ES2283754T3

ES2283754T3 - Piperidinas sustituidas con benzodiazepina para uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Info

Publication number: ES2283754T3
Application number: ES03708202T
Authority: ES
Inventors: Rudolf Hurnaus; Klaus Rudolf; Stephan Georg Muller; Dirk Stenkamp; Philipp Lustenberger; Alexander Dreyer; Kai Gerlach; Marcus Schindler; Kirsten Arndt; Eckhart Bauer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-03-14
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2007-11-01
Anticipated expiration: 2023-03-10
Also published as: EP1487821B1; TW200404066A; UY27722A1; WO2003076432A1; AU2003212323A1; CA2476031A1; JP2005527519A; JP4309288B2; ATE357440T1; DE50306850D1; DE10211770A1; PE20040290A1; EP1487821A1; AR039569A1

Abstract

Compuestos de **fórmula** R representa un aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiadiaza- o S, S-dióxido-tiadiaza heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado simple o, en caso de heterociclos de 6 y 7 miembros, también dos veces insaturado, en los que los heterociclos mencionados anteriormente están unidos por un átomo de carbono o de nitrógeno y contienen uno o dos grupos carbonilo, que están unidos con al menos un átomo de nitrógeno, pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno por un grupo alquilo, pueden estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono respectivamente por grupo alquilo, fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1, 3-oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo, en los que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y donde un doble enlace de un heterociclo insaturado anteriormente mencionado con un anillo de benceno, piridina, diazina, 1, 3-oxazol, tiofeno, furano, tiazol, pirrol, N-metil-pirrol o quinolina, puede estar condensado con un anillo de 2(1H)-oxoquinolina, dado el caso sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo, o con un anillo imidazol o N-metil-imidazol o pueden estar condensados también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos anteriormente mencionados respectivamente con un anillo de benceno, donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1, 3-oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo contenidos en R así como los heterociclos benceno-, tieno-, pirido- y diazincondensados en el esqueleto de carbono pueden estar mono, di o trisustituidos adicionalmente con átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, difluorometoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperdinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, X significa un átomo de oxígeno o, en tanto Z signifique -NR1-, también uno de los grupos =N-CN o =N-SO2-R6, en el que R6 representa un resto alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un resto fenilo, dado el caso sustituido con un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, Z significa uno de los grupos -CH2-, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos independientemente uno de otro por un átomo de fluoro o un grupo alquilo C1-3, o un grupo -NR1-, en el que R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo, en el que la parte de alquilo con excepción de la posición 1 puede estar sustituida con un grupo amino, alquil C1-3-amino o di(alquil C1-3)-amino, o un grupo fenilalquilo, en el que la parte del fenilo puede estar mono o disustituida por átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo C1-3, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, aminoalquilo C1-3, alquil C1-3-aminoalquilo C1-3 o di-(alquil C1-3)-aminoalquilo C1-3, donde que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, A significa un átomo de carbono sustituido con un átomo de hidrógeno o con un grupo alquilo C1-3 n es 1 ó 2.

Description

Piperidinas sustituidas con benzodiazepina para el uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

El objeto de la presente invención son nuevas piperidinas sustituidas de fórmula general

1

sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, los medicamentos que contienen estos compuestos, sus usos y los procedimientos para su preparación.

En el documento PCT/EP00/10463 se describen ya arilalcanos, arilalquenos y aril-azaalcanos con propiedades antagonistas de CGRP que, sin embargo, se diferencian en esencia estructuralmente de los compuestos de la presente solicitud.

En la anterior fórmula general (I)

R representa un aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiadiaza- o S,S-dióxido-tiadiaza heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado simple o, en caso de heterociclos de 6 y 7 miembros, también dos veces insaturado,

en los que los heterociclos mencionados anteriormente están unidos por un átomo de carbono o de nitrógeno y

contienen uno o dos grupos carbonilo, que están unidos con al menos un átomo de nitrógeno,

pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno por un grupo alquilo,

pueden estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono respectivamente por grupo alquilo, fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo, en los que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

y donde un doble enlace de un heterociclo insaturado anteriormente mencionado con un anillo de benceno, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tiofeno, furano, tiazol, pirrol, N-metil-pirrol o quinolina, puede estar condensado con un anillo de 2(1H)-oxoquinolina, dado el caso sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo, o con un anillo imidazol o N-metil-imidazol o pueden estar condensados también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos anteriormente mencionados respectivamente con un anillo de benceno,

donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo contenidos en R así como los heterociclos benceno-, tieno-, pirido- y diazincondensados en el esqueleto de carbono pueden estar mono, di o trisustituidos adicionalmente con átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, difluorometoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperdinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

X significa un átomo de oxígeno o, en tanto Z signifique -NR^{1}-, también uno de los grupos =N-CN o =N-SO_{2}-R^{6}, en el que

R^{6} representa un resto alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un resto fenilo, dado el caso sustituido con un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi,

Z significa uno de los grupos -CH_{2}-, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos independientemente uno de otro por un átomo de fluoro o un grupo alquilo C_{1-3}, o un grupo -NR^{1}-, en el que

R^{1} representa hidrógeno, un grupo alquilo, en el que la parte de alquilo con excepción de la posición 1 puede estar sustituida con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di(alquil C_{1-3})-amino, o un grupo fenilalquilo, en el que la parte del fenilo puede estar mono o disustituida por átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3}, donde que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

A significa un átomo de carbono sustituido con un átomo de hidrógeno o con un grupo alquilo C_{1-3}

n es 1 ó 2,

R^{2} representa el grupo

2

en el que

uno de los grupos R^{a}, R^{b} y R^{c} representa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, acetilamino, dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalcoxi, nitro, metilsulfoniloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,

un segundo de los grupos grupos R^{a}, R^{b} y R^{c} representa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, acetilamino, alcanoilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo y

el tercero de los grupos R^{a}, R^{b} y R^{c} representa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, difluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi, en los que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

R^{3} y R^{4}, pueden ser iguales o diferentes, representando respectivamente hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3},

un grupo fenilo o naftilo, que pueden estar mono o disustituidos por R^{d}, en el que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y R^{d} representa un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquilo C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3-}carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} o un grupo cicloalquileniminio-carbonilo de 4 a 7 miembros, en el que

uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos respectivamente por un grupo alquilo C_{1-3} y/o

el grupo metileno correspondiente en la posición 4 de una parte cicloalquilenimino de 6 a 7 miembros puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquilo C_{1-3})- o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido en el esqueleto de carbono, dado el caso, por un grupo alquilo C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino-, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3}, donde

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y dado el caso puede estar sustituido adicionalmente con un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di(alquil C_{1-3})-amino y

el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino sustituido dado el caso con grupo alquilo C_{1-3}, acetilo, trifluoroacetilo, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquilo C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} un átomo de oxígeno o de azufre o

un grupo imino sustituido dado el caso con un grupo alquilo C_{1-3}, acetilo, trifluoroacetilo, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquilo C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} o un átomo de oxígeno o de azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno o

un grupo imino sustituido dado el caso con un grupo alquilo C_{1-3}, acetilo, trifluoroacetilo, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquilo C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquilo C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} y dos átomos de nitrógeno,

o R^{3} y R^{4} juntos representan un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

uno, dos o tres grupos metinos pueden estar sustituidos con un átomo de nitrógeno,

un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-3-}amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminoalquil C_{2-3}-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} o por un grupo cicloalquenilenimino de 4 a 7 miembros, en el que

uno o dos átomos de hidrógeno respectivamente pueden estar sustituidos con un grupo alquilo C_{1-3} y/o

el correspondiente grupo metileno en la posición 4 de una parte cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

y dado el caso adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi o trifluorometoxi, y

R^{5} representa el grupo -(CH_{2})_{m}-R^{e}, en el que

m es 0 y

R^{e} representa un átomo de hidrógeno,

un grupo fenilo o naftilo, que pueden estar respectivamente mono o disustituidos por R^{f}, donde los sustituyentes pueden ser iguales o distintos y R^{f} representa un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3}, o

o un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo dado el caso sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} en el esqueleto de carbono, en los que puede estar sustituido un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo C_{1-3} o acetilo, o

un grupo cicloalquilo C_{3-7}, donde

un átomo de hidrógeno del grupo cicloalquilo C_{3-7} puede estar sustituido por un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} y/o

el grupo metileno en la posición 3 del grupo ciclopentilo y el grupo metileno en la posición 4 del grupo ciclohexilo y cicloheptilo respectivamente puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o de azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

o m es de 1 a 5 y

R^{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo aminometileno, alquil C_{1-3}-aminometileno, di-(alquil C_{1-3})-aminometileno, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquilo C_{3-7}, en los que

el grupo metileno en la posición 3 del grupo ciclopentilo y el grupo metileno en la posición 4 del grupo ciclohexilo y cicloheptilo puede estar sustituido respectivamente por un átomo de oxígeno o de azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que

correspondientemente el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

un grupo fenilo o naftilo, que pueden estar respectivamente mono o disustituidos por R^{g} independientemente uno del otro, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R^{g} representa un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3},

o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros monocíclico sustituido dado el caso por un grupo alquilo C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} en el esqueleto de carbono, donde

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y puede estar sustituido adicionalmente, dado el caso, por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino y

el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene dado el caso un grupo imino sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, acetilo, trifluoroacetilo, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o

un grupo imino sustituido dado el caso con un grupo alquilo C_{1-3}, acetilo, trifluoroacetilo, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} o un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno o

un grupo imino sustituido dado el caso por un alquilo C_{1-3}, acetilo, trifluoroacetilo, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} y dos átomos de nitrógeno,

donde los grupos alquilo anteriormente mencionados o los grupo alquilo que contienen los restos anteriormente mencionados, en tanto no se indique otra cosa, contienen de 1 a 5 átomos de carbono y pueden estar ramificados o no ramificados.

A modo de ejemplo se puede considerar para R los grupos 4-(2-oxo-4-fenil-2,3-dihidro-imidazol-1-ilo)-, 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzimidazol-1-ilo)-, 4-(2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo)-, 4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo)-, 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo)-, 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-ilo)-,
4-(7-metoxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-ilo)-, 4-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-ilo)-, 4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-ilo)-, 4-(2-oxo-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-3-ilo).

La presente invención se refiere a racematos, en tanto los compuestos de fórmula general I posean un centro quiral. No obstante la solicitud comprende también los pares diastereoméricos opuestos o sus mezclas, las cuales existen si se presenta más de un centro quiral en el compuesto de fórmula general (I), así como los enantiómeros ópticamente activos simples, de los cuales se componen los racematos.

Los compuestos de fórmula general (I) muestran propiedades farmacológicas valiosas, que se derivan de sus propiedades antagonistas del CGRP. Un objeto más de la invención son los medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y su preparación.

Un subgrupo especial a mencionar de compuestos de fórmula general I son aquellos en los que R, X, Z, A, n, R^{2}, y R^{5} son como se ha definido anteriormente y

R^{3} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y

R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3},

un grupo fenilo o naftilo, que pueden estar respectivamente mono o disustituido, independientemente uno de otro con R^{d}, donde los sustituyentes pueden ser iguales o distintos y R^{d} representa un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3}, o

un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros monocíclico sustituido, dado el caso, por un grupo alquilo C_{1-3}, amino, alquilo C_{1-3}-amino-, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3,} donde

el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y

un grupo imino sustituido dado el caso con un grupo alquilo C_{1-3}, acetilo, trifluoroacetilo alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno o

un grupo imino sustituido dado el caso con un grupo alquilo C_{1-3}, acetilo, trifluoroacetilalcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} y dos átomos de nitrógeno,

sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.

Un segundo subgrupo a mencionar especialmente de compuestos de fórmula general I son aquellos en los que R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se menciona anteriormente y

R^{3} y R^{4} juntos representan un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

uno, dos o tres grupos metino pueden estar sustituidos respectivamente por un átomo de nitrógeno,

un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluormetoxi, ciano, nitro, amino, alquilo C_{1-3-}amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di(alquil C_{1-3})-aminoalquil C_{2-3}-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} o con un grupo cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, en el que

el grupo metileno puede estar sustituido respectivamente en la posición 4 de una parte del cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquilo C_{1-3})- o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

y dado el caso puede estar sustituido adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluormetilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi o trifluormetoxi.

Los compuestos preferidos de fórmula general I anterior son aquellos en los que

R representa un aza-, diaza-, oxaza-, o tiazaheterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado una vez,

donde los heterociclos anteriormente mencionados están unidos por un átomo de nitrógeno y

contienen un grupo carbonilo unido por uno o dos átomos de nitrógeno del heterociclo,

que puede estar sustituido en uno de los átomos de nitrógeno por un grupo alquilo,

\newpage

que puede estar sustituidos en uno de los átomos de carbono por un grupo alquilo, fenilo, piridinilo, furilo, tienilo o pirrolilo,

y donde el doble enlace de uno de los heterociclos insaturados anteriormente mencionados puede estar condensado con un anillo de benceno, piridina o tiofeno,

donde los grupos fenilo, piridinilo, furilo, tienilo, pirrolilo contenidos en R, así como los heterociclos condensados con benceno, tieno y piridina en el esqueleto de carbono pueden estar mono o disustituidos adicionalmente por átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, trifluorometilo, difluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano o trifluorometoxi, en los que los sustituyentes pueden ser iguales o distintos,

X representa un átomo de oxígeno o también, en tanto Z signifique el grupo -NR^{1}-, el grupo =N-CN,

Z representa uno de los grupos -CH_{2}- o -NR^{1}-, en el que

R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

A representa un átomo de carbono sustituido por un átomo de hidrógeno o por un grupo alquilo C_{1-3},

n es 1 ó 2,

R^{2} representa el grupo

3

en el que

uno de los grupos R^{a}, R^{b} y R^{c} representa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo ramificado o no ramificado, un grupo hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, acetilamino, dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano o trifluorometilsulfonilo,

un segundo de los grupos R^{a}, R^{b} y R^{c} representa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo ramificado o no ramificado, un grupo alcoxi, trifluorometilo, amino, acetilamino o alcanoilo y

el tercero de los grupos R^{a}, R^{b} y R^{c} representa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo ramificado o no ramificado, en el que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

R^{4} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3},

un grupo fenilo, que puede estar mono o disustituido por R^{d}, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R^{d} representa un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, alquil C_{1-3}-amino-, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3}, o

un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo, dado el caso, sustituido en el esqueleto de carbono por un grupo alquilo C_{1-3}, en los cuales puede estar sustituido un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo C_{1-3} o por un grupo acetilo,

o R^{3} y R^{4} conjuntamente representan un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquilo C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di(alquil C_{1-3})-aminoalquil C_{2-3}-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} o por un grupo cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros, en el que

el grupo metileno puede estar sustituido respectivamente en la posición 4 de una parte cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH-, -N(alquilo C_{1-3})- o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

y dado el caso puede estar sustituido adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3} o trifluorometilo, y

R^{5} representa -(CH_{2})_{m}-R^{e}, en la que

m es 0 y

R^{e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo cicloalquilo C_{5-6}, donde

el grupo metileno en la posición 3 del grupo ciclopentilo y el grupo metileno en la posición 4 del grupo ciclohexilo pueden estar sustituidos respectivamente por un grupo -NH-, -N(alquilo C_{1-3})- o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

o m es de 1 a 5 y

R^{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo aminometileno, alquil C_{1-3}-aminometileno, di-(alquil C_{1-3})-aminometileno, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o cicloalquilo C_{5-6}, en los que

el grupo metileno en la posición 3 del grupo ciclopentilo y el grupo metileno en la posición 4 del grupo ciclohexilo pueden estar sustituidos respectivamente por un grupo -NH-, -N(alquilo C_{1-3}l)- o -N(alquilo C_{1-3}-carbonilo),

un grupo cicloalquilenimino de 5 a 6 miembros, donde

el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 miembros pueden estar sustituidos por un grupo -NH-, -N(alquilo C_{1-3}) o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

un grupo fenilo, que puede estar mono o disustituido por R^{g}, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R^{g} representa un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino-, di-(alquil C_{1-3})-amino, aminocarbonilalquil C_{1-3}-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3},

o un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo dado el caso sustituidos en el esqueleto de carbono por un grupo alquilo C_{1-3}, en los cuales puede estar sustituido un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo C_{1-3} o por un grupo acetilo,

en los que los grupos alquilo anteriormente mencionados o los grupo alquilo que contienen los restos anteriormente mencionados, en tanto no se indique otra cosa, contienen de 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados,

sus tautómeros, sus diastéomeros, sus enantiómeros y sus sales.

