ES2273493T3 - Uso de preparados para la aplicacion de agentes antisepticos y/o agentes que favorecen la curacion de heridas al tracto respiratorio inferior. - Google Patents
Uso de preparados para la aplicacion de agentes antisepticos y/o agentes que favorecen la curacion de heridas al tracto respiratorio inferior. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de agentes antisépticos y/o agentes que favorecen la curación de heridas en la fabricación de un preparado farmacéutico para la prevención o el tratamiento de infecciones en el tracto respiratorio inferior, el tratamiento de heridas en el tracto respiratorio inferior y/o para remodelación y reparación de tejido funcional en el tracto respiratorio inferior, en el que el preparado contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos uno de dichos agentes combinada con un portador particulado y en el que dicho agente o agentes están presentes en la parte interior y exterior de dicho portador.
Description
Uso de preparados para la aplicación de agentes
antisépticos y/o agentes que favorecen la curación de heridas al
tracto respiratorio inferior.
La invención concierne al uso de agentes con
propiedades antisépticas y/o que favorecen la curación de heridas
en la fabricación de un preparado farmacéutico para la prevención o
el tratamiento de infecciones en el tracto respiratorio inferior,
el tratamiento de heridas en el tracto respiratorio inferior y/o
para remodelación y reparación de tejido funcional en el tracto
respiratorio inferior, en el que la preparación contiene una
cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos uno de dichos
agentes combinado con un portador particulado y en el que dicho
agente o agentes están presentes en la parte interior y en la
exterior de dicho portador.
Se conocen una pluralidad de diferentes agentes
antibióticos y antisépticos para el tratamiento tópico de
enfermedades infecciosas. Un inconveniente decisivo de los agentes
antibióticos es que las bacterias infecciosas muestran resistencias
primarias, y pueden adquirir resistencias secundarias, contra estos
agentes. Además, los antibióticos conllevan bastante a menudo a la
sensibilización del paciente. El uso, por ejemplo, de antisépticos
que liberan halógenos tales como povidona yodada, también conocido
como polividona yodada o PVP-yodada, es decir, el
complejo
poli(1-vinil-2-pirrolidin-2-ona)
yodo, puede prevenir resistencias. Los agentes antisépticos también
son mucho más raramente alergénicos comparados con los
antibióticos.
Actualmente, las enfermedades infecciosas del
tracto respiratorio se tratan con antibióticos. La aplicación de
agentes antibióticos por vía del tracto respiratorio ha sido objeto
de varias revisiones y artículos con énfasis sobre el tracto
respiratorio inferior. Ramsey y col., por ejemplo, describen la
administración intermitente de tobramicina inhalada en pacientes
con fibrosis quística en "The New England Journal of Medicine",
Volumen 340, Número 1, 1999, págs. 23-30. La
generación de aerosoles de imipenem/cilastatina para prevenir la
lesión pulmonar aguda inducida por pseudomonas ha sido investigada
por Wiener-Kronish en "Journal of Antimicrobiol
Chemotherapy" (1996) 38, págs. 809-818.
Aplicaciones pulmonares de diferentes agentes antibióticos, como
benzilpenicilina, tobramicina o amikacina, para el tratamiento de
enfermedades infecciosas se describen por Schreier en varias
revisiones recientes, por ejemplo en "Medical applications of
liposomes", Papahadjopoulos y Lesic (eds.), Elsevier 1998. Sin
embargo, el tratamiento con antibióticos conduce a las
complicaciones conocidas por las personas expertas. Por ejemplo,
pacientes que padecen bronquitis aguda o crónica son tratados a
menudo con antibióticos para aliviar los síntomas. A menudo esto
conlleva meramente a resistencias de las bacterias responsables de
los síntomas. Muchas enfermedades del tracto respiratorio están
causadas por virus. Los antibióticos son ineficientes en este tipo
de casos, y los pacientes de este tipo no se curan de las
infecciones. El uso de antisépticos y/o agentes que favorecen la
curación de heridas para aplicación externa a humanos y animales se
describe en nuestra patente anterior EP 0 639 373. Específicamente,
en ella se muestra que las preparaciones de liposomas de
PVP-yodada son aplicables tópicamente a las partes
externas del ojo. Estas preparaciones generalmente toman la forma
de una crema, un ungüento, una loción, un gel o una formulación en
gotas. Los liposomas son portadores de fármacos bien conocidos y
por lo tanto la aplicación de medicamentos en forma liposomal ha
sido objeto de investigación durante bastante tiempo. Una visión de
conjunto concerniente al suministro pulmonar de fármacos
encapsulados en liposomas en terapia de asma se proporciona por la
publicación "Pulmonary delivery of liposomes" (H. Schreier, en
"Journal of Controlled Release", 24, 1993, págs.
209-223). En ella se muestran la caracterización
fisicoquímica de aerosoles de liposomas y también sus aplicaciones
terapéuticas al tracto respiratorio. Fármacos que han sido
investigados para suministro pulmonar por vía de liposomas incluyen,
por ejemplo, agentes anticancerígenos, péptidos, enzimas,
compuestos anti-asmáticos y
anti-alérgicos y, como se menciona anteriormente,
también antibióticos. La formulación de aerosoles de liposomas o
aerosoles de polvo de liposomas que usan, por ejemplo, un inhalador
de polvo seco también ha sido descrita
por H.
por H.
