ES2297441T3 - Depsipeptidos citotoxicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I general: en la que R1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, azido, alquilo sustituido o no sustituido, alquilideno sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y acilo sustituido o no sustituido; los grupos R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, azido, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y acilo sustituido o no sustituido; los grupos R4 se seleccionan cada uno independientemente de NR2, O y S; y los grupos R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido y acilo sustituido o no sustituido, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Depsipéptidos citotóxicos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de depsipéptidos, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso con agentes antitumorales.
Se han dado a conocer varios péptidos cíclicos
obtenidos a partir de organismos marinos (véase por ejemplo Rudi A.
et al., J. Nat. Prod., 2003, 66, 575-577:
"Didmolamide A and B, two new cyclic hexapeptides from the marine
Ascidian Didemnum molle").
El documento JP 11180997 da a conocer un
compuesto antitumoral de fórmula
que se obtiene a partir de
Streptomyces nobilis. Su CI_{50} en células Hela S3 es de
14
nM.
El cáncer es una causa principal de muerte en
animales y seres humanos. Se han dedicado y todavía se están
dedicando esfuerzos con el fin de obtener un agente antitumoral
activo y seguro para administrarse a pacientes que padecen un
cáncer. El problema que va a resolverse mediante la presente
invención es proporcionar compuestos que son útiles en el
tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general I o sales o estereoisómeros farmacéuticamente
aceptables de los mismos:
en la
que
los grupos R_{1} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
ciano, hidroxilo, nitro, azido, alquilo sustituido o no sustituido,
alquilideno sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo
heterocíclico sustituido o no sustituido y acilo sustituido o no
sustituido;
los grupos R_{3} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
ciano, hidroxilo, nitro, azido, alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no
sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o
no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y
acilo sustituido o no sustituido;
los grupos R_{4} se seleccionan cada uno
independientemente de NR_{2}, O y S; y
los grupos R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
alcoxilo sustituido o no sustituido y acilo sustituido o no
sustituido.
La presente invención también se refiere a la
obtención de los compuestos de fórmula I, incluyendo el compuesto
denominado IB-01211 que es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
IB-01211 puede obtenerse a
partir de una cepa de microorganismo que puede producirlo. El
procedimiento preferido comprende las etapas de cultivar una cepa
de microorganismos que pueden producir IB-01211 en
un medio nutritivo acuoso con sales y fuentes asimilables de
carbono y nitrógeno, en condiciones aerobias sumergidas controladas,
y después recuperar y purificar el compuesto a partir del caldo de
cultivo.
Otros compuestos de esta invención pueden
derivarse de IB-01211, o pueden prepararse mediante
síntesis. Por tanto, el fragmento de oxazol/tiazol/imidazol de los
compuestos de la presente invención puede sintetizarse usando las
enseñanzas de la siguiente bibliografía: Panek J. S. et al.
"Studies directed toward the synthesis of Ulapualide A.
Asymmetric Synthesis of the C8-C25
tris-oxazole fragment" J. Org. Chem. 1996, 61,
6496-6497; Panek J. S. et al. "Studies
directed toward the total synthesis of kabiramide C: asymmetric
synthesis of the C7-C19 fragment" Tetrahedron
Lett. 1998, 39, 6143-6146; Panek J. S. et al.
"Synthesis of the fully functionalized
tris-oxazole fragment found in metabolites derived
from marine organisms" Tetrahedron Lett. 1997, 38,
5445-5448; Pattenden G. "Synthetic studies with
natural oxazoles and thiazoles" J. Heterocyclic Chem. 1992, 29,
607-618; Pattenden G. et al. "Synthesis of
the tris-oxazole ring system of ulapualides"
Synlett. 1990, 36-37; Kiso Y. et al.
"Convergent synthesis of (-)-mirabazole C using a
chloroimidazolidium coupling reagent, CIP" J. Org. Chem. 1996,
61, 3350-3357; Wipf P. et al. "Total
synthesis of (-)-thiangazole and structurally
related polyazoles" J. Org. Chem. 1995, 60,
7224-7229; Wipf P. et al. "A new synthesis
of highly functionalised oxazoles" J. Org. Chem. 1993, 58,
3604-3606. Una vez que se sintetiza el fragmento de
oxazol/tiazol/imidazol, se introduce el fragmento de aminoácidos
usando métodos convencionales de síntesis de péptidos ya conocidos
por el experto en la técnica.
\newpage
Por tanto, los compuestos de fórmula I
incluyendo IB-01211 pueden prepararse mediante el
acoplamiento de los siguientes componentes:
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} son tal como se definieron, Prot^{OH} es un grupo
protector opcional para hidroxilo y Prot^{NH} es un grupo
protector opcional para amino. Según sea apropiado, pueden
sustituirse los respectivos grupos protectores por otros grupos
reactivos para fomentar el acoplamiento deseado, que normalmente
tiene lugar secuencialmente, en primer lugar para unir el fragmento
de oxazol/tiazol/imidazol a un extremo del fragmento de
aminoácidos, y después para cerrar el
anillo.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de
fórmula I o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del
mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la presente invención también
se refiere al uso de compuestos de fórmula I o sales o
estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos en la
preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Figura 1. Cromatograma de HPLC/UV y espectro de
UV de IB-01211 purificado.
Figura 2. Espectro de IR de
IB-01211 purificado.
Figura 3. Espectro de
^{1}H-RMN de IB-01211
purificado.
Figura 4. Espectro de
^{13}C-RMN de IB-01211
purificado.
Figura 5. Espectro DEPT de
IB-01211 purificado.
Figura 6. Espectro COSY 45 de
IB-01211 purificado.
Figura 7. Espectro HMQC de
IB-01211 purificado.
Figura 8. Espectro HMBC de
IB-01211 purificado.
Figura 9. Cromatograma de HPLC/EM y espectro de
EM-ESI de IB-01211 purificado.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I general tal como se definieron anteriormente.
En estos compuestos, los sustituyentes pueden
seleccionarse según la siguiente orientación:
Los grupos alquilo y alcoxilo tienen
preferiblemente desde 1 hasta 12 átomos de carbono. Una clase más
preferida de grupos alquilo tiene de 1 a aproximadamente 8 átomos
de carbono, aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos
de carbono y lo más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Metilo, etilo, propilo incluyendo isopropilo, y butilo incluyendo
isobutilo, sec-butilo y terc-butilo
son los grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos
de la presente invención. Tal como se usa en el presente documento,
el término alquilo, a menos que se modifique de otro modo, se
refiere a grupos tanto cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos
cíclicos comprenderán al menos tres miembros de anillo de
carbono.
Los grupos alquilideno pueden ser ramificados o
no ramificados y tienen preferiblemente desde 1 hasta 12 átomos de
carbono. Una clase más preferida de grupos alquilideno tiene desde 1
hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente
desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y lo más
preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Metilideno,
etilideno y propilideno incluyendo isopropilideno son los grupos
alquilideno particularmente preferidos en los compuestos de la
presente invención.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en
los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces
insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono,
más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono,
todavía más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de
carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los términos alquenilo y alquinilo tal como se usan en el presente
documento se refieren a grupos tanto cíclicos como no cíclicos,
aunque generalmente son más preferidos los grupos no cíclicos,
lineales o ramificados. En un sentido general, se incluye
alquilideno dentro de alquenilo siendo ambos sustituyentes con un
doble enlace.
Los grupos arilo adecuados en los compuestos de
la presente invención incluyen compuestos de un único anillo y
múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que
contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo
típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y
desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono. Los
grupos arilo específicamente preferidos incluyen fenilo, naftilo,
bifenilo, fenantrilo y antracilo sustituidos o no sustituidos.
Los grupos acilo adecuados incluyen grupos
alcanoílo que tienen desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de
carbono, más preferiblemente desde 2 hasta aproximadamente 8 átomos
de carbono, todavía más preferiblemente desde 2 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 2
átomos de carbono. Otros grupos acilo incluyen alquenilacilo,
alquinilacilo, arilacilo, heterociclilacilo.
Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen
grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos. Los grupos
heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente
invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de
átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo
8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo
8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos
adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno,
dos o tres heteroátomos seleccionado de átomos de N, O o S e
incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo.
Los grupos mencionados anteriormente pueden
estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con uno o más
grupos adecuados tales como OR', SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2},
NHR', N(R')_{2}, NHCOR', N(COR')_{2},
NHSO_{2}R', CN, halógeno, C(=O)R', CO_{2}R',
OC(=O)R', en los que cada uno de los grupos R' se selecciona
independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO_{2},
NH_{2}, SH, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)alquilo,
CO_{2}H, alquilo C_{1}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18}
sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido.
Los sustituyentes de halógeno adecuados en los
compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br e I.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato, hidrato o
cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que con su
administración al paciente puede proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente
documento. Sin embargo, se apreciará que las sales
farmacéuticamente no aceptables también caen dentro del alcance de
la invención ya que ésas pueden ser útiles en la preparación de
sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales puede
llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, se sintetizan sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos proporcionados en el
presente documento a partir del compuesto original que contiene un
resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales.
Generalmente tales sales se prepararan, por ejemplo, haciendo
reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con
una cantidad estequiométrica del ácido o de la base apropiados en
agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos.
Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de
etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de
adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales
como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato,
nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como,
por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato,
succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato. Ejemplos de las sales de adición
de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales
de sodio, potasio, calcio y de amonio, y sales de álcali orgánico
tales como, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y
aminoácidos básicos.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina o bien como compuestos libres o bien como solvatos
(por ejemplo hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro
del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación
generalmente se conocen en la técnica.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula I descrita anteriormente pueden incluir
enantiómeros dependiendo de su asimetría o diastereoisómeros. Los
isómeros individuales y las mezclas de los isómeros caen dentro del
alcance de la presente invención.
\newpage
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos de fórmula II general
en la que los grupos R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado tal como se
definieron
anteriormente.
Los grupos R_{1} preferidos son alquilo
sustituido o no sustituido y alquilideno sustituido o no sustituido,
son más preferidos alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido y alquilideno
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, son
todavía más preferidos isopropilo, sec-butilo y
metileno. Los grupos R_{2} preferidos son H y alquilo sustituido
o no sustituido, y se prefiere más H. Los grupos R_{3} preferidos
son H y arilo sustituido o no sustituido, y se prefieren más H y
fenilo. El grupo R_{4} preferido es O.
Un compuesto de fórmula I particularmente
preferido es el compuesto IB-01211:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La estereoquímica preferida del compuesto
mencionado anteriormente es la siguiente
El compuesto IB-01211 se obtiene
preferiblemente a partir de un actinomiceto, denominado cepa
ES7-008. Se ha depositado un cultivo de esta cepa
en la Colección Española de Cultivos Tipo en la Universidad de
Valencia, en España, con el número de registro CECT 3358. Este
depósito se ha realizado en virtud de las disposiciones del tratado
de Budapest.
La cepa de microorganismo
ES7-008 es filogenéticamente cercana al género
Thermoactinomyces. El microorganismo se aisló de una esponja
marina no identificada. Los métodos taxonómicos fueron tal como
sigue.
- 1.
- Morfología colonial:
- \quad
- medios ISP nº 2, 4, 5 y 6: Shirling B.E., y D. Gotlieb. Int. J. Syst. Bacteriol. 16:313, 1966
- \quad
- medio ATCC nº 172: Catálogo Americano de Cultivos Tipo 17ª edición, 1989. Rockville, Maryland. EE.UU.
- \quad
- Agar de Czapek de Difco
- \quad
- Agar de Bennet, Waksman, S.A The Actinomycetes vol. II:331, 1961
- \quad
- Todos los medios estaban complementados con un 50% de ASW.
- 2.
- Características fisiológicas:
- \quad
- medio ISP nº 1, Shirling y Gotlieb.
- \quad
- Resistencia a NaCl: ATCC 172 con 0, 2, 4, 5, 7 y 10% de NaCl.
- \quad
- Utilización de carbono: ISP-9, Shirling y Gotlieb.
- 3.
- Análisis de ácidos grasos,
- \quad
- Shirling B.E., y D. Gotlieb. Int. J. Syst. Bacteriol. 16:313, 1966
- 4.
- Análisis de azúcar de la célula completa:
- \quad
- Guerrant G.O., y C.W. Moss. Anal. Chem. 56:633, 1984
- 5.
- Análisis de ácidos diaminopinélicos:
- \quad
- Hasegaw T., M. Takizawa, y S. Tanida, J. Gen. Appl. Microbiol. 29:319, 1983
- \quad
- Todos los cultivos se incubaron a 28ºC y se realizaron los registros de los resultados semanalmente hasta los 21 días.
\newpage
Una descripción del microorganismo es tal como
sigue:
Después de 21 días a 28ºC, se observó
crecimiento en caldo ISP2 y 172 complementado con agua de mar
artificial (ASW, "artificial sea water"). No se formó
micelio aéreo. Se ramificó el micelio del sustrato. Se forman
esporas tanto en los medios sólidos como líquidos como
endosporas.
La cepa ES7-008 no formó
pigmentos difusibles, ni en medios sólidos ni líquidos. El valor
óptimo de la concentración de NaCl en el medio para el crecimiento
óptimo estaba en el intervalo del 4%-7%. No se produjo crecimiento
a 28ºC en ausencia de sal ni siquiera en composiciones de medios
enriquecidos como el medio 172 de la ATCC. El intervalo de
temperatura de crecimiento óptimo estaba entre
28ºC-40ºC.
La cepa ES7-008 puede utilizar
glucosa, melibiosa, xilosa y etanol como fuentes de carbono. El
crecimiento fue escaso en fructosa, sacarosa, ramnosa y galactosa.
El microorganismo no creció en arabinosa, manosa ni
mio-inositol.
El ácido
meso-2,6-diaminopimélico estaba
presente en la célula hidrolizada completa de la cepa
ES7-008.
Los ácidos grasos principales se identificaron
como i-15:0, a-15:0, 15:0,
i-16:0, i-17:1,
i-17:0, y a-17:0. La composición de
ácidos grasos de la cepa ES7-008 y otras cepas de
actinomicetos se encuentra en la siguiente tabla, en la que la
composición se facilita como porcentaje del contenido total en
ácidos grasos total.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ES7-008 = cepa
ES25-008: AMCITRE = Actinomadura citrea DSM
43461; AMPDIGIT = Ampullariella digitata ATCC 15349;AMROSEO
= Actinomadura roseoviolacea DSM 43144; AMYORIE =
Amycolatopsis orientalis DSM 40040; APBRAZIL =
Actinoplanes braziliensis ATCC 25844; MNCHALC =
Micromonospora chalcea ATCC 31395; MNECHCA = Micronospora
echinospora calichinensis NRRL 15839; MNFUSCA =
Micromonospora fusca NRRL B-3298; MTFERRU =
Microtetraspora ferruginea DSM 43553; MTROSEO =
Microtetraspora roseola ATCC 33579; MTRUBRA =
Microtetraspora rubra ATCC 27031; MTSALMO =
Microtetraspora salmonea ATCC 33580; NOAFRI = Nocardiopsis
africana DSM 43748; SACCAER = Saccharothrix
aerocolonigenes NRRL B-3298 SPAMETH =
Streptosporangium amethystogenes DSM 43179; SPVIRIDO =
Streptosporangium viridogriseum ATCC 25242; STALBUS =
Streptomyces albus DSM 40313
El patrón de azúcares de la célula completa no
mostró un perfil específico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la secuencia parcial del ADNr 16S
siguiendo procedimientos convencionales. Se extrajo el ADN del
microorganismo tras la homogeneización con nitrógeno líquido. Se
amplificó el gen del ADNr 16S mediante la reacción en cadena de la
polimerasa usando los cebadores eubacterianos 27f y 1492r. Se
obtuvieron las secuencias parciales usando los cebadores 357r, 926r
y 1492r. Todos los cebadores usados en este trabajo se describieron
por Lane, D.J. Nucleic acid techniques in bacterial systematics:
115, 1991. La secuencia parcial obtenida era:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Secuencia pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Se comparó esta secuencia con el depósito del
Gene Bank usando el algoritmo Blastn. Se realizaron los estudios
filogenéticos usando el paquete Phylip desarrollado por Felsenstein,
J. Cladistics 5:164, 1989. Se construyó un árbol filogenético
consenso tras el análisis de Bootstrap (muestreo al azar con
remplazamiento) de la muestra. La cepa ES7-008 se
agrupó con el grupo Thermoactinomyces. Un rasgo de
diferenciación de la cepa ES7-008 con
Thermoactinomyces es la ausencia de micelio aéreo y la
necesidad de sal para el crecimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
ES7-008 produce el compuesto
IB-01211 cuando se cultiva en condiciones
controladas en un medio adecuado. Esta cepa se hace crecer
preferiblemente en un medio nutritivo acuoso, en condiciones
aerobias y mesófilas, preferiblemente a 28ºC-40ºC y
a un pH que oscila entre 6,0 y 8,0. Puede usarse una amplia variedad
de medios de cultivo líquidos para el cultivo del microorganismo.
Los medios útiles son aquellos que incluyen una fuente de carbono
asimilable, tal como almidón, dextrina, melaza de azúcar, glucosa,
una fuente de nitrógeno asimilable tal como proteína, proteína
hidrolizada, harinas desgrasadas, macerado de maíz, y cationes y
aniones inorgánicos útiles tales como sodio, magnesio, potasio,
amonio, sulfato, cloruro, fosfato, carbonato. Pueden añadirse
también oligoelementos. La aireación se logra preferiblemente
suministrando aire al medio de fermentación. La agitación se
facilita mediante un impulsor mecánico. Se ha encontrado que los
tanques de fermentación convencionales son muy adecuados para
llevar a cabo el cultivo de este microorganismo. Puede necesitarse
la adición de nutrientes y el control de pH así como agentes
antiespumantes durante las diferentes fases de fermentación para
aumentar la producción y evitar la formación de espuma.
El compuesto IB-01211 puede
producirse partiendo de un micelio liofilizado congelado de
ES7-008. Se obtiene una masa micelial cultivando
las células iniciales en matraces de agitación con un medio de
cultivo que contiene algunos de los componentes descritos
anteriormente a temperaturas mesófilas y en condiciones aerobias.
Esta etapa puede repetirse varias veces según se necesite y el
material recogido se usará como inóculo para sembrar uno o varios
tanques de fermentación con el medio de cultivo apropiado. Si se
desea, estos tanques pueden usarse para desarrollar el inóculo o
para la fase de producción, dependiendo del volumen de caldo que se
necesite. Algunas veces, el medio de producción puede ser diferente
de los usados para el desarrollo del inóculo. Se dan a conocer
medios típicos que pueden usarse para el desarrollo del inóculo y
para la producción de IB-01211 están en la
siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La producción de IB-O1211 puede
monitorizarse mediante el ensayo de caldo completo frente a
P-388 de leucemia murina o mediante HPLC.
El compuesto IB-01211 puede
aislarse de la torta micelial mediante extracción con una mezcla
adecuada de disolventes tales como CHCl_{3}:CH_{3}OH:H_{2}O.
La actividad se concentra en la fase inferior. Pueden combinarse
los extractos de dos extracciones repetidas y evaporarse hasta
sequedad a vacío.
Pueden realizarse la separación y la
purificación de IB-01211 del extracto activo bruto
usando la combinación apropiada de técnicas cromatográficas
convencionales.
Puede estar guiado el fraccionamiento por la
actividad antitumoral de las fracciones, mediante CCF visualizada
con vainillina en H_{2}SO_{4} concentrado o mediante HPLC
analítica con detector EM y red de fotodiodos. El análisis de HPLC
se realiza a temperatura ambiente usando una columna analítica
Symmetry C18 (5 \mu) y una fase móvil MeOH:H_{2}O:HOAc 95:5:1
con una velocidad de flujo de 0,3 ml/min. y se representa
gráficamente a 260 nm. En estas condiciones, el tiempo de retención
de IB-01211 es de 5,1 min. tal como se muestra en la
figura 9.
Una característica importante de los compuestos
descritos anteriormente es su bioactividad y, en particular, su
actividad citotóxica. Con esta invención se proporcionan
composiciones farmacéuticas novedosas de estos compuestos que
tienen actividad citotóxica, y su uso como agentes antitumorales.
Así, la presente invención proporciona además composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención o una
sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen
cualquier composición adecuada sólida (comprimidos, píldoras,
cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o
emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
compuestos de la invención pueden administrarse mediante
encapsulación en nanoesferas o liposomas, en formulaciones de
liberación sostenida o mediante otro medio de administración
convencional.
La administración de los compuestos o las
composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier
método adecuado, tal como la infusión intravenosa, preparaciones
orales, administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere
usar tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente de
1-12 horas, siendo lo más preferido de
2-6 horas. Son especialmente deseables los tiempos
de infusión cortos que permiten llevar a cabo el tratamiento sin
permanecer durante la noche en el hospital. Sin embargo, la infusión
puede ser de 12 a 24 horas incluso más larga si se requiere. La
infusión puede llevarse a cabo en intervalos adecuados de, digamos,
1 a 4 semanas.
La dosificación correcta de los compuestos
variará según la formulación particular, el modo de aplicación y el
tumor, huésped y sitio particulares que se están tratando. Se
tendrán en cuenta otros factores como la edad, peso corporal, sexo,
dieta, momento de administración, tasa de excreción, estado del
huésped, combinaciones de fármacos, sensibilidades a experimentar
una reacción y gravedad de la enfermedad. La administración puede
llevarse a cabo continua o periódicamente dentro de la dosis máxima
tolerada.
Pueden usarse los compuestos y las composiciones
de la invención con otros fármacos para proporcionar una terapia de
combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma
composición, o proporcionarse como una composición separada para la
administración al mismo tiempo o en distinto momento.
\vskip1.000000\baselineskip
Desarrollo del inóculo: se usa un cultivo
congelado de ES7-008 o un cultivo inclinado que se
ha hecho crecer bien (5% en volumen) para sembrar 100 ml de un
medio de siembra, tal como se describe en la tabla 1, que está
contenido en un matraz de agitación de 250 ml. Se incuba el matraz
durante 48 h. Se siembra un matraz Erlenmeyer de 2 l con 500 ml del
mismo medio con el 10% en volumen del inóculo en primera fase. Se
incuba el matraz durante
48 h.
48 h.
Etapa de fermentación: se siembran 50 l de medio
de producción, tal como se describió en la tabla 1, contenido en un
tanque de fermentación de 75 l con 2,5 l de inóculo en segunda fase.
Se lleva a cabo la fermentación durante 96 h con agitación a 400
rpm y un flujo de aire de 0,5 V/V.M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se filtraron 8,5 litros del caldo recogido
completo para separar la biomasa y otros sólidos. Se extrajo la
torta micelial dos veces con una mezcla de disolventes (2,4 l) de
CHCl_{3}:CH_{3}OH:H_{2}O (2:1:1). Se concentró la actividad
en la fase inferior. Se concentró el disolvente orgánico y se
evaporó hasta sequedad a vacío para dar 4,8 g de extracto
bruto.
Se aplicó el extracto a un sistema VFC
(cromatografía ultrarrápida a vacío) de gel de sílice, usando una
mezcla de n-hexano-EtOAc y
EtOAc-MeOH como disolventes de elución. Se eluyeron
las fracciones con actividad antitumoral, que contenían
IB-01211 (900 mg), con EtOAc-MeOH
1:1, EtOAc-MeOH 1:3 y metanol. Se cromatografiaron
dos veces las fracciones activas con una columna de gel de sílice
usando mezclas de CHCl_{3}-MeOH y
EtOAc-MeOH como disolventes de elución. Se detectó
actividad citotóxica en fracciones eluídas con
CHCl_{3}-MeOH 96:4 en la primera cromatografía
(200 mg de compuesto IB-01211 puro) y en fracciones
eluídas con EtOAc-MeOH 85:15-8:2 en
la segunda cromatografía (60 mg de compuesto
IB-01211 puro). La purificación adicional con
cromatografía en fase inversa de C18 produjo 22 mg de compuesto
IB-01211 puro eluído con MeOH.
Basándose en el análisis detallado de sus
diversas características espectrales, el compuesto puro se
identificó como IB-01211. El espectro de UV muestra
absorción a 225 nm, 265 nm y 290 nm tal como se notifica en la
figura 1. El espectro de absorción infrarroja se muestra en la
figura 2 de los dibujos adjuntos. Los espectros de
^{1}H-RMN, ^{13}C-RMN y DEPT de
IB-01211 se notifican en la figura 3, figura 4 y
figura 5, respectivamente. Los experimentos de RMN bidimensional
COSY, HMQC y HMBC se notifican en la figura 6, figura 7 y figura 8,
respectivamente. El espectro de ES-EM de
IB-01211 presenta un pico (M+Na) a 731 tal como se
notifica en la figura 9. Los datos de ^{1}H y
^{13}C-RMN del compuesto IB-01211
se resumen en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
La finalidad de estos ensayos es interrumpir el
crecimiento de un cultivo de células tumorales "in
vitro" por medio de una exposición continua de las células a
la muestra que va someterse a prueba. Se usaron las siguientes
líneas celulares humanas:
El ensayo con tetrazolio MTS se basa en la
reducción metabólica de MTS para dar cristales de formazano
solubilizados por las mitocondrias metabólicamente activas de las
células vivas. Por este motivo, la metodología incluye el recuento
de las líneas celulares basado en tinción de viabilidad para
garantizar que se corrigen las concentraciones celulares para
permitir que haya un 100% de células vivas en cada pocillo, en lugar
del recuento con Coulter o diluciones estimadas basadas en curvas
de crecimiento patrón.
Se eliminó el medio que contenía al fármaco al
final del tratamiento y se aclararon las placas de cultivo una vez
con PBS. Después, se incubaron las células en 200 \mul de medio
libre de fármaco hasta las 72 horas. Tras el tiempo de incubación
apropiado, se añadieron 25 \mul de disolución de PMS+MTS a cada
pocillo de microtitulación y se incubaron durante 4 horas a 37ºC.
Después se retiraron las placas de la incubadora y se colocaron en
un agitador de placas durante 5 minutos (cubiertas para protegerlas
de la luz). Se leyeron las densidades ópticas a 490 nm en un lector
de placas de un espectrofotómetro. Se analizaron los datos usando
Softmax.
Se presentan los datos como las potencias de
CI_{50} calculadas a partir de las curvas de regresión polinómica
de 3^{er} orden usando Microsoft Excel y después se interpolan
manualmente.
La siguiente tabla ilustra los datos de la
actividad biológica de los compuestos de la presente invención.
\newpage
Actividad citotóxica (mol/l) de
IB-01211
\vskip1.000000\baselineskip
En momentos diferentes, se implantaron tres
líneas de células tumorales humanas MX-1 (mama),
HT-29 (colon) y LX-1 (pulmón de
células no pequeñas), respectivamente, de manera subcutánea en
grupos separados de ratones atímicos hembras receptores como un
pequeño germen de aproximadamente 2-3 mm^{3}.
Entonces se dejó crecer cada tipo tumoral dentro del animal para
alcanzar un tamaño medio de grupo de 100 \pm 15 mm^{3}, momento
en el que se aleatorizaron los ratones que portaban el tumor en
grupos (día de estadificación). El día de estadificación también
coincidió con el día 0 para la dosificación del fármaco.
Se administró el artículo de prueba como una
única inyección en bolo intravenoso (i.v.) (es decir, QDx1) en el
día de estadificación (día 0).
Se determinó la carga tumoral para todos los
animales durante todo el estudio usando un calibrador, y la
frecuencia era al menos dos veces por semana.
Los protocolos y criterios para determinar la
actividad del fármaco se derivaron de aquellos establecidos por el
Instituto Nacional del Cáncer para sistemas tumorales similares a
los usados en estos estudios (nº de publicación NIH
84-2635, In vivo cancer models
1976-1982). Se realizó el análisis estadístico de
los volúmenes tumorales para cada grupo de animales tratados con
fármaco según la prueba no paramétrica de
Mann-Whitney basándose en las comparaciones con la
cohorte control de vehículo dentro del mismo experimento.
Se midieron las longitudes (L) y anchuras (W)
tumorales en milímetros (mm) usando calibradores, se registraron y
se calculó el volumen tumoral mediante la fórmula: Volumen
(mm^{3}) = L x W^{2} x 0,5. Se determinaron los valores
individuales para cada ratón atímico que portaba tumor y día
específico de medición (día D). En el día se estadificación tumoral
(día 0) se restó el volumen tumoral de una animal tratado (T_{0}1)
del volumen tumoral correspondiente en cada día de observación
(T_{D}1). Esto proporcionó el cambio (\Delta) en el volumen
tumoral para dicho ratón atímico tratado (\DeltaT1 = T_{D}1 -
T_{0}1). Se calculó el cambio en los volúmenes tumorales para
cada miembro de la cohorte control (\DeltaC) de un modo similar al
anterior.
Los resultados de cada xenoinjerto de tumor se
tabulan a continuación. En la aleatorización (día 0), el volumen
promedio de la masa tumoral era de 100 \pm 15 mm^{3} y el
"crecimiento tumoral neto" es realmente una diferencia entre
el tamaño del tumor en el día X y el del día 0. El parámetro EEM se
usa comúnmente en estadística y representa el error estándar de la
media en una distribución de N (tamaño) valores experimentales.
\vskip1.000000\baselineskip
Cinética del crecimiento tumoral
neto tras la administración in vivo de IB01211 en
xenoinjertos de tumor de mama humano (línea celular
MX-1)
\newpage
Cinética del crecimiento tumoral
neto tras la administración in vivo de IB01211 en
xenoinjertos de tumor de colon humano (línea celular
HT-29)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cinética del crecimiento tumoral
neto tras la administración in vivo de IB01211 en
xenoinjertos de tumor de pulmón de células no pequeñas
humano (línea celular
LX-1)
En conclusión, el compuesto IB01211, con una
dosis máxima tolerada (DMT) correspondiente de 3,5 mg/kg en ratones
CD-1 convencionales, demostró un efecto antitumoral
significativo in vivo frente a un tumor de pulmón de células
no pequeñas humano a una dosis de 0,43 DMT, y mostró una tendencia a
la significación frente a un tumor de mama a una dosis de 0,29 DMT,
pero frente a un tumor de colon a un dosis de 0,14 DMT.
<110> Instituto Biomar SA
\hskip1cmRomero, Paco
\hskip1cmMalet, Leyre
\hskip1cmCanedo, Librada Maria
\hskip1cmFernando Reyes, Jose
\hskip1cmCuevas, Carmen
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Nuevos depsipéptidos citotóxicos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> wPP288234
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> Documento PCT/GB2004/002694
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
23-06-2004
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> Documento GB0314726.1
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
24-06-2003
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1329
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Thermoactinomyces sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_feature
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (175)..(175)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> nucleótido desconocido
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
ciano, hidroxilo, nitro, azido, alquilo sustituido o no sustituido,
alquilideno sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo
heterocíclico sustituido o no sustituido y acilo sustituido o no
sustituido;
los grupos R_{3} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
ciano, hidroxilo, nitro, azido, alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no
sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o
no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y
acilo sustituido o no sustituido;
los grupos R_{4} se seleccionan cada uno
independientemente de NR_{2}, O y S; y
los grupos R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
alcoxilo sustituido o no sustituido y acilo sustituido o no
sustituido,
o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo.
\newpage
2. El compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la siguiente fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, azido, alquilo sustituido o no
sustituido, alquilideno sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido,
alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y acilo
sustituido o no
sustituido;
los grupos R_{3} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
ciano, hidroxilo, nitro, azido, alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no
sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o
no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido y
acilo sustituido o no sustituido;
los grupos R_{4} se seleccionan cada uno
independientemente de NR_{2}, O y S; y
los grupos R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
alcoxilo sustituido o no sustituido y acilo sustituido o no
sustituido.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que R_{1} se seleccionan cada uno independientemente de
alquilo sustituido o no sustituido y alquilideno sustituido o no
sustituido.
4. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente de H y alquilo sustituido o no sustituido.
5. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} se seleccionan cada
uno independientemente de H y arilo sustituido o no sustituido.
6. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{4} son cada uno O.
\newpage
7. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que tiene la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un estereoisómero
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, que
tiene la siguiente estereoquímica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para producir un compuesto
según se define en la reivindicación 1, que comprende sintetizar un
fragmento de oxazol/tiazol/imidazol e introducir un fragmento
aminoacídico.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 1, que comprende cultivar una cepa de un
microorganismo que puede producirlo.
\newpage
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el compuesto preparado es IB-01211 de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento según las reivindicaciones
10 u 11, en el que el microorganismo es un actinomiceto.
13. Un procedimiento según la reivindicación
12, en el que el microorganismo es la cepa de cultivo
sustancialmente pura ES7-008, disponible con el
número de registro CECT 3358, de la Colección Española de Cultivos
Tipo en la Universidad de Valencia, España.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables
del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptables.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, o una sal o un estereoisómero
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer.
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