Un subgrupo a mencionar especialmente de compuestos de fórmula general I son aquellos, en los que R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se mencionó anteriormente y

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y

R^{4} representa un grupo fenilo, que puede estar mono o disustituido por R^{d}, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R^{d} representa un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3}, o

un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo dado el caso sustituido en el esqueleto de carbono por un grupo alquilo C_{1-3}, en los cuales puede estar sustituido un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo C_{1-3} o por un grupo acetilo.

\newpage

Un segundo subgrupo a mencionar especialmente de compuestos preferidos de fórmula general I son aquellos, en los que R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se mencionó anteriormente y

R^{3} y R^{4} conjuntamente representan un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{2-3}-aminocarbonilo o por un grupo cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros, en el que

el grupo metileno correspondiente en la posición 4 de una parte cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH-, -N(alquilo C_{1-3})- o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

y, dado el caso, adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3} o trifluorometilo.

Los compuestos especialmente preferidos de fórmula general I anterior son aquellos en los que

R puede ser un diazoheterociclo de 5 a 7 miembros insaturado una vez unido mediante un átomo de nitrógeno,

donde los heterociclos anteriormente mencionados contienen un grupo carbonilo unido a ambos átomos de nitrógeno del heterociclo,

que pueden estar sustituidos respectivamente por un un grupo alquilo C_{1-3} en uno de los átomos de nitrógeno y en uno de los átomos de carbono saturados independientemente unos de otro,

y donde el doble enlace de los heterociclos insaturado anteriormente mencionados está condensado con un anillo de benceno sustituido, dado el caso, por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, acetilamino, hidroxi, aminocarbonilo o alcanoilo,

X representa un átomo de oxígeno,

Z representa uno de los grupos -CH_{2}- o -NR^{1}-, en el que

R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

A representa un átomo de carbono sustituido con un átomo de hidrógeno o con un grupo alquilo alquilo C_{1-3},

n es 1,

R^{2} representa el grupo

4

en el que

uno de los grupos R^{a}, R^{b} y R^{c} representa hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi o amino,

un segundo de los grupos R^{a}, R^{b} y R^{c} representa hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-3} o trifluorometilo y

el tercero de los grupos R^{a}, R^{b} y R^{c} representa hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

R^{4} representa un grupo fenilo, dado el caso, sustituido por un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluoromethilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,

un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquil C_{2-3}-aminocarbonilo o por un grupo cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros, donde

el grupo metileno en la posición 4 de la parte cicloalquilenimino de 6 miembros puede estar sustituido por un grupo -NH-, -N(alquilo C_{1-3})- o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

y dado el caso puede estar sustituido adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo o por un grupo alquilo C_{1-3}, y

R^{5} representa el grupo -(CH_{2})_{m}-R^{e}, en el que

m es 0 y

R^{e} representa un átomo de hidrógeno,

o m es de 1 a 3 y

R^{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo aminometileno, alquil C_{1-3}-aminometileno o di-(alquil C_{1-3})-aminometileno,

donde los grupos alquilo anteriormente mencionados o los grupos alquilo que contienen los restos anteriormente mencionados, en tanto no se indique otra cosa, pueden ser ramificados o no ramificados,

sus tautómeros, sus diasterómeros, sus enantiómeros y sus sales.

Un subgrupo a mencionar especialmente de compuestos especialmente preferidos de fórmula general I son aquellos, en los que R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se menciona anteriormente y

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y

R^{4} representa un grupo fenilo sustituido, dado el caso, por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo.

Un segundo subgrupo a mencionar especialmente de compuestos especialmente preferidos de fórmula general I son aquellos en los que R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se menciona anteriormente y

y dado el caso puede estar sustituido adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo o por un grupo alquilo C_{1-3}.

Como compuestos especialmente preferidos se pueden mencionar a modo de ejemplo los siguientes:

(1) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(2) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(3) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(4) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(5) Éster metílico del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-3H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencenimidazol-5-carboxílico,

(6) Éster metílico del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencenimidazol-5-carboxílico,

(7) Ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencenimidazol-5-carboxílico,

(8) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[6-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(9) Amida (3-dimetilamino-propílica) del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencenimidazol-5-carboxílico,

(10) Amida (2-dimetilamino-etílica) del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencenimidazol-5-carboxílico,

(11) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-5-fenil-1H-imidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(12) Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-butil-1H-bencenimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(13) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(14) Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-bencenimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(15) Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-bencenil-1H-bencenimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(16) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(17) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(4-dimetilamino-butil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(18) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(19) Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-ciclohexil-1H-bencenimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(20) Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-ciclopentil-1H-bencenimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(21) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(5-dimetilamino-pentil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica}
del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(22) Éster metílico del ácido 4-[2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-bencenimidazol-1-il]-butírico,

(23) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[6-cloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(24) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-6-fluoro-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(25) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-5-fluoro-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(26) Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[5,6-dicloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(27) Éster metílico del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-5-carboxílico,

(28) Ácido 2-(2-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-5-carboxílico,

(29) Amida {(R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(30) Amida {(R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica}
del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(31) Amida {(R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(32) Amida {(R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(33) Amida [1-[6-cloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-2-(3,4-dibromo-fenil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(34) Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[5,6-dicloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(35) Amida [1-[7-cloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-2-(3,4-dibromo-fenil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(36) Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-6-flúor-1H-bencenimidazol-2-il]-etílico} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(37) Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(38) Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(39) Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(40) Amida [2-(3,4-dibromo-fenil)-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-bencenimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,
4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(41) Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(42) Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(4-dimetilamino-butil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(43) Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-
oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(44) Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(4-dimetilamino-butil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(45) Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(46) Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

\newpage

(47) Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(48) Amida [2-(3,4-dietil-fenil)-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-bencenimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(49) Amida {2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(50) Amida {2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del
ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(51) Amida {2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica}
del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(52) Amida {2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del
ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(53) Éster metílico del ácido 2-(2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-5-carboxílico,

(54) Ácido 2-(2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-5-carboxílico,

(55) Amida {2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(56) Amida {2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-
etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(57) Amida {2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(58) Amida [2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-bencenimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(59) Amida {2-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(60) 3-(1-{4-(3,4-Dietil-fenil)-3-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,
4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(61) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-bu-
tiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(62) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-imidazol-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-bu-
tiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(63) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[5-(3-dimetilamino-propil)-1-etil-1H-bencenimidazol-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(64) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-dietilamino-propil)-1H-bencenimidazol-2-il]-buti-
ril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(65) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-bencenimidazol-2-il]-butiril}-pi-
peridin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(66) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-1H-bencenimidazol-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(67) 3-[1-(4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-1H-bencenimidazol-2-il}-butiril)-piperidin-4-il]-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(68) 3-{1-[4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-(1-piridin-4-ilmetil-1H-bencenimidazol-2-il)-butiril]-piperidin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

\newpage

(69) 3-{1-[4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-(1-piperidin-4-ilmetil-1H-bencenimidazol-2-il)-butiril]-
piperidin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(70) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-1H-bencenimida-
zol-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(71) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-1H-bencenimidazol-2-il]-
butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(72) 3-{1-[4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-(1-piperidin-4-ilmetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-butiril]-piperidin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(73) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(74) 3-{1-[4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-(1-metil-6-pirrolidin-1-ilmetil-1H-bencenimidazol-2-il)-butiril]-piperidin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(75) Enantiómero de 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-dietilamino-propil)-1H-bencenimi-
dazol-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

(76) Enantiómero de 3-[1-(4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-3-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-1H-
bencenimidazol-2-il}-butiril)-piperidin-4-il]-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

sus estereoisómeros y sales.

Los compuestos de fórmula general I se preparan de acuerdo con procedimientos principales conocidos. Los siguientes procedimientos se han mostrado especialmente efectivos para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general I.

a) Para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que X representa un átomo de oxígeno y Z representa el grupo -NR^{1}-, y en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} y A se definen como se menciona al principio

reacción de aminas de fórmula general II,

5

en la que

R se define como se menciona al principio, con derivados de ácido carbónico de fórmula general III,

6

en la que

X^{1} representa un grupo nucleófilo, preferiblemente el grupo 1H-imidazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, triclorometoxi o 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi,

y con compuestos de fórmula general IV,

7

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son como se definen al principio,

y, en caso de necesidad, escisión a continuación de grupos protectores o transformación de funciones precursoras según los procedimientos anteriormente descritos.

Las reacciones, en principio en dos etapas, se llevan a cabo en general en un solo recipiente, y casi preferiblemente de modo que en el primera etapa se lleva uno de los dos componentes II ó IV con cantidades equimolares del derivado de ácido carbónico de fórmula general III a un disolvente adecuado a temperatura baja para reaccionar, a continuación se añaden a la reacción al menos cantidades equimolares del otro componente IV ó II y se finaliza la reacción a temperatura elevada. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente con carbonato de bis-(triclorometilo) preferiblemente en presencia de al menos dos equivalentes (referidos a carbonato de bis-(triclorometilo)) de una base terciaria, por ejemplo trietilamina, N-etil-diisopropilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. Como disolvente, que debe estar libre de agua, pueden indicarse por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o acetonitrilo, con el empleo de carbonato de bis-(triclorometilo) como componente carbonilo se prefieren hidrocarburos exentos de agua, por ejemplo diclorometano, 1,2-dicloretano o tricloretileno. Las temperaturas de reacción se encuentran para la primera etapa de reacción entre los -30 y +25ºC, preferiblemente entre -5 y +10ºC, para la segunda etapa de reacción entre +15ºC y la temperatura de ebullición del disolvente empleado, preferiblemente entre +20ºC y +70ºC (véase también: H. A. Staab y W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)" ("Síntesis con amidas heterocíclicas (azolinas)"), Neurer Methoden der Präparativen Organische Chemie, "Nuevos procedimientos de la química orgánica preparativa", tomo V, páginas 53 a 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer y R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara y H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)).

b) Para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que R^{3} y R^{4} representan conjuntamente un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

uno, dos o tres grupo metino pueden estar sustituidos respectivamente por un átomo de nitrógeno,

un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminoalquil C_{2-3}-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} o por un cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que

el grupo metileno correspondiente en la posición 4 de una parte cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquil C_{1-3})- o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),

y dado el caso puede estar sustituido adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi o trifluorometoxi, y

condensación del anillo de una amida de fórmula general

8

en la que R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se menciona al principio, R^{3'} y R^{4'} representan conjuntamente un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluoromethilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminoalquil C_{2-3}-aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminoalquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-aminoalquilo C_{1-3} o por un cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que

la reacción se lleva a cabo dado el caso en un disolvente o mezcla de disolventes tales como diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolan, benceno, tolueno, clorenzol, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidro-
furano o dioxano convenientemente en presencia de un ácido exento de agua como el ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácido sulfúrico o en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo, en presencia de éster isobutílico del ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxi-bencentriazol, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, a temperaturas de entre -20 y 200ºC, preferiblemente a temperaturas de entre -10 y 160ºC.

c) Para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que X representa el átomo de oxígeno y Z el grupo -CH_{2}-:

acoplamiento de un ácido carbónico de fórmula general

9

en la que

R^{2} a R^{5}, A y n son como se define al principio,

con un compuesto de fórmula general

10

en la que

R se define como se menciona al principio.

El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente con el empleo de procedimientos conocidos de la química de los péptidos (véase por ejemplo Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos de la química orgánica), Tomo 15/2), en los que por ejemplo se emplean carbodiimidas, como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, hexafluorofosfato (HBTU) o tetrafluoroborato (TBTU) de O-(1H-bencentriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de 1H-bencentriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP). Mediante la adición de 1-hidroxibencentriazol (HOBt) o de 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-bencentriazina (HOObt) se puede evitar deseablemente además un eventual cambio de la configuración o bien aumentar la velocidad de la reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo normalmente con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento así como del reactivo de acoplamiento en disolventes como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de estos y a temperaturas de entre -30 y +30ºC, preferiblemente de entre -20 y +25ºC. En tanto se requiera, se prefiere como base coadyuvante adicional la N-etil-diisopropilamina (DIEA) (base de Hünig).

Como otro procedimiento de acoplamiento para la síntesis de compuestos de fórmula general I se emplea el denominado "procedimiento del anhídrido" (véase también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry" ("Química de los péptidos"), Springer-Verlag 1988, páginas 58 a 59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis" ("Principios de la síntesis de péptidos"), Springer-Verlag 1984, páginas 21 a 27). Son preferidos los "procedimientos del anhídrido mezclado" en la variante de Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), con el empleo de éster isobutílico de ácido clorocarboxílico en presencia de bases, como la 4-metilmorfolina o 4-etilmorfolina, se consigue el anhídrido mezclado a partir del ácido carboxílico a acoplar de fórmula general II y del éster monoisobutílico del ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mezclado y el acoplamiento con las aminas se consigue en un solo recipiente, con el empleo del disolvente anteriormente mencionado y a temperaturas de entre -20 y +25ºC, preferiblemente de entre 0 y +25ºC.

d) Para la preparación de compuestos de fórmula general I, en los que X representa un átomo de oxígeno y Z el grupo -CH_{2}-:

acoplamiento de un compuesto de fórmula general

11

en la que

A, n, y R^{2} a R^{5} son como se define al comienzo y Nu representa un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, como cloro o bromo, un grupo alquilsulfoniloxi, con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi mono, di o trisustituidos por un átomo de cloro o bromo o por un grupo nitro, donde los sustituyentes pueden ser iguales o distintos, un grupo 1H-imidazol-1-ilo, un grupo 1H-pirazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3-triazol-1-ilo o 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, dado el caso, sustituidos por 1 ó 2 grupos metilo en el esqueleto de carbono, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, piranilo o piridinilo, dimetilaminiloxi, 2(1H)-oxopiridin-1-iloxi, 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi, ftalimidiloxi, 1H-bencentriazol-1-iloxi o azida,

con un compuesto de fórmula general

12

en la que

R se define como se menciona al principio.

La reacción se lleva a cabo en condiciones de Schotten-Baumann o Einhorn, es decir, se llevan los componentes a reacción en presencia de al menos un equivalente de una base coadyuvante a temperaturas de entre -50ºC y +120ºC, preferiblemente -10ºC y +30ºC, y dado el caso en presencia de disolventes. Como bases coadyuvantes se tienen en cuenta preferiblemente hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos alcalinos por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos alcalinos por ejemplo acetato de sodio o de potasio así como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, como disolvente por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona o mezclas de los mismos; como bases coadyuvantes se emplean hidróxidos de álcalis o alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de álcalis, también se puede añadir agua a la mezcla de reacción como disolvente conjunto.

e) Para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la X representa el átomo de oxígeno y Z el grupo -NH-:

reacción de isocianatos de fórmula general VIII,

13

en la que

R^{2} a R^{5}, A y n se definen como al principio

con aminas de fórmula general II

14

en la que

R se define como se menciona al principio, y, en caso de necesidad, excisión a continuación de los grupos protectores o tratamiento de las funciones precursoras después de los procedimientos descritos anteriormente.

La reacción se lleva a cabo a temperaturas de entre 0ºC y 150ºC, preferiblemente entre 20ºC y 100ºC, y dado el caso en presencia de disolvente exento de agua, por ejemplo de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o mezclas de los mismos.

f) Para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que X representa uno de los grupos =N-CN o =N-SO_{2}-R^{6} y Z el grupo -NR^{1}-, donde R^{1} y R^{6} se definen como se menciona al principio:

reacción de compuestos de fórmula general

15

en la que A, n y R^{2} a R^{5} se definen como se menciona al principio, X' representa un grupo =N-CN o =N-SO_{2}-R^{6}, Z' el grupo -NR^{1}-, donde R^{1} y R^{6} se definen como se menciona al principio, y Nu es un grupo saliente, por ejemplo un grupo alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo respectivamente con hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metoxi, etoxi, feniloxi, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo, cloro o bromo, el grupo SO_{2}H-, SO_{3}H- o OPOCl_{2}, preferiblemente el grupo fenoxi,

con aminas secundarias de fórmula general

16

en la que R se define como al principio.