Schreier en "Formulation and in vitro
performance of liposome powder aerosols" (S.T.P. Pharma Sciences
4, 1994, págs. 38-44).
Aunque se ha prestado mucha atención a liposomas
como portadores de fármacos, como se puede ver por los citados
documentos, parece que no hay técnica anterior relativa a liposomas
y otras materias compuestas de partículas como portadores de
antiinflamatorios, antisépticos y/o agentes que favorecen la
curación de heridas para aplicaciones en el cuerpo, especialmente
en el tracto respiratorio inferior, que incluye la tráquea, los
bronquios y los alvéolos.
Algo de la técnica anterior citada previamente
concierne a preparados de liposomas. Se debería entender que
existen portadores de fármacos alternativos de un carácter
particulado similar. Estos portadores de fármacos se pueden usar a
menudo -y también en el contexto de esta invención- en lugar de
liposomas e incluyen microesferas (que comprenden generalmente
polímeros lipófilos), nanopartículas, "Partículas Porosas
Grandes" y moléculas de sustancia medicinal revestidas
individualmente, por ejemplo, hechas usando técnicas de deposición
por láser pulsado (PLD). Estos métodos PLD se pueden usar para
aplicar revestimientos a polvos medicinales y para modificar las
propiedades superficiales y la tasa de liberación de una diversidad
de sistemas medicinales.
Cuando se hace referencia en lo sucesivo a
liposomas o portadores particulados, se ha de entender que esto es
para incorporar también portadores alternativos de este tipo.
\newpage
Se sabe en la técnica que la administración de
partículas inhalables al tracto respiratorio se puede conseguir por
nebulización o generación de aerosoles de las preparaciones de
liposomas, microesferas, Partículas Porosas Grandes, PLD o
nanopartículas o por inhalación de polvo seco de la preparación
respectiva.
Parece que hay una marcada reticencia en la
técnica a aplicar desinfectantes en partes interiores del cuerpo,
excepto quizás en casos extremos de complicaciones sépticas con
peligro para la vida.
Generalmente, parece que se prefieren las
preparaciones antibióticas, incluso a la vista de sus
inconvenientes anteriormente descritos.
Un objeto de la invención actual es proporcionar
un antiséptico y/o una preparación que favorece la curación de
heridas, bien tolerados, fácilmente aplicables, que proporcionan
liberación prolongada y efecto tópico prolongado del agente activo
en el tracto respiratorio inferior.
Según la invención este objetivo se alcanza
porque la preparación comprende al menos un antiséptico y/o un
agente que favorece la curación de heridas en la forma de una
preparación de portador particulado, como se define en la
reivindicación independiente 1.
Las reivindicaciones dependientes definen
realizaciones ventajosas adicionales de la invención.
En el contexto de esta invención, se entiende
que los agentes antiinflamatorios incluyen agentes antisépticos y
agentes de curación de heridas, como se definen a continuación.
En el contexto de esta invención, se entiende
que los agentes antisépticos incluyen los agentes desinfectantes
que son farmacéuticamente aceptables y adecuados para el tratamiento
del tracto respiratorio inferior en la medida que pueden ser
formulados en conformidad con la invención.
Más específicamente, agentes antisépticos
incluyen entre otros compuestos que liberan oxígeno y halógenos;
compuestos metálicos, por ejemplo compuestos de plata y mercurio;
desinfectantes orgánicos que incluyen entre otros compuestos que
liberan formaldehído, alcoholes, fenoles que incluyen alquil- y aril
fenoles así como fenoles halogenados, quinolinas y acridinas,
hexahidropirimidinas, compuestos de amonio cuaternario y sales de
iminium, y guanidinas.
Agentes de curación de heridas comprenden
agentes que favorecen la granulación y epitelización tales como
dexpantenol, alantoínas, azulenos, taninos, y compuestos del tipo de
vitamina B.
La invención está basada en el hecho
sorprendente de que portadores particulados, especialmente
liposomas, pero también microesferas, nanopartículas y moléculas de
sustancias medicinales revestidas, son muy adecuados como
portadores para agentes antisépticos, especialmente para povidona
yodada y para agentes que favorecen la curación de heridas, para
aplicación al tracto respiratorio inferior.
Las preparaciones según esta invención permiten
liberación prolongada del agente o agentes, y proporcionan una
actividad extendida y tópica en el lugar de acción deseado por
interacción con las superficies celulares.
En otro aspecto, la invención se basa en un
hecho adicional sorprendente e inesperado. Se sabe bien en la
técnica que la formación de nuevos tejidos corporales puede causar
problemas. Así, se sabe que la reparación de tejido corporal se
puede acompañar por la formación de tejido de cicatriz, que puede
ser funcionalmente y/o estáticamente nocivo, o al menos indeseable.
