量：20.4g(理論の64%)
ESI-MS：(M+H)+ = 241/243 (Cl)
Rf = 0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
17b：エチル3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート
5.56g(20.0mmol)のエチル2-アミノ-3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-プロピオネート塩酸塩と4.63(20.0mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンから実施例14bと同様に生成物を調製した。
収量：9.50g(理論の95%)
ESI-MS：(M-H)- = 497/499 (Cl)
17c：3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
9.50g(19.0mmol)のエチル3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネートから実施例14cと同様に生成物を調製した。
収量：8.90g(理論の99%)
ESI-MS：(M-H)- = 469/471 (Cl)
Rf = 0.10 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
17d：4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
706mg(1.50mmol)の3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と275g(1.50mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから、実施例2fと同様に生成物を調製した。
収量：250mg(理論の26%)
ESI-MS：(M+H)+ = 636/638 (Cl)
Rf = 0.17 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
以下の化合物は、3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296
Figure 0004401296
実施例18
[1'-(3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸
Figure 0004401296
 220mg(0.28mmol)のエチル[1'-(3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-アセテートから実施例15と同様に生成物を調製した。
収量：190mg(理論の99%)
ESI-MS：(M+H)+ = 679/681 (Cl)
Rf = 0.13 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例19
2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
19a：4-tert-ブチル,1-エチル 2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネート
19.5g(71.0mmol)の4-tert-ブチル,1-エチル2-エトキシカルボニル-スクシネートと15.5g(71.0mmol)の4-ブロモメチル-1-クロロ-2-メチル-ベンゼンから実施例2bと同様に生成物を調製した。
収量：25.7g(理論の88%)
Rf = 0.74 (シリカゲル, DCM)
19b：エチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネート
21.3g(41.7mmol)の4-tert-ブチル, 1-エチル 2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネートから実施例2cと同様に生成物を調製した。
収量：22.2g(理論の100%)
Rf = 0.18 (シリカゲル, DCM)
19c：ジエチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート
8.00g(22.4mmol)のエチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネートと5.18g(22.4mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2オンから実施例2dと同様に生成物を調製した。
収量：9.20g(理論の72%)
EI-MS：(M)+ = 569/570 (Cl)
Rf = 0.64 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
19d：2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
9.20g(16.2mmol)のジエチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネートから実施例2eと同様に生成物を調製した。
収量：7.20g(理論の95%)
ESI-MS：(M-H)- = 468/470 (Cl)
19e：2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
470mg(1.00mmol)の2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と593mg(1.10mmol)の1-エチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジントリス-トリフルオロアセテートから実施例2fと同様に生成物を調製した。
収量：280mg(理論の43%)
EI-MS：(M)+ = 648/650 (Cl)
Rf = 0.47 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
以下の化合物は、2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296