Las reacciones se llevan a cabo de forma análoga a los procedimientos conocidos en la literatura (véase G. B. L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. Phillips y H. T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S. J. Angyal y W. K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher y F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S. J. Gould, S. J. Hein y D. A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G. J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C. A. Maryanoff, R. C. Stanzione, J. N. Plampin y J. E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1882-1884 [1986]; A. E. Miller y J. J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockburn y G. M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE2826452-C2; K. Kim, Y. T. Lin y H. S. Mosher, Tetrah. Letters 29, 3183-3186 [1988]; H. B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck y K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder y H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D. F. Gavin, W. J. Schnabel, E. Kober y M. A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N. K. Hart, S. R. Johns, J. A. Lamberton y R. I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; J. P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F. L. Scott y J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562 [1952]; W. R. Roush y A. E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984]; M. S. Bernatowicz, Y. Wu y G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. Imamura y S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128 [1983]; R. Mohr, A. Buschauer y W. Schunack, Arch. Pharm. 321, 221-227 [1988]; K. Atwal, F. N. Ferrara y S. Z. Ahmed, Tetrah. Lett. 35, 8085-8088 [1994]; P. J. Garratt, C. J. Hobbs y R. Wrigglesworth, J. Org. Chem. 54, 1062-1069 [1989]; P. J. Garratt y S. N. Thorn, Tetrahedron 49, 6885-6898 [1993]) a temperaturas de entre 0ºC y +100ºC, preferiblemente +40ºC y +80ºC, y con el empleo de un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, 2-pentanol, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos y por lo general en presencia de bases coadyuvantes, en especial de carbonatos de álcalis, como carbonato de sodio o de potasio, o de aminas terciarias, preferiblemente N-etil-diisopropilamina o trietilamina.

En las reacciones descritas anteriormente pueden protegerse, dado el caso, los grupos reactivos presentes como grupos hidroxi, carboxi, amino o imino mediante procedimientos conocidos en la bibliografía mientras transcurre la reacción con grupos protectores adecuados, los cuales tras la reacción se pueden excindir de nuevo, en especial pueden emplearse grupos protectores usuales en la química de los péptidos. Los datos al respecto se encuentran por ejemplo en el documento WO 98/11128.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Alternativamente se pueden preparar también los compuestos del tipo (I) como sigue:

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Los compuestos estereoisómeros de fórmula (I) se pueden separar principalmente mediante procedimientos usuales. La separación de los diastereómeros correspondientes se consigue en base a sus diferentes propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada a partir de disolventes adecuados, mediante cromatografía líquida de alta resolución o en columna con el empleo de fases estacionarias quirales o preferiblemente no
quirales.

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La separación de los racematos que obedecen a la fórmula general (I) se consigue por ejemplo mediante HPLC en fases estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo AGP quiral, Chiralpak AD). El racemato, que contiene una función básica o ácida, se puede separar también en las sales ópticamente activas diastereoméricas, las cuales se forman mediante reacción con un ácido ópticamente activo, como por ejemplo ácido (+)- o (-)-tartárico, ácido (+)- o (-)-acetiltartárico, (+)- o (-)-monometiltartrato o ácido (+)-camfersulfónico, o bien de una base ópticamente activa, por ejemplo con (R)-(+)-1-feniletilamina, (S)-(-)-1-feniletilamina o (S)-brucina.

Tras un procedimiento usual para la separación de isómeros se hace reaccionar el racemato de un compuesto de fórmula general (I) con una de las bases o ácidos ópticamente activas anteriormente mencionadas en cantidades equimolares en un disolvente y se separan las sales ópticamente activas diastereoméricas cristalinas obtenidas aprovechando su solubilidad distinta. Esta reacción se puede llevar a cabo en cada tipo de disolvente, en tanto muestren una diferencia suficiente en la solubilidad de las sales. Preferiblemente se emplean MeOH, etanol o sus mezclas, por ejemplo en proporciones en volumen de 50:50. Después de esto se disuelve cada una de las sales ópticamente activas en agua, se neutraliza con una base, como carbonato de sodio o carbonato de potasio, lejía de sosa o potásica y luego se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+)- o (-).

Toda vez que solo se obtiene el enantiómero (R) o (S) o también una mezcla de ambos compuestos diastereómeros de la fórmula general I ópticamente activos, se lleva a cabo la síntesis anteriormente descrita respectivamente con uno de los componentes de reacción de configuración (R) o (S) adecuados.

Los compuestos de partida de fórmula general II y III se pueden comprar o preparar según procedimientos conocidos de la bibliografía. Los compuestos de partida de fórmula general (II) pueden obtenerse mediante los procedimientos aportados respectivamente por los documentos WO 98/11128, WO 00/55154 y DE 199 52 146.

Los isocianatos de fórmula general VIII se preparan a partir de los derivados \alpha-aminoácido correspondientes o bien a partir de sus clorhidratos mediante reacción con fosgeno, difosgeno o trifosgeno en presencia de piridina (véase también: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen y G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]).

Los compuestos de partida de fórmula general IV se consiguen por ejemplo a partir del siguiente esquema de síntesis, en el que A representa un átomo de carbono sustituido por un átomo de hidrógeno o por un grupo alquilo C_{1-3}:

18

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Los compuestos de partida de fórmula general V se consiguen por ejemplo a partir del siguiente esquema de síntesis:

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Los materiales de partida necesarios se describen en el documento WO 98/11128 o se consiguen a partir de compuestos de 1-flúor-2-nitro-arilo o heteroarilo mediante reacción con aminas correspondientes y a continuación reducción del grupo nitro o amino.

Los compuestos del tipo VI se consiguen por ejemplo de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis, donde R^{3} y R^{4} conjuntamente no deben formar un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno.

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Los compuestos de tipo VII se obtienen de acuerdo con reacciones conocidas en la bibliografía a partir de los ácidos carbónicos (VI) correspondientes.

Los compuestos del tipo IX se obtienen por ejemplo mediante reacción de la amina de fórmula general

21

en la que A, n, R^{2} a R^{5} se definen como al principio con iminocarbonatos de fórmula general

Nu-X'-Nu''

en la que X' es uno de los grupos mencionados anteriormente =N-CN o =N-SO_{2}-R^{6}, Nu es un grupo saliente por ejemplo un grupo alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo con respectivamente hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metoxi, etoxi, feniloxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, átomos de cloro o bromo, grupo SO_{2}H-, SO_{3}H- o OPOCl_{2} y Nu'', que pueden ser distintos o también iguales a Nu, que puede tomar el mismo significado que Nu.

Los compuestos obtenidos de fórmula general (I) se puede transformar, en tanto presenten funciones básicas adecuadas, en especial para los usos farmacéuticos, en sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos para este fin pueden tenerse en cuenta por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido málico o ácido maleico.

Además se transforman los nuevos compuestos de fórmula (I), en caso de que contenga una función ácida, por ejemplo un grupo carboxi, deseablemente en sus sales de adición con bases inorgánicas u orgánicas, en especial para el empleo farmacéutico en sus sales de adición fisiológicamente aceptables. Como bases se pueden tener en cuenta para este fin hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.

Los nuevos compuestos de fórmula general I y sus sales fisiológicamente aceptables poseen propiedades antagonistas de CGRP y muestran una buena afinidad en los estudios de unión al receptor de CGRP. Los compuestos muestran en los sistemas de ensayo farmacológicos descritos propiedades antagonistas a CGRP.

Para la comprobación de la afinidad de los compuestos de fórmula general I con receptores de CGRP humano y sus propiedades antagonistas se llevan a cabo los siguientes experimentos:

A. Estudios de unión con células SK-N-MC (que expresan el receptor del CGRP humano)

Se cultivan células SK-N-MC en "Dulbecco's modified Eagle Medium" (medio Eagle modificado de Dulbecco). Se separan los cultivos del medio. Se lavan las células dos veces con tampón PBS (Gibco 041-04190 M), mediante la adición de tampón PBS, se incorpora EDTA al 0,02%, se disuelve y se aísla mediante centrifugación. Una vez suspendido nuevamente en 20 mL de "Balanced Salts Solution" (solución de sales equilibrada) [BSS (en mM): NaCl 120, KCl 5,4, NaHCO_{3} 16,2, MgSO_{4} 0,8, NaHPO_{4} 1,0, CaCl_{2} 1,8, D-Glucose 5,5, HEPES 30, pH 7,40] se centrifugan las células dos veces a 100 x g y se suspende nuevamente en BSS. Una vez determinado el número de células se homogenizan las células con ayuda de una Ultra-Turrax y se centrifuga durante 10 minutos a 3000 x g. Se deshecha el residuo y se centrifuga y suspende de nuevo el agregado en tampón Tris- (10 mM de Tris, 50 mM de NaCl, 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, pH 7,40), enriquecido con albúmina de suero bobino al 1% y bacitracina al 0,1%) (1 mL/1000000 células). Se congela el homogenato a -80ºC. Las preparaciones de membrana se estabilizan en estas condiciones durante más de 6 semanas.

Tras la descongelación se diluye el homogenato 1:10 con tampón de ensayo (50 mM de Tris, 150 mM de NaCl, 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, pH 7,40) y se homogeniza durante 30 segundos con un Ultra-Turrax. Se incuban 230 \mul del homogenato durante 180 minutos a temperatura ambiente con 50 pM de péptido ^{125}I-yodotirosil-calcitonina-gen (Amersham) y concentraciones crecientes de la sustancia de ensayo en un volumen total de 250 \mul. Se finaliza la incubación mediante filtración instantánea con un filtro de fibra de vidrio GF/B tratado con polietilenimina (0,1%) mediante un cultivador de células. La radioactividad asociada a la proteína se determina con la ayuda de un contador gamma. La unión no específica se define como la radioactividad asociada en presencia de 1 \muM de alfa-CGRP humano durante la incubación.

El análisis de las curvas de concentraciones-unión se consigue con ayuda de un ajuste de curvas no lineales asistido por ordenador.

Los compuestos de fórmula general I muestran en el ensayo descrito un valor IC_{50} \leq 10000 nM.

B. Antagonismo CGRP en células SK-N-MC

Se lavan células SK-N-MC (1 Mio. de células) dos veces con 250 \mul en tampón de incubación (Hanks' HEPES, 1 mM de 3-isobutil-1-metilxantina, BSA al 1%, pH 7,4) y se incuban previamente a 37ºC durante 15 minutos. Tras la adición de CGRP (10 \mul) como agonista en concentraciones crecientes (10^{-11} a 10^{-6} M) o bien adición de sustancia en 3 a 4 concentraciones distintas se incuba de nuevo durante 15 minutos.

Se extrae el cAMP intracelular a continuación mediante la adición de 20 \mul de HCl 1 M y centrifugación (2000 x g, 4ºC, durante 15 minutos). Se congela el sobrenadante en nitrógeno líquido y se almacena a -20ºC.

El contenido en cAMP de las muestras se determina mediante un inmunoensayo radiológico (de Amersham) y se determina gráficamente el valor pA_{2} de las sustancias de efecto antagónico.

Los compuestos de fórmula general I muestran en los modelos de ensayo in vitro descritos propiedades antagónicas a CGRP en un intervalo de dosis de entre 10^{-11} y 10^{-5} M.

En base a sus propiedades farmacológicas son adecuados los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables tanto para el tratamiento agudo y fisiológico de cefaleas, en especial migraña o cefalea en racimos. Además los compuestos de acuerdo con la invención influyen positivamente también en las siguientes enfermedades:

"Complex regional pain syndrome" ("síndrome del dolor parcial complejo"), diabetes mellitus no condicionada por la insulina ("NIDDM"), enfermedades cardiovasculares, intolerancia a la morfina, enfermedades con diarrea condicionada por la clostritiotoxina, enfermedades de la piel, en especial daños de la piel térmicos o por radiación incluyendo quemaduras solares, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis), inflamaciones neurogénicas de la mucosa oral, enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, enfermedades que evolucionan con una dilatación de los vasos sanguíneos excesiva y por tanto con un torrente sanguíneo aminorado condicionado, por ejemplo choque y sépsis. Además de esto los compuestos de acuerdo con la invención muestran un efecto de alivio sobre los estados de dolor en general.

La sintomática de mujeres menopáusicas deficientes en estrógenos basada en sofocos causados por la dilatación de los vasos sanguíneos y torrente sanguíneo elevado así como pacientes con carcinoma prostático de tratamiento hormonal se verá influenciada favorablemente por los antagonistas del CGRP de uso preventivo y terapéutico agudo de la presente invención, con lo que esta acción terapéutica previa a la sustitución hormonal es valiosa por sus escasos efectos secundarios.

Para conseguir un efecto la dosificación requerida es por lo general de 0,0001 a 3 mg/kg de peso corporal por vía de administración intravenosa o subcutánea, preferiblemente de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal, y para administración oral, nasal o inhalativa de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, de 1 a 3 veces diarias.

En tanto tenga lugar el tratamiento con antagonistas del CGRP y/o inhibidores de la liberación del CGRP como complemento de una sustitución hormonal usual, se requiere una disminución de las dosificaciones dadas anteriormente, por lo que la dosificación es entonces de 1/5 de los límites dados anteriormente hasta 1/1 de los límites superiores dados anteriormente.

Los compuestos preparados de acuerdo con la invención pueden administrarse bien solos o, dado el caso, en combinación con otras sustancias activas para el tratamiento de la migraña por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intrarectal, intranasal, por inhalación, transdermal u oral, en las que para la inhalación son adecuadas especialmente las formulaciones en aerosol. Las combinaciones se pueden administrar bien de forma simultánea o bien de forma secuencial.

Las clases de sustancias activas posibles en la combinación son por ejemplo antieméticos, procinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de la neuroquinina, anticonvulsivos, antagonistas del receptor H1 de la histamina, antimuscarínicos, bloqueadores \beta, agonistas \alpha y antagonistas \alpha, ergotalcaloides, analgésicos débiles, antiflogísticos no esteroideos, corticoesteroides, antagonistas de calcio, agonistas de 5-HT_{1B/1D} u otros agentes antimigraña que junto con uno o más vehículos usuales inertes y/o agentes de dilución por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido graso como los ácidos grasos o sus mezclas adecuadas, que se pueden procesar en preparados galénicos usuales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios.

Para las combinaciones anteriormente mencionadas se pueden contamplar como otras sustancias activas por ejemplo Acclofenac antiflogístico no esteroideo, acemetacina, ácido acetilsalicílico, azatioprina, diclofenac, diflunisal, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, leflunomida, lornoxicam, ácido mefenamínico, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalacina, zomepirac o sus sales farmacéuticamente aceptables así como meloxicam y otros inhibidores de la COX2 selectivos, como por ejemplo rofecoxib y celecoxib.

Además se pueden emplear ergotamina, dihidroergotamina, metoclopramida, domperidona, difenilhidramina, ciclizina, prometazina, cloropromazina, vigabatrina, timolol, isometepteno, pizotifeno, botox, gabapentina, topiramato, riboflavina, montelukast, lisinoprilo, procloroperazina, dexametasona, flunarizina, dextropropoxifeno, meperidina, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina, carbamazepina, fenitoina, valproato, amitriptilina, lidocaina o diltiazem y otros agonistas de la 5-HT_{1B/1D} como por ejemplo almotriptano, avitriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano y zolmitriptano.

La dosis para estas sustancias activas alcanzan por lo general un 1/5 de la dosificación más baja recomendada normalmente hasta un 1/1 de la dosificación recomendada normalmente, también por ejemplo de 20 a 100 mg de sumatriptano.

Un objeto más de la invención es el uso de los compuestos de fórmula general I como coadyuvantes valiosos para la producción y purificación (cromatografía de afinidad) de anticuerpos así como, tras el marcaje radioactivo adecuado, por ejemplo mediante marcaje directo con ^{125}I o ^{131}I o por etapas previas adecuadas de tritiación, por ejemplo mediante sustitución de átomos de halógenos con tritio, en ensayos RIA y ELISA y como coadyuvantes de diagnóstico o análisis en la investigación de neurotransmisores.

Los siguientes ejemplos deben aclarar adicionalmente la invención:

Observaciones previas

Para la compuestos preparados se dan por lo general puntos de fusión, espectros IR, UV, RMN ^{1}H y/o de masas. Si no se indica otra cosa, los valores R_{f} se determinan con el empleo de gel de sílice 60 F_{254} en placas de acabado DC (E. Merck, Darmstadt, artículo Nr. 1.05714) sin saturación de cámara. Los valores R_{f} calculados con la referencia Alox (óxido de aluminio) se determinan con el empleo óxido de aluminio 60 F_{254} en placas de acabado DC (E. Merck, Darmstadt, Artículo Nr. 1.05713) sin saturación de cámara. La proporciones dadas para los eluyentes se refieren a unidades volumétricas de los disolventes respectivos. Para la purificación cormatográfica se emplea gel de sílice de la firma Millipore (MATREX^{TM}, 35-70 my). En caso de que falten datos a cerca de la configuración, se establece siempre, si se incluye un enantiómero puro o un racemato parcial o casi completo.

En la descripción de los experimentos se emplean las siguientes abreviaturas:

abs.: absoluto

Alox: óxido de aluminio (neutro o básico)

Base de Hünig: N,N-diisopropil-etilamina

Boc: terc-butoxicarbonilo

CDI: N,N'-carbonildiimidazol

CDT: N,N'-carbonilditriazol

DMF: N,N-dimetilformamida

Ether: éter dietílico

EtOAc: éster etílico del ácido acético

EtOH: etanol

ges.: saturado

halbkonz.: semiconcentrado

HCl: ácido clorhídrico

HOAc: ácido acético

HOBt: 1-hidroxibencentriazol hidratado

i. vac.: a vacío

KOH: hidróxido de potasio

konz.: concentrado

MeOH: metanol

MTBE: éster tercbutilmetílico

NaCl: cloruro de sodio

NaOH: hidróxido de sodio

org.: orgánica

RT: temperatura ambiente

TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-bencentriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio

TFA: ácido trifluroroacético

THF: tetrahidrofurano

La designación de los compuestos sigue las directrices de la nomenclatura inglesa. Por ejemplo con "amida de {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico" se entiende el compuestos de la fórmula
siguiente:

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Preparación de compuestos intermedios

Producto intermedio 1

Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-fenilcarbamoil]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Se añade a la suspensión enfriada con hielo de 1,0 g (1,64 mmol) de ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-bencen[d][1,3]diazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico, 0,305 g (1,70 mmol) de N-(3-dimetilamino-propil)-fenil-1,2-diamina y 0,9 mL (8,1 mmol) de N-metilmorfolina en 50 mL de diclorometano con agitación en 4,8 mL de cicloanhídrido del ácido propanofosfónico. Se agita la solución a continuación durante 2 horas a 0ºC y durante 16 horas a temperatura ambiente. Se separa el disolvente a vacío y se hace reaccionar el producto bruto generado (1,0 g; rendimiento: 78% del valor teórico).

Producto intermedio 2

Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-fenilcarbamoil]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencenodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Se obtiene el producto intermedio de forma análogo al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-bencen[d][1,3]diazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-pro-
piónico y N-(2-dimetilamino-etil)-bencen-1,2-diamina.

Producto intermedio 3

Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-metilamino-fenilcarbamoil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencenodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-bencen[d][1,3]diazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-pro-
piónico y N-metil-bencen-1,2-diamina.

Producto intermedio 4

Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-amino-fenilcarbamoil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencenodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-bencen[d][1,3]diazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-pro-
piónico y bencen-1,2-diamina.

Producto intermedio 5

Éster metílico del ácido 4-amino-3-((R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionilamino)-benzoico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y éster metílico del ácido 3,4-diamino-bencenocarboxílico.

Producto intermedio 6

Éster metílico del ácido 4-amino-3-((R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencenodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionilamino)-benzoico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencenodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propió-
nico y 3,4-éster metílico del ácido diaminobencenocarboxílico.

Producto intermedio 7

Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-butilamino-fenilcarbamoil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencenodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencenodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propió-
nico y N-butil-bencen-1,2-diamina.

Producto intermedio 8

Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[2-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-fenilcarbamoil]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 15).

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Producto intermedio 9

Amida ((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenilcarbamoil}-etílica) del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-piridin-3-ilmetil-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 16).

Producto intermedio 10

Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-bencilamino-fenilcarbamoil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-bencil-bencen-1,2-diamina.

Producto intermedio 11

Amida ((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{2-[(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenilcarbamoil}-etílica) del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 1 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 17).

Producto intermedio 12

Éster terc-butílico del ácido [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbamínico

A una mezcla enfriada con hielo de 1,752 g (4,0 mmol) del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico, 0,8 g (4,7 mmol) de clorhidrato de 2-amino-1-fenil-etanona y 50 mL de diclorometano se añaden 0,92 g (4,8 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,822 mL (4,8 mmol) de base de Hünig. Se agita la mezcla de reacción durante una semana a temperatura ambiente se añade solución de carbonato de sodio saturada acuosa y se extrae de nuevo con diclormetano. Los extractos orgánicos reunidos se levan con agua. Solución de NaCl acuosa saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras la separación del disolvente se obtienen 2,35 g de un sólido que se purifica por cromatografía en columna con el empleo de éter de petróleo/EtOAc. Se obtienen 0,54 g (24% del valor teórico) de unos cristales amarillo pálido.

ES-ESI: (M-H)^{-} = 552/554/556 (Br_{2})

Producto intermedio 13

Éste terc-butílico del ácido {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-5-fenil-1H-imidazol-2-il]-etil}-carbamínico

Se adiciona una mezcla de 3,37 g (6,1 mmol) del éster terc-butílico del ácido [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbamínico (producto intermedio 12), 2,17 g (21,2 mmol) de 3-dimetilamino-1-propilamina y 35 mL de xilenol a 3,5 mL (61,2 mmol) de HOAc y se calienta durante 50 minutos en el separador de agua a reflujo. Tras la adición de otros 2,17 g (21,2 mmol) 3-dimetilamino-1-propilamina y 3,5 mL (61,2 mmol) de HOAc se calienta otros 50 minutos en el separador de agua a reflujo y se añade a la mezcla de reacción EtOAc y 30 mL de solución de carbonato de sodio saturada. Se separa la fase orgánica, se lava con solución de NaCl saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. Se purifica el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice con el empleo de éter de petróleo/EtOAc (1/1 v/v) y diclormetano/MeOH (9/1 v/v). Se obtienen 0,54 g (14% del valor teórico) del producto deseado.

ES-ESI: (M-H)^{-} = 619/621/623 (Br_{2})

Producto intermedio 14

Éster metílico del ácido 3-((R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionilamino)-4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-bencenocarboxílico

Se añaden a una solución de 800 mg (1,313 mmol) del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico en 70 mL de DMF a temperatura ambiente 450 mg (1,401 mmol) de TBTU y 0,245 mL (1,406 mmol) de base de Hünig y se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 370 mg (1,334 mmol) de éster metílico del ácido 3-amino-4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-bencenocarboxílico (producto intermedio 26) y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente por evaporación a vacío, se adiciona al residuo solución de carbonato de potasio acuosa al 15%. Se filtra el precipitado formado y se seca a vacío.

Rendimiento: 1,10 g (96% del valor teórico)

R_{f} = 0,22 (gel de sílice, diclormetano/MeOH/Ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M-H)^{-} = 867/869/871 (Br_{2})

Producto intermedio 15

N-(3-Pirrolidin-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina

Se añade gota a gota a una solución de 3,700 g (28,857 mmol) de 3-pirrolidin-1-il-propilamina y 4,000 g (28,941 mmol) de carbonato de potasio en 20 mL de DMF 1-fluoro-2-nitro-benceno y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción sobre óxido de aluminio básico y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc, se lava con agua al fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se emplea el producto bruto sin más purificación en la siguiente etapa de reacción (7,080 g, rendimiento cuantitativo).

Se añade gota a gota a una suspensión de 0,el producto bruto y se hidrata la mezcla a 50ºC y 3 bar de presión de H_{2} durante 1,5 horas. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a vacío y se almacena en argon a -20ºC.

Rendimiento: 6,08 g (99% del valor teórico)

R_{f} = 0,68 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 4/1 v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 250

Producto intermedio 16

N-Piridin-3-ilmetil-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 15 partiendo de C-piridin-3-il-metilamina y 1-fluoro-2-nitro-benceno. La hidratación se lleva a cabo con níquel Raney a 50ºC y a 3 bar de presión de H_{2} en 4 horas.

Rendimiento: 71% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 200

Producto intermedio 17

N-(1-Metil-piperidin-4-ilmetil)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 15 partiendo de C-(1-metil-piperidin-4-il)-metilamina y 1-fluoro-2-nitro-benceno.

Rendimiento: 86% del valor teórico

R_{f} = 0,09 (óxido de aluminio, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 220

Producto intermedio 18

N-(4-Dimetilamino-butil)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 15 partiendo de N-(4-dimetilamino-butil)-bencen-1,2-diamina y 1-fluoro-2-nitro-benceno.

Rendimiento: 97% del valor teórico

R_{f} = 0,09 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 208

Producto intermedio 19

N-(1-Metil-piperidin-4-il)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 15 partiendo de 1-metil-piperidin-4-ilamin y 1-fluoro-2-nitro-benceno.

Rendimiento: 96% del valor teórico

R_{f} = 0,08 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 206

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Producto intermedio 20

N-(5-Dimetilamino-pentil)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 15 partiendo de N-(4-dimetilamino-pentil)-bencen-1,2-diamina y 1-fluoro-2-nitro-benceno.

Rendimiento: 97% del valor teórico

R_{f} = 0,05 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 222

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Producto intermedio 21

Éster metílico del ácido 4-(2-amino-fenilamino)-butírico

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 15 partiendo de 4-clorhidrato de éster metílico del ácido aminobutírico y 1-fluoro-2-nitro-benceno.

Rendimiento: 80% del valor teórico

R_{f} = 0,74 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 209

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Producto intermedio 22

4-Cloro-N^{2}-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina

A una solución de 3,500 mL (27,814 mmol) de N^{1},N^{1}-dimetil-propan-1,3-diamina y 4,000 g (28,941mmol) de carbonato de potasio en 40 mL de DMF se añaden 4,800g (27,343 mmol) de 2,5-difluoro-1-nitro-benceno y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre óxido de aluminio básico y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se emplea el producto bruto sin mayor purificación en la siguiente etapa de reacción (6,900 g, 98% del valor teórico).

Se añade a una suspensión de 0,700 g de níquel Raney en 50 mL THF el producto bruto y se hidrata la mezcla a 50ºC y 50 psi de presión de H_{2} durante 2 horas. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a vacío y se almacena en argon a -20ºC.

Rendimiento: cuantitativo

R_{f} = 0,25 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 228/230 (Cl)

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Producto intermedio 23

N^{2}-(3-Dimetilamino-propil)-4-fluoro-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de N^{1},N^{1}-dimetil-propan-1,3-diamina y 2,4-difluoro-1-nitro-benceno.

Rendimiento: 81% del valor teórico

R_{f} = 0,13 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 212 (Cl)

Producto intermedio 24

N^{1}-(3-Dimetilamino-propil)-4-fluoro-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de N^{1},N^{1}-dimetil-propan-1,3-diamina y 2,5-difluoro-1-nitro-benceno.

Rendimiento: 97% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 212

Producto intermedio 25

4,5-Dicloro-N-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de N^{1},N^{1}-dimetil-propan-1,3-diamina y 4,5-dicloro-2-fluoro-fenilamina.

Rendimiento: cuantitativo

R_{f} = 0,21 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 262/264/266 (Cl_{2})

Producto intermedio 26

Éster metílico del ácido 3-amino-4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-benzoico

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de 3-pirrolidin-1-il-propilamin y éster metílico del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico.

Rendimiento: 79% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 278

Producto intermedio 27

3-Cloro-N^{2}-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de N^{1},N^{1}-dimetil-propan-1,3-diamina y 1-cloro-2-fluoro-3-nitro-benceno.

Rendimiento: 98% del valor teórico

R_{f} = 0,29 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 228/230 (Cl)

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Producto intermedio 28

Triclorhidrato de N-(3-imidazol-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de 3-imidazol-1-il-propilamina y 1-fluoro-2-nitro-benceno y se aísla como la sal triclorhidrato tras la adición de 20 mL de HCl 5 M en isopropanol.

Rendimiento: 98% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 217

Producto intermedio 29

4-(3-Dimetilamino-propil)-N^{1}-etil-bencen-1,2-diamina

A una solución de 2,500 g (9,912 mmol) de ácido 3-(4-acetilamino-3-nitro-fenil)-propiónico y 3,400 g (10,589 mmol) de TBTU en 50 mL THF se añaden 4,40 mL (25,007 mmol) de base de Hünig y se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 1,000 g (12,263 mmol) de clorhidrato de dimetilamina y se agita la mezcla otras 16 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se adiciona al residuo solución de carbonato de potasio acuosa al 15% y se extrae de forma exhaustiva con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/3 v/v/v) (2,600 g, 94% del valor
teórico).

Se disuelve el producto intermedio en 50 mL de THF, se añaden gota a gota 10,00 mL (78,821 mmol) de triclorosilano a temperatura ambiente y se agita la suspensión durante 30 minutos. Se añaden 1,400 g (61,009 mmol) de hidruro de litio de una vez y se agita la mezcla durante una hora a temperatura ambiente y se calienta a reflujo durante dos horas. Se añaden gota a gota lentamente 10 mL de HCl de concentración media en 40 mL de agua y se calienta de nueva la mezcla durante una hora a reflujo. Se deja que la mezcla repose durante 16 horas, se adiciona EtOAc y se agita vigorosamente. Se separa la fase orgánica, se basifica la fase acuosa con amoniaco acuoso concentrado y se extrae de forma exhaustiva con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/3 v/v/v).

Rendimiento: 0,350 g (16% del valor teórico)

R_{f} = 0,49 (gel de sílice, diclorometano/ciclohexano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 70/15/15/1 v/v/v/v)

EI-MS: M^{+} = 221

Producto intermedio 30

4-(2-Amino-fenilamino)-butan-1-ol

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de 4-amino-butanol y 1-fluoro-2-nitro-benceno y se aísla tras la adición de 20 mL de HCl 5 M en isopropanol como la sal diclorhidrato.

Rendimiento: 73% del valor teórico

R_{f} = 0,49 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 50/1 v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 211

Producto intermedio 31

N-(1-Metil-piperidin-3-ilmetil)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de C-(1-metil-piperidin-3-il)-metilamin y 1-fluoro-2-nitro-benceno y se aísla tras la adición de 3 mL de HCl 5 M en isopropanol como la sal triclorhidrato.

Rendimiento: 19% del valor teórico

R_{f} = 0,70 (óxido de aluminio diclorometano/MeOH 50/1 v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 220

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Producto intermedio 32

N-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamina y 1-fluoro-2-nitro-benceno y se aísla tras la adición de 15 mL de HCl 5 M en isopropanol como la sal triclorhidrato.

Rendimiento: 72% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 235

Producto intermedio 33

N-Piridin-4-ilmetil-bencen-1,2-diamina

Se añade a una suspensión de 7,000 g (50,650 mmol) de carbonato de potasio en 80 mL de DMF a temperatura ambiente 4,000 g (24,380 mmol) de clorhidrato de 4-clorometil-piridina y 8,000 g (44,180 mmol) de bencen-1,2-diamina y se agita la mezcla 48 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se añaden 100 mL de agua y se extrae exhaustivamente con EtOAc. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente EtOAc/MeOH 10:0 \rightarrow 10:1 v/v). Se aísla el producto mediante disolución en MeOH, adición de 4 mL de HCl 5 M en isopropanol y secado a vacío como la sal triclorhidrato.