La hiperqueratosis y la proliferación incontrolada de tejido pueden
causar grave perjuicio, que conlleva a disfunciones y,
evidentemente, puede ser también estéticamente indeseable. Después
de infecciones e inflamaciones, el tejido que se cura o vuelve a
crecer puede producir neoplasmas e intercrecimiento. Así pues, se
sabe bien en la técnica que en la curación de enfermedades, la
apropiada remodelación del tejido es no sólo deseable, sino de hecho
necesaria.
Se ha descubierto ahora sorprendentemente que el
uso de agentes antiinflamatorios, singularmente o en combinación
con otros agentes de este tipo, conlleva marcadamente a menos
formación de tejido corporal indeseable en el curso de la
reparación de tejido y otros procesos de crecimiento de tejido. Así,
la formación de tejidos de cicatriz se reduce en la piel, pero
también en mucosas y en otros tejidos tales como músculo o tejidos
de órganos internos. La hiperqueratosis se puede suprimir
completamente, y el intercrecimiento, o la formación de neoplasma
en la curación de enfermedades infecciosas también se reduce
altamente.
Un objeto conseguido por la invención concierne
por lo tanto a la reparación mejorada de tejido en el cuerpo. La
invención consigue esto por la aplicación de agentes
antiinflamatorios, en la forma de un preparado de portador
particulado como se define en las reivindicaciones
independientes.
El preparado antiinflamatorio, antiséptico y/o
de curación de heridas se puede administrar al tracto respiratorio
por un agente de nebulización cargado del preparado de portador
particulado o por inhalación de polvo seco del preparado
respectivo. Por ejemplo, se puede hacer un preparado de liposomas
cargando liposomas con PVP yodada en un procedimiento
convencional.
También es posible compactar los liposomas
cargados, opcionalmente junto con materiales auxiliares, tales como
azúcares de bajo peso molecular, preferiblemente lactosa, a una
reserva de medicamento sólido bien compactado. Esta reserva de
medicamento puede ser erosionada o micronizada o tratada de otras
maneras para producir el polvo en forma de partículas. El preparado
de liposomas resultante se puede administrar por inhalación del
preparado en la forma de un aerosol de polvo, como se describe, por
ejemplo, en "Acute Effects of Liposome Aerosol Inhalation on
Pulmonary Function in Healthy Human Volunteers" (Thomas y col.,
Preliminary report, Volumen 99, 1991, págs.
1268-1270). Las presiones para preparar la reserva
de medicamento sólido bien compactada están preferiblemente en el
intervalo de 50-500 MPa. Una reserva de medicamento
de este tipo se describe en el documento WO 94/14490 y un
dispositivo para administración se describe en el documento WO
93/24165.
La naturaleza o constitución de los liposomas
generalmente no es crítica. El preparado de liposomas como se
describe, por ejemplo, en el documento EP 0 639 373 se puede
administrar por inhalación como un aerosol.
Los preparados según esta invención no solo
contienen el agente activo, como povidona yodada, encapsulado en el
portador particulado, especialmente en liposomas. También hay una
cantidad de agente que no está contenido dentro del portador. Los
preparados según la invención a menudo muestran un marcado efecto
inicial que se observa además de la liberación más lenta,
prolongada del agente activo a partir del portador. Este efecto se
observa especialmente cuando el portador comprende liposomas. Sin
desear estar ligados a ninguna explicación teórica, se supone
actualmente que además del agente activo encapsulado en la parte
interior de los liposomas, algo de agente activo está presente en
la parte exterior de los liposomas, y probablemente débilmente
ligado a la superficie exterior de los liposomas. Esto podría ser
debido a la asociación de moléculas de agente activo a la membrana
liposomal, o podría ser debido a que las moléculas de agente activo
forman una capa sobre la superficie liposomal, capa que reviste
parcialmente o incluso totalmente el liposoma externamente. El tipo
y la cantidad de este efecto inicial del agente pueden estar
influenciados, por ejemplo, por la elección de los parámetros de
concentración.
Las sustancias anfifílicas que generalmente se
conocen en la técnica anterior que forman membranas de liposomas se
pueden emplear en el contexto de la invención siempre que sean
farmacéuticamente aceptables para la aplicación que se pretende.
Actualmente, se prefieren los sistemas formadores de liposomas que
comprenden lecitina. Los sistemas de este tipo pueden comprender
lecitina de semilla de soja hidrogenada junto con colesterol y
succinato disódico hexahidratado; actualmente se prefiere
específicamente usar lecitina de semilla de soja hidrogenada como
único agente formador de membrana.
Los métodos conocidos de la técnica anterior
para la formación de estructuras de liposomas se describen en los
documentos anteriormente citados y se pueden usar generalmente en el
contexto de la invención. En términos generales, estos métodos
comprenden agitación mecánica de una mezcla adecuada que contiene la
sustancia formadora de membrana y agua o una solución acuosa. Se
prefiere filtración a través de membranas adecuadas en la formación
de un tamaño de liposoma sustancialmente uniforme.
El tamaño medio de los liposomas según esta
invención puede variar sobre un amplio intervalo, generalmente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 50 \mum, preferiblemente en el
intervalo de 1 a 30 \mum de diámetro. Para soluciones diámetros
medios más pequeños, por ejemplo diámetros de aproximadamente 100
nm, pueden ser más adecuados.
