ES2241188T3 - Tratamiento de mujeres posmenopausicas usando dosis ultrabajas de estrogeno. - Google Patents
Tratamiento de mujeres posmenopausicas usando dosis ultrabajas de estrogeno.Info
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Abstract
Uso de una cantidad eficaz de estrógeno para fabricar un medicamento para su uso en el tratamiento de uno o más de los trastornos físicos tomados de un grupo constituido por osteoporosis, cefaleas, náuseas, depresión, sofocos, disminución de la densidad mineral ósea y aumento del riesgo o incidencia de fracturas óseas en un sujeto posmenopáusico, administrándose el estrógeno por vía oral, parenteral o transdérmica para producir un nivel sérico de estrógeno en dicho sujeto que es equivalente a un nivel sérico de estradiol de entre aproximadamente 5 pg/ml y aproximadamente 15 pg/ml y en el que la cantidad eficaz de estrógeno es: menor de 0, 5 mg/día cuando se administra por vía oral; menor de aproximadamente 20 g al día cuando se administra por vía parenteral y de hasta 25 g al día, preferentemente menor de 20 g al día y más preferentemente no superior a 15 g al día cuando se administra por vía transdérmica.
Description
Tratamiento de mujeres posmenopáusicas usando
dosis ultrabajas de estrógeno.
Los niveles de estrógenos endógenos disminuyen de
forma espectacular tras la menopausia natural o quirúrgica, y esta
disminución tiene como resultado un marcado incremento de la
pérdida ósea e las consiguientes fracturas. Los estrógenos
endógenos son claramente importantes para el mantenimiento de la
salud de los huesos en mujeres jóvenes, Sin embargo, la importancia
de los estrógenos endógenos en mujeres mayores es menos cierta.
Anteriormente se ha mostrado que los niveles de
estrona endógena en mujeres mayores de 65 años de edad no estaban
asociados con las posteriores fracturas de cadera o vertebrales. S.
R. Cummings, y col., J. Bone Min. Res. 10 (Supl.I): S174
(1995). Sin embargo, el estradiol es un estrógeno más potente que
la estrona y los estudios realizados acerca de su relación con las
fracturas no han sido concluyentes Los niveles séricos de estradiol
en mujeres premenopáusicas alcanzan un promedio de aproximadamente
100 pg/ml. Los niveles séricos de estradiol en mujeres
posmenopáusicas que no se están tratando con terapia hormonal
sustitutiva descienden por debajo de 20 pg/ml una cantidad tan
elevada como el 30-50 por ciento de las mujeres
posmenopáusicas presentan niveles séricos de estradiol que son
indetectables mediante procedimientos de ensayo convencionales,
sensibles (es decir, menos de 5 pg(ml). El tratamiento
convencional para las mujeres posmenopáusicas incluye terapia
sustitutiva de estrógenos a dosis suficientes para mantener los
niveles séricos de estradiol por encima de 40-60
pg/ml.
Se ha probado que la terapia hormonal sustitutiva
convencional es útil para tratar trastornos físicos que son el
resultado del la disminución de los niveles de estrógenos en la
posmenopausia, incluida la reducción de la pérdida, o incluso el
incremento, de densidad ósea; y la disminución del riesgo de
fractura ósea. Sin embargo, en estudios se ha indicado que la
terapia hormonal sustitutiva puede estar ligada aun aumento del
riesgo de cánceres de mama y endometrial, así como a coagulación
sanguínea y hemorragia uterina. En consecuencia, sigue habiendo una
necesidad en la técnica de procedimientos para tratar los
trastornos físicos resultantes de la disminución o deficiencia de
estrógeno en la posmenopausia. También sigue habiendo una necesidad
en la técnica de tratar tales trastornos físicos al mismo tiempo
que se reducen los efectos secundarios de la terapia hormonal
sustitutiva.
El primer aspecto de la presente invención
proporciona el uso de una cantidad de estrógeno en el tratamiento de
uno o más de los trastornos físicos tomados de un grupo constituido
por osteoporosis, cefaleas, náuseas, depresión, sofocos,
disminución de la densidad mineral ósea y aumento del riesgo o
incidencia de fracturas óseas en un sujeto posmenopáusico,
administrándose el estrógeno por vía oral, parenteral o
transdérmica para producir un nivel sérico de estrógeno en dicho
sujeto que es equivalente a un nivel sérico de estradiol de entre
aproximadamente 5 pg/ml y aproximadamente 15 pg/ml y en el que la
cantidad eficaz de estrógeno es: menor de 0,5 mg/día cuando se
administra por vía oral; menos de aproximadamente 20 \mug al día
cuando se administra por vía parenteral y de hasta 25 \mug al
día, preferentemente menos de 20 \mug al día y más
preferentemente no más de 15 \mug al día cuando se administra por
vía transdérmica.
El segundo aspecto de la presente invención
proporciona un kit para usar por un consumidor afectado por, o
susceptible a ellos, trastornos físicos resultantes de la
disminución de estrógenos en la posmenopausia, en el que dicho kit
comprende: un parche transdérmico para administrar por vía
transdérmica un estrógeno en una cantidad que es equivalente a
menos de aproximadamente 15 \mug de estradiol al día.
El tercer aspecto de la presente invención
proporciona un uso de estrógeno en el tratamiento de trastornos
físicos en un sujeto posmenopáusico, que comprende la administración
transdérmica al sujeto de estrógeno en una cantidad que es
equivalente a menos de aproximadamente 20 \mug de estradiol al
día, en ausencia sustancial de progestina exógena.
Estos y otros aspectos de la presente invención
se describen además en las figuras, la descripción de la forma de
realización preferida y los siguientes ejemplos de la
invención.
La figura 1 es una vista transversal de un tipo
de parche transdérmico que puede emplearse en los usos de la
presente invención.
La figura 2 es una vista transversal de un
segundo tipo de parche transdérmico que puede emplearse en
procedimientos de la presente invención.
A menos que se defina otra cosa, todos los
términos técnicos y científicos empleados en la presente memoria
descriptiva poseen su significado convencional en la materia. Como
se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos
poseen los significados atribuidos a ellos.
"Trastornos físicos resultantes de la
disminución de estrógeno en la posmenopausia" se refiere a
trastornos físicos que son habituales entre las mujeres
posmenopaúsicas y que se deben, al menos en parte, a una disminución
del estrógeno en el organismo.
Estos trastornos incluyen, aunque no se limita a
ellos, osteoporosis, cefaleas, náuseas, depresión, sofocos,
disminución de la densidad mineral ósea y aumento del riesgo o
incidencia de fractura ósea, incluidas las fracturas vertebrales
y/o de cadera.
"Sujeto posmenopáusico" se refiere a mujeres
en el periodo de vida tras la menopausia. Los sujetos
posmenopáusicos afectados por síntomas posmenopáusicos incluyen
mujeres posmenopáusicas que exhiben cualquiera de los anteriores
trastornos físicos tras la menopausia, y particularmente mujeres
posmenopaúsicas que exhiben una disminución de la densidad mineral
ósea en las vértebras, la cadera u otro lugar, o que han
experimentado fracturas bien vertebrales o bien de cadera. Los
sujetos susceptibles a trastornos físicos resultantes de la
disminución posmenopáusica de estrógeno incluyen mujeres que se
están acercando al inicio de la menopausia que exhiben una
disminución en los niveles séricos de estradiol en comparación con
las mujeres premenopáusicas, y mujeres después de la menopausia que
exhiben una disminución de los niveles séricos de estradiol pero
que todavía no han mostrado trastornos físicos causados por la
disminución posmenopáusica de estrógeno. Los sujetos que exhiben
niveles séricos disminuidos de estradiol incluyen sujetos que
exhiben un nivel sérico de estradiol de o por debajo de 20 pg/ml,
incluidos los sujetos que exhiben niveles indetectables de estradiol
sérico. Para los propósitos de esta invención, los niveles de las
hormonas sexuales, incluidos los niveles séricos de estradiol, se
midieron usando radioinmunoensayo después de extracción y
separación en columna. El límite menor de detectabilidad es 5 pg/ml
de estradiol.
"Fracturas óseas osteoporóticas" se refiere
a fracturas óseas, normalmente en las vértebras o la cadera para
las que la osteoporosis es un factor contribuyente.
Los procedimientos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de sujetos posmenopáusicos, en
particular de sujetos afectados por, o susceptibles a ellos,
trastornos físicos posmenopáusicos del tipo de los comentados
anteriormente. Los procedimientos de la presente invención implican
la administración de estrógeno en una cantidad eficaz para producir
el nivel sérico deseado de estradiol en el sujeto. Como se usa en la
presente memoria descriptiva, la frase "tratar trastornos
físicos" contempla la eliminación o reducción de la gravedad o
la incidencia de tales trastornos físicos en el sujeto afectado por
tales trastornos, y también la prevención de la aparición de
trastornos físicos posmenopáusicos en un sujeto susceptible a tales
trastornos como resultado de la disminución posmenopáusica de
estrógeno. Aunque el tratamiento de estos trastornos físicos
posmenopáusicos puede incluir la eliminación completa de tales
trastornos en un sujeto afectado por ellos, no se requiere la
eliminación completa del trastorno para satisfacer la definición
del término que se contempla en la presente invención. Por tanto,
la presente invención implica el uso de dosis ultrabajas de
estrógeno para el tratamiento de trastornos físicos resultantes de
la disminución de estrógeno y para reducir el riesgo de fracturas
óseas osteoporóticas en un sujeto afectado por, o susceptible a,
osteoporosis posmenopáusica.
Los procedimientos de la presente invención
pueden también incluir la etapa adicional de probar el nivel sérico
de estradiol del sujeto posmenopáusico a tratar y determinar que el
nivel sérico de estradiol del sujeto que se va a tratar es normal
para mujeres posmenopáusicas en el mismo grupo de edad que el
sujeto. En otras palabras, los procedimientos de esta invención no
están reservados para el tratamiento de mujeres con niveles séricos
de estradiol menores de lo normal que la media de mujeres
posmenopáusicas del mismo grupo de edad. Los procedimientos de la
presente invención pueden usarse para tratar sujetos
posmenopáusicos cuyo estradiol sérico es normal para mujeres
posmenopáusicas del mismo grupo de edad. Como se usa en la presente
memoria descriptiva, un nivel sérico "normal" de estradiol es
un nivel sérico de estradiol que es relativamente cercano al nivel
sérico medio de estradiol para mujeres del mismo grupo de
edad.
Los presentes inventores han descubierto de forma
inesperada que la pérdida de densidad mineral ósea no es el único
factor contribuyente que conduce a un incremento del riesgo de
fracturas óseas osteoporóticas en sujetos afectados por osteoporosis
posmenopáusica. Los niveles bajos de estradiol sérico, es decir por
debajo de 5 pg/ml, en especial cuando se acompañan de niveles de
globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) de 1 \mug/dl o más
incrementan sustancialmente el riesgo de fracturas vertebrales y de
cadera. Además, los niveles séricos bajos de
1,25(OH)_{2} vitamina D también conducen a un mayor
riesgo de fracturas de cadera. El procedimiento para valorar el
riesgo de fracturas óseas osteoporóticas implica el uso de modelos
logísticos desarrollados por el Instituto SAS, Cary, Carolina del
norte, para analizar la relación entre predictores y fracturas
vertebrales, y modelos de riesgos proporcionales que tienen en
cuenta el diseño de muestras casos-cohorte para
analizar la relación entre los predictores y las fracturas de
cadera. Los análisis se ajustan por edad y peso basales y se
registran como riesgos relativos con intervalos de confianza del
95%. La proporción de fracturas atribuidas a diversos niveles
hormonales se estima usando la técnica descrita en W. S. Browner,
American Journal of Epidemiology 123: 142 (1986), cuya
descripción se incorpora en su totalidad en la presente memoria
descriptiva como referencia. Por "reducir el riesgo de fractura
ósea osteoporótica" se quiere decir que el riesgo, medido usando
las técnicas anteriores, es menor para un sujeto dado que se trata
con los procedimientos de la presente invención en comparación con
el riesgo para el mismo sujeto antes del tratamiento usando los
procedimientos de la presente invención. Por tanto, el riesgo de
fracturas óseas osteoporóticas para un sujeto tratado con los
procedimientos de la presente invención se reduce en comparación
con un sujeto posmenopáusicos sin tratar afectado por, o
susceptible a ellas, fracturas óseas osteoporóticas.
