ES2241637T3 - Perlitas de cera de cojin para la fabricacion de articulos solidos y conformados. - Google Patents
Perlitas de cera de cojin para la fabricacion de articulos solidos y conformados.Info
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Abstract
Artículo sólido y conformado que se fabrica por compresión o compactación y se caracteriza porque: - dicho artículo sólido y conformado contiene el principio biológicamente activo en forma de perlitas recubiertas dotadas del principio biológicamente activo, y - dicho artículo sólido y conformado comprende además perlitas de cojín biológicamente inactivas que comprenden por lo menos un componente compresible de cojín que consiste esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural que no son solubles en agua, constituyendo dicha cera por lo menos el 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas, y dichas perlitas de cojín incluyen opcionalmente hasta un 70% en peso de otro componente compresible y biológicamente inactivo o de un excipiente farmacéuticamente aceptable, y - la relación entre el peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas y el peso de las perlitas recubiertas y dotadas del principio biológicamente activo está comprendida entre 30:70 y 70:30.
Description
Perlitas de cera de cojín para la fabricación de
artículos sólidos y conformados.
La presente invención se refiere a artículos
sólidos y conformados y, en particular, a comprimidos que
comprenden principios biológicamente activos, y a un método para la
producción de dichos artículos. Se refiere asimismo a una mezcla de
un principio biológicamente activo, que está encapsulado, y una
pluralidad de perlitas de cojín, que comprenden una cera
específica, siendo dicha mezcla apropiada para la fabricación de
los artículos sólidos y conformados. Se refiere además a un método
para tratar biológicamente un mamífero o una planta mediante el
uso de dichos artículos sólidos y conformados.
Los comprimidos y cápsulas son generalmente
inapropiados para la administración de dosis elevadas de principios
biológicamente activos debido a que las presentaciones individuales
de gran tamaño son difíciles de tragar o requieren la
administración de varios comprimidos o cápsulas a la vez,
produciéndose por ello frecuentemente fallos en la observancia de
las prescripciones médicas por parte del paciente. Los comprimidos
masticables no son ideales para los niños pequeños, ni para las
personas mayores, y además son inapropiados para la incorporación
de bolitas recubiertas que permiten la liberación controlada ya
que éstas se triturarían al masticar los comprimidos.
Las suspensiones líquidas de ingredientes
farmacéuticos y veterinarios, que se administran por vía oral,
están pensadas principalmente para los que tienen dificultades para
tragar medicamentos sólidos. Sin embargo, no son apropiadas para la
incorporación de partículas de liberación controlada en excipientes
líquidos, debido a que se produce entonces frecuentemente una
liberación prematura del principio biológicamente activo en el
medio de suspensión durante el almacenamiento. Se han invertido
muchos esfuerzos en la formulación de suspensiones de liberación
prolongada, lográndose los mejores resultados con el uso de resinas
de intercambio iónico que permiten unir moléculas cargadas. Las
limitaciones de este sistema incluyen la poca capacidad de carga
del fármaco y la aplicabilidad restringida a fármacos iónicos.
La formulación de una presentación oral sólida,
ya sea en forma de comprimido o cápsula, que se desintegre
rápidamente en agua formando una suspensión instantánea y homogénea
y que presente la viscosidad apropiada para facilitar la toma
podría salvar los problemas asociados a la administración de dosis
grandes sin que se produzca una liberación prematura por parte de
las partículas de liberación controlada, proporcionando a la vez
dosis cuantificadas listas para tomar. La clave del desarrollo de
dichas presentaciones farmacéuticas es un comprimido de
desintegración rápida que se dispersa formando una suspensión
viscosa. Es esencial que haya una demora en la formación del gel
viscoso para que se desintegre el comprimido. Por otra parte, es
necesario que la viscosidad aumente rápidamente para que la
suspensión presente las propiedades apropiadas.
La presentación sólida ideal, de administración
oral, debe contener un material hinchable capaz de aumentar la
viscosidad al entrar en contacto con agua, por lo menos un
principio biológicamente activo que se libere de forma inmediata o
prolongada, y un material de relleno que confiere compactibilidad y
facilita la desintegración rápida. Si se incluye en la matriz del
comprimido un agente acrecentador de la viscosidad en forma de
polvo fino, sin haberlo tratado previamente, éste interferiría en
la desintegración, formándose masas hidrófilas de gran volumen que
no podrían dispersarse. Es por tanto necesario que dicho agente se
incorpore en los comprimidos en forma de gránulos o esferas para
que el proceso de desintegración se produzca antes de que aumente
la viscosidad.
Las cápsulas de gelatina dura son bien conocidas
en la técnica, sobre todo como forma farmacéutica. Su tamaño se
estandarizó desde que se inició su fabricación a nivel industrial,
estando los tamaños comprendidos entre 5 (corresponde a un volumen
de 0,13 ml) y 000 (volumen de 1,36 ml). Por consiguiente, cuando
se requiere una gran cantidad del ingrediente por unidad
posológica, dependiendo esta cantidad de la densidad aparente de la
formulación, puede resultar necesario utilizar cápsulas de gran
tamaño que no gozan de mucha aceptación por parte de los pacientes
debido a que son difíciles de tragar o, lo que es aún peor, puede
ocurrir que una cápsula de tamaño 000 sea incluso demasiado pequeña
como para poder acoger dicha gran cantidad de ingrediente. Las
cápsulas de gelatina dura se llenan frecuentemente con perlitas o
perlitas recubiertas para formar presentaciones convencionales o
de liberación controlada, sin embargo, no es nada fácil fabricar
formulaciones de liberación prolongada utilizando cápsulas de
gelatina dura como forma farmacéutica y los intentos realizados en
este sentido sólo han encontrado usos bastante limitados a pesar
de los esfuerzos invertidos en mejorar técnicamente la realización
de dichas formulaciones. Esta es la razón por la que los
comprimidos se consideran generalmente como la forma farmacéutica
que goza de más popularidad teniendo en cuenta la comodidad para el
paciente. Esto es particularmente cierto en el caso de los
comprimidos de liberación prolongada pensados específicamente para
que el fármaco se libere lentamente tras la ingestión. En este
caso, la observancia de las prescripciones médicas por parte del
paciente se favorece al reducirse considerablemente el número de
comprimidos por toma y la frecuencia con la que deben tomar los
pacientes estos comprimidos para obtener el efecto deseado. Con los
comprimidos de liberación prolongada, la actividad del fármaco puede
prolongarse suficientemente para que el efecto dure durante toda
la noche y no resulte necesario despertar el paciente hasta la
mañana siguiente, reduciéndose por tanto el tiempo de atención de
los enfermeros en los hospitales.
El empastillado de partículas de principios
biológicamente activos en comprimidos recubiertos es por
consiguiente un concepto de interés. Se ha intentado fabricar
comprimidos que comprendan microcápsulas debido a las ventajas bien
conocidas que presentan éstas últimas: la sustancia
microencapsulada está protegida contra influjos externos y
viceversa. Por ejemplo, se incrementa la estabilidad, se reducen o
limitan las posibilidades de irritación o de reacciones indeseadas
con otros componentes de la mezcla, se pueden enmascarar sabores y
olores desagradables. Sin embargo, la fabricación de comprimidos
compactando perlitas recubiertas presenta problemas complejos. Si
las perlitas están recubiertas de una capa polimérica a fin de
controlar la velocidad de liberación del principio biológicamente
activo, un agrietamiento de la capa del recubrimiento modificará la
velocidad de liberación del principio biológicamente activo,
pudiendo causar incluso la liberación inmediata de la dosis. Es por
tanto muy importante impedir que se agriete el recubrimiento. En la
mayoría de casos, se han tenido que utilizar grandes cantidades de
agentes para superar la tendencia al quebrantamiento de las
microcápsulas o perlitas recubiertas y evitar que se agrieten
durante la compresión, siendo el resultado de ello otra vez la
obtención de comprimidos demasiado grandes.
La compactación de polvos secos se compone de
dos etapas: (a) la compresión de partículas sólidas seguida de (b)
la unión entre partículas. Los medios más sencillos y que se
utilizan más frecuentemente para estudiar el proceso de
compactación tienen en cuenta la relación existente entre la fuerza
de prensado y la resistencia a roturas del comprimido, es decir,
la fuerza requerida para romper un comprimido cuando éste se somete
a una carga diametral. Otro parámetro apropiado es también la
resistencia a la tensión que presenta el comprimido bajo compresión
diametral, siendo éste un parámetro que puede relacionarse mediante
una ecuación sencilla con la carga aplicada, el diámetro del
comprimido, y el grosor del comprimido cuando el comprimido
cilíndrico se rompe claramente en dos mitades diametrales a
consecuencia de la tensión. Un efecto de la compactación de
partículas tamaño polvo es el aumento de la densidad aparente del
material de partida. Muchas veces la relación entre la presión
aplicada y la densidad o porosidad presenta un comportamiento
lineal en la gama de presiones utilizadas normalmente para el
empastillado.
En la compactación de comprimidos de liberación
prolongada que contienen perlitas recubiertas intervienen los
siguientes aspectos críticos. Para la fabricación de esta forma
farmacéutica, es necesario que las perlitas recubiertas puedan
someterse el proceso de compactación sin sufrir daño alguno a fin
de evitar efectos indeseables sobre las propiedades de liberación
del principio activo. Deben tenerse muy bien en cuenta el tipo y la
cantidad del agente de recubrimiento utilizado, el tamaño de las
subunidades, la elección de los aditivos externos que presentan un
efecto cojín, y la frecuencia y magnitud de la presión aplicada. El
proceso de compactación de perlitas implica la aplicación de
tensiones a esferas recubiertas de una capa polimérica. Las
propiedades mecánicas de las perlitas recubiertas, que se van a
compactar junto con excipientes o perlitas de placebo con efecto de
cojín, deberían ser tales que son duras, no quebradizas y poco
elásticas. Aulton et al. supra investigaron las
propiedades mecánicas de perlitas, tanto recubiertas como no
recubiertas, y demostraron que la presencia de un recubrimiento
pelicular, que se había aplicado utilizando una dispersión acuosa y
polimérica de polimetacrilatos, incidía sobre la resistencia a la
rotura por compresión y sobre las propiedades elásticas de las
perlitas: un aumento en la carga polimérica implica un aumento en
la resistencia a la rotura por compresión de las perlitas,
aumentando simultáneamente la resiliencia de las perlitas (aumento
en resiliencia caracterizado por una disminución en la constante
elástica).
Se observaron variaciones significativas entre
las propiedades de compactación de las formas de polvo y las formas
de perlitas con formulaciones idénticas: las formas de polvo se
deformaban plásticamente y proporcionaban comprimidos más
resistentes, mientras que las formas de perlitas manifestaban
deformación elástica y fragmentación frágil, proporcionando
comprimidos de menor resistencia a la tensión. Se observó también
que la velocidad de liberación de los principios biológicamente
activos de las esferas recubiertas con polímeros de acrilato
aumentaba con un aumento inicial en la presión aplicada -
atribuyéndose este hecho a grietas en el recubrimiento que se
formaron durante la compactación - pero que ésta disminuía otra
vez con un aumento adicional en la presión, debiéndose esto
posiblemente a la formación de contactos más estrechos entre las
partículas del comprimido que compensa las fugas que presenta el
recubrimiento de las bolitas.