Los liposomas según esta invención tienen un
tamaño sustancialmente uniforme en el intervalo entre
aproximadamente 20 y 30 \mum de diámetro para aplicación a la
tráquea, en el intervalo entre aproximadamente 10 y 20 \mum de
diámetro para aplicación a los bronquios y entre aproximadamente 1 y
6 \mum, especialmente entre 2 y 5 \mum de diámetro para
aplicación a los alvéolos.
Cuando se usan portadores particulados
alternativos, generalmente se preparan como se sabe en la técnica.
Así, se hacen microesferas que se usan para suministrar un intervalo
muy amplio de agentes terapéuticos o cosméticos como se describe
por ejemplo en el documento WO 95/15118.
En algunos casos se pueden usar nanopartículas,
siempre que se puedan cargar con una cantidad suficiente de agente
activo y se puedan administrar al tracto respiratorio inferior según
esta invención. Se pueden preparar según los métodos conocidos en
la técnica, como se describen, por ejemplo, por Heyder (GSF Munich)
en "Drugs delivered to the lung". Abstracts IV, Hilton Head
Island Conference, Mayo de 1998.
Para la formación de preparados particulados
según esta invención, también son adecuados métodos que usan un
aparato de deposición por láser de impulsos (PLD) y una diana
polimérica para aplicar revestimientos a los polvos medicinales en
un procedimiento no acuoso corto. Éstos han sido descritos, por
ejemplo, por Talton y col., "Novel Coating Method for Improved Dry
Delivery". Univ. de Florida UF 1887 (1998).
Un sistema de suministro adecuado adicional
emplea Partículas Porosas Grandes como se describe por David A.
Edwards y col., en "Large Porous Particles for Pulmonary Drug
Delivery" (Science. 20 Junio de 1997, Vol. 276, págs.
1868-1871). El tamaño medio de las Partículas
Porosas Grandes según esta invención puede estar, por ejemplo, en
el intervalo entre aproximadamente 5 y 20 \mum de diámetro para
aplicación a los alvéolos.
\newpage
Agentes antiinflamatorios preferidos comprenden
agentes antisépticos y agentes que favorecen la curación de heridas
como sustancias singulares o combinadas entre sí.
Agentes antisépticos preferidos comprenden las
sustancias farmacéuticas bien conocidas que proporcionan efecto
rápido, un amplio intervalo de actividad, baja toxicidad sistémica y
buena compatibilidad con los tejidos. Se pueden seleccionar, por
ejemplo, entre el grupo que comprende compuestos metálicos,
compuestos fenólicos, detergentes, yodo y compuestos de yodo. Un
agente antiséptico específicamente preferido es povidona yodada.
Agentes preferidos que favorecen la curación de
heridas comprenden sustancias que se han descrito en la
bibliografía para una aplicación de este tipo. Agentes de este tipo
preferidos incluyen sustancias que se sabe que favorecen la
epitelización. Éstas incluyen vitaminas, específicamente del grupo
de vitamina B, alantoína, algunos azulenos, etc.
Algunas realizaciones de la invención altamente
preferidas actualmente comprenden agentes antiinflamatorios o
combinaciones de agentes de este tipo que muestran efectos
beneficiosos en reparación de tejidos, especialmente con respecto a
remodelación de tejidos funcional y estética. En estas
realizaciones, el agente activo es a menudo un antiséptico, tal
como PVP-yodada, o un antibiótico.
En realizaciones preferidas, los preparados de
la invención que contienen antiinflamatorios, especialmente
antisépticos y/o agentes que favorecen la curación de heridas pueden
comprender agentes adicionales tales como agentes anestésicos.
Preparados de la invención también pueden contener agentes usuales
adicionales, que incluyen adyuvantes y aditivos, antioxidantes,
agentes conservantes o agentes que aportan consistencia tales como
aditivos que ajustan la viscosidad, emulgentes, etc.
Generalmente, las concentraciones en la
preparación, tamaños de partícula, cargas de agentes activos, etc.
se seleccionarán para dichos portadores alternativos para que
correspondan básicamente a los parámetros cuestionados en este
documento con respecto a los preparados de liposoma. Seleccionar y
proporcionar el parámetro de este tipo, basado entre otras en la
experimentación directa, está claramente dentro de la capacidad de
un trabajador normal experimentado en esta técnica.
Un uso de los preparados de liposomas de la
invención altamente preferido actualmente está en el tratamiento de
infecciones del tracto respiratorio inferior que incluye tráquea,
bronquios y alvéolos, especialmente cuando los preparados de
liposomas contienen povidona yodada. También en esta indicación, los
preparados antisépticos de la invención, especialmente los que
contienen PVP yodada tienen la gran ventaja de no causar
resistencias y conllevan a muchas menos reacciones alérgicas, al
tiempo que permiten una terapia muy eficiente respecto al coste con
un amplio espectro de efectos. Un preparado de liposomas de povidona
yodada según esta invención es eficaz, por ejemplo, contra virus.
