ES2243332T3

ES2243332T3 - Amicomicina, un procedimiento para su produccion y su uso como producto farmaceutico.

Info

Publication number: ES2243332T3
Application number: ES00983165T
Authority: ES
Inventors: Cordula Hopmann; Michael Kurz; Heinrich Decker; Dominique Le Beller; Jozsef Aszodi
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2000-11-25
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2020-11-25
Also published as: ZA200204420B; SK286776B6; KR100728514B1; AU781398B2; IL149904A; CN1377341A; NO20022654L; EE05219B1; PL201809B1; HUP0203593A2; CA2393518A1; BR0016223A; NO20022654D0; KR20020063205A; CZ20021891A3; US6642391B2; HRP20020497B1; IL149904A0; ME00182B; MEP28508A

Abstract

Un compuesto de fórmula: y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y éteres, en todas sus formas estereoisoméricas y tautoméricas.

Description

Amicomicina, un procedimiento para su producción y su uso como producto farmacéutico.

Esta invención se refiere a un compuesto denominado Amicomicina, que se puede obtener por medio del cultivo del microorganismo Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216), y a sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados. La presente invención también se refiere a un proceso para la producción de Amicomicina, al uso de Amicomicina y sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados como agentes farmacéuticos, en particular a su uso como antibióticos, y a composiciones farmacéuticas que comprenden Amicomicina o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma.

Se sabe que en varios estados infecciosos tales como heridas y quemaduras, predominan infecciones por Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA). La vancomicina y la teicoplanina, que pertenecen a la clase de los glicopéptidos, son los dos únicos antibióticos usados clínicamente para el tratamiento de infecciones MRSA. Sin embargo, se ha notificado que debido a la reciente aparición de cepas resistentes a vancomicina y teicoplanina, estas infecciones han pasado a ser amenazadoras y fatales. Por lo tanto, se ha iniciado una búsqueda intensiva de una clase estructuralmente diferente de compuestos activos contra estas cepas resistentes a vancomicina y teicoplanina. Por ejemplo, la metilsulfomicina I, un tiopéptido cíclico, se ha descrito previamente [documento EP-A-0818539 presentado el 11 de julio de 1996] como un antibiótico activo contra cepas resistentes a vancomicina y teicoplanina.

El documento JP5317068 describe el antibiótico magenesidina (1-acetiI-5-etilideno-4-hidroxi-3-octanoil-pirrolidin-2-ona) obtenido por medio del cultivo del microorganismo Vibrio gazogenes (ATCC-29988).

Ahora se ha descubierto que un nuevo compuesto denominado Amicomicina tiene actividad antibiótica. De esta manera, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:

1

y a las sales farmacéuticamente aceptables y derivados del mismo, tales como ésteres y éteres, incluyendo todas las formas estereoisoméricas y todas las formas tautoméricas.

La Amicomicina tiene un resto de ácido tetrámico característico con una cadena lateral C45 muy oxigenada. Tiene la fórmula molecular C_{65}H_{115}NO_{18} y se puede obtener por medio del cultivo del microorganismo Amycolatopsis sp. ST101170 (DSM 12216) en condiciones aerobias en un medio nutriente que contiene fuentes de carbono y nitrógeno, seguido del aislamiento y purificación de una manera habitual. El microorganismo ST101170 pertenece al orden de los Actinomicetales, género Amycolatopsis, y se ha depositado el 4 de junio de 1998 en la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares (DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH), Braunschweig, Alemania, y ha recibido el número de acceso DSM Nº 12216.

La presente invención además proporciona un proceso para la producción del compuesto denominado Amicomicina a partir de la especie de Amycolatopsis ST101170, sus mutantes y variantes, en condiciones aerobias en un medio nutriente que contiene una o más fuentes de carbono y una o más fuentes de nitrógeno, y opcionalmente sales inorgánicas nutrientes y/u oligoelementos, seguido del aislamiento de dicho compuesto y la purificación de una manera habitual.

Algunos mutantes y variantes del microorganismo ST101170 también pueden ser capaces de sintetizar el compuesto de acuerdo con la presente invención. Tales mutantes pueden producirse de una manera conocida por medios físicos, por ejemplo, por irradiación, tal como con rayos ultravioleta o rayos X, o por mutágenos químicos, tales como etilmetilensulfonato (EMS), 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona (MOB) o N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG).

La selección de mutantes y variantes adecuadas que pueden producir el compuesto de acuerdo con la invención puede confirmarse por la determinación de la actividad biológica de los compuestos activos acumulados en el caldo de cultivo, por ejemplo, ensayando la acción antibacteriana, en particular contra cepas resistentes a Vancomicina (véase la Tabla 2 presentada más adelante).

Son fuentes de carbono preferidas adecuadas para la fermentación aerobia carbohidratos asimilables y alcoholes de azúcar tales como glucosa, lactosa o D-Mannit, así como productos naturales que contienen carbohidratos tales como extracto de malta. Son fuentes de nitrógeno adecuadas, por ejemplo, aminoácidos, péptidos y proteínas, incluyendo sus productos de degradación tales como peptonas o triptonas, extracto de carne, semillas trituradas, por ejemplo, de maíz, judías blancas, soja o las plantas de algodón, residuos de destilación procedentes de la producción de alcohol, harina de carne y extractos de levadura, pero también sales de amonio y nitratos. Son sales inorgánicas adecuadas que puede contener la solución nutriente, por ejemplo, cloruros, carbonatos, sulfatos o fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, hierro, cinc, cobalto o manganeso.

La formación de Amicomicina transcurre particularmente bien, por ejemplo, en un medio nutriente que comprende de aproximadamente 0,5 a 5% de almidón (soluble), preferiblemente de 1 a 2%, de aproximadamente 0,5 a 5% de glucosa, preferiblemente de 1 a 3%, de aproximadamente 0,5 a 5% de glicerina, preferiblemente de 1 a 2%, de aproximadamente 0,1 a 0,5% de licor macerado de maíz, preferiblemente de 0,2 a 0,3%, de aproximadamente 0,2 a 1% de peptona, preferiblemente de 0,4 a 0,6%, de aproximadamente 0,1 a 0,5% de extracto de levadura, preferiblemente de 0,2 a 0,4%, de aproximadamente 0,05 a 0,2% de cloruro sódico, preferiblemente de 0,1 a 0,2% y de aproximadamente 0,1 a 0,5% de CaCO_{3}, preferiblemente de 0,2 a 0,3%. Estas cantidades se basan en el peso del medio nutriente entero.

El cultivo de ST101170 se realiza en condiciones aerobias, por ejemplo, sumergido con agitación o vibración en matraces de agitación o fermentadores de laboratorio, opcionalmente con la introducción de aire u oxígeno. El cultivo por fermentación puede realizarse, por ejemplo, en frascos estériles de boca ancha o en matraces de fondo redondo de diversos volúmenes, en fermentadores de vidrio o en depósitos de acero V_{2}A.

El cultivo de ST101170 puede realizarse a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 20 y aproximadamente 35ºC, preferiblemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 30ºC y a un pH comprendido entre 4 y 10, preferiblemente entre 6 y 8. En estas condiciones, el microorganismo se cultiva, en general, durante un periodo de 20 a 200 horas, preferiblemente de 24 a 150 horas.

Ventajosamente, el cultivo se realiza en varias etapas. En primer lugar, pueden prepararse uno o más pre-cultivos en un medio nutriente líquido. Después se inocula un cultivo principal, el medio de producción real, con el pre-cultivo, por ejemplo, en una relación de volúmenes de 1:10.- El pre-cultivo se obtiene, por ejemplo, inoculando en un medio nutriente micelio con esporas y dejando que se desarrolle durante un periodo de aproximadamente 20 a aproximadamente 120 horas, preferiblemente de 24 a 90 horas. El micelio con esporas puede obtenerse, por ejemplo, dejando que el microorganismo se desarrolle durante aproximadamente 1 a aproximadamente 40 días, preferiblemente de 5 a 12 días, en un medio nutriente sólido o líquido, tal como agar de levadura-malta o agar de patata-dextrosa.

El transcurso de la fermentación y la formación de Amicomicina puede controlarse por métodos conocidos para la persona especialista, tal como midiendo la actividad biológica del caldo de cultivo en bioensayos o por métodos cromatográficos tales como cromatografía de capa fina (DC) cromatografía líquida de alta presión (HPLC).

El compuesto Amicomicina está presente en el filtrado de cultivo así como en el micelio. Sin embargo, habitualmente, la cantidad principal está presente en el micelio. El compuesto puede aislarse usando técnicas de separación conocidas. De esta manera, puede recuperarse del filtrado de cultivo, por ejemplo, por filtración o centrifugación. El filtrado puede extraerse con un disolvente inmiscible con agua tal como 1-butanol, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano o similares, preferiblemente butanol o acetato de etilo.

El material activo también puede recuperarse del micelio por extracción con un disolvente miscible con agua tal como metanol, acetona, acetonitrilo, n-propanol o iso-propanol, preferiblemente metanol o acetona, o un disolvente inmiscible con agua tal como t-butanol, acetato de etilo, cloroformo, diclorometanol o similares, preferiblemente butanol o acetato de etilo.

La extracción del filtrado de cultivo puede realizarse a un amplio intervalo de pH. Sin embargo, es preferible que la extracción se realice en un medio neutro o débilmente ácido, preferiblemente a un pH comprendido entre 4 y 9. El extracto orgánico puede concentrarse al vacío y secarse para dar el material bruto activo.

El aislamiento o purificación del compuesto Amicomicina puede realizarse de una manera conocida teniendo en cuenta las características químicas, físicas y biológicas del compuesto natural.

Un método de aislamiento de Amicomicina de acuerdo con la invención es reparto en solución de una manera conocida per se.

Otro método de purificación de la Amicomicina es por cromatografía en resinas de adsorción tales como Diaion® HP-20 (Mitsubishi Casei Corp., Tokyo), en Amberlite® XAD 7 (Rohm and Haas, USA), en Amberchrom® CG (Toso Haas, Philadelphia, USA) o en resinas similares. La separación puede realizarse en un amplio intervalo de pH. Preferiblemente, el intervalo de pH es de 1 a 9, más preferiblemente de 2 a 8. También son adecuados numerosos soportes de fase inversa, por ejemplo RP_{8} y RP_{18}, tales como los que se han publicado generalmente en el contexto de la cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Otra posibilidad de purificación del compuesto de acuerdo con la invención consiste en el uso de los denominados soportes cromatográficos de fase normal tales como gel de sílice, Al_{2}O_{3} (alúmina) u otros, de una manera conocida per se. Para esto son adecuados muchos eluyentes tales como diclorometano, cloroformo, metanol, acetato de etilo, acetona, éter de petróleo o combinaciones de los mismos. El pH puede variar, por ejemplo, por la adición de trietilamina.

Un proceso de aislamiento alternativo del compuesto Amicomicina es el uso de tamices moleculares tales como Fractogel® TSK HW-40, Sephadex® LH-20 y otros, de una manera conocida per se. Además, también es posible recuperar el compuesto Amicomicina del material bruto por cristalización. Son adecuados para esto, por ejemplo, disolventes orgánicos y sus mezclas, en condiciones anhidras o con la adición de agua.

Un proceso adicional para el aislamiento y purificación del compuesto de acuerdo con la invención consiste en el uso de intercambiadores aniónicos, preferiblemente en el intervalo de pH de 7 a 10, e intercambiadores catiónicos, preferiblemente en el intervalo de pH de 3 a 7. Es particularmente adecuado para este fin el uso de soluciones tampón a las que se han añadido cantidades de los disolventes orgánicos.

También es un proceso de purificación posible la cromatografía contracorriente usando un sistema eluyente bifásico constituido por dos o más disolventes tales como agua, metanol, etanol, butanol, isopropanol, acetona, diclorometano, acetato de etilo o éter de petróleo.

El compuesto Amicomicina o sus derivados químicos pueden convertirse en las sales farmacológicamente aceptables correspondientes por métodos conocidos por un especialista en la técnica.

Son sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención sales inorgánicas u orgánicas tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences (17. Edición, página 1418 (1985)). Son sales posibles sales de metales alcalinos, sales de amonio, sales de metales alcalinotérreos, sales con aminas fisiológicamente aceptables y sales con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, ácido maleico y ácido fumárico.

Pueden prepararse ésteres de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, haciendo reaccionar Amicomicina con ácidos carboxílicos en presencia de reactivos tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o por tratamiento del compuesto con un agente acilante tal como cloruro de ácido.

Pueden prepararse éteres de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, a partir de Amicomicina por reacción con agentes alquilantes en condiciones básicas.

En la bibliografía se proporcionan otros métodos de preparación de ésteres y éteres, por ejemplo, en Advanced Organic Synthesis, 4ª Edición, J. March, John Wiley & Sons., 1992.

Las características fisicoquímicas así como las características espectroscópicas del compuesto Amicomicina de acuerdo con la invención son las siguientes:

Aspecto: sólido incoloro soluble en metanol, DMSO y piridina

Fórmula molecular: C_{65}H_{115}NO_{18}

HPLC (Cromatografía Líquida
de Alta Presión):	Columna: Purospher Star RP.18e (Merck), 55 x 4 mm, 3 \mum

	Eluyente: CH_{3}CN/ 0,01% H_{3}PO_{4} (85%)

	Gradiente:	Tiempo (min)	% CH_{3}CN
		0,00		5,0
		3,00		95,0
		5,00		95,0
		6,00		5,0
		10,00		5,0

	Flujo: 2 ml/min
	Temp: 40ºC
	Detección: 210 nm, 254, 280, 320, 380
	t_{R}: 2,67 min

Peso molecular:	1198,64 Da
HR-FAB-MS:	1220,801187 [M+Na]^{+}
^{1}H- y ^{13}C-RMN:	véase la Tabla 1
UV/VIS:	MeOH, _{max}(log) = 229 nm (3,29), 281 (3,16)

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TABLA 1 Desplazamiento químico de Amicomicina en MeOD a 300 K

2

3

4

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  b) Señales anchas\cr   c)  \begin{minipage}[t]{87mm} Estas
señales no son visibles. C60 y C69 sólo podrían asignarse con el
espectro HMQC.
\end{minipage} \cr}

La Amicomicina tiene una actividad antibacteriana extraordinaria, particularmente contra bacterias gram positivas tales como, por ejemplo, estafilococos y enterococos. En la Tabla 2 presentada más adelante se proporcionan concentraciones mínimas inhibidoras de Amicomicina contra una amplia serie de bacterias. Recientemente, ha habido cada vez más pruebas de que estas cepas en particular son cepas problema, es decir, microorganismos que han adquirido resistencia a los antibióticos existentes. La superioridad del presente compuesto en relación con otros antibióticos se muestra, por ejemplo, en la inhibición de cepas resistentes a vancomicina y teicoplanina, tales como, por ejemplo, E. faecalis, E. faecium o E. gallinarium.

TABLA 2 Concentración Mínima Inhibidora (mg/l) (ensayo de microdiluciones)

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5

6

\vskip1.000000\baselineskip

La Amicomicina y sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables pueden administrarse a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a seres humanos como agentes farmacéuticos individuales, en mezclas entre sí y en forma de composiciones farmacéuticas que permitan la administración parenteral u otros modos de administración. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a Amicomicina y sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables para uso como agentes farmacéuticos y al uso de Amicomicina y sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables para la producción de medicamentos que tienen actividad antibacteriana. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de Amicomicina y/o una o más sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La Amicomicina puede administrarse por vía entérica (vía oral), parenteral (intravenosa o intramuscular) rectal o local (tópicamente). Pueden prepararse composiciones farmacéuticas que contienen Amicomicina o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma con otras sustancias farmacéuticamente activas mezclando los compuestos activos con uno o más agentes auxiliares y/o excipientes tolerados farmacológicamente, y convirtiendo la mezcla en una forma farmacéutica adecuada tal como soluciones, polvos (comprimidos, cápsulas incluyendo microcápsulas), pomadas (cremas o geles), preparaciones de liposomas, complejos de lípidos, dispersiones coloidales o suspensiones adecuadas para la administración.

Son posibles agentes auxiliares y/o excipientes para formulaciones de este tipo las cargas líquidas o sólidas habituales en farmacia y diluyentes, disolventes, emulsionantes, lubricantes, correctores del sabor, colorantes y/o sustancias tamponantes.

Como es habitual, la formulación galénica y el método de administración, así como el intervalo de dosificación que es adecuado en un caso específico, dependen de la especie a tratar y del estado de la afección o enfermedad respectiva, y pueden optimizarse usando métodos conocidos en la técnica. Como ejemplo, puede ser adecuada una dosis de 0,001-10 mg, preferiblemente de 0,1-5 mg, más preferiblemente de 1,0 mg para un peso corporal de aproximadamente 75 kg. La dosis al menos debe ser suficiente para producir el efecto deseado.

A continuación se proporcionan ejemplos ilustrativos de la presente invención pero no limitantes de su alcance:

Ejemplo 1 Preparación de material seminal

En 100 ml de solución nutriente (4 g/l de extracto de levadura, 15 g/l de almidón soluble, 1 g/l de K_{2}HPO_{4}, 0,5 g/l de MgSO_{4} x 7 H_{2}O enrasado con agua a 1000 ml, pH 7,0 antes de la esterilización) en un matraz Erlenmeyer estéril de 300 ml se inocula la cepa Amycolatopsis sp (DSM 12216) y se incuba durante 5 días a 28ºC y 180 rpm en un agitador rotatorio. Posteriormente se diluyen 1,5 ml de este cultivo con 1,5 ml de glicerina al 99% y se almacenan a 20ºC.

Ejemplo 2 Preparación de cultivo o pre-cultivo de Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216) en matraces Erlenmeyer

Un matraz Erlenmeyer estéril que contiene 100 ml del siguiente medio nutriente: 10 g/l de solución de almidón, 10 g/l de glucosa, 10 g/l de glicerina al 99%, 2,5 g/l de líquido o licor macerado de maíz, 5 g/l de peptona, 2 g/l de extracto de levadura, 1 g/l de NaCl y 3 g/l de CaCO_{3} se inocula con la cantidad que cabe en un asa de laboratorio de cultivo en crecimiento (con la misma solución de nutriente, pero con 2% de agar) o con 1 ml de un cultivo de glicerina (véase el Ejemplo 1) y se incuba en un agitador a 180 rpm y a 28ºC. Se alcanza la producción máxima del compuesto Amicomicina después de 72 horas.

Un cultivo sumergido de 72 horas (producido de acuerdo con el proceso descrito para el cultivo de agitación, Ejemplo 1, pero con el siguiente medio: 15 g/l de glucosa, 15 g/l de harina de soja, 3 g/l de CaCO_{3} y 5 g/l de NaCl, pH 7,5) es suficiente para la inoculación de fermentadores de 10 y 200 l con una cantidad de inoculación de 10%.