Figure 0004401296
実施例19.13
[4-(1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸
Figure 0004401296
 94mg(0.20mmol)の2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と51mg(0.20mmol)のエチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテートから実施例16.4と同様に生成物を得た。
収量：27mg(理論の19%)
EI-MS：(M)+ = 679/681 (Cl)
保持時間(HPLC)：5.9分(方法Ａ)
実施例19.14
メチル (1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート
Figure 0004401296
 188mg(0.40mmol)の2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と102mg(0.40mmol)のエチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテートから実施例16.5と同様に生成物を得た。
収量：27mg(理論の30%)
ESI-MS：(M+H)+ = 692/694 (Cl)
Rf = 0.36 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例19.15
(1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸
Figure 0004401296
 184mg(0.26mmol)のメチル(1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテートから実施例16.6と同様に生成物を得た。
収量：30mg(理論の16%)
ESI-MS：(M+H)+ = 678/680 (Cl)
Rf = 0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
以下の化合物は、適切なエチルエステル(実施例19.7〜19.9)から実施例15と同様に調製した。
Figure 0004401296
実施例20
2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
20a：ジエチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート 1.43g(4.00mmol)のエチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネートと981mg(4.00mmol)の3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2オンから実施例2dと同様に生成物を調製した。
収量：2.10g(理論の90%)
Rf = 0.69 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
20b：2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
2.10g(3.60mmol)のジエチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネートから実施例2eと同様に生成物を調製した。生成物精製せずにさらに反応させた。
収量：1.20g(理論の69%)
20c：2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
800mg(1.65mmol)の2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と302mg(1.65mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンから実施例2fと同様に生成物を調製した。
収量：400mg(理論の37%)
EI-MS：(M)+ = 648/650 (Cl)
Rf = 0.50 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例20.1
2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 400mg(0.83mmol)の2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と152mg(0.83mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例2fと同様に生成物を調製した。
収量：200mg(理論の37%)
EI-MS：(M)+ = 648/650 (Cl)
Rf = 0.51 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例21
[4-(1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸
Figure 0004401296
21a：ジエチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート
5.00g(14.0mmol)のエチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネートと3.42g(14.0mmol)の5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3オンから実施例2dと同様に生成物を調製した。
収量：5.50g(理論の67%)
Rf = 0.50 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
21b：2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
5.50g(9.43mmol)のジエチル2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネートから実施例2eと同様に生成物を調製した。
収量：2.80g(理論の62%)
ESI-MS：(M-H)- = 481/483 (Cl)
21c：[4-(1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸
96mg(0.20mmol)の2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と51mg(0.20mmol)のエチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテートから実施例16.4と同様に生成物を得た。
収量：3mg(理論の2%)
ESI-MS：(M+H)+ = 692/694 (Cl)
実施例21.1
メチル(1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-アセテート
Figure 0004401296
 193mg(0.40mmol)の2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と102mg(0.40mmol)のエチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテートから実施例16.5と同様に生成物を得た。
収量：14mg(理論の15%)
ESI-MS：(M+H)+ = 705/707 (Cl)
Rf = 0.32 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例21.2
