ES2341963T3 - Detector con biocompatibilidad mejorada. - Google Patents
Detector con biocompatibilidad mejorada. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2341963T3 ES2341963T3 ES04789425T ES04789425T ES2341963T3 ES 2341963 T3 ES2341963 T3 ES 2341963T3 ES 04789425 T ES04789425 T ES 04789425T ES 04789425 T ES04789425 T ES 04789425T ES 2341963 T3 ES2341963 T3 ES 2341963T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- detector
- membrane
- analyte
- cavity
- reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue
- A61B5/1468—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means
- A61B5/1486—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase
- A61B5/14865—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase invasive, e.g. introduced into the body by a catheter or needle or using implanted sensors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue
- A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/001—Enzyme electrodes
- C12Q1/005—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes
- C12Q1/006—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes for glucose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
- A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Detector electroquímico que comprende: un sustrato; un electrodo de referencia; y un electrodo de trabajo en el que el electrodo de referencia es conectable eléctricamente al electrodo de trabajo con intermedio de una muestra líquida, caracterizado porque el electrodo de trabajo llena sustancialmente una cavidad que está definida, por lo menos parcialmente por el sustrato y el electrodo de trabajo comprende una matriz conductora porosa y una enzima.
Description
Detector con biocompatibilidad mejorada.
La presente invención se refiere a mediciones
in vivo. Más específicamente, la presente invención se
refiere a la detección de la concentración de sustancias
específicas en fluidos corporales y a detectores para dicha
detección.
La medición de la concentración de agentes
químicos específicos en fluidos corporales se utiliza para muchos
tipos de diagnósticos y tratamientos médicos. Por ejemplo, los
pacientes diabéticos dependientes de insulina podrían medir la
concentración de glucosa en su cuerpo varias veces al día. Los
detectores in vivo han sido desarrollados y son útiles en
algunas situaciones para pruebas repetidas o continuas, pero son
limitados en duración, exactitud, facilidad de fabricación y vida
útil potencial de utilización. Por lo tanto, existe la necesidad de
detectores in vivo y técnicas de detección mejorados.
Algunos detectores han sido desarrollados para
limitar la reacción ente el analito y el reactivo utilizando
membranas para controlar el flujo de analito de modo pasante. La
utilización de estas membranas aumenta los costes de diseño, de
fabricación y la dificultad de utilización de dichos detectores. Por
lo tanto, existe todavía la necesidad de detectores y técnicas de
detección in vivo mejorados.
El documento US 5.916.156 da a conocer un
detector de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1.
Por lo tanto, es un objeto de las diferentes
realizaciones de la presente invención dar a conocer detectores y
técnicas de detección con características mejoradas de coste,
exactitud, simplicidad, duración y vida útil in vivo.
Estos y otros objetivos son conseguidos en
algunas realizaciones de la presente invención limitando el flujo
de la muestra hacia el electrodo o hacia adentro del mismo,
utilizando la configuración geométrica del detector, por ejemplo,
proporcionando una pequeña abertura en una cavidad tridimensional
que contiene una matriz conductora que incluye un reactivo.
La invención queda definida por las
reivindicaciones adjuntas.
En la presente invención un detector
electroquímico comprende un substrato, un electrodo de referencia en
el substrato y un electrodo de trabajo que sustancialmente llena
una cavidad sustancialmente definida por el substrato. El electrodo
de trabajo comprende una matriz conductora y una enzima. En una
variante de esta realización la matriz conductora comprende
partículas de carbón y en otras la enzima es glucosa oxidasa. En
otras variaciones adicionales de esta realización, el electrodo de
trabajo comprende también un catalizador tal como dióxido de
manganeso. En otras variaciones adicionales, el electrodo comprende
también un agente aglomerante, tal como un polímero, y puede
incluir además un catalizador, tal como dióxido de manganeso. El
aglomerante es en algunas de estas variantes un polímero.
En variantes de esta realización la cavidad
tiene una forma sustancialmente cilíndrica, mientras que en otras
tiene sustancialmente las dimensiones de un tronco de pirámide o un
tronco de cono. En algunas de estas últimas variantes la cavidad
tiene una superficie circular más reducida que está abierta
suficientemente para permitir que pase el analito hacia adentro de
la cavidad, y una superficie circular más grande que es adyacente a
un material permeable al oxígeno. En otras variantes de esta
realización, una superficie del electrodo de trabajo está abierta
de manera que una muestra puede entrar dentro del electrodo sin que
la muestra pase a través de una capa que limita la difusión del
analito.
La figura 1 es una vista en planta de la capa de
substrato de un detector de acuerdo con una realización de la
presente invención.
Las figuras 2A-2G son vistas en
sección transversal del detector mostrado en la figura 1 en varias
fases de fabricación, de acuerdo con otra realización de la
presente invención.
Las figuras 3A-3G son vistas en
sección transversal del detector mostrado en la figura 1 en
diferentes etapas de fabricación de acuerdo con otra realización de
la presente invención.
La figura 4 es una vista en perspectiva del
extremo de una tira detectora de acuerdo con una realización de la
presente invención.
La figura 5 es una vista en perspectiva de la
configuración de una cavidad alternativa para su utilización en el
detector de la figura 4.
La figura 6 es una vista en perspectiva de otra
configuración de cavidad alternativa para su utilización en el
detector de la figura 4.
La figura 7 es una vista en sección de un
detector de acuerdo con otra realización de la presente
invención.
La figura 8 es una vista en planta de un
detector según otra realización de la presente invención.
La figura 9 es una vista en sección de un
detector según la realización mostrada en la figura 8.
La figura 10 es una sección de un detector según
otra realización de la presente invención.
Con el objetivo de ayudar a la comprensión de
los principios de la presente invención, se hará referencia a
continuación a la realización mostrada en los dibujos y se utilizará
lenguaje específico para describir la misma. No obstante, se
comprenderá que no se desea introducir limitación alguna en el
ámbito de la invención. Cualesquiera alteraciones y otras
modificaciones de las realizaciones descritas o ilustradas, y
cualesquiera aplicaciones adicionales de los principios de la
invención, tal como se han mostrado, se considerarán que se le
ocurrirían de modo normal a un técnico en la materia a la que se
refiere la invención.
Diferentes realizaciones de la presente
invención dan a conocer un detector de analito que utiliza la
geometría del detector para conseguir un control ventajoso de la
disposición del analito y elementos de interferencia en el "área
activa" del detector, que en este caso se refiere: 1) cuando se
utiliza un electrodo sustancialmente plano, a la zona
sustancialmente plana en la que tiene lugar la reacción del analito
y la detección electroquímica; y 2) cuando se utiliza una matriz
porosa, de un reactivo conductor, al área sustancialmente plana de
la abertura que conecta el volumen que contiene la matriz
conductora porosa al volumen del fluido corporal. El detector es
implantado por debajo de la piel y comprende una parte que está en
contacto con el fluido corporal circundante que contiene el analito
a medir. En general, el detector comprende una matriz conductora,
porosa, que tiene una superficie en contacto con el fluido
corporal, y una segunda superficie en contacto con la superficie de
un trazador conductivo que comunica con un medidor que puede
funcionar evaluando el analito basándose en la señal eléctrica
recibida del detector. El área operativa del reactivo poroso es
significativamente mayor que la superficie de contacto con el
fluido o que la superficie del trazador conductivo, proporcionando
de esta manera un área superficial más grande para la reacción del
analito y la reacción de detección electroquímica, y para la
captación de subproductos tóxicos de la reacción medida en los
electrodos, especialmente en comparación con un diseño más
plano.
En una realización específica, el volumen
ocupado por la matriz conductora incrementa en general en el área
de sección transversal al alejarse de la superficie de contacto con
el fluido hacia la superficie del trazador conductivo. En otras que
tienen cavidades parcialmente llenas, la cavidad aumenta de manera
general en el área en sección transversal al alejarse desde la
abertura que contiene el fluido descendiendo al volumen del
reactivo. Todavía en otras, la cavidad aumenta de manera general en
el área en sección transversal al alejarse de la superficie en
contacto con el
fluido.
fluido.
En algunas realizaciones, se abre un cierto
volumen a través del substrato y se coloca reactivo en el mismo.
Una membrana por encima de la abertura de la cavidad es permeable al
analito pero no a ciertos agentes de interferencia. Otra membrana
cubre la otra abertura y no es permeable al analito. En variantes de
esta realización, la segunda membrana es permeable selectivamente
para excluir el analito, pero permite el paso de uno o varios
cofactores (tales como oxígeno) en el fluido para que entren en la
cavidad de reacción.
Algunas realizaciones de la presente invención
son útiles para la detección subcutánea de una amplia variedad de
analitos medibles por medios electroquímicos. A título de ejemplo,
la explicación se facilitará haciendo referencia a un detector de
glucosa, y se identifican elementos químicos y otros componentes de
modo correspondiente. No obstante, se observará por los técnicos en
la materia que se pueden detectar fácilmente otros analitos
utilizando la presente invención con cambios correspondientes en los
elementos químicos y similares de manera bien conocida en la
técnica.
Haciendo referencia en particular a las figuras,
la figura 1 muestra los componentes de un detector de acuerdo con
una realización de la presente invención. La tira detectora (10)
tiene una parte de cabecera (12) y una parte de cuerpo (14). La
parte de cabecera (12) comprende los contactos (16, 18, 20) para
conexión eléctrica a un voltímetro, un potenciostato, un
amperímetro y/u otros componentes de detección o de visualización.
Los contactos pueden estar conectados directamente o indirectamente
con dichos dispositivos que funcionan para controlar el potencial o
la corriente en el detector, y para recibir y evaluar la señal
eléctrica procedente de la parte detectora del detector, tal como
es bien conocido en la técnica de los biodetectores
electroquímicos.
La parte del cuerpo (14) comprende el electrodo
de referencia (28), el electrodo de trabajo (30) y contraelectrodo
(29). El trazador conductor (22) conecta el contacto (16) al
electrodo de referencia (28), el trazador conductor (24) conecta el
contacto (18) al electrodo de trabajo (30) y el trazador conductor
(26) conecta el contacto (20) con el contraelectrodo (29). Tal como
se explica en los ejemplos más adelante, cada una de estas
estructuras es fabricada en un substrato (32) o sobre el mismo,
cuyo substrato es preferentemente una capa flexible que tiene un
grosor comprendido aproximadamente entre 2 y 10 milésimas de pulgada
(entre unos 50 \mum y 250 \mum) de un material, tal como una
poliimida o poliéster, que no es permeable a los analitos de
interés. Los trazadores (22, 24, 26) están realizados
preferentemente en oro o carbón, pero también se pueden utilizar
otros materiales conductores.
