ES2249388T3 - Biosensor. - Google Patents
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Abstract
Biosensor que comprende: una placa de base aislante (1); un sistema de electrodos que está dispuesto en dicha placa de base y presenta un electrodo de medición (4) y un contraelectrodo (5); una capa de reacción (18a, 18b) que incluye al menos oxidorreductasa y un mediador electrónico; un trayecto de suministro de solución de muestra que incluye dicho sistema de electrodos y dicha capa de reacción y presenta un orificio de aire (22) en el lado de terminación del mismo; una porción de suministro de muestra; y un filtro (10) que está dispuesto entre dicho trayecto de suministro de la solución de muestra y dicha porción de suministro de la muestra y filtra hemocitos, en el que el plasma con los hemocitos filtrados en el mismo con dicho filtro es aspirado hacia dicho trayecto de suministro de la solución de muestra debido a la capilaridad, caracterizado porque la parte central de una porción del lado secundario de dicho filtro sobresale hacia dicho trayecto de suministro de la solución de muestra en mayor medida que los dos extremos derecho e izquierdo de la misma.
Description
Biosensor.
La presente invención se refiere a un biosensor,
específicamente a un sensor de colesterol, capaz de llevar a cabo
una determinación simple, rápida y altamente sensible de un
componente específico en una muestra.
Se proporcionará una descripción de un ejemplo de
un biosensor convencional en términos de un sensor de glucosa.
En un sensor de glucosa típico, un sistema de
electrodos que incluye al menos un electrodo de medición y un
contraelectrodo es formado sobre una placa de base aislante por un
método tal como serigrafía, y se forma en el sistema de electrodos
una capa de reacción enzimática que incluye un polímero hidrófilo,
oxidorreductasa y un mediador electrónico. Como oxidorreductasa se
utiliza glucosa-oxidasa; como mediador electrónico
se utiliza un complejo metálico, un compuesto orgánico o similar,
tal como ferricianuro de potasio, derivados de ferroceno o derivados
de quinona. Se añade un tampón a la capa de reacción enzimática, si
es necesario.
Cuando se vierte gota a gota una solución de
muestra que contiene un sustrato sobre la capa de reacción
enzimática en el sensor de glucosa, se disuelve la capa de reacción
enzimática para provocar una reacción de la enzima con el sustrato.
Esta reacción lleva a la reducción del mediador electrónico. Después
de completarse la reacción enzimática, puede determinarse una
concentración de sustrato en la solución de la muestra a partir de
un valor de la corriente de oxidación que se genera cuando este
mediador electrónico reducido es oxidado electroquímicamente.
En efecto, en este tipo de sensor de glucosa, un
agente reductor del mediador electrónico generado como resultado de
la reacción enzimática se oxida sobre el electrodo para determinar
una concentración de glucosa a partir del valor de la corriente de
oxidación.
En teoría, dicho biosensor es aplicable para
medir diversas sustancias utilizando una enzima cuyo sustrato es un
objeto a medir. Por ejemplo, cuando se utilizan como oxidorreductasa
colesterol-oxidasa o
colesterol-dehidrogenasa y
colesterol-esterasa, es posible medir un valor de
colesterol en un suero a utilizar como indicador de diagnóstico en
diversas instituciones médicas.
Debido a que la reacción enzimática de
colesterol-esterasa avanza muy lentamente, con un
agente tensioactivo apropiado añadido a la misma puede mejorarse la
actividad de la colesterol-esterasa para reducir el
tiempo requerido para la reacción completa.
Sin embargo, el agente tensioactivo incluido en
el sistema de reacción tiene un efecto adverso sobre los hemocitos,
haciendo imposible medir sangre entera en sí, tal como se hace en el
sensor de glucosa. Por esta razón, se ha hecho una propuesta de
disponer una porción de filtro en la proximidad de una abertura en
un trayecto de suministro de solución de muestra para un suministro
rápido al sensor de sólo plasma con los hemocitos filtrados en
él.
Sin embargo, una capa de reacción enzimática
típica incluye una parte fácil de disolver y una parte difícil de
disolver. La parte a lo largo del borde del trayecto de suministro
de la solución de muestra es fácil de disolver, mientras que la
parte central de la misma es difícil de disolver.
Dado que la solución de muestra que ha pasado a
través del filtro fluye con prioridad a través del borde del
trayecto de suministro de la solución de muestra, dicha solución
cierra un orificio de aire en el lado de terminación del trayecto de
suministro de la solución de muestra antes de la disolución completa
de la parte central de la misma, dejando burbujas en la parte
central. En este caso, hay un problema consistente en que la
solución de muestra de una cantidad necesaria para medir no se
introduce en el trayecto de suministro de la solución de muestra,
por lo cual la reacción enzimática no avanza suficientemente.
Además, hay otro problema consistente en que las
burbujas cubren el electrodo para reducir el área de reacción
sustancial del electrodo, dando como resultado un error de
medición.