Los presentes inventores también han descubierto
de forma inesperada que el tratamiento de trastornos físicos
resultantes de la disminución de estrógeno puede verse afectado por
dosis ultrabajas de estrógeno sin la necesidad de administrar
progestina. Los presentes inventores han descubierto en la
actualidad que la administración de estrógeno, excluyendo la
administración de progestina, es eficaz para el tratamiento de
mujeres posmenopáusicas que tiene útero y ovarios. Los previos
tratamientos sustitutivos hormonales han dependido de la
coadministración de progestina para el tratamiento eficaz, en
particular de mujeres que no se han sometido a histerectomía u
ovariectomía.
La fuente de estrógeno exógeno para usar en los
procedimientos de la presente invención puede incluir cualquier
forma adecuada de estrógeno para administrar a un sujeto. Entre las
formas adecuadas de estrógeno exógeno se incluyen compuestos tanto
naturales como sintéticos que exhiban actividad estrogénica. Varias
formas de estrógeno exógeno están disponibles en el mercado. Por
ejemplo, entre las formas adecuadas de estrógeno exógeno se
incluyen, aunque no se limita a ellos, estradioles, incluido
\alpha-estradiol,
17\beta-estradiol, etinil estradiol, benzoato de
estradiol y 17\beta-cipionato de estradiol;
estrona, estriol; estrógenos equinos conjugados; y sales de los
anteriores. Todos los anteriores son ejemplos de esteroides que
exhiben actividad estrogénica. Entre los ejemplos de compuestos no
esteroideos que exhiben actividad estrogénica se incluyen, aunque
no se limitan a ellos, difosfato de dietilestilbestrol, dipropionato
de dietilestilbestrol y hexestrol. En la actualidad, la forma
preferida de estrógeno exógeno para usar en los procedimientos de
la presente invención es estradiol.
La cantidad de estrógeno exógeno que se debe
administrar al sujeto es suficiente para alcanzar un nivel sérico de
estradiol de al menos aproximadamente 5 pg/ml pero no mayor de
aproximadamente 20 pg/ml y preferentemente no mayor de 15 pg/ml. En
otras palabras, según los procedimientos de la presente invención,
se administra suficiente estrógeno exógeno para alcanzar un nivel
total de estradiol sérico de al menos aproximadamente 5 pg/ml y
aproximadamente 20 pg/ml. Dado que el nivel de estradiol sérico de
un sujeto sin tratar diferirá para cada individuo, diferentes
individuos pueden requerir la administración de distintas dosis de
estrógeno para alcanzar el nivel requerido de estradiol sérico. No
se requiere que el nivel de estradiol sérico de cada sujeto que se
esté tratando se incremente en entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 20 pg/ml, mejor, el nivel de estradiol sérico de
cada sujeto tratado debe ser de al menos aproximadamente 5 y no
mayor de aproximadamente 20 pg/ml. A menudo, la cantidad de
estrógeno exógeno que se debe administrar es suficiente para
alcanzar un nivel sérico de estradiol de entre aproximadamente 5
pg/ml y aproximadamente 10 pg/ml. Al contrario de lo que se pensaba
antes, el/los presentes inventores han descubierto en la actualidad
que niveles de estradiol sérico de entre 5 pg/ml y 15 pg/ml producen
de forma ventajosa una disminución del riesgo de fracturas
vertebrales y de cadera. La administración de esta cantidad menor
que la convencional de estrógeno exógeno posee la ventaja adicional
de disminuir el riesgo de efectos secundarios no deseados asociados
con la terapia hormonal sustitutiva.
La administración de estrógeno exógeno se puede
llevar a cabo mediante cualquier vía adecuada. Por ejemplo, las
formulaciones para la administración oral y parenteral de estrógeno
exógeno se conocen en la técnica y pueden emplearse en los
procedimientos de la presente invención. Las formulaciones adecuadas
para la administración oral pueden presentarse en unidades
pequeñas, tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos,
conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada del
compuesto activo; en forma de un polvo, o gránulos; o en forma de
una solución, dispersión o suspensión en un líquido acuoso o no
acuoso. Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier
procedimiento adecuado de farmacia, que incluye la etapa de asociar
el compuesto activo y un vehículo adecuado (que puede contener uno
o más ingredientes accesorios). En general, las formulaciones de la
invención se preparan mezclando de forma uniforme y estrecha el
compuesto activo con un líquido o un vehículo sólido finamente
dividido, o ambos, y a continuación, si es necesario, dar forma a
la mezcla resultante. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido
mediante la compresión o moldeo de un polvo o gránulos que
contienen el compuesto activo, opcionalmente con uno o más
ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos comprimidos
mediante la compresión, en una máquina adecuada, del compuesto en
una forma suelta, tal como un polvo o gránulos opcionalmente
mezclados con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o
un/unos agente(s) de superficie activa/dispersión. Los
comprimidos moldeados se pueden preparar mediante moldeo en una
máquina adecuada de formación de comprimidos, el compuesto en polvo
humedecido con un aglutinante líquido inerte.
La cantidad de estrógeno exógeno en la
formulación oral es una dosis ultrabaja de estrógeno que dependerá
de la forma exacta de estrógeno que se va a administrar, pero
normalmente es menor de 0,5 mg al día. Preferentemente, la cantidad
de estrógeno administrada por vía oral se encuentra entre
aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 0,25 mg de estrógeno al
día. Por ejemplo, la cantidad de estradiol administrada por vía
oral es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,25 mg al día.
Dentro de la capacidad de los expertos en la técnica se encuentra la
determinación de dosificaciones equivalentes de también otras
formas de estrógeno.
En las formas de realización preferidas de la
presente invención, el estrógeno se administra por vía parenteral o
transdérmica, mejor que por vía oral. Las anteriores vías de
administración se prefieren sobre la vía oral porque la
administración oral de estrógeno puede conducir a un incremento de
los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales. La
globulina fijadora a hormonas sexuales puede disminuir los efectos
beneficiosos de la administración de estrógeno a sujetos
posmenopáusicos, en particular a sujetos que exhiben signos de
osteoporosis o pérdida de densidad mineral ósea. Aunque la
administración oral no es la vía preferida, los procedimientos de la
presente invención se pueden llevar a cabo usando formulaciones
orales.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración parenteral comprenden de forma
conveniente preparaciones acuosas estériles del compuesto activo,
donde las preparaciones son, preferentemente, isotónicas con la
sangre del receptor pretendido. Estas preparaciones pueden
administrarse por medios de inyección subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intradérmica, o por mediante un anillo vaginal.
Tales preparaciones pueden prepararse de forma conveniente mezclando
el ingrediente activo, un estrógeno, con agua o con un tampón de
glicina, y convirtiendo la solución resultante estéril e isotónica
con la sangre.
La cantidad de estrógeno exógeno en la
formulación parenteral es una dosis ultrabaja de estrógeno que
dependerá de la forma exacta de estrógeno que se va a administrar,
pero normalmente no es mayor de 20 \mug al día. Preferentemente,
la cantidad de estrógeno administrada por vía parenteral es de entre
aproximadamente 5 \mug y aproximadamente 15 \mug de estrógeno
al día, y más preferentemente de aproximadamente 10 \mug de
estrógeno al día. Por ejemplo, la cantidad de estrógeno
administrada por vía parenteral es de aproximadamente 5 \mug a
aproximadamente 15 \mug diarios. Los expertos en la técnica
podrán determinar las dosificaciones equivalentes de también otras
formas de
estrógeno.
estrógeno.
Más preferentemente, los procedimientos de la
presente invención incluyen la administración transdérmica de
estrógeno exógeno. En la técnica se conocen formulaciones adecuadas
para la administración transdérmica de estrógeno y pueden emplearse
en los procedimientos de la presente invención. Por ejemplo, en la
patente de EE.UU. nº 4.460.372 concedida a Campbell y col., la
patente de EE.UU. nº 4.573.996 concedida a Kwiatek y col., la
patente de EE.UU. nº 4.624.665 concedida a Nuwayser, la patente de
EE.UU. nº 4.722.941 concedida a Eckert y col. y la patente de
EE.UU. nº 5.223.261 concedida a Nelson y col., cuyas descripciones
se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia
para el análisis de la tecnología del parche transdérmico, se
describen formulaciones de parches transdérmicos adecuados para la
administración de estrógeno exógeno.
En la figura 1 se muestra un tipo adecuado de
parche transdérmico para usar en los procedimientos de la presente
invención. En general, un parche transdérmico adecuado (10) incluye
una capa de soporte (12) que no es permeable, una capa superficial
permeable (13), una capa adhesiva (que no se muestra) que recubre
sustancialmente de forma continua la capa superficial permeable
(13), y un depósito (16) localizado o introducido entre la capa de
soporte (12) y la capa superficial permeable (13) de forma que la
capa de soporte (12) se extiende alrededor de los laterales del
depósito (16) y está unida a la capa superficial permeable (13) en
los bordes de la capa superficial permeable (13). El depósito (16)
contiene estrógeno y está en contacto fluido con la capa superficial
permeable (13), de forma que la capa superficial permeable (13)
está en contacto sustancialmente continuo con la piel cuando el
parche transdérmico (10) se adhiere a la piel. Mientras el parche
transdérmico (10) se adhiere a la piel del sujeto, el estrógeno
contenido en el depósito (16) del parche transdérmico (10) se
transfiere a través de la capa superficial permeable (13), desde el
depósito (16), a través de la capa adhesiva, y hacia y a través de
la piel del sujeto. El parche transdérmico (10) puede también
incluir opcionalmente uno o más agentes potenciadores de la
penetración en el depósito (16) que potencie la penetración del
estrógeno a través de la piel.
Ejemplos de materiales adecuados que pueden
comprenden la capa de soporte se conocen bien en la técnica de
liberación de parches transdérmicos, y en el parche transdérmico de
la presente invención se puede emplear cualquier material de capa
de soporte convencional. Entre los ejemplos específicos de
materiales adecuados de la capa de soporte se incluyen, aunque no
se limitan a ellos, películas de poliéster, tales como polietileno
de alta densidad, polietileno de baja densidad o compuestos de
polietileno; polipropileno; cloruro de polivinilo, cloruro de
polivinilideno; copolímeros de etileno-acetato de
vinilo; y similares.
Ejemplos de materiales adecuados para la capa
superficial permeable también se conocen bien en la técnica de
liberación de parches transdérmicos y en el parche transdérmico de
la presente invención se puede emplear cualquier material
convencional que sea permeable al ingrediente activo que se va a
administrar, es decir estrógeno. Entre los ejemplos específicos de
materiales adecuados para la capa superficial permeable se
incluyen, aunque no se limitan a ellos, películas poliméricas
densas o microporosas tales como las compuestas por policarbonatos,
cloruros de polivinilo, poliamidas, copolímeros metacrílicos,
polisulfonas, polímeros halogenados, policloroéteres, polímeros de
acetal, resinas acrílicas, y similares. Ejemplos específicos de
estos tipos de materiales de membrana permeables convencionales se
describen en la patente de EE.UU. nº 3.797.494 concedida a
Zaffaroni.
En la técnica se conocen bien ejemplos de
adhesivos adecuados que pueden recubrir la capa de soporte para
proporcionar la capa adhesiva e incluyen, por ejemplo, adhesivos
sensibles a presión tales como los que comprenden polímeros
acrílicos y/o metacrílicos. Entre los ejemplos específicos de
adhesivos adecuados se incluyen polímeros de ésteres de ácido
acrílico o metacrílico (por ejemplo, ésteres
n-butanol, n-pentanol, isopentanol,
2-metil butanol, 1-metil butanol,
1-metil pentanol, 3-metil pentanol,
3-metil pentanol, 3-etil butanol,
isooctanol, n-decanol o n-dodecanol
de los mismos) solos o copolimerizados con monómeros etilénicamente
insaturados tales como ácido acrílico, ácido metacrílico,
acrilamida, metacrilamida, N-alcoximetil
acrilamidas, N-alcoximetil metaacrilamidas,
N-t-butilacrilamida, ácido
itacónico, acetato de vinilo, ácidos maleámicos de alquilo
C_{10-24} N-ramidicados, glicol
diacrilato, o mezclas de los anteriores; cauchos naturales o
sintéticos tales como caucho de silicio, caucho de
estireno-butadieno, caucho de butilo-éter, caucho
de neopreno, caucho de nitrilo, poliisobutileno, polibutadieno y
poliisopeno; elastómeros de poliuretano; polímeros de vinilo tales
como alcohol polivinílico, éteres polivinílicos,
polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo; resinas de
ureaformaldehído; resinas de fenol formaldehído; resinas de
resorcinol formaldehído; derivados de celulosa tales como etil
celulosa, metil celulosa, nitrocelulosa, acetatobutirato de celulosa
y carboximetil celulosa; y gomas naturales tales como goma guar,
arábiga, pectina, almidón, destria, gelatina, caseína, etc. Como
será evidente para los expertos en la técnica, la capa adhesiva
deberá ser inerte para el ingrediente activo, estrógeno, y no
debería interferir en la liberación transdérmica del estrógeno a
través de la capa superficial permeable. Para la capa adhesiva del
parche transdérmico se prefieren adhesivos sensibles a presión para
facilitar la aplicación del parche a la piel del sujeto.
Los agentes potenciadores de la penetración
adecuados también se conocen bien en la técnica. Entre los ejemplos
de agentes potenciadores de la penetración convencionales se
incluyen alcanoles tales como etanol, hexanol, ciclohexanol, y
similares; hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano,
isopropilbenceno; aldehídos y cetonas tales como ciclohexanona,
acetamida; N,N-di(alquilo
inferior)acetamidas tales como
N,N-dietilacetamida,
N,N-dimetilacetamida;
N-(2-hidroxietil)acetamida; ésteres tales
como sulfóxidos de N,N-dialqulo inferior; aceites
esenciales tales como propilenglicol, glicerina, monolaurato de
glicerol, miristato de isopropilo y oleato de etilo; salicilatos; y
mezclas de cualquiera de los anteriores.
La figura 2 es un ejemplo del segundo tipo de
parche transdérmico adecuado para la liberación transdérmica de
estrógeno de acuerdo con la presente invención. En este ejemplo, el
ingrediente activo está incorporado en la capa adhesiva en lugar de
estar contenido en un depósito. Ejemplos de estos tipos de parches
se conocen convencionalmente e incluyen, por ejemplo, el parche
CLIMERA® disponible en Berlex. El parche transdérmico (20)
comprende una capa de soporte (22) y una capa fármaco/adhesiva
(24). La capa fármaco/adhesiva (24) posee la función combinada de
adherir el parche (20) a la piel del sujeto y de contener el
ingrediente activo, estrógeno, que se va a administrar. El
ingrediente activo sale de la capa fármaco/adhesiva (24) hacia y a
través de la piel del sujeto cuando el parche se adhiere a la
piel.
Cualquiera de las capas de soporte descritas
anteriormente en la presente memoria descriptiva puede emplearse
también en esta forma de realización. Además, puede emplearse
cualquiera de los adhesivos adecuados descritos anteriormente. La
capa fármaco/adhesiva comprende una mezcla relativamente homogénea
del adhesivo seleccionado y el ingrediente activo. Normalmente, la
capa fármaco/adhesiva comprende un recubrimiento que recubre
sustancialmente una superficie de la capa de soporte. La capa
fármaco/adhesiva también puede incluir un agente potenciador de la
penetración tal como los descritos anteriormente mediante la
incorporación del agente potenciador de la penetración en la mezcla
sustancialmente homogénea del adhesivo y del ingrediente
activo.
Como será fácilmente evidente para los expertos
en la técnica, los parches transdérmicos de acuerdo con la presente
invención pueden incluir una variedad de excipientes adicionales
que se empleen de forma convencional para facilitar la
administración transdérmica de un agente activo, en particular de un
agente activo esteroideo. Entre los ejemplos de tales excipientes
se incluyen, aunque no se limita a ellos, vehículos, agentes
gelificantes, agentes de suspensión, agentes de dispersión,
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes, y similares. En la técnica se conocen bien los
ejemplos específicos de cada uno de estos tipos de excipientes y en
los parches transdérmicos de la presente invención se puede emplear
cualquier excipiente convencional. Sin embargo, es importante
observar que los parches transdérmicos de la presente invención
excluyen a las progestinas. En consecuencia, la progestina no es un
excipiente adecuado para usar en las formulaciones de parches
transdérmicos de la presente invención.
La cantidad de estrógeno exógeno en las
formulaciones de parches transdérmicos es una dosis ultrabaja de
estrógeno que dependerá de la forma exacta de estrógeno que se va a
administrar, aunque basta para liberar menos de 20 \mug, y por lo
general no más de 15 \mug al día. Preferentemente, la cantidad de
estrógeno administrado a través del parche transdérmico está entre
aproximadamente 5 \mug y aproximadamente 15 \mug de estrógeno al
día. Más preferentemente, la cantidad de estrógeno administrado es
de aproximadamente 10 \mug al día. Aunque la dosis típica de
estrógeno de acuerdo con el procedimiento de la presente invención
es menor a 20 \mug, se pueden emplear dosis tan elevadas como de
25 \mug. Por ejemplo, la cantidad de estradiol administrado por
vía parenteral es de aproximadamente 5 \mug a aproximadamente 15
\mug al día. El experto en la técnica podrá determinar bien las
dosificaciones equivalentes de también otras formas de estrógeno.
Inesperadamente se ha descubierto que el nivel ultrabajo de
estrógeno empleado en los procedimientos de la presente invención
reduce sustancialmente el riesgo de fracturas óseas osteoporóticas
en mujeres posmenopáusicas.
Normalmente, los parches transdérmicos están
diseñados para llevar durante varios días antes de que se requiera
su sustitución. Por tanto, la cantidad de estrógeno en el depósito
debe ser suficiente para permitir la administración de menos de 20
\mug al día durante un periodo de varios días. Como ejemplo, un
parche transdérmico según la presente invención que esté diseñado
para administrar 10 \mug de estrógeno al día durante siete (7)
días contendrían aproximadamente 1 mg de estrógeno. Un parche
adecuado para la administración de 15 \mug al día durante siete
(7) días contendría aproximadamente 1,4 mg de estrógeno. Sobre la
base de estos ejemplos específicos, un experto en la técnica sería
capaz de discernir la cantidad necesaria de estrógeno para incluir
en el parche transdérmico para conseguir la liberación de la dosis
diaria de estrógeno correcta.
De forma ventajosa, la presente invención también
proporciona un kit para usar por un consumidor afectado por, o
susceptible a ellos, síntomas posmenopáusicos, en el que se
incluyen el parche transdérmico y las instrucciones que describen
el procedimiento de uso del parche transdérmico para tratar los
síntomas posmenopáusicos y/o reducir el riesgo de fractura ósea
osteoporótica en el consumidor. Las instrucciones dirigirán al
consumidor a colocarse el parche transdérmico, usando el adhesivo,
directamente en la superficie de la piel, por ejemplo en el
antebrazo, para conseguir la administración transdérmica de la
dosis ultrabaja de estrógeno desde el parche y, de este modo,
incrementar el nivel de estradiol sérico en el consumidor hasta
entre aproximadamente 5 pg/ml y aproximadamente 20 pg/ml. Las
instrucciones también dirigirían al consumidor a sustituir el
parche según sea necesario para continuar la administración de
estrógeno según sea necesario para mantener este nivel de estradiol
sérico mediante el uso del parche transdérmico. En particular, las
instrucciones podrían dirigir al consumidor a sustituir el parche
transdérmico cada siete (7) días para garantizar la administración
de menos de 20 \mug, y preferentemente de 10 \mug de estrógeno
al día cuando se utiliza un parche de siete días del kit. Tales kit
podrían envasarse de forma ventajosa y comercializarse en unidades
de uno o varios parches.
El siguiente ejemplo se proporciona para ilustrar
la presente invención y no deberá interpretarse como limitante de
la misma.
El siguiente ejemplo y los datos demuestran la
correlación entre el nivel de estradiol sérico y el riesgo de
fractura ósea osteoporótica, y también demuestran la eficacia de
usar una dosis ultrabaja de estrógeno exógeno para reducir el
riesgo de fractura ósea osteoporótica y para el tratamiento de los
síntomas posmenopáusicos.
El Estudio de Fracturas Osteoporóticas es un
estudio prospectivo de una cohorte de 9.704 mujeres reclutadas de
listados de poblaciones en cuatro comunidades de EE.UU.: Baltimore,
Minneapolis, Pittsburgh y Portland. Véase, Cummings y col.,
N. Engl. J. Med. 332: 767-773 (1995).
Por correo se invitó a mujeres de 65 años de edad o mayores a
participar en el estudio. Se excluyó de a población a las mujeres
de raza negra por su bajo riesgo de sufrir fracturas de cadera y a
las mujeres que habían sido sometidas a sustituciones bilaterales de
cadera o que necesitaban la ayuda de otra persona para caminar. Se
les preguntó a las participantes acerca de un uso actual o reciente
de estrógeno, suplementos de calcio y multivitaminas que
contuvieran vitamina D.
La densidad mineral ósea Es decir, la masa ósea
del calcáneo) se midió usando absorciometría de fotón único obtenida
mediante OsteoAnalyzer, Siemens-Osteon, Wahiawa,
Hawaii. El coeficiente medio de variación para esta medida entre los
centros clínicos fue del 1,2%. Véase Steiger y col. J.
Bone Miner. Res. 7: 625 (1992).
Se instruyó a todos los participantes para que
siguieran una dieta sin grasas durante la noche y la mañana
anteriores a la exploración para minimizar la lipidemia que podrían
interferir en los ensayos. La sangre se extrajo entre las 8:00 de
la mañana y las 14:00, y el suero se congeló inmediatamente a -20ºC.
Todas las muestras se enviaron en dos semanas al Biomedical
Research Institute en Rockville, Maryland, donde se almacenaron en
nitrógeno líquido a -190ºC.
Se contactó con las mujeres por correo o
mediante visitas clínicas periódicas cada 4 meses: el seguimiento
del estado vital y de la aparición de fracturas de cadera se
completó en más del 99,7%. Las fracturas de cadera se confirmaron
mediante revisión de las radiografías preoperatorias. Una media de
3,3 años tras la obtención de las radiografías basales, 7299
mujeres (79% de las supervivientes) volvieron para la repetición de
las radiografías laterales de columna; se consideró que 7238
radiografías eran adecuadas para la valoración de fracturas
vertebrales inadvertidas. Los inventores valoraron las radiografías
en busca de fracturas usando morfometría cuantitativa, como
describen Black y col., J. Bone Miner. Res. 10: 890
(1995). Las mujeres se clasificaron como con fracturas vertebrales
inadvertidas si se observó una disminución de la altura de
cualquier vértebra en \geq 20% y \geq 4 mm entre la radiografía
basal y la de seguimiento. Véase, National Osteoporosis
Foundation Working Group on Vertebral Fractures, J. Bone Miner.
Res. 10: 518 (1995). Los que valoraban las radiografías
no tenían conocimiento alguno acerca de los resultados de los
ensayos del suero de las participantes.
Usando el enfoque de
casos-cohorte descrito en Prentice, R. L.,
Biometrika 73:1 (1986), y excluyendo a las mujeres
que estaban usando terapia hormonal sustitutiva en el momento
basal, los inventores seleccionaron de forma aleatoria muestras de
suero de 133 participantes que posteriormente sufrieron una primera
fractura de cadera y 138 de participantes que presentaba fracturas
vertebrales inadvertidas. Los inventores también seleccionaron una
muestra aleatoria de 359 mujeres de la cohorte, incluidas 12
mujeres que había sufrido posteriormente una fractura de cadera y
14 con fracturas vertebrales posteriores. Para los análisis de
fractura de cadera, los inventores excluyeron los controles (n= 4)
que habías sufrido fracturas de cadera antes de la visita basal;
para los análisis de fracturas vertebrales, los inventores
excluyeron los controles (n= 8) a los que no se había realizado una
radiografía de seguimiento o cuya radiografía basal o de
seguimiento era técnicamente inadecuada para morfometría.
Los inventores determinaron la estabilidad de
tipos seleccionados de mediciones hormonales en 51 mujeres
posmenopáusicas mediante análisis de los niveles basales y de nuevo
tras 3,5 años de almacenamiento a -190ºC. Las correlaciones (todas
significativas a P< 0,001) entre las dos medidas fueron las
siguientes: región media hormona paratiroidea (r= 0,99),
25(OH) vitamina D (r= 0,88), testosterona (r= 0,99) y
estrona (r= 0,98). Se produjo poco, o ningún, descenso en los
valores medios para estas sustancias. Cuando se realizaron las
mediciones basales no se disponía de un ensayo inmunoradiométrico
(IRMA) para la hormona paratiroidea; la correlación entre los
niveles medidos mediante IRMA y con la técnica de la región media
fue de 0,78.
Todos los ensayos se llevaron a cabo en lotes
mixtos de casos y controles, ciegos para los antecedentes de
fracturas de los participantes. Las muestras se enviaron
directamente desde el lugar de almacenamiento al laboratorio
analítico sin descongelar. Los programas iniciales eran para el
análisis de los niveles de estrona, no de estradiol. Después de
completar la primera serie de ensayos, los inventores añadieron
estradiol al panel de medidas y realizaron estas mediciones en 89
casos de fractura de cadera, 96 casos de fractura vertebral y 204
mujeres sin ningún tipo de fractura.
Las hormonas sexuales y la globulina fijadora
hormonas sexuales (SHBG) se analizaron en Endocrine Sciences of
Calabasas Hills, California. Los niveles de estradiol y de estrona
se midieron mediante radioinmunoensayo tras la extracción de
separación en columna 1H_{2}O. La variabilidad entre ensayos para
el estradiol varió desde 8% a 12,5% y desde 6,2% a 7.05 para la
estrona. El límite inferior de detectabilidad fue 5 pg/ml para
estradiol. La testosterona total se midió mediante
radioinmunoensayo tras extracción y cromatografía en columna
Al_{2}O_{3} con una variabilidad entre ensayos de 6,1% a 13,4%.
La capacidad de unión de la SHBG se midió directamente en suero
usando una técnica de desplazamiento con una variabilidad entre
ensayos de 4,1% a 14,4%. La concentración de testosterona libre se
determina a partir de un procedimiento de precipitación de sulfato
amónico, como se describe en Furuyama y col., Steroids
16: 415 (1970); y Mayes, J. Clin. Endocrinol. Metabo.
28: 1169 (1968). La variabilidad entre ensayos varió desde
10,7% a 15,5%.
Las hormonas calciotrópicas se analizaron en el
UCSF Calciotropic Hormone Reference Laboratory de San Francisco,
California. La hormona paratiroidea intacta se midió mediante
radioinmunoensayo con una variabilidad dentro del ensayo de 5,2% y
una variación entre ensayos de 8,5%. Los inventores midieron la
25(OH) vitamina D y 1,25(OH)_{2}
vitamina D mediante técnicas de radioinmunoensayo, con una variabilidad dentro del ensayo de 6,6% para ambas y una variabilidades entre ensayos de 15% y 24,4%, respectivamente. Los niveles de creatinina se midieron usando un analizador químico automatizado.
vitamina D mediante técnicas de radioinmunoensayo, con una variabilidad dentro del ensayo de 6,6% para ambas y una variabilidades entre ensayos de 15% y 24,4%, respectivamente. Los niveles de creatinina se midieron usando un analizador químico automatizado.
Los inventores analizaron los niveles hormonales
y de vitaminas como variables continuas, mediante quintiles
aproximados y, cuando era necesario, como variables dicotómicas
(por encima o por debajo del umbral de detección). Los inventores
usaron modelos logísticos desarrollados por el Instituto SAS, de
Cary, Carolina del norte, para analizar la relación entre
predictores y fracturas vertebrales, y modelos de riesgos
proporcionales que tienen en cuenta el diseño de muestras
casos-cohorte (Epicure, Hirosoft International,
Seattle, WA) para analizar la relación entre los predictores y las
fracturas de cadera. Todos los análisis se ajustaron por edad y peso
basales y se registran como riesgos relativos (aproximados a
cocientes de posibilidades o a cocientes de riesgos) con intervalos
de confianza del 95%. Se estimó la proporción de fracturas
atribuidas a diversos niveles hormonales usando técnicas
convencionales descritas por Browner, Am. J. Epidemiol 123:
142 (1986). Los inventores compararon la masa ósea ajustada por
edad en diferentes grupos usando modelos lineales generales.
En la Tabla 1 se recogen los datos recogidos
acerca de las características de las participantes con fracturas
inadvertidas de cadera o vertebrales.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\bullet \+ \begin{minipage}[t]{145mm} * El número de
controles para el análisis de fracturas de cadera varía desde 240 a
343 por la falta de datos de los ensayos de estradiol. El número de
controles para el análisis de fracturas vertebrales varía desde 193
a 264; más pequeño a causa de la exclusión de las participantes sin
pares técnicamente adecuados de radiografías vertebrales basales y
de seguimiento: Los casos de fracturas inadvertidas estradiol con la
muestra de cohorte se incluyen en los casos.\end{minipage} \cr
\bullet \+ \dagger P< 0,01 en comparación con los
controles\cr \bullet \+ \ddagger p> 0,05 en comparación con
los
controles\cr}
Los datos muestran que las participantes que
sufrían fracturas inadvertidas de cadera o vertebrales eran
mayores, pesaban menos, más probablemente fumadoras y tenían una
masa ósea inferior a la de los controles.
Aproximadamente una de cada tres (81 o 247) de
las mujeres en la muestra aleatoria de la cohorte presentaba
niveles indetectables de estradiol (< 5 pg/ml). Los datos acerca
del riesgo relativo, ajustados por edad y peso, se recogen en la
Tabla 2 a continuación.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
* \begin{minipage}[t]{145mm} Riesgo relativo estimado como
cocientes de posibilidades para las fracturas vertebrales y como
concientes de riesgos para las fracturas de cadera. IC= intervalo
de confianza.\end{minipage} \cr \dagger Prevalencia en la
muestra aleatoria de la cohorte\cr \ddagger Para convertir los
valores para 25 - hidroxivitamina D en nanomoles por
litro, multiplicar por 2,496\cr \NAK Para convertir los valores
para 1,25 - hidroxivitamina D en picomoles por litro,
multiplicar por
2,4\cr}
Los datos demuestran que las mujeres con niveles
indetectables de estradiol presentaban un riesgo 2,5 veces mayor de
sufrir fractura de cadera y de fractura vertebral que las mujeres
que tenían niveles detectables de esta hormona. Los inventores
estiman que el 33% de las fracturas de cadera y el 32% de las
fracturas vertebrales en esta cohorte estaban asociadas con niveles
indetectables de estradiol. Los datos parecen reflejar una
disminución del umbral del riesgo asociado con las concentraciones
de estradiol \geq 5 pg/ml. Las mujeres con niveles de estradiol
total de 5 a 10 pg/ml presentaban un riesgo menor de 62% de sufrir
fracturas de cadera (cociente de riesgos= 0,38; 0,20 a 0,72) y un
riesgo menor de 57% de sufrir fracturas vertebrales (cociente de
posibilidades= 0,43; intervalo de confianza del 95% de 0,25 a 0,76)
que las mujeres con niveles inferiores a 5 pg/ml.
Los niveles superiores de SHBG estaban asociados
con un aumento del riesgo de fracturas de cadera y vertebrales y un
incremento de 1,65 veces (1,30 a 2,10) del riesgo de fractura
vertebral. Para las fracturas de cadera, este efecto parecía estar
mediado, en parte, por el peso.
En una muestra aleatoria de la cohorte, el 26%
(63 de 244) presentaba un nivel indetectable de estradiol y un nivel
de SHBG \geq 1 \mug/dl; estas mujeres presentaban un riesgo 14
veces mayor de sufrir fractura de cadera (intervalo de confianza del
95%; 3,0 a 62) y un riesgo 12 veces mayor (3,3 a 41) de sufrir
fractura vertebral que otras mujeres. Los ajustes según el peso
borraron algo estas asociaciones tanto para las fracturas de cadera
(cociente de riesgos= 6,9; 1,5 a 32) como para las fracturas
vertebrales (cociente de posibilidades= 7,9; 2,2 a 28). Las
asociaciones entre el estradiol, la SHBG y las fracturas
vertebrales inadvertidas eran similares en los subgrupos de mujeres
que tenían una fractura vertebral en el momento basal y aquéllas que
no tenían ninguna. El riesgo atribuible para el 26% de las mujeres
con esta combinación fue del 60% para las fracturas de cadera y del
64% para las fracturas vertebrales.
Los datos de la Tabla 2 acerca de las fracturas
vertebrales se extienden con los datos de la Tabla 3 a
continuación.
| * \begin{minipage}[t]{150mm} Todos los resultados están ajustados para otras variables en la tabla. La DT (desviación típica) del hueso calcáneo es 0,098 g/cm^{2}\end{minipage} |
| \dagger Masa del hueso calcáneo medida en el momento basal |
Los datos de la tabla 2 muestran que las mujeres
con valores de estrona en el quintil más bajo (\leq 1,4 ng/dl)
presentaban un riesgo menor de fractura vertebral que las mujeres
con niveles mayores. Aunque las mujeres con menos estrona tendían a
tener niveles menores de estradiol, la correlación entre los niveles
de estrona y estradiol fue pequeña (r= 0,57) y los niveles bajos de
estrona permanecieron asociados con un menor riesgo de fractura
vertebral después del ajuste según los niveles de estradiol, como
se muestra en la Tabla 3.
Las mujeres cuyos niveles de
1,25(OH)_{2} vitamina D estaban en el quintil más
bajo (\leq 23 pg/ml)[ \leq 55,2 pm/l]) presentaban un riesgo
significativamente aumentado de fractura de cadera (cociente de
riesgos= 2,1; 1,2 a 3,5), como se muestra en la Tabla 4 a
continuación.
| * \begin{minipage}[t]{150mm} Todos los resultados están ajustados para otras variables en la tabla. La DT (desviación típica) del hueso calcáneo es 0,098 g/cm^{2}\end{minipage} |
| \NAK Para convertir los valores de la 1,25(OH)_{2} vitamina a picomoles por litro, multiplicar por 2,4 |
Esta asociación permaneció significativa tras el
ajuste para los niveles de estradiol y de SHBG (cociente de
riesgos= 2,2; 1,0 a 4,8). El posterior ajuste para la creatinina
sérica no produjo ninguna diferencia (cociente de riesgos= 2,3; 1,0
a 5,2).
Después de excluir a las mujeres que estaban
tomando suplementos de vitamina D, los niveles de 25(OH)
vitamina D (media \pm DT) fueron significativamente más elevados
en muestras extraídas desde enero a junio (28,4 \pm 10,2 mg/ml
[83,6 \pm 25,5 nm/l]) que en las extraídas de julio a diciembre
(25,5 \pm 10,4 ng/ml [63,6 \pm 25,9 nm/l], P< 0,01). No se
observaron diferencias significativas cuando se compararon los
niveles de vitamina D en abril-septiembre con los
de las muestras extraídas en octubre-marzo. No se
observaron asociaciones estadísticamente significativas entre los
niveles séricos bajos de 25(OH) vitamina D y el riesgo de
fracturas de cadera o vertebrales (véase la Tabla 2), incluso
después de ajustar según el mes, la estación o la clínica, o si las
mujeres que reciban suplementos de vitamina D estaban incluidas o
no.
La adición de la masa ósea a modelos con
multivariables de hormonas y el riesgo de fracturas de cadera o
vertebrales sólo debilitó ligeramente la fuerza de la asociación
entre estradiol, SHBG y el riesgo de fracturas de cadera o
vertebrales. Véanse las Tablas 3 y 4. El ajuste según la masa
ósea no tuvo ningún efecto sustancial sobre la fuerza de a
asociación entre la 1,25(OH)_{2} vitamina D y la
fractura de cadera o entre la estrona y la fractura vertebral.
Los datos combinados indican que los riesgos de
sufrir fracturas de cadera y vertebrales en mujeres mayores de 65
años de edad incrementan de forma sustancial cuando las
concentraciones séricas de estradiol están por debajo de 5 pg/ml,
el límite de detección del ensayo. Aproximadamente un tercio de las
fracturas inadvertidas de cadera o vertebrales se pueden atribuir a
estos niveles extremadamente bajos de estradiol. Las mujeres con
niveles ligeramente superiores de estradiol, en el intervalo de 5 a
10 pg/ml, presentaban un riesgo mucho menor de estas fracturas.
Las mujeres con concentraciones indetectables de
estradiol también presentaban una masa ósea menor. Sin embargo, el
ajuste según la masa ósea del calcáneo sólo atenuó modestamente el
riesgo incrementado de fractura. Esto sugiere que la asociación
entre los niveles muy bajos de estradiol y el riesgo de fracturas
es, al menos en parte, independiente de la masa ósea.
Los niveles de SHBG también ejercían un fuerte e
independiente efecto sobre los riesgos de fracturas de cadera y
vertebrales. Las mujeres con concentraciones de SHBG \geq 1,0
\mug//dl y niveles indetectables de estradiol presentaban un
riesgo más de siete veces mayor de sufrir fracturas de cadera y
vertebrales que las mujeres con niveles de SHBG menores y niveles
mayores de estradiol. La SHBG se une con avidez al estradiol
circulante, de forma que los niveles aumentados de SHBG estarían
asociados con una disminución de la biodisponibilidad del
estradiol. Por tanto, las concentraciones de estradiol biodisponible
pueden estar asociadas incluso con mayor fuerza con las fracturas
que los niveles de estradiol total que los inventores han medido en
esta investigación.
Este ejemplo demuestra una comparación de los
efectos de administrar cantidades diferentes de estrógeno usando un
sistema terapéutico transdérmico de estrógeno de 7 días sobre la
prevención de la pérdida ósea en mujeres posmenopáusicas.
Se seleccionaron mujeres sanas,
histerectomizadas, de 45-65 años de edad,
1-5 años después de la aparición de la menopausia
con una densidad mineral ósea (DMO) medida mediante absorciometría
con radiografía de energía dual (DEXA) en L2-L4 en
2,5 DT de la media para mujeres normales menores de 45 años de edad.
Los sujetos se aleatorizaron a recibir 1 de 4 dosis de estradiol
TTS (parches de 6,5, 12,5, 15 y 25 cm^{2} que liberan 0,025,
0,05, 0,06 y 0,1 mg/día de estradiol, respectivamente) o placebo.
Las mujeres llevaron un parche a la semana en el abdomen durante
los 2 años del ensayo. La DMO en L2-L4, el cuello
femoral y el antebrazo, los niveles séricos de osteocalcina (OST) y
la proporción de desoxipiridinolina reticulada urinaria/creatinina
(DPD) cada 6 meses. Se presentan los resultados tras 18 meses de
tratamiento.
En el estudio se incluyeron 176 mujeres con una
media de edad de 51,2 años. Un total de 103 sujetos completaron 18
meses de tratamiento. La pérdida de DMO se impidió con todas las
dosis y en todos los puntos de tiempo. A los 18 meses, las
pacientes tratadas con placebo presentaban un cambio porcentual
medio en la DMO lumbar de -0,7 \pm 4,1 frente a 3,6 \pm 4,7,
3,2 \pm 3,1, 3,0 \pm 3,6 y 4,8 \pm 5,5 para los grupos de
0,025, 0,05, 0,06 y 0,1 mg/día, respectivamente (todas las
diferencias p< 0,05 frente a placebo). A los 12 meses, los
niveles de OST habían descendido con respecto a los niveles basales
en todos los grupos de tratamiento activo (Cambios porcentuales de
-30,4 \pm 42,9, -17,9 \pm 50,7, -13,0 \pm 37,6 y -26,9 \pm
29,8, respectivamente; todas las diferencias p< 0,05 frente a
placebo +27,6 \pm 60,4). La DMO también disminuyó con respecto a
los niveles basales a los 12 meses en todos los grupos de
tratamiento activo (cambios de -5,8 \pm 3,4, -6,0 \pm 8,5, -5,1
\pm 7,4 y -1,8 \pm 10,8 nmol/mmol, respectivamente. Tres de los
cuatro tratamientos activos eran
significativamente diferentes del placebo. Sin embargo, la DMO también descendió en los sujetos tratados con placebo.
significativamente diferentes del placebo. Sin embargo, la DMO también descendió en los sujetos tratados con placebo.
El estradiol transdérmico de las dos posologías
disponibles en la actualidad, CLIMARA®TTS (0,05 y 0,1 mg/día) y
CLIMARA®TTS de 6,5 cm^{2} de baja dosis que libera 0,025 mg/día,
previene la pérdida ósea posmenopáusica. Cabe esperar que un parche
de CLIMARA®TTS que libere 10-15 \mug a día tuviera
efectos sobre la pérdida ósea del esqueleto.
Los siguientes ejemplo y datos demuestran la
correlación existente entre el nivel de estradiol sérico y la
pérdida de densidad mineral ósea. El ejemplo también demuestra la
eficacia de usar una dosis ultrabaja de estrógeno exógeno para
reducir la pérdida de densidad mineral ósea.
Los sujetos eran participantes en el Estudio de
Fracturas Osteoporóticas (SOF), cuyos detalles se han descrito en
el Ejemplo 1. Este estudio se fundamenta en una subcohorte de
muestras de forma aleatoria de 261 participantes en el SOF a los
que se había extraído sangre y en los que se había medio la DMO en
el calcáneo técnicamente adecuada tanto en la exploración basal
como en la de seguimiento en 1993-94. Entre estas,
241 mujeres presentaban medidas de densidad mineral ósea en la
cadera técnicamente adecuadas en la exploración de los 2 años en
1990 y en la de seguimiento en 1993-94. Los
resultados finales se fundamentan en subcohortes de 231 y 218
mujeres con pares de radiografías completas de DMO de cadera y del
calcáneo, respectivamente, que no había comunicado uso actual de
tratamiento sustitutivo con estrógeno durante la entrevista inicial.
El tamaño de muestra para los ensayos individuales varía a causa de
la falta de valores. Asimismo, los tamaños de la muestra son
menores para los ensayos con estradiol que para
los otros ensayos, ya que el estradiol se añadió a la serie de ensayos algún tiempo después del comienzo del estudio.
los otros ensayos, ya que el estradiol se añadió a la serie de ensayos algún tiempo después del comienzo del estudio.
En la visita basal en 1986-1988,
se administró un cuestionario detallado en el que se preguntaba a
las pacientes acerca del uso actual o anterior de estrógeno, calcio
y multivitaminas que contienen vitamina D. Se sometió a las
pacientes a exploraciones para determinar la altura y el peso.
La masa ósea del calcáneo se midió usando
absorciometría de fotón único en el momento basal y en la visita de
seguimiento en 1993-94, tras una media de 5,9 años.
La densidad ósea de la cadera y sus subregiones se midió usando
absorciometría de rayos X dual en una segunda visita en
1988-1990 entre el 82% de la cohorte inicial que
sobrevivía. La medición de la densidad ósea de la cadera se repitió
en la visita de seguimiento en 1993-94, tras una
media de 3,5 años. Se estimaron unos coeficientes medios de
variación (CV) de 1,2% entre centros para el calcáneo y el cuello
femoral usando múltiples mediciones en los miembros de personal de
cada centro. Las mediciones de la densidad ósea espinal no se
realizaron en un número suficiente de sujetos como para requerir la
inclusión en este estudio.
En la exploración basal se extrajo sangre entre
las 8:00 de la mañana y las 14:00 y el suero se almacenó a -20ºC.
En dos semanas, las muestras se enviaron a Biomedical Research
Institute (Rockville, MD), donde se almacenaron en nitrógeno
líquido a -190ºC. En 1994, se descongelaron los sueros de
participantes seleccionados y se analizaron para determinar los
niveles de hormonas circulantes y otras medidas bioquímicas, Los
laboratorios donde se realizan los ensayos no conocían el estado
relacionado con las fracturas de las participantes.
La estabilidad en el tiempo de mediciones
hormonales seleccionadas se determinó en 51 mujeres mediante pruebas
de los niveles basales y la realización de nuevas pruebas después
de 3,5 años de almacenamiento a -190ºC. Las correlaciones entre los
pares de medidas fueron las siguientes: estrona (r= 0.98),
testosterona total (r= 0,99), hormona paratiroidea en la región
media (r= 0,99) y 25(OH)D (r= 0,8). Todas las
correlaciones fueron significativas a p< 0,001. En el momento de
la realización de las mediciones basales no se disponía de un ensayo
inmunoradiométrico para determinar los niveles de PHT. La
correlación entre PTH (IRMA) y la región media en las muestras
medidas después de 3,5 años de almacenamiento fue de 0,78. Los
niveles hormonales medios no diferían sustancialmente entre las dos
muestras.
Las concentraciones séricas de estradiol, estrona
y testosterona total se midieron mediante radioinmunoensayo. La
capacidad de unión de la globulina fijadora de hormonas sexuales se
midió usando una técnica de desplazamiento. Los niveles de
testosterona libre se calcularon como el producto de testosterona
total y el porcentaje de esteroide no unido a SHBG determinado a
partir de un procedimiento de precipitación en sulfato amónico. La
hormona paratiroidea intacta, la 25(OH)D y la
1,25(OH)_{2}D se midieron mediante
radioinmunoensayo. La precisión para todos los ensayos se recoge en
la Tabla 5, junto con los datos descriptivos de las medias y las
desviaciones típicas, así como los intervalos cuartiles para cada
hormona.
| * \begin{minipage}[t]{150mm} N, la medida (DT) y los puntos de corte de los cuartiles se calcularon para la cohorte de pérdida ósea del calcáneo. Los valores de N para la cohorte de pérdida ósea total en la cadera se recogen en la tabla 4.\end{minipage} |
| \dagger Intervalo de valores para el cuartil indicado. |
Todas las variables bioquímicas, excepto el
estradiol, se analizaron por cuartiles y como variables continuas.
Dado que el 36% de los niveles de estradiol era inferior al nivel
mínimo de detección (5 pg/ml), los valores de estradiol se
dividieron en cuatro grupos estableciendo los niveles indetectables
en la categoría inferior y dividiendo los niveles restantes
detectables en terciles. Las categorías del estradiol se registran
como cuartiles en las tablas para mayor simplicidad. Para modelos
continuos, a los niveles indetectables de estradiol se les asignó un
valor de cero.
Para analizar la asociación entre los niveles
hormonales y el cambio porcentual anual en la DMO se usó un análisis
de regresión lineal, ajustando por edad y peso. Los resultados del
cambio absoluto anual en la DMO, e incluyendo el centro clínico
como covariable, fueron similares y no se presentan. Las
asociaciones entre los niveles hormonales y la pérdida ósea fueron
más débiles en el cuello femoral y similares en las regiones
trocantérica en comparación con toda la cadera y, por tanto, los
inventores presentan resultados sólo para la pérdida ósea de toda
la cadera. El cambio porcentual medio en la DMO ajustado por edad y
peso y los intervalos de confianza del 95% se calcularon mediante
cuartiles de cada hormona, usando el procedimiento de los mínimos
cuadrados, y para valorar la significación estadística se usó una
prueba de tendencia a través de los cuartiles (ajustando según la
edad y el peso). La asociación entre los niveles hormonales
continuos y el cambio porcentual anual en la DMO se comunican cono
coeficientes beta estandarizados, lo que representa la diferencia en
el cambio porcentual anual en la DMO por incremento de desviación
típica en el nivel de cada hormona.
Se construyeron modelos multivariables para
determinar qué variables bioquímicas eran predictores independientes
de pérdida ósea tras controlar los niveles de otras hormonas. Dado
que en esta cohorte (r= 0,64) los niveles de estradiol y estrona se
correlacionan modestamente, estas variables sólo se analizaron en
modelos distintos.
Las características de la submuestra aleatoria
usada en este estudio se recogen en la Tabla 2 y no difirieron
sustancialmente de las de la cohorte de la que se extrajo la
muestra. La media de edad de las mujeres en esta submuestra fue de
71,3 años. La pérdida ósea anual media fue aproximadamente un 1,5
por ciento del calcáneo y 0,5 por ciento de toda la cadera y el
cuello femoral.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las asociaciones entre las hormonas y el cambio
de la DMO en el calcáneo se recogen en la Tabla 7. En modelos de
regresión lineal ajustados por edad y peso, sólo la SHBG fue un
predictor significativo de pérdida ósea en el calcáneo.
\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
* Ajustada por edad y peso, excluidas las mujeres en tratamiento
con THS.\cr ¥ diferencia en el cambio porcentual anual en la DMO
por incremento de DT a nivel de hormona/factor.\cr \dagger p<
0,10 \NAK p< 0,05 \ddagger p< 0,01\cr
\begin{minipage}[t]{150mm} Las pruebas de significación para
las diferencias por DT se basan en la prueba de H _{0} : \beta = 0
en la estimación del parámetro lineal para cada
hormona.\end{minipage} \cr Las pruebas de significación en los
cuarteles se basan en las pruebas de
tendencia.\cr}
Las mujeres con niveles de SHBG en el cuartil
mayor (\geq 2,4 \mug/dl) experimentaron una pérdida ósea anual
en el calcáneo (cambio medio= -2,2 por ciento; IC 95%= -2,9%,
-1,6%) dos veces mayor en comparación con las mujeres con niveles
en el cuartil menor (< 1,1 \mug/dl; cambio medio= -1,2%; -1,6%,
-0,7). Esta asociación permaneció muy significativa incluso después
de ajustar según los niveles séricos de estradiol, estrona y
testosterona (p < 0,002). Las tendencias hacia un incremento de
la pérdida ósea en el calcáneo a medida que disminuyen los niveles
hormonales son evidentes para todos los esteroides sexuales
(véase la Tabla 7), aunque ninguna fue estadísticamente
significativa. Se observó una asociación estadística inversa límite
(p< 0,10) entre las concentraciones séricas de estrona en
modelos como variable continua y pérdida ósea en el calcáneo.
Los datos en relación con las asociaciones de
hormonas con el cambio en la DMO en toda la cadera (véase la
Tabla 8) demuestran que los niveles menores de estrona y estradiol
estaban asociados se forma significativa con una mayor pérdida ósea
en la cadera.
\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
* Ajustada por edad y peso, excluidas las mujeres en tratamiento
con THS.\cr ¥ diferencia en el cambio porcentual anual en la DMO
por incremento de DT a nivel de hormona/factor.\cr \dagger p<
0,10 \NAK p< 0,05 \ddagger p< 0,01\cr
\begin{minipage}[t]{150mm} Las pruebas de significación para
las diferencias por DT se basan en la prueba de H _{0} : \beta = 0
en la estimación del parámetro lineal para cada
hormona.\end{minipage} \cr Las pruebas de significación en los
cuarteles se basan en las pruebas de
tendencia.\cr}
Por ejemplo, después de ajustar por edad y peso,
las mujeres con niveles de estradiol de 10 pg/ml o superiores
experimentaron un ligero incremento en la masa ósea durante el
seguimiento (cambio anual medio= 0,1 por ciento; -0,5, -0,7),
mientras que las mujeres con niveles de estradiol inferiores a 5
pg/ml experimentaron tasas por encima de la media de pérdida ósea
en la cadera (cambio anual medio= -0,8 por ciento; -1,2, -0,3).
El estudio del cambio porcentual anual medio en
la densidad ósea en la cadera por cuartiles de los niveles de
testosterona sugirieron un umbral: las mujeres con niveles de
testosterona total de 26 ng/dl o superiores (cuartil mayor)
experimentaron un cambio porcentual anual medio de sólo -0,1%
(-0,5%, 0,3%) en comparación con -0,6% (-0,8%, -0,4%) entre mujeres
con niveles inferiores a 26 ng/dl (cuartiles 1 a 3 combinados).
Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p< 0,05). Se
observó un incremento en la pérdida ósea de la cadera a través de
los cuarteles de SHBG, aunque esta tendencia no fue estadísticamente
significativa en los modelos de regresión ajustados por edad y peso
(p= 0,27).
En un modelo multivariable que incluía SHBG,
niveles de estradiol y testosterona además de la edad y el peso, las
menores concentraciones de testosterona total y mayores de SHBG
estaban asociadas de forma independiente con el cambio en la DMO de
la cadera. Los datos se recogen en la Tabla 9.
\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
* Todos los análisis incluyen sólo mujeres con medidas de estradiol
para comparabilidad.\cr ¥ \begin{minipage}[t]{150mm} La
primera columna presenta los resultados de distintos modelos de
regresión para cada hormona, ajustado por edad y
peso.\end{minipage} \cr \dagger
\begin{minipage}[t]{150mm} La segunda columna presenta los
resultados de un único modelo de regresión que contiene SHBG,
estradiol, testosterona total, edad y
peso.\end{minipage} \cr}
Dado que en un número sustancial de mujeres no se
realizaron medidas de estradiol, no estaba claro si la asociación
significativa entre la SHBG y la pérdida ósea en la cadera en el
modelo multivariable resultó del ajuste por otros niveles
hormonales o si en esta subcohorte de mujeres existía una asociación
más fuerte entre la SHBG y la pérdida ósea. Por tanto, se volvió a
analizar la asociación ajustada por edad y peso entre la SHBG y la
pérdida ósea en la cadera entre mujeres en las que se habían
realizado medidas de estradiol y se encontró que era
estadísticamente significativa. Véase la Tabla 9.
Cuando se expresa como una variable continua, el
estradiol no estaba asociado de forma significativa con el cambio
en la DMO en la cadera ni antes ni después del ajuste por
testosterona o SHBG. Sin embargo, la prueba de tendencia a través
de los cuartiles de estradiol permaneció significativa después de
controlar los niveles de SHBG y de testosterona, mientras que la
tendencia a través de los cuartiles de estrona no tuvo apenas
significación (p< 0,06).
Durante el invierno (enero-junio)
sólo los niveles de 25(OH)D fueron significativamente
diferentes en comparación con e resto del año
(julio-diciembre), con valores medios de 24,0
durante el invierno y de 26,9 el resto del tiempo (p= 0,01). No se
observaron diferencias significativas en los niveles de hormona
calciotrópica al comparar las medidas tomadas desde mayo hasta
octubre en comparación con de noviembre a abril.
Ninguna de las hormonas calciotrópicas ni los
niveles de calcio se asociaron de forma significativa con un cambio
en la DMO en el calcáneo después de controlar según la edad y el
peso. Véase la Tabla 7. Esto siguió siendo cierto incluso
después de ajustar por estación (julio-diciembre
frente a enero- junio) y por clínica, y después del ajuste, o
exclusión, por usuarios habituales de calcio o de multivitaminas
que contienen vitamina D.
Los niveles menores de 25(OH)D se
asociaron de forma significativa con un incremento en la pérdida
ósea en la cadera. Véase la Tabla 9. Las mujeres con niveles
de 25(OH)D en el cuartil mayor (\geq 32 pg/ml)
experimentaron un cambio anual medio en la DMO de -0,1 por ciento
(-0,5, 0,3) en comparación con -0,7 (-1,1, -0,4) entre las mujeres
con niveles de 25(OH)D en el cuartil menor (< 21
pg/ml). Esta tendencia permaneció significativa después del ajuste
por clínica, estación y uso de calcio y de multivitaminas que
contienen vitamina D.
No se produjo ninguna asociación consistente
entre los niveles de hormona paratiroidea (PTH) y la pérdida ósea en
ninguna zona. Véanse las Tablas 7 y 8. El análisis de la
tendencia a través de los cuartiles de los niveles de PTH revela un
patrón poco habitual con mayor pérdida ósea en la cadera para
niveles de PTH en el intervalo central (cuartiles segundo y
tercero) y la pérdida ósea entre mujeres con valores más extremos
(cuartiles menor y mayor).
Los datos demuestran que niveles menores de
estrógenos séricos está asociados significativamente con un
incremento en la pérdida ósea en la cadera en mujeres ancianas,
incluso de controlar por edad, peso y niveles de SHBG y de
testosterona. De hecho, las mujeres con niveles de estradiol de 10
pg/ml o superiores experimentaron de media un pequeño incremento en
la masa ósea durante el seguimiento (cambio anual medio= 0,1%; IC
95%= -0,5, 0,7), mientras que las mujeres con niveles indetectables
de estradiol (< 5 pg/ml) perdieron hueso de la cadera a una
velocidad de casi un uno por ciento al año (-0,8%; -1,2, -0,3).
Dado que la pérdida ósea puede ser un factor de riesgo importante
para fracturas de cadera en mujeres ancianas, estos hallazgos
sugieren que incluso incrementos moderado de los niveles de
hormonas circulantes pueden ser eficaces en la reducción de las
tasas de pérdida ósea y fracturas.
Las concentraciones de SHBG estaban fuertemente
asociadas con la pérdida ósea tanto en el calcáneo como en la
cadera, con independencia de la edad, el peso y los niveles de
hormonas sexuales. La SHBG se une al estradiol y la testosterona
séricos con gran afinidad, y esta asociación puede reflejar un mayor
riesgo de pérdida ósea con niveles decrecientes de hormonas
sexuales biodisponibles. Sin embargo, la fuerza de esta asociación,
incluso después de ajustar por niveles de estradiol y testosterona
séricos, sugiere que puede haber otras influencias de la SHBG en el
hueso.
Los niveles menores de 25(OH)D
están relacionados con una pérdida ósea más rápida en la cadera,
aunque no en e calcáneo. Los resultados previos de estudios
transversales han sido mixtos: en dos estudios se descubrió que las
mujeres posmenopáusicas con niveles menores de 25(OH)D
presentan menor densidad mineral ósea (véase Villareal,
J. clin. Endocrin. Metab. 72(3):
628-634 (1991); Martínez y col. Calcified Tissue
Internacional 40(5): 241-243
(1987)). Sin embargo, el estudio de Tsai y col. tenía un amplio
abanico de edades (33-94) y no comunicó
asociaciones distintas para mujeres ancianas.
En nuestro estudio los niveles de PTH no estaban
asociados con pérdida ósea ni en el calcáneo ni en la cadera. Esto
fue cierto incluso después del ajuste por estación y la exclusión
de mujeres que estaban tomando calcio o suplementos de vitamina
D.
Este estudio es un estudio prospectivo en el que
se miden las tasas de cambio en la masa ósea en lugar de realizar
mediciones transversales de la masa ósea. Las muestras de suero se
obtuvieron antes de medir el cambio de masa ósea. El tamaño de la
muestra fue considerablemente mayor que en la mayoría de los otros
estudios relacionados, y los sujetos se tomaron de una cohorte de
mujeres ancianas que vivían en cuatro comunidades distintas de
EE.UU.
En conclusión, los resultados demuestran que la
SHBG y los estrógenos endógenos son determinantes importantes de
pérdida ósea en mujeres ancianas. Los niveles de
25(OH)D menores está asociados con una pérdida ósea
más rápida en la cadera pero no en el calcáneo. La PTHA y otras
hormonas calciotrópicas no influyen de forma significativa sobre la
pérdida ósea en mujeres ancianas.
Los siguientes ejemplo y datos demuestran la
correlación entre los niveles de estradiol sérico y la densidad
ósea.
Los sujetos de este análisis eran participantes
en el Estudio de Fracturas Osteoporóticas (SOF), que se describe en
el Ejemplo 1.
Se entrevistó y exploró a todos los 9704
participantes del estudio SOF en 1 de los centros clínicos durante
la visita basal en 1986-1988. En esa visita se
recogieron datos detallados acerca de los trastornos médicos
diagnosticados por el médico y los medicamentos usados
anteriormente. Se obtuvieron valoraciones estandarizadas de peso,
altura y fuerza. Se midió la DMO en el calcáneo y el tercio
proximal del radio usando absorciometría de fotón único. Se
obtuvieron radiografías laterales de la columna espinal torácica y
lumbar. Se recogieron muestras de suero de cada participante.
Los participantes completaron cuestionarios
anualmente y acudieron a 3 visitas de seguimiento bienales a la
clínica. En la primera visita de seguimiento (realizada durante
1988-1990) se midió la DMO del extremo proximal del
fémur usando absorciometría de rayos X de energía dual (DXA). Los
detalles de estos procedimientos de medición y los procedimientos
de control de calidad para la densitometría se describen en Steiger
y col., J. Bone Miner. Res. 7: 625-632
(1992).
Se instruyó a todas las participantes para que
siguieran una dieta si grasas durante la noche y para minimizar la
lipidemia durante la mañana de la exploración, ya que interferiría
en los ensayos. La sangre se extrajo entre las 8:00 de la mañana y
las 14:00, y el suero se congeló a -20ºC. Todas las muestras se
enviaron en dos semanas al Biomedical Research Institute (Rockville,
MD), donde se almacenaron en nitrógeno líquido (aproximadamente a
-190ºC). La estabilidad a largo plazo de estas muestras se
determinó mediante la comparación de los resultados de estradiol
obtenidos tras 2 semanas de almacenamiento a -20ºC con los
obtenidos tras 3,5 años de almacenamiento a -190ºC; para 51
muestras, el coeficiente de correlación fue 0,94 y las medias (\pm
DT) fueron 11,8 (9,0) tras 2 semanas y 10,9 (9,0) tras 3,5 años.
En la cohorte inicial estudiada, se dispusieron
pruebas bioquímicas usando suero basal de 400 participantes
seleccionados al azar. Para este análisis, se excluyó a las mujeres
de las que no se disponía de medidas de estradiol sérico (n= 134) y
aquéllas que habían comunicado un uso actual de tratamiento
sistémico con estrógeno (n0 39); se dispuso de 247 mujeres para el
análisis actual.
Para cada sujeto se realizaron los siguientes
análisis bioquímicos: factores calciotrópicos, incluidos calcio,
25hidroxivitamina D, 1,25-dihidroxivitamina S, y
hormona paratiroidea; factores de crecimiento, incluidos el factor
1 de crecimiento similar a la insulina y la proteína 3 de unión al
factor de crecimiento similar a la insulina; marcadores de formación
ósea, incluidas la fosfatasa alcalina específica de hueso y la
osteocalcina; hormonas sexuales y suprarrenales, incluidos
estradiol, estrona, testosterona (total y libre), SHBG, sulfato de
deshidroepiandrosterona (DHEAS); otras pruebas endocrinas
incluyeron a la hormona estimuladora del tiroides (TSH). Los
procedimientos para estos análisis bioquímicos se describen en
Reginster y col., Calcif.. Tissue Intl. 51:
340-343 (1992). Los inmunoensayos para estradiol se
realizaron en el Endocrine Sciences Laboratory (Tarzana, CA), que
usó un ensayo altamente sensible con un límite inferior de detección
de 5 pg/ml.
Para validar nuestros hallazgos en una cohorte
independiente, medimos los niveles basales de estradiol sérico de
una segunda muestra aleatoria de 222 participantes en el SOF que
cumplían los mismos criterios de inclusión y de exclusión que la
muestra de análisis inicial. Las mediciones de estradiol sérico en
la segunda cohorte se realizaron en el Corning Nichols Institute
(san Juan Capistrano, CA), que usó un ensayo altamente sensible con
un límite inferior de sensibilidad de 2 pg/ml. Los resultados de 22
muestras de suero separado medidas en 2 laboratorios de referencia
mostraron resultados similares (coeficiente de correlación= 0,9,
pendiente 1,3).
Para diagnosticar deformidad vertebral prevalerte
en el momento basal se usó morfometría radiográfica; el criterio de
deformidad prevalerte fue una reducción> 3 DT en la altura
antero, media o posvertebral de al menos 1 vértebra. Véase
Black y col., J. Bone Miner. Res. 10:
890-902 (1995).
Los análisis se realizaron en el Centro de
Coordinación del SOF en la universidad de California, San
Francisco.
En la primera muestra (n= 247), las mujeres se
clasificaron en 4 grupos según su nivel de estradiol sérico: en un
grupo se incluyeron todas las mujeres con niveles indetectables de
estradiol (< 5 pg(ml, n=81; 32,8%); el resto de las muges
se clasificó en 3 grupos aproximadamente iguales sobre la base de
unos niveles de estradiol de 5-6 pg/ml,
7-9 pg/ml y 10-25 pg/ml; el número
de sujetos en estos estratos fue de 55 (22,3%), 63 (25,5%) y 48
(19,4%). En la segunda muestra (de validación) (n= 222) se usaron
os mismos puntos de corte para los niveles de estradiol sérico; la
proporción de sujetos en estos estratos fue de 25,2%, 27,5%, 24,8%
y 22,5%.
Se analizaron los resultados, ajustando por la
edad y el peso de los sujetos. Dado que el peso y el IMO presentan
una correlación elevada y porque el peso muestra la relación más
fuerte con la DMO, véase Bauer y col., Ann. Intern.
Med 118: 657-665 (1993), los inventores
seleccionaron el peso para la inclusión en los siguientes modelos.
Después se evaluó la posible contribución de las covariables
mediante el análisis en primer lugar de las variables que los
inventores consideraron que eran potenciales predictores de la
densidad ósea o de fractura osteoporótica. Si cualquier posible
factor de confusión mostró una tendencia consistente (análisis de
la varianza con prueba de tendencia lineal) en los estratos de
estradiol, los inventores evaluaron además sus efectos en modelos
multivariables para los que los resultados fueron la densidad ósea
en los cuatro centros óseos de interés. En estos modelos se incluyó
la edad, el centro clínico y los niveles de estradiol sérico, así
como la variable predictora candidata. Si en la mayoría de estos
modelos se retenía la variable candidata, se consideró como un
factor de confusión. Los inventores también añadieron al modelo la
fuerza para agarrar y el hecho de ser fumador, ya que en estudios
anteriores se había probado que estas variables eran factores
predictores de la DMO (véase Bauer y col., Ann. Intern.
Med 118: 657-665 (1993)) y de fracturas
(véase Cummings y col., N. Engl. J. Med. 332:
767-773 (1995)).
Usando análisis de la varianza, se calculó la DMO
media ajustada para cada estrato de estradiol. Para determinar la
significación estadística de la diferencie entre la DMO ajustada
del estrato menor (niveles indetectables de estradiol) frente a
cada uno de los otros 3 estratos mayores se usó la prueba de
Dunnett. El modelo de regresión logística se usó para calcular el
cociente de posibilidades (CP) con múltiples ajustes e intervalos
de confianza del 95% para el riesgo de deformidad vertebral
prevalerte para cada uno de los 3 estratos mayores de estradiol
frente al estrato menor. Los análisis se realizaron usando SAS (SAS
Institute, Cary, NC).
Las medidas clínicas de las mujeres de este
estudio se recogen en la Tabla 10.
De media, las mujeres de este estudio tenían una
edad de aproximadamente 72 años (Tabla 10). Los niveles medios de
estradiol sí variaron con la edad; aquéllas de
65-74 años de edad presentaban unos niveles medios
de estradiol (DT) de 5,8 (5,1) pg/ml en comparación con los niveles
de 6,3 (4,9) pg/ml de aquéllas \geq 80 años. La altura no difería
a través de todos los estratos de estradiol. El peso corporal
presentaba una significación estadística superior entre las mujeres
del estrato de estradiol más alto. Las pruebas bioquímicas que no
mostraron diferencias grandes o consistentes a través de los
estratos de estradiol incluyeron factores calciotrópicos, factores
de crecimiento, fosfatasa alcalina específica de hueso, y DHEAS (los
resultados no se muestran). Los niveles de estrona y de
testosterona total fueron aproximadamente dos veces mayores en las
mujeres con los niveles de estradiol más elevados en comparación
con aquéllas con niveles indetectables de estradiol. Diversas
variables mostraron diferencias consistentes a través de los
estratos de estradiol, incluidas las relacionadas con el peso
corporal. Se observó una tendencia de la osteocalcina a ser menor a
niveles más elevados de estradiol; el estrato más alto fue un 10,9%
menor que el menor estrato de estradiol (indetectable). Dado que
también se mostró que tenían diferencias a través de los estratos de
estradiol y relaciones bastante consistentes con los 4 resultados
de DMO, el peso y la SHBG se incluyeron en el modelo, junto con la
edad, la fuerza para agarrar y el hecho de ser fumador en la
actualidad.
La DMO basal ajustada por edad y peso de todas
las zonas de huesos mostró una tendencia similar que es superior
con niveles más elevados de estradiol. En comparación con las
mujeres con niveles de estradiol sérico < 5 pg/ml, aquéllas con
niveles de 10-25 pg/ml presentaban una DMO media
estadísticamente significativamente mayor en todas las zonas de
hueso; la diferencia fue de 4,6%, 6,1%, 5,8% y 7,1% para toda la
cadera, el calcáneo, el radio proximal y la columna vertebral
(p< 0,05 para cada comparación). Después de múltiples ajustes,
la diferencia permaneció estadísticamente significativa: 5,7%, 6,3%,
6.5% y 6,9% para toda la cadera, el calcáneo, el radio proximal y
la columna vertebral.
Las mujeres en el estudio de validación
exhibieron características similares a las de las mujeres de
nuestro estudio inicial, incluidos los niveles de estradiol sérico.
En la cohorte de validación se encontraron asociaciones similares
entre el nivel de estradiol sérico y la DMO. La DMO ajustada por
edad y peso en las cuatro zonas de hueso mostró una tendencia
similar a la de la cohorte original. En comparación con las mujeres
con niveles de estradiol sérico < 5 pg/ml, aquéllas con niveles
de 10-25 pg/ml presentaron una DMO un 4,9%, 9,6%,
7,3% y 6,8% mayor en toda la cadera, el calcáneo, el radio proximal
y la columna vertebral Después de múltiples ajustes, la diferencia
siguió siendo estadísticamente significativa: DMO 3,8%, 7,0%, 5,4%,
6,9% superior en toda la cadera, el calcáneo, el radio proximal y
la columna vertebral.
De las mujeres del estrato de estradiol menor
(niveles < 5 pg/ml), el 30% presentaba \geq 1 deformidad
vertebral prevalerte, en contraste con la menor prevalencia en los
otros tres estratos que varió de 7-19%. Después de
ajustar por edad y peso, las deformidades vertebrales prevalentes
fueron un 60% menos probables entre las mujeres con niveles de
estradiol entre 5-25 pg/ml en comparación con las
que presentaban niveles indetectables de estradiol (CP= 0,4,
intervalo de confianza del 95% (IC) 0,2-0,8); esta
proporción se vio mínimamente afectada por múltiples ajustes (CP=
0,4, IC 0,2-0,7). En la cohorte de validación, los
inventores no encontraron ninguna tendencia hacia una asociación
entre el nivel de estradiol y la prevalencia de deformidades
vertebrales; la prevalencia fue similar a través de todos los
estratos y varió desde un 15% a un 19%.
Los datos demuestran que los niveles de estradiol
sérico inferiores a 5 pg/ml son perjudiciales para la salud del
hueso en mujeres mayores. Tras el ajuste por edad y peso, los datos
muestran que las mujeres con niveles de estradiol sérico < 5
pg/ml presentaban una DMO sustancialmente menor en todas las zonas
de hueso. Además, los datos muestran que la osteocalcina, un
indicador del recambio óseo, tiende a ser superior en mujeres con
niveles menores de estradiol sérico. Por tanto, niveles bajos de
estradiol ejercen efectos clínicamente importantes sobre el
esqueleto de una mujer anciana. Una explicación probable es que el
estradiol, cuando está presente a concentraciones bajas, reduce el
remodelado óseo, permite una mejor calidad y masa ósea y, por
tanto, reduce las tasas de fractura.
La diferencia en la DMO que los inventores
observaron fue sustancial y correspondía a aproximadamente 0,4
desviaciones típicas (DT), incluso después de ajustar por múltiples
factores. Cabría esperar que esta diferencia redujera en un 30% el
riesgo de fractura de cadera (suponiendo una DT 1,0= 0,11 g/cm2 y
una diferencia de DT 1,0= RR 2,8). Usando cálculos similares, los
inventores han estimado que el beneficio en la densidad de la
columna asociado con un nivel de estradiol sérico de
10-25 pg/ml, equivalente a aproximadamente 0,4 DT,
cabría esperar que redujera el riesgo de fractura espinal en un 23%
(suponiendo una DT 1,0= 0,17 g/cm2 y una diferencia DT1,0= RR
2,1).
La estrona se ha estudiado ampliamente como
factor predictor de salud ósea entre mujeres posmenopáusicas. Se ha
encontrado que la DMO está relacionada transversalmente con los
niveles de estrona séricos en mujeres de raza blanca y de raza
negra. (Véase, Cauley y col., Am. J. Epid. 139:
1035-1046 (1994)). Sin embargo, este estudio estaba
limitado porque los niveles de estradiol estaban por debajo del
límite de detección en las de la mitad de las mujeres. La estrona no
fue factor predictor de fracturas de cadera inadvertidas. En
mujeres posmenopáusicas, la estrona es el estrógeno predominante a
nivel cuantitativo y se produce, principalmente, por la conversión
de androstenodiona suprarrenal. El estradiol se produce por la
reducción de estrona y mediante la aromatización de testosterona
ovárica y suprarrenal, que deriva de la conversión de
androstenodiona y DHEA. (Véase, Cauley y col., Am. J.
Epid. 139: 1035-1046 (1994)). Los datos
muestran una correlación relativamente alta entre los niveles
séricos de estrona y los de estradiol, ambos en la muestra in9icial
(r= 0,65) y en la muestra de validación (r= 0,78). Se cree que el
estradiol, no la estrona, es la hormona efectora en el receptor
nuclear. (Véase, Grodin y col., J. clin. Endo. Metab.
36: 207-214 (1973)). El estradiol también es
de 4 a 10 veces más potente que la estrona. Por tanto, cabría
esperarse que el estradiol fuera la principal hormona sexual
esteroidea con una fuerte relación consistente y positiva con el
resultado óseo.
El estradiol podría producir efectos óseos
beneficiosos a través de diversos mecanismos posibles: reduce la
activación de unidades metabólicas óseas; antagoniza la
estimulación de la hormona paratiroidea de a resorción ósea; puede
potenciar la supervivencia de los osteoblastos a través de citocinas
locales o de otros factores de crecimiento; mejora la eficacia de
la absorción gastrointestinal de calcio y la conservación de calcio
renal. Algunas o todas estas acciones pueden responder a niveles
muy bajos de estradiol. Nuestros datos también respaldan el efecto
del estradiol sobre la reducción del recambio óseo. Indirectamente,
el estradiol podría influir sobre el hueso a través del peso
corporal, aunque los datos de los inventores están ajustados por
peso corporal y todavía se encuentra una asociación fuerte.
En el pasado, el estudio de los efectos del
estradiol se ha visto retrasado por ensayos sin sensibilidad. Sólo
procedimientos muy sensibles y exactos puede distinguir entre
niveles de estradiol bajos (< 30 pg/ml) y muy bajos (< 5
pg/ml). Pocos laboratorios comerciales proporcionan ensayos de
estradiol con límites de detección menores por debajo de 20 pg/ml.
La carencia de tales ensayos sensibles puede haber impedido que
otros encontraran estas asociaciones. El impacto de la producción
de estradiol endógeno baja frente a muy baja es sutil y podrían ser
necesarios muchos años para que se manifiesten las diferencias en
la DMO. Los datos transversales de los inventores sugieren que los
niveles de estradiol no diminuyen con la edad después de los 65
años de edad.
Los resultados de los inventores indican un
efecto protector de los niveles bajos de estradiol frente a la masa
ósea y las fracturas, este efecto es consistente porque puede
observarse para la densidad ósea den varias zonas de hueso, para la
pérdida ósea en la cadera y el calcáneo y para el riesgo de
fractura de la columna vertebral. Estos hallazgos se reprodujeron
mediante el uso de un ensayo altamente sensible de un laboratorio
diferente. Los efectos beneficiosos del estradiol sobre los huesos
en ancianas se producen a niveles sobre los que antes se pensaba
que no tenía ningún impacto fisiológico.
La anterior descripción de las formas de
realización preferidas y los ejemplos son ilustrativos de la
presente invención y no deben interpretarse como limitantes de la
misma. La invención se define con las siguientes
reivindicaciones.
Claims (15)
1. Uso de una cantidad eficaz de estrógeno para
fabricar un medicamento para su uso en el tratamiento de uno o más
de los trastornos físicos tomados de un grupo constituido por
osteoporosis, cefaleas, náuseas, depresión, sofocos, disminución de
la densidad mineral ósea y aumento del riesgo o incidencia de
fracturas óseas en un sujeto posmenopáusico, administrándose el
estrógeno por vía oral, parenteral o transdérmica para producir un
nivel sérico de estrógeno en dicho sujeto que es equivalente a un
nivel sérico de estradiol de entre aproximadamente 5 pg/ml y
aproximadamente 15 pg/ml y en el que la cantidad eficaz de
estrógeno es: menor de 0,5 mg/día cuando se administra por vía oral;
menor de aproximadamente 20 \mug al día cuando se administra por
vía parenteral y de hasta 25 \mug al día, preferentemente menor
de 20 \mug al día y más preferentemente no superior a 15 \mug
al día cuando se administra por vía transdérmica.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha
cantidad eficaz de estrógeno, que se administra es eficaz para
producir un nivel sérico de dicho estrógeno equivalente a un nivel
de estradiol sérico en dicho sujeto de entre aproximadamente 5
pg/ml y aproximadamente 10 pg/ml.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que
dicho estrógeno es estradiol.
4. El uso de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el
que la cantidad eficaz del estrógeno administrado por vía
parenteral está entre 0,1-0,25 mg/día.
5. El uso de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el
que la cantidad eficaz del estrógeno administrado por vía
parenteral está entre 5-15 \mug/día.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que la
cantidad eficaz del estrógeno administrado por vía parenteral es de
aproximadamente 10 \mug/día.
7. El uso de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el
que la cantidad eficaz del estrógeno administrado por vía
transdérmica está entre aproximadamente 5 \mug y aproximadamente
15 \mug al día.
8. Un kit para usar por un consumidor afectado
por uno o más trastornos físicos, o susceptible de los mismos,
tomados de un grupo constituido por osteoporosis, cefaleas,
náuseas, depresión, sofocos, disminución de la densidad mineral
ósea y aumento del riesgo o incidencia de fracturas óseas a causa de
la disminución posmenopáusica de estrógenos, comprendiendo dicho
kit un parche transdérmico para administrar por vía transdérmica un
estrógeno en una cantidad que es equivalente a menos de
aproximadamente 15 \mug de estradiol al día.
9. Uso de estrógeno para fabricar un medicamento
para su uso en el tratamiento de uno o más de los trastornos
físicos tomados de un grupo constituido por osteoporosis, cefaleas,
náuseas, depresión, sofocos, disminución de la densidad mineral
ósea y aumento del riesgo o incidencia de fracturas óseas en un
sujeto posmenopáusico, que comprende la administración transdérmica
al sujeto de estrógeno en una cantidad que es equivalente a menos
de aproximadamente 20 \mug de estradiol al día, en ausencia
sustancial de progestina exógena.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que
dichos trastornos físicos se seleccionan del grupo constituido por
una disminución posmenopáusica de estrógeno, un aumento del riesgo
de fractura ósea osteoporótica a causa de osteoporosis
posmenopáusica y pérdida de densidad mineral ósea.
11. El uso de la reivindicación 9 ó 10, en el que
dicha administración es anterior a la histerectomía de dicho
sujeto.
12. El uso de las reivindicaciones 9, 10 y 11, en
el que dicho estrógeno es estradiol.
13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
9-12, que además comprende las etapas de probar el
nivel sérico de estradiol del sujeto y determinar que el nivel
sérico de estradiol del sujeto que se va a tratar es normal para
mujeres posmenopáusicas en el mismo grupo de edad que el
sujeto.
14. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 9-13, en el que la cantidad de
estrógeno administrado está entre aproximadamente 5 \mug y
aproximadamente 15 \mug al día.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que
dicha cantidad de estrógeno administrada es de aproximadamente 10
\mug al día.
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