La selección de los aditivos externos es también
un aspecto importante en la elaboración de los comprimidos debido a
que estos aditivos tienen la función de impedir el agrietamiento
del revestimiento de la subunidades. Su compatibilidad con las
bolitas dotadas del principio biológicamente activo es también muy
crítica en cuanto al tamaño de las partículas, ya que una
distribución de tamaños no uniforme puede causar segregaciones,
apareciendo entonces problemas en el empastillado, tales como
variaciones en el peso, poca uniformidad en el contenido, etc. Por
ejemplo, se pueden utilizar como diluyente microesferas de placebo
que presentan buenas propiedades para la "compactación" y el
"efecto de cojín". El uso de pequeñas bolitas dotadas del
principio biológicamente activo permite mejorar también la
uniformidad en el contenido de pequeñas dosis del principio
biológicamente activo, sin embargo, el área de la superficie de las
bolitas a recubrir aumenta al disminuir el tamaño de las
bolitas.
Cuando se utilizan perlitas inertes de
"cojín" como diluyente, es esencial que la mezcla sea buena y
la segregación mínima para que la uniformidad en el peso y en el
contenido de las presentaciones de comprimido obtenidas sean
satisfactorias. La segregación depende de factores como variaciones
importantes en el tamaño, densidad o forma de las partículas. Para
disminuir al máximo la posibilidad de que produzcan segregaciones
entre las bolitas dotadas del principio biológicamente activo y las
perlitas inertes de cojín que actúan de diluyente, se considera
necesario escoger perlitas inertes del mismo tamaño y de
aproximadamente la misma densidad que las bolitas activas. Además,
las perlitas inertes de cojín deben ser mecánicamente menos
resistentes que las bolitas dotadas del principio biológicamente
activo.
Para impedir la segregación debida al tamaño o a
la densidad, Aulton et al. supra probaron distintas
formas de enfocar la producción de perlitas inertes de
"cojín", que sirvan para acolchar las perlitas recubiertas y
dotadas del principio biológicamente activo de efecto prolongado.
Las perlitas inertes que contenían niveles elevados de celulosa
microcristalina eran excesivamente duras a causa de la capacidad de
cohesión inherente a este material. También las perlitas inertes
que contenían niveles elevados de lactosa eran muy duras. La
sustitución de todo o parte del agua de granulación por alcohol
isopropílico (en el que no puede disolverse la lactosa) no
permitió, en contra de lo esperado, preparar perlitas inertes de
cojín más blandas que podrían fragmentarse fácilmente a bajas
presiones durante el empastillado: las perlitas resultantes eran
aún demasiado duras y requerían fuerzas tres veces superiores a la
requerida para machacar las perlitas dotadas del principio
biológicamente activo. Se concluyó, por consiguiente, que la mezcla
de perlitas dotadas de principio biológicamente activo con
perlitas inertes no era una propuesta viable.
Como se mencionó anteriormente, los materiales
convencionales de relleno que son muy comprimibles, como la
celulosa microcristalina, pueden mezclarse con perlitas dotadas del
principio biológicamente activo y compactarse subsiguientemente
para formar comprimidos. Es un hecho bien conocido que las
perlitas hechas de celulosa microcristalina, ya sea sólo de este
material o en combinación con algún otro material quebradizo, como
el fosfato dicálcico o la lactosa, son muy duras y no se deforman
ni rompen fácilmente. Sin embargo, debido a las diferencias en
tamaño con las perlitas dotadas de principio activo, se producen
segregaciones y aparecen problemas de variación en el peso y de
uniformidad en el contenido. Los gránulos de celulosa
microcristalina, que se obtienen mediante técnicas de granulación
en seco o húmedo y que presentan tamaños similares a los de las
perlitas dotadas del principio biológicamente activo, pueden
minimizar la segregación debida a diferencias de tamaño y problemas
relacionados con ello. Sin embargo, se ha señalado, en particular,
en los artículos de Millili et al., Drug
Dev.ind.Pharm. 16(8):1411-1426 (1990) y
Aulton et al., drug Dev.Ind.Pharm.
20(29):3059-3104 (1994), que dichas ventajas
se consiguen en detrimento de la compactibilidad. Por consiguiente,
existe aún la demanda de encontrar unas perlitas de relleno que, al
utilizarlas en el empastillado mezcladas con las perlitas
recubiertas y dotadas del principio biológicamente activo, impidan
el agrietamiento del recubrimiento al mantener un grado elevado de
compactibilidad sin que aparezcan variaciones de peso ni problemas
de uniformidad en el contenido del principio activo a causa de
segregaciones durante la compactación.
A continuación se presentarán unos ejemplos
específicos de soluciones que ha proporcionado la técnica anterior
con el fin de intentar solventar los problemas mencionados
anteriormente. Por ejemplo, la patente británica nº 1.598.458
expone una forma de obtener satisfactoriamente comprimidos de
principios activos microencapsulados y dotados de un recubrimiento
quebradizo siempre que se utilice como excipiente polvo fino de un
polietilenglicol o alguna otra cera sintética o natural, que sea
soluble en agua y presente un punto de fusión comprendido entre 30
y 100ºC, en una cantidad de 2 a 20% en peso calculada en base a las
macrocápsulas quebradizas.
Un primer planteamiento para producir
comprimidos mejorados, que contienen partículas dotadas del
principio biológicamente activo y están recubiertas de un
revestimiento para prolongar el efecto del principio biológicamente
activo, considera el uso de material polimérico flexible y que se
deforma plásticamente bajo la presión aplicada durante la formación
del comprimido, manteniéndose la integridad del recubrimiento. Por
ejemplo, en el documento
EP-A-355.247 se expone la compresión
y el moldeado de gránulos de una composición farmacéutica, que
están recubiertos con una primera capa de revestimiento y
opcionalmente con una capa adicional de protección, junto con
componentes no recubiertos que contienen por lo menos 10% en peso
de polímeros no hinchables que presentan un grado elevado de
compresibilidad/moldeabilidad y un grado reducido de propiedades de
desintegración a fin de evitar la destrucción del recubrimiento de
los gránulos recubiertos y de controlar o modular las
características de desintegración de dicho recubrimiento. El
polímero no hinchable puede ser acetato de polivinilo, cloruro de
polivinilo, polietileno o un polímero que se disuelve en el
intestino, como puede ser un derivado de celulosa, un copolímero
acrílico de estireno, u otros similares. No hay limitaciones ni
restricciones particulares en cuanto al compuesto a utilizar para
el revestimiento de los gránulos recubiertos, pudiendo éste
consistir entre otros en una parafina, una cera microcristalina, un
alcohol superior, un ácido graso superior o una sal del mismo, un
éster de ácido graso superior, como aceite hidrogenado, cera
carnauba, cera de abejas, y similares. El material del
recubrimiento constituye generalmente el 1 a 80% en peso de la
composición farmacéutica. Según este documento, los gránulos
recubiertos pueden fabricarse mediante un método de granulación
convencional o por microencapsulamiento, pudiéndose formular
también el principio activo en los componentes sin recubrir.
Según la técnica convencional, los gránulos son
agregados formados por aglomeración (o granulación) de partículas
de tamaño polvo, en la que se unen entre sí distintos componentes
del material de alimentación. Si bien dichos componentes
individuales no deben segregarse, los propios gránulos sí que
pueden segregarse cuando la distribución de tamaños es amplia. Si
esto ocurre en la máquina de empastillado, los productos obtenidos
presentan grandes variaciones en el peso ya que estas máquinas
suelen llenarse por volumen y no por peso. Los lotes de productos
acabados presentan por consiguiente distribuciones inaceptables en
el contenido del principio biológicamente activo a pesar de que
dichos ingredientes se encuentran uniformemente distribuidos con
respecto al peso en los gránulos. Existe por tanto la necesidad de
encontrar una solución a las mencionadas desventajas inherentes a
los gránulos.
Como es bien sabido en la técnica, se pueden
distinguir las perlitas (o bolitas) de los gránulos. La formación
de bolitas consiste en un proceso de aglomeración en el que se
convierten partículas de tamaño polvo o gránulos muy finos en
pequeñas unidades esféricas o semiesféricas que presentan una
elevada fluidez reológica. En contraposición al proceso de
granulación, las perlitas producidas presentan una distribución de
tamaños estrecha. Al ser más esféricas que los gránulos, el flujo
es mejor y se reduce la segregación debida a variaciones en la
forma. También la morfología superficial de las perlitas es óptima
para la realización de recubrimientos funcionales.
Por consiguiente, el segundo planteamiento para
la producción de dichos comprimidos de liberación prolongada
contempla la mezcla y compactación de perlitas dotadas del
principio biológicamente activo con perlitas inertes y más blandas
de cojín que se deforman a presiones más bajas durante en
empastillado con el fin de evitar la fractura de las perlitas
recubiertas. Por ejemplo, en el documento WO 97/25029 se exponen
comprimidos que contienen (i) perlitas recubiertas de diámetro y
quebrantabilidad determinados, que comprenden un principio activo y
están preferentemente dotadas de propiedades de liberación
controlada, (ii) bolitas deformables de diámetro y quebrantabilidad
determinados, que comprenden un material que puede deformarse
plásticamente y presenta un punto de fusión no superior a 70ºC,
como un éster, éter o una sal de un ácido graso con por lo menos 12
y preferentemente cerca de 18 átomos de carbono (puede ser
convenientemente un gliceril mono, di o triester del ácido
palmítico o esteárico), y que comprenden además 10 a 80% de un
aglutinante celulósico derivado y, opcionalmente, un diluyente de
partículas inorgánicas e insolubles en agua, y (iii) bolitas que
comprenden un componente desintegrador, preferentemente una sal
inorgánica e insoluble en agua. Las bolitas se utilizan en una
relación en pesos de bolitas activas: bolitas deformables: bolitas
desintegradoras de
1:(0,2-5,0):(0,2-5,0). En este
documento, se remarca que la resistencia a la trituración de las
bolitas deformables es una propiedad importante para conseguir la
protección y el acolchado necesarios para las bolitas
biológicamente activas durante el procedimiento de empastillado.
Sin embargo, las soluciones alternativas según este segundo
planteamiento han fallado frecuentemente. Por ejemplo, la producción
de perlitas inertes y blandas con efecto de cojín, que contenían
celulosa microcristalina, no tuvo ningún éxito cuando se utilizó
agua y/o alcohol como agente de granulación.
Para superar esta dificultad, la patente
norteamericana nº 5.780.055 propone perlitas de cojín que presentan
un diámetro de aproximadamente 0,2 a 2,0 mm y que se preparan
mediante de extrusión-esferonización seguido de
criodesecación, comprendiendo las perlitas celulosa microcristalina
mezclada opcionalmente con un desintegrador y/o un material de
relleno. Dichas perlitas son útiles para la fabricación de
comprimidos cuando se mezclan con perlitas dotadas del principio
biológicamente activo que están recubiertas de un material o que
contienen un material que confiere las propiedades de liberación
controlada o prolongada. Las perlitas de cojín expuestas en este
documento son necesarias para conseguir inicialmente una
fragmentación en partículas primarias de progenie y de tamaño polvo
seguida de una deformación plástica a fin de formar el comprimido
por contacto excipiente-excipiente. Esta técnica
anterior se limita por tanto al uso de una tecnología de producción
específica, permaneciendo por tanto la necesidad de encontrar una
solución técnica a los problemas de calidad expuestos
anteriormente, siendo conveniente que esta solución proporcione a
la vez flexibilidad industrial para poder utilizar distintas
tecnologías de producción.
En resumen, se ha asociado la formulación de
suspensiones preparadas con perlitas de liberación controlada a la
lixiviación prematura del principio biológicamente activo. El uso
de un comprimido dispersible para formar una suspensión instantánea
puede salvar este problema ofreciendo asimismo la posibilidad de
administrar dosis elevadas de principios activos. El comprimido
ideal para obtener una suspensión instantánea de liberación
prolongada tendría que desintegrarse rápidamente (en menos de 5
segundos) en agua dando seguidamente lugar a la formación de una
suspensión viscosa (en 1 a 2 minutos) a fin de retardar la
sedimentación de las perlitas recubiertas de una membrana dotada
del principio biológicamente activo hasta que el paciente haya
tragado la dosis. Para la formulación de este comprimido, hay tres
componentes que se consideran necesarios:
- (1)
- perlitas recubiertas de una membrana dotada del principio biológicamente activo con la que se suministrará la dosis a lo largo de un período de tiempo prolongado;
- (2)
- un acrecentador de la viscosidad capaz de retardar la sedimentación de las perlitas dotadas del principio biológicamente activo; y
- (3)
- un sistema de relleno que permite mecánicamente la producción de comprimidos duros, protegiendo a la vez las perlitas dotadas del principio biológicamente activo contra fracturas.
Sin embargo, ninguna de las soluciones técnicas
que proporciona la técnica anterior permite solventar a la vez los
distintos problemas mencionados anteriormente. La presente
invención se basa en la observación inesperada de que se pueden
superar las desventajas de la técnica anterior si se prescinde del
requisito de someter inicialmente el sistema de relleno a una
fragmentación en partículas primarias de progenia de tamaño polvo
seguida de una deformación plástica para formar comprimidos por
contacto excipiente-excipiente. La presente
invención es el resultado de una selección de perlitas de cojín
que satisface esta condición.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar perlitas comprimibles de cojín que puedan ser útiles,
entre otras aplicaciones, para la producción por compactación de
una amplia gama de artículos sólidos y conformados que comprenden
principios biológicamente activos. Otro objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar comprimidos dispersibles en agua
que presentan una elevada resistencia a la tracción.
Otro objetivo adicional de la presente invención
consiste en proporcionar comprimidos que contienen perlitas que
permiten un suministro de duración prolongada del principio
biológicamente activo.
Otro objetivo más de la presente invención
consiste en proporcionar comprimidos que contienen un material
hinchable capaz de generar rápidamente viscosidad cuando entra en
contacto con agua.
Otro objetivo adicional de la presente invención
consiste en proporcionar comprimidos que se desintegran
rápidamente en agua formando una suspensión homogénea y fácil de
tragar para niños pequeños y personas mayores, siendo su efecto
sobre las propiedades de liberación del principio biológicamente
activo mínimo. Otro objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar comprimidos que se desintegran rápidamente en agua y
forman una suspensión homogénea cuando se requieren grandes dosis
del principio biológicamente activo y la toma oral de un comprimido
o cápsula de gran tamaño resulta dificultosa. Otro objetivo de la
presente invención consiste en proporcionar comprimidos que pueden
fabricarse mediante una amplia gama de tecnologías de producción. Y
otro objetivo más de la presente invención consiste en proporcionar
un método de tratamiento para un mamífero o una planta en el que se
utilizan dosis precuantificadas del principio activo, incluso para
la administración de dosis elevadas.
Estos y otros objetivos de la presente
invención, que resultarán evidentes a partir de la descripción
detallada de la presente invención que se presenta a continuación,
han podido alcanzarse mediante una forma de realización en la que
se utilizan perlitas de cojín biológicamente inactivas para
fabricar por compresión artículos sólidos y conformados que
contienen principios biológicamente activos, comprendiendo dichas
perlitas por lo menos un componente compresible de cojín que
consiste esencialmente en una cera microcristalina de
hidrocarburos o una cera natural, constituyendo dichas ceras por lo
menos un 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente
inactivas.
Fig. 1 ilustra la distribución de longitudes de
cadenas moleculares correspondiente a distintas muestras de ceras
microcristalinas de hidrocarburo utilizadas según la presente
invención.
Fig. 2 ilustra el resultado obtenido en una
prueba de cromatografía de gases realizada con una cera
microcristalina de hidrocarburos que se utilizó según la presente
invención.
Fig. 3 ilustra el porcentaje de hidrocarburos de
cualquier tipo en función de la longitud de la cadena de carbonos
de las moléculas de hidrocarburo de una cera microcristalina de
hidrocarburos utilizada según la presente invención.
Fig. 4 ilustra el porcentaje de hidrocarburos
lineales (normales) en función de la longitud de la cadena de
carbonos de las moléculas de hidrocarburo de una cera
microcristalina de hidrocarburos utilizada según la presente
invención.
Fig. 5 ilustra el porcentaje de hidrocarburos
ramificados (iso) en función de la longitud de la cadena de
carbonos de las moléculas de hidrocarburo de una cera
microcristalina de hidrocarburos utilizada según la presente
invención.
Fig. 6 ilustra el perfil de disolución
correspondiente a una primera formulación de comprimidos que
comprende perlitas de una cera microcristalina de hidrocarburos
según la presente invención.
Fig. 7 ilustra el perfil de disolución
correspondiente a una segunda formulación de comprimidos que
comprende perlitas de una cera microcristalina de hidrocarburos
según la presente invención.
La presente invención puede proporcionar
perlitas de cojín biológicamente inactivas que comprenden por lo
menos un componente compresible de cojín que consiste esencialmente
en una cera microcristalina de hidrocarburos o una cera natural,
constituyendo dichas ceras por lo menos un 30% en peso de las
perlitas de cojín biológicamente inactivas, siendo éstas útiles para
fabricar por compresión artículos sólidos y conformados que
contienen principios biológicamente activos.
La presente invención proporciona también
perlitas de cojín para la fabricación por compresión de artículos
sólidos y conformados que contienen principios biológicamente
activos, comprendiendo por lo menos un componente compresible de
cojín una cera de hidrocarburos o una cera natural, incluyendo las
perlitas de cojín por lo menos 5% en peso de un excipiente
dispersado en la cera de hidrocarburos o cera natural. El
excipiente es preferentemente un desintegrador.
El término "cera microcristalina de
hidrocarburos" se utiliza en el presente documento para
referencia a un medio de cera sintética y refinada derivada del
petróleo, que presenta una viscosidad dinámica a 98,9ºC (DIN 52007)
mayor o igual a aproximadamente 2 mPa.s y cumple las normas de la
U.S. Food and Drug Administration (FDA). Dicha cera puede
caracterizarse de hecho también mediante otros parámetros como el
índice de refracción, punto de fusión (ASTM D3945), punto de
congelación (ASTM D 938 o DIN ISO 2207), penetración (ASTM D 1321 o
DIN 51579), olor (ASTM D1833), absorción ultravioleta (21 CFR
172.886), y color (ASTM D1500). Según la presente invención, se da
preferencia a ceras microcristalinas de hidrocarburos y a ceras
naturales no solubles en agua.
Una cera microcristalina de hidrocarburos, que
sirve para la presente invención, puede obtenerse de la fracción en
el punto de ebullición más alto de un crudo de petróleo,
dependiendo por tanto su constitución exacta de la fuente del
aceite de petróleo y del grado de refino al que se sometió antes
de separarse y refinarse la cera. Es un hecho bien conocido en la
técnica, que las ceras microcristalinas de hidrocarburos presentan
propiedades físico-químicas que difieren
considerablemente de las de las ceras de parafina (por ejemplo,
pesos moleculares mucho mayores) a la vez que presentan una
estructura cristalina muy delicada, pudiendo consistir los
cristales en agujas finas o pequeñas láminas.
En la fabricación de ceras microcristalinas de
hidrocarburos convencionales, se desasfalta el vapor de la parte
inferior de una columna de vacío o del aceite lubricante residual
desparafinado a fin de obtener un aceite residual pesado que se
extrae seguidamente para eliminar parcialmente los aromáticos. La
materia prima rica en hidrocarburos de la que pueden obtenerse
aceites lubricante residuales poco parafinados contiene
generalmente compuestos aromáticos así como parafinas lineales y
ramificadas que presentan cadenas moleculares de carbonos muy
largas. Dicha materia prima presenta generalmente un punto de
ebullición comprendido en la gama del gasóleo. Las materias primas
típicas son gasóleos a vacío con puntos de ebullición superiores a
aproximadamente 350ºC e inferiores a aproximadamente 600ºC, y
aceites residuales desasfaltados con puntos de ebullición superiores
a aproximadamente 480ºC e inferiores a aproximadamente 650ºC.
También pueden utilizarse como materia prima crudo de petróleo
descabezado, aceite de esquitos bituminosos, carbón licuado,
carbón, destilados de coque, aceites craqueados térmicamente o en
matraz, y otros aceites pesados. La "cera microcristalina de
hidrocarburos" utilizada en la presente invención puede
obtenerse de una cera desengrasada (es decir, contiene menos de 5%
en peso de aceite) que presenta un punto de ebullición en
aproximadamente 95ºC y que se ha recuperado de este aceite
desasfaltado y extraído mediante desengrasado y desparafinado.
Dicha cera desengrasada se caracteriza por presentar un ligero
olor y un color oscuro, a la vez que contiene, según los resultados
de pruebas de absorción ultravioleta, impurezas de aromáticos, por
lo que debe refinarse más para poder disponer de un producto que
satisface las normas FDA (en cuanto al contenido en metales
pesados, a la absorción ultravioleta, color, olor y estabilidad del
color). Puede someterse para este fin a un tratamiento por contacto
con materiales sólidos absorbentes, como bauxita o arcilla,
absorbiéndose de este modo los compuestos aromáticos responsables
de las propiedades desfavorables de la cera. Por ejemplo, el
hidrorrefino de ceras o refino catalítico de ceras en presencia de
hidrógeno es bien conocido a partir de la patente norteamericana nº
3.052.622 en la que se expone también el desasfaltado y extracción
de aromáticos por medio de un proceso denominado
Duo-Sol con el que se obtiene un residuo parafinoso
de petróleo que se hidrorrenifa seguidamente pasando la cera, en
presencia de hidrógeno, sobre un catalizador de óxido de níquel
sobre bauxita. El producto hidrorrefinado se desparafina a
continuación mediante un proceso convencional de desparafinado con
solvente, utilizándose en particular tolueno y metiletilcetona. En
la patente norteamericana nº 4.608.151 se expone también un proceso
para producir una cera microcristalina de hidrocarburos cuyo peso
molecular es elevado, que comprende:
- -
- una primera etapa de hidrodesnitrificación de un aceite lubricante residual hidrocraqueado y poco desparafinado utilizando para el hidrotratamiento, p.ej., un catalizador sulfurado de níquel-estaño o níquel-molibdeno que presenta una matriz de silicio o alúmina,
- -
- una segunda etapa de hidroacabado del producto final obtenido en la primera etapa utilizando, p.ej., para el hidrotratamiento un catalizador no sulfurado de níquel-estaño o paladio que presenta una matriz de silicio o alúmina, y
- -
- una tercera etapa de desparafinado con solvente del producto final obtenido en la segunda etapa, utilizándose un solvente convencional como el formado por una mezcla de metiletilcetona y tolueno.
Para la realización de la presente invención, es
preferible utilizar una cera microcristalina de hidrocarburos que
presenta un punto de congelación entre aproximadamente 50ºC y 90ºC
y es insoluble en agua. La cera microcristalina de hidrocarburos
comprende generalmente una mezcla de hidrocarburos lineales
(normales) y ramificados (iso). Según una forma de realización
preferida de la presente invención, dicha mezcla comprende
aproximadamente 30 a 90% en peso de hidrocarburos lineales y
aproximadamente 10 a 70% en peso de hidrocarburos ramificados. La
cera microcristalina de hidrocarburos es también preferentemente
una cera esencialmente libre de hidrocarburos insaturados. Según
otra forma de realización de la presente invención, más del 98% de
las moléculas de la cera microcristalina de hidrocarburos presentan
cadenas de entre 20 y 75 átomos de carbono y con más preferencia de
entre 20 a 62 átomos de carbono (longitudes determinadas mediante
cromatografía capilar de gases a altas temperaturas).
Según una forma de realización preferida de la
presente invención, la distribución de longitudes de las cadenas de
átomos de carbono de las moléculas de la cera microcristalina de
hidrocarburos es tal que menos del 6% de las moléculas tienen menos
de 25 átomos de carbono, 6 a 50% de las moléculas tienen 25 a 29
átomos de carbono, 20 a 45% de las moléculas tienen 30 a 34 átomos
de carbono, y 7 a 70% de las moléculas tienen por lo menos 35
átomos de carbono. Con más preferencia, dicha distribución es tal
que menos de 5% de las moléculas tienen menos de 25 átomos de
carbono, 10 a 25% de las moléculas tienen 25 a 29 átomos de
carbono, 30 a 45% de las moléculas tienen 30 a 34 átomos de
carbono, y 30 a 45% de las moléculas tienen por lo menos 35 átomos
de carbono.
Como sustituto de la cera microcristalina de
hidrocarburos obtenida por refinado o hidrorrefinado de una cera de
petróleo desengrasada según lo expuesto anteriormente, puede
utilizarse también para la presente invención una cera de petróleo
sintética que presenta características similares a las de la cera
anterior (viscosidad dinámica, índice de refracción, distribución de
pesos moleculares, estructura cristalina y similares) y que es el
producto de una polimerización catalítica de etileno o
copolimerización de etileno con pequeñas cantidades de alfaolefinas
lineales que tienen 3 a 12 átomos de carbono (p.ej., propileno,
1-buteno, 1-hexeno,
1-octeno) o anhídrido maleico. Según la presente
invención, dicha cera sintética de petróleo debe satisfacer las
normas FDA y presentar preferentemente un peso molecular medio de
aproximadamente 500 a aproximadamente 1200. Se da en este caso otra
vez preferencia a una cera insoluble en agua.
Como sustituto de las ceras microcristalinas de
hidrocarburos, cuyas formas de realización se han expuesto
anteriormente, pueden utilizarse también ceras naturales, que
satisfacen preferentemente las normas FDA, o mezclas de dichas
ceras naturales, presentando dichas ceras características
fisicoquímicas (viscosidad dinámica, índice de refracción,
distribución de pesos moleculares, punto de fusión, punto de
congelación, proporciones entre las cantidades de hidrocarburos
lineales y ramificados, y otras similares), estructura cristalina
(determinada según las técnicas conocidas por los expertos en la
materia), y comportamiento (efecto de cojín) ante la compresión
esencialmente similares a los de las ceras anteriores. Ejemplos de
ceras naturales incluyen, sin limitaciones, ceras vegetales y ceras
de insectos:
- -
- cera carnauba, exudación pegajosa de color blanco amarillento en hojas, bayas y tallos de Copemicia cerifera, una palmera que crece en Sudamérica, sobre todo en Brasil. La cera presenta un punto de fusión de 84ºC. Puede adquirirse de Pantes Industria de Cera Ltda (Fortaleza, Brasil). Se acepta generalmente que consta en gran parte de miricilcerotato (un éster con moléculas de 56 átomos de carbono) y alcohol miricílico (30 átomos de carbono);
- -
- cera de candelilla, un exudado en hojas y tallos de Euphorbia antisyphilitica, una planta que crece en el desierto de Chihuahua, en el noreste de Méjico, y suroeste de Estados Unidos. Presenta un punto de fusión de 71ºC. Puede adquirirse de Multiceras S.A. (Méjico) bajo el nombre comercial REAL^{TM}. Es una cera entre opaca y translúcida, que se extrae hirviendo en un tanque las hojas con agua y ácido sulfúrico, separando seguidamente la cera cruda (denominada cerote) que flota en la parte superior del tanque, dejando enfriar seguidamente el cerote y rompiéndolo en trozos más pequeños antes de recalentarlo y extraer las impurezas pasando la cera líquida por un filtro prensa;
- -
- cera de palma, que se forma en el tronco de Ceroxilan andicola, en América tropical;
- -
- cera de lignita, que presenta un punto de fusión de 80ºC y que se obtiene agotando los productos de destilación de lignita mediante benceno. Se acepta generalmente que contiene ácido montánico (29 átomos de carbono) junto con montanato cerílico (56 átomos de carbono) y montanato miricílico (60 átomos de carbono);
- -
- ozocerita, una mezcla parafinosa de hidrocarburos que se encuentra junto con el petróleo y que presenta frecuentemente un olor desagradable;
- -
- cera de ceresina, definida generalmente como una forma purificada de la ozocerita y que consiste en una mezcla de hidrocarburos, en concreto, isohidrocarburos, y que presenta un peso molecular medio algo superior al de la cera de parafina;
- -
- lardaceina, una cera que se forma sobre la concha de Ceroplasiens rubens, un insecto que vive en las plantas de te, y que contiene una cantidad considerable de ácido ceromelísico y presenta un punto de fusión de 94ºC; y
- -
- cera china, una cera que secreta el fresno chino a consecuencia de picaduras de Coccus Ceriferus y que contiene principalmente cerotato cerílico.
Como sustituto de las mencionadas formas de
realización de la presente invención pueden utilizarse también
compuestos seleccionados de entre hidrocarburos saturados con 25 a
31 átomos de carbono, alcoholes saturados con 25 a 31 átomos de
carbono, ácidos monocarboxílicos saturados con 25 a 31 átomos de
carbono, esteres obtenidos con dichos alcoholes y ácidos
monocarboxílicos (que tienen por tanto 50 a 62 átomos de carbono),
incluyendo, por ejemplo:
- -
- el alcohol neocerílico (neocerótico) (25 átomos de carbono),
- -
- el ácido neocerótico (pentacosanoico) (25 átomos de carbono),
- -
- el cerotato cerílico (52 átomos de carbono),
- -
- el ácido montánico (nonacosanoico) (29 átomos de carbono),
- -
- el alcohol mirícico o hentriacontanol (31 átomos de carbono),
- -
- el alcohol cerílico (cerótico) o heptacosanol (27 átomos de carbono),
- -
- el ácido cerílico (hexacosanoico) (26 átomos de carbono),
- -
- el cerotato de miricilo (56 átomos de carbono),
así como mezclas de los mismos en
las proporciones que proporcionan características (viscosidad
dinámica, índice de refracción, distribución de pesos moleculares,
punto de fusión, punto de congelación, proporciones entre las
cantidades de hidrocarburos lineales y ramificados, estructura
cristalina, y otras de este tipo) similares a las de las ceras
sintéticas y naturales descritas
anteriormente.
Además de la cera microcristalina de
hidrocarburos o cera natural con características esencialmente
similares, las perlitas de cojín de la presente invención deben
incluir hasta aproximadamente un 70% en peso de otro componente
compresible y biológicamente inactivo de cojín o por lo menos un
aditivo (excipiente) biológicamente inactivo, pero
farmacéuticamente aceptable, como puede ser un colorante,
edulcorante (p.ej., sucrosa, manitol, sacarina y aspartamo),
aromatizante (p.ej., vanillina), un agente estabilizador, un
material de relleno, un agente desintegrador y/o un material
hinchable. Las perlitas de cojín de la presente invención incluyen
preferentemente por lo menos un 5% en peso de por lo menos uno de
dichos aditivos (excipientes) biológicamente inactivos y
farmacéuticamente aceptables que se encuentra uniformemente
distribuido en todas las perlitas, por ejemplo, en forma de una
mezcla a fondo de cera y excipiente. El agente desintegrador es
especialmente útil como excipiente que confiere características de
desintegración rápida durante la fabricación por compresión del
artículo sólido y conformado dotado con ingredientes biológicamente
activos.
Los materiales hinchables (también denominados
acrecentadores de viscosidad) son sustancias que forman
dispersiones coloidales en un medio acuoso, formando las partículas
coloidales una red tridimensional o estructura reticular en toda la
fase líquida. La dispersión coloidal puede perder viscosidad o
disolverse en respuesta a cambios de pH o de degradación de
enzimas, de tal forma que la difusión por el gel no influye sobre
la liberación de la sustancia activa de las partículas. El material
hinchable que se utilice en particular no es un factor crítico para
la presente invención. ejemplos de partículas hinchables, que
pueden ser útiles, incluyen polímeros hidrófilos, como azúcares
(dextrosa, glucosa y sucrosa), algunos derivados de celulosa, como
la carboximetilcelulosa sódica o cálcica, la hidroxipropilcelulosa o
hidroxipropilmetilcelulosa, almidones pregelatinizados,
polisacáridos, agar de pectina, carrageenina, arcillas, gomas
hidrofílicas, como la goma de acacia, goma de guar, goma arábica y
goma de xantano, el ácido algínico, alginatos, dextrano, pectinas
(disponibles con los nombres comerciales Visquick® e InstaThick® de
Zumbro Inc., Hayfield, Minnesota) y resinas de carbómero.
Las resinas de carbómero (disponibles según
calidad farmacéutica con los nombres comerciales Carbopol® 934P,
971P y 974P de B.-F. Goodrich Cleveland, Ohio) son polímeros
entrecruzados de ácido acrílico, que al presentar un porcentaje
elevado de grupos de ácido carboxílico confieren a dichas resinas
la propiedad de hincharse en agua. En estado seco presolvatado, el
carbómero está muy arrollado. Cuando se dispersa en agua, el
carbómero empieza a hidratarse y a desarrollarse, aumentando por
consiguiente parcialmente la viscosidad. Es necesario que se
desarrolle completamente para alcanzar la viscosidad más alta y
consistente, por ejemplo, realizando una neutralización mediante
una base soluble en agua, como el amoníaco. Como resultado de la
neutralización se ioniza el carbómero y se generan cargas negativas
a lo largo de la cadena principal del polímero. La repulsión entre
estas cargas negativas impulsa la expansión de la molécula, que se
hincha por tanto rápidamente. Una neutralización excesiva debida a
bases fuertes puede romper la estructura de la resina, perdiéndose
entonces permanentemente la viscosidad. Los carbómeros varían en
peso molecular, grado de entrecruzamiento molecular, y arquitectura
molecular. Estas diferencias son las que determinan las
características teológicas y eficiencia en el espesamiento que
presentan las distintas resinas de carbómero. Los carbómeros
neutralizados que comercializa B.F.Goodrich con los nombres
comerciales Carbopol® EX161 y EX214 son sales que no requieren la
adición de una base para poder ser utilizadas en suspensiones
orales de liberación prolongada. En las formulaciones sólidas, se
ha utilizado también Carbopol 934 como aglomerante seco de
comprimidos y como agente para la liberación controlada mediante un
mecanismo de matriz hidrofílica. Las resinas de carbómero no sólo
espesan soluciones, sino proporcionan también una amplia gama de
propiedades de fluencia. Igual que muchos de los espesadores
polisacáridos, como las gomas de celulosa modificadas y gomas
naturales, las resinas de carbómero se diluyen bajo esfuerzo
cortante (la viscosidad disminuye al aumentar el módulo de corte o
rigidez). Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los
polisacáridos lineales, las resinas de carbómero presentan perfiles
reológicos plásticos. Las soluciones de carbómeros no fluyen hasta
que no se haya alcanzado una fuerza mínima, el denominado límite de
elasticidad. Las resinas de carbómero proporcionan una excelente
estabilidad a emulsiones y suspensiones de aceite en agua (O/W).
Cuando se utilizan junto con agentes apropiados de emulsionado y
coemulsificantes, las resinas de carbómero proporcionan estabilidad
a largo plazo a temperaturas ambiente y elevadas, así como en
condiciones de congelación-deshielo. El límite de
elasticidad causado por las resinas de carbómero impide que se
separe la "crema" en emulsiones de aceite en agua a causa de
la suspensión y separación de gotitas de aceite. Permite asimismo
que haya permanentemente partículas suspendidas en todo el medio,
formando productos que no sedimentan, incluso cuando se utilizan
en concentraciones muy pequeñas. Una de las mayores dificultades
que aparecen con los carbómeros, es la poca dispersibilidad: las
resinas en polvo secas son muy higroscópicas y se hidratan
rápidamente al agregar agua o solventes polares. Las resinas de
carbómero coagulan o se hidratan de forma incompleta cuando se
introducen de cualquier modo en agua, debiéndose esto al hecho de
las superficies de los aglomerados mojados se disuelven rápidamente
formando una capa que impide que se moje rápidamente la parte
interna y seca. Esto, junto con la condición harinosa de los
carbómeros, implican una dispersión defectuosa que se manifiesta,
por ejemplo, en una textura granulada, una viscosidad reducida, o
la presencia de aglomerados parcialmente humedecidos. Por
consiguiente, para evitar largos tiempos de mezcla y para poder
preparar dispersiones reproducibles y de alta calidad con la resina
de carbómero, deben utilizarse o bien técnicas de dispersión
apropiadas o formular el carbómero en una forma lista para
dispersar y que es menos harinosa, por ejemplo, en forma de
gránulos o bolitas, o de un recubrimiento en polvo de granos de
excipiente. En el caso del recubrimiento en polvo, el principio
biológicamente activo no entra en contacto con la solución ligante
hasta que no haya sido pulverizado sobre el material inerte del
grano, pulverizándose el ligante y el principio biológicamente
activo por medio de distintas bocas de salida. Al ser la cantidad
de solución ligante mucho más pequeña en comparación con la
requerida en otras técnicas de recubrimiento, el secado es muy
rápido, resultando todo el proceso mucho más rápido.
El agente desintegrador que se utilice en
particular con las perlitas de cojín no constituye un factor crítico
para la presente invención. Además de sales inorgánicas e
insolubles en agua, como el sulfato bárico, los carbonatos cálcico
y magnésico (que generan in situ dióxido de carbono en
comprimidos efervescentes), el fosfato cálcico, el óxido de hierro,
el óxido de magnesio, el hidrógenofosfato dicálcico y mezclas de
los mismos, incluye también almidones pregelatinizados o
modificados, como el glicolato sódico de almidón (comercializado
con los nombres comerciales Primojel® y Explotab®),
polivinilpirrolidona entrecruzada (disponible con el nombre
comercial Polyplasdone XL® de ISP Technologies, Wayne, New Jersey),
silicato de aluminio y magnesio (disponible con el nombre
comercial Veegum®), carboximetilceculosa sádica (disponible con el
nombre comercial Nymcek®) y otros materiales celulósicos (como los
disponibles con el nombre comercial Avicel® de FMC Corp.,
Filadelfia, Pensilvania), resinas con intercambio de cationes
(como la sal potásica de una resina entrecruzada de ácido
carboxílico que se comercializa con el nombre comercial Amberlite®
IRP), gomas de celulosa modificada como la caramelosa sádica
entrecruzada (disponible con el nombre comercial
Ac-di-sol® de FMC Corp.,
Filadelfia, Pensilvania) y similares. Tampoco es un factor crítico
para la presente invención la cantidad de desintegrador utilizada,
dependiendo ésta, como es bien sabido en la técnica, de la
densidad granular deseada (comprendida generalmente entre 0,5 y 1,5
mg/ml), de la porosidad y de la compactibilidad (que proporciona
generalmente en la compactación una friabilidad no superior al
1%).
Los materiales de relleno que se utilice con las
perlitas de cojín no representan un factor crítico para la presente
invención. Pueden consistir, por ejemplo, en agentes aglomerantes,
como almidón, gelatina, glucosa, ácido algínico, alginatos sódico y
cálcico, polímeros acrílicos solubles en agua,
polivinilpirrolidona, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y
similares, lubricantes sólidos en forma de polvo fino como el
sílice (coloidal) de humo (como el que se comercializa con el
nombre comercial Aerosil), lubricantes como el estearato magnésico,
talco, laurilsulfatos sódico y magnésico, diluyentes insolubles en
agua, como el fosfato dicálcico, y diluyentes solubles en agua,
como la lactosa, el sorbitol, y otros similares.
Las perlitas de cojín de la presente invención
presentan preferentemente un tamaño medio de aproximadamente 0,5 a
2,0 mm y con más preferencia de 0,75 a 1,25 mm. Pueden fabricarse
mediante distintas técnicas, como la "mezcla de alta tensión de
esfuerzo cortante", la extrusión, la
extrusión-esferonización, o mediante otros medios,
siempre que dicha técnica proporcione perlitas de elevada fluidez
reológica, no gránulos, con una distribución de tamaños estrecha.
El proceso de fabricación preferido comprende la mezcla de alta
tensión de esfuerzo cortante de la cera microcristalina de
hidrocarburos o cera natural de características similares con los
aditivos (excipientes) opcionales con el fin de alcanzar el tamaño
medio mencionado anteriormente. El término "mezcla de alta
tensión de esfuerzo cortante" se utiliza aquí para hacer
referencia a la mezcla de componentes de las perlitas realizada
bajo una elevada tensión de esfuerzo cortante, siendo ésta una
técnica bien conocida por los expertos en la materia. Cuando la
técnica de producción utilizada es la mezcla de alta tensión de
esfuerzo cortante, la temperatura de la mezcla debe encontrarse
preferentemente entre aproximadamente 45 y aproximadamente 60ºC, y
con más preferencia en la gama de aproximadamente 50 a 55ºC.
Otro proceso de fabricación comprende la fusión
de la cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural de
características similares con los aditivos (excipientes)
opcionales, por ejemplo, por extrusión en etapa caliente,
cargándose a continuación un esferonizador con la masa fundida.
Según otra forma de realización de la presente invención, la
extrusión-esferonización puede realizarse mediante
un método que comprende la etapa de:
- (a)
- granulación de la cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural de características similares y aditivos opcionales en presencia de un líquido para la granulación, y
- (b)
- extrusión del granulado obtenido en la etapa
- (a)
- mediante un esferonizador.
La esferonización se dio a conocer por primera
vez en la patente norteamericana nº 3.277.520, siendo las
modificaciones en el diseño del equipo, que se han realizado desde
entonces, mínimas. El esferonizador consiste básicamente en una
placa horizontal dotada de surcos que gira a alta velocidad en un
cilindro vertical que es estacionario y está dotado de una puerta
para que puedan salir por ella las perlitas formadas. Si bien se
considera generalmente que la extrusión es un proceso continuo, el
diseño del equipo de esferonización limita el proceso de
estrusión-esferonización a un proceso por lotes o
múltiples lotes. El fluido para la granulación puede ser agua o una
solución acuosa que contiene un alcohol inferior, como el etanol o
el propanol. La cantidad de fluido de granulación utilizada influye
sobre las propiedades mecánicas (porosidad, densidad, friabilidad y
compactabilidad) de las perlitas producidas. La cantidad de fluido
de granulación utilizada depende de la composición de la mezcla de
polvo utilizada en la etapa (a) y es generalmente tal que
proporciona una concentración final de materia sólida que asciende
aproximadamente a un 20 a 80% en peso. El contenido del fluido de
granulación y la composición de la mezcla pulverulenta que se
granula en la etapa (a) deben seleccionarse cuidadosamente para
obtener la deformabilidad (extrusionabilidad) plástica apropiada.
La distribución de tamaños de las perlitas obtenidas depende
también principalmente de la densidad del extrudado y de la
cantidad de fluido de granulación utilizada.
En vista de sus propiedades, las perlitas de
cojín descritas anteriormente son útiles, entre otras cosas, para
fabricar por compactación una amplia gama de artículos sólidos y
conformados que comprenden principios biológicamente o
terapéuticamente activos. Por consiguiente, un segundo objetivo de
la presente invención consiste en proporcionar un artículo sólido
y conformado (que presenta una forma) que contiene perlitas dotadas
con el principio biológicamente activo y que comprende además
perlitas de cojín biológicamente inactivas que comprenden por lo
menos un componente de cojín compresible que consiste
esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos o una
cera natural, constituyendo dicha cera por lo menos aproximadamente
un 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente
inactivas.
El término "artículo sólido y conformado" se
utiliza en el presente documento para hacer referencia a un
artículo que se encuentra en estado sólido a temperaturas no
superiores a aproximadamente 60ºC y que presenta una forma
geométrica determinada, como la de, por ejemplo, los comprimidos
estándar, comprimidos efervescentes, comprimidos multicapa,
comprimidos de liberación prolongada, píldoras, pastillas, y otras
presentaciones comprimidas.
El término "principio biológicamente activo"
utilizado en el presente documento incluye cualquier sustancia
farmacológicamente activa (incluyendo asimismo el ámbito
veterinario), pudiendo ser ésta, por ejemplo, cualquier fármaco,
medicamento, suplemento dietético, o vitamina, que puede
administrarse en forma de un artículo sólido y conformado según lo
definido anteriormente y, especialmente, cualquier sustancia para
la que se recomiende o requiera que su liberación sea de forma
controlada o prolongada. Debe permitir una liberación del principio
activo en el duodeno, íleon o colon más que en el estómago, o
asegurar que la sustancia activa se libere a una velocidad
controlada en el estómago a fin de disminuir las posibilidades de
dañar la mucosa gástrica. El término "principio biológicamente
activo" utilizado en el presente documento incluye también otras
sustancias como productos químicos que presentan una actividad
biológica en la naturaleza, como fertilizantes, pesticidas,
herbicidas, desinfectantes y otros similares, para los que una
liberación lenta puede resultar ventajosa, requiriéndose de por sí
que estos productos se presenten en formas unitarias a agregar a
una determinada cantidad de agua, solvente o mezcla de solventes
para obtener una solución de concentración perfectamente definida y
eficacia controlada. Ejemplos de estas últimas sustancias son
oligoaditivos para mantener la seguridad de los suministros de agua,
aditivos alimenticios u oligoaditivos para estanques de peces, y
agentes desinfectantes para piscinas. Ejemplos de fármacos y
medicamentos, que están dentro del alcance de la presente
invención, incluyen sin restricciones el cloruro potásico
microencapsulado, sales de litio, ácido acetilsalicílico
(aspirina), diclofenac sódico, aceclofenac, indometacina, fármacos
antiinflamatorios que no son corticoesteroideos, sales de calcio,
antiosteoporósicos, relajantes musculares, abortivos, disuasorios
de alcohol, anabólicos, analgésicos, andrógenos, anoréxicos,
antiamébicos, antiarrítmicos, antiartríticos, antibacterianos,
anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos,
antidiabéticos, antidiarreicos, antidiuréticos, antieméticos,
antihistamínicos, antihiperlipoproteínicos, antihipertensores,
antihipertiroideos, antihipotensores, antijaquecosos,
antiparkinsonianos, antisicóticos, antiespasmolíticos,
antitrombolíticos, antiulcerosos, antivíricos, ansiolíticos,
broncodilatadores, antitusígenos, antipiréticos, reguladores de
calcio, cardiotónicos, coleréticos, parasimpaticomiméticos,
estimulantes del sistema nervioso central, contraceptivos,
descongestionantes, diuréticos, vomitivos, estrógenos,
glucocorticoides, antianémicos, hemostásicos, inmunomoduladores,
mucolíticos, nootrópicos, progestágenos, estimulantes
respiratorios, vasodilatadores periférico coronario y cerebral,
vasoprotectores, vitaminas, antibióticos, y otros similares.
El pesticida que se utilice en particular no es
un factor crítico para la presente invención. Ejemplos de dichos
pesticidas incluyen la clomazona, sulfentrazona, trifluralin y
mezclas de los mismos. El herbicida que se utilice en particular no
constituye un factor crítico para la presente invención. Ejemplos
de dichos herbicidas incluyen la zeta-cipermefrina,
cadusafos y bifentrina. El fertilizante que se utilice en
particular no es un factor crítico para la presente invención.
Ejemplos de dichos fertilizantes incluyen fosfatos naturales y
superfosfatos sintéticos.
El artículo sólido y conformado de la presente
invención contiene preferentemente el principio biológicamente
activo en forma de perlitas que presentan un diámetro esencialmente
similar al diámetro de las perlitas de cojín, que contienen cera,
es decir, un diámetro que está preferentemente comprendido entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,0 mm, y con más preferencia
entre 0,8 y 1,2 mm.
Los medios para preparar las perlitas dotadas
del principio activo no constituyen un factor crítico para la
presente invención. Por ejemplo, las perlitas dotadas del principio
biológicamente activo pueden prepararse mediante técnicas bien
conocidas como la de extrusión-esferonización, el
de separación en capas de solución/suspensión, el de
pulviestratificación, el de briquetado (un proceso de formación de
bolitas en el que partículas finamente disgregadas se convierten,
al agregar una cantidad apropiada de líquido, en partículas
esféricas mientras están sometidas continuamente a un movimiento
rotatorio o de agitación), o el de granulación rotatoria en lecho
fluidizado, siempre que dichas técnicas proporcionen perlitas de
elevada fluidez reológica, y no gránulos, con una distribución de
tamaños estrecha.
Se puede aplicar opcionalmente, utilizando
preferentemente el proceso de recubrimiento de capa fina, un
material de recubrimiento sobre las perlitas dotadas del principio
biológicamente activo a fin de controlar o prolongar la liberación
del principio biológicamente activo o para enmascarar el sabor o
conferir a las perlitas una mayor resistencia frente a los fluidos
gástricos. El recubrimiento pelicular de un comprimido consiste en
la deposición, generalmente por pulverización, de una capa
polimérica muy fina sobre el núcleo del comprimido. La solución
para el recubrimiento contiene un polímero disuelto en un solvente
líquido apropiado, pudiéndose mezclar opcionalmente el polímero con
otros ingredientes, como plastificantes, pigmentos y/o colorantes.
Tras el pulverizado, las condiciones de secado permiten eliminar
prácticamente todo el solvente.
El material de recubrimiento que se utilice en
particular no constituye un factor crítico para la presente
invención, dependiendo su elección del fin de dicho material,
p.ej., un perfil de liberación determinado, la capacidad de
permanecer intacto y/o de resistir las tensiones mecánicas durante
la compactación sin agrietarse. No obstante, se puede comprender
fácilmente a partir del propósito de la presente invención que los
artículos sólidos y conformados de la presente invención son más
útiles cuando dicho material de recubrimiento es quebradizo. El
término "quebradizo" se utiliza aquí para describir un
recubrimiento que se agrieta al conformar o comprimir el artículo
sólido para darle la forma de un comprimido, realizándose dicha
compresión del sólido en ausencia de las perlitas de cojín de la
presente invención. Ejemplos de polímeros de recubrimiento que son
útiles para las propiedades de control o prolongación en la
liberación del ingrediente biológicamente activo y/o el
enmascaramiento de sabores incluyen derivados de celulosa, como la
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y la etilcelulosa, como
las que se comercializan con el nombre comercial Surelease® y
Aquacoat®, polivinilpirrolidona y copolímeros de
aminoalquilmetilacrilato. Ejemplos de polímeros de recubrimiento que
son útiles para conferir resistencia frente a los fluidos gástricos
incluyen la goma laca, el ftalato de acetato de celulosa
(Aquateric®), trimeliato de acetato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo
(Coateric®), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetiletilcelulosa, copolímeros de ácido acrílico/estireno,
copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de anhídrido maleico,
y otros similares. Ejemplos de plastificantes que pueden mezclarse
con los polímeros de recubrimiento incluyen sin restricciones el
polietilenglicol, glicerol, ésteres de ftalatato, trietilcitratos,
etc.
El espesor de la capa de recubrimiento utilizado
no constituye un factor crítico para la presente invención. Depende
del perfil de liberación deseado para el principio biológicamente
activo y está generalmente comprendido en la gama de nanómetros a
micrómetros. Alternativamente, se pueden incorporar los polímeros
enumerados anteriormente y opcionalmente los plastificantes, en un
sistema matricial junto con las perlitas dotadas del principio
biológicamente activo a fin de prolongar su efecto, pudiéndose
realizar esto, por ejemplo, durante la mezcla en seco de las
partículas tamaño polvo, antes de la granulación, o con la solución
de granulación antes de proceder a la
extrusión-esferonización, o en las otras técnicas
que se utilizan convencionalmente para producir bolitas o
perlitas. En tal caso, la cantidad de polímeros y de plastificantes
opcionales no constituye un factor crítico para la presente
invención, dependiendo dicha cantidad del propósito perseguido, por
ejemplo, del perfil de liberación deseado para el principio
biológicamente activo.
La relación entre el peso de las perlitas de
cojín y el peso de las perlitas dotadas del principio
biológicamente activo no constituye un factor crítico para la
presente invención. Es preferible que se encuentre entre
aproximadamente 30:70 y 70:30, y preferentemente entre 40:60 y
60:40.
El artículo sólido y conformado de la presente
invención puede contener también un material hinchable (denominado
también acrecentador de viscosidad) que puede haberse agregado en
forma de perlitas o puede consistir en un componente de las
perlitas dotadas del principio biológicamente activo si las
perlitas han de suministrar inmediatamente el principio
biológicamente activo, es decir, no se ha utilizado ningún polímero
que controle o prolongue la liberación de dicho principio. En este
último caso, la cantidad de acrecentador de viscosidad no
constituye un factor crítico para la presente invención. Las
perlitas acrecentadoras de la viscosidad pueden fabricarse por
extrusión-esferonización utilizando una solución
acuoalcohólica como fluido de granulación, o por
pulviestratificación. Se evitan de esta forma los efectos
perjudiciales de las sales iónicas o de los modificadores de pH
sobre la efectividad del acrecentador de viscosidad cuando éste se
hidrata. La extrusión-esferonización del
acrecentador de viscosidad con un fluido de granulación
hidroalcohólico reduce también su pegajosidad. La solución
acuoalcohólica que se utilice en particular no constituye un factor
crítico para la presente invención, pudiendo ésta incluir etanol,
propanol, o una mezcla de los mismos.
Si el artículo sólido y conformado de la
presente invención comprende perlitas acrecentadoras de la
viscosidad, el peso de estas perlitas dependerá de la viscosidad
requerida para mantener las perlitas dotadas del principio
biológicamente activo en suspensión hasta que el paciente trague la
suspensión. El acrecentador de viscosidad, ya sea en forma de
perlitas individuales o componente de las perlitas dotadas del
principio biológicamente activo, debe encontrarse generalmente en
una cantidad que permite alcanzar una viscosidad aparente a 20ºC
que está comprendida entre 30 y 3.000 mPa.s y preferentemente
entre 500 y 1.000 mPa.s.
El artículo sólido y conformado de la presente
invención puede contener también componentes que se utilizan
tradicionalmente en la formulación de dichos artículos, por
ejemplo, agentes aromáticos, lubricantes, edulcorantes, colorantes
y/o agentes estabilizadores, como los que se enumeraron
anteriormente.
El artículo sólido y conformado de la presente
invención se fabrica por compresión o compactación de perlitas
dotadas del ingrediente biológicamente activo, que pueden estar
opcionalmente recubiertas de un polímero, y perlitas de cojín, que
comprenden una cera microcristalina de hidrocarburos o una cera
natural con características esencialmente similares. Dicha técnica
de fabricación es bien conocida y se denomina generalmente
fabricación de comprimidos o empastillado. Los ingredientes a
conformar en perlitas (o bolitas) se introducen en un molde y se
comprimen a continuación entre troqueles, extrayéndose finalmente
la masa compactada del molde. Esto requiere que:
- -
- las perlitas deben circular libres lo suficientemente para que puedan entrar uniformemente y en muy poco tiempo en el volumen relativamente pequeño del molde,
- -
- las perlitas se unan entre sí, al someterlas a la presión de los troqueles, formando un cuerpo compacto con la solidez apropiada, y
- -
- el comprimido no se adhiera a los troqueles ni al molde ya que en caso contrario se estropearían tanto el comprimido como la prensa al extraer el comprimido del molde. Esto puede conseguirse convenientemente utilizando en la compactación una mezcla de las perlitas dotadas del principio biológicamente activo, las perlitas de cojín según la presente invención, y por lo menos un lubricante. El lubricante concreto a utilizar no constituye un factor crítico para la presente invención, pudiendo incluir, entre otros, aceites hidrogenados.
La utilización de las prensas para producir
comprimidos incluye formas de realización bien conocidas en la
técnica, como el amasado húmedo, la granulación en lecho
fluidizado, desecado por pulverización, precompresión y compresión
directa, siendo todas ellas aplicables a la presente invención.
El empastillado de las perlitas se realiza según
el tipo y la relación en cantidad entre las perlitas de cojín, las
perlitas dotadas del principio biológicamente activo y,
opcionalmente, las perlitas acrecentadoras de viscosidad, así como
otros componentes que contenga el artículo sólido y conformado de
la presente invención, y también según el tipo de material de
recubrimiento que se ha utilizado, si es que se ha utilizado, para
recubrir las perlitas dotadas del principio biológicamente activo.
La presión de compactación o compresión utilizada en la producción
de los artículos sólidos y conformados no constituye un factor
crítico para la presente invención y depende de los parámetros
mencionados anteriormente, siendo ésta generalmente de
aproximadamente 5 a 200 MPa, y preferentemente de aproximadamente
10 a 150 MPa.
La presente invención proporciona también un
método para tratar biológicamente un mamífero o una planta
utilizando los artículos sólidos y conformados descritos
anteriormente. En particular, la presente invención proporciona un
método para tratar un mamífero que requiere una medicación que se
le debe administrar en una cantidad eficiente, conteniendo dicha
medicación un principio biológicamente activo en forma de un
artículo sólido y conformado que comprende dicho principio activo y
además perlitas de cojín que consisten en una cera microcristalina
de hidrocarburos o una cera natural con características
esencialmente similares. El principio biológicamente activo puede
consistir, en el caso de humanos, en un compuesto cualquiera que es
farmacéuticamente efectivo, como los especificados anteriormente,
o, en el caso de animales, en una sustancia veterinaria
cualquiera.
La presente invención proporciona además un
método para tratar una planta que requiere un tratamiento biológico
en el que se pone dicha planta en contacto con una cantidad
efectiva de un principio biológicamente activo en forma de un
artículo sólido y conformado, conteniendo dicho artículo dicho
principio activo y además perlitas de cojín que consisten en una
cera microcristalina de hidrocarburos o una cera natural con
características esencialmente similares. En caso necesario, el
tratamiento de la planta según la presente invención puede
completarse regando a continuación la planta a fin de facilitar la
liberación del principio activo.
Como puede verse fácilmente, los artículos
sólidos y conformados de la presente invención ofrecen numerosas
ventajas en comparación con la técnica anterior cuando se utilizan
para el tratamiento biológico de mamíferos y plantas mencionados
en relación con los métodos de tratamiento indicados anteriormente.
También pueden proporcionar una formulación que se desintegra
rápidamente en agua formando instantáneamente una suspensión
homogénea que presenta la viscosidad apropiada para poder tomarla
sin que se produzca una liberación prematura de las partículas de
liberación controlada, proporcionando a la vez una dosis
cuantificada lista para tomar, incluso en el caso de que se tengan
que administrar grandes dosis. Cuando se utiliza un acrecentador de
la viscosidad, el artículo sólido y conformado de la presente
invención resulta útil para preparar tanto una suspensión de
liberación inmediata (cuando las perlitas dotadas del principio
biológicamente activo no están recubiertas de una capa polimérica o
cuando no se ha incorporado ningún polímero en la matriz de la
perlita dotada del principio biológicamente activo) como una
suspensión de liberación prolongada (cuando dicho polímero recubre
las perlitas dotadas del principio biológicamente activo o está
incorporado en dichas perlitas), produciéndose una desintegración
rápida al sumergirse el artículo sólido y conformado de la
presente invención en agua o una solución acuosa. La desintegración
se produce en unos pocos segundos, formándose in situ una
suspensión en un lapso de tiempo inferior a 1 minuto. La suspensión
in situ resulta útil para preparar productos líquidos de
liberación prolongada, sobre todo para niños pequeños y pacientes
mayores que no pueden tragar comprimidos o cápsulas, o para
pacientes que tienen que tomar grandes dosis del principio
biológicamente activo, siendo entonces la forma farmacéutica
difícil de tragar debido a su gran tamaño.
En los ejemplos que se presentan a continuación,
los porcentajes indicados se refieren siempre a porcentajes en peso
a no ser que se indique lo contrario.
Una cera microcristalina de hidrocarburos de
calidad farmacéutica refinada y que satisface los requisitos para
poder utilizarla en la fabricación de las perlitas de cojín puede
adquirirse de Paramelt N.V (Heerhugowaard, Países Bajos). Sus
características físicas principales son las siguientes:
- -
- punto de congelación (DIN ISO 2207): 58-62ºC
- -
- penetración (DIN 51579). 10-14 1/10 mm
- -
- punto de fusión (ASTM D 3945): 59-63ºC
- -
- índice de refracción: 1,422-1,426
- -
- viscosidad dinámica a 98,9ºC (DIN 52007-2): 3-4,5 mPa.s
Se analizó una muestra representativa de esta
cera microcristalina de hidrocarburos mediante cromatografía de
gases y se obtuvieron los resultados cromatográficos representados
en la figura 2. Éstos incluyen una serie de picos bien separados,
estando la distancia entre dos picos relacionada con la diferencia
en un átomo en la longitud de la cadena de carbonos de la molécula
de hidrocarburo. La distribución de longitudes de las cadenas de
carbono ilustrada en la Figura 2 presenta una forma cuasisimétrica
con respecto al pico de 28-29 átomos de carbono,
apreciándose asimismo pesos moleculares altos con longitudes de
cadena superiores a 40 átomos de carbono. La figura 2 ilustra que
más del 98% de los compuestos de esta muestra presentan cadenas
moleculares con longitudes comprendidas entre 20 y 55 átomos de
carbono. Concretando más, la constitución de esta cera
microcristalina de hidrocarburos en cuanto a longitudes de cadenas
de carbonos es la siguiente:
Grupo de longitudes de cadena nº 1 (de C20 a
C24): 5,31%
Grupo de longitudes de cadena nº 2 (de C25 a
C29): 48,71%
Grupo de longitudes de cadena nº 3 (de C30 a
C34): 38,36%
Grupo de longitudes de cadena nº 4 (de C35 a
C39): 6,63%
Grupo de longitudes de cadena nº 5 (de C40 a
C44): 0,89%
Grupo de longitudes de cadena nº 6 (de C45 a
C49): 0,10%
La figura 1 es un gráfico que ilustra estos
porcentajes por grupo de longitudes de cadena correspondientes a
esta muestra y los porcentajes correspondientes a la muestra A
(véase en ejemplo 6 que se presenta a continuación) de otra cera
microcristalina de hidrocarburos que suministra también Paramelt
N.V.
La mezcla de la composición compuesta de:
| Cera microcristalina de hidrocarburos del ejemplo 1 | 12,5 kg |
| Almidón de maíz preparado en barril (Cerestar, Vilvoorde, Bélgica) | 8,35 kg |
| Glicolato de almidón sódico Explota\registrado (Barentz, Zaventem, Bélgica) como agente desintegrador | 4,15 kg |
se realiza en un mezclador de alta
tensión de esfuerzo cortante (Vactron 75, GEI Collette, Wommelgem,
Bélgica). Se mezclan los distintos ingredientes en una cubeta de
mezcla y se procede a calentarlos. La temperatura en la cubeta
encamisada se pone a 70ºC y se homogeneiza la mezcla de polvos
durante 35 minutos, volviéndose la mezcla plástica tras este
tiempo, siendo la temperatura de la mezcla de 58ºC. Durante el
calentamiento y la homogeneización del material pulverulento, el
brazo mezclador se pone a 100 rpm. A continuación, se inicia la
fase de enfriamiento agregando 1 kg de bolitas de CO_{2} y los
brazos mezclador y picador se ponen a 200 rpm. Se agregan más
bolitas de CO_{2} hasta llegar a la cantidad total de 2,5 kg.
Tras un período de mezcla de 15 minutos, la temperatura alcanza los
50,5ºC. La transferencia de energía procedente de los brazos
mezclador y picador hace que la temperatura suba hasta 52,5ºC y
esta temperatura se mantiene agregando otros 0,5 kg de bolitas de
CO_{2}. Tras un tiempo de 7 minutos dedicado a la formación de
bolitas, se abre la cubeta y se saca la masa de bolitas de la
cubeta haciéndola pasar por una manga apropiada, obteniéndose
bolitas que presentan un tamaño comprendido entre 0,75 y 1,25 mm,
siendo el tamaño medio de 1
mm.
Comprimidos redondos y planos (13 mm) que
contienen como principio biológicamente activo diltiazem, un
antagonista del calcio con actividad vasodilatadora sobre la
arteria coronaria y que entra dentro de las categorías terapéuticas
de antianginosos, antihipertensores y antiarrítmicos, utilizándose
para la producción de dichos comprimidos la siguiente
composición:
\newpage
| - bolitas recubiertas de diltiazem | 57,9% |
| - perlitas de cojín del ejemplo 2 | 38,6% |
| - Explotab® | 2,5% |
| - Lubritab® | 1,0% |
Esta mezcla se homogeneiza en primer lugar
durante 10 minutos y se comprime a continuación mediante una
máquina excéntrica de empastillado llenando los huecos de la matriz
con 800 mg de dicha mezcla, alcanzándose de este modo una presión
de compactación inicial de 500 kg. Gracias a la inclusión de
Lubritab®, un aceite hidrogenado, como lubricante en la citada
formulación, se impide la adhesión del comprimido resultante a la
máquina de compactación, evitándose por consiguiente que se dañe el
comprimido cuando es expulsado de la máquina. Se pueden obtener
también comprimidos similares utilizando presiones de compactación
de 1.000 y 1.500 kg, respectivamente.
Utilizando el proceso del ejemplo 3 y presiones
de compactación de 500 kg y 1.000 kg, respectivamente, se fabrican
comprimidos redondos y planos (13 mm) que contienen diltiazem como
principio biológicamente activo, siendo la composición utilizada la
siguiente:
| - bolitas recubiertas de diltiazem | 58,14% |
| - perlitas de cojín del ejemplo 2 | 38,76% |
| - Ac-di-Sol® | 2,00% |
| - Lubritab® | 1,00% |
| - Aerosil® (sílice de humo) | 0,10% |
Se determinaron perfiles de disolución de los
comprimidos producidos según el ejemplo 3 utilizando un aparato VK
8000 para pruebas de disolución (Vankel Industries Inc., New
Jersey) y los siguientes parámetros de disolución:
- -
- medio para la disolución: agua destilada
- -
- volumen del medio para la disolución: 900 ml
- -
- velocidad de giro: 100 rpm
- -
- temperatura: 37,5ºC
- -
- tiempos de muestreo: 0,5; 1, 2, 4, 8, 12 y 16 horas
- -
- volumen de una muestra:5 ml
- -
- método de determinación de la concentración: espectrofotometría a 240 nm (Pekin-Elmer, Lamba 12).
- Los resultados de dichas determinaciones están representadas en la figura 6, que ilustra los porcentajes de disolución en función del tiempo para comprimidos sometidas a presiones de 500 Kg, 1.000 Kg, respectivamente. Estos resultados ilustran que el perfil de disolución mejora al aumentar la presión de compactación hasta 1.000 kg y luego decrece al seguir aumentando la presión hasta 1.500 kg. De todas formas, se alcanza fácilmente en 8 horas un porcentaje de disolución de por lo menos 80% cuando se selecciona apropiadamente la presión de compactación.