Ejemplo 3 Producción del compuesto Amicomicina

Se hizo funcionar un fermentador de 200 l con los siguientes parámetros:

medio nutriente:	10 g/l de almidón
	10 g/l de glucosa
	10 g/l de glicerina 99%
	2,5 g/l de licor macerado de maíz
	5 g/l peptona
	2 g/l de extracto de levadura
	7 g/l de Nacl
	3 g/l de CaCO_{3}
	pH 7,2 (antes de la esterilización)
Inóculo:	10% del volumen del fermentador
Tiempo de incubación:	de 60 a 80 horas
Temperatura de incubación:	28ºC
Agitación:	50 rpm
Aireación:	150 l/min

Por medio de la adición de 1 a 2 ml de una solución de poliol etanólica, fue posible limitar la formación de espuma. El máximo de producción se alcanzó después de 69 horas.

Ejemplo 4 Aislamiento del compuesto Amicomicina

Se centrifugaron 200 l de la solución de cultivo obtenida del Ejemplo 3 y el micelio se extrajo exhaustivamente con metanol. El extracto de metanol se concentró a una relación de aproximadamente 1:10 para obtener un precipitado incoloro que se separó por filtración. Este procedimiento se repitió hasta que ya no pudo detectarse sustancia Amicomicina en el filtrado (HPLC). El residuo se liofilizó y posteriormente se purificó por HPLC:

1. Columna: ®Fractogel TSK-HW 40 (4L, 500 x 100 mm)

\hskip0,3cm

Eluyente: MeOH

\hskip0,3cm

Caudal: 20 ml/min

\hskip0,3cm

Detección: 204 y 236 nm.

Las fracciones enriquecidas con Amicomicina eluyeron después de 125 minutos. Se reunieron fracciones basándose en HPLC (con las condiciones mencionadas anteriormente). Las fracciones reunidas activas con el compuesto deseado se concentraron al vacío y se liofilizaron.

2. Columna: Gel de Sílice 60 (Merck); Erimatech (300 x 20 mm, 100 mI)

\hskip0,3cm

Eluyente:

\hskip0,5cm

A) CH_{2}Cl

\hskip1cm

B) CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1

\hskip1cm

C) MeOH.

\hskip0,3cm Gradiente:	min	%A	%B	%C
	0	100	0	0
	15	100	0	0
	35	0	100	0
	45	0	100	0
	65	0	0	100

\hskip0,3cm

Caudal: 25 ml/min

\hskip0,3cm

Detección: 236 y 288 nm.

El compuesto activo Amicomicina eluyó después de 422 minutos. Se reunieron fracciones basándose en HPLC (con las condiciones mencionadas anteriormente). Las fracciones activas reunidas con el compuesto deseado se concentraron al vacío y se liofilizaron.

3. Columna: ® Fractogel TSK-HW 40 (1 l; 500 x 50 mm)

\hskip0,3cm

Eluyente: MeOH

\hskip0,3cm

Caudal: 5 ml/min

\hskip0,3cm

Detección: 204 y 236 nm.

El componente activo Amicomicina eluyó después de 112 minutos.

A partir de 200 l de caldo de fermentación, pudieron recuperarse 110 mg de Amicomicina de acuerdo con el proceso anterior.

Claims

1. Un compuesto de fórmula:

7

y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y éteres, en todas sus formas estereoisoméricas y tautoméricas.

2. Un compuesto de la fórmula molecular C_{65}H_{115}NO_{18} que puede obtenerse por medio del cultivo del microorganismo Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216) en condiciones aerobias en un medio nutriente que contiene fuentes de carbono y nitrógeno, seguido del aislamiento y purificación de una manera habitual, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en todas sus formas estereoisoméricas y tautoméricas.

3. Un proceso para la producción del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende cultivar el microorganismo Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216), en condiciones aerobias en un medio nutriente que contiene fuentes de carbono y nitrógeno, seguido del aislamiento y purificación del compuesto de una manera habitual.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además la conversión del compuesto resultante en una sal farmacológicamente tolerable.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso como un agente farmacéutico.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uncompuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para uso como un antibiótico.