(1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-酢酸
Figure 0004401296
 187mg(0.26mmol)のメチル(1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-アセテートから実施例16.6と同様に生成物を得た。
収量：11mg(理論の6%)
ESI-MS：(M+H)+ = 691/693 (Cl)
Rf = 0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例22
2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
22a：1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-エタノン
25.0g(148mmol)の1-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-エタノンを59.2g(444mmol)の三塩化アルミニウムに一滴ずつ添加した。温度を70℃に上げた。混合物を30分分間80℃で撹拌してからこの温度で10.7mL(170mmol)の臭素を一滴ずつ添加した。反応溶液を80℃で１時間撹拌してから氷に加えた。水相をジエチルエーテルで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去した。シリカゲル(トルエン)上カラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：14.0g(理論の38%)
EI-MS：(M)+ = 246/248/250 (Br, Cl)
Rf = 0.28 (シリカゲル, トルエン)
22b：3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-安息香酸
114mLの水中の22.8g(570mmol)のNaOHの溶液に温度が10℃を超えないように8.7mL(171mmol)の臭素を０℃で一滴ずつ添加した。57mLの1,4-ジオキサン中の14.0g(57.0mmol)の1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-エタノンを10℃で一滴ずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた臭素を分離した。水相を半濃HClで酸性にし、沈殿を吸引ろ過し、水洗した。
収量：11.0g(理論の78%)
EI-MS：(M)+ = 248/250/252 (Br, Cl)
融点：207-209℃
22c：(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-メタノール
8.1g(50mmol)のCDIを285mLのTHF中の11.0g(44mmol)の3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-安息香酸の溶液に室温で添加した。反応混合物を40℃で１時間撹拌した。この溶液を47.5mLの水中の5.38g(142mmol)のNaBH4溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌してから300mLの水で希釈し、半濃HClで酸性にした。水相をEtOAcで抽出し、有機相を連続的に水と飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中溶媒を除去した。
収量：9.00g(理論の87%)
ESI-MS：(M-H)- = 233/235/237 (Br, Cl)
Rf =0.62(シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
22d：1-ブロモ-5-ブロモメチル-2-クロロ-3-メチル-ベンゼン
250mLのジエチルエーテル中の9.00g(38mmol)の(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-メタノールの溶液に室温で5.2mL(19mmol)の三臭化リンを一滴ずつ添加し、１時間還流させた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に加え、有機相を分け、水洗し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、所望生成物を得た。
収量：10.7g(理論の94%)
EI-MS：(M)+ = 296/298/300/302 (2Br, Cl)
Rf = 0.89 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
22e：4-tert-ブチル,1-エチル 2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネート
9.86g(36mmol)の4-tert-ブチル, 1-エチル 2-エトキシカルボニル-スクシネートと10.7g(36mmol)の1-ブロモ-5-ブロモメチル-2-クロロ-3-メチル-ベンゼンから実施例2bと同様に生成物を調製した。
収量：17.5g(理論の99%)
ESI-MS：(M+H)+ = 513/515/517 (Br, Cl)
Rf = 0.57 (シリカゲル, DCM)
22f：1-エチル 2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネート
18.0g(37mmol)の4-tert-ブチル,1-エチル 2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネートから実施例2cと同様に生成物を調製した。まだTFAを含む粗生成物を精製せずにさらに反応させた。
ESI-MS：(M-H)- = 433/435/437 (Br, Cl)
22g：ジエチル2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネート
18.2g(42mmol)の1-エチル 2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-エトキシカルボニル-スクシネートと9.60g(42mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2オンから実施例2dと同様に生成物を調製した。
収量：15.0g(理論の56%)
EI-MS：(M)+ = 647/649/651(Br, Cl)
Rf = 0.60 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
22h：2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
15.0g(23mmol)のジエチル2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-｛2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル｝-マロネートから実施例2eと同様に生成物を調製した。
収量：11.8g(理論の93%)
Rf = 0.20 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/酢酸 8:2:0.1)
22i：2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
1.09g(2.00mmol)の2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と367mg(2.00mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例2fと同様に生成物を調製した。