Rendimiento: 2,320g (31% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 200

Producto intermedio 34

Éster terc-butílico del ácido 4-[(2-amino-fenilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico y 1-fluoro-2-nitro-benceno.

Rendimiento: 88% del valor teórico

R_{f} = 0,51 (Óxido de aluminio, éter de petróleo/EtOAc 1/1 v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 306

Producto intermedio 35

3-{1-[4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-3-hidroximetil-butiril]-piperidin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

Se añade a una solución de 3,00 g (5,425 mmol) del ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico (producto intermedio 68) en 100 mL de THF 1,054 g (6.500 mmol) de CDI y se agita la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. A esta solución se añade gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno en el intervalo de 5 minutos una solución enfriada con hielo de 0,728 g (19,250 mmol) de borhidruro de sodio en 50 mL de agua y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidifica con HCl acuosa 1 N a pH 2 y se extrae de forma exhaustiva con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas reunidas con solución de NaCl acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío.

Rendimiento: 2,900 g (cuantitativo)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 539/541 (Cl).

Producto intermedio 36

2-(4-Amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído

A una solución de 0,539 g (1,000 mmol) de 3-{1-[4-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-3-hidroximetil-butiril]-piperidin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona (producto intermedio 35) en 10 mL de diclorometano se añaden 0,933 g (2,200 mmol) de periodinano de Dess-Martin y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lava la mezcla de reacción con solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada y con solución de NaCl acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 50:1 \rightarrow 25:1 v/v).

Rendimiento: 0,320 g (60% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 537/539 (Cl).

Producto intermedio 37

Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de 2,2,N^{1},N^{1}-tetrametil-propan-1,3-diamina y 1-fluor-2-nitro-benceno y se aísla tras la adición de 25 mL de HCl 5 M en isopropanol como la sal triclorhidrato.

Rendimiento: 89% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 222

Producto intermedio 38

3-(3-Dimetilamino-propoxi)-bencen-1,2-diamina

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de (3-cloro-propil)-dimetil-amina y 2-amino-3-nitro-fenol y se aísla tras la adición de 5 mL de HCl 5 M en isopropanol como la sal triclorhidrato.

Rendimiento: 74% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 210

Producto intermedio 39

N-(3-Dietilamino-propil)-bencen-1,2-diamino

Se obtiene el producto de forma análoga al producto intermedio 22 partiendo de N^{1},N^{1}-dietil-propan-1,3-diamina y 1-fluoro-2-nitro-benceno y se aísla tras la adición de 28 mL de HCl 5 M en isopropanol como la sal triclorhidrato.

Rendimiento: 96% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 222

Producto intermedio 40

Éster terc-butílico del ácido 4-[(3-amino-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico

Se caliente a reflujo una solución de 643 mg (3,00 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico y 471 mg (3,00 mmol) de 4-methoxi-3-nitro-piridina en 5 mL de MeOH durante 2 horas y se concentra a continuación a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 100:0 \rightarrow 19:1 v/v) (Rendimiento: 1,010 g, cuantitativo)

Se añade a una suspensión de 500 mg de níquel Raney en 30 mL de MeOH el producto intermedio y se hidrata la mezcla durante 6 horas a 50ºC y a 50 psi de presión de H_{2}. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio (neutro, actividad II-III), gradiente diclorometano/MeOH 99:1 \rightarrow 19:1 v/v).

Rendimiento: 0,480 g (53% del valor teórico)

R_{f} = 0,15 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 19/1 v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 307

Producto intermedio 41

N^{3}-(3-Pirrolidin-1-il-propil)-piridin-3,4-diamina

Se añade a una suspensión de 0,820 g (5,940 mmol) de carbonato de potasio en 20 mL de DMF 1,300 g (5,940 mmol) de 1-óxido de 3-bromo-4-nitro-piridina y 0,980 g (7,430 mmol) de 3-pirrolidin-1-il-propilamina y se agita la mezcla durante 3 horas a 90ºC. Se evapora el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio (neutro, actividad II-III), gradiente diclorometano/MeOH 100:0 \rightarrow 95:5 v/v) (0,950 g, 60% del valor teórico).

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Se añade a una suspensión de 300 mg de Pd/C en 10 mL de EtOH 0,900 g (3,380 mmol) de productos intermedios y se hidrata la mezcla durante 4,5 horas a temperatura ambiente y 50 psi de presión de H_{2}. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el filtrado a vacío. El producto se presenta mezclado con el N-óxido de piridina correspondiente y se emplea sin más purificación en la siguiente etapa de reacción.

Rendimiento: 35% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 221

Producto intermedio 42

N^{2}-Metil-4-pirrolidin-1-ilmetil-bencen-1,2-diamina

Se añade a una solución de 0,700 g (3,569 mmol) de ácido 3-metilamino-4-nitro-benzoico y 0,58 mL (7,000 mmol) de pirrolidina en 40 mL THF 1,156 g (3,600 mmol) de TBTU y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc, se lava la fase orgánica con solución de hidrogenocarbonato de sodio medio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío (0,700 g, 79% del valor teórico).

Se gotea lentamente en atmósfera de nitrógeno a una suspensión de 76 mg (2,000 mmol) de hidruro de litio y aluminio en en 15 mL de THF una solución de productos intermedio en 15 mL de THF y se calienta la mezcla a reflujo durante 16 horas. Una vez enfriado se añaden de nuevo 35 mg de hidruro de litio y aluminio y se caliente la mezcla a reflujo durante otras 8 horas. El exceso de hidruro de litio y aluminio se disgrega con el método Fieser con agua y solución acuosa de NaOH y se filtra. Se diluye el filtrado con EtOAc, se lava la fase orgánica con solución de NaCl acuosa saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso saturado 100:0:0 \rightarrow 90:10:1 v/v/v).

Rendimiento: 60 mg (21% del valor teórico)

R_{f} = 0,20 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso saturado 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 206

Producto intermedio 43

Éster etílico del ácido 2-amino-3-(3,4-dibromo-fenil)-propiónico

Se añade a una suspensión de 14,00 g (101,30 mmol) de carbonato de potasio en 300 mL de acetonitrilo y 2,7 mL de agua 10,69 g (40,00 mmol) de éster etílico del ácido (bencenhidriliden-amino)-acético, 1,87 g (5,80 mmol) de bromuro de tetrabutilammonio y 20,00 g (45,12 mmol) de 1,2-dibromo-4-bromometil-benceno y se calienta la mezcla a reflujo durante 20 horas. Se enfría la mezcla de reacción, se filtra y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo en 120 mL de éter, se adiciona HCl acuoso semiconcentrado y se agita fuertemente la mezcla durante una hora. Se separa la fase etérea y se lava la fase acuosa con éter. La fase acuosa se neutraliza con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrae exhaustivamente con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc).

Rendimiento: 8,27 g (59% del valor teórico)

R_{f} = 0,59 (gel de sílice, EtOAc)

Producto intermedio 44

Éster etílico del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico

Se gotea lentamente a una solución de 4,20 g (24,31 mmol) de CDT en 50 mL DMF a 0ºC una solución de 8,27 g (23,56 mmol) de éster etílico del ácido 2-amino-3-(3,4-dibromo-fenil)-propiónico (producto intermedio 43) en 30 mL DMF y se agita la mezcla durante 30 minutos a 0ºC y durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 5,90 g (24,05 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre 250 mL de agua helada, se añaden 150 mL de EtOAc y se agita vigorosamente durante 1 hora. El precipitado formado se separa por filtración y se seca al aire.

Rendimiento: 10,20 g (68% del valor teórico)

R_{f} = 0,45 (gel de sílice, EtOAc)

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Producto intermedio 45

Ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico

Se añade a una solución de 11,62 g (18,67 mmol) de éster etílico del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico (producto intermedio 44) en 100 mL de EtOH una solución de 5,00 g (125,00 mmol) de hidróxido de sodio en 50 mL de agua y se calienta a reflujo la mezcla durante 1 hora. Se evapora el etanol a vacío y se diluye el resido con 50 mL de agua. Se gotean 65 mL de HCl acuoso 2 M lentamente, el precipitado formado se separa por filtración y se seca a vacío.

Rendimiento: 11,09 g (Rendimiento cuantitativo)

ES-ESI: (M-H)^{-} = 591/593/595 (Br_{2})

Producto intermedio 46

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-2-(3,4-dietil-bencil)-malónico

Se añade en prociones bajo atmósfera de nitrógeno a 200 mL de EtOH absoluto 8,14 g (354 mmol) de sodio y se agita hasta que se disuelva completamente. A esta solución se añaden luego 76,9 g (354 mmol) de éster dietílico de ácido 2-acetilaminomalónico, con lo que precipita la sal sódica formada. Tras la adición de 150 mL de 1,4-dioxano se gotea a esta una solución de 80 g (352 mmol) de 4-bromometil-1,2-dietil-benceno en 500 mL de 1,4-dioxano. Se mantiene la solución de reacción durante 2 horas a 50ºC y a continuación se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se separa el disolvente por destilación a vacío, se añade agua al residuo oleaginoso con lo que precipita el producto en forma de cristales blancos. Estos son succionados, se lavan con agua y se hacen reaccionar sin más purificación.

R_{f} = 0,35 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 2/1 v/v)

Producto intermedio 47

Ácido 2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propiónico

Se disuelve el producto intermedio 46 bruto en 250 mL de AcOH y se adicionan 250 mL de HCl acuoso concentrado y 150 mL de agua. Se calienta la solución de reacción durante 3 horas a reflujo, se evapora el disolvente a vacío y se recoge el residuo en EtOH, se succiona el precipitado formado y se lava con éter dietílico. Rendimiento: 45 g (57% del valor teórico)

R_{f} = 0,35 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/AcOH 90/10/3 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 222

Producto intermedio 48

Éster metílico del ácido 2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propiónico

Se combinan 41 g (159 mmol) de ácido 2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propiónico (producto intermedio 47) con 300 mL de HCl saturado. Se adiciona MeOH y se deja reposar durante 16 horas a temperatura ambiente, con lo que precipita el clorhidrato deseado. Se calienta a 50ºC, con lo cual se libera HCl y el producto vuelve de nuevo a la solución. Se concentra la solución a vacío hasta 1/3 del volumen original, se agita el producto suspendido con éter, se succiona y se lava dos veces con éter. Se hace reaccionar el producto bruto sin más purificación.

Rendimiento: 42 g (97% del valor teórico)

R_{f} = 0,7 (gel de sílice, MeOH)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 236

Producto intermedio 49

Éster metílico del ácido 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico

Se añaden a una solución enfriada a 0ºC de 10,5 g (44,6 mmol) de éster metílico del ácido 2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propiónico (producto intermedio 48) en 250 mL de THF 7,4 g (45 mmol) de CDT y se agita otros 30 minutos a esta temperatura. A continuación tiene lugar la adición de 10,9 g (44,6 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona, manteniéndose la solución de reacción otros 20 minutos a esta temperatura, y calentándose durante 30 Minuten a reflujo. Se separa el disolvente a vacío, se recoge el residuo en solución de hidrogenocarbonato de sodio a saturado, se extrae de forma exhaustiva con éter/EtOAc (1:1) y se seca sobre sulfato de magnesio. Una vez separado el agente de secado y el disolvente se utiliza el producto bruto sin mayor purificación.

Rendimiento: cuantitativo

R_{f} = 0,6 (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo 6/4 v/v)

Producto intermedio 50

Ácido 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico

Se disuelven 26 g del productos intermedio 49 bruto en 200 mL de EtOH, se adicionan 2,3 g (55 mmol) de hidróxido de litio y se agita durante 16 horas. Se evapora la solución de reacción a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter se acidifica con solución de ácido cítrico acuosa al 15% y se extrae de forma exhaustiva con EtOAc. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y tras la separación del agente de secado y del disolvente se hace reaccionar sin mayor purificación.

Rendimiento: 19 g (75% del valor teórico)

R_{f} = 0,1 (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo 6/4 v/v)

Producto intermedio 51

Éster etílico del ácido 2-amino-3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-propiónico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 43 partiendo de éster etílico del ácido (bencenhidriliden-amino)-acético y 1-bromometil-3,5-bis-trifluorometil-benceno en forma de sal clorhidrato.

Rendimiento: 91% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 330

Producto intermedio 52

Éster etílico del ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiónico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 44 partiendo del éster etílico del ácido 2-amino-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propiónico (producto intermedio 51), 1 equivalente de base de Hünig y 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/ciclohexano 4/1 v/v).

Rendimiento: 19% del valor teórico

R_{f} = 0,63 (gel de sílice, EtOAc)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 601

Producto intermedio 53

Ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidina-1-carbo-nil]-amino}-propiónico

Se obtiene el producto intermedio de forma análoga al producto intermedio 45 partiendo de éster etílico del ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 52).

Rendimiento: cuantitativo

ES-ESI: (M+H)^{+} = 573

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Producto intermedio 54

(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-metanol

Se añade a una solución de 10,0 g (41,7 mmol) de ácido 4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzoico (Arzneim. Forsch. 1984, 1612 a 1624,) en 100 mL de THF 7,13 g (44,0 mmol) de CDI y se agita la mezcla hasta que ya no se generen gases a 40ºC. Se añaden con enfriamiento 4,64 g (120 mmol) de borhidruro de sodio en 300 mL de agua y se agita la mezcla a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla de reacción con HCl al 10% acuosa, se agita 1 hora, se neutraliza con solución de hidrogenocarbonato acuoso y se extrae de forma exhaustiva con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Se obtuvo el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 100/0/0 \rightarrow 87/10/3 v/v/v).

Rendimiento: 5,4 g (57% del valor teórico)

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Producto intermedio 55

2-Cloro-4-clorometil-6-trifluorometil-fenilamina

Se añade a una solución de 1,00 g (4,43 mmol) de (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-metanol (producto intermedio 54) en 50 mL de diclorometano a temperatura ambiente 0,94 mL (13,00 mmol) de cloruro de tionilo y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo y se extrae la fase acuosa de forma exhaustiva con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reunidas con solución de hidrogenocarbonato de sodio enfriada con hielo, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra sobre carbón activo y se concentra a vacío. Se emplea el producto bruto sin más purificación en la siguiente etapa de reacción.

Rendimiento: 1,08 g (Rendimiento cuantitativo)

EI-MS: M^{+} = 243/245/247 (Cl_{2})

R_{f} = 0,81 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 2/1 v/v/)

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Producto intermedio 56

Éster dietílico del ácido 2-acetilamino-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-malónico

Se añade a una solución preparada recientemente de 2,55 g (0,11 mol) de sodio en 200 mL de EtOH absoluto en atmósfera de nitrógeno 24,11 g (0,11 mol) de éster dietílico del ácido 2-acetilamino-malónico y se agita la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se gotea rápidamente una solución de 27,00 g (0,11 mol) de 2-cloro-4-clorometil-6-trifluorometil-fenilamina (producto intermedio 55) en 100 mL de 1,4-dioxano y se agita la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añaden 500 mL de agua y se agita la mezcla durante otras 16 horas. Se separa el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se seca a vacío.

Rendimiento: 40,0 g (84% del valor teórico)

R_{f} = 0,14 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 2/1 v/v)

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Producto intermedio 57

Clorhidrato del ácido 2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico

Se añaden a una solución de 40,0 g (94,16 mmol) del éster dietílico del ácido 2-acetilamino-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-malónico (producto intermedio 56) en 110 mL AcOH y 150 mL de agua 50 mL de HCl acuoso saturado y se calienta la mezcla de reacción durante 4 horas a 140ºC. Se separa el precipitado formado por filtración y se deshecha. Se concentra el filtrado a vacío, se adicionan 100 mL de EtOH y se agita 15 minuten a temperatura ambiente. Se separa el precipitado formado por filtración, se lava con EtOH y se seca a vacío. Se utiliza el producto bruto sin mas purificación en la siguiente etapa.

