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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Endogene Östrogene
fallen nach der natürlichen
oder chirurgischen Menopause drastisch ab und dieser Abfall führt zu einer
merklichen Steigerung des Knochenverlusts und von anschließenden Brüchen. Endogene Östrogene
sind für
die Aufrechterhaltung der Skelettgesundheit bei jüngeren Frauen
eindeutig wichtig. Die Bedeutung von endogenen Östrogenen bei älteren Frauen
ist jedoch weniger gewiß.
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Es
wurde vorher gezeigt, daß die
Spiegel von endogenem Östron
bei Frauen über
dem Alter von 65 nicht mit anschließenden Hüft- oder Wirbelbrüchen verbunden
waren. S.R. Cummings, et al., J. Bone Min. Res. 10 (Erg. I): S174
(1995). Östradiol
ist jedoch ein leistungsfähigeres Östrogen
als Östron
und Studien seiner Beziehung zu Brüchen waren unschlüssig. Die
Serumöstradiolspiegel
bei Frauen vor den Wechseljahren betragen im Durchschnitt über 100
pg/ml. Die Serumöstradiolspiegel
bei Frauen nach den Wechseljahren, die nicht mit der Hormonersatztherapie
behandelt werden, fallen unterhalb 20 pg/ml und nicht weniger als
30–50 Prozent
von Frauen nach den Wechseljahren weisen Serumöstradiolspiegel auf, die durch
herkömmliche, empfindliche
Testverfahren nicht nachweisbar sind (d.h. weniger als 5 pg/ml).
Die herkömmliche
Behandlung für
Frauen nach den Wechseljahren umfassen die Östrogenersatztherapie in Dosen,
die ausreichen, um Serumöstradiolspiegel
oberhalb 40–60
pg/ml aufrechtzuerhalten.
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