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ES2259713T3 - Beta-amino tetrahidroimidazo(1,2-a)pirazinas y tetrahidrotriazolo (4,3-a)pirazinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes. - Google Patents

Beta-amino tetrahidroimidazo(1,2-a)pirazinas y tetrahidrotriazolo (4,3-a)pirazinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.

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Publication number
ES2259713T3
ES2259713T3 ES02749813T ES02749813T ES2259713T3 ES 2259713 T3 ES2259713 T3 ES 2259713T3 ES 02749813 T ES02749813 T ES 02749813T ES 02749813 T ES02749813 T ES 02749813T ES 2259713 T3 ES2259713 T3 ES 2259713T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
group
substituted
alkyl
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02749813T
Other languages
English (en)
Inventor
Scott D. Edmondson
Michael H. Fisher
Dooseop Kim
Malcolm Maccoss
Emma R. Parmee
Ann E. Weber
Jinyou Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23172273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2259713(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2259713T3 publication Critical patent/ES2259713T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: I en la que: Ar es fenilo el cual está insustituido o sustituido con 1-5 de R3, en los que R3 se selecciona independientemente del grupo que consta de: (1) halógeno, (2) alquilo(C1-6), el cual es lineal o ramificado y está insustituido o sustituido con 1-5 halógenos, (3) Oalquil(C1-6), el cual es lineal o ramificado y está insustituido o sustituido con 1-5 halógenos, y (4) CN; X se selecciona del grupo que consta de: (1) N, y (2) CR2; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de: (1) hidrógeno, (2) CN, (3) alquilo(C1-10), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con 1-5 halógenos o fenilo, el cual está insustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4, CO2H, y CO2alquil(C1-6), en el que el CO2alquil(C1-6) es lineal o ramificado, (4) fenilo el cual está insustituido o sustituido con 1- 5 sustituyentes independientemente seleccionados dehalógeno, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4, CO2H, y CO2alquil(C1-6), en el que el CO2alquil(C1-6)es lineal o ramificado, y (6) un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual puede ser saturado o insaturado que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, estando el heterociclo insustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, OH, halógeno, alquilo(C1-6), y Oalquil(C1-6), en el que el alquilo(C1-6) y el Oalquil(C1-6) son lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; R4 es alquilo(C1-6), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógenos, CO2H, y CO2alquil(C1-6), en el que el CO2alquil(C1-6) es lineal o ramificado; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y diastereómeros individuales del mismo.

Description

Beta-amino tetrahidroimidazo(1,2-a)pirazinas y tetrahidrotriazolo (4,3-a)pirazinas como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevención de diabetes.
Antecedentes de la invención
La diabetes se refiere a un procedimiento morboso derivado de múltiples factores causantes y caracterizados por elevados niveles de glucosa plasmática o hiperglucemia en el estado de ayuno o después de administración de glucosa durante una prueba de tolerancia de glucosa oral. La hiperglucemia persistente o incontrolada está asociada con morbilidad y mortalidad incrementadas y prematuras. A menudo la homeostasis de glucosa anormal se asocia tanto directamente como indirectamente con alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas y enfermedad hemodinámica y metabólica distinta. Por lo tanto pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 están en un riesgo especialmente incrementado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo enfermedad cardiaca coronaria, infarto, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de homeostasis de glucosa, metabolismo de lípidos e hipertensión es críticamente importante en el manejo y tratamiento clínico de diabetes mellitus.
Hay dos formas reconocidas de diabetes. En la diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), los pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. En la diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), los pacientes tienen a menudo niveles de insulina en plasma que son los mismos o incluso elevados comparados con sujetos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado un efecto estimulador de resistencia a la insulina en metabolismo de glucosa y lípidos en los tejidos principales sensibles a insulina, los cuales son tejidos adiposo, muscular y hepático, y los niveles de insulina en plasma, aunque elevados, son insuficientes para superar la resistencia pronunciada a insulina.
La resistencia a insulina no se debe ante todo a un número disminuido de receptores de insulina sino a un defecto posterior a la unión de insulina a su receptor que no se conoce aún. Esta resistencia a responsividad a insulina da como resultado activación con insulina insuficiente de captación de glucosa, oxidación y almacenamiento en músculo y represión de insulina inadecuada de lipólisis en tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el hígado.
Los tratamientos disponibles para diabetes de tipo 2, los cuales no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen limitaciones reconocidas. Mientras el ejercicio físico y las reducciones en la captación diaria de calorías mejorarán dramáticamente la afección diabética, la complacencia con este tratamiento es muy pobre debido a estilos de vida sedentarios bien afianzados y exceso de consumo de comida, especialmente de comidas que contienen altas cantidades de grasas saturadas. Incrementar el nivel plasmático de insulina mediante administración de sulfonilureas (por ejemplo tolbutamida y glipizida) o meglitinida, las cuales estimulan las células \beta-pancreáticas para segregar más insulina, y/o mediante inyección de insulina cuando sulfonilureas y meglitinida llegan a ser inefectivas, puede dar como resultado concentraciones de insulina lo suficientemente altas para estimular los tejidos muy insulinorresistentes. Sin embargo, niveles peligrosamente bajos de glucosa plasmática pueden resultar de administración de insulina o secretagogos de insulina (sulfonilureas o meglitinida), y puede tener lugar un nivel incrementado de resistencia a insulina debido a los niveles de insulina en plasma aún mayores. Las biguanidas incrementan la sensibilidad a insulina dando como resultado alguna corrección de hiperglucemia. Sin embargo, las dos biguanidas, fenformina y metformina, pueden inducir acidosis láctica y náusea/diarrea. La metformina tiene menos efectos secundarios que fenformina y se prescribe a menudo para el tratamiento de diabetes de tipo 2.
Las glitazonas (es decir 5-benciltiazolidina-2,4-dionas) son una clase más recientemente descrita de compuestos con potencial para mejorar muchos síntomas de diabetes de tipo 2. Estos agentes incrementan sustancialmente la sensibilidad en tejido muscular, hepático y adiposo en varios modelos animales de diabetes de tipo 2 dando como resultado corrección parcial o completa de los niveles plasmáticos elevados de glucosa sin aparición de hipoglicemia. Las glitazonas que se comercializan actualmente son agonistas del receptor activado proliferador de peroxisomas (PPAR), ante todo del subtipo PPAR-gamma. Se cree generalmente que el agonismo de PPAR-gamma es responsable de la sensibilización de insulina incrementada que se observa con las glitazonas. Agonistas de PPAR más recientes que se prueban para el tratamiento de diabetes de tipo II son agonistas del subtipo alfa, gamma o delta, o una combinación de éstos, y en muchos casos son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, no son tiazolidinadionas). Han tenido lugar efectos secundarios serios (por ejemplo, toxicidad hepática) con algunas de las glitazonas, tales como troglitazona.
Los procedimientos adicionales de tratar la enfermedad están aún bajo investigación. Nuevas aproximaciones bioquímicas que se han introducido recientemente o están aún bajo desarrollo incluyen tratamiento con inhibidores de alfa-glucoxidasa (por ejemplo acarbosa) e inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B).
Compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV ("DP-IV" o "DPP-IV") están también bajo investigación como fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes, y particularmente diabetes tipo 2. Véase por ejemplo el documento WO 97/40832, el documento WO 98/19998, la patente de los Estados Unidos Nº.: 5.939.560, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (10), 1163-1166 (1996); y Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (22), 2745-2748 (1996). La utilidad de inhibidores DP-IV en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 se basa en el hecho de que DP-IV inactiva fácilmente in vivo el péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP). GLP-1 y GIP son incretinas y se producen cuando se consume la comida. Las incretinas estimulan la producción de insulina. La inhibición de DP-IV conduce a una inactivación disminuida de las incretinas, y ésta en cambio da como resultado efectividad incrementada de las incretinas en estimular producción de insulina por el páncreas. La inhibición de DP-IV por lo tanto da como resultado un nivel incrementado de insulina sérica. Ventajosamente, dado que las incretinas se producen por el cuerpo sólo cuando se consume la comida, la inhibición de DP-IV no se espera que incremente el nivel de insulina en momentos inapropiados, tal como entre comidas, lo cual conduce a nivel de azúcar en la sangre excesivamente bajo (hipoglicemia). La inhibición de DP-IV se espera por lo tanto que incremente insulina sin incremento del riesgo de hipoglicemia, el cual es un efecto secundario peligroso asociado con el uso de secretagogos de insulina.
Los inhibidores de DP-IV también tienen otras utilidades terapéuticas, como se discute en el presente documento. Los inhibidores de DP-IV no se han estudiado extensivamente hasta la fecha, especialmente para utilidades diferentes de la diabetes. Se necesitan nuevos compuestos tales que se puedan encontrar inhibidores de DP-IV mejorados para el tratamiento de diabetes y potencialmente otras de enfermedades y afecciones.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos los cuales son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV ("Inhibidores de DP-IV") y los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales está implicada la enzima dipeptidilpeptidasa-IV, tales como diabetes y particularmente diabetes de tipo 2. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención de tales enfermedades en las cuales está implicada la enzima dipeptidilpeptidasa-IV.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I:
1
en la que:
Ar es fenilo el cual está insustituido o sustituido con 1-5 de R^{3}, en los que R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de:
(1)
halógeno,
(2)
alquilo(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y está insustituido o sustituido con 1-5 halógenos,
(3)
Oalquil(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y está insustituido o sustituido con 1-5 halógenos, y
(4)
CN;
X se selecciona del grupo que consta de:
(1)
N, y
(2)
CR^{2};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno,
(2)
CN,
(3)
alquilo(C_{1-10}), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con 1-5 halógenos o fenilo, el cual está insustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, R^{4}, OR^{4}, NHSO_{2}R^{4}, SO_{2}R^{4}, CO_{2}H, y CO_{2}alquil(C_{1-6}), en el que el CO_{2}alquil(C_{1-6})_{} es lineal o ramificado,
(4)
fenilo el cual está insustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, R^{4}, OR^{4}, NHSO_{2}R^{4}, SO_{2}R^{4}, CO_{2}H, y CO_{2}alquil(C_{1-6}), en el que el CO_{2}alquil(C_{1-6})es lineal o ramificado, y
(6)
un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual puede ser saturado o insaturado que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, estando el heterociclo insustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, OH, halógeno, alquilo(C_{1-6}), y Oalquil(C_{1-6}), en el que el alquilo(C_{1-6}) y el Oalquil(C_{1-6}) son lineales o ramificados y opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
R^{4} es alquilo(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógenos, CO_{2}H, y CO_{2} alquil(C_{1-6}), en el que el CO_{2}alquil(C_{1-6}) es lineal o ramificado;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos.