En una forma de esta realización, la parte del
cuerpo (14) de la tira detectora (10) es aproximadamente rectangular
en su forma, teniendo aproximadamente 25 mm de longitud y 450
\mum de anchura, y está situada dentro de una membrana de fibras
huecas (no mostrada) para aumentar la biocompatibilidad mientras se
utiliza. El electrodo de trabajo (30) es rectangular (como mínimo
apreciado desde arriba, tal como en la figura 1) y tiene
aproximadamente 100 \mum de anchura y 325 \mum de longitud. El
electrodo de trabajo (30) contiene una mezcla de reactivos adecuada
para la aplicación. En una forma de esta realización la mezcla de
reactivos comprende una matriz conductora (de partículas de
carbón), un catalizador (dióxido de manganeso), una enzima (glucosa
oxidasa), un aglomerante polímero y un disolvente para el
aglomerante polímero. Esta mezcla de reacción, al eliminar el
disolvente, forma una matriz conductora, porosa, que llena o por lo
menos llena sustancialmente una cavidad del substrato (32) para
formar el electrodo (30). La construcción de estas estructuras se
explica más adelante. En estas formas, la matriz de reactivo poroso
expone una gran proporción de área superficial del reactivo para la
reacción, aunque la parte plana del electrodo es muy pequeña. La
abertura de la cavidad contenedora regula la difusión del analito
hacia adentro y hacia afuera de la cavidad, lo que en algunas
realizaciones proporciona un mejor control de las variables en la
medición de la reacción y una mejora correspondiente en la
exactitud de la medición.
Cuando el detector está colocado, el fluido
biológico entra en la cavidad que contiene el electrodo de trabajo
(30) y la glucosa del fluido reacciona con la enzima, cambiando las
características de impedancia eléctrica del electrodo de trabajo
(30). Un circuito controlador es puesto en comunicación eléctrica
con el electrodo (30) con intermedio del contacto (18) y el
trazador (24) y con el electrodo de referencia (28) y
contraelectrodo (29) con intermedio de los contactos (16) y (20), y
trazadores (22, 26) respectivamente. El potencial eléctrico en uno
o varios electrodos es controlado y la corriente o corrientes
resultantes son analizadas (o viceversa) para determinar la
concentración de glucosa en el fluido, tal como es conocido en la
técnica.
En varias realizaciones alternativas, se
incluyen en la tira detectora (10) un número mayor o menor de
electrodos, tal como se comprenderá por los técnicos en la
materia.
El fluido se encuentra en contacto con una
cavidad que está dimensionada de manera específica para conseguir
un resultado especial. Una parte de estas realizaciones comprenden
un volumen contenedor ("cavidad" en otros lugares de la
descripción) que es aproximadamente cilíndrico en su forma. En otras
realizaciones, un extremo del volumen contenedor puede ser
sustancialmente más ancho que el otro extremo (por ejemplo, una
abertura circular que tiene un diámetro que es el doble que el
diámetro de la abertura circular del otro extremo), en el que una
membrana permeable al analito se encuentra encima de la abertura más
pequeña y una membrana permeable al correactivo está dispuesta
sobre la abertura más grande, de manera que la transferencia del
analito se puede controlar por un lado, pero se puede captar
suficiente correactivo del fluido por el otro lado.
Dentro de la cavidad se encuentra el reactivo y,
en algunos casos, un reactivo cofactor que reacciona con un
componente del fluido biológico del volumen circundante. Se crea un
potencial eléctrico en el lugar de la reacción y debe ser llevado a
los circuitos de medición para efectuar la medición de la
concentración del analito en la muestra. En estas realizaciones
preferentes, el volumen de la cavidad es, como mínimo, un 20%
aproximadamente (preferentemente un mínimo de 50% aproximadamente,
más preferentemente un mínimo de 80% aproximadamente y, más
preferentemente, 100% aproximadamente) llenado con una matriz
conductora, porosa, que presenta reactivo en una parte
significativa de la cavidad y, además (dada la naturaleza conductora
de la matriz) lleva la carga producida en el lugar de la reacción a
un trazador conductor que se extiende dentro de la cavidad,
preferentemente en su superficie circundante. El trazador conductor
se extiende a la superficie del substrato y a una patilla de
contacto, que establece contacto eléctrico con una unidad medidora u
otros circuitos de prueba.
Haciendo referencia a las figuras
2A-2G, haciendo referencia a ciertas estructuras de
la figura 1, se ha mostrado en forma algo esquemática un método de
construcción de un tipo de detector de acuerdo con la presente
invención. La figura 2A muestra un substrato (32) que puede ser una
sustancia de más o menos rigidez, tal como podría ser evidente a un
técnico en la materia. Por ejemplo, el substrato (32) puede ser de
una poliimida, un material cerámico u otros materiales.
La figura 2B muestra que una capa conductora
(34) de material conductor ha sido depositada sobre el substrato
(32). En varias realizaciones la capa conductora (34) es depositada
por bombardeo iónico, depósito en forma de vapor u otros métodos
como serían evidentes a los técnicos en la materia. La capa
conductora (34) es modelada utilizando técnicas litográficas o de
corte por rayos láser, por ejemplo, para definir las trazadores
conductores (22, 24, 26) sobre el substrato (32), tal como se
muestra en la figura 2C. En otras realizaciones, los trazadores
conductores (22, 24, 26) son impresos o formados de otro modo sobre
el substrato (32) utilizando serigrafía u otra técnica de
modelado.
modelado.
La figura 2D muestra que una capa de material
relativamente no conductor (36) ha sido depositada sobre los
conductores (22, 24, 26). El material (36) puede ser, por ejemplo,
PYRALUX o VACREL, de la firma E.I. DuPont de Nemours and Company
(en esta descripción "DuPont") o similares, tal como sería
evidente para un técnico en la materia.
La figura 2E muestra que el rebaje (38) ha sido
realizado en la capa (36). El rebaje (38) es formado, por ejemplo,
por ataque químico selectivo, corte por rayos láser u otras
técnicas. El reactivo (40) es depositado a continuación sobre la
estructura (31E) incluyendo el rebaje (38) para conseguir la
estructura (31F) mostrada en la figura 2F. El reactivo (40)
comprende una matriz conductora, tal como partículas de carbón, un
catalizador tal como dióxido de manganeso, una enzima tal como
glucosa oxidasa y un aglomerante polímero. Estos componentes son
dispersados de manera típica en un disolvente orgánico durante la
etapa de depósito. El exceso (por encima del material (36)) es
retirado por rasquetar, pulido químico-mecánico
(CMP) o técnicas similares para conseguir la estructura (31G)
mostrada en la figura 2G. El reactivo (40) portador de un disolvente
es evaporado a continuación por acción de calor o vacío, dejando el
reactivo (40) sustancialmente llenando el rebaje (38). En otras
realizaciones el reactivo (40) es depositado directamente en el
rebaje (38).
Otro método para la construcción de un detector
de acuerdo con la presente invención se describirá a continuación
en relación con las figuras 3A-3G, haciendo
referencia continuada a ciertas estructuras de la figura 1. El
dispositivo (50A) comprende el sustrato (52) realizado en un
material que no es permeable a la sangre. La cavidad (54), mostrada
en la figura 3B, está formada en el substrato (52) por extracción
para crear el dispositivo (50B). Tal como se ha mostrado en la
figura 3C, el dispositivo (50C) comprende el dispositivo (50B) con
la adición de una capa conductora (56) que se extiende hacia
adentro del rebaje (54) y a lo largo de la superficie superior del
dispositivo
(50C).
(50C).
La capa conductora (56) está modelada para
formar el dispositivo (50D) mostrado en la figura 3D. Los trazadores
conductores (22', 24', 26') corresponden de manera general a los
conductores (22, 24, 26) de la figura 1. El compuesto reactivo (58)
es depositado encima del dispositivo (50D), por lo menos en grado
suficiente para llenar el rebaje (54), para formar el dispositivo
(50E), mostrado en la figura 3E.
El exceso de reactivo (58) (el que se encuentra
por encima de la superficie superior del substrato (52)) es
eliminado para conseguir el dispositivo (50D) mostrado en la figura
3F. Esta eliminación puede ser llevada a cabo también por
rasquetar, CMP u otro cualquier procedimiento adecuado que se sería
evidente para un técnico en la materia. Una capa de material de
encapsulado (60) es superpuesta sobre el dispositivo (50F) para
formar el dispositivo (50G) tal como se ha mostrado en la figura
3G. En su utilización el fluido corporal establece contacto
directamente con el reactivo conductor (58) en la abertura
superficial (62). El oxígeno u otra sustancia utilizada para la
detección es transportado a través de la capa (60) pasando al
reactivo (58) a través de la abertura/superficie (64).
En una forma preferente de esta realización, un
detector de glucosa, el substrato (52) es poliimida y la capa de
encapsulado (60) es silicona. La capa conductora (56) (y por lo
tanto los trazadores conductores (22', 24', 26')) son de oro. El
reactivo (58) comprende partículas de carbón en una matriz
conductora porosa que funciona no solamente como matriz
inmovilizadora y estabilizante para la enzima, sino también como
elemento de electrodo activo. La matriz conductora en el rebaje
(54) establece contacto con el trazador conductor (24') que forma
una ruta conductora desde el electrodo de trabajo al área conductora
del detector (tal como el contacto (18) de la figura 1) para
conexión a un medidor u otro tipo de circuitos.
En otras realizaciones, los conectores están
constituidos por otro metal o son trazadores de carbón impresos o
depositados de otra manera sobre una superficie del substrato. En
otras realizaciones, el conductor es depositado alrededor de la
circunferencia dentro del rebaje (54), es depositado sobre una pared
del rebaje (54), es depositado sobre el reactivo (58) o establece
contacto de otro modo con la matriz de electrodo. En varias
realizaciones la mezcla de reactivos (incluyendo la matriz
conductora) llena como mínimo aproximadamente 20% del rebaje (54),
preferentemente un mínimo del 80% aproximadamente del rebaje (54) y
más preferentemente sustancialmente la totalidad de dicho rebaje
(54). El resto del rebaje (54) contiene aire (en un detector no
utilizado), fluido (en un detector utilizado), u otros materiales,
tal como sería evidente para un técnico en la materia. En otras
realizaciones, el rebaje (54) tiene una profundidad que es, como
mínimo, la mitad de la anchura en la distancia más corta a través
de la abertura (64), a través de la cual la muestra entra en el
electrodo; y preferentemente el rebaje (54) tiene una profundidad,
como mínimo, igual a su anchura en la distancia más corta a través
de la abertura (64).
En la realización preferente de un detector de
glucosa el catalizador en el reactivo (58) es preferentemente
dióxido de manganeso, que reduce el potencial requerido para la
oxidación del peróxido de hidrógeno en el electrodo de carbón.
Otros materiales adecuados para este catalizador se pueden encontrar
en el documento EP 0 603 154, que se incorpora a título de
referencia. En otros detectores para medición in vivo se
utilizan electrodos metálicos de platino o paladio para detectar
H_{2}O_{2}. Con estos electrodos la diferencia de potencial
requerida para una medición razonablemente exacta es aproximadamente
de 600-800 mV en comparación con Ag/AgCl, mientras
que con MnO_{2} como catalizador el potencial requerido se reduce
a 300-400 mV.
Los diseños de muchas realizaciones de la
invención posibilitan la conversión eficaz de analito en todo el
volumen del rebaje (54), que está conectado eléctricamente de manera
eficaz al conductor (24'). En la realización a título de ejemplo
que se ha descrito en lo anterior, la enzima, glucosa oxidasa, es
atrapada en la matriz de aglomerante polímero y adsorbida sobre la
superficie de las partículas de carbón. Esta adsorción en fase
sólida aumenta la estabilidad de la enzima y permite almacenamiento
en ambientes no secados, aumentando la comodidad de la fabricación
y almacenamiento del detector. El ambiento hidrofóbico de la matriz
de aglomerante polímero se cree también que incrementa la
estabilidad de la enzima.
El reactivo para su utilización en una
realización preferente de la presente invención es preparado
mezclando el disolvente que contiene una sustancia aglomerante
polímera con partículas de carbón como mezcla de tinta de impresión
por serigrafía preformulada, con el catalizador y cualquier
disolvente adicional requerido para conseguir una mezcla
manipulable. Una vez se han combinado estos componentes, se incluyen
en algunos casos otros aditivos, tales como uno o varios
detergentes o polímeros hidrofílicos para mejorar las
características de humectación, o bien uno o más polímeros
fluorocarbonados para mejorar las características de transporte de
oxígeno del reactivo. La enzima puede ser también incluida en el
reactivo para producir un reactivo de una sola etapa. En otra
variante se mezcla un catalizador con la formulación de tinta, y la
enzima y otros aditivos se añaden al reactivo electrodo poroso
curado más adelante, a partir de una solución acuosa.
Los contenedores pueden ser llenados con la
mezcla de reactivos al dispensar la mezcla de reactivos mediante
una jeringa con aguja o colocando una cantidad en exceso de reactivo
sobre el rebaje y en el interior del mismo, y retirando luego el
exceso con una cuchilla o rasquetar. De manera alternativa, el
reactivo puede ser aplicado por serigrafía o depositado de otra
forma directamente en los rebajes. En algunos casos en los que los
rebajes son formados creando orificios a través del substrato, el
reactivo puede ser aplicado desde el lado del detector con la
abertura más grande hacia adentro de la cavidad (o desde cualquier
lado si la cavidad tiene forma cilíndrica), siendo llenado el
rebaje por acción capilar a través de la abertura (64) mostrada en
la figura 3G. En todos los casos, el reactivo puede ser secado en
una estufa o bajo la acción de vacío o a temperatura ambiente,
dependiendo de las exigencias del aglomerante polímero presente en
el reactivo.
En otras realizaciones, el propio reactivo puede
ser recubierto con un material polímero para resistir la adsorción
de proteínas y para impedir la pérdida de enzima a lo largo de la
utilización del detector. Ejemplos de sustancias adecuadas para
esta finalidad son MPC, PELLETHANE, y un recubrimiento glima
producido por plasma. También son especialmente ventajosos los
recubrimientos de poliuretano hidrofílicos tales como los que se
describen en las patentes USA 5.322.063 y 6.509.148. Además, el
material de recubrimiento puede ser diseñado o seleccionado para
resistir interferencias de compuestos tales como ácido ascórbico,
ácido úrico, y acetaminofeno. Recubrimientos cargados
negativamente, tales como NAFION (comercializado por
Du-Pont) y PVC-malonato, son
especialmente adecuados para este objetivo. De manera alternativa,
pueden ser utilizados recubrimientos cargados positivamente, tales
como los que se explican en el documento EP 0 603 154. En el caso de
la construcción del detector con orificios formados de manera
pasante en el substrato, la cara posterior del rebaje, que
normalmente no establecería contacto con la muestra objeto de
prueba, puede estar dotada de un recubrimiento con un material
impermeable o preferentemente con un material permeable para
cualquier cofactor requerido por el reactivo pero no permeable al
agua o al analito. Es adecuado para esta utilización cuando el
reactivo comprende una oxidasa, un material tal como un polímero de
silicona (por ejemplo, SILGARD 184 de la empresa Dow Corning
Corporation).
De manera alternativa o adicionalmente, para
mejorar la tolerancia al oxígeno del detector cuando el reactivo
comprende una oxidasa, se puede incorporar en el propio reactivo un
material para mejorar el transporte de oxígeno. Para este objetivo
son adecuados polímeros fluorocarbonados, tales como NAFION.
El electrodo de referencia (28) en diferentes
realizaciones de la presente invención puede ser cualquier
referencia en estado sólido, tal como se comprenderá por los
técnicos en la materia. Un material para electrodos de esta
referencia es una tinta de plata-cloruro de plata
(Ag/AgCl) que se aplica a un área modelada de oro de manera similar
al material del reactivo que se ha explicado anteriormente. El
contraelectrodo (29) es preparado a partir de una pasta de carbón,
una tinta de un metal noble, una superficie de metal desnudo u otro
material, tal como sería evidente para un técnico en la
materia.
Una vez construido, el detector es cortado del
substrato mediante cualquiera de los diferentes métodos conocidos
por los técnicos en la matera. Un método preferente es un
procedimiento de ataque en húmedo que forma cortes alrededor de la
periferia del detector y deja bordes redondeados y suaves. El perfil
del detector es preferentemente creado antes del modelado de
electrodos y depósito del reactivo. En otras realizaciones el perfil
puede ser formado al mismo tiempo que se forman los rebajes para
los electrodos. Preferentemente se dejan puentes para retener al
detector en una posición fija con respecto al substrato laminar para
hacer más fáciles las etapas de proceso subsiguientes. Después de
la construcción, los puentes pueden ser cortados o troquelados, y el
detector es retirado del elemento laminar. Los detectores pueden
ser insertados a continuación en membranas de fibras huecas para
conseguir biocompatibilidad adicional y aislamiento del detector con
respecto a materiales celulares y proteínas grandes que
frecuentemente se encuentran presentes en el medio subcutáneo.
En otras diferentes realizaciones, los rebajes
para los reactivos son formados utilizando técnicas litográficas.
Se pueden construir localizaciones de electrodos cilíndricos por
laminación de un recubrimiento destinado a formar fotoimágenes,
tales como PIRALUX o VACREL sobre el substrato modelado, exponiendo
luego y rellenando el recubrimiento para formar un orificio (por
ejemplo con un diámetro entre 100 \mum y 1000 \mum, y con un
grosor aproximadamente de 10-125 \mum). De manera
alternativa, los rebajes pueden ser conseguidos por ataque químico
en el substrato de poliimida mediante un proceso de ataque en húmedo
o por perforación mediante rayos láser o creados por otros procesos
mecánicos tales como impresión.
En otras realizaciones los rebajes son
rellenados con mezcla de reactivos colocando un exceso de reactivo
sobre los rebajes y en el interior de los mismos, y retirando luego
el exceso con una cuchilla o por rasquetar tal como se ha descrito
en relación con las figuras 2A-2G y
3A-3G anteriormente. En otras realizaciones el
reactivo es dispensado o impreso por serigrafía dentro de los
rebajes. En otras realizaciones en las que los rebajes son formados
en un substrato de poliimida, el reactivo es aplicado desde el lado
opuesto del substrato, llenando los rebajes por acción capilar.
La figura 4 muestra una configuración
alternativa de una cavidad de acuerdo con otra realización de la
presente invención. En esta realización a título de ejemplo, la
cavidad tiene la forma de un cono truncado, cuya parte superior es
un círculo más grande y la parte inferior es un círculo más pequeño.
El reactivo llena como mínimo 80% de la cavidad. La muestra que
contiene el analito entra en la cavidad a través del círculo más
pequeño. En algunas variantes de esta realización el círculo más
grande es adyacente a una capa permeable a cualesquiera cofactores,
tales como oxígeno, que pueden participar en la reacción de la
cavidad. Las secciones transversales de la cavidad, tomadas
paralelamente al círculo más pequeño, tienen un área de aumento
monotónicamente al alejarse del círculo más pequeño. La geometría
elemental indica que para un cono recto truncado circular (un
"tronco de cono") y para un radio de círculo más pequeño
determinado r_{0}, un radio de círculo mayor
r_{1} y una altura h, el área del círculo más pequeño es
A=\pir_{0}^{2} y el volumen total de la cavidad es
1 La proporción del volumen de la cavidad con
respecto al área de la abertura de la muestra es, por lo tanto,
2 Se observará que, si se define R como la
proporción r_{1}/r_{0} del radio mayor (fondo) con
respecto al radio menor (superior), entonces R>1 y la
proporción de volumen al área de entrada es de: 3 En
algunos realizaciones preferentes h es, como mínimo, de la
misma longitud que el diámetro 2r_{0} del círculo más
pequeño, de manera que en estas realizaciones la proporción V/A es
como mínimo el doble del radio más pequeño (superior)
r_{0}. En otras realizaciones, h tiene una longitud
que es, como mínimo, aproximadamente el doble del diámetro
2r_{0} del círculo más pequeño, de manera que en estas
realizaciones esta proporción V/A es como mínimo 4 veces el radio
más pequeño (superior) r_{0}.
La figura 5 muestra una configuración
alternativa de la cavidad de acuerdo con otra realización de la
presente invención. En esta realización la cavidad tiene la forma
de una pirámide truncada, cuyas partes superior e inferior son
sustancialmente cuadradas. También en este caso la muestra entra en
la cavidad por la abertura cuadrada más pequeña (parte superior).
Esta cavidad está sustancialmente llena, por ejemplo, de matriz de
reactivo conductor, que se ha explicado en las realizaciones
mostradas anteriormente. También en este caso las secciones
transversales de la cavidad, tomadas paralelamente al cuadrado más
pequeño, tienen un área monotónicamente creciente al alejarse de la
abertura del cuadrado más pequeño. Dada esta pirámide cuadrada,
recta, truncada (un "tronco de pirámide") con una longitud
s_{0} del lado de la abertura cuadrada pequeña, una
longitud de lado s_{1} de la abertura cuadrada grande y
una altura h, el área del cuadrado pequeño es A=s_{0}^{2}
y el volumen de la cavidad es 4 La proporción del
volumen de la cavidad al área de la abertura de la muestra es, por
lo tanto, 5 También en este casi si R se
define como la proporción de la longitud del lado de la abertura
grande con respecto a la longitud del lado de la abertura más
pequeña (es decir, s_{1}/s_{0}), entonces se
cumple también 6 En algunas realizaciones preferentes
esta proporción es, como mínimo, aproximadamente la misma que la
longitud del lado s_{0} de la abertura cuadrada más pequeña
(superior).
La figura 6 muestra otra configuración
alternativa de la cavidad de acuerdo con otra realización de la
presente invención. En esta realización la cavidad es cilíndrica y
llega como mínimo a 20% aproximadamente de matriz reactiva
conductora. La sección transversal del cilindro es sustancialmente
la misma desde un extremo de la cavidad al otro. Con una cavidad
cilíndrica de radio r de acuerdo con esta realización, el
área de la misma abertura es nuevamente A=\pir^{2}, y el
volumen total de la cavidad es V = \pir^{2}h. La
proporción del volumen de la cavidad respecto al área de la abertura
de la muestra es, por lo tanto, 7 En algunas
realizaciones preferentes, la proporción es, como mínimo, 2r
aproximadamente, o como mínimo, aproximadamente el diámetro de la
abertura de la muestra.
Los detectores subcutáneos de tipo habitual
utilizan membranas para cubrir la superficie activa del detector
que se encuentra directamente en contacto con el fluido corporal.
Estas membranas sirven para el objetivo de restringir la difusión
de analito hacia la superficie activa del detector a efectos de
mejorar el rango o linealidad de medición del detector. Estos
también sirven para limitar el acceso a la superficie del detector
de material o sustancias procedentes del fluido externo que puedan
influir en el rendimiento del detector, por ejemplo, por
ensuciamiento de la superficie activa del detector. Estas membranas
se ensucian de modo general con material biológico a lo largo del
tiempo, y la difusión de analito a través de las mismas se reduce.
En estas circunstancias, la sensibilidad del detector varía, y el
detector debe ser recalibrado, o proporciona resultados
inexactos.
Otros problemas pueden presentarse también con
las membranas. Por ejemplo, las membranas se pueden hinchar por la
absorción de fluido corporal, aumentando la permeabilidad con
respecto al analito, o bien las membranas se pueden degradar por
contacto con los fluidos corporales. Los componentes del cuerpo,
tales como las enzimas o la actividad celular, tal como la de
macrófagos, puede incrementar la permeabilidad con respecto al
analito. Cualesquiera cambios en la permeabilidad de la membrana de
dicho detector conduce a la inexactitud o a la necesidad de
recalibrado.
Los detectores subcutáneos conocidos se hacen
resistentes a los efectos del contacto con un medio ambiente in
vivo al recubrirlos con una membrana que reduce la adherencia de
proteína o de material celular. Estas membranas son formuladas
asimismo frecuentemente para limitar la difusión del analito a
través de la membrana. Esta limitación de la difusión puede ser
necesaria para conseguir sensibilidad al dicho analito con respecto
al rango de medición requerido. Estas membranas cubren el área
sensible del detector y se adhieren firmemente a la superficie para
cumplir ambas funciones requeridas.
Por ejemplo, los detectores subcutáneos de
glucosa incorporan de manera típica una membrana para proporcionar
un interfaz con respecto a los tejidos en los que están implantados.
Estas membranas permiten de manera típica la difusión de glucosa y
otras moléculas de pequeñas dimensiones hacia la superficie del
detector, pero impiden el paso de moléculas más grandes como
proteínas y células intactas. Las membranas pueden combinar
funciones múltiples, tales como proporcionar el interfaz biológico,
aumentar la bascularización, reducir la difusión de glucosa hacia
el detector, aumentar el suministro de oxígeno al detector, etc. No
obstante, estas membranas estas sometidas al ensuciamiento,
hinchamiento o degradación a lo largo de la vida útil del detector,
alterando la proporción a la que se puede difundir la glucosa hacia
el detector, provocando un cambio en la sensibilidad efectiva del
detector y produciendo errores en los valores de medición o
provocando la necesidad de recalibrado.
Los problemas anteriores han sido enfocados en
múltiples formas. Se han desarrollado y aplicado membranas que
reducen y resisten el ensuciamiento en mayor o menor medida. Se han
desarrollado métodos de medición que son más independientes de la
permeabilidad de la membrana. El enfoque alternativo que se ha
seguido de manera mas amplia consiste en la utilización de
microdiálisis o microperfusión para recoger una muestra de líquido
en la que el analito se ha equilibrado con el tejido in vivo
y para retirar la muestra hacia un sistema detector para su
análisis. Estos métodos eliminan el detector del entorno subcutáneo.
La microperfusión tiene las ventajas de la microdiálisis y
reivindica una mejor resistencia al ensuciamiento de las membranas
mediante la utilización de orificios grandes en el catéter que no
se pueden bloquear por la adsorción de proteínas.
No obstante, el ensuciamiento de las membranas y
la desviación de los detectores son todavía problemas significativos
en los detectores subcutáneos de glucosa que tienen membranas y
materiales mejorados. Los métodos de microdiálisis han aumentado
notablemente la complejidad de los dispositivos de medición y
adolecen de retardos de tiempo debido a la exigencia de desplazar
líquido dentro del sistema. Esto proporciona también un tiempo de
respuesta muy largo al sistema analítico, dado que el fluido debe
ser bombeado hacia el detector alejado a poca velocidad para
asegurar una recuperación persistente del analito del tejido.
Algunas realizaciones de la presente invención
proporcionan un detector subcutáneo que no muestra cambios
significativos en la sensibilidad, que conduce a resultados erróneos
o que requiere recalibrado. La solución de la presente invención
mantiene la ventaja de la solución de microdiálisis, evitando el
incremento de complejidad.
Diferentes formas de la presente invención
proporcionan un detector subcutáneo y sistema y métodos asociados
que proporcionan ventajas claras con respecto a otros enfoques de la
técnica anterior. En general, algunas realizaciones de la presente
invención proporcionan un sistema detector que incluye un
biodetector y una membrana de encapsulado que está separada con
respecto al biodetector proporcionando un volumen interno de fluido
en contacto con el biodetector. La membrana permite el deseado
equilibrio entre el fluido corporal externo y el volumen interno de
fluido y, por lo tanto, permite una lectura precisa del analito por
el biodetector. En diferentes realizaciones la separación es fija
(utilizando separadores entre el biodetector y la membrana) o
variable (por ejemplo, en el caso en que el biodetector no está
fijado de manera espacial rígida con la membrana). En algunas
realizaciones, la distancia (h) entre la membrana y el área activa
se puede definir como distancia entre los puntos más próximos; una
distancia promedio de cada punto sobre la superficie activa tomada
perpendicularmente a dicha superficie; o bien el punto de la
membrana más próximo al área activa medido de forma perpendicular a
la superficie del área activa. Las dimensiones del volumen interno
son controladas preferentemente en relación con el área activa del
detector. En realizaciones preferentes, dada un área activa del
detector s, el volumen interno es, como mínimo,
s^{3/2}/10, ó 10s^{3/2} aproximadamente.
El sistema detector se distingue de, como
mínimo, una parte de la técnica conocida por el hecho de que se
incluye una membrana separada alejada del biodetector en vez de
estar situada directamente sobre el área activa del biodetector.
Esto permite que el área de la superficie de la membrana sea mucho
más grande en comparación con el área activa del biodetector. Esto
proporciona además una reserva de fluido, es decir, el volumen
interno de fluido que se encuentra en comunicación de fluido con el
área activa del biodetector y a través de la membrana, el fluido
corporal. Además, el volumen interior se caracteriza porque el
coeficiente de difusión del analito en el volumen interior es
aproximadamente el mismo o superior que el coeficiente de difusión
del analito en la membrana.
Por lo tanto, estas formas de la invención
proporcionan un sistema de detector en el que el área activa está
desplazada de la membrana interfacial y tiene un área activa mucho
más reducida que el área de la membrana interfacial que establece
contacto con el tejido en el que está implantado el detector. Debido
al área superficial grande de la membrana, el volumen interno de
equilibrio mantiene una concentración de analito que es casi
idéntica a la del tejido en el que está sumergido, incluso cuando la
difusión del analito a través de la membrana se ve dificultada o
reducida. El biodetector, por otra parte, consume pequeñas
cantidades de analito debido al área de contacto relativamente
pequeña con el volumen de equilibrio. Por lo tanto, la concentración
de analito que mide el detector sigue siendo casi idéntica a la de
los tejidos circundantes, incluso en presencia de una difusión
difícil a través de la superficie de la membrana. Además, el área
relativamente grande de la membrana interfacial significa que
requerirá más tiempo para que tenga lugar el ensuciamiento en
oposición a la situación en la que la membrana está dimensionada de
forma comparable al área activa del biodetector. Esto proporciona
una vida útil más larga del sistema detector.
Se apreciará que las ventajas de la presente
invención se obtienen con una serie de configuraciones para un
biodetector y membrana de encapsulado. Por ejemplo, en un sistema,
el biodetector tiene una parte de su superficie que es el área
activa, y la membrana de encapsulado se extiende solamente por
encima y queda separada con respecto al área activa del
biodetector. En otro sistema, la totalidad del biodetector,
incluyendo una o más áreas inactivas, está rodeado por la membrana.
En una realización especialmente preferente, el biodetector queda
alojado dentro de una estructura de membrana que adopta la forma de
un cilindro u otra forma conveniente. La membrana del detector, por
ejemplo, puede ser plana, tal como se ha mostrado en la figura 7,
cilíndrica, tal como se ha mostrado en la figura 9, o puede tener
otra forma. La forma del volumen interior será determinada
principalmente por la forma de la membrana del detector y el área de
detección del biodetector. Esta variedad de configuraciones están
destinadas en todos los casos a quedar comprendida dentro de la
referencia de membrana de "encapsulado".
La presente invención es utilizable con una gran
variedad de biodetectores. El concepto operativo que subyace en
algunas realizaciones de la invención es un sistema detector que
tiene una membrana de encapsulado relativamente grande en
comparación con el área activa del biodetector, juntamente con un
volumen interno dentro de la membrana que en general se encuentra
en equilibrio con el fluido externo en el exterior de la membrana y
en comunicación con el área detectora del biodetector. La
naturaleza del biodetector no es crítica, por lo tanto, para el
funcionamiento de la presente invención y cualquier tipo de
biodetector que altere la concentración o cantidad de un analito al
funcionar para detectar un analito en un fluido es útil para la
invención. En realizaciones preferentes, el biodetector es un
detector electroquímico y un ejemplo específico de un sistema
detector es aquél en el que el biodetector es utilizable para
detectar glucosa, tal como se ha descrito anteriormente o en el
documento EP 0 603 154. Se apreciará, no obstante, que el ámbito de
la presente invención no está limitado de este modo y que estos son
solamente ejemplos representativos de muchos otros biodetectores y
analitos con los que tiene utilidad la presente invención.
Se observará además que el biodetector puede
incluir separadamente varias configuraciones para proporcionar
comunicación con el volumen interno de fluido. Por ejemplo, el
biodetector puede tener una superficie exterior que establece
contacto directamente con el fluido interno, o puede comprender
capas superficiales o membranas que influyen adicionalmente en la
difusión del analito hacia el área detectora. Tal como se utiliza en
esta descripción, el término "área detectora" está destinado a
comprender una amplia variedad de configuraciones de biodetector.
El área biodetectora es el área efectiva en la que tiene lugar una
detección real, por ejemplo, reacción electroquímica.
La elección de la membrana de encapsulado puede
variar asimismo de forma amplia. Formas de la presente invención
son utilizables para una amplia variedad de analitos y las membranas
pueden ser escogidas, de acuerdo con ello para correlacionarse con
el tipo de analito y el tipo de biodetector utilizado. Las membranas
pueden combinar múltiples funciones, tales como proporcionar
interfaz biológico, incrementar la bascularización, reducir la
difusión del analito hacia el detector, aumentar el suministro de
oxigeno hacia el detector, etc. Estas membranas son bien conocidas
en la técnica para su utilización directa en el área detectora de
los biodetectores y, a título de ejemplo, estas mismas membranas
pueden ser utilizadas en la presente invención como membrana de
encapsulado. La selección de biodetectores apropiados y membranas
asociadas para su utilización en la presente invención para la
detección de diferentes analitos se encuentra, por lo tanto, dentro
de los conocimientos habituales en esta técnica.
Se apreciará que las dimensiones del volumen
interno influirán en la sensibilidad y en otras características
operativas del sistema detector. Requerirá un tiempo más prolongado
para que un volumen interior grande alcance el equilibrio cuando
existe un cambio en el fluido corporal externo debido al tiempo de
retraso para que se difunda el analito a través de la membrana. Por
otra parte, un volumen interno relativamente grande ayuda en otros
aspectos, tales como la reducción del efecto de ensuciamiento de la
membrana a lo largo del tiempo.
La limitación práctica en las dimensiones
relativas del volumen de equilibrio y el biodetector en el tiempo
de respuesta del sistema a los cambios en la concentración del
analito en el medio externo. Esto presenta la oportunidad de un
compromiso entre el incremento de la resistencia de difusión y el
incremento en el tiempo de respuesta. Por ejemplo, el tiempo de
retraso puede ser "adaptado" a la aplicación deseada al
seleccionar la forma y dimensiones del área activa del biodetector
con respecto a las dimensiones, posición y forma de la membrana. La
selección apropiada de dichos parámetros dará lugar a resultados más
estables y a un sistema detector que puede ser calibrado con menor
frecuencia y que tiene una vida útil más prolongada.
Las dimensiones de la membrana de encapsulado y,
por lo tanto, del volumen interno se pueden seleccionar y optimizar
para los sistemas detectores específicos. Ello dependerá de la
naturaleza del biodetector, del analito, del fluido corporal, de la
membrana y de otros factores. La selección de parámetros para este
sistema se encuentra dentro del ámbito técnico sin necesidad de
experimentación indebida y, por lo tanto, es innecesaria su
explicación adicional.
Haciendo referencia a las figuras
7-10, se han mostrado varias realizaciones
alternativas de un sistema detector de la presente invención. El
sistema de la figura 7 tiene un biodetector que comprende una
Superficie Activa Detectora (71). Esta parte del biodetector es
sensible al analito de interés y, por ejemplo, convierte el analito
en una señal medible. Esta superficie puede ser, por ejemplo, un
detector enzimático electroquímico. La Superficie Activa Detectora
(71) se encuentra en contacto de fluido con el volumen interior del
detector (72) y produce una señal que está relacionada con la
cantidad o concentración de un analito en el Volumen Interior del
Detector (71). El Volumen Interior del Detector (72) está separado
del Volumen Externo (74) por la membrana detectora (73). La
Membrana Detectora (73) separa el Volumen Interior del Detector (72)
con respecto al Volumen Externo (74). El analito tiene capacidad de
penetrar en la Membrana Detectora (73) para alcanzar el Volumen
Interior del Detector (72). No obstante, algunos componentes del
Volumen Exterior (74) se ven dificultados o impedidos por la
Membrana Detectora (73) de entrar en el Volumen Interior del
Detector (72). La Membrana Detectora (73) puede ser, por ejemplo,
una membrana de microdiálisis realizada en poliamida o
polisulfona.
El área de la membrana de encapsulado (73) es
significativamente mayor que el área de la Superficie Activa
Detectora (71), por ejemplo, unas 2 veces, 4 veces, o 10 veces más
grande, o hasta 100 veces más grande. Cuando la membrana (73)
empieza a estar sucia por material procedente del Volumen Externo
(74) disminuye la tasa máxima posible de difusión del analito a
través de la membrana (73). La cantidad de analito que cruza la
membrana (73) es el producto de la tasa neta por área unitaria y el
área de la membrana (73). El pequeño detector consume analito a una
tasa proporcional a su concentración en el Volumen Interior del
Detector (72) y el área de la Superficie Activa del Detector (71).
Por lo tanto, cuanto mayor es el área de la Membrana del Detector
(73), con respecto a la superficie activa del detector (71), menos
cambiará la señal del detector como respuesta a un cambio en la
tasa máxima de difusión de analito a través de la membrana (73).
En los materiales anteriores se han descrito
realizaciones de biodetectores adecuados para utilización in
vivo. Se ha descubierto que otros sistemas adicionales pueden
ser utilizados para aumentar la biocompatibilidad de dichos
detectores, tanto para los diseños preferentes y también de manera
más general. Como ejemplo de ello, a continuación se realizará la
explicación de la utilización de un recubrimiento de fosfolípidos
biocompatibles (MPC) o/y una membrana de fibras huecas
semipermeable. A continuación se explica una realización que muestra
la configuración de un dispositivo in vivo de este modo y se
apreciará que se pueden conseguir fácilmente modificaciones en
estas realizaciones y también en otros diseños de detectores in
vivo, de acuerdo con los conceptos que se han explicado.
Una suficiente biocompatibilidad es un
pre-requisito para la utilización de cualquier
detector en humanos con respecto a la seguridad y eficacia. Para
mejorar la biocompatibilidad del detector y para aumentar la vida
útil in vivo, el detector está recubierto por un
recubrimiento de fosfolípidos biocompatible (MPC) o/y con una
membrana de fibras huecas semipermeable. Tanto el recubrimiento MPC
como la membrana de fibras huecas excluyen proteínas y células
grandes y deben evitar procesos de ensuciamiento del electrodo.
Además, la difusión de componentes potenciales tóxicos en el
espacio subcutáneo se debe hacer más lenta o incluso se debe
evitar.
Después de la implantación de un biodetector, el
organismo empieza un proceso de curación de la herida con
diferentes fases. La curación de una herida es un proceso muy
complejo y todavía poco claro en algunos aspectos detallados. Una
de estas fases, la reacción fibrosa (FBR) se consigue con un
incremento de tejidos más libremente o densamente fibrosos. Los
fibroblastos empiezan a producir colágeno y después de varios días,
incluso semanas, el material extraño (en este caso el biodetector)
será encapsulado en una bolsa de colágeno o colagenosa. El grosor
de dicha bolsa de colágeno depende de la biocompatibilidad del
material extraño (por ejemplo, el biodetector). Como mínimo, el
tiempo de difusión del analito a medir depende del grosor de esta
cápsula.
Una de las razones para esta reacción de los
tejidos (daños de los tejidos, inflamación, insuficiente curación
de la herida, encapsulado con tejidos fibrosos, infiltración de
diferentes células de inflamación, mediadores, citoquinas y otros)
después de la implantación de un biodetector en el espacio
subcutáneo es en el caso de detectores basados en reactivo (por
ejemplo, glucosa oxidasa) provocada por la difusión de compuestos
tóxicos (células) (por ejemplo, peróxido de hidrógeno) dentro del
tejido, especialmente alrededor del área activa (71) del
detector.
Dado que un organismo puede servirse asimismo
con muchos mecanismos de defensa naturales (por ejemplo sistemas
redox, enzimas tales como catalasa (en el caso de peróxido de
hidrógeno)) esta reacción local de los tejidos depende de la
concentración local de los compuestos tóxicos.
Con la utilización del presente sistema de
membrana, estos compuestos podrían reaccionar con otros agentes
reactivos en el fluido de los tejidos dentro del compartimiento
artificial entre la superficie (71) del detector y la membrana
(73). Además, estas sustancias activas se podrían difundir a toda la
superficie de la membrana de manera que la cantidad total se
dispersa. Por lo tanto, no habrá más acumulación local de los
compuestos tóxicos alrededor del área superficial detectora (71)
del detector y estos compuestos se difundirán a todas las
superficies de la membrana (73) de manera que la cantidad por área
es un factor de menor consideración. Es decir, una tasa de
utilización específica de acumulación por área unitaria afectará a
la totalidad del dispositivo en menor medida en un sistema que
utiliza una membrana con un área superficial más grande que en un
sistema que utiliza solamente una membrana directamente adyacente al
área activa del detector.
Otra realización para utilizar dicho sistema de
membrana es la posibilidad de que el analito se difunda sobre toda
la superficie de la membrana hacia el área activa en caso de cierre
parcial de los poros de la membrana (por ejemplo, por adherencia de
células o adsorción de proteínas). En este caso, el ensuciamiento de
la membrana que resulta en el cierre parcial de los poros tiene
menor impacto en el comportamiento del detector, puesto que se
dispone de una mayor área superficial de la membrana para difusión
del analito desde el volumen fluido externo hacia el volumen
interno al área activa del detector.
Las figuras 8 y 9 muestran otro detector in
vivo, según la presente invención. En la figura 8, el detector
(80) comprende la membrana (83) alrededor de un área activa
biodetectora. El Volumen Externo (84) de fluido que contiene uno o
varios analitos de interés se encuentra en contacto con la membrana
(83), con intermedio de la cual se desplaza el analito para
alcanzar la propia área activa. El conductor (85) se extiende hacia
fuera de la membrana (83) hacia un dispositivo de control (no
mostrado) que hace funcionar el detector electroquímico y capta los
datos de salida, tal como se comprenderá por cualquier técnico en la
materia sin necesidad de experimentación indebida.
La figura 9 muestra una sección del detector
(80), tal como se ha indicado en la figura 8. El analito en el
volumen externo (84) se desplaza a través de la membrana (83) hacia
el volumen interno (82). El área activa (81) del detector comprende
un reactivo y conductores eléctricos para activar y controlar la
reacción detectora electroquímica. En esta realización, la membrana
(83) rodea el área del detector activa (81) y el sustrato sobre el
que se encuentra el área activa (81). Esto proporciona una
superficie muy grande para la membrana (83), con las ventajas
resultantes que se
explican.
explican.
Algunas realizaciones de la presente invención,
incluyendo la realización mostrada en la figura 10, proporcionan un
detector subcutáneo (90) para pruebas in vivo de la
concentración o presencia de un analito comprendiendo un cabezal
detector que puede ser implantado en el espacio subcutáneo (94) con
un volumen activo detector (91) que es sensible para un analito y
una membrana (98) que encapsula, como mínimo, una parte del volumen
activo (91) del detector, de manera que la membrana (98) es separada
de la superficie para proporcionar un volumen interno (o
compartimiento interno) de fluido (92) entre el volumen activo (91)
del detector y la membrana (98) cuando el detector (90) es
implantado en el tejido subcutáneo. El detector subcutáneo (90)
puede comprender además un reactivo químico en el volumen activo
(91) y el volumen interno (92) puede ser llenado de una solución,
por ejemplo, una solución "ringer" para evitar burbujas de
aire.
La membrana detectora puede estar conectada al
cabezal del detector por cualquier medio adecuado, tal como una
cola biocompatible. El detector en una realización está dotado de un
recubrimiento de un polímero biocompatible que es permeable para el
analito, por ejemplo, MPC. Los recubrimientos hidrofílicos de
poliuretano de los documentos US 5.322.063 ó US 6.509.148 pueden
ser utilizados también de manera ventajosa. La realización mostrada
en la figura 10 comprende una matriz conductora en un volumen activo
(91) que incluye una pasta de carbón, MnO_{2} y GOD. La capa de
recubrimiento (96) protege el trazado conductor (95) contra
interacción con el fluido del espacio interno (92) (y protege
también el fluido con respecto al conductor) y comprende una
membrana de silicona (93) sobre un extremo del volumen activo (91).
De este modo, en este ejemplo detector de glucosa, la glucosa y el
oxígeno entran en el volumen activo (91) a través del puerto (99) y
el oxígeno entra a través de la membrana de silicona (93). La
reacción de oxidación de la glucosa tiene lugar en el volumen activo
(91) y genera una señal eléctrica en el conductor (95) que conecta
eléctricamente los lados del volumen activo (91) al conductor o
conductores de salida del detector. En otros detectores, diferentes
membranas, estructuras de electrodos y formas de componentes pueden
ser utilizados tal como será evidente para los técnicos ordinarios
en la materia sin necesidad de experimentación indebida.
La membrana puede ser una fibra hueca
semipermeable de diálisis o puede ser un material de poliamida u
otro (por ejemplo, un polímero) con un corte apropiado (por
ejemplo, en el caso de detectores de glucosa entre
10-20 kD).
Para realizaciones representativas se comprobó
la citotoxicidad según ISO 10993-5 utilizando
material y extractos según ISO 10993-12 y se evaluó
la inhibición de crecimiento y daños celulares. La ausencia de
efectos en el crecimiento celular y su morfología en condiciones de
trabajo (U=370 mV) del detector indica fijación y captación
apropiados de la química del electrodo. La citotoxicidad moderada en
condiciones no funcionales puede ser provocada por H2O2 generada
por oxidación de glucosa mediada por GOD.
La respuesta histomorfológica al electrodo de
trabajo (WE) con y sin membranas fue investigada en ratas Sprague
Dawley después de un periodo de implantación de 10 días. El material
de prueba fue insertado de forma subcutánea. La lámina de base del
detector fue utilizada como control. Se determinó la reacción a
cuerpos extraños (FBR) y la bascularización.
Tuvo lugar FBR acusada al utilizar el detector
sin ninguna membrana. Tanto las membranas de MPC como de poliamida
redujeron FBR. El detector recubierto por membranas de MPC y de
poliamida resultó en un FBR comparable a los controles. Los
resultados indican la biocompatibilidad de los detectores
comprobados incluso en las peores condiciones (por ejemplo, sin
consumo de H_{2}O_{2} en el caso de fallo de corriente).
Estas investigaciones demuestran que el
recubrimiento de MPC y el recubrimiento mediante una membrana de
fibras huecas son eficaces para evitar la citotoxicidad y para la
mejora de la biocompatibilidad. La reducción de FBR y el aumento de
la neobascularización proporcionan un buen comportamiento del
detector in vivo.
Si bien la invención se ha mostrado y descrito
en detalle en los dibujos y en la descripción anterior, los mismos
se considerarán como ilustrativos y no restrictivos, debiéndose
comprender que solamente las realizaciones preferentes han sido
mostradas y descritas.
Claims (8)
1. Detector electroquímico que comprende:
un sustrato;
un electrodo de referencia; y
un electrodo de trabajo
en el que el electrodo de referencia es
conectable eléctricamente al electrodo de trabajo con intermedio de
una muestra líquida, caracterizado porque el electrodo de
trabajo llena sustancialmente una cavidad que está definida, por lo
menos parcialmente por el sustrato y el electrodo de trabajo
comprende una matriz conductora porosa y una enzima.
2. Detector electroquímico, según la
reivindicación 1, en el que la matriz conductora comprende
partículas de carbón.
3. Detector electroquímico, según la
reivindicación 1, en el que el electrodo de trabajo comprende además
un catalizador.
4. Detector electroquímico, según la
reivindicación 3, en el que el catalizador comprende dióxido de
manganeso.
5. Detector electroquímico, según la
reivindicación 1, en el que el electrodo de trabajo comprende además
un agente aglomerante.
6. Detector electroquímico, según la
reivindicación 1, en el que la cavidad tiene una superficie más
pequeña y una superficie más grande que tiene un área superficial,
como mínimo, igual de grande que la superficie más pequeña; y la
superficie más pequeña está abierta suficientemente para permitir el
paso del analito hacia adentro de la cavidad.
7. Detector electroquímico, según una o varias
de las reivindicaciones anteriores, en el que queda dispuesta una
membrana sobre la abertura de la cavidad que es permeable al
analito, pero no a ciertos interferentes.
8. Detector subcutáneo para pruebas in
vivo de la concentración o presencia de un analito, que
comprende un cabezal del detector dotado de un detector, según las
reivindicaciones 1 a 7, que puede ser implantado en un espacio
subcutáneo, teniendo el cabezal detector:
una superficie activa del detector que es
sensible al analito, y
una membrana que encapsula, como mínimo, una
parte de la superficie activa, de manera que la membrana está
separada de la superficie activa para proporcionar un volumen
interno entre la superficie activa y la membrana cuando el detector
es implantado en los tejidos subcutáneos.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50739903P | 2003-09-30 | 2003-09-30 | |
| US50742603P | 2003-09-30 | 2003-09-30 | |
| US507426P | 2003-09-30 | ||
| US507399P | 2003-09-30 | ||
| US54295304P | 2004-02-09 | 2004-02-09 | |
| US542953P | 2004-02-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2341963T3 true ES2341963T3 (es) | 2010-06-30 |
Family
ID=34426882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04789425T Expired - Lifetime ES2341963T3 (es) | 2003-09-30 | 2004-09-30 | Detector con biocompatibilidad mejorada. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8180423B2 (es) |
| EP (1) | EP1681992B2 (es) |
| JP (1) | JP2007514460A (es) |
| AT (1) | ATE464834T1 (es) |
| CA (1) | CA2541616A1 (es) |
| DE (1) | DE602004026763D1 (es) |
| ES (1) | ES2341963T3 (es) |
| WO (1) | WO2005032362A2 (es) |
Families Citing this family (145)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8527026B2 (en) | 1997-03-04 | 2013-09-03 | Dexcom, Inc. | Device and method for determining analyte levels |
| US6001067A (en) | 1997-03-04 | 1999-12-14 | Shults; Mark C. | Device and method for determining analyte levels |
| US20030032874A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Dexcom, Inc. | Sensor head for use with implantable devices |
| US8364229B2 (en) * | 2003-07-25 | 2013-01-29 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
| US8858434B2 (en) | 2004-07-13 | 2014-10-14 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US10022078B2 (en) | 2004-07-13 | 2018-07-17 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US7613491B2 (en) | 2002-05-22 | 2009-11-03 | Dexcom, Inc. | Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors |
| US7379765B2 (en) | 2003-07-25 | 2008-05-27 | Dexcom, Inc. | Oxygen enhancing membrane systems for implantable devices |
| US7226978B2 (en) | 2002-05-22 | 2007-06-05 | Dexcom, Inc. | Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors |
| AU2003303597A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-07-29 | Therasense, Inc. | Continuous glucose monitoring system and methods of use |
| US7587287B2 (en) | 2003-04-04 | 2009-09-08 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for transferring analyte test data |
| US7679407B2 (en) | 2003-04-28 | 2010-03-16 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing peak detection circuitry for data communication systems |
| US8066639B2 (en) | 2003-06-10 | 2011-11-29 | Abbott Diabetes Care Inc. | Glucose measuring device for use in personal area network |
| US7722536B2 (en) * | 2003-07-15 | 2010-05-25 | Abbott Diabetes Care Inc. | Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device |
| US9763609B2 (en) | 2003-07-25 | 2017-09-19 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
| US7761130B2 (en) | 2003-07-25 | 2010-07-20 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
| WO2005012873A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Dexcom, Inc. | Electrode systems for electrochemical sensors |
| US7591801B2 (en) | 2004-02-26 | 2009-09-22 | Dexcom, Inc. | Integrated delivery device for continuous glucose sensor |
| US7920906B2 (en) | 2005-03-10 | 2011-04-05 | Dexcom, Inc. | System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration |
| US20050090607A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Dexcom, Inc. | Silicone composition for biocompatible membrane |
| US9247900B2 (en) | 2004-07-13 | 2016-02-02 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US8423114B2 (en) | 2006-10-04 | 2013-04-16 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
| DE602004029092D1 (de) | 2003-12-05 | 2010-10-21 | Dexcom Inc | Kalibrationsmethoden für einen kontinuierlich arbeitenden analytsensor |
| US11633133B2 (en) | 2003-12-05 | 2023-04-25 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
| WO2005089103A2 (en) | 2004-02-17 | 2005-09-29 | Therasense, Inc. | Method and system for providing data communication in continuous glucose monitoring and management system |
| US8808228B2 (en) | 2004-02-26 | 2014-08-19 | Dexcom, Inc. | Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor |
| US8277713B2 (en) | 2004-05-03 | 2012-10-02 | Dexcom, Inc. | Implantable analyte sensor |
| WO2005119524A2 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Therasense, Inc. | Diabetes care host-client architecture and data management system |
| US9636450B2 (en) * | 2007-02-19 | 2017-05-02 | Udo Hoss | Pump system modular components for delivering medication and analyte sensing at seperate insertion sites |
| US8029441B2 (en) | 2006-02-28 | 2011-10-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor transmitter unit configuration for a data monitoring and management system |
| US7697967B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-04-13 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing analyte sensor insertion |
| US7545272B2 (en) | 2005-02-08 | 2009-06-09 | Therasense, Inc. | RF tag on test strips, test strip vials and boxes |
| US8744546B2 (en) | 2005-05-05 | 2014-06-03 | Dexcom, Inc. | Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor |
| JP2006308463A (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | ナノカーボンセンサー |
| US7768408B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-08-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing data management in data monitoring system |
| US8880138B2 (en) * | 2005-09-30 | 2014-11-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Device for channeling fluid and methods of use |
| US7756561B2 (en) * | 2005-09-30 | 2010-07-13 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing rechargeable power in data monitoring and management systems |
| US7583190B2 (en) | 2005-10-31 | 2009-09-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data communication in data monitoring and management systems |
| US7766829B2 (en) | 2005-11-04 | 2010-08-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing basal profile modification in analyte monitoring and management systems |
| EP1785085A1 (de) | 2005-11-12 | 2007-05-16 | Roche Diagnostics GmbH | Implantierbares Elektrodensystem, Verfahren und Vorrichtung zum Messen einer Analytkonzentration in einem menschlichen oder tierischen Körper |
| US11298058B2 (en) | 2005-12-28 | 2022-04-12 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing analyte sensor insertion |
| US7826879B2 (en) | 2006-02-28 | 2010-11-02 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensors and methods of use |
| US7620438B2 (en) | 2006-03-31 | 2009-11-17 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for powering an electronic device |
| US8374668B1 (en) | 2007-10-23 | 2013-02-12 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor with lag compensation |
| US7653425B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-01-26 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing calibration of an analyte sensor in an analyte monitoring system |
| US8140312B2 (en) | 2007-05-14 | 2012-03-20 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for determining analyte levels |
| US9392969B2 (en) | 2008-08-31 | 2016-07-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Closed loop control and signal attenuation detection |
| US7618369B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-11-17 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for dynamically updating calibration parameters for an analyte sensor |
| US8473022B2 (en) | 2008-01-31 | 2013-06-25 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor with time lag compensation |
| WO2007120381A2 (en) * | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US9700252B2 (en) | 2006-06-19 | 2017-07-11 | Roche Diabetes Care, Inc. | Amperometric sensor and method for its manufacturing |
| JP2009540889A (ja) | 2006-06-19 | 2009-11-26 | エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト | 電流測定センサおよびその製造方法 |
| EP1892877B1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-12-03 | Alcatel Lucent | Digital signal receiver with Q-monitor |
| WO2008045877A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | St. Jude Medical, Atrial Fibrillation Division, Inc. | Electrode tip and ablation system |
| US8579853B2 (en) | 2006-10-31 | 2013-11-12 | Abbott Diabetes Care Inc. | Infusion devices and methods |
| US20080199894A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Device and method for automatic data acquisition and/or detection |
| US8123686B2 (en) | 2007-03-01 | 2012-02-28 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing rolling data in communication systems |
| US7751864B2 (en) | 2007-03-01 | 2010-07-06 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for operating an electrochemical analyte sensor |
| EP3741291A1 (en) | 2007-04-14 | 2020-11-25 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system |
| WO2008128210A1 (en) | 2007-04-14 | 2008-10-23 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system |
| CA2683953C (en) | 2007-04-14 | 2016-08-02 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system |
| WO2008130895A2 (en) | 2007-04-14 | 2008-10-30 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Method and apparatus for providing dynamic multi-stage signal amplification in a medical device |
| EP2146624B1 (en) | 2007-04-14 | 2020-03-25 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system |
| WO2008130898A1 (en) | 2007-04-14 | 2008-10-30 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system |
| US7928850B2 (en) | 2007-05-08 | 2011-04-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods |
| US8461985B2 (en) | 2007-05-08 | 2013-06-11 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods |
| US8456301B2 (en) | 2007-05-08 | 2013-06-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods |
| US8665091B2 (en) | 2007-05-08 | 2014-03-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and device for determining elapsed sensor life |
| US9125548B2 (en) | 2007-05-14 | 2015-09-08 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system |
| US8560038B2 (en) | 2007-05-14 | 2013-10-15 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system |
| US10002233B2 (en) | 2007-05-14 | 2018-06-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system |
| US8600681B2 (en) | 2007-05-14 | 2013-12-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system |
| US8103471B2 (en) | 2007-05-14 | 2012-01-24 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system |
| US8260558B2 (en) | 2007-05-14 | 2012-09-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system |
| US8239166B2 (en) | 2007-05-14 | 2012-08-07 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system |
| US8444560B2 (en) | 2007-05-14 | 2013-05-21 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system |
| US20200037875A1 (en) | 2007-05-18 | 2020-02-06 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
| US20080306444A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Dexcom, Inc. | Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor |
| WO2008157821A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Health monitor |
| JP5680960B2 (ja) | 2007-06-21 | 2015-03-04 | アボット ダイアベティス ケア インコーポレイテッドＡｂｂｏｔｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ Ｉｎｃ． | 健康管理装置および方法 |
| EP2017350A1 (de) * | 2007-07-19 | 2009-01-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Elektrochemischer Sensor mit kovalent gebundenem Enzym |
| US8834366B2 (en) | 2007-07-31 | 2014-09-16 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing analyte sensor calibration |
| EP2227132B1 (en) | 2007-10-09 | 2023-03-08 | DexCom, Inc. | Integrated insulin delivery system with continuous glucose sensor |
| US8409093B2 (en) | 2007-10-23 | 2013-04-02 | Abbott Diabetes Care Inc. | Assessing measures of glycemic variability |
| US8377031B2 (en) | 2007-10-23 | 2013-02-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Closed loop control system with safety parameters and methods |
| US20090164239A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Dynamic Display Of Glucose Information |
| US20090164190A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Physiological condition simulation device and method |
| US8682408B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-03-25 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
| US8583204B2 (en) | 2008-03-28 | 2013-11-12 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
| US11730407B2 (en) | 2008-03-28 | 2023-08-22 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
| US20090247855A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
| US7826382B2 (en) | 2008-05-30 | 2010-11-02 | Abbott Diabetes Care Inc. | Close proximity communication device and methods |
| WO2010009172A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Abbott Diabetes Care Inc. | Closed loop control system interface and methods |
| US20100057040A1 (en) * | 2008-08-31 | 2010-03-04 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Robust Closed Loop Control And Methods |
| US9943644B2 (en) * | 2008-08-31 | 2018-04-17 | Abbott Diabetes Care Inc. | Closed loop control with reference measurement and methods thereof |
| US8622988B2 (en) * | 2008-08-31 | 2014-01-07 | Abbott Diabetes Care Inc. | Variable rate closed loop control and methods |
| US8734422B2 (en) | 2008-08-31 | 2014-05-27 | Abbott Diabetes Care Inc. | Closed loop control with improved alarm functions |
| WO2010033724A2 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Dexcom, Inc. | Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors |
| US8986208B2 (en) | 2008-09-30 | 2015-03-24 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor sensitivity attenuation mitigation |
| US20100198034A1 (en) | 2009-02-03 | 2010-08-05 | Abbott Diabetes Care Inc. | Compact On-Body Physiological Monitoring Devices and Methods Thereof |
| EP3912551B1 (en) * | 2009-02-26 | 2023-08-30 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Method of calibrating an analyte sensor |
| WO2010127052A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Dynamic analyte sensor calibration based on sensor stability profile |
| WO2010127050A1 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Error detection in critical repeating data in a wireless sensor system |
| WO2010138856A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Abbott Diabetes Care Inc. | Medical device antenna systems having external antenna configurations |
| EP3932309A1 (en) * | 2009-07-23 | 2022-01-05 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Continuous analyte measurement system |
| DK3936032T3 (da) | 2009-07-23 | 2024-07-29 | Abbott Diabetes Care Inc | Realtidshåndtering af data relateret til fysiologisk styring af glukoseniveauer |
| WO2011014851A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing analyte monitoring system calibration accuracy |
| WO2011026147A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte signal processing device and methods |
| BR112012000220A2 (pt) | 2009-08-31 | 2020-12-22 | Abbott Diabetes Care Inc. | Métodos e dispositivos médicos |
| EP2473099A4 (en) | 2009-08-31 | 2015-01-14 | Abbott Diabetes Care Inc | ANALYTICAL SUBSTANCE MONITORING SYSTEM AND METHODS OF MANAGING ENERGY AND NOISE |
| WO2011041531A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Abbott Diabetes Care Inc. | Interconnect for on-body analyte monitoring device |
| JP5843754B2 (ja) * | 2010-03-09 | 2016-01-13 | アークレイ株式会社 | 電気化学センサ |
| EP2544582B1 (de) * | 2010-03-11 | 2017-02-22 | Roche Diabetes Care GmbH | Verfahren zur elektrochemischen Messung einer Analytkonzentration in-vivo und Brennstoffzelle hierfür |
| US11213226B2 (en) | 2010-10-07 | 2022-01-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring devices and methods |
| US8560086B2 (en) | 2010-12-02 | 2013-10-15 | St. Jude Medical, Atrial Fibrillation Division, Inc. | Catheter electrode assemblies and methods of construction therefor |
| JP6023090B2 (ja) | 2011-02-16 | 2016-11-09 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 内視鏡用光学カプラ |
| US10136845B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-11-27 | Abbott Diabetes Care Inc. | Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same |
| EP3583901A3 (en) | 2011-02-28 | 2020-01-15 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same |
| CN107012078B (zh) * | 2011-05-05 | 2020-11-06 | 安派科生物医学科技有限公司 | 肿瘤细胞检测仪 |
| WO2013010106A2 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Lockheed Martin Corporation | Three dimensional microfluidic multiplexed diagnostic system |
| WO2013066873A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Abbott Diabetes Care Inc. | Electronic devices having integrated reset systems and methods thereof |
| US8710993B2 (en) | 2011-11-23 | 2014-04-29 | Abbott Diabetes Care Inc. | Mitigating single point failure of devices in an analyte monitoring system and methods thereof |
| US9317656B2 (en) | 2011-11-23 | 2016-04-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Compatibility mechanisms for devices in a continuous analyte monitoring system and methods thereof |
| KR101892540B1 (ko) * | 2012-05-10 | 2018-08-28 | 삼성전자주식회사 | 바이오 물질의 알에프 특성 측정 방법 및 장치 |
| EP2890297B1 (en) | 2012-08-30 | 2018-04-11 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Dropout detection in continuous analyte monitoring data during data excursions |
| US9968306B2 (en) | 2012-09-17 | 2018-05-15 | Abbott Diabetes Care Inc. | Methods and apparatuses for providing adverse condition notification with enhanced wireless communication range in analyte monitoring systems |
| US8896032B2 (en) | 2013-01-23 | 2014-11-25 | International Business Machines Corporation | Self-aligned biosensors with enhanced sensitivity |
| EP2774538B1 (en) * | 2013-03-06 | 2022-05-25 | Roche Diabetes Care GmbH | Process for detecting an analyte using a sensor with Mn2O3 catalyst |
| CN105283757B (zh) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 对分析物的电化学测量进行防故障的方法以及结合该方法的设备、装置和系统 |
| JP6352954B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-07-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 電気化学的な分析物測定において回復パルスからの情報を使用する方法およびデバイス、装置とそれらを組み込むシステム |
| JP6356707B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-07-11 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 電気化学的測定中に高抗酸化物質レベルを検出してそれから分析物濃度をフェイルセイフする方法並びにそれを組み込んだデバイス、装置、及びシステム |
| EP2972260B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-11 | Roche Diabetes Care GmbH | Methods of scaling data used to construct biosensor algorithms |
| US9459442B2 (en) | 2014-09-23 | 2016-10-04 | Scott Miller | Optical coupler for optical imaging visualization device |
| US10501770B2 (en) * | 2015-02-05 | 2019-12-10 | The Regents Of The University Of California | Multiple-use renewable electrochemical sensors based on direct drawing of enzymatic inks |
| US10548467B2 (en) | 2015-06-02 | 2020-02-04 | GI Scientific, LLC | Conductive optical element |
| DE202016009220U1 (de) | 2015-07-10 | 2024-07-09 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Vorrichtung und System für eine dynamische Glukoseprofilreaktion auf physiologische Parameter |
| EP3324820A4 (en) | 2015-07-21 | 2019-04-03 | GI Scientific LLC | ENDOSCOPE ACCESSORY WITH ANGULAR-SETTING OUTPUT PORTAL |
| US11298059B2 (en) * | 2016-05-13 | 2022-04-12 | PercuSense, Inc. | Analyte sensor |
| PL3523639T3 (pl) | 2016-10-05 | 2025-03-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Odczynniki wykrywające i układy elektrod do elementów diagnostycznych testów wieloanalitowych oraz sposoby ich zastosowania |
| WO2018175489A1 (en) | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Abbott Diabetes Care Inc. | Methods, devices and system for providing diabetic condition diagnosis and therapy |
| EP3457121B1 (en) | 2017-09-18 | 2025-03-12 | Roche Diabetes Care GmbH | Electrochemical sensor for detecting at least one analyte |
| US11331022B2 (en) | 2017-10-24 | 2022-05-17 | Dexcom, Inc. | Pre-connected analyte sensors |
| EP3928687B1 (en) | 2017-10-24 | 2024-06-26 | Dexcom, Inc. | Wearable device with pre-connected analyte sensor |
| CN111351934B (zh) * | 2020-03-11 | 2020-10-20 | 青岛大学附属医院 | 一种用于诊断早期肺癌肿瘤标志物免疫传感器及其制备方法与应用 |
| EP4417150A3 (en) | 2020-08-31 | 2024-11-06 | Abbott Diabetes Care Inc. | Systems, devices, and methods for analyte sensor insertion |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57137847A (en) * | 1981-02-19 | 1982-08-25 | Olympus Optical Co Ltd | Chemically sensitive element and its preparation |
| US4650547A (en) * | 1983-05-19 | 1987-03-17 | The Regents Of The University Of California | Method and membrane applicable to implantable sensor |
| US4938860A (en) * | 1985-06-28 | 1990-07-03 | Miles Inc. | Electrode for electrochemical sensors |
| US5063081A (en) * | 1988-11-14 | 1991-11-05 | I-Stat Corporation | Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor |
| JP2814027B2 (ja) * | 1990-11-15 | 1998-10-22 | 日本特殊陶業株式会社 | バイオセンサ |
| US5322063A (en) † | 1991-10-04 | 1994-06-21 | Eli Lilly And Company | Hydrophilic polyurethane membranes for electrochemical glucose sensors |
| JPH07104314B2 (ja) * | 1992-09-09 | 1995-11-13 | 工業技術院長 | 炭素センサー電極およびその製造方法 |
| AT397513B (de) * | 1992-12-15 | 1994-04-25 | Avl Verbrennungskraft Messtech | Amperometrische enzymelektrode |
| JPH06288963A (ja) * | 1993-03-30 | 1994-10-18 | Taiyo Yuden Co Ltd | 酵素センサプレート |
| US5385846A (en) * | 1993-06-03 | 1995-01-31 | Boehringer Mannheim Corporation | Biosensor and method for hematocrit determination |
| US5403462A (en) * | 1993-06-24 | 1995-04-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univeristy Of Jerusalem | Electrochemical electrodes and methods for the preparation thereof |
| US5497772A (en) * | 1993-11-19 | 1996-03-12 | Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Glucose monitoring system |
| US5494562A (en) † | 1994-06-27 | 1996-02-27 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Electrochemical sensors |
| EP0771867A3 (en) * | 1995-10-30 | 1998-09-02 | Ciba-Geigy Japan Limited | Enzyme electrode |
| DE19605583A1 (de) * | 1996-02-15 | 1997-08-21 | Bayer Ag | Elektrochemische Sensoren mit verbesserter Selektivität und erhöhter Empfindlichkeit |
| JP2943700B2 (ja) * | 1996-07-10 | 1999-08-30 | 日本電気株式会社 | バイオセンサ |
| US5707502A (en) † | 1996-07-12 | 1998-01-13 | Chiron Diagnostics Corporation | Sensors for measuring analyte concentrations and methods of making same |
| US5696314A (en) * | 1996-07-12 | 1997-12-09 | Chiron Diagnostics Corporation | Multilayer enzyme electrode membranes and methods of making same |
| JP3239803B2 (ja) * | 1997-06-05 | 2001-12-17 | ダイキン工業株式会社 | バイオセンサの製造方法およびバイオセンサ |
| US6119028A (en) * | 1997-10-20 | 2000-09-12 | Alfred E. Mann Foundation | Implantable enzyme-based monitoring systems having improved longevity due to improved exterior surfaces |
| US6030827A (en) * | 1998-01-23 | 2000-02-29 | I-Stat Corporation | Microfabricated aperture-based sensor |
| US6175752B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-01-16 | Therasense, Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| EP1077634B1 (en) * | 1998-05-13 | 2003-07-30 | Cygnus, Inc. | Monitoring of physiological analytes |
| EP2322645A1 (en) * | 1999-06-18 | 2011-05-18 | Abbott Diabetes Care Inc. | Mass transport limited in vivo analyte sensor |
| US6368274B1 (en) * | 1999-07-01 | 2002-04-09 | Medtronic Minimed, Inc. | Reusable analyte sensor site and method of using the same |
| JP2001021523A (ja) * | 1999-07-02 | 2001-01-26 | Akebono Brake Res & Dev Center Ltd | 生体触媒の固定化方法 |
| US6343225B1 (en) * | 1999-09-14 | 2002-01-29 | Implanted Biosystems, Inc. | Implantable glucose sensor |
| US6627057B1 (en) * | 1999-12-23 | 2003-09-30 | Roche Diagnostic Corporation | Microsphere containing sensor |
| US6405066B1 (en) † | 2000-03-17 | 2002-06-11 | The Regents Of The University Of California | Implantable analyte sensor |
| JP2003527599A (ja) * | 2000-03-17 | 2003-09-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 埋め込み型アナライトセンサー |
| US6702857B2 (en) * | 2001-07-27 | 2004-03-09 | Dexcom, Inc. | Membrane for use with implantable devices |
| US20030032874A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Dexcom, Inc. | Sensor head for use with implantable devices |
-
2004
- 2004-09-30 EP EP04789425.8A patent/EP1681992B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-30 JP JP2006534128A patent/JP2007514460A/ja active Pending
- 2004-09-30 WO PCT/US2004/032293 patent/WO2005032362A2/en active Application Filing
- 2004-09-30 AT AT04789425T patent/ATE464834T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-09-30 CA CA002541616A patent/CA2541616A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-30 DE DE602004026763T patent/DE602004026763D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-30 ES ES04789425T patent/ES2341963T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-03-29 US US11/392,134 patent/US8180423B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-04-26 US US13/456,730 patent/US20120209097A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007514460A (ja) | 2007-06-07 |
| US20120209097A1 (en) | 2012-08-16 |
| US20070007133A1 (en) | 2007-01-11 |
| EP1681992A2 (en) | 2006-07-26 |
| DE602004026763D1 (de) | 2010-06-02 |
| WO2005032362A3 (en) | 2005-06-09 |
| EP1681992B1 (en) | 2010-04-21 |
| EP1681992B2 (en) | 2015-03-04 |
| CA2541616A1 (en) | 2005-04-14 |
| US8180423B2 (en) | 2012-05-15 |
| WO2005032362A2 (en) | 2005-04-14 |
| ATE464834T1 (de) | 2010-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2341963T3 (es) | Detector con biocompatibilidad mejorada. | |
| KR102411603B1 (ko) | 표피 샘플링 및 감지를 위한 마이크로유체 시스템 | |
| ES2326286T3 (es) | Sensor tipo sandwich para determinar la concentracion de un analito. | |
| ES2797125T3 (es) | Sensor electroquímico para determinar la concentración de un analito | |
| US4366033A (en) | Method for determining the concentration of sugar using an electrocatalytic sugar sensor | |
| ES2371766T3 (es) | Biosensor de aguja implantable sin catéter. | |
| ES2285536T3 (es) | Metodo para reducir el efecto de una corriente de interferencia directa en una tira de ensayo electroquimica. | |
| ES2301788T3 (es) | Detector desechable de volumenes submicrolitos con orificio de entrada de muestra mejorado. | |
| ES2970374T3 (es) | Elemento sensor para detectar un analito en un líquido corporal | |
| ES2302927T3 (es) | Sensor desechable con orificio de entrada a muestras mejorado. | |
| ES2600627T3 (es) | Medición de analito | |
| ES2298155T3 (es) | Metodo para la monitorizacion de un analito utilizando un biosensor electroquimico que puede desconectarse al aplicar un potencial electrico. | |
| ES2424879T3 (es) | Sistema de electrodos para medir una concentración de analito bajo condiciones in vivo | |
| ES2271193T3 (es) | Dispositivo de muestreo de fluidos biologicos y medicion de analitos. | |
| ES2307254T3 (es) | Procedimiento para restaurar las propiedades funcionales de un sensor electroquimico. | |
| ES2983452T3 (es) | Sensor electroquímico que tiene áreas sensibles a analito distribuidas simétricamente | |
| US11510595B2 (en) | Tubular sensor for the detection of an analyte | |
| US20070151868A1 (en) | Implantable electrode system, method and apparatus for measuring an analyte concentration in a human or animal body | |
| ES2878111T3 (es) | Electrodo de referencia potenciométrico con membrana heterogénea y uso | |
| WO2004021011A1 (en) | Glucose extraction patch and its manufacturing process | |
| ES2942457T3 (es) | Sensor electroquímico y procedimiento para producir el mismo | |
| ES2329765T3 (es) | Dispositivo de analisis con medidor volumetrico. | |
| ES2994116T3 (en) | Detection of a chemical species in the sweat of a subject | |
| WO2014149547A2 (en) | Hybrid strip | |
| EP0103031B1 (en) | Electro-chemical cell for determining a particular property or component of a fluid |