収量：773 mg (54% of theory)
EI-MS:(M)+ = 712/714/716 (Br, Cl)
Rf =0.24 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
以下の化合物は、2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296
実施例22.4
[4-(1-｛2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸
Figure 0004401296
 109mg(0.20mmol)の2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と51mg(0.20mmol)のエチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテートから実施例16.4と同様に生成物を得た。
収量：10mg(理論の6%)
ESI-MS：(M-H)- = 755/757/759 (Br, Cl)
Rf = 0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例22.5
メチル (1'-｛2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート
Figure 0004401296
 220mg(0.40mmol)の2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と102mg(0.40mmol)のエチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテートから実施例16.5と同様に生成物を得た。
収量：19mg(理論の18%)
ESI-MS：(M+H)+ = 770/772/774 (Br, Cl)
Rf = 0.36 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例22.6
(1'-｛2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸
Figure 0004401296
 204mg(0.26mmol)のメチル(1'-｛2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテートから実施例16.6と同様に生成物を得た。
収量：25mg(理論の12%)
ESI-MS：(M+H)+ = 756/758/760 (Br, Cl)
Rf = 0.23 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例23
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
Figure 0004401296
23a：エチル2-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-プロピオネート塩酸塩
6.06g(22.2mmol)のN-(ジフェニルメチレン)グルシンエチルエステルと6.30g(115mmol)の1-ブロモ-5-ブロモメチル-2-クロロ-3-メチル-ベンゼンから実施例14aと同様に生成物を調製した。
収量：5.82g(理論の77%)
ESI-MS：(M+H)+ = 320/322/324
Rf = 0.70 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
23b：エチル3-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネート
5.82g(16.3mmol)のエチル2-アミノ-3-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-プロピオネート塩酸塩と3.77(16.3mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2オンから実施例14bと同様に生成物を得た。
収量：7.60g(理論の81%)
Rf = 0.52 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
23c：3-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
7.60g(13.1mmol)のエチル3-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオネートから実施例14cと同様に生成物を得た。
収量：6.70g(理論の93%)
ESI-MS：(M-H)- = 547/549/551 (Br, Cl)
Rf = 0.05 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
23d：4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド
1.35g(2.45mmol)の3-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と449g(2.45mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例2fと同様に生成物を調製した。
収量：1.10g(理論の63%)
ESI-MS：(M+H)+ = 714/716/718 (Br, Cl)
Rf = 0.41 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
以下の化合物は、3-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸と対応する量のアミンから同様に調製した。
Figure 0004401296
実施例24
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
24a：1-メチル2-[1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-スクシネート
新たに調製した300mLのMeOH中のナトリウムメトキシド溶液(3.64g(158mmol)のナトリウムをMeOHに溶かして調製)に20.7mL(158mmol)のジメチルスクシネートを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、30g(144mmol)の4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドを加え、反応溶液を６時間還流させた。それを真空中エバポレートす、残留物を水に取り、20%クエン酸溶液で酸性んし、EtOAcで徹底的に抽出した。有機相をそれぞれ200mLの3%NH3溶液で５回抽出し、混ぜ合わせた水相をクエン酸溶液で酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出ｓし、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、黄色油の形態で所望生成物を得た。
収量：12g(理論の26%)
Rf = 0.33 (シリカゲル, PE/EtOAc/AcOH 75:25:5)
24b：1-メチル 2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート
200mgの10% Pt/Cを20mLのMeOH中の2.0g(6.2mmol)の1-メチル 2-[1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-スクシネートの溶液に加え、反応混合物を室温かつ３バールのＨ2で３時間水素化した。触媒をろ過し、真空中溶媒をエバポレートした。粗生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：1.85g(理論の92%)
Rf = 0.38 (シリカゲル, PE/EtOAc/AcOH 75:25:5)
24c：メチル2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
100mLのTHF/水の混合物(9:1)中の1.5g(4.6mmol)の1-メチル 2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート、1.64g(5.1mmol)のTBTU、0.69g(5.0mmol)のHOBt及び1.32mL(7.5mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液を室温で10分間撹拌してから1.2g(5.0mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2オンと混ぜ合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中エバポレートし、残留物を飽和NaHCO3溶液と混ぜ、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、所望生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：2.2g(理論の89%)
Rf = 0.6 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
24d：2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
16mLの1M NaOH溶液を20mLのMeOH中の2.2g(4.1mmol)のメチル 2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエートの溶液に加え、反応混合物を50℃で５時間撹拌した。それを170mLの水で希釈し、30mLのtert-ブチルメチルエーテルで２回抽出し、水相を16mLの1M HClと混ぜ、70mLのEtOAcで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、空気中で乾燥させた。
収量：1.1g(理論の51%)
Rf = 0.25 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
24e：2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
790mg(1.5mmol)の2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と370mg(1.6mmol)の1-メチル-[4,4']ビピペリジニルから24cと同様に調製した。
収量：530mg(理論の51%)
EI：(M)+ = 687/689 (Cl)
Rf = 0.6 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
実施例24.1
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 100mLのTHF中の800mg(1.53mmol)の2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸、544mg(1.7mmol)のTBTU、206mg(1.53mmol)のHOBt及び0.69mL(4.94 mmol)のトリエチルアミンの溶液に280mg(1.53mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。それを真空中エバポレートし、残留物をDCMに取り、有機相を飽和NaHCO3溶液で２回洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, MeOH)で精製した。
収量：400mg(理論の38%)
EI：(M)+ = 688/690 (Cl)
Rf = 0.25 (シリカゲル, MeOH)
実施例24.2
1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 800mg(1.53mmol)の2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と271mg(1.61mmol)の[1,4']ビピペリジニルから実施例24.1と同様に調製した。
収量：470mg(理論の46%)
EI：(M)+ = 673/675 (Cl)
Rf = 0.28 (シリカゲル, MeOH)
実施例24.3
[4-(1-｛2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸
Figure 0004401296
 105mg(0.2mmol)の2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と51mg(0.2mmol)のエチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテートから実施例16.4と同様に調製した。
収量：13mg(理論の8%)
ESI-MS：(M+H)+ = 733/735 (Cl)
保持時間(HPLC)：6.3分(方法Ａ)
実施例24.4
メチル(1'-｛2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート
Figure 0004401296
 209mg(0.4mmol)の2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と102mg(0.4mmol)のエチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテートから実施例16.5と同様に調製した。
収量：17mg(理論の17%)
ESI-MS：(M+H)+ = 746/748 (Cl)
Rf = 0.44 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例24.5
(1'-｛2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸
Figure 0004401296
 198mg(0.26mmol)のメチル(1'-｛2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテートから実施例16.6と同様に調製した。
収量：19mg(理論の9%)
ESI-MS：(M+H)+ = 732/734(Cl)
Rf = 0.22 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例24.6
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 800mg(1.53mmol)の2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸と279mg(1.53mmol)の1-メチル-[4,4']ビピペリジニルから実施例24.1と同様に調製した。
収量：320mg(理論の30%)
EI：(M)+ = 687/689 (Cl)
Rf = 0.20 (シリカゲル, MeOH)
以下の化合物も上述した方法で調製することができる。
Figure 0004401296


Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296
以下の化合物は、出発原料として4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-安息香酸を使用して得ることができる。
Figure 0004401296


Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296
以下の化合物は、出発原料として2-クロロ-6-トリフルオロメチル-フェノールを用い、必要な場合、フェノール性ヒドロキシ官能を適切な保護基でブロックして得ることができる。
Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296

Figure 0004401296
実施例37
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
実施例37.1
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(5-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-2-チア-4,6-ジアザ-アズレン-6-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
実施例37.2
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[3,2-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
実施例37.3
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]-1,3-ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
 実施例37.4
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
実施例37.5
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4,4-ジフルオロ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
Figure 0004401296
以下の実施例は、一般式(Ｉ)のいずれかの所望化合物を活性物質として含む医薬製剤の調製について述べる。
実施例Ｉ
１mgの活性成分を含有する粉末吸入用カプセル剤
組成：
粉末吸入用１カプセルは以下の成分を含む：
活性成分 1.0mg
ラクトース 20.0mg
硬ゼラチンカプセル 50.0mg
71.0mg
調製方法：
活性成分を吸入物質に要求される粒径に粉砕する。粉砕した活性成分をラクトースと均質に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセル中に移す。
実施例II
１mgの活性成分を含有するRespimat(登録商標)用吸入溶液
組成：
１パフは以下の成分を含む：
活性成分 1.0mg
塩化ベンザルコニウム 0.002mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075mg
純水を加えて 15.0μl
調製方法：
活性成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶かし、Respimat(登録商標)カートリッジ中に移す。
実施例III
１mgの活性成分を含有する噴霧器用吸入溶液
組成：
１バイアルは以下の成分を含む：
活性成分 0.1g
塩化ナトリウム 0.18g
塩化ベンザルコニウム 0.002g
純水を加えて 20.0ml
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
実施例IV
１mgの活性成分を含有する噴霧ガス作用型計量エアゾール
組成：
１パフは以下の成分を含む：
活性成分 1.0mg
レシチン 0.1%
噴霧ガスを加えて 50.0μl
調製方法：
微粉化活性成分をレシチンと噴霧ガスの混合物中で均質に懸濁させる。この懸濁液を計量弁を備えた加圧容器中に移す。
実施例Ｖ
１mgの活性成分を含有する経鼻スプレー
組成：
活性成分 1.0mg
塩化ナトリウム 0.9mg
塩化ベンザルコニウム 0.025mg
エデト酸二ナトリウム 0.05mg
純水を加えて 0.1ml
調製方法：
活性成分と賦形剤を水に溶かし、適切な容器に移す。
実施例VI
５ml当たり５mgの活性物質を含有する注射用溶液
組成：
活性物質 5mg
グルコース 250mg
ヒト血清アルブミン 10mg
グリコフロール 250mg
注射用水を加えて 5ml
調製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶かし；WfIで指定量に仕上げ；窒素ガス下でアンプル中に移す。
実施例VII
20ml当たり100mgの活性物質を含有する注射用溶液
組成：
活性物質 100mg
リン酸ニ水素一カリウム
＝ＫＨ2ＰＯ4 12mg
リン酸水素二ナトリウム
＝Na2ＨＰＯ4・2Ｈ2Ｏ 2mg
塩化ナトリウム 180mg
ヒト血清アルブミン 50mg
ポリソルベート80 20mg
注射用水を加えて 10ml
調製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶かし；WfIで指定量に仕上げ；アンプル中に移す。
実施例VIII
10mgの活性物質を含有する凍結乾燥剤
組成：
活性物質 10mg
マンニトール 300mg
ヒト血清アルブミン 20mg
注射用水を加えて 2ml
調製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶かし；WfIで指定量に仕上げ；アンプル中に移し；凍結乾燥する。
凍結乾燥剤用溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80 20mg
マンニトール 200mg
注射用水を加えて 10ml
調製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプル中に移す。
実施例IX
20mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
活性物質 20mg
ラクトース 120mg
トウモロコシデンプン 40mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ポビドン K 25 18mg
調製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液と顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤成形機内で圧縮し；錠剤200mgの質量にする。
実施例Ｘ
20mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
活性物質 20mg
トウモロコシデンプン 80mg
高分散シリカ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
調製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機内で３号サイズの硬ゼラチンカプセルに混合物を詰める。
実施例XI
50mgの活性物質を含有する座剤
組成：
活性物質 50mg
硬質脂肪(Adeps固相線)適量加えて 1700mg
調製法：
硬質脂肪を約38℃で融かし；粉砕した活性物質を該溶融硬質脂肪中に均質に分散させ；約35℃に冷却後、チルド型に注ぐ。
実施例XII
１ml当たり10mgの活性物質を含有する注射用溶液
組成：
活性物質 10mg
マンニトール 50mg
ヒト血清アルブミン 10mg
注射用水を加えて 1ml
調製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶かし；WfIで指定量に仕上げ；窒素ガス下でアンプル中に移す。