Los perfiles de disolución de los comprimidos
producidos según el ejemplo 4 se determinaron según el mismo método
utilizado en el ejemplo 5. Los resultados obtenidos se han
representado en la figura 7, indicando los porcentajes de
disolución obtenidos en función del tiempo con comprimidos
fabricados con presiones de compactación de 500 kg y 1.000 kg,
respectivamente. Estos resultados indican que el perfil de
disolución es mejor cuando se utiliza una presión de compactación
de 500 kg. Se alcanza de nuevo fácilmente en 8 horas un porcentaje
de disolución del 80% cuando se selecciona apropiadamente la
presión de compactación. La figura 7 presenta también a efectos
comparativos el perfil de disolución de perlitas de diltiazem sin
compactar.
Otros productos apropiados con los que pueden
hacerse las perlitas de cojín son unas ceras microcristalinas de
hidrocarburos que son de calidad farmacéutica y que comercializa
Paramelt N.V. (Países Bajos), con las que al analizar unas muestras
representativas, A y B, mediante cromatografía de gases se
obtuvieron las siguientes distribuciones de longitudes de cadena de
carbonos que se presentan en la tabla indicada a continuación
| Gama de longitudes de las cadenas | Muestra A | Muestra B |
| de átomos de carbono | ||
| C20-24 - grupo 1 | 1,65 | 3,73 |
| C25-29 - grupo 2 | 6,37 | 16,97 |
| C30-34 - grupo3 | 23,36 | 36,85 |
| C35-39 - grupo 4 | 42,52 | 18,74 |
| C40-44 - grupo 5 | 19,84 | 7,52 |
| C45-49 - grupo 6 | 5,82 | 3,92 |
| \geq C50 - grupo 7 | 0,44 | 12,17 |
Se ha sometido la muestra B a un análisis más
detallado, que se ha realizado mediante cromatografía capilar de
gases a altas temperaturas, con el fin de distinguir las formas
normales (lineales) de las formas ramificadas (iso) y cuantificar
dichas formas de la serie homóloga de hidrocarburos que constituyen
esta cera microcristalina. Los porcentajes de hidrocarburos en
función de la longitud de las correspondientes cadenas de átomos de
carbono se ilustran en las figuras 3 a 5, refiriéndose:
- -
- la figura 3 a hidrocarburos de todos los tipos (lineales y ramificados),
- -
- la figura 4 a hidrocarburos lineales (normales),y
- -
- la figura 5 a hidrocarburos ramificados (iso).
Un hecho remarcable es que la distribución de
isohidrocarburos presenta un pico (correspondiente a la longitud
más común de las cadenas de carbonos) en 34 átomos de carbono que
es bastante más alto que el pico de la distribución de
hidrocarburos lineales (en 30 átomos de carbono). El número medio
de átomos de carbono es 29 en el caso de la distribución de
hidrocarburos lineales, 39 en el caso de la distribución de
isohidrocarburos y 33 en la distribución correspondiente a todos
los hidrocarburos. Unos simples cálculos realizados en base a las
figuras 3 a 5 indican que la relación de hidrocarburos normales a
isohidrocarburos es de aproximadamente 60 a 40 en el caso de esta
muestra.
Claims (23)
1. Artículo sólido y conformado que se fabrica
por compresión o compactación y se caracteriza porque:
- -
- dicho artículo sólido y conformado contiene el principio biológicamente activo en forma de perlitas recubiertas dotadas del principio biológicamente activo, y
- -
- dicho artículo sólido y conformado comprende además perlitas de cojín biológicamente inactivas que comprenden por lo menos un componente compresible de cojín que consiste esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural que no son solubles en agua, constituyendo dicha cera por lo menos el 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas, y dichas perlitas de cojín incluyen opcionalmente hasta un 70% en peso de otro componente compresible y biológicamente inactivo o de un excipiente farmacéuticamente aceptable, y
- -
- la relación entre el peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas y el peso de las perlitas recubiertas y dotadas del principio biológicamente activo está comprendida entre 30:70 y 70:30.
2. Artículo sólido y conformado según la
reivindicación 1, en el que dichas perlitas dotadas del principio
biológicamente activo están recubiertas de un material de
recubrimiento con el fin de controlar o prolongar las propiedades
de liberación del principio biológicamente activo o con el de
enmascarar el sabor o conferir mayor resistencia frente a los
fluidos gástricos.
3. Artículo sólido y conformado según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dichas perlitas
de cojín incluyen por lo menos 5% en peso de por lo menos un
excipiente.
4. Artículo sólido y conformado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en el que más del 98% de las
moléculas de dicha cera microcristalina de hidrocarburos o cera
natural presentan cadenas moleculares con longitudes comprendidas
entre 10 y 75 átomos de carbono.
5. Artículo sólido y conformado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha cera microcristalina
de hidrocarburos o cera natural presenta una viscosidad dinámica a
98,9ºC (DIN 52007) que es mayor o igual a 2 mPa.s y/o un punto de
congelación comprendido entre 50ºC y 90ºC.
6. Artículo sólido y conformado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha cera microcristalina
de hidrocarburos o cera natural comprende una mezcla de 30 a 90% en
peso de hidrocarburos lineales y 10 a 70% en peso de hidrocarburos
ramificados.
7. Artículo sólido y conformado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la distribución de
longitudes de las cadenas moleculares de dicha cera microcristalina
de hidrocarburos o cera natural es tal que menos del 6% de las
moléculas tienen menos de 25 átomos de carbono, 6 a 50% de las
moléculas tienen 25 a 29 átomos de carbono, 20 a 45% de las
moléculas tienen 30 a 34 átomos de carbono, y 7 a 70% de las
moléculas tienen por lo menos 35 átomos de carbono.
8. Artículo sólido y conformado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha cera microcristalina
de hidrocarburos es un producto de polimerización catalítica de
etileno o copolimerización de etileno con pequeñas cantidades de
alfaolefinas lineales, que tienen 3 a 12 átomos de carbono, o de
anhídrido maleico.
9. Artículo sólido y conformado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha cera natural se
selecciona entre la cera carnauba, la cera de candelilla, la cera
de palma, la cera de lignita, la ozocerita, la lardaceina, la cera
de ceresina, y la cera china.
10. Artículo sólido y conformado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha cera
microcristalina de hidrocarburos o cera natural comprende
compuestos seleccionados entre hidrocarburos saturados que tienen
25 a 31 átomos de carbono, alcoholes saturados que tienen 25 a 31
átomos de carbono, ácidos monocarboxílicos saturados que tienen 25
a 31 átomos de carbono, ésteres obtenidos a partir de dichos
alcoholes y ácidos monocarboxílicos y que tienen 50 a 62 átomos de
carbono, y mezclas de los mismos.
11. Artículo sólido y conformado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicha cera
microcristalina de hidrocarburos o cera natural comprende
compuestos seleccionados entre el alcohol neocerílico, el ácido
neocerótico, el cerotato cerílico, el ácido montánico, el alcohol
mirícico, el alcohol cerílico, el ácido cerílico, el cerotato de
miricilo, y mezclas de los mismos.
12. Artículo sólido y conformado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho
excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre
colorantes, edulcorantes, agentes aromáticos, agentes
estabilizadores, materiales de relleno, agentes desintegradores y
materiales hinchables.
\newpage
13. Artículo sólido y conformado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dichas
perlitas de cojín incluyen además por lo menos un 5% en peso de un
agente desintegrador.
14. Artículo sólido y conformado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dichas
perlitas de cojín presentan un tamaño medio comprendido entre 0,5 y
2,0 mm.
15. Artículo sólido y conformado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dichas perlitas de cojín
presentan un tamaño de partícula medio comprendido entre 0,75 y
1,25 mm.
16. Artículo sólido y conformado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicha cera
microcristalina de hidrocarburos o cera natural presenta un punto
de congelación comprendido entre 50ºC y 90ºC.
17. Artículo sólido y conformado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dichas
perlitas dotadas del principio biológicamente activo presentan un
tamaño medio de 0,5 a 2,00 mm.
18. Artículo sólido y conformado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dichas
perlitas dotadas del principio biológicamente activo presentan un
tamaño medio de 0,8 a 1,20 mm.
19. Artículo sólido y conformado según la
reivindicación 8, en el que dicho producto de polimerización
catalítica presenta un peso molecular medio comprendido entre 500 y
1.200.
20. Artículo sólido y conformado según la
reivindicación 2, en el que dicho material de recubrimiento se
selecciona del grupo formado por metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona,
copolímeros de aminoalquilmetilacrilato, ftalato de acetato de
celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo,
succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetiletilcelulosa, copolímeros de ácido acrílico/estireno,
copolímeros de ácido metacrílico, y copolímeros de anhídrido
maleico.
21. Artículo sólido y conformado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el principio
biológicamente activo de dichas perlitas dotadas del principio
biológicamente activo se selecciona del grupo formado por fármacos,
medicamentos, suplementos dietéticos, vitaminas, fertilizantes,
pesticidas, herbicidas y desinfectantes.
22. Artículo sólido y conformado según la
reivindicación 21, en el que dicho principio biológicamente activo
de dichas perlitas dotadas del principio biológicamente activo
consiste en un fármaco o medicamento seleccionado del grupo formado
por cloruro potásico microencapsulado, sales de litio, ácido
acetilsalicílico (aspirina), diclofenac sódico, aceclofenac,
indometacina, fármacos antiinflamatorios que no son
corticoesteroideos, sales de calcio, antiosteoporósicos, relajantes
musculares, abortivos, disuasorios de alcohol, anabólicos,
analgésicos, andrógenos, anoréxicos, antiamébicos, antiarrítmicos,
antiartríticos, antibacterianos, anticolinérgicos, anticoagulantes,
anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos,
antidiuréticos, antieméticos, antihistamínicos,
antihiperlipoproteínicos, antihipertensores, antihipertiroideos,
antihipotensores, antijaquecosos, antiparkinsonianos, antisicóticos,
espasmolíticos, trombolíticos, antiulcerosos, antivíricos,
ansiolíticos, broncodilatadores, antitusígenos, antipiréticos,
reguladores de calcio, cardiotónicos, coleréticos, colinérgicos,
parasimpaticomiméticos, estimulantes del sistema nervioso central,
contraceptivos, descongestionantes, diuréticos, vomitivos,
estrógenos, glucocorticoides, antianémicos, hemostásicos,
inmunomoduladores, mucolíticos, nootrópicos, progestágenos,
estimulantes respiratorios, vasodilatadores periférico, coronario
y cerebral, vasoprotectores, y antibióticos.
23. Método para fabricar un artículo sólido y
conformado según la reivindicación 1, que comprende la compresión o
compactación de perlitas recubiertas y dotadas de un principio
biológicamente activo y perlitas de cojín biológicamente inactivas
que comprenden por lo menos un componente compresible de cojín que
consiste esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos
o cera natural insolubles en agua, dicha cera constituye por lo
menos un 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente
inactivas, y dichas perlitas de cojín incluyen opcionalmente hasta
un 70% en peso de otro componente compresible de cojín
biológicamente inactivo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
en el que la relación entre el peso de las perlitas de cojín
biológicamente inactivas y el peso de las perlitas dotadas del
principio biológicamente activo está comprendida entre 30:70 y
70:30.
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