Una realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ia:
2
en la que X, Ar y R^{1} son como se definen en el presente documento;
y sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ib:
3
en la que Ar y R^{1} son como se definen en el presente documento;
y sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ic:
4
en la que Ar, R^{1} y R^{2} son como se definen en el presente documento;
y sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos.
En la presente invención se prefiere que Ar sea fenilo el cual está insustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consta de:
(1)
fluoro,
(2)
bromo, y
(3)
CF_{3}.
En la presente invención se prefiere más que Ar se seleccione del grupo que consta de:
(1)
fenilo,
(2)
2-fluorofenilo,
(3)
3,4-difluorofenilo,
(4)
2,5-difluorofenilo,
(5)
2,4,5-trifluorofenilo,
(6)
2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, y
(7)
4-bromo-2,5-difluorofenilo.
En la presente invención se prefiere que R^{1} se seleccione del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno, y
(2)
alquilo(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con fenilo o 1-5 fluoros.
En la presente invención se prefiere más que R^{1} se seleccione a partir del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno,
(2)
metilo,
(3)
etilo,
(4)
CF_{3},
(5)
CH_{2}CF_{3},
(5)
CF_{2}CF_{3,}
(6)
fenilo, y
(7)
bencilo.
En la presente invención se prefiere más que R^{1} se seleccione del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno,
(2)
metilo,
(3)
etilo,
(4)
CF_{3}, y
(5)
CH_{2}CF_{3}.
En la presente invención se prefiere incluso más que R^{1} sea hidrógeno o CF_{3}.
En la presente invención se prefiere que R^{2} se seleccione de:
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con 1-5 fluoros, y
(3)
fenilo, el cual está insustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, OCH_{3}, y OCF_{3}.
En la presente invención se prefiere más que R^{2} se seleccione del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno,
(2)
metilo,
(3)
etilo,
(4)
CF_{3},
(5)
CH_{2}CF_{3},
(5)
CF_{2}CF_{3,}
(6)
fenilo,
(7)
(4-metoxi)fenilo,
(8)
(4-trifluorometoxi)fenilo,
(9)
4-fluorofenilo, y
(10)
3,4-difluorofenilo.
En la presente invención se prefiere incluso más que R^{2} sea CF_{3} o CF_{2}CF_{3}.
En la presente invención se prefiere que R^{3} sea F, Br o CF_{3}.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden aparecer así como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereómeras y diastereómeros individuales. Los compuestos de la invención actual tienen un centro asimétrico en el átomo de carbono beta. Centros asimétricos adicionales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada centro asimétrico tal producirá independientemente dos isómeros ópticos y se desea que todos los isómeros ópticos y diastereómeros posibles en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados se incluyan en el ámbito de esta invención. La presente invención se desean para comprender todas las formas isómeras de estos compuestos.
Algunos de los compuestos descritos en la presente invención contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique lo contrario, se desean para incluir tanto isómeros geométricos E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como tautómeros, los cuales tienen diferentes puntos de anclaje de hidrógeno acompañados por uno o más desplazamientos de dobles enlaces. Por ejemplo, una cetona y su forma enol son tautómeros cetoenólicos. Los tautómeros individuales así como mezclas de los mismos se abarcan con compuestos de la presente invención.
La fórmula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica preferida. La fórmula Ia muestra la estereoquímica preferida en el átomo de carbono que se ancla al grupo amino del aminoácido beta a partir del cual se preparan estos compuestos.
Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden lograr como se conoce en la técnica mediante modificación apropiada de la metodología descrita en el presente documento. Su estereoquímica absoluta se puede determinar mediante la cristalografía de rayos x de productos cristalinos o intermedios cristalinos los cuales se derivan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Si se desea, mezclas racémicas de los compuestos se pueden separar de tal forma que los enantiómeros individuales estén aislados. La separación se puede llevar a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereómera, seguida por separación de los diastereómeros individuales mediante procedimientos estándar, tal como una cristalización o cromatografía fraccional. La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales que usan un ácido o base enantioméricamente puro. Los derivados diastereómeros se pueden convertir después en los enantiómeros puros mediante escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos se puede separar también directamente mediante procedimientos cromatográficos que utilizan fases estacionarias quirales, procedimientos los cuales son bien conocidos en la técnica.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto se puede obtener mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc, y similares. Las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio, y de sodio se prefieren particularmente. Las sales en la forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina, y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se dan en la naturaleza, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónicos básicas, tales como resinas de arginina, betaína, cafeína, colina, N,N^{'}-dibenciletileno-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isotiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenosulfónico, y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, y tartárico.
Se entenderá que, como se usan en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula I se desean para incluir también las sales farmacéuticamente aceptables.
Como se aprecia por aquellos expertos en la técnica, halo o halógeno como se usan en el presente documento se desean para incluir fluoro, cloro, bromo y yodo. De forma similar, C_{1-8}, como en alquilo(C_{1-8}) se defina para identificar el grupo de forma que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 carbonos en una disposición lineal o ramificada, tal que alquilo(C_{1-8}) incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Asimismo, C_{0}, como en alquiloC_{0} se define para identificar la presencia de un enlace covalente directo. Un grupo el cual se designa como que está independientemente sustituido con sustituyentes puede estar sustituidos independientemente con cantidades múltiples de tales sustituyentes. El término "heterociclo" como se usa en el presente documento se desea para incluir sistemas de anillo de 5 ó 6 miembros los cuales están en el siguiente listado: bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzopirazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilenodioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, y tetrahidrotienilo.
El uso de compuestos descritos en los ejemplos y en el presente documento está ejemplificando la invención.
Compuestos específicos en la presente invención incluyen un compuesto el cual se selecciona del grupo que consta de los compuestos descritos en los siguientes ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos.
Los compuestos sujeto son útiles en un procedimiento de inhibir la enzima dipeptidilpeptidasa-IV en un paciente tal como un mamífero en necesidad de tal inhibición que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto. La presente invención se desea para el uso de los compuestos descritos en el presente documento como inhibidores de actividad enzimática dipeptidilpeptidasa-IV.
Además de primates, tales como humanos, una diversidad de otros mamíferos se pueden tratar de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedoras o murinas. Sin embargo, el procedimiento pueden también practicarse en otras especies, tales como especies aviares (por ejemplo, pollos).
La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para la fabricación de un medicamento para inhibir actividad enzimática dipeptidilpeptidasa-IV en humanos y animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un transportador o diluyente farmacéutico.
El sujeto tratado en los presentes procedimientos es generalmente un mamífero, preferiblemente un ser humano, masculino o femenino, en quien se desea la inhibición de la actividad enzimática dipeptidilpeptidasa-IV. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto sujeto que facilitará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que se está buscando por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico.
El término "composición" como se usa en el presente documento se desea para abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, igual que cualquier producto el cual resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Tal termino en relación con composición farmacéutica, se desea para abarcar un producto que comprende el/los ingrediente(s) activo(s), y el/los ingrediente(s) inertes que componen el transportador, así como cualquier producto el cual resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición fabricada mezclando un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el transportador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo para el receptor de la misma.
Los términos "administración de" y/o "administrar un" compuesto debería entenderse que significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo en necesidad de tratamiento.
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de actividad enzimática dipeptidilpeptidasa-IV se puede demostrar mediante metodología conocida en la técnica. Las constantes de inhibición se determinan como sigue. Se emplea un ensayo fluorimétrico continuo con el sustrato Gly-Pro-AMC, el cual se escinde mediante DP-IV para liberar el grupo saliente AMC fluorescente. Los parámetros cinéticos que describen esta reacción son como sigue: K_{m} = 50 \muM; k_{cat} = 75 s^{-1}; k_{cat}/K_{m} = 1,5 x 10^{6} M^{-1}s^{-1}. Una típica reacción contiene aproximadamente enzima 50 pM, Gly-Pro-AMC 50 \muM, y tampón (HEPES 100 mM, pH 7,5, 0,1 mg/ml de BSA) en un volumen de reacción total de 100 \mul. La liberación de AMC se controla continuamente en un fluorímetro de placa de 96 pocillos usando una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Bajo estas condiciones, se produce aproximadamente AMC 0,8 \muM en 30 minutos a 25 grados Celsius. La enzima usada en estos estudios era proteína humana soluble (excluidos dominio transmembrana y extensión citoplásmica) producida en un sistema de expresión de baculovirus (Bac-To-Bac, Gibco BRL). Se encontró que las constantes cinéticas para hidrólisis de Gly-Pro-AMC y GLP-1 están de acuerdo con valores de la bibliografía para la enzima nativa. Para medir las constantes de disociación para compuestos, se añadieron disoluciones de inhibidor en DMSO a reacciones que contienen enzima y sustrato (la concentración final de DMSO es 1%). Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente usando las condiciones de reacción estándar anteriormente descritas. Para determinar las constantes de disociación (K_{i}), las velocidades de reacción se ajustan mediante regresión no lineal a la ecuación de Michaelis-Menton para inhibición competitiva. Los errores en reproducir las constantes de disociación son típicamente menos de la mitad.
En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad en inhibir la enzima dipeptidilpeptidasa-IV en los ensayos mencionados, generalmente con un CI_{50} de menos de aproximadamente 1 \muM. Un resultado tal es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como inhibidores de la actividad enzimática dipeptidilpeptidasa-IV.
La enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DP-IV) es una proteína de la superficie celular que se ha implicado en un amplio intervalo de funciones biológicas. Tiene una amplia distribución tisular (intestino, riñón, hígado, páncreas, placenta, timos, bazo, células epiteliales, endotelio vascular, células linfoides y mieloides, suero), y distintos niveles de expresión tisulares y de tipo celular. DP-IV es idéntica al marcador de activación de células T CD26, y puede escindir un número de péptidos inmunoreguladores, endocrinos, y neurológicos in vitro. Esto ha sugerido un papel potencial para esta peptidasa en una diversidad de procedimientos morbosos en humanos u otras especies.
De acuerdo con ello, los compuestos sujeto son útiles en un procedimiento para la prevención o tratamiento de las siguientes enfermedades, trastornos y afecciones.
Diabetes de Tipo II y Trastornos Relacionados: está bien establecido que las incretinas GLP-1 y GIP se inactivan rápidamente in vivo mediante DP-IV. Los estudios con ratones deficientes en DP-IV^{(-/-)} y los ensayos clínicos preliminares indican que la inhibición de DP-IV incrementa las concentraciones en el estado estacionario de GLP-1 y GIP, dando como resultado tolerancia incrementada a la glucosa. Mediante analogía con GLP-1 y GIP, es probable que otros péptidos de la familia del glucagón implicados en regulación de glucosa se inactiven también mediante DP-IV (por ejemplo PACAP, glucagón). La inactivación de estos péptidos mediante DP-IV puede jugar también un papel en homeostasis de glucosa.
Los inhibidores de DP-IV de la presente invención por lo tanto tienen utilidad en el tratamiento de diabetes de tipo II y en el tratamiento y prevención de las numerosas afecciones que a menudo acompañan a la diabetes de tipo II, incluyendo síndrome X metabólico, hipoglucemia reactiva, y dislipidemia diabética. La obesidad, discutida más adelante, es otra afección que se encuentra a menudo con diabetes de tipo II que puede responder al tratamiento con los compuestos de esta invención.
Las siguientes enfermedades, trastornos y afecciones están relacionadas con diabetes de tipo 2, y por lo tanto se pueden tratar, controlar o en algunos casos prevenir, mediante tratamiento con los compuestos de esta invención: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome del intestino irritable, (15) enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome ovárico poliquístico), y otros trastornos donde la resistencia a insulina es un componente.
Obesidad: los inhibidores de DP-IV pueden ser útiles para el tratamiento de obesidad. Esto está basado en los efectos inhibidores observados de captación de comida y vaciado gástrico de GLP-1 y GLP-2. La administración exógena de GLP-1 en humanos disminuye significativamente la captación de comida y ralentiza el vaciado gástrico (Am. J. Physiol. 277, R910-R916 (1999)). La administración ICV de GLP-1 en ratas y ratones también tiene efectos profundos de captación de comida (Nature Medicine 2, 1254-1258 (1996)). Esta inhibición de alimentación no se observa en ratones GLP-1R^{(-/-)}, indicando que estos efectos están mediados a través de receptores GLP-1 cerebrales. Por analogía con GLP-1, es probable que GLP-2 se regule también por DP-IV. La administración ICV de GLP-2 también inhibe la captación de comida, análoga a los efectos observados con GLP-1 (Nature Medicine 6, 802-807 (2000)).
Deficiencia en la Hormona del Crecimiento: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento de deficiencia de hormona del crecimiento, en base a la hipótesis de que el factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF), un péptido que estimula liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria anterior, se escinde mediante la enzima DP-IV in vivo (documento WO 00/56297). Los siguientes datos proporcionan evidencia de que GRF es un sustrato endógeno: (1) GRF se escinde eficientemente in vitro para generar el producto inactivo GRF[3-44] (BBA 1122, 147-153 (1992)); (2) GRF se degrada rápidamente en plasma a GRF[3-44]; esto se previene mediante el inhibidor de DP-IV diprotina A; y (3) GRF[3-44] se encuentra en el plasma de un cerdo transgénico con GRF humano (J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989)). Así los inhibidores de DP-IV pueden ser útiles para el mismo espectro de indicaciones las cuales se han tomado en consideración para secretagogos de la hormona del crecimiento.
Daño Intestinal: el potencial para usar inhibidores de DP-IV para el tratamiento de daño intestinal se sugiere mediante los resultados de estudios que indican que el péptido-2 similar a glucagón (GLP-2), un sustrato endógeno probable para DP-IV, puede exhibir efectos tróficos en el epitelio intestinal (Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000)). La administración de resultados de GLP-2 da como resultado masa del intestino delgado incrementada en roedores y atenúa daño intestinal en modelos de roedores de colitis y enteritis.
Inmunosupresión: la inhibición de DP-IV puede ser útil para modulación de la respuesta inmune, en base a estudios que implican a la enzima DP-IV en activación de células T y en procesamiento de quimioquinas, y eficacia de inhibidores de DP-IV en modelos in vivo de enfermedad. DP-IV ha mostrado ser idéntica a CD26, un marcador celular de superficie para células inmunes activas. La expresión de CD26 se regula mediante el estatus de diferenciación y activación de las células inmunes. Se acepta generalmente que CD26 funciona como una molécula coestimuladora en modelos in vitro de activación de células T. Un número de quimioquinas contienen prolina en la penúltima posición, presumiblemente para protegerlas de degradación por aminopeptidasas no específicas. Muchas de éstas han estado mostrando procesarse in vitro por DP-IV. En varios casos (RANTES, LD78-beta, MDC, eotaxina, SDF-1alfa), la escisión da como resultado una actividad alterada en ensayos de quimiotaxis y señalización. La selectividad del receptor también parecer modificarse en algunos casos (RANTES). Se han identificado múltiples formas truncadas en el extremo N-terminal de un número de quimioquinas en sistemas de cultivo celular in vitro, incluyendo los productos predichos de hidrólisis con DP-IV.
Los inhibidores de DP-IV han estado mostrando ser inmunosupresores eficaces en modelos animales de transplante y artritis. La prodipina (Pro-Pro-difenil-fosfonato), un inhibidor irreversible de DP-IV, estuvo mostrando doblar la supervivencia al alotransplante cardiaco en ratas de 7 días a 14 días (Transplantation 63, 1495-1500 (1997)). Inhibidores de DP-IV han estado probándose en colágeno y artritis inducida por alquildiamina en ratas y mostraron una atenuación estadísticamente significativa de hinchazón de pata trasera en este modelo (Int. J. Immunopharmacology 19, 15-24 (1997), Immunopharmacology 40, 21-26 (1998)). DP-IV se sobreregula en un número de enfermedades autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, y tiroiditis de Hashimoto (Immunology Today 20, 367-375 (1999)).
Infección por VIH: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de infección por VIH o SIDA debido a que un número de quimioquinas las cuales inhiben la entrada de VIH en la célula son sustratos potenciales para DP-IV (Immunology Today 20, 367-375 (1999)). En el caso de SDF-1alfa, la escisión disminuye actividad antiviral (PNAS 95, 6331-6 (1998)). Así, se esperaría que la estabilización de SDF-1alfa a través de inhibición de DP-IV disminuya la infectividad con VIH.
Hematopoyesis: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de hematopoyesis debido a que DP-IV puede estar implicada en hematopoyesis. Un inhibidor de DP-IV, Val-Boro-Pro, estimuló hematopoyesis en un modelo de ratón de neutropenia inducida por ciclofosfamida (documento WO 99/56753).
Trastornos Neuronales: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de diversos trastornos neuronales o psiquiátricos debido a que un número de péptidos implicados en una diversidad de procesos neuronales se escinden in vitro por DP-IV. Un inhibidor de DP-IV puede tener así un beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos neuronales. La endomorfina-2, la beta-casomorfina, y la sustancia P han mostrado ser sustratos in vitro para DP-IV. En todos los casos, la escisión in vitro es altamente eficiente, con k_{cat}/K_{m} \sim 10^{6} M^{-1}s^{-1} o mayor. En un modelo de prueba de salto de choque eléctrico de analgesia en ratas, un inhibidor de DP-IV mostró un efecto significativo que fue independiente de la presencia de endomorfina-2 exógena (Brain Research 815, 278-286 (1999)).
Invasión Tumoral y Metástasis: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de invasión tumoral y metástasis debido a que un incremento o decrecimiento en la expresión de varias ectopeptidasas incluyendo DP-IV se ha observado durante la transformación de células normales a un fenotipo maligno (J. Exp. Med. 190, 301-305 (1999)). La regulación al alza o a la baja de estas proteínas parece ser específica de tejido y de tipo celular. Por ejemplo, se ha observado expresión de CD26/DP-IV incrementada en linfoma de células T, leucemia linfloblástica aguda de células T, carcinomas derivados de tiroides, carcinomas de células basales, y carcinomas de mama. Así, los inhibidores de DP-IV pueden tener utilidad en el tratamiento de tales carcinomas.
Hipertrofia de Próstata Benigna: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento de hipertrofia de próstata benigna debido a que la actividad de DP-IV incrementada se notó en tejido de próstata de pacientes con BPH (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 30, 333-338 (1992)).
Movilidad espermática/contracepción masculina: la inhibición de DP-IV puede ser útil para la movilidad espermática alterada y para la contracepción masculina debido a que en el fluido seminal, prostatosomas, orgánulos derivados de la próstata importantes para movilidad espermática, poseen niveles muy altos de actividad DP-IV (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 30, 333-338 (1992)).
Gingivitis: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento de gingivitis debido a que la actividad DP-IV se ha encontrado en el fluido crevicular gingival y en algunos estudios correlaciona con gravedad de enfermedad periodontal (Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992)).
Osteoporosis: la inhibición de DP-IV puede ser útil para el tratamiento o prevención de osteoporosis debido a que los receptores de GIP están presentes en osteoblastos.
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en tratar o prevenir una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome del intestino irritable, (15) enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenia ovárica (síndrome ovárico poliquístico), (25) diabetes de tipo II, (26) deficiencia de hormona del crecimiento, (27) neutropenia, (28) trastornos neuronales, (29) metástasis tumoral, (30) hipertrofia de próstata benigna, (32) gingivitis, (33) hipertensión, (34) osteoporosis, y otras afecciones que se pueden tratar o prevenir mediante inhibición de DP-IV.
Los compuestos sujeto son adicionalmente útiles en un procedimiento para la prevención o tratamiento de las citadas enfermedades, trastornos y afecciones en combinación con otros agentes.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más fármacos en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de fórmula I o fármacos diferentes puedan tener utilidad, donde la combinación de los fármacos conjuntamente es más segura o más efectiva que cada fármaco solo. Tal(es) otro(s) fármaco(s) se pueden administrar, por una vía y en una cantidad usada comúnmente para ello, al mismo tiempo o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se usa al mismo tiempo con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga tales fármacos diferentes y el compuesto de fórmula I. Sin embargo, la terapia de combinación puede incluir también terapias en las cuales el compuesto de fórmula I y uno o más fármacos diferentes se administran en horarios solapantes diferentes. Se contempla también que cuando se usan en combinación con uno o más ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros agentes activos se pueden usar en dosis menores que cuando cada uno se usa en solitario. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más ingredientes activos, además de un compuesto de Fórmula I.
Ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden administrar en combinación con un compuesto de fórmula I, y administrar cada uno por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a:
(a) otros inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DP-IV);
(b) sensibilizadores de insulina incluyendo (i) agonistas de PPAR\gamma tales como las glitazonas (por ejemplo troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, y similares) y otros ligandos de PPAR, incluyendo agonistas duales de PPAR\tilde{\alpha}/\beta, tales como KRP-297, y agonistas de PPAR\alpha tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina, e (iii) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
(c) insulina o imitadores de la insulina;
(d) sulfoniloureas y otros secretagogos de insulina tales como tolbutamida y glipizida, meglitinida, y materiales relacionados;
(e) inhibidores de \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa);
(f) antagonistas del receptor de glucagón tales como aquellos descritos en los documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088, y WO 00/69810;
(g) GLP-1, imitadores de GLP-1, y agonistas del receptor de GLP-1 tales como aquellos descritos en los documentos WO00/42026 y WO00/59887;
(h) imitadores de GIP y GIP tales como aquellos descritos en el documento WO00/58360, y los agonistas del receptor GIP;
(i) PACAP, imitadores de PACAP, y agonistas del receptor de PACAP 3 tales como aquellos descritos en el documento WO 01/23420;
(j) agentes que disminuyen el colesterol tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, rosuvastatina, y otras estatinas), (ii) secuestrantes (colestiramina, colestipol, y derivados dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado), (iii) alcohol nicotinilo, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR\alpha tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (v) agonistas duales de PPAR\tilde{\alpha}/\beta, tales como KRP-297, (vi) inhibidores de absorción del colesterol, tales como beta-sitosterol y ezetimibe, (vii) inhibidores de acil-CoA:colesterol aciltransferasa, tales como avasimibe, y (viii) anti-oxidantes, tales como probucol;
(k) agonistas de PPAR\delta, tales como aquellos descritos en el documento WO97/28149;
(l) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, inhibidores del neuropéptido Y5, y agonistas del receptor \beta_{3} adrenérgico;
(m) un inhibidor del transportador de ácido biliar; y
(n) agentes deseados para usar en afecciones inflamatorias tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroídicos, glucocorticoides, azulfidina, e inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con un compuesto activo distinto, sino también con dos o más compuestos activos distintos. Ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de compuestos que tienen fórmula I con dos o más compuestos activos seleccionados de biguanidas, sulfoniloureas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR, inhibidores de PTP-1B, otros inhibidores de DP-IV, y compuestos antiobesidad.
Asimismo, compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las cuales son útiles compuestos de la presente invención. Tales fármacos diferentes se pueden administrar, mediante una vía y en una cantidad usada comúnmente para ello, al mismo tiempo o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa al mismo tiempo con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales fármacos diferentes además del compuesto de la presente invención. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen también uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención.
La razón en peso del compuesto de la presente invención para el segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis efectiva de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la razón de peso del compuesto de la presente invención al otro agente variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos estarán generalmente también en el intervalo citado, pero en cada caso, se usará una dosis efectiva de cada ingrediente activo.
En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar por separado o en conjunción. Además, la administración de un elemento puede ser anterior a, concurrente con, o subsiguiente a la administración de otro(s) agente(s).
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), mediante pulverizador de inhalación, mediante vías de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica y se pueden formular, solos o conjuntamente, en formulaciones de dosificación unitaria adecuadas que contienen transportadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración. Además de para el tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son efectivos para usar en humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el transportador el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan llevando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un transportador líquido o un transportador sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o afección de enfermedades. Como se usa en el presente documento, el término "composición" se desea para abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, igual que cualquier producto el cual resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas y aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones deseadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido por la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se pueden recubrir también mediante las técnicas descritas en las patentes de los Estados Unidos 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación de control.
Se pueden presentar formulaciones para uso oral como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida que se da en la naturaleza, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hesitol tal como monooleato de sorbitol polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán polietileno. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden preservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Polvos dispersables y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican mediante aquellos ya mencionados anteriormente. Pueden estar también presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser cauchos que se dan en la naturaleza, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas que se dan en la naturaleza, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, un preservativo y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados de boca y gárgaras).
La composición farmacéutica y el procedimiento de la presente invención pueden comprender adicionalmente otros compuestos terapéuticamente activos como se destaca en el presente documento los cuales se aplican usualmente en el tratamiento de las afecciones patológicas anteriormente citadas.
En el tratamiento o prevención de afecciones el cual requiere inhibición de actividad enzimática dipeptidilpeptidasa-IV un nivel de dosificación apropiado será generalmente aproximadamente 0,01-500 mg por kg de peso corporal del paciente por día el cual se puede administrar en dosis individual o múltiples dosis. Preferiblemente, el nivel de dosificación será aproximadamente 0,1-aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferiblemente aproximadamente 0,5-aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser aproximadamente 0,01-250 mg/kg por día, aproximadamente 0,05-100 mg/kg por día, o aproximadamente 0,1-50 mg/kg por día. En este intervalo la dosificación puede ser 0,05-0,5, 0,5-5 o 5-50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 1,0-1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente para tratarse. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una vez o dos veces por día.
Cuando tratar o prevenir diabetes mellitus y/o hiperglucemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las cuales están indicados compuestos de la presente invención, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente dada como una dosis individual diaria o en dosis divididas dos-seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para los mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosificación diaria total será generalmente de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular se puede variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y la terapia a que se somete el huésped.
Varios procedimientos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes esquemas y ejemplos. Los materiales de partida se fabrican de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustran en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de intermedios de aminoácidos beta tales como aquellos de fórmula II e intermedios heterocíclicos sustituidos tales como aquellos de fórmula III, usando condiciones de acoplamiento de péptido estándar seguidas por desprotección. La preparación de estos intermedios se describe en los siguientes esquemas
5
donde Ar, X y R^{1} son como se definen anteriormente y P es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
Esquema 1
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6 
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Compuestos de fórmula II están disponibles comercialmente, se conocen en la literatura o se pueden preparar convenientemente mediante una diversidad de procedimientos familiar para aquellos expertos en la técnica. Una vía común se ilustra en el esquema 1. El ácido 1, el cual puede estar comercialmente disponible o se puede preparar fácilmente a partir del aminoácido correspondiente mediante protección usando, por ejemplo, di-terc-butil-dicarbonato (para P = Boc), carbobenciloxicloruro (para P = Cbz), o N-(9-fluorenilmetoxicarboniloxi)succinimida (para P = Fmoc), se trata con isobutilcloroformiato y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, seguida por diazometano. La diazocetona resultante se trata después con benzoato de plata en un disolvente tal como metanol o dioxano acuoso y se puede someter a sonicación siguiendo el procedimiento de Sewald y col., Synthesis, 837 (1997) con el fin de proporcionar el aminoácido beta II. Como se entenderá por aquellos expertos en la técnica, para la preparación de aminoácidos beta II enantioméricamente puros, se pueden usar aminoácidos alfa 1 enantioméricamente puros. Las vías alternativas para estos compuestos se pueden encontrar en las siguientes revisiones: E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of \beta-Amino Acids, Ed., Wiley-VCH, Nueva York: 1997, Juaristi y col., Aldrichimica Acta, 27, 3 (1994), Cole y col., Tetrahedron, 32, 9517 (1994).
Esquema 2
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7 
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Los compuestos III están disponibles comercialmente, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar convenientemente mediante una diversidad de procedimientos familiares para aquellos expertos en la técnica. Un procedimiento conveniente se muestra en el esquema 2. El derivado insaturado 2 se reduce, por ejemplo, mediante tratamiento con gas hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbono u óxido de platino en un disolvente tal como metanol o etanol para proporcionar compuesto III.
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Esquema 3
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Los intermedios 2, del esquema 2, están ellos mismos disponibles comercialmente, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar convenientemente mediante una diversidad de procedimientos familiares para aquellos expertos en la técnica. Un procedimiento tal cuando X es CR^{2} se ilustra en el esquema 3. Se trató aminopirazina 3 con una 2-halocetona tal como 2-bromocetona 4 en un disolvente tal como metanol o etanol para proporcionar intermedio 2a. Alternativamente, para la preparación de intermedio 2a donde R^{2} es H, se pueden emplear 2-bromo-dimetilacetal 5 y una cantidad catalítica de ácido tal como ácido clorhídrico en vez de intermedio 4.
Esquema 4
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9 
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Un procedimiento conveniente para la preparación de intermedio 2b, donde X es N, se ilustra en el esquema 4. La cloropirazina 6 se trata con hidrazina para proporcionar hidrazinopirazina 7. El compuesto 7 se puede condensar bien con un ortoéster tal como trietilortoéster 8 para dar 2b o bien con un ácido carboxílico 9 en ácido polifosfórico a temperaturas elevadas para dar 2b.
Esquema 5
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10 
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Una vía alterna para la preparación del compuesto IIIb en la que X es N se ilustra en el esquema 5. El compuesto 12 se prepara de acuerdo al procedimiento esquematizado más arriba empleando dicloropirazina 10 en vez de cloropirazina 6. El compuesto 12 se sometió también a hidrogenación catalítica que usa un catalizador tal como óxido de platino para proporcionar compuesto IIIb, como su sal monoclorhidrato.
Esquema 6
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11 
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Los intermedios II y III se acoplan bajo condiciones de acoplamiento de péptidos estándar, por ejemplo, usando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), y una base, generalmente diisopropiletilamina, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o diclorometano para 3-48 horas a temperatura ambiente para proporcionar intermedio 13 como se muestra en el esquema 6. El grupo protector se eliminó después con, por ejemplo, ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno metanólico en el caso de Boc para dar la amina I deseada. El producto se purifica de productos secundarios indeseados, si es necesario, mediante recristalización, trituración, cromatografía en capa fina preparativa, cromatografía en gel de sílice como se describe por W. C. Still y col., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), o HPLC. Los compuestos los cuales se purifican mediante HPLC se pueden aislar como la sal correspondiente. La purificación de intermedios se logró de la misma manera.
En algunos casos el intermedio 13 a partir de la reacción de acoplamiento descrito en el esquema 6 se puede modificar adicionalmente antes de la eliminación del grupo protector, por ejemplo, mediante manipulación de sustituyentes en X o R^{1}. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis las cuales se conocen comúnmente por aquellos expertos en la técnica.
En algunos casos se puede variar el orden de llevar a cabo los esquemas de reacción precedentes para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción indeseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan de tal forma que la invención pudo entenderse más plenamente. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no deberían interpretarse como que limitan la invención de ninguna manera.
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Intermedio 1
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12 
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Ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoico
Etapa A
(R,S)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2,5-difluorofenilalanina
A una disolución de 0,5 g (2,49 mmol) de 2,5-difluoro-DL-fenilalanina en 5 ml de terc-butanol se añadieron secuencialmente 1,5 ml de disolución de hidróxido de sodio 2N y 543 mg de di-terc-butildicarbonato. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano:metanol:ácido acético 97:2:1) proporcionando 671 mg del compuesto del título. EM 302 (M + 1).
Etapa B
(R,S)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorofenil)butan-2-ona
A una disolución de 2,23 g (7,4 mmol) de (R,S)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2,5-difluorofenilalanina en 100 ml de éter dietílico a 0°C se añadieron secuencialmente 1,37 ml (8,1 mmol) de trietilamina y 0,931 ml (7,5 mmol) de isobutilcloroformiato y la reacción se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Se añadió después una disolución etérea enfriada de diazometano hasta que el color amarillo persistió y la agitación se continuó durante 16 horas adicionales. El diazometano en exceso se desactivó mediante adición gota a gota de ácido acético, y la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, disolución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4:1 hexano:acetato de etilo) proporcionó 1,5 g de diazocetona. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,03-6,95 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 5,43 (sa, 1H), 5,18 (sa, 1H), 4,45 (sa, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,97-2,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
Etapa C
Ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoico
A una disolución de 2,14 g (6,58 mmol) de (R,S)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)-amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorofenil)butan-2-ona disuelta en 100 ml de metanol a -30°C se añadieron secuencialmente 3,3 ml (19 mmol) de diisopropiletilamina y 302 mg (1,32 mmol) de benzoato de plata. La reacción se agitó durante 90 minutos antes de diluir con acetato de etilo y lavar secuencialmente con ácido clorhídrico 2N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó bajo sulfato de magnesio, se concentró a vacío y los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral preparativa (columna Chiralpak AD, etanol al 5% en hexanos) dando 550 mg del (R)-enantiómero deseado, el cual se eluyó primero. Este material se disolvió en 50 ml de una mezcla de tetrahidrofurano:metanol:hidróxido de litio acuoso 1N (3:1:1) y se agitó a 50°C durante 4 horas. La reacción se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico diluido al 5% y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando 360 mg del compuesto del título como un sólido espumoso blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,10 (sa, 1H), 5,05 (m,1H), 4,21 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
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Intermedio 2
13
Ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-butanoico
Etapa A
(2R,5S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-(2'-fluoro-4'-(trifluorometil)bencil)-5-isopropilpirazina
A una disolución de 3,32 g (18 mmol) de (2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina comercialmente disponible en 100 ml de tetrahidrofurano a -70°C se añadieron 12 ml (19 mmol) de una disolución 1,6 M de butilitio en hexanos. Después de agitar a esta temperatura durante 20 minutos, se añadieron 5 g (19,5 mmol) de bromuro de 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo en 20 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante 3 horas antes de calentar la reacción a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua, se concentró a vacío, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 0-5% en hexanos) proporcionó 5,5 g del compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,25 (m, 3H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 3,33 (dd, 1H, J = 4,6, 13,5 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 7, 13,5 Hz), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,0 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,66 (d, 3H, J = 7 Hz).
Etapa B
Éster metílico de (R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-fluoro-4-trifluorometil)fenilalanina
A una disolución de 5,5 g (15 mmol) de (2R,5S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-(2'-fluoro-4'-(trifluorometil)bencil)-5-isopropilpirazina en 50 ml de una mezcla de acetonitrilo:diclorometano (10:1) se añadieron 80 ml de trifluoroácido acético acuoso 1N. La reacción se agitó durante 6 horas y los disolventes orgánicos se eliminaron a vacío. Se añadió carbonato de sodio hasta que la disolución fue básica (>pH 8), y después la reacción se diluyó con 100 ml de tetrahidrofurano y 10 g (46 mmol) de di-terc-butildicarbonato. La suspensión resultante se agitó durante 16 horas, se concentró a vacío, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos al 20%) proporcionó 5,1 g del compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,28 (m, 3H), 5,10 (da, 1H), 4,65-3,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Etapa C
(R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-fluoro-4-trifluorometil)fenilalanina
Una disolución de 5,1 g (14 mmol) de éster metílico de (R,S)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-fluoro-4-trifluorometil)fenilalanina en 350 ml de una mezcla de tetrahidrofurano:metanol:hidróxido de litio 1N (3:1:1) se agitó a 50°C durante 4 horas. La reacción se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico diluido al 5% y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío proporcionando 4,8 g del compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45-7,38 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6, 13,5 Hz), 1,44 (s, 9H).
Etapa D
Ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]butanoico
A una disolución de 3,4 g (9,7 mmol) del producto de la etapa C en 60 ml de tetrahidrofurano a 0°C se añadieron secuencialmente 2,3 ml (13 mmol) de diisopropiletilamina y 1,7 ml (13 mmol) de cloroformiato de isobutilo y la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió después una disolución etérea enfriada de diazometano hasta que el color amarillo persistió y la agitación se continuó durante unas 16 horas adicionales. El diazometano en exceso se desactivó mediante adición gota a gota de ácido acético, y la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, disolución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 9:1) proporcionó 0,5 g de diazocetona. A una disolución de 0,5 g (1,33 mmol) de la diazocetona disuelta en 100 ml de metanol a 0°C se añadieron secuencialmente 0,7 ml (4 mmol) de diisopropiletilamina y 32 mg (0,13 mmol) de benzoato de plata. La reacción se agitó durante 2 horas antes de diluir con acetato de etilo y lavar secuencialmente con ácido clorhídrico 2N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se disolvió en 50 ml de una mezcla de tetrahidrofurano:metanol:hidróxido de litio acuoso 1N (3:1:1) y se agitó a 50°C durante 3 horas. La reacción se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico diluido al 5% y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando 410 mg del compuesto del título como un sólido espumoso blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,47-7,33 (m, 3H), 4,88 (sa, 1H), 4,26-3,98 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
Intermedio 3
14
Ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico
Etapa A
(2S,5R)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-(2',4',5'trifluorobencil)-pirazina
El compuesto del título (3,81 g) se preparó a partir de 3,42 g (18,5 mmol) de (2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina usando el procedimiento descrito para la etapa A del intermedio 2. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,01 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 8 Hz).
Etapa B
Éster metílico de (R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2,4,5-trifluorofenilalanina
A una disolución de 3,81 g (11,6 mmol) de (2S, 5R)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-(2',4',5'trifluoro-bencil)pirazina en 20 ml de acetonitrilo se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico 2N. La reacción se agitó durante 72 horas y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 30 ml de diclorometano y se añadieron 10 ml (72 mmol) de trietilamina y 9,68 g (44,8 mmol) de di-terc-butildicarbonato. La reacción se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 9:1) proporcionando 2,41 g del compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etapa C
(R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2,4,5-trifluorofenilalanina
El compuesto del título (2,01 g) se preparó a partir de 2,41 g (7,5 mol) de éster metílico de (R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2,4,5-trifluorofenilalanina usando el procedimiento descrito para la etapa C del intermedio 2. EM (M + 1)-BOC 220,9.
Etapa D
Ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)-butanoico
A una disolución de 0,37 g (1,16 mmol) de (R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonilo)-2,4,5-trifluorofenilalanina en 10 ml de éter dietílico a -20°C se añadieron secuencialmente 0,193 ml (1,3 mmol) de trietilamina y 0,18 ml (1,3 mmol) de cloroformiato de isobutilo, y la reacción se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Una disolución etérea enfriada de diazometano se añadió después hasta que persistió el color amarillo y la agitación se continuó durante 1 hora adicional. El diazometano en exceso se desactivó mediante adición gota a gota de ácido acético, y la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con disolución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 3:1) proporcionó 0,36 g de diazocetona. A una disolución de 0,35 g (1,15 mmol) de la diazocetona disuelta en 12 ml de 1,4-dioxano:agua (5:1) se añadieron 26 mg (0,113 mmol) de benzoato de plata. La disolución resultante se sonicó durante 2 horas antes de diluir con acetato de etilo y lavar secuencialmente con ácido clorhídrico 1N y salmuera, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano:metanol:ácido acético 97:2:1) proporcionó 401 mg del compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,06 (sa, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Intermedio 4
15
Ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-butanoico
Etapa A
Bromuro de 4-bromo-2,5-difluorobencilo
A una disolución de 2 g (8,44 mmol) de ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzoico (preparado de acuerdo con el procedimiento de Ishikawa y col., Kogyo Kagaku Zasshi, páginas 972-979, 1970) en 20 ml de tetrahidrofurano se añadieron 40 ml de una disolución 1M de complejo borano-tetrahidrofurano. La disolución se calentó a reflujo durante 64 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 100 ml de metanol. La reacción se calentó después durante unas 2 horas adicionales, se enfrió y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 9:1) proporcionó 1,6 g de alcohol 4-bromo-2,5-difluorobencílico. A una disolución de 1,3 g (5,6 mmol) de alcohol 4-bromo-2,5-difluorobencílico en 20 ml de diclorometano a 0°C se añadieron 2,27 g (6,7 mmol) de tetrabromuro de carbono y 1,8 g (6,7 mmol) de trifenilfosfina. La reacción se agitó durante 2 horas a esta temperatura, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se agitó con 100 ml de éter dietílico. La disolución se filtró, se concentró a vacío, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 9:1) proporcionando 1,5 g del compuesto del título.
Etapa B
(2S,5R)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-(4'-bromo-2',5'-difluorobencilo)pirazina
El compuesto del título (1,61 g) se preparó a partir de 0,865 g (4,7 mmol) de (2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina y 1,5 g (5,2 mmol) de bromuro de 4-bromo-2,5-difluorobencilo usando el procedimiento descrito para la etapa A del intermedio 2. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,64 (m, 4H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,01 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,65 (d, 3H, J = 8 Hz).
Etapa C
Éster metílico de (R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonilo)-4-bromo-2,5-difluorofenilalanina
A una disolución de 1,61 g (4,14 mmol) de (2S,5R)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-(4'-bromo-2',5'-difluorobencilo)pirazina en 10 ml de acetonitrilo se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 2N. La reacción se agitó durante 16 horas y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 30 ml de diclorometano y se añadieron 5,6 ml (40 mmol) de trietilamina y 2,2 g (10 mmol) de di-terc-butildicarbonato. La reacción se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con disolución de bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 9:1) proporcionando 1,22 g del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27-7,15 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,08 (sa, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etapa D
(R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonilo)-4-bromo-2,5-difluorofenilalanina
El compuesto del título (1,34 g) se preparó a partir de 1,4 g (3,5 mmol) de éster metílico de (R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonilo)-4-bromo-2,5-difluorofenilalanina usando el procedimiento descrito para la etapa C del intermedio 2. EM (M + 1) 380,3 y 382,3.
Etapa E
Ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonilo)amino]-4-(4'-bromo-2',5'-difluorofenil)butanoico
El compuesto del título (0,36 g) se preparó a partir de 0,6 g (1,57 mmol) de (R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonilo)-4-bromo-2,5-difluorofenilalanina usando el procedimiento descrito para la etapa D del intermedio 3. EM (M + 1) 394,1 y 396,1.
Ejemplo 1
16
7-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, diclorhidrato
Etapa A
2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
A una disolución de 2-aminopirazina (5,25 g, 55,2 mmol) en etanol (120 ml) se añadió 1-bromo-3,3,3-trifluoroacetona (5,73 ml, 55,2 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 20 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se fraccionó entre acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio acuoso saturada. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo:hexano 1:1, después acetato de etilo al 100%) dando 2,35 g del compuesto del título como un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 9,22 (s, 1H). IE-EM 188 (M+1).
Etapa B
2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina
A una disolución de 2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (2,0 g, 10,46 mmol, a partir de la etapa A) en metanol (100 ml) se añadió paladio sobre carbono al 10% (400 mg). La mezcla se agitó bajo hidrógeno atmosférico a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con metanol (3X). El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al 10% en acetato de etilo, después metanol al 15% en cloroformo con hidróxido de amonio acuoso al 1%) dando 1,33 g del compuesto del título como un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,93 (sa, 1H), 3,26 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,10 (s, 1H), 7,16 (s, 1H). IE-EM 192 (M+1).
Etapa C
7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroi- midazo[1,2-a]pirazina
A una disolución de 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (64,3 mg, 0,34 mmol, a partir de la etapa B) y ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoico (105,9 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió HOBT (54,5 mg, 0,42 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después se añadió EDC (96,6 mg, 0,50 mmol). Después de la eliminación del baño de hielo, la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC (Gilson; columna YMC-Pack Pro C18, 100 x 20 mm de diámetro interno; gradiente de disolvente de acetonitrilo al 10%, agua al 90%, y trifluoroácido acético al 0,1% a acetonitrilo al 90%, agua al 10%, y trifluoroácido acético al 0,1%) dando 115 mg del compuesto del título como un sólido espumoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,86 (m, 2H) 3,34 (sa, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 4,85 (m, 1H) 5,30-5,38 (m, 1H) 6,97 (m, 3H), 7,28 (m, 1H). CL/EM 489 (M+1).
Etapa D
7-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, clorhidrato
A 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (110,8 mg, 0,226 mmol, a partir de la etapa C) se añadieron 2 ml de metanol saturado con cloruro de hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración dio 89,5 mg del compuesto del título como un sólido espumoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,97-3,10 (m, 4H), 3,91-4,34 (m, 5H), 4,90-5,04 (m, 2H), 7,16-7,33 (m, 2H), 8,01-8,08 (m, 1H). IE-EM 389 (M+1).
Ejemplo 2
17
7-[(3R)-3-amino-4-(2,5-difluorofenil)butanoil]-2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, diclorhidrato
Etapa A
7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pi- razina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (277 mg, 1,45 mmol, a partir de la etapa B del ejemplo 1), ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoico (intermedio 1, 416 mg, 1,32 mmol), DIPEA (226 mg, 1,58 mol), HOBT (216 mg, 1,98 mol) y HATU (753 mg, 1,98 mol) en DMF (6 ml), usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del ejemplo 1, excepto para el procedimiento de purificación. El compuesto se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, hexano al 20% en acetato de etilo, después metanol al 10% en diclorometano) dando 360 mg del compuesto del título como un sólido espumoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,88-4,16 (m, 5H), 4,73 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,26-5,39 (m, 1H), 6,90 (sa, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,24 (m, 1H). IE-EM 489 (M+1).
Etapa B
7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, diclorhidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonilo)-amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (349,8 mg, 0,72 mol, a partir de la etapa A) en 1,5 ml de metanol saturado con cloruro de hidrógeno, usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del ejemplo 1. La evaporación de disolvente dio 299 mg del compuesto del título como un sólido espumoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,10-3,17 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,94-4,22 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,91-5,48 (m, 2H), 7,07-7,23 (m, 3H), 8,05 (m, 1H). IE-EM 389 (M+1).
Ejemplo 3
18
7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, diclorhidrato
Etapa A
7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pi- razina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (31,7 mg, 0,166 mmol, a partir de la etapa B del ejemplo 1), ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico (intermedio 3, 57 mg, 0,166 mmol), HOBT (26,9 mg, 0,199 mmol), y EDC (47,8 mg, 0,249 mmol) en 4 ml de diclorometano, usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del ejemplo 1. La purificación mediante TLC preparativo (gel de sílice, acetato de etilo al 100%, después metanol al 10% en diclorometano) proporcionó 40 mg del compuesto del título como un sólido espumoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 3,00 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,93 (m, 1H) 4,04-4,24 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,97-5,48 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,04 (m, 1H). IE-EM 507 (M+1).
Etapa B
7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, diclorhidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (38 mg, 0,075 mmol, a partir de la etapa A), en 1,5 ml de metanol saturado con cloruro de hidrógeno, usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del ejemplo 1. La evaporación del disolvente dio 34 mg del compuesto del título como un sólido espumoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,59-2,66 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,89-4,16-4,22 (m, 5H), 4,70-4,84 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,24 (m, 1H). IE-EM 407 (M+1).
Ejemplo 4
19
7-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, clorhidrato
Etapa A
Imidazo[1,2-a]pirazina
A una disolución de 2-aminopirazina (2,0 g, 21,03 mmol) en etanol (40 ml) se añadió 2-bromo-1,1-dimetoxietano (2,5 ml, 21,03 mmol) seguido por 5 gotas de ácido clorhídrico concentrado. Después de someter a reflujo durante 14 horas, el disolvente se evaporó. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 100%, metanol al 10% en acetato de etilo, después metanol al 10% en diclorometano) dando 536 mg del compuesto del título como un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (sa, 1H), 7,82 (sa, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 9,12 (s, 1H).
Etapa B
5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina
El compuesto del título se preparó a partir de imidazo[1,2-a]pirazina (500 mg, 4,20 mmol, a partir de la etapa A) y óxido de platino (250 mg) en metanol (50 ml), usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa B del ejemplo 1. La concentración proporcionó el compuesto del título (512 mg) como un aceite viscoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,37 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,88 (s, 1H), 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, 1H).
\newpage
Etapa C
7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] pirazina
El compuesto del título se preparó a partir de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (31,3 mg, 0,254 mmol, a partir de la etapa B), ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoico (80 mg, mmol), DIPEA (32,8 mg, 0,254 mmol), HOBT (41,2 mg, 0,305 mmol) y EDC (73 mg, 0,381 mmol) en 5 ml de diclorometano, usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del ejemplo 1. La purificación mediante HPLC (Gilson; columna YMC-Pack Pro C18, 100 x 20 mm de diámetro interno; sistema de gradiente de disolvente de acetonitrilo al 10%, agua al 90%, y trifluoroácido acético al 0,1% a acetonitrilo al 90%, agua al 10%, y trifluoroácido acético al 0,1%) dio 75 mg del compuesto del título como un aceite viscoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,05 (sa, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,89 (m, 2H) 3,81-4,04 (m, 5H), 4,64-4,88 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,05 (m, 3H). IE-EM 421 (M+1).
Etapa D
7-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, diclorhidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonilo)-amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (72 mg, 0,171 mmol, a partir de la etapa C), en 1,5 ml de metanol saturado con cloruro de hidrógeno, usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del ejemplo 1. La concentración dio 66 mg del compuesto del título como un sólido espumoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,96-3,13 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,26-4,38 (m, 2H), 4,26-4,38 (m, 2H), 4,90-5,04 (m, 2H), 7,19-7,36 (m, 3H), 7,58 (m, 1H). IE-EM 321 (M+1).
Ejemplo 5
20
7-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, diclorhidrato
Etapa A
8-cloro-3-etil-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina
A la 3-cloro-2-hidrazinopirazina (3,0 g, 20,75 mmol), preparada a partir de 2,3-dicloropirazina e hidrazina usando un procedimiento análogo al que se describe en la bibliografía (Huynh-Dinh y col., J. Org. Chem. 1979, 44, 1028), se añadieron 8 ml de trietilortopropionato. Después de someterse a reflujo durante 10 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró. El sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 100%, después metanol al 10% en acetato de etilo) dando 2,73 g del compuesto del título como un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,54 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 3,16 (c, 2H, J = 7,8 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
Etapa B
3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a] pirazina, diclorhidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-3-etil-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (2,70 g, 14,8 mmol, a partir de la etapa A) y óxido de platino (0,4 g) en 200 ml de metanol en un agitador de Paar bajo hidrógeno (344738 pascales (50 psi)) durante 14 horas. La filtración a través de Celite seguida por concentración dio el compuesto del título como un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,36 (t, 3H, J = 6,0 Hz), 2,84 (c, 2H, J = 6,0 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 8,0 Hz). 4,06 (s, 2H). IE-EM 153 (M+1).
\newpage
Etapa C
7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (400 mg, 2,12 mmol, a partir de la etapa B), ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoico (668 mg, 2,12 mmol), DIPEA (1,1 ml, 4,24 mmol), HOBT (343,8 mg, 2,54 mmol) y EDC (609,6 mg, 3,18 mmol) en 20 ml de diclorometano, usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del ejemplo 1. El producto en bruto se purificó mediante HPLC (Gilson; columna YMC-Pack Pro C18, 100 x 20 mm de diámetro interno; gradiente de disolvente de acetonitrilo al 10%, agua al 90%, y trifluoroácido acético al 0,1% a acetonitrilo al 90%, agua al 10%, y ácido trifluoroacético al 0%) dando 366,3 mg del compuesto del título como un aceite viscoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,31-1,34 (m, 12H), 2,67-2,92 (m, 6H), 4,03-4,12 (m, 4H), 5,03-5,31 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (m, 2H). IE-EM 450 (M+1).
Etapa D
7-[(3R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a] pirazina, diclorhi- drato
El compuesto del título se preparó a partir de 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonilo)-amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (30 mg, 0,067 mmol a partir de la etapa C), en 1,5 ml de metanol saturado con cloruro de hidrógeno, usando un procedimiento análogo a aquel que se describe en la etapa D del ejemplo 1. La evaporación del compuesto proporcionó 28 mg del compuesto del título como un aceite viscoso. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,45 (t, 3H), 2,93-3,07 (m, 6H), 3,90-4,31 (m, 5H), 5,08 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (m, 2H). IE-EM 350 (M+H).
Ejemplo 6 
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21 
\vskip1.000000\baselineskip
7-[(3R)-3-amino-4-(2,5-difluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, clorhidrato
Etapa A
3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina
Una mezcla de 2-hidrazinopirazina (820 mg, 7,45 mmol), preparada a partir de 2-cloropirazina e hidrazina usando un procedimiento análogo a aquel descrito en la bibliografía (P.J. Nelson y K.T. Potts, J. Org. Chem. 1962, 27, 3243, excepto en que el producto en bruto se extrajo en metanol al 10%/diclorometano y se filtró, y el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 100% seguido por metanol al 10% en diclorometano), TFA (2,55 g, 22,4 mmol), y ácido polifosfórico (10 ml) se calentó a 140ºC con agitación durante 18 horas. La disolución se añadió a hielo y se neutralizó mediante la adición de hidróxido de amonio. La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X), se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración seguida por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 1:1, después acetato de etilo al 100%) proporcionó el compuesto del título como un sólido (861 mg). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17\sim8,20 (m, 2H), 9,54 (s, 1H). CL/EM (M+1) 189.
Etapa B
3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina
Se hidrogenó 3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (540 mg, 2,87 mmol, a partir de la etapa A) bajo hidrógeno atmosférico con Pd/C al 10% (200 mg) como un catalizador en etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La filtración a través de Celite seguida por la concentración dio un aceite de color oscuro. Se añadió diclorometano al aceite anterior y se filtró el precipitado negro insoluble. La concentración del filtrado dio el compuesto del título como un aceite (495 mg). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,21 (a, 1H), 3,29 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,24 (s, 2H). CL/EM (M+1) 193.
Etapa C
7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonilo)amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)-amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoico (intermedio 1, 50 mg, 0,16 mmol) y 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (30 mg, 0,16 mmol) usando un procedimiento análogo al que se describe para la etapa C del ejemplo 1. El producto en bruto se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, acetato de etilo al 100%, después metanol/diclorometano al 10% (2X)) proporcionando el compuesto del título (38,1 mg) como un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,57\sim3,05 (m, 4H), 3,85\sim4,30 (m, 5H), 4,90 (s, 1H), 4,95\sim5,15 (m, 1H), 5,22\sim5,40 (a, 1H), 6,86\sim7,24 (m, 3H). CL/EM (M+1-t-Boc) 390.
Etapa D
7-[(3R)-3-amino-4-(2,5-difluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, clorhidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)-amino]-4-(2,5-difluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (19,1 mg, 0,039 mmol, a partir de la etapa C) usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la etapa D del ejemplo 1. La concentración proporcionó el compuesto del título (16,1 mg) como un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,75\sim3,16 (m, 4H), 3,86\sim4,35 (m, 5H), 4,95\sim5,05 (m, 2H), 7,03\sim7,20 (m, 3H). CL/EM (M+1) 390.
Ejemplo 7 
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22 
\vskip1.000000\baselineskip
7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, clorhidrato
Etapa A
7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)-butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (3R)-3-[(1,1-dimetiletoxi-carbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico (intermedio 3, 50,1 mg, 0,15 mmol) y 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (39,2 mg, 0,20 mmol) usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la etapa C del ejemplo 1. El producto en bruto se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, acetato de etilo al 100%) proporcionando el compuesto del título (29 mg) como un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 9H), 2,61\sim3,00 (m, 4H), 3,92\sim4,30 (m, 5H), 4,93 (s, 1H), 4,95\sim5,12 (m, 1H), 5,22\sim5,35 (a, 1H), 6,83\sim6,95 (m, 1H), 7,02\sim7,12 (m, 1H). CL/EM (M+1-t-Bu)
452.
\newpage
Etapa B
7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazi- na, clorhidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (22 mg, 0,039 mmol, a partir de la etapa A) usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la etapa D del ejemplo 1. La concentración proporcionó el compuesto del título (16,5 mg) como un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,75\sim3,15 (m, 4H), 3,82\sim4,35 (m, 5H), 4,90\sim5,05 (m, 2H), 7,16\sim7,25 (m, 1H), 7,30\sim7,42 (m, 1H). CL/EM (M+1) 408.
Siguiendo esencialmente los procedimientos resumidos para los ejemplos 1-7, se prepararon los compuestos enumerados en la tabla 1.
TABLA 1
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo R^{3} X R^{1} EM (M+1)
8 2-F C-Et H 331
9 3-F,4-F C-Et H 349
10 2-F CH H 303
11 2-F C-CF_{3} H 371
12 3-F,4-F C-(4-F-Ph) H 415
13 3-F,4-F C-Ph H 397
14 3-F,4-F C-(4-OMe-Ph) H 427
15 3-F,4-F C-(3-F,4-F-Ph) H 433
16 3-F,4-F C-(4-OCF_{3}-Ph) H 481
17 3-F,4-F C-C_{2}F_{5} H 439
18 2-F N Et 352
19 3-F,4-F N Et 336
20 2-F N Me 318
21 2-F,5-F N Et 350
22 2-F N H 304
23 3-F,4-F N H 322
24 3-F,4-F N CF_{3} 390
25 2-F,4-CF_{3} N CF_{3} 440
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{3} X R^{1} EM (M+1)
26 3-F,4-F N CH_{2}CF_{3} 404
27 2-F,5-F N CH_{2}CF_{3} 404
28 2-F CH CH_{2}Ph 393
29 2-F CH Ph 379
30 2-F, 4-CF_{3} C-CF_{3} H 439
31 2-F,4-F,5-F C-CF_{2}CF_{3} H 379
32 4-Br,2-F,5-F C-CF_{3} H 467, 469
33 4-Br,2-F,5-F N CF_{3} 468, 470
Mientras que la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones, o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, dosificaciones efectivas diferentes de las dosificaciones particulares como se exponen en el presente documento anteriormente se pueden aplicar como una consecuencia de variaciones en responsividad del mamífero tratándose para cualquiera de las indicaciones con los compuestos de la invención indicados anteriormente. Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo de los compuestos activos particulares seleccionados o de si hay presentes vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Se desea, por lo tanto, que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones las cuales siguen y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims (30)

1. Un compuesto de la fórmula I:
24
en la que:
Ar es fenilo el cual está insustituido o sustituido con 1-5 de R^{3}, en los que R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consta de:
(1)
halógeno,
(2)
alquilo(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y está insustituido o sustituido con 1-5 halógenos,
(3)
Oalquil(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y está insustituido o sustituido con 1-5 halógenos, y
(4)
CN;
X se selecciona del grupo que consta de:
(1)
N, y
(2)
CR^{2};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno,
(2)
CN,
(3)
alquilo(C_{1-10}), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con 1-5 halógenos o fenilo, el cual está insustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, R^{4}, OR^{4}, NHSO_{2}R^{4}, SO_{2}R^{4}, CO_{2}H, y CO_{2}alquil(C_{1-6}), en el que el CO_{2}alquil(C_{1-6})_{} es lineal o ramificado,
(4)
fenilo el cual está insustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, R^{4}, OR^{4}, NHSO_{2}R^{4}, SO_{2}R^{4}, CO_{2}H, y CO_{2}alquil(C_{1-6}), en el que el CO_{2}alquil(C_{1-6})es lineal o ramificado, y
(6)
un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual puede ser saturado o insaturado que comprende 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, estando el heterociclo insustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, OH, halógeno, alquilo(C_{1-6}), y Oalquil(C_{1-6}), en el que el alquilo(C_{1-6}) y el Oalquil(C_{1-6}) son lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
R^{4} es alquilo(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógenos, CO_{2}H, y CO_{2}alquil(C_{1-6}), en el que el CO_{2}alquil(C_{1-6}) es lineal o ramificado;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y diastereómeros individuales del mismo.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ia:
25
en la que X, Ar y R^{1} se definen en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ib:
26
en la que Ar y R^{1} se definen en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ic:
27
en la que Ar, R^{1} y R^{2} se definen en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y diastereómeros individuales del mismo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Ar es fenilo el cual está insustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consta de:
(1)
fluoro,
(2)
bromo, y
(3)
CF_{3}.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que Ar se selecciona del grupo que consta de:
(1)
fenilo,
(2)
2-fluorofenilo,
(3)
3,4-difluorofenilo,
(4)
2,5-difluorofenilo,
(5)
2,4,5-trifluorofenilo,
(6)
2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, y
(7)
4-bromo-2,5-difluorofenilo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R^{1} se selecciona del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno, y
(2)
alquilo(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con fenilo o 1-5 fluoro.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que R^{1} se selecciona del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno,
(2)
metilo,
(3)
etilo,
(4)
CF_{3},
(5)
CH_{2}CF_{3},
(5)
CF_{2}CF_{3}
(6)
fenilo, y
(7)
bencilo.
9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que R^{1} se selecciona del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno,
(2)
metilo,
(3)
etilo,
(4)
CF_{3}, y
(5)
CH_{2}CF_{3}.
10. El compuesto de la reivindicación 9 en el que R^{1} es hidrógeno o CF_{3}.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{2} se selecciona de:
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo(C_{1-6}), el cual es lineal o ramificado y el cual está insustituido o sustituido con fluoro 1-5, y
(3)
fenilo, el cual está insustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de fluoro, OCH_{3}, y OCF_{3}.
12. El compuesto de la reivindicación 11 en el que R^{2} se selecciona del grupo que consta de:
(1)
hidrógeno,
(2)
metilo,
(3)
etilo,
(4)
CF_{3},
(5)
CH_{2}CF_{3},
(5)
CF_{2}CF_{3}
(6)
fenilo,
(7)
(4-metoxi)fenilo,
(8)
(4-trifluorometoxi)fenilo,
(9)
4-fluorofenilo, y
(10)
3,4-difluorofenilo.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que R^{2} es CF_{3} o CF_{2}CF_{3}.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que R^{3} es F, Br o CF_{3}.
15. Un compuesto el cual se selecciona del grupo que consta de:
28
29
30 
\vskip1.000000\baselineskip
31
32
33
34
35 
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37 
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57 
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58
59 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una composición farmacéutica la cual comprende un transportador inerte y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en inhibición de actividad enzimática dipeptidilpeptidasa-IV.
18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para tratar, controlar, o prevenir diabetes, diabetes mellitus no insulinodependiente (de tipo 2), hiperglucemia, obesidad, resistencia a insulina, uno o más trastornos lipídicos seleccionados a partir del grupo que consta de dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, y LDL alto, aterosclerosis, uno o más trastornos seleccionados del grupo que consta de neutropenia, trastornos neuronales, metástasis tumoral, hipertrofia de próstata benigna, gingivitis, hipertensión y osteoporosis, o una o más afecciones seleccionadas de daño intestinal, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa.
19. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para tratar, controlar, o prevenir una o más afecciones seleccionadas del grupo que consta de (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a glucosa, (3) resistencia a insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome del intestino irritable, (15) enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome ovárico poliquístico), y otros trastornos donde la resistencia a insulina es un componente.
20. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo que consta de:
(a)
otros inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DP-IV);
(b)
sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo que consta de (i) agonistas de PPAR, (ii) biguanidas, e (iii) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
(c)
insulina o imitadores de la insulina;
(d)
sulfoniloureas u otros secretagogos de insulina;
(e)
inhibidores de \alpha-glucosidasa;
(f)
antagonistas del receptor de glucagón;
(g)
GLP-1, imitadores de GLP-1, y agonistas del receptor de GLP-1;
(h)
GIP, imitadores de GIP, y agonistas del receptor GIP;
(i)
PACAP, imitadores de PACAP, y agonistas del receptor de PACAP 3;
(j)
agentes que disminuyen el colesterol que constan de (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinilo, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR\alpha, (v) agonistas duales de PPAR\tilde{\alpha}/\beta, (vi) inhibidores de absorción de colesterol, (vii) inhibidores de acil-CoA:colesterol aciltransferasa, y (viii) antioxidantes;
(k)
agonistas de PPAR\delta;
(l)
compuestos antiobesidad;
(m)
un inhibidor del transportador de ácido biliar; y
(n)
agentes antiinflamatorios.
21. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
22. La combinación de la reivindicación 21, en la que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina.
23. La combinación de la reivindicación 22, en la que la estatina se selecciona del grupo que consta de lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522 y rivastatina.
24. Una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o control de aterosclerosis, que comprende: (1) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y (3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica que comprende
(1) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(2) uno o más compuestos seleccionados del grupo que consta de:
(a)
otros inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DP-IV);
(b)
sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo que consta de (i) agonistas de PPAR\gamma, otros ligandos de PPAR, agonistas duales de PPAR\tilde{\alpha}/\beta, y agonistas de PPAR\alpha, (ii) biguanidas, e (iii) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
(c)
insulina o imitadores de la insulina;
(d)
sulfonilureas u otros secretagogos de insulina;
(e)
inhibidores de \alpha-glucosidasa;
(f)
antagonistas del receptor de glucagón;
(g)
GLP-1, imitadores de GLP-1, y agonistas del receptor de GLP-1;
(h)
GIP, imitadores de GIP, y agonistas del receptor GIP;
(i)
PACAP, imitadores de PACAP, y agonistas del receptor de PACAP 3;
(j)
agentes que disminuyen el colesterol que constan de (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinilo, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR\alpha, (v) agonistas duales de PPAR\tilde{\alpha}/\beta, (vi) inhibidores de absorción de colesterol, (vii) inhibidores de acil-CoA:colesterol aciltransferasa, y (viii) anti-oxidantes;
(k)
agonistas de PPAR\delta;
(l)
compuestos antiobesidad;
(m)
un inhibidor del transportador de ácido biliar; y
(n)
agentes antiinflamatorios; y
(3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. El compuesto de la reivindicación 15 el cual se selecciona del grupo que consta de:
61
62
63
64
65
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
27. El compuesto de la reivindicación 26 el cual es
66
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. El compuesto de la reivindicación 26 el cual es
67
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. El compuesto de la reivindicación 26 el cual es
68
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 25 que comprende una compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, metformina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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