Por tanto, es un objeto de la presente invención
proporcionar un biosensor mejorado de tal manera que el plasma con
los hemocitos filtrados en él alcance rápidamente el sistema de
electrodos, con el fin de obviar las desventajas así descritas.
Además, es otro objeto de la presente invención proporcionar un
sensor de colesterol con alta precisión y excelente respuesta, capaz
de medir sangre entera.
La presente invención se refiere a un biosensor
que comprende: una placa de base aislante; un sistema de electrodos
que está dispuesto sobre la placa de base y tiene un electrodo de
medición y un contraelectrodo; una capa de reacción que incluye al
menos oxidorreductasa y un mediador electrónico; un trayecto de
suministro de solución de muestra que incluye el sistema de
electrodos y la capa de reacción y presenta un orificio de aire en
el lado de terminación del mismo; una porción de suministro de
muestra; y un filtro que está dispuesto entre el trayecto de
suministro de la solución de muestra y la porción de suministro de
muestra y filtra los hemocitos, en el que el plasma con los
hemocitos filtrados en él con el filtro es aspirado hacia el
trayecto de suministro de la solución de muestra debido a la
capilaridad, y caracterizado porque la parte central de una porción
del lado secundario del filtro sobresale hacia dentro del trayecto
de suministro de la solución de muestra en mayor medida que ambos
extremos derecho e izquierdo de la misma.
Es preferible que la porción del lado secundario
del filtro presente forma de arco o sea semicircular en el dibujo de
proyección de la misma sobre la cara plana de la placa de base que
es la misma que la superficie de ésta.
Es preferible que el trayecto de suministro de la
solución de muestra presente una anchura de no más de 2,0 mm y que
la porción del sistema de electrodos del trayecto de suministro de
la solución de muestra presente una altura de no más de 0,2 mm.
Es preferible también que el biosensor disponga
de porciones de presión para retener la porción del lado primario
del filtro desde los lados superior e inferior, y que la distancia
entre ellos sea de no más de 1,5 mm.
Es preferible también que el biosensor disponga
de porciones de presión para retener la porción del lado secundario
del filtro desde los lados superior e inferior, y que la distancia
entre ellos sea de no más de 1,5 mm.
Es preferible también que la porción del lado
primario del filtro presente una anchura de no más de 5,0 mm.
Es preferible también que el biosensor comprenda,
junto a la abertura en el trayecto de suministro de la solución de
muestra, una porción cóncava ajustada con la parte superior o la
parte inferior de la porción del lado secundario del filtro.
Asimismo, es preferible que en el biosensor el
área en sección transversal del trayecto de suministro de la
solución de muestra sea más pequeña que el área en sección
transversal de la porción del lado primario del filtro.
Es preferible también que en el biosensor el área
en sección transversal de la porción del lado secundario del filtro
sea más pequeña que el área en sección transversal de la porción del
lado primario del mismo.
La figura 1 es una vista en perspectiva y en
despiece ordenado que ilustra un biosensor de acuerdo con una
realización de la presente invención.
La figura 2 es una vista en sección longitudinal
que ilustra el biosensor de la figura 1.
La figura 3 es una vista en planta que ilustra el
biosensor de las figuras 1 y 2 con las excepciones de la capa de
reacción y el miembro de cubierta superior.
La figura 4 es una vista en sección ampliada que
ilustra la parte sustancial del biosensor de las figuras 1 a 3.
La figura 5 es un diagrama que explica el proceso
de flujo del plasma hacia el trayecto de suministro de la solución
de muestra.
La figura 6 es un diagrama que muestra una
característica de respuesta del sensor de colesterol en el ejemplo
de la presente invención.
La figura 7 es un diagrama que explica el proceso
de flujo de plasma hacia el trayecto de suministro de la solución de
muestra en un ejemplo convencional.
La presente invención se refiere a un biosensor
que comprende: una placa de base aislante; un sistema de electrodos
que está dispuesto sobre la placa de base y tiene un electrodo de
medición y un contraelectrodo; una capa de reacción que incluye al
menos oxidorreductasa y un mediador electrónico; un trayecto de
suministro de solución de muestra que incluye el sistema de
electrodos y la capa de reacción y presenta un orificio de aire en
el lado de terminación del mismo; una porción de suministro de
muestra; y un filtro que está dispuesto entre el trayecto de
suministro de la solución de muestra y la porción de suministro de
la muestra y filtra los hemocitos, en el que el plasma con los
hemocitos filtrados en él con el filtro es aspirado hacia el
trayecto de suministro de la solución de muestra debido a la
capilaridad, y caracterizado porque la parte central de una porción
del lado secundario del filtro sobresale hacia dentro del trayecto
de suministro de la solución de muestra en mayor medida que ambos
extremos derecho e izquierdo de la misma.
En este caso, el filtro a utilizar en la presente
invención está compuesto de un material poroso que presenta espacios
que se conectan uno con otro de una manera tridimensional. Este
material poroso desplaza sangre desde el lado de la porción de
suministro de la muestra hacia el lado del trayecto de suministro de
la solución de muestra debido a la capilaridad y funciona para
filtrar hemocitos basándose en una diferencia de las resistencias a
la circulación del plasta y los hemocitos. Una tela no tejida hecha
de una fibra tal como fibra de vidrio, celulosa o pulpa, papel
filtrante u otro material poroso puede estar aplicada al filtro. El
filtro es preferiblemente hidrófilo.
En el biosensor de acuerdo con la presente
invención que presenta la estructura así descrita, los hemocitos,
que son sustancias interferentes, son retirados con el filtro, de
modo que puede el plasma hacerse fluir rápidamente hacia el sistema
de electrodos.
Es decir, debido a que la parte central de la
porción del lado secundario del filtro sobresale hacia dentro del
trayecto de suministro de la solución de muestra en mayor medida que
ambos extremos derecho e izquierdo de la porción secundaria, el
plasma fluye prioritariamente hacia la parte central del trayecto de
suministro de la solución de muestra. Dado que este plasma disuelve
completamente capas de reactivo tal como una capa de reacción y una
capa de polímero hidrófilo dispuestas en la parte central del
trayecto de suministro de la solución de muestra, el plasma filtrado
puede hacerse fluir rápidamente hacia el trayecto de suministro de
la solución de muestra sin dejar burbujas en la parte central.
Normalmente, la capa de reacción se forma
desarrollando y secando una solución acuosa del reactivo. Afectada
por el hecho de que la parte central de dicha capa de reacción se
hace más gruesa que el extremo de la misma, la solución de muestra
(plasma) fluye hacia la parte más delgada (extremo) de la capa de
reacción en el trayecto de suministro de la solución de muestra,
para llenar el orificio de aire antes de la disolución completa de
la parte central de la capa de reacción.
Frente a esto, de acuerdo con la presente
invención, la proyección en resalte de la parte central de la
porción del lado secundario del filtro hacia dentro el trayecto de
suministro de la solución de muestra permite el flujo prioritario de
la solución de muestra hacia la parte central del trayecto de
suministro de la solución de muestra.
Debe destacarse que: la porción del lado primario
del filtro se refiere a una porción que incluye el punto que entra
primero en contacto con la solución de muestra y a continuación la
absorbe tras el vertido gota a gota de la misma sobre el biosensor;
la porción del lado secundario del filtro se refiere a una porción
que incluye el punto a partir del cual la solución de muestra
(plasma) sale hacia el interior del trayecto de suministro de la
solución de muestra.
El mediador electrónico para uso en la presente
invención puede seleccionarse de entre ferricianuro de potasio, un
compuesto de redox que tiene capacidad de transferencia de
electrones a la oxidorreductasa y desde la misma, tal como
colesterol-oxidasa, o similares.
La oxidorreductasa es una enzima cuyo sustrato es
un objeto a medir. La glucosa-oxidasa se aplica a un
sensor donde la glucosa es el objeto a medir. Para medir un valor de
colesterol en suero sanguíneo a utilizar como indicador de
diagnóstico, se utiliza la enzima colesterol-oxidasa
para catalizar una reacción de oxidación de colesterol, o la enzima
colesterol-esterasa para catalizar del proceso de
cambio de colesterol-dehidrogenasa y
colesterol-éster a colesterol. Debido a que la reacción enzimática
de la colesterol-esterasa avanza muy lentamente, con
un agente tensioactivo apropiado añadido a la misma puede mejorarse
la actividad de la colesterol-esterasa para reducir
el tiempo requerido para la reacción completa.
El mediador electrónico y la oxidorreductasa
están dispuestos sobre el sistema de electrodos del sensor o en la
proximidad del mismo. En un sensor que se combina con la placa de
base provista del sistema de electrodos y comprende un miembro de
cubierta que forma el trayecto de suministro de la solución de
muestra para suministrar de la solución de la muestra al sistema de
electrodos entre la placa de base y el sensor, el mediador
electrónico y la oxidorreductasa pueden disponerse en un lugar tal
como la porción expuesta al trayecto de suministro de la solución de
muestra o la abertura en el trayecto de suministro de la solución de
muestra.
Donde quiera que esté este lugar, es preferible
que la solución de muestra introducida pueda disolver la capa de
reacción con facilidad y llegar a continuación al sistema de
electrodos. Asimismo, es preferible formar la capa de polímero
hidrófilo en contacto con la cara superior del sistema de electrodos
a fin de proteger al electrodo e impedir que se desprenda la capa de
reacción formada. En lugar de formar la capa de polímero hidrófila
sobre el sistema de electrodos, éste puede formarse como la base de
la capa de reacción o el polímero hidrófilo puede incluirse en la
capa de reacción inferior.
La capa de reacción que incluye el mediador
electrónico se separa preferiblemente del agente tensioactivo para
mejorar la solubilidad de la misma. Asimismo, la capa de reacción
que incluye el mediador electrónico se separa preferiblemente de la
enzima colesterol-esterasa, que cataliza la reacción
de oxidación del colesterol, para el propósito de preservar la
estabilidad.
Se ha hecho la propuesta de que en un biosensor
para medir un nivel de azúcar en sangre se forme una capa que
contenga lípido de modo que cubra una capa formada sobre el sistema
de electrodos, o similar, para facilitar la introducción de la
solución de muestra en la capa de reacción (publicación de patente
japonesa abierta a inspección pública nº 2-062952,
por ejemplo). En el biosensor para medir colesterol de acuerdo con
la presente invención es preferible formar una parte de la capa de
reacción por liofilización o fijar el agente tensioactivo sobre el
propio miembro de cubierta. La aplicación de una estructura de este
tipo elimina la necesidad de formar una capa de lípido.
El ejemplo del polímero hidrófilo incluye
derivados de celulosa soluble en agua, tales como
etil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa o
carboximetil-celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol
polivinílico, gelatina, ácido poliacrílico y las sales del mismo,
almidón y derivados del mismo, polímeros de anhídrido maleico o las
sales del mismo, poliacrilamida, resina de metracrilato y
poli-2-hidroxietil-metacrilato.
El agente tensioactivo puede seleccionarse de
entre
n-octil-\beta-D-tioglucósido,
éter monododecílico de polietilenglicol, colato sódido,
dodecil-\beta-maltosido,
monolaurato de sacarosa, deoxicolato sódico, taurodeoxicolato
sódico,
N,N-bis-(3-D-gluconamidopropil)-deoxicoleamida
y éter octil-fenílico de
polioxetileno(10).
Cuando se utiliza lípido, puede usarse
preferiblemente un fosfolípido anfipático tal como lecitina,
fosfatidil-colina o
fosfatidil-etanolamina.
Como método de medición de la corriente de
oxidación son aplicables un sistema de dos electrodos compuesto
únicamente de un electrodo de medición y un contraelectrodo y un
sistema de tres electrodos que comprende además un electrodo de
referencia, y en el sistema de tres electrodos es posible una
medición más precisa.
A continuación, se describirá con detalle la
presente invención utilizando realizaciones concretas y haciendo
referencia a los dibujos.
La figura 1 es una vista en perspectiva y en
despiece ordenado que ilustra un biosensor de acuerdo con una
realización preferida.
Una placa de base aislante 1 está realizada en
una resina aislante tal como politereftalato de etileno. Sobre la
cara superior del lado izquierdo de la placa de base 1 en la figura
1 se imprime por serigrafía una pasta de plata para formar
terminales 2 y 3, y la base de un sistema de electrodos. Se imprime
además una pasta de carbono conductora que incluye un aglutinante de
resina sobre la placa de base 1 para formar un sistema de electrodos
que incluye un electrodo de medición 4 y un contraelectrodo 5.
Asimismo, se imprime una pasta aislante en una
región específica para formar una capa aislante 6. La capa aislante
6 mantiene constantes las áreas expuestas del electrodo de medición
4 y del contraelectrodo 5 y cubre parcialmente los terminales 2 y
3.
La placa de base 1 comprende además una abertura
7 sobre la porción lateral derecha de la misma. Una porción
semicircular 9 en el lado de la abertura 7 correspondiente al
sistema de electrodos tiene sustancialmente la forma de un
semicírculo en un dibujo de proyección de la misma sobre la cara
plana que es la misma que la superficie de la placa de base, a fin
de situar el extremo de la porción del lado secundario del filtro 10
mencionado posteriormente. Una porción cóncava cuadrada 8 está
dispuesta en posición adyacente a la porción semicircular 9.
Un espaciador 11 a combinar con la placa de base
1 comprende una hendidura 12 para formar a la izquierda el trayecto
de suministro de la solución de muestra mencionado más abajo y a la
derecha una abertura 15, que está conformada de modo idéntico a la
abertura 7 de la placa de base 1. La abertura 15 comprende una
porción semicircular 19 a la izquierda y una porción cóncava
cuadrada 14 adyacente a la misma.
Una cubierta superior auxiliar 21 comprende: un
orifico de aire 22 que comunica con el lado de terminación de la
hendidura 12 del espaciador 11; una abertura 25 que comunica con la
mitad derecha de la abertura 15 del espaciador 11 y con la mitad
derecha de la abertura 7 de la placa de base 1; y una abertura 24
que comunica con la porciones cóncavas 14 y 8 de las aberturas 15 y
7, respectivamente; y una porción de división 26 para dividir las
aberturas 24 y 25. Una cubierta superior 31 comprende un orificio de
aire 32 y una abertura 35 que comunica, respectivamente, con el
orificio de aire 22 y la abertura 25 de la cubierta auxiliar
superior 21.
Una cubierta auxiliar inferior 41 comprende una
abertura 44 en correspondencia con la abertura 24 de la cubierta
auxiliar superior 21. Una cubierta auxiliar inferior 51 está hecha
de una placa plana.
La cubierta superior 31, la cubierta auxiliar
superior 21, el espaciador 11, la cubierta auxiliar inferior 41 y la
cubierta inferior 51 antes mencionados están hechos de
politereftalato de etileno como en el caso de la placa de
base 1.
base 1.
El filtro 10 está hecho de papel filtrante de
fibra de vidrio y, en el dibujo de proyección del mismo sobre la
cara plana que es la misma que la placa de base 1, comprende una
porción trapezoidal 10a con un ribete superior de 2 mm, un ribete
inferior de 4 mm y una altura de 5 mm, y una porción semicircular
10b con un radio de 1 mm que conecta con el ribete superior de la
porción trapezoidal 10a.
Este sensor se fabrica formando una capa de
reacción sobre un miembro predeterminado como se describe más abajo,
situando la cubierta auxiliar inferior 41 sobre la cubierta inferior
51 y situando la placa de base 1 sobre la cubierta auxiliar inferior
41, de tal modo que el borde izquierdo de la capa aislante 6 de la
placa de base 1 quede alineado con el borde izquierdo de la cubierta
auxiliar inferior 41. El filtro 10 es ajustado entonces sobre la
cubierta auxiliar inferior 41 de tal modo que la porción del lado
secundario, a saber, el borde izquierdo, del filtro 10 quede
encajada en la porción semicircular 9 de la placa de base 1 y la
porción semicircular 19 del espaciador 11. Sobre estos miembros se
combinan seguidamente el espaciador 11, la cubierta auxiliar
superior 21 y la cubierta superior 31. Con esto, la laminación de la
placa de base 1, el espaciador 11, las cubiertas auxiliares 21 y 41,
y las cubiertas 31 y 51 en tal relación de posición mostrada por la
línea de trazos en la figura 1 permite la fabricación de un sensor
como el mostrado en la figura 2.
En el filtro 10, la porción de división 26 de la
cubierta auxiliar superior 21 y la cubierta inferior 41 presionan el
lado del ribete inferior, a saber, la porción del lado primario, de
la porción trapezoidal 10a desde los lados superior e inferior. La
cubierta auxiliar superior 21 y la cubierta auxiliar inferior 41
presionan también la terminación de la porción del lado secundario
desde los lados superior e inferior. La abertura 35 de la cubierta
superior 31, la abertura 25 de la cubierta auxiliar superior 21, la
porción lateral derecha de la abertura 15 del espaciador 11 y la
porción lateral derecha de la abertura 7 de la placa de base 1 están
comunicadas para formar una porción cóncava cuya parte inferior es
la cubierta auxiliar inferior 41. Esta porción cóncava sirve como
porción de suministro de muestra.
La abertura 24 de la cubierta auxiliar superior
21, la abertura 44 de la cubierta auxiliar inferior 41 y las
porciones cóncavas 14 y 8 de las aberturas 15 y 7, que corresponden
a la abertura 24 y la abertura 44, forman un espacio que rodea el
filtro 10. Dado que está presente este espacio, es posible impedir
que los hemocitos fluyan a través de las superficies de la cubierta
auxiliar superior 21, la cubierta auxiliar inferior 41 y similares,
que sujetan el filtro, hacia el sistema de electrodos, en lugar de
pasar a través del filtro.
El espacio formado por la hendidura 12 en el
espaciador 11 entre la placa de base 1 y la cubierta auxiliar
superior 21 forma un trayecto de suministro de la solución de
muestra. La terminación de este trayecto de suministro de la
solución de muestra comunica con el exterior a través de los
orificios de aire 22 y 32. El extremo del lado secundario del filtro
10 se implica en la cabecera del trayecto de suministro de la
solución de muestra. La sección transversal del trayecto de
suministro de la solución de muestra es rectangular, y su lado más
corto corresponde a la dirección de la altura del trayecto de
suministro de la solución de muestra. Como se evidencia por la
figura 2, la cabecera del trayecto de suministro de la solución de
muestra tiene una profundidad equivalente al espesor de la placa de
base en la porción semicircular 9 de la placa de base 1. La cabecera
de la porción del lado secundario del filtro 10 que se ha implicado
en esta parte es semicircular en el dibujo de proyección de la misma
sobre la cara plana que es la misma que la superficie de la placa de
base 1, y la parte central sobresale hacia dentro del trayecto de
suministro de la solución de muestra, como puede verse por la figura
3.
El ejemplo del filtro cuya cabecera de la porción
del lado secundario es semicircular en el dibujo de proyección de la
misma sobre la cara plana que es la misma que la superficie de la
placa de base 1, puede incluir un filtro triangular o en forma de
base de alojamiento en el dibujo de proyección del mismo sobre la
cara plana que es la misma que la superficie de la placa de base
1.
Se omite de la figura 2 una capa de reacción,
aunque se muestra ésta en la figura 4. Se forman una capa de
polímero hidrófilo 17 y una capa de reacción 18a sobre el sistema de
electrodos de la placa de base 1. Se forma una capa de reacción 18b
sobre el lado de la cara inferior de la cubierta auxiliar superior
21, que equivale al techo del trayecto de suministro de la solución
de muestras. Se pega el espaciador 11 a la cubierta auxiliar
superior 21, se pone boca abajo al conjunto para formar la porción
cóncava con la hendidura 12, y se vierte gota a gota una solución
para formar una capa de reacción sobre la porción cóncava obtenida,
seguido por el secado, para formar la capa de reacción 18b.
Aunque el biosensor mostrado en la figura 1 se
produce utilizando seis tipos de miembros para hacer que sea fácil
de entender la configuración del mismo, la cubierta superior 31 y la
cubierta auxiliar superior 21, o incluyendo además el espaciador 11,
pueden estar compuestas de un miembro. La cubierta auxiliar inferior
41 y la cubierta inferior 51, o incluyendo además la placa de base
1, pueden estar compuestas también de un miembro.
Para medir el colesterol en sangre con el uso de
este sensor, se suministra sangre como una muestra desde la abertura
35 de la cubierta superior 31 a la porción cóncava que sirve como
porción de suministro de muestra. La sangre suministrada aquí se
infiltra en el filtro 10 desde la terminación de la porción del lado
primario del mismo. En el filtro 10, el plasma exuda desde la
terminación de la porción del lado secundario del filtro debido a
que la tasa de infiltración de los hemocitos es más lenta que la del
plasma, que es un componente líquido. El plasma exudado llena
entonces el trayecto completo de suministro de la solución de
muestra desde la proximidad del sistema de electrodos al orificio de
aire 22, mientras que se disuelve un reactivo de reacción llevado en
la posición que recubre el sistema de electrodos o en la cara
inversa de la cubierta inmediatamente por encima del sistema de
electrodos.
Una vez que el trayecto completo de suministro de
la solución de muestra se llena con el líquido, el flujo del líquido
dentro del filtro 10 se detiene también y, por tanto, los hemocitos
quedan retenidos en la posición ocupada en ese momento, sin llegar a
la terminación de la porción del lado secundario del filtro 10. En
consecuencia, el filtro 10 está diseñado para tener una diferencia
de resistencias al flujo del plasma y los hemocitos hasta el punto
de que, cuando el plasma pasa a través del filtro en una cantidad
suficiente para llenar el trayecto completo de suministro de la
solución de muestra, los hemocitos no han alzando la porción del
lado secundario del filtro. Un filtro de profundidad que tiene un
tamaño de poro de aproximadamente 1 a 7 \mum se aplica
favorablemente al filtro de la presente invención.
Después de sufrir el proceso de filtrado de los
hemocitos según se ha descrito, tiene lugar una reacción química de
la capa de reacción disuelta por el plasma con un componente a medir
(colesterol en el caso de un sensor de colesterol) en el plasma, y
se mide un valor de corriente en la reacción de los electrodos
después de un lapso de tiempo predeterminado para determinar el
componente en el plasma.
La figura 4 representa un ejemplo de disposición
de la capa de reacción en la proximidad del sistema de electrodos
del trayecto de suministro de la solución de muestra. En el sistema
de electrodos de la placa de base 1 se forman la capa 17 de
carboximetilcelulosa sódica como polímero hidrófilo y la capa 18a
que incluye el reactivo de reacción, por ejemplo el mediador
electrónico. En la cara inversa del miembro de cubierta
proporcionada combinando la cubierta superior 31, la cubierta
auxiliar superior 21 y el espaciador 11, se forma la capa de
reacción 18b que incluye oxidorreductasa sobre la superficie
expuesta al trayecto de suministro de la solución de muestra.
Como se representa en las figuras 1 a 4,
cualquier área en sección transversal de la hendidura 12 que
constituye el trayecto de suministro de la solución de muestra, que
sea vertical con respecto a la dirección del líquido fluyente, se
hace más pequeña que el área en sección transversal del filtro 10.
El filtro 10 está constituido de manera que tenga en su conjunto una
densidad sustancialmente uniforme. Al hacer el área en sección
transversal del trayecto de suministro de la solución de muestra más
pequeña que el área en sección transversal de la porción del lado
primario del filtro 10, como se ha descrito, el plasma con los
hemocitos filtrados en él con el filtro puede ser aspirado
rápidamente hacia el trayecto de suministro de la solución de
muestra debido a la capilaridad.
Como se ha descrito anteriormente, la capa de
reacción comprende generalmente una parte fácil de disolver y una
parte difícil de disolver. El borde del trayecto de suministro de la
solución de muestra, a saber, la porción a lo largo de la cara de la
pared de la hendidura 12 en el espaciador 11, es fácil de disolver,
mientras que la parte central del trayecto de suministro de la
solución de muestra es difícil de disolver. Dado que la solución de
muestra que ha pasado a través del filtro fluye prioritariamente a
lo largo del espaciador, puede haber casos en los que la solución de
muestra llene el orificio de aire antes de la disolución completa de
la parte central. La proyección en resalte de la parte central de la
porción del lado secundario del filtro hacia dentro del trayecto de
suministro de la solución de muestra en mayor medida que los dos
extremos derecho e izquierdo de la misma, permite el flujo
prioritario de la solución de la muestra a través de la parte
central del trayecto de suministro de la solución de muestra, con lo
que puede hacerse fluir el plasma rápidamente hacia el sensor sin
dejar burbujas en la parte central del trayecto de suministro de la
solución de muestra.
La figura 5 es un diagrama que explica el proceso
de flujo del plasma filtrado hacia el trayecto de suministro de la
solución de muestra, mostrando una vista en planta que representa el
trayecto de suministro 12 de la solución de muestra, el orificio de
aire 22(32) y el filtro 10. Una referencia alfabética (a)
indica un estado inicial mientras que una referencia alfabética (b)
indica un estado en el que el plasta 20 que ha sido filtrado con el
filtro 10 comienza a entrar en el trayecto de suministro 12 de la
solución de muestra. Como puede verse por (b), la proyección en
resalte de la parte central de la porción del lado secundario del
filtro sobresale hacia dentro del trayecto de suministro de la
solución de muestra en mayor medida que los dos extremos derecho e
izquierdo de la misma y permiten el flujo prioritario del plasma 20
a través de la parte central del trayecto de suministro de la
solución de muestra. Dado que el plasma llega así al orificio de
aire 22, el trayecto de suministro de la solución de muestra no
estará en el estado con las burbujas incluidas.
Por otro lado, la figura 7 representa el flujo
del plasma en el caso de utilizar un filtro convencional 10' cuyo
extremo es plano. Dado que una capa de reactivo de la porción a lo
largo del borde de un trayecto de suministro 12' de la solución de
muestra es fácil de disolver, el plasma fluye prioritariamente a
través del extremo del trayecto de suministro de la solución de
muestra, y, por tanto, ha de formarse probablemente el estado en el
que el trayecto de suministro de la solución de muestra incluya las
burbujas 30 en la parte central del mismo.
En el biosensor constituido como se ilustra la
porción del lado primario del filtro tiene preferiblemente una
anchura de no más de 5 mm y un espesor de no más de 1 mm. La
abertura en el trayecto de suministro de la solución de muestra
tiene una anchura de no más de 2 mm y una altura de no más de 200
\mum. Cuando el filtro tiene un espesor de 450 \mum y el
trayecto de suministro de la solución de muestra tiene una altura de
100 \mum, por ejemplo, la placa de base tiene preferiblemente un
espesor de aproximadamente 350 \mum.
A continuación, se describirá un ejemplo de la
presente invención.
Ejemplo
1
En el presente ejemplo se produjo un sensor de
colesterol que presenta las estructuras mostradas en las figuras 1 a
4, en el que la capa de reacción 18a incluía el mediador electrónico
y la capa de reacción 18b incluía la
colesterol-oxidasa, la
colesterol-esterasa y el agente tensioactivo.
En primer lugar, se vertieron gota a gota 5
\mul de una solución acuosa con 0,8% en peso de
carboximetilcelulosa sódica (en adelante, denominada simplemente
CMC) sobre el sistema de electrodos de la placa de base 1, y se
secaron en un aparato de secado con chorro caliente de 50ºC durante
10 minutos para formar la capa de CMC 17 como la capa de polímero
hidrófilo.
A continuación, se vertieron gota a gota 4 \mul
de una solución acuosa de ferricianuro potásico (correspondiente a
70 mA de ferricianuro potásico) sobre la capa de CMC 17, y se
secaron en el aparato de secado con chorro caliente de 50ºC durante
10 minutos para formar la capa 18a incluyendo ferricianuro
potásico.
Se añadió éter octil-fenílico de
polioxetileno(10) (TritonX-100) como agente
tensioactivo a una solución acuosa preparada disolviendo
colesterol-oxidasa proveniente de Nocardia
(EC1.1.3.6) y colesterol-esterasa proveniente de
Pseudomonas (EC.3.1.1.13) en agua. Se vertieron gota a gota 1,3
\mul de la solución mixta obtenida sobre la porción cóncava
formada en la hendidura 12 del miembro de cubierta que se obtuvo
combinando la cubierta superior 31, la cubierta, auxiliar superior
21 y el espaciador 11, se congelaron con nitrógeno líquido de -196ºC
y se secaron por la noche en un conjunto de frascos de un aparato de
liofilización para formar la capa de reacción 18b incluyendo 1
unidad (U)/sensor de colesterol-oxidasa, 2,5
U/sensor de colesterol-esterasa y 2% en peso del
agente tensioactivo.
El espaciador 11 utilizado aquí tenía un espesor
de 100 mm, y la porción del sistema de electrodos del trayecto de
suministro de la solución de muestra tenía una altura de 100 mm. La
abertura en este trayecto de suministro de la solución de muestra
era una porción correspondiente a la porción semicircular 9 de la
abertura 7 de la placa de base 1, teniendo una profundidad
equivalente al espesor de la placa de base 1 de 350 mm. El trayecto
de suministro de la solución de muestra tenía una anchura de 2
mm.
Se produjo el filtro 10 utilizando un filtro de
fibra de vidrio con un espesor de aproximadamente 450 \mum. Se
troqueló este filtro para que tuviera una forma compuesta de la
porción trapezoidal 10a con un ribete superior de 2 mm, un ribete
inferior de 4 mm y una altura de 5 mm, y la porción semicircular 10b
con un radio de 1 mm que se conecta con el ribete superior de la
porción trapezoidal 10a. Se dispuso el filtro obtenido 10 de tal
modo que el extremo del mismo quedara encajado en la porción cóncava
7 de la placa de base.
Seguidamente, el miembro de cubierta que
comprendía los tres miembros antes mencionados fue pegado al miembro
preparado integrando la placa de base 1, la cubierta auxiliar
inferior 41 y la cubierta inferior 51 para producir un sensor de
colesterol.
Se introdujeron 20 \mul de sangre entera como
la solución de muestra en la porción de suministro de muestra de
este sensor a través de la abertura 35 y, tres minutos después de la
introducción, se aplicó una tensión de impulsos de +0,5 V hacia el
ánodo sobre el electrodo de medición con relación al contraelectrodo
y, cinco segundos después de la aplicación, se midió el valor de la
corriente que fluía entre el electrodo de trabajo y el
contraelectrodo. Los resultados se muestran en la figura 6 y la
tabla 1.
| Concentración de colesterol total (mg/dl) | 0 | 85 | 155 | 295 |
| Valor medio de respuesta (\muA) | 0,7 | 1,4 | 2,5 | 4,4 |
| Coeficiente de variación (%) | 3,0 | 5,3 | 5,9 | 4,5 |
Como resulta evidente por la figura 6, según el
sensor de acuerdo con la presente invención, puede obtenerse una
linealidad favorable entre la concentración de colesterol y el valor
de respuesta.
Según el biosensor de acuerdo con la presente
invención, los hemocitos, que son sustancias interferentes, puede
retirarse con un filtro sin generar burbujas, e incluso en el caso
en que se generen burbujas, éstas pueden retirarse fácilmente,
permitiendo un suministro rápido de plasma, con los hemocitos
retirados en el mismo, al sistema de electrodos. Por tanto, la
presente invención puede proporcionar un biosensor electroquímico
con una excelente característica de respuesta.
Claims (5)
1. Biosensor que comprende: una placa de base
aislante (1); un sistema de electrodos que está dispuesto en dicha
placa de base y presenta un electrodo de medición (4) y un
contraelectrodo (5); una capa de reacción (18a, 18b) que incluye al
menos oxidorreductasa y un mediador electrónico; un trayecto de
suministro de solución de muestra que incluye dicho sistema de
electrodos y dicha capa de reacción y presenta un orificio de aire
(22) en el lado de terminación del mismo; una porción de suministro
de muestra; y un filtro (10) que está dispuesto entre dicho trayecto
de suministro de la solución de muestra y dicha porción de
suministro de la muestra y filtra hemocitos, en el que el plasma con
los hemocitos filtrados en el mismo con dicho filtro es aspirado
hacia dicho trayecto de suministro de la solución de muestra debido
a la capilaridad,
caracterizado porque la parte central de
una porción del lado secundario de dicho filtro sobresale hacia
dicho trayecto de suministro de la solución de muestra en mayor
medida que los dos extremos derecho e izquierdo de la misma.
2. Biosensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha porción del lado secundario de
dicho filtro presenta una forma de arco o es semicircular en el
dibujo de proyección de la misma sobre la cara plana de dicha placa
de base que es la misma que la superficie de ésta.
3. Biosensor según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque dicho trayecto de suministro de la
solución de muestra comprende una abertura (15) que presenta una
porción cóncava acoplada con la parte superior o la parte inferior
de dicha porción del lado secundario de dicho filtro.
4. Biosensor según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el área en
sección transversal de dicho trayecto de suministro de la solución
de muestra es más pequeña que el área en sección transversal de una
porción del lado primario de dicho filtro.
5. Biosensor según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el área en
sección transversal de dicha porción del lado secundario de dicho
filtro es más pequeña que el área en sección transversal de dicha
porción del lado primario del mismo.
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