Rendimiento: 16 g (53% del valor teórico)

ES-ESI: (M-H)^{-} = 281/283 (Cl)

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Producto intermedio 58

Éster etílico del ácido 2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico

Se disuelven 16 g (50,14 mmol) del clorhidrato del ácido 2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico (producto intermedio 57) en 350 mL de HCl (12 M en EtOH) y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a vacío hasta 100 mL y se adicionan 200 mL de éter. Se separa por filtración el precipitado formado, se lava con éter y se seca a vacío.

Rendimiento: 12,2 g (70% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 311/313 (Cl)

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Producto intermedio 59

Éster etílico del ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico

Se añade a una suspensión de 8,00 g (23,04 mmol) de éster etílico del ácido 2-amino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-propiónico (producto intermedio 58) y 16,0 mL (115,00 mmol) de trietilamina en 100 mL DMF a 0ºC 4,15 g (23,04 mmol) de CDT y se agita la mezcla durante 1,5 horas a 0ºC. Se añade una solución de 5,64 g (23,00 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona en 200 mL de DMF y se calienta la mezcla durante 2 horas a 100ºC. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con 1,5 L de agua y se agita durante 10 minutos. Se separa el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se seca a vacío.

Rendimiento: 13,0 g (97% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 582/584 (Cl)

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Producto intermedio 60

Ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico

Se añade a una solución de 13,00 g (22,34 mmol) de éster etílico del ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 59) en 100 mL de EtOH 45 mL de NaOH acuoso (1 M) y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evapora el EtOH a vacío, se añaden 45 mL de HCl acuoso (1M) y se agita durante 15 minutos. Se separa el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se seca a vacío a 75ºC.

Rendimiento: 10,5 g (85% del valor teórico)

ES-ESI: (M-H)^{-} = 552/554 (Cl)

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Producto intermedio 61

Éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-dietil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butírico

Se añade de una vez a una solución de 14,70 g (53,59 mmol) de éster 4-etílico del éster 1-terc-butílico del ácido 3-etoxicarbonil-succínico en 100 mL de THF absoluto en atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con hielo 2,40 g (55,00 mmol) de NaH (55% en aceite mineral) y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se gotean 11,00 g (48,43 mmol) de 4-bromometil-1,2-dietil-benceno, disueltos en 50 mL de THF absoluto, y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a vacío. Se adiciona agua al residuo y se extrae la fase acuosa de forma exhaustiva con EtOAc. Se lava la fase orgánica con solución de hidrogenosulfato de potasio acuosa 1 M y agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. Se emplea el producto bruto sin mas purificación en la siguiente etapa de reacción.

Rendimiento: 20,30 g (rendimiento cuantitativo)

ES-ESI: (M+Na)^{+} = 423

R_{f} = 0,48 (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 4/1 v/v)

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Producto intermedio 62

Ácido 4-(3,4-dietil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butírico

A una solución de 20,30 g (48,27 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-dietil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butírico (producto intermedio 61) en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} se añaden con enfriamiento con hielo 40 mL de TFA y se calienta la mezcla durante 1 hora a reflujo. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se adiciona agua al residuo y se extrae la fase acuosa de forma exhaustiva con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con solución de NaCl acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío.

Rendimiento: 17,10 g (97% del valor teórico)

ES-ESI: (M-H)^{-} = 363

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Producto intermedio 63

Éster dietílico del ácido 2-(3,4-dietil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico

Se gotea a una solución de 17,00 g (46,65 mmol) de ácido 4-(3,4-dietil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butírico (producto intermedio 62), 12,00 g (48,91 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona, 16,00 g (49,84 mmol) de TBTU y 6,50 g (47,14 mmol) de HOBT en 300 mL de THF 10,00 mL (56,83 mmol) de base de Hünig y se agita la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se adiciona al residuo solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrae la fase acuosa con diclorometano de forma exhaustiva. Se lavan los extractos orgánicos reunidos con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío.

Rendimiento: 14,00 g (51% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 592

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Producto intermedio 64

Se añade a una solución de 14,00 g (23,66 mmol) de éster dietílico del ácido 2-(3,4-dietil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico (producto intermedio 63) en 150 mL de EtOH 6,30 g (95,62 mmol) de KOH, disuelto en 100 mL de agua, y se calienta la mezcla durante 16 horas a reflujo. Se evapora el EtOH a vacío, se acidifica la mezcla de reacción con HCl acuoso concentrado a pH 4 y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separa por filtración el precipitado formado, se lava con agua y éter diisopropílico y se seca a vacío.

Rendimiento: 10,90 g (94% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 492

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Producto intermedio 65

Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butírico

Se añade de una vez a una solución de 1,20 g (4,43 mmol) de éster 4-etílico del éster 1-terc-butílico del ácido 3-etoxicarbonil-succínico en 50 mL de THF absoluto en atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con hielo 193 mg (4,43 mmol) de NaH (55% en aceite mineral) y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se gotean 1,1 g (4,43 mmol) de 2-cloro-4-clorometil-6-trifluorometil-fenilamina, disueltos en 10 mL de THF absoluto, y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se emplea el producto bruto sin mas purificación en la siguiente etapa de reacción.

Rendimiento: 2,1 g (98% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 482/484 (Cl)

R_{f} = 0,48 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 4/1 v/v)

\newpage

Producto intermedio 66

Ácido 4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butírico

Se añade a una solución de 30,0 g (62,25 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butírico (producto intermedio 65) en 200 mL de CH_{2}Cl_{2} con enfriamiento con hielo 20 mL de TFA y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentra a vacío la mezcla de reacción y se recristaliza el residuo a partir de éter de petróleo. Se separa el precipitado por filtración, se lava con éter de petróleo y se seca.

Rendimiento: 23,6 g (89% del valor teórico)

ES-ESI: (M-H)^{-} = 424/426 (Cl)

Producto intermedio 67

Éster dietílico del ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico

Se añade a una solución de 13,00 g (30,53 mmol) del ácido 4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3,3-bis-etoxicarbonil-butírico (producto intermedio 66) y 9,7 mL (70,00 mmol) de trietilamina en 70 mL de DMF a 0ºC 10,60 g (33,00 mmol) de TBTU y se agita la mezcla durante 1,5 horas a 0ºC. Se añade una solución de 7,482 g (30,50 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona en 50 mL de DMF y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se adiciona la residuo solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y EtOAc. Se separa el precipitado formado por filtración, se suspende en acetona y se filtra de nuevo, se lava con acetona y se seca a vacío.

Rendimiento: 17,90 g (90% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 653/655 (Cl)

Producto intermedio 68

Ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico

Se añade a una solución de 17,90 g (27,41 mmol) de éster dietílico del ácido 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malónico (producto intermedio 67) en 1200 mL de EtOH 5,48 g (137,00 mmol) de NaOH en 500 mL de agua y se calienta la mezcla durante 4 horas a reflujo. Se evapora el EtOH a vacío y se acidifica la fase acuosa con HCl acuoso concentrado hasta pH 2. Se separa el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se seca a vacío.

Rendimiento: 14,80 g (98% del valor teórico)

ES-ESI: (M-H)^{-} = 551/553 (Cl)

Preparación de compuestos finales Ejemplo 1 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

23

Se adiciona a la solución de 1,0 g (1,30 mmol) de amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-fenilcarbamoil]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 1) en 60 mL de 1,4-dioxano 200 mg del ácido p-toluensulfónico y se calienta durante 15 minutos a reflujo. Se separa el disolvente a vacío, se recoge el residuo en agua y se alcaniliza mediante la adición de solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa. Se separa por filtración el precipitado formado se tritura con acetona y se seca. Se obtienen 0,35 g (36% del valor teórico) de cristales incoloros de R_{f} = 0,55 (Kieslegel, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/15/2 v/v/v/v).

ES-ESI: (M+H)^{+} = 751/753/755 (Br_{2}).

Ejemplo 2 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílico} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

24

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-fenilcarbamoil]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 2).

Rendimiento: 36% del valor teórico

R_{f} = 0,55 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 751/753/755 (Br_{2})

Ejemplo 3 Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

25

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-metilamino-fenilcarbamoil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 3).

Rendimiento: 46% del valor teórico

R_{f} = 0,64 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 694/696/698 (Br_{2})

Ejemplo 4 Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1H-bencimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

26

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de la amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-amino-fenilcarbamoil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 4).

Rendimiento: 27% del valor teórico

R_{f} = 0,69 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 680/682/684 (Br_{2})

Ejemplo 5 Éster metílico del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico

27

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de éster metílico del ácido 4-amino-3-((R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionilamino)-
benzoico (producto intermedio 5).

Rendimiento: 95% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 724/726/728 (Br_{2})

Ejemplo 6 Éster metílico del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzcendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-benzimidazol-5-carboxílico

28

\newpage

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de éster metílico del ácido 4-amino-3-((R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionilamino)-benzoico (producto intermedio 6).

Rendimiento: 85% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 738/740/742 (Br_{2})

Ejemplo 7 Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-butil-1H-bencimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

29

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de la amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-butilamino-fenilcarbamoil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 7) erhalten.

Rendimiento: 20% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 736/738/740 (Br_{2})

Ejemplo 8 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

30

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de la amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[2-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-fenilcarbamoil]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 8).

Rendimiento: 9% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 791/793/795 (Br_{2})

Ejemplo 9 Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

31

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de la amida ((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenilcarbamoil}-etílica) del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 9).

Rendimiento: 31% del valor teórico

ES-ESI: (M+H) + = 771/773/775 (Br_{2})

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Ejemplo 10 Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-bencil-1H-bencimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

32

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(2-bencilamino-fenilcarbamoil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 10).

Rendimiento: 47% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 770/772/774 (Br_{2})

Ejemplo 11 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

33

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 1 a partir de amida ((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{2-[(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenilcarbamoil}-etílica) del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 11).

Rendimiento: 25% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 791/793/795 (Br_{2})

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Ejemplo 12 Ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico

34

Se añade a una solución de 1,5 g (2,03 mmol) de éster metílico del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico en 100 mL de MeOH una solución de 0,4 g de hidróxido de litio en 50 mL de agua y se agita durante 2 días a temperatura ambiente. Se separa el disolvente orgánico a vacío y se extrae el residuo acuoso tres veces con 20 mL de diclorometano respectivamente. Se acidifica la fase acuosa a continuación mediante la adición de 25 mL de ácido clorhídrico 1 N y se separa el producto precipitado por filtración y se seca. Se obtienen 1,1 g (75% del valor teórico) de cristales incoloros de Rf = 0,22 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/15/2 v/v/v/v).

ES-ESI: (M+H)^{+} = 724/726/728 (Br_{2}).

Ejemplo 13 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[6-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

35

Se añade a una solución de 0,20 g (0,276 mmol) del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico en 50 mL de THF 0,10 g (0,311 mmol) de TBTU, 0,042 g (0,305 mmol) de HOBt y 0,2 mL de base de Hünig y se agita esta mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añaden a esta mezcla 34 \muL (0,30 mmol) de 1-metilpiperazina y se agita la mezcla durante 2 días a temperatura ambiente. Se separa el disolvente a vacío, se adiciona al residuo solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrae de forma exhaustiva con diclorometano. Se adiciona a los extractos de diclorometano reunidos solución de hidrogenosulfato de potasio acuosa y se separa el residuo formado por filtración y se seca. Se obtienen 0,12 g (54% del valor teórico) de un sólido incoloro de R_{f} = 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/15/2 v/v/v/v).

ES-ESI: (M+H)^{+} = 806/808/810 (Br_{2})

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14 Amida (3-dimetilamino-propílica) del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico

36

Se añade a una mezcla de 0,30 g (0,414 mmol) de ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico en 50 mL de THF 0,16 g (0,498 mmol) de TBTU, 0,065 g (0,47 mmol) de HOBt y 0,2 mL de base de Hünig y se agita esta mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. La parte no disuelta de esta mezcla se disuelve mediante la adición de DMF, se gotea luego 55 \muL (0,433 mmol) de 3-dimetilamino-1-propilamina y se agita durante 16 horas. El disolvente se separa a vacío, se recoge el residuo en solución de hidrogenocarbonato acuoso saturada y se extrae con diclorometano de forma exhaustiva. Se lavan los extractos reunidos con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Se purifica el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice con el empleo diclorometano/MeOH. Se obtienen 0,11 g (33% del valor teórico) de cristales incoloros de R_{f} = 0,22 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/15/2 v/v/v/v).

ES-ESI: (M-H) = 806/808/810 (Br_{2}).

Ejemplo 15 Amida (2-dimetilamino-etílica) del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico

37

Se prepara el producto de forma análoga al ejemplo 14 partiendo del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico y N^{1},N^{1}-dimetil-etan-1,2-diamina.

Rendimiento: 24% del valor teórico

R_{f} = 0,36 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 794/796/798 (Br_{2})

Ejemplo 16 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-5-fenil-1H-imidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

38

Se adicionan a una mezcla de 0,185 g (0,30 mmol) del éster terc-butílico del ácido {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-5-fenil-1H-imidazol-2-il]-etil}-carbamínico (producto intermedio 13), 0,065 g (0,60 mmol) de anisol y 3 mL de diclorometano 0,58 mL (7,45 mmol) de TFA y se agita durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se separa el disolvente a vacío, la 4-{(R)-2-amino-2-[1-(3-dimetilamino-propil)-5-fenil-1H-imidazol-2-il]-etil}-2,6-dibromo-fenilamina bruta formada se recoge en 5 mL de THF con agitación y enfriamiento con hielo. Se añaden 0,153 mL (0,89 mmol) de base de Hünig y 0,054 g (0,328 mmol) de CDT. Se agita la mezcla durante 30 minutos con enfriamiento con hielo y durante otros 30 minutos a temperatura ambiente, se adicionan 0,69 g (0,30 mmol) de 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona, 15 mL de THF y 2 mL de DMF y se calienta durante 2,5 horas a reflujo. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se disuelve el residuo en EtOAc, se lava de nuevo con agua y solución de NaCl saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras la separación del disolvente permanece un residuo oleaginoso que se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice con el empleo de diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/9/1. Se obtienen 0,03 g (13% del valor teórico) del producto deseado.

ES-ESI: (M-H) = 777/779/781 (Br_{2}).

Ejemplo 17 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(4-dimetilamino-butil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

39

Se añade a una solución de 200 mg (0,609 mmol) de ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico en 10 mL de DMF/THF (2:1 v/v) a temperatura ambiente 116 mg (0,361 mmol) de TBTU y 65 \muL (0,369 mmol) de base de Hünig y se agita la mezcla durante 20 minutos. Se añaden 75 mg (0,362 mmol) de N-(4-dimetilamino-butil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 18) y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla en óxido de aluminio básico, se lava con 10 mL de DMF y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en 20 mL de dioxano, se adicionan 100 mg de ácido p-toluensulfónico y se calienta durante 45 minutos a reflujo. Se evapora el disolvente a vacío y se recoge el residuo en diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución de carbonato de potasio acuosa al 15%, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente de ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v) y se liofiliza a continuación.

Rendimiento: 10 mg (4% del valor teórico)

R_{f} = 0,43 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 779/781/783 (Br_{2})

Ejemplo 18 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

40

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-(1-metil-piperidin-4-il)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 19).

Rendimiento: 9% del valor teórico

R_{f} = 0,50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 777/779/781 (Br_{2})

Ejemplo 19 Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-ciclohexil-1H-bencimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

41

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-ciclohexil-bencen-1,2-diamina. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/
MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 21% del valor teórico

R_{f} = 0,81 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 762/764/766 (Br_{2})

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Ejemplo 20 Amida [(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-(1-ciclopentil-1H-bencimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

42

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-ciclopentil-bencen-1,2-diamina. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/
MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 31% del valor teórico

R_{f} = 0,78 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 748/750/752 (Br_{2})

Ejemplo 21 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(5-dimetilamino-pentil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

43

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-(5-dimetilamino-pentil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 20). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 67% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 793/795/797 (Br_{2})

Ejemplo 22 Éster metílico del ácido 4-[2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-bencimidazol-1-il]-butírico

44

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y éster metílico del ácido 4-(2-aminofenilamino)-butírico (producto intermedio 21). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 55% del valor teórico

R_{f} = 0,80 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 780/782/784 (Br_{2})

Ejemplo 23 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[6-cloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

45

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y 4-cloro-N^{2}-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 22). Se tritura el producto con éter diisopropílico bruto tras purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se aísla como la sal del ácido p-toluensulfónico.

Rendimiento: 27% del valor teórico

R_{f} = 0,61 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 799/781/783/785 (Br_{2}Cl)

Ejemplo 24 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

46

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N^{2}-(3-dimetilamino-propil)-4-fluoro-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 23). Se tritura el producto con éter diisopropílico bruto tras purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se aísla como la sal del ácido p-toluensulfónico.

Rendimiento: 13% del valor teórico

R_{f} = 0,18 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 783/785/787 (Br_{2})

Ejemplo 25 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

47

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N^{1}-(3-dimetilamino-propil)-4-fluoro-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 24). Se tritura el producto con éter diisopropílico bruto tras purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se aísla como la sal del ácido p-toluensulfónico.

Rendimiento: 57% del valor teórico

R_{f} = 0,45 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 783/785/787 (Br_{2})

Ejemplo 26 Amida {(R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-[5,6-dicloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

48

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y 4,5-dicloro-N-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 25). Se tritura el producto con éter diisopropílico bruto tras purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se aísla como la sal del ácido p-toluensulfónico.

Rendimiento: 18% del valor teórico

R_{f} = 0,31 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 833/835/837/839/841 (Br_{2}Cl_{2})

Ejemplo 27 Éster metílico del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico

49

Se calienta una solución de 1,00 g (1,151 mmol) de éster metílico del ácido 3-((R)-3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propionilamino)-4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-benzoico (producto intermedio 14) en 20 mL de ácido acético durante 2 horas a reflujo y a continuación se evapora el disolvente a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura en éter diisopropílico.

Rendimiento: 410 mg (42% del valor teórico)

R_{f} = 0,39 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 849/851/853 (Br_{2})

Ejemplo 28 Ácido 2-(2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico

50

Se añade a una solución de 320 mg (0,376 mmol) de éster metílico del ácido 2-((R)-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-pro-
pil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 27) en 20 mL de THF a temperatura ambiente una solución de 64 mg (1,525 mmol) de hidróxido de litio monohidratado en 2 mL de agua y se agita la mezcla durante 2 días a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente orgánico a vacío y se lava el residuo acuoso con diclorometano. Se acidifica la fase acuosa con HCl 1 M acuoso hasta pH 2, y se filtra el producto precipitante y se seca a vacío.

Rendimiento: 240 mg (76% del valor teórico)

R_{f} = 0,28 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 835/837/839 (Br_{2})

Ejemplo 29 Amida {(R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

51

Se añade a una solución de 500 mg (0,819 mmol) del ácido (R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico, 321 mg (1,000 mmol) de TBTU y 0,277 mL (2,000 mmol) de trietilamina en 10 mL de DMF 197 mg (0,900 mmol) de N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 17) y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en 150 mL de solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se separa por filtración el precipitado formado, se lava con agua y se seca a vacío. Se disuelve el producto intermedio en 30 mL de dioxano y en 5 mL de isopropanol, se añaden 10 mg de ácido p-toluensulfónico y se calienta la mezcla durante 40 minutos a 115ºC. Se evapora el disolvente a vacío se recoge el residuo en diclorometano y se lava la fase orgánica con solución de carbonato de potasio acuosa al 15%. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el residuo mediante HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente de ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v) y se liofiliza el producto.

Rendimiento: 36 mg (6% del valor teórico)

EI-MS: M^{+} = 792/794/796 (Br_{2})

Ejemplo 30 Amida {(R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

52

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 29 partiendo del ácido (R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-(1-metil-piperidin-4-il)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 19).

Rendimiento: 24 mg (4% del valor teórico)

EI-MS: M^{+} = 778/780/782 (Br_{2})

Ejemplo 31 Amida {(R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

53

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 29 partiendo del ácido (R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-(3-Dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina.

Rendimiento: 42 mg (7% del valor teórico)

EI-MS: M^{+} = 766/768/770 (Br_{2})

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Ejemplo 32 Amida {(R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

54

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 29 partiendo del ácido (R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico y N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 15).

Rendimiento: 21 mg (3% del valor teórico)

EI-MS: M^{+} = 792/794/796 (Br_{2})

Ejemplo 33 Amida [1-[6-cloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-2-(3,4-dibromo-fenil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

55

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y 4-cloro-N^{2}-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 22). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 30% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 784/786/788 (Br_{2})

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Ejemplo 34 Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[5,6-dicloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

56

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y 4,5-dicloro-N-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 25). Se purifica el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 7% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 818/820/822/824/826 (Br_{2}Cl_{2})

Ejemplo 35 Amida [1-[7-cloro-1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-2-(3,4-dibromo-fenil)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

57

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y 3-cloro-N^{2}-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 27). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 15% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 784/786/788/790 (Br_{2}Cl)

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Ejemplo 36 Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

58

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y N^{2}-(3-dimetilamino-propil)-4-fluoro-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 23). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 19% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 768/770/72 (Br_{2})

Ejemplo 37 Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

59

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo de 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y N-(1-metil-piperidin-4-il)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 19). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 19% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 762/764/766 (Br_{2})

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Ejemplo 38 Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

60

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 15). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 19% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 776/778/780 (Br_{2})

Ejemplo 39 Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

61

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-bencenil-1,2-diamina (producto intermedio 19). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 11% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 776/778/780 (Br_{2})

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Ejemplo 40 Amida [2-(3,4-dibromo-fenil)-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

62

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y N-piridin-3-ilmetil-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 16). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 12% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 756/758/760 (Br_{2})

Ejemplo 41 Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

63

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y N-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 20% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 750/752/754 (Br_{2})

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 42 Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(4-dimetilamino-butil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

64

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 45) y N-(3-dimetilamino-butil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 18). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 16% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 764/766/768 (Br_{2})

Ejemplo 43 Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

65

Se añade a una solución de 150 mg (0,304 mmol) del ácido 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 50), 105 mg (0,327 mmol) de TBTU y 44 mg (0,326 mmol) de HOBt en 50 mL THF 58 \muL (0,327 mmol) de base de Hünig y se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 60 mg (0,310 mmol) de N-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a vacío, se recoge el residuo en diclorometano y se lava la fase orgánica con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se añaden 30 mL de dioxano y 100 mg de ácido p-toluensulfónico y se calienta la mezcla a reflujo durante 15 minutos. Se evapora el disolvente a vacío y se añade diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se obtiene el producto mediante purificación por HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente de ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v).

Rendimiento: 80 mg (40% del valor teórico)

R_{f} = 0,51 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 650

Ejemplo 44 Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(4-dimetilamino-butil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

66

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 50) y N-(3-dimetilamino-butil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 18). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 29% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 664

Ejemplo 45 Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

67

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 50) y N-(1-metil-piperidin-4-il)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 19). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 6% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 662

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 46 Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

68

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 50) y N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 15). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter dietílico.

Rendimiento: 16% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 676

Ejemplo 47 Amida {2-(3,4-dietil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

69

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 50) y N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 17). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 28% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 676

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 48 Amida [2-(3,4-dietil-fenil)-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-2-il)-etílica] del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

70

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 50) y N-piridin-3-ilmetil-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 16). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter diisopropílico.

Rendimiento: 17% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 656

Ejemplo 49 Amida {2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

71

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 53) y N-(1-metil-piperidin-4-il)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 19). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter de petróleo.

Rendimiento: 8% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 742

Ejemplo 50 Amida {2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

72

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 53) y N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 15). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter de petróleo.

Rendimiento: 11% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 756

Ejemplo 51 Amida {2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

73

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 53) y N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 17). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter de petróleo.

Rendimiento: 23% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 756

Ejemplo 52 Amida {2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

74

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 53) y N-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter de petróleo.

Rendimiento: 35% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 730

Ejemplo 53 Éster metílico del ácido 2-(2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico

75

A una solución de 800 mg (1,444 mmol) de ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 60) y 500 mg
(1,557 mmol) de TBTU en 70 mL de DMF se añaden 0,27 mL (1,550 mmol) de base de Hünig y se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 410 mg (1,478 mmol) del éster metílico del ácido 3-amino-4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-benzoico (producto intermedio 26) y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se adiciona al resido solución de carbonato de potasio al 15% acuoso. Se filtra el precipitado formado y se concentra a vacío. Se disuelve el precipitado en 20 mL de ácido acético y se calienta durante 2 horas a reflujo. Se evapora el disolvente a vacío y se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura el éter diisopropílico.

Rendimiento: 430 mg (41% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 795/797 (Cl)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 54 Ácido 2-(2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico

76

\newpage

Se añade a una solución de 310 mg (0,390 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 53) en 20 mL THF una solución de 72 mg (1,716 mmol) de hidróxido de litio monohidratado en 5 mL de agua y se agita la mezcla durante dos días a temperatura ambiente. Se evapora el THF a vacío, se disuelve el residuo en agua y se añaden 1,7 mL 1 M de HCl acuoso. Se separa por filtración el precipitado formado y se seca a vacío.

Rendimiento: 190 mg (62% del valor teórico)

R_{f} = 0,22 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoniaco acuoso concentrado 70/15/ 15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 781/783 (Cl)

Ejemplo 55 Amida {2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

77

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 60) y N-(1-metil-piperidin-4-il)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 19). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter de petróleo.

Rendimiento: 2% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 723/725 (Cl)

Ejemplo 56 Amida {2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

78

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 60) y N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 15). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter de petróleo.

Rendimiento: 19% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 737/739 (Cl)

Ejemplo 57 Amida {2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílica} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

79

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 60) y N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 17). Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter de petróleo.

Rendimiento: 26% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 737/739 (Cl)

Ejemplo 58 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico-[2-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-benzimidazol-2-il)-etil]-amino

80

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 60) y N-piridin-3-ilmetil-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 16). El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter de petróleo.

Rendimiento: 6% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 717/719 (Cl)

Ejemplo 59 Amida {2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-etílico} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

81

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 17 partiendo del ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-propiónico (producto intermedio 60) y N-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/1 v/v/v) y se tritura con éter de petróleo.

Rendimiento: 12% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 711/713 (Cl)

Ejemplo 60 3-(1-{4-(3,4-Dietil-fenil)-3-[1-(3-dimetilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-i]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahi-dro-1,3-bencendiazepin-2-ona

82

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 43 partiendo del ácido 2-(3,4-dietil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico (producto intermedio 64) y N-(3-dimetilamino-propil)-bencen-1,2-diamina. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente de ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v) y se liofiliza a continuación.

Rendimiento: 5% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 649

Ejemplo 61 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-butiril}-pipe-ridin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

83

Se añade a una solución de 380 mg (0,708 mmol) de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) en 7,5 mL de DMF y 0,5 mL de agua 233 mg (0,710 mmol) de triclorhidrato de N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 15) y se agita la mezcla durante 48 horas en atmósfera aérea a temperatura ambiente. Se concentra a vacío la mezcla de reacción a vacío y se añade EtOAc. Se lava la fase orgánica con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoniaco saturado acuoso 90/10/1 v/v/v) y se tritura en éter diisopropílico.

Rendimiento: 130 mg (25% del valor teórico)

R_{f} = 0,17 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoniaco saturado acuoso 90/10/1 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 736/738 (Cl)

Ejemplo 62 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-imidazol-1-il-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-butiril}-piperi-din-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

84

Se añade a una solución de 537 mg (1,000 mmol) del 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) en 10 mL de DMF 391 mg (1,200 mmol) de triclorhidrato de N-(3-imidazol-1-il-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 28) y se agita la mezcla bajo atmósfera aérea durante 16 horas. Se vierte la mezcla de reacción en agua helada, se separa el precipitado formado por filtración y se lava con agua. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente de ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v) y se liofiliza.

Rendimiento: 470 mg (64% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 733/735 (Br_{2})

Ejemplo 63 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[5-(3-dimetilamino-propil)-1-etil-1H-bencimidazol-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

85

Se añade a una solución de 860 mg (1,602 mmol) de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) en 15 mL de DMF 391 mg (1,200 mmol) de 4-(3-dimetilamino-propil)-N^{1}-etil-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 29), se acidifica la mezcla con HCl acuoso a semiconcentrado hasta pH 4 a 5 y se agita bajo atmósfera aérea durante 3 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se separa el precipitado formado por filtración. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco acuoso concentrado 90/10/3 v/v/v).

Rendimiento: 280 mg (24% del valor teórico)

R_{f} = 0,37 (gel de sílice, diclorometano/ciclohexano/MeOH/amoniaco acuoso saturado 70/15/15/2 v/v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 738/740 (Cl)

Ejemplo 64 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-dietilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-butiril}-piperi-din-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

86

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 62 partiendo de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) y triclorhidrato de N-(3-dietilamino-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 39).

Rendimiento: 65% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 738/740 (Cl)

Ejemplo 65 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-bencimidazol-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

87

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 62 partiendo de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) y diclorhidrato de 4-(2-amino-fenilamino)-butan-1-ol (producto intermedio 30).

Rendimiento: 72% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 697/699 (Cl)

Ejemplo 66 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-butiril}-pi-peridin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

88

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 62 partiendo de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) y triclorhidrato de N-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 31).

Rendimiento: 64% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 736/738 (Cl)

Ejemplo 67 3-[1-(4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-1H-bencimidazol-2-il}-butiril)-piperidin-4-il]-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

89

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 62 partiendo de 2-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) y tetraclorhidrato de N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 32).

Rendimiento: 71% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 751/753 (Cl)

Ejemplo 68 3-{1-[4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-(1-piridin-4-ilmetil-1H-bencimidazol-2-il)-butiril]-piperidin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

90

Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 62 partiendo de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) y triclorhidrato de N-piridin-4-ilmetil-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 33).

Rendimiento: 82% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 716/718 (Cl)

Ejemplo 69 3-{1-[4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-(1-piperidin-4-ilmetil-1H-bencimidazol-2-il)-butiril]-piperidin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

91

Se añade a una solución de 537 mg (1,000 mmol) de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) en 10 mL de DMF éster terc-butílico del ácido 4-[(2-amino-fenilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 34) y se agita la mezcla durante 16 horas bajo atmósfera aérea a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua helada, se separa el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se seca a vacío (Rendimiento: 790 mg, 96% del valor teórico).

Se añaden a una solución de 580 mg (0,705 mmol) del producto bruto en 10 mL de diclorometano 1 mL de TFA y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano, se lava la fase orgánica con solución de hidrogenocarbonato acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en 3,5 mL de DMF gelöst y se purifica mediante HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente de ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v) y se liofiliza a continuación.

Rendimiento: 150 mg (30% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 722/724 (Cl)

Ejemplo 70 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-bu-tiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

92

Se añade a una solución de 320 mg (0,596 mmol) de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) en 7 mL de DMF 230 mg (0,695 mmol) de triclorhidritato de N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 37) y se agita bajo atmósfera aérea durante 16 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se adiciona al residuo EtOAc. Se lava la fase orgánica con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 20/1 \rightarrow 10/1 v/v) luego (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente EtOAc/MeOH 100/0 \rightarrow 40/1) y HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente de ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v).

Rendimiento: 71 mg (16% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 738/740 (Cl)

Ejemplo 71 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-1H-bencimidazol-2-il]-butiril}-pipe-ridin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

93

Se obtiene el producto de forma análoga al Ejemplo 70 partiendo de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) y triclorhidrato de 3-(3-dimetilamino-propoxi)-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 38).

Rendimiento: 19% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 726/728 (Cl)

Ejemplo 72 3-{1-[4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-(1-piperidin-4-ilmetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-butiril]-pi-peridin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

94

Se añade a una solución de 537 mg (1,000 mmol) de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) en 10 mL de DMF éster terc-butílico del ácido 4-[(3-amino-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (producto intermedio 40) y se agita la mezcla durante 16 horas bajo atmósfera aérea a 100ºC. Se vierte la mezcla de reacción en agua helada, se separa el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se seca a vacío (Rendimiento: 720 mg, 80% del valor teórico).