Claims (2)

  1. (1)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (2)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (3)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (4)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (5)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (6)2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (7)[4-(1-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸,
    (8)メチル(1'-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート,
    (9)(1'-｛2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸,
    (10)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (11)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (12)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
    (13)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (14)ベンジル4-[1-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボキシレート,
    (15)エチル[1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ- 1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-アセテート,
    (16)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (17)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (18)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (19)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (20)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
    (21)[1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラhydro-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸,
    (22)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (23)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (24)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (25)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (26)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (27)(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (28)(S)-2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (29)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-yl)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (30)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (31)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (32)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (33)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (34)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-モルフォリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (35)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (36)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (37)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (38)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (39)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (40)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (41)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3-ピロリジン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (42)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3-ピペリジン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (43)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(3-ジエチルアミノ-アゼチジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (44)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-アゼチジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (45)(S)-1-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (46)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-ジエチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (47)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (48)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (49)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (50)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (51)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-アゼチジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (52)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (53)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (54)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(7-ジメチルアミノメチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (55)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (56)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-｛4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル｝-ブタン-1,4-ジオン,
    (57)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (58)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (59)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペリジン-1-イル-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (60)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (61)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-メチル-N-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
    (62)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
    (63)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-ピペリジン-1-イル-ブタン-1,4-ジオン,
    (64)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (65)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (66)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (67)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (68)N-(1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-N-メチル-メタンスルホンアミド,
    (69)N-(1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-メタンスルホンアミド,
    (70)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(シクロペンチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (71)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (72)メチル(1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-アセテート,
    (73)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (74)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (75)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1,1-ジオキソ-1,6-イソチアゾリジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (76)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-オキソ-ペルヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (77)メチル1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-カルボキシレート,
    (78)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-シクロヘキシル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (79)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-tert-ブチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (80)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (81)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-p-トリル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (82)8-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン,
    (83)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (84)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (85)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (86)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(2-アミノ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (87)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (88)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (89)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (90)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(2,4-ジメチル-イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (91)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(4-イミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (92)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (93)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (94)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-ピペラジン-1-イル-ブタン-1,4-ジオン,
    (95)4-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペラジン-1-スルホン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド,
    (96)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-(5-アミノ-ペンチル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
    (97)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N-(3-アミノメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミド,
    (98)1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-カルボン酸,
    (99)(1-｛(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-酢酸,
    (100)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (101)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (102)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (103)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-｛4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル｝-ブタン-1,4-ジオン,
    (104)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (105)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (106)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (107)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (108)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (109)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (110)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (111)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (112)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (113)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (114)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (115)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (116)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (117)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (118)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (119)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (120)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-アミド,
    (121)(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
    (122)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (123)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (124)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (125)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (126)エチル｛4-[1-(3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-アセテート,
    (127)エチル[1'-(3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-アセテート,
    (128)エチル｛4-[4-(3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル｝-アセテート,
    (129)｛4-[1-(3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸,
    (130)[1'-(3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸,
    (131)｛4-[4-(3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル｝-酢酸,
    (132)2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (133)2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (134)1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (135)2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-1-｛4-[4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル｝-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (136)[4-(1-｛2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸,
    (137)メチル(1'-｛2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート,
    (138)(1'-｛2-(4-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸,
    (139)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (140)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (141)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (142)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (143)エチル[1'-(3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-アセテート,
    (144)tert-ブチル｛4-[1-(3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル｝-アセテート,
    (145)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[1'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-エチル｝-アミド,
    (146)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-(1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-｛4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル｝-エチル)-アミド,
    (147)[1'-(3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-｛[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ｝-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-酢酸,
    (148)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (149)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (150)1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (151)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (152)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (153)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (154)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (155)エチル1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート,
    (156)エチル1-(1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート,
    (157)エチル4-(1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート,
    (158)エチル4-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート,
    (159)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[1'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-[4,4']ビピペリジニル-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (160)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-｛4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル｝-ブタン-1,4-ジオン,
    (161)[4-(1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸,
    (162)メチル(1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート,
    (163)(1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸,
    (164)1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボン酸,
    (165)1-(1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボン酸,
    (166)4-(1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-1-メチル-ピペラジン-2-カルボン酸,
    (167)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (168)2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (169)[4-(1-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸,
    (170)メチル(1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-アセテート,
    (171)(1'-｛2-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-酢酸,
    (172)2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (173)2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (174)2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1,4-ジオン,
    (175)2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (176)[4-(1-｛2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸,
    (177)メチル(1'-｛2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート,
    (178)(1'-｛2-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸,
    (179)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸｛1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (180)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (181)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-｛1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル｝-アミド,
    (182)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド,
    (183)4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミド,
    (184)2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (185)2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (186)1-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    (187)[4-(1-｛2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸,
    (188)メチル(1'-｛2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-アセテート,
    (189)(1'-｛2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチリル｝-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-酢酸,
    (190)2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-イル)-4-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン,
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は塩。
  2. 請求項１に記載の化合物と、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との生理学的に許容しうる塩。
JP2004545963A 2002-10-25 2003-10-23 選択したｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその医薬組成物としての使用 Expired - Fee Related JP4401296B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250080A DE10250080A1 (de) 2002-10-25 2002-10-25 Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/011762 WO2004037810A1 (de) 2002-10-25 2003-10-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006516244A JP2006516244A (ja) 2006-06-29
JP4401296B2 true JP4401296B2 (ja) 2010-01-20