Adicionalmente, una preparación de liposomas de un agente
microbicida tal como povidona yodada proporciona liberación
prolongada del agente desde los liposomas suministrando el agente a
las regiones pulmonares, por ejemplo a las regiones alveolares del
pulmón. Esto conlleva a un efecto extendido de la sustancia
antimicrobiana, y así a aplicación menos frecuente, en comparación
con los preparados antisépticos usuales en solución.
La presente invención también es útil en el
tratamiento de enfermedades infecciosas o para el alivio de
enfermedades tales como infecciones de VIH que se acompañan de
infecciones oportunistas. También se pueden tratar según la
invención pacientes que tienen el sistema inmune suprimido, por
ejemplo, después de trasplantes de órganos. En particular, se
pueden tratar con preparado de povidona yodada según la invención
bronquitis aguda y crónica, neumonía, bronquiectasia, fibrosis
quística, difteria, tuberculosis.
Uso adicional altamente preferido es en
reparación de tejidos, especialmente en remodelación de tejidos
funcional y estética.
Los preparados según esta invención pueden tomar
una diversidad de formas, que son adecuadas para administración por
vía del tracto respiratorio inferior, incluyendo formulaciones
sólidas o líquidas farmacéuticamente aceptables, que son adecuadas
para generación de partículas inhalables. Preparados según esta
invención pueden estar por tanto en la forma de aerosol (polvo) o
en la forma de un depósito de medicamento sólido compactado,
preferiblemente un comprimido de anillo, más preferiblemente una
cápsula de gelatina, un polvo, un atomizado, una emulsión, una
dispersión, una suspensión, o incluso una solución que contiene el
portador y agente o agentes.
Generalmente, la cantidad de agentes activos en
un preparado de la invención se determinará por el efecto deseado,
por una parte, y la capacidad de vehiculación del preparado portador
para el agente, por otra parte.
Para preparados de la invención con grandes
cantidades de agentes activos o dosificaciones altas de agente
activo, se prefieren preparados o aerosoles nebulizados a polvos o
aerosoles de polvo. En términos generales, la cantidad de agente
activo en un preparado portador de la invención puede oscilar en
concentraciones entre el límite inferior de efectividad del agente
y la máxima carga del agente en el respectivo preparado
portador.
Más específicamente, para un agente antiséptico,
tal como povidona yodada, una solución o dispersión en un preparado
portador de la invención, especialmente cuando el portador es un
preparado de liposomas, puede contener entre 0,1 y 10 g de agente
en 100 g de preparado. Un preparado de este tipo contendrá entonces
típicamente entre 1 y 5 g de sustancia formadora de membrana de
liposoma, especialmente lecitina, por 100 g de preparado.
Un preparado de aerosol o atomizado de la
invención comprenderá a menudo hasta 50 mg, pero podría comprender
hasta o por encima de 100 mg, de formulación de agente activo
liposomal y se puede administrar, por ejemplo, en dosis de 5
atomizados, conteniendo cada una 20 mg de formulación de agente
activo liposomal.
El preparado comprenderá típicamente al menos
10% en peso de agente activo tal como PVP-yodada en
los liposomas (o partículas portadoras alternativas) cargados, pero
puede comprender hasta 50% en peso o incluso más de agente activo.
Cuando el agente activo es PVP-yodada, la cantidad
de yodo disponible generalmente será aproximadamente 10% en peso
(basado en PVP-yodada).
Formulaciones más específicas son evidentes a
partir de los ejemplos de realizaciones.
Las características y ventajas de esta invención
se harán evidentes con más detalle a partir de la descripción que
sigue de realizaciones preferidas. En estas realizaciones, que
incluyen un mejor modo, se ejemplifica povidona yodada como agente
antiséptico y se eligen liposomas como portador. Sin embargo, esto
no se debería interpretar como una restricción de esta invención a
agentes antisépticos o, entre agentes antisépticos, a povidona
yodada, y/o a liposomas como el portador, aunque tales preparados
sean específicamente preferidos.
Un método preferido para producir los liposomas
de la invención se puede describir generalmente como sigue:
Los componentes que forman la membrana lipídica,
por ejemplo lecitina, se disuelven en un disolvente adecuado tal
como cloroformo o una mezcla 2:1 de metanol y cloroformo y se
filtran en condiciones estériles. Entonces, se produce una película
lipídica sobre un sustrato estéril de mucha superficie, tal como
perlas de vidrio, por evaporación controlada del disolvente. En
algunos casos, puede ser suficiente formar la película en la
superficie interna del recipiente usado en la evaporación del
disolvente, sin usar un sustrato específico para aumentar la
superficie.
Se prepara un sistema acuoso a partir de
componentes electrolíticos y de los agentes activos (uno o más) que
se han de incorporar en el preparado de liposomas. Un sistema acuoso
de este tipo puede comprender, por ejemplo, 10 mmol/l de
hidrógenofosfato sódico y 0,9% de cloruro sódico, a pH 7,4; el
sistema acuoso comprenderá adicionalmente al menos la cantidad
deseada de agente activo, que es povidona yodada en los ejemplos de
las realizaciones. A menudo, el sistema acuoso comprenderá una
cantidad en exceso de agente o agentes.
Los liposomas generalmente se forman agitando
dicho sistema acuoso en la presencia de dicha película formada por
los componentes lipídicos. En esta etapa, se pueden añadir aditivos
adicionales para mejorar la formación de liposomas; por ejemplo, se
puede añadir colato sódico. La formación de liposomas también puede
ser influenciada por acción mecánica tal como filtración a presión,
por ejemplo, a través de membranas de policarbonato, o
centrifugando. Generalmente, la dispersión bruta de liposomas se
lavará, por ejemplo, con solución electrolítica como se usó en la
preparación de la solución anteriormente descrita de agente
activo.
Cuando se han obtenido y lavado liposomas con la
distribución de tamaño requerida, se pueden volver a dispersar en
una solución electrolítica como ya se ha descrito, que también
comprende a menudo azúcares tales como sacarosa o un sustituto de
azúcar adecuado. La dispersión se puede secar por congelación, y se
puede liofilizar. Previamente a su uso, se puede reconstruir por
adición de agua y agitación mecánica adecuada a la temperatura de
transición del componente lipídico que, por ejemplo, para lecitina
de semilla de soja hidrogenada es 55ºC.
En los Ejemplos siguientes, se usó lecitina de
semilla de soja hidrogenada (EPIKURON (TM) 200 SH obtenible de
Lukas Meyer, Alemania o PHOSPOLIPON (TM) 90 H obtenible de
Nattermann Phospholipid GmbH, Alemania). Sin embargo, se pueden
usar en su lugar otras sustancias formadoras de membrana de
liposomas farmacéuticamente aceptables, y la persona experta en la
materia encontrará fácil seleccionar sistemas formadores de
liposomas alternativos adecuados a partir de lo que se ha descrito
en la técnica anterior.
Ejemplo de Realización
I
En un matraz de vidrio de 1000 ml, provisto de
perlas de vidrio para aumentar la superficie, se disolvieron 51,9
mg de colesterol y 213 mg de lecitina de semilla de soja hidrogenada
en una cantidad suficiente de una mezcla de metanol y cloroformo en
una relación de 2:1. Se evaporó entonces el disolvente en vacío
hasta que se formó una película en la superficie interna del matraz
y sobre las perlas de vidrio.
Se disolvieron separadamente 2,4 g de PVP yodada
(que contenían aproximadamente 10% de yodo disponible) en 12 ml de
agua.
Nuevamente en un recipiente separado, se
disolvieron 8,77 g de cloruro sódico y 1,78 g de
Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O en 400 ml de agua. Se añadió agua
adicional hasta un volumen total de 980 ml, y entonces, se añadieron
aproximadamente 12 ml de ácido clorhídrico 1N para ajustar el pH a
7,4. Esta solución se rellenó con agua hasta 1000 ml
exactamente.
En un cuarto recipiente, se disolvieron 900 mg
de sacarosa y 57 mg de succinato disódico en 12 ml de agua.
Se añadió entonces la solución de PVP yodada a
la película lipídica en el matraz y se agitó la mezcla hasta que se
disolvió la película. La formulación de liposomas resultante se
separó de los lípidos hidratados en el matraz. Se centrifugó el
producto y se desechó el líquido sobrenadante. Se añadió la
solución de sacarosa de 12 ml y se centrifugó nuevamente el
producto. A continuación se desechó nuevamente el líquido
sobrenadante. En esta etapa, se podría llevar a cabo un paso de
lavado adicional, usando la solución de sacarosa o la solución
tampón de cloruro sódico.
Después del último paso de centrifugación y
desecho del sobrenadante, se añadieron 12 ml de solución tampón de
cloruro sódico, y se distribuyeron en el mismo producto
homogéneamente los liposomas. El producto se distribuyó entonces en
viales que contenían cada uno 2 ml de dispersión de liposomas, y los
viales se sometieron entonces a un paso de secado por
congelación.
Después del secado por congelación, cada vial
comprendió aproximadamente 40 mg de sólidos.
El método del Ejemplo de Realización I tiene un
inconveniente menor porque la solución de PVP yodada usada, debido
al alto porcentaje de sólidos, es bastante viscosa y por ello más
difícil de manejar.
Ejemplo de Realización
II
En un matraz de 2000 ml provisto de perlas de
vidrio para aumentar la superficie, se disolvieron 173 mg de
lecitina de semilla de soja hidrogenada y 90 mg de succinato
disódico en 60 ml aproximadamente de una mezcla metanol/cloroformo
en una relación de 2:1. Se retiró el disolvente en vacío hasta que
se formó una película.
Se disolvieron 4 g de PVP yodada (10% de yodo
disponible) en 40 ml de la solución tampón de cloruro sódico
descrita en el Ejemplo de Realización I, y se añadieron a la
película lipídica en el matraz. Entonces se agitó el matraz hasta
que se disolvió la película y se formaron liposomas.
Se centrifugó el producto y se desechó el
líquido sobrenadante.
A las bolas de liposoma así producido, se
añadieron 40 ml más de solución tampón de cloruro sódico, y se
repitió el paso de centrifugación. Se desechó nuevamente el
sobrenadante. En esta etapa, se podría repetir el paso de lavado si
fuera necesario.
Después del paso final de centrifugación y
decantación, se añadieron nuevamente 40 ml de solución tampón de
cloruro sódico a los liposomas precipitados. La dispersión homogénea
se distribuyó entonces en viales, conteniendo cada vial
aproximadamente 2 ml de dispersión de liposomas, y los viales se
sometieron entonces a un paso de secado por congelación. Esto
produjo aproximadamente 200 mg por vial de sólidos secados por
congelación.
Como el del Ejemplo de Realización I, el método
anteriormente descrito usa un paso de hidratación después de la
formación de película en la presencia de disolventes orgánicos y
apunta a tasas de inclusión de 5 a 15%. Estos métodos generalmente
producen liposomas bastante grandes y a menudo multilamelares.
Los métodos anteriormente descritos se pueden
modificar por medio de un paso de filtración a alta presión a
través de una membrana adecuada tal como una membrana de
policarbonato después de que se han formado los liposomas brutos o
después de cualquiera de los pasos de lavado posteriores o
directamente usando homogeneización de alta presión. Esto produce
liposomas más pequeños, unilamelares con cantidades aumentadas de
agente encapsulado.
En lugar de homogeneización de alta presión, se
pueden emplear otros métodos conocidos de la técnica anterior para
proporcionar liposomas de tamaño pequeño uniforme.
Ejemplo de Realización
III
Se preparó una cápsula de gelatina, que es
adecuada para la generación de partículas inhalables, a partir de 20
g de liposomas de povidona yodada que contenían material liofilizado
según el método de preparación general anteriormente mencionado y
20 mg de lactosa aplicando presiones de hasta 500 MPa. A partir de
la cápsula dura obtenida se generó un polvo o aerosol de polvo por
métodos de erosión usando un inhalador de polvo
(Inhalador-Orbital por Brin Tech Internacional
Ltd).
También es posible preparar realizaciones
similares a las anteriormente descritas, que comprenden un agente
capaz de favorecer la curación de heridas, en lugar de y no además
de, del agente antiséptico tal como, por ejemplo, povidona yodada
descrita en los ejemplos de realizaciones anteriores. Sin embargo,
actualmente se prefiere usar un agente (si es el caso) que favorece
la curación de heridas además del agente antiséptico.
Para la aplicación a un paciente de los
preparados de la invención, se pueden usar sistemas conocidos,
tales como inhaladores, inhaladores de polvo, dispositivos de dos
cámaras de gas a presión, dispensadores de atomización de
aerosoles, nebulizadores, compresores, etc.
Ejemplo de Realización
IV
Preparados liposómicos se transformaron en
aerosoles por vía de un nebulizador impulsado por aire. La
producción y las características de los aerosoles de liposomas con
el nebulizador han sido previamente descritas. Las gotas
resultantes tenían un diámetro aerodinámico másico medio de
aproximadamente 2,4 \mum y por lo tanto eran adecuadas para
deposición en la región alveolar.
Usando preparados de la invención, se llevaron a
cabo entonces pruebas de eficiencia como sigue:
Ésta fue una prueba in vitro del efecto
bactericida proporcionado por un preparado de liposoma de povidona
yodado de la invención. La prueba se basó en la prueba de suspensión
cuantitativa según se describe en "Richtlinien der Deutschen
Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie", 1989. En esta
prueba, el agente bactericida se usa para matar Staphylococcus
aureus (ATCC 29213), un problema importante en higiene
hospitalaria.
El preparado de liposoma usado fue el del
Ejemplo de Realización I. A diferentes tiempos de contacto entre 1
y 120 minutos, se determinó la concentración mínima del preparado en
agua que era capaz de matar a los estafilococos.
Los resultados se muestran en Tabla 1.
| Tiempo de Contacto (Minutos) | Concentración Bactericida |
| 1, 2, 3, 4 | \geq 0,060% |
| 5, 30, 60 | \geq 0,015% |
| 120 | \geq 0,007% |
Los resultados muestran que a tiempos de
contacto cortos (entre 1 y 4 minutos) la concentración bactericida
es tan baja como 0,06% y que a tiempos de contacto largos (120
minutos) la concentración bactericida puede ser tan baja como
0,007%.
Se ha estudiado la actividad viricida y
clamidicida de PVP-yodada liposomal, en cultivos
celulares por Wutzler y col., 9th European Congress for Clinic
Microbiology and Infection Diseases, Berlín, Marzo de 1999. En
cultivos celulares PVP-yodada liposomal es altamente
efectivo contra virus del herpes simple de tipo 1 y adenovirus de
tipo 8, mientras que los experimentos de citotoxicidad a largo plazo
indicaron que la forma liposomal es mejor tolerada que
PVP-yodada acuosa por la mayoría de las líneas
celulares probadas. La PVP-yodada en forma
liposomal no es genotóxica.
Se comparó un preparado liposomal de hidrogel de
PVP-yodado al 3% con un ungüento de
PVP-yodada al 3%, en el que el agente activo no
estaba en forma liposomal. Se aplicó el agente a cultivos
estandarizados in vitro de piel de rata y explantes
peritoneales, como una exploración para la compatibilidad de tejidos
de piel y capacidad antiinfecciosa en heridas.
Se estudió la tasa de crecimiento de los
explantes cultivados después de 30 minutos de exposición e
incubación con una sustancia de prueba.
Nuevamente, la tolerancia sustancialmente mejor
del preparado liposomal se mostró claramente en los resultados, en
términos de tasa de crecimiento de peritoneo y tasa de crecimiento
de piel.
Con el ungüento, la tasa de crecimiento de
peritoneo alcanzó 85% y la tasa de crecimiento de piel alcanzó 90%;
con la formulación de hidrogel liposomal, la tasa de crecimiento de
peritoneo fue 96% y la tasa de crecimiento de piel fue 108%; estos
valores se han de comparar con los valores de 100%en una prueba de
control que usa solución de Ringer como agente.
Claims (14)
1. Uso de agentes antisépticos y/o agentes que
favorecen la curación de heridas en la fabricación de un preparado
farmacéutico para la prevención o el tratamiento de infecciones en
el tracto respiratorio inferior, el tratamiento de heridas en el
tracto respiratorio inferior y/o para remodelación y reparación de
tejido funcional en el tracto respiratorio inferior, en el que el
preparado contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de al
menos uno de dichos agentes combinada con un portador particulado y
en el que dicho agente o agentes están presentes en la parte
interior y exterior de dicho portador.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho portador particulado comprende al
menos uno de un preparado de liposomas, un preparado de
microesferas, un preparado de nanopartículas, un preparado de
Partículas Porosas Grandes, o un preparado de moléculas revestidas
con polímero por láser pulsado.
3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque el agente antiséptico se selecciona
entre compuestos que liberan oxígeno y halógenos; compuestos
metálicos, tales como compuestos de plata y mercurio;
desinfectantes orgánicos que incluyen compuestos que liberan
formaldehído, alcoholes, fenoles que incluyen alquil- y arilfenoles
así como fenoles halogenados, quinolinas y acridinas,
hexahidropirimidinas, compuestos de amonio cuaternario y sales de
iminium, y guanidinas, se selecciona preferiblemente entre el grupo
que comprende derivados de fenol tales como timol, eugenol y
hexaclorofeno, yodo y complejos de yodo, y lo más preferiblemente
es povidona yodada.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente que
favorece la curación de heridas se selecciona entre agentes que
favorecen la granulación y epitelización tales como dexpantenol,
alantoínas, azulenos, taninos o compuestos de la serie de las
vitaminas B.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
preparación contiene al menos un antiséptico y al menos un agente
que favorece la curación de heridas.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las
partículas de portador tienen un tamaño en el intervalo entre 1 y
50 \mum, preferiblemente en el intervalo entre 1 y 30 \mum, y
más preferiblemente en el intervalo entre 20 y 30 \mum de diámetro
para aplicación a la tráquea, en el intervalo entre 10 y 20 \mum
de diámetro para aplicación a los bronquios y entre 1 y 6 \mum,
especialmente entre 2 y 5 \mum, de diámetro para aplicación a los
alvéolos.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
portador, especialmente preparado de liposoma, libera el agente
durante un período de tiempo prolongado, preferiblemente un período
de tiempo prolongado de varias horas de duración, preferiblemente
liberando el agente a aproximadamente la misma tasa de liberación
durante el período de tiempo de liberación.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
preparación comprende adicionalmente al menos un agente
anestésicamente activo.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
preparado contiene aditivos y adyuvantes tales como agentes
conservantes, antioxidantes y aditivos que aportan consistencia de
forma.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, estando el preparado en una forma adecuada
para administración por vía del tracto respiratorio inferior que
comprende el portador cargado de agente activo, especialmente en la
forma de liposomas, preferiblemente en la forma de un aerosol,
especialmente en la forma de un aerosol de polvo, o en la forma de
un depósito de medicamento sólido compactado, preferiblemente un
comprimido anular, más preferiblemente una cápsula de gelatina, un
polvo, un atomizado, una emulsión, una dispersión, una suspensión o
una solución que contiene el portador y el agente o agentes en una
formulación sólida o líquida farmacéuticamente aceptable, que es
adecuada para la generación de partículas inhalables.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, estando el preparado en la forma de
una solución farmacéutica o formulación de dispersión, que
comprende:
- a)
- liposomas que comprenden de 1 a 5% en peso de una sustancia formadora de membrana de liposoma farmacéuticamente aceptable, preferiblemente lecitina; y
- b)
- de 0,1 a 10% en peso de un agente antiséptico tal como povidona yodada.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el preparado es adecuado para el
tratamiento de enfermedades infecciosas o alivio de enfermedades que
se acompañan de infecciones oportunistas o un sistema inmune
suprimido.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el preparado es adecuado para el
tratamiento de bronquitis aguda y crónica, neumonía, bronquiectasia,
fibrosis quística, difteria y/o tuberculosis.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el preparado es adecuado para
tratamientos de remodelación y reparación de tejido funcional.
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