Se añade a una solución de 690 mg (0,838 mmol) del producto bruto en 10 mL de diclorometano 1 mL de TFA y se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano, se lava la fase orgánica con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se diluye el residuo en DMF y se purifica mediante HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente de ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v) y a continuación se liofiliza.

Rendimiento: 22 mg (4% del valor teórico)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 723/725 (Cl)

Ejemplo 73 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-buti-ril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

95

Se prepara el producto de forma análoga al ejemplo 62 partiendo de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) y N^{3}-(3-pirrolidin-1-il-propil)-piridin-3,4-diamina (producto intermedio 41) a 100ºC y se purifica mediante HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente del ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v). La liofilización de una solución acuosa 1 N del producto dio el clorhidrato correspondiente.

Rendimiento: 11% del valor teórico

ES-ESI: (M+H)^{+} = 737/739 (Cl)

Ejemplo 74 3-{1-[4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-(1-metil-6-pirrolidin-1-ilmetil-1H-bencimidazol-2-il)-butiril]-piperidin-4-il}-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

96

Se prepara el producto de forma análoga al ejemplo 62 partiendo de 2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiraldehído (producto intermedio 36) un N^{2}-metil-4-pirrolidin-1-ilmetil-bencen-1,2-diamina (producto intermedio 42) a 100ºC y se purifica mediante HPLC-EM (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 \mum, gradiente de ácido fórmico al 0,15% en agua/acetonitrilo 10/90 \rightarrow 90/10 v/v).

Rendimiento: 11% del valor teórico

HPLC-EM: R_{t} = 5,622 Min. (Zorbax C18, gradiente de ácido fórmico al 0,1% en agua/acetonitrilo/ácido fórmico 10/90 \rightarrow 90/10 v/v/v)

ES-ESI: (M+H)^{+} = 722/724 (Cl)

Ejemplo 75 Enantiómeros de 3-(1-{4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-dietilamino-propil)-1H-bencimidazol-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

97

Se obtienen los enantiómeros partiendo del ejemplo 64 mediante HPLC (Chiralcel OD 250*4,6, hexano/EtOH/DEA 70/30/0,1 v/v/v), R_{t}(1) = 14,25 minutos, R_{t}(2) = 17,17 minuto).

ES-ESI: (M+H)^{+} = 738/740 (Cl)

Ejemplo 76 Enantiómeros de 3-[1-(4-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-1H-bencimi-dazol-2-il}-butiril)-piperidin-4-il]-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona

98

Se obtienen los enantiómeros partiendo del ejemplo 67 mediante HPLC (Chiralcel OD 250*4,6, hexano/EtOH/DEA 70/30/0,1 v/v/v), R_{t}(1) = 21,75 minutos, R_{t}(2) = 24,86 minutos).

ES-ESI: (M+H)^{+} = 751/753 (Cl)

Los siguientes ejemplos describen la preparación de formas de uso farmacéuticas que contienen como sustancia activa un compuesto preferido de fórmula general (I):

Ejemplo 77 Cápsulas para inhalación de polvos con 1 mg de sustancia activa

Composición:

1 cápsula para inhalación de polvos contiene:

Sustancia activa	1,0 mg
Lactosa	20,0 mg
Cápsulas de gelatina dura	50,0 mg
	\overline{71,0 \ mg}

Procedimiento de preparación

Se muele la sustancia activa hasta el tamaño de grano requerido para la inhalación. La sustancia activa molida se mezcla de forma homogénea con la lactosa. La mezcla se incorpora en cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo 78 Solución de inhalación para Respimat® con 1 mg de sustancia activa

Composición:

1 aspiración contiene:

Sustancia activa	1,0 mg
Cloruro de benzalconio	0,002 mg
Detato de dinatrio	0,0075 mg
Agua pura hasta	15,0 \mul

Procedimiento de preparación

Se disuelven la sustancia activa y el cloruro de benzalconio en agua y se introducen en cartuchos Respimat®.

Ejemplo 79 Solución de inhalación para nebulizador con 1 mg de sustancia activa

Composición:

1 frasco contiene:

Sustancia activa	0,1 g
Cloruro de sodio	0,18 g
Cloruro de benzalconio	0,002 g
Agua pura hasta	20,0 ml

Procedimiento de preparación

Se disuelven en agua sustancia activa, cloruro de sodio y cloruro de benazalconio.

Ejemplo 80 Aerosol de dosificación mediante gas propelente con 1 mg de sustancia activa

Composición:

1 Hub enthält:

Sustancia activa	1,0 mg
Lecitina	0,1%
Gas propelente hasta	50,0 \mul

Procedimiento de preparación

La sustancia activa micronizada se suspende de forma homogénea en la mezcla de lecitina y propelente. La suspensión se introduce en un recipiente a presión con válvula de dosificación.

Ejemplo 81 Pulverizador nasal con 1 mg de sustancia activa

Composición:

Sustancia activa	1,0 mg
Cloruro de sodio	0,9 mg
Cloruro de benzalconio	0,025 mg
Detato de dinatrio	0,05 mg
Agua pura hasta	0,1 ml

Procedimiento de preparación

Se disuelven la sustancia activa y el coadyuvante en agua y se incorpora a un recipiente.

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Ejemplo 82 Solución de inyección con 5 mg de sustancia activa por 5 ml

Composición:

Sustancia activa	5 mg
Glucosa	250 mg
Albúmina de suero humano	10 nmg
Glicofurano	250 nmg
Agua para inyección hasta	5 ml

Preparación

Se disuelven el glicofurano y la glucosa en agua para inyección (WfI); se añade albúmina de suero humano; se disuelve la sustancia activa con calentamiento; se repone WfI hasta el volumen a emplear; se incorpora bajo atmósfera de nitrógeno a ampollas.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 83 Solución de inyección con 100 mg de sustancia activa por 20 ml

Composición:

Sustancia activa	100 mg
Dihidrogenofosfato de monopotasio = KH_{2}PO_{4}	12 mg
Hidrogenofosfato de disodio = Na_{2}HPO_{4,}2H_{2}O	2 mg
Cloruro de sodio	180 mg
Albúmina de suero humano	50 mg
Poisorbato 80	20 mg
Agua para inyección hasta	20 ml

Preparación

Se disuelve el polisorbato 80, el cloruro de sodio, el dihidrogenofosfato de monopotasio y el hidrogenofosfato de disodio en agua para inyección (WfI); se añade albúmina de suero humano; se disuelve la sustancia activa con calentamiento; se repone de WfI hasta el volumen a emplear; se incorpora a ampollas.

Ejemplo 84 Liofilizado con 10 mg de sustancia activa

Composición:

Sustancia activa	10 mg
Manitol	300 mg
Albúmina de suero humano	20 mg

Preparación

Se disuelve el manitol en agua para inyección (WfI); se añade albúmina de suero humano; se disuelve la sustancia activa con calentamiento; se repone el WfI hasta volumen a emplear; se incorpora a viales; se seca por congelación.

Disolvente para el liofilizado:

Polisorbato 80 = Tween 80	20 mg
Manitol	200 mg
Agua para inyección hasta	10 ml

Preparación

Se disuelve el polisorbato 80 y el manitol en agua para inyección (WfI); se incorpora a ampollas.

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Ejemplo 85 Comprimidos con 20 mg de sustancia activa

Composición:

Sustancia activa	20 mg
Lactosa	120 mg
Almidón de maíz	40 mg
Estearato de magnesio	2 mg
Povidona K 25	18 mg

Preparación

Se mezclan la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz de forma homogénea; se granula con una solución de povidona; se mezcla con estearato de magnesio; se comprime en una prensa de comprimidos; el peso de los comprimidos es de 200 mg.

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Ejemplo 86 Cápsulas de 20 mg de sustancia activa

Composición:

Sustancia activa	20 mg
Almidón de maíz	80 mg
Ácido silícico, altamente disperso	5 mg
Estearato de magnesio	2,5 mg

Preparación

Se mezclan homogéneamente la sustancia activa, almidón de maíz y ácido silícico; se mezcla con estearato de magnesio; se rellenan con la mezcla cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina de llenado de cápsulas.

Ejemplo 87 Supositorios con 50 mg de sustancia activa

Composición:

Sustancia activa	50 mg
Ácidos grasos (Adeps sólidos) hasta	1700 mg

Preparación

Se funden los ácidos grasos a aproximadamente 38ºC; se dispersa la sustancia activa molida en los ácidos grasos fundidos de forma homogénea; una vez enfriado a aproximadamente 35ºC se vierte en moldes previamente enfriados.

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Ejemplo 88 Solución para inyección con 10 mg de sustancia activa por 1 ml

Composición:

Sustancia activa	10 mg
Manitol	50 mg
Albúmina de suero humano	10 mg
Agua para inyección hasta	1 ml

Preparación

Se disuelve el manitol en agua para inyección (WfI); se añade albúmina de suero humano; se disuelve la sustancia activa con calentamiento; se repone de WfI hasta el volumen a emplear; se incorpora a ampollas bajo atmósfera de nitrógeno.

Claims

1. Compuestos de fórmula general

99

n es 1 ó 2,

R^{2} representa el grupo

100

en el que

\newpage

o R^{3} y R^{4} juntos representan un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

R^{5} representa el grupo -(CH_{2})_{m}-R^{e}, en el que

m es 0 y

R^{e} representa un átomo de hidrógeno,

un grupo cicloalquilo C_{3-7}, donde

o m es de 1 a 5 y

un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que

donde los grupos alquilo anteriormente mencionados o los grupo alquilo que contienen los restos anteriormente mencionados, en tanto no se indique otra cosa, contienen de 1 a 5 átomos de carbono y pueden estar ramificados o no ramificados,

2. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

Z representa uno de los grupos -CH_{2}- o -NR^{1}-, en el que

R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

n es 1 ó 2,

R^{2} representa el grupo

101

en el que

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

R^{5} representa -(CH_{2})_{m}-R^{e}, en la que

m es 0 y

R^{e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo cicloalquilo C_{5-6}, donde

o m es de 1 a 5 y

un grupo cicloalquilenimino de 5 a 6 miembros, donde

sus tautómeros, sus diastéomeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.

3. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 2, en la que

X representa un átomo de oxígeno,

Z representa uno de los grupos -CH_{2}- o -NR^{1}-, en el que

R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

n es 1,

R^{2} representa el grupo

102

en el que

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

o R^{3} y R^{4} conjuntamente representan

un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

R^{5} representa el grupo -(CH_{2})_{m}-R^{e}, en el que

m es 0 y

R^{e} representa un átomo de hidrógeno,

o m es de 1 a 3 y

sus tautómeros, sus diasterómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.

4. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

R, X, Z, A, n, R^{2}, y R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1 y

R^{3} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y

5. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 2, en la que

R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se mencionó en la reivindicación 2 y

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y

un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o isotiazolilo dado el caso sustituido en el esqueleto de carbono por un grupo alquilo C_{1-3}, en los cuales puede estar sustituido un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo C_{1-3} o por un grupo acetilo,

6. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 3, en la que

R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se menciona en la reivindicación 3 y

R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y

7. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se menciona en la reivindicación 1 y

R^{3} y R^{4} representan conjuntamente un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

\newpage

y dado el caso puede estar sustituido adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi o trifluorometoxi,

8. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 2, en la que

9. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 3, en la que

10. Los siguientes compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1:

(36) Amida {2-(3,4-dibromo-fenil)-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-6-fluor-1H-bencenimidazol-2-il]-etílico} del ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,

(53) Éster metílico del ácido 2-(2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-
bencendiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonil]-amino}-etil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-bencenimidazol-5-carboxí-
lico,

(70) 3-(1-{4-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-1H-bencenimi-
dazol-2-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bencendiazepin-2-ona,

sus estereoisómeros y sales.

11. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 10 con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas.

12. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 11 junto con, dado el caso, uno o más vehículos inertes y/o agentes de dilución.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento agudo y profiláctico de cefalea, en especial migraña o cefalea en racimos.

14. Procedimiento para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque se procesa un compuesto por vía no química de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 11 en uno o más soportes inertes y/o agentes de dilución.

15. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque

a) para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que X representa un átomo de oxígeno y Z representa el grupo -NR^{1}-, y en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} y A se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10,

se hace reaccionar una amina de fórmula general II,

103

en la que

R se define como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10, con derivados de ácido carbónico de fórmula general III,

104

en la que

X^{1} representa un grupo nucleófilo,

y con compuestos de fórmula general IV,

105

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son como se definen en las reivindicaciones 1 a 10,

y, en caso de necesidad, se escinden a continuación grupos protectores o se transforman funciones precursoras, o

b) para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que A, X, Z, n, R, R^{2} y R^{5} se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10, y R^{3} y R^{4} representan conjuntamente un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en la que

se condensa con el anillo una amida de fórmula general

106

en la que R, X, Z, A, n, R^{2} y R^{5} se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10, R^{3'} y R^{4'} representan conjuntamente un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, en el que

y dado el caso puede estar sustituido adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno por un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, por un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi o trifluorometoxi, o

c) para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que R, A, n así como R^{2} a R^{5} se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10 y X representa el átomo de oxígeno y Z el grupo -CH_{2}-:

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se acopla un ácido carbónico de fórmula general

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107

en la que

R^{2} a R^{5}, A y n son como se definen en las reivindicaciones 1 a 10,

con un compuesto de fórmula general

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108

en la que

R se define como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10, o

d) para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que R, A, n así como R^{2} a R^{5} se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10 y X representa un átomo de oxígeno y Z el grupo -CH_{2}-:

se acopla un compuesto de fórmula general

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109

en la que

A, n, y R^{2} a R^{5} son como se define en las reivindicaciones 1 a 10 y Nu representa un grupo saliente,

con un compuesto de fórmula general

\vskip1.000000\baselineskip

110

en la que

R se define como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10, o

e) para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que R, A, n así como R^{2} a R^{5} se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10 y X representa el átomo de oxígeno y Z el grupo -NH-:

\newpage

un isocianato de fórmula general VIII,

111

en la que

R^{2} a R^{5}, A y n se definen como en las reivindicaciones 1 a 10, se hace reaccionar

con aminas de fórmula general II

112

en la que

R se define como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10, y, en caso de necesidad, se escinden a continuación grupos protectores o se transforman funciones precursoras o

f) para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que R, A, n así como R^{2} a R^{5} se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10 y X representa uno de los grupos =N-CN o =N-SO_{2}-R^{6} y Z el grupo -NR^{1}-, donde R^{1} y R^{6} se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10:

un compuesto de fórmula general

113

en la que A, n y R^{2} a R^{5} se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10, X' representa uno de los grupos =N-CN o =N-SO_{2}-R^{6}, Z' el grupo -NR^{1}-, donde R^{1} y R^{6} se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 10, y Nu es un grupo saliente, se hace reaccionar

con aminas secundarias de fórmula general

114

en la que R se define como en las reivindicaciones 1 a 10, y

dado el caso se escinden grupos protectores presentes de grupos reactivos como grupos hidroxi, carboxi, amino o imino y/o

se separa un compuesto así obtenido de fórmula general I en sus estereoisómeros y/o

se convierte un compuesto así obtenido de fórmula general I en sus sales, en especial para el empleo farmacéutico en sus sales fisiológicamente aceptables con un ácido o base inorgánico u orgánico.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM).

17. Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, de la intolerancia a la morfina, enfermedades de la piel, en especial daños de la piel térmicos o por radiación incluyendo quemaduras solares, enfermedades inflamatorias como por ejemplo enfermedades inflamatorias de las articulaciones como artritis, asma, enfermedades que evolucionan con una dilatación excesiva de los vasos sanguíneos y por tanto con un torrente sanguíneo aminorado, como choque y sépsis especialmente, incluyendo el alivio de los estados de dolor en general, o la influencia preventiva o terapéutica aguda de la sintomática provocada por la dilatación de los vasos sanguíneos y torrente sanguíneo elevado de sofocos de mujeres deficientes en estrógenos menopáusicas así como pacientes con carcinoma postático de tratamiento hormonal.