Family

ID=32103086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004545963A Expired - Fee Related JP4401296B2 (ja) 2002-10-25 2003-10-23 選択したｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその医薬組成物としての使用

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1558600B1 (ja)
JP (1) JP4401296B2 (ja)
KR (1) KR20050074970A (ja)
CN (1) CN1708493A (ja)
AR (1) AR041718A1 (ja)
AT (1) ATE394392T1 (ja)
AU (1) AU2003276156A1 (ja)
BR (1) BR0315665A (ja)
CA (1) CA2503455A1 (ja)
CO (1) CO5570704A2 (ja)
DE (2) DE10250080A1 (ja)
DK (1) DK1558600T3 (ja)
EA (1) EA009219B1 (ja)
EC (1) ECSP055747A (ja)
ES (1) ES2306918T3 (ja)
HR (1) HRP20050364A2 (ja)
IL (1) IL168056A0 (ja)
MX (1) MXPA05004375A (ja)
NO (1) NO20052496L (ja)
PE (1) PE20040592A1 (ja)
PL (1) PL376450A1 (ja)
RS (1) RS20050311A (ja)
TW (1) TW200413317A (ja)
UA (1) UA79323C2 (ja)
UY (1) UY28034A1 (ja)
WO (1) WO2004037810A1 (ja)
ZA (1) ZA200502248B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532600A (ja) * 2004-04-15 2007-11-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2011256200A (ja) * 2005-08-17 2011-12-22 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 選ばれたｃｇｒｐアンタゴニスト、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19963868A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2003066574A1 (fr) * 2002-02-07 2003-08-14 Hitoshi Endo Derives d'amino-acides aromatiques et compositions medicamenteuses
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1648466A1 (en) * 2003-07-07 2006-04-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
TW200524601A (en) 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2008512459A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールスピロラクタムｃｇｒｐ受容体拮抗薬
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CN101146799A (zh) 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102006017827A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
CN101500653A (zh) * 2006-06-08 2009-08-05 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 使用cgrp拮抗剂对胃肠道病症的治疗
DE102007038250A1 (de) 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
AU2008313733A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
EP2225223B1 (de) 2007-11-22 2017-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Organische verbindungen
BRPI0917556B1 (pt) 2008-08-01 2019-03-06 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Derivado de amida, agente de controle de pragas que contém o derivado de amida e método para controle de pragas
DK2805746T3 (da) 2009-02-16 2020-08-10 Nogra Pharma Ltd Alkylamido-forbindelser og anvendelser deraf
AU2013217933B2 (en) 2012-02-09 2017-11-30 Nogra Pharma Limited Methods of treating fibrosis
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
DK3668853T3 (da) 2017-08-16 2021-12-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nye forbindelser
TW201938537A (zh) 2018-01-26 2019-10-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有多巴胺ｄ３受體拮抗作用的稠環化合物
EA202192207A1 (ru) 2019-02-08 2021-10-27 Ногра Фарма Лимитед Способ получения 3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты и ее аналогов и промежуточных соединений

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6552043B1 (en) * 1998-09-30 2003-04-22 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Benzimidazolinyl piperidines as CGRP ligands
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532600A (ja) * 2004-04-15 2007-11-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2011256200A (ja) * 2005-08-17 2011-12-22 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 選ばれたｃｇｒｐアンタゴニスト、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用
JP4852607B2 (ja) * 2005-08-17 2012-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選ばれたｃｇｒｐアンタゴニスト、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
CN1708493A (zh) 2005-12-14
TW200413317A (en) 2004-08-01
KR20050074970A (ko) 2005-07-19
EA009219B1 (ru) 2007-12-28
ES2306918T3 (es) 2008-11-16
ECSP055747A (es) 2005-07-06
DK1558600T3 (da) 2008-09-01
CA2503455A1 (en) 2004-05-06
DE10250080A1 (de) 2004-05-13
PE20040592A1 (es) 2004-10-27
PL376450A1 (en) 2005-12-27
RS20050311A (en) 2007-08-03
JP2006516244A (ja) 2006-06-29
EP1558600B1 (de) 2008-05-07
EA200500600A1 (ru) 2006-02-24
UY28034A1 (es) 2004-05-31
AU2003276156A1 (en) 2004-05-13
MXPA05004375A (es) 2005-07-05
EP1558600A1 (de) 2005-08-03
IL168056A0 (en) 2009-02-11
AR041718A1 (es) 2005-05-26
ATE394392T1 (de) 2008-05-15
HRP20050364A2 (en) 2006-05-31
ZA200502248B (en) 2006-08-30
UA79323C2 (en) 2007-06-11
DE50309807D1 (de) 2008-06-19
WO2004037810A1 (de) 2004-05-06
BR0315665A (pt) 2005-08-30
NO20052496L (no) 2005-06-24
NO20052496D0 (no) 2005-05-24
CO5570704A2 (es) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4401296B2 (ja) 選択したｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
JP4435687B2 (ja) 選択したｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
JP4796567B2 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US20100113411A1 (en) Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7897603B2 (en) Selected CGRP-antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2007530617A6 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2007533689A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
KR20050102621A (ko) Ｎ-(1-벤질-2-옥소-2-(1-피페라지닐)에틸)-1-피페리딘카복스아미드 유도체 및 두통 치료를 위한ｃｇｒｐ-길항제로서의 이의 용도
US7985747B2 (en) Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2007532600A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP4210322B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとして使用される２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル−ピペリジン
NZ540051A (en) Selected CGRP antagonists, method for production and use thereof as medicament

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081117

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090217

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090224

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090518

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090615

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090910

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20091013

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091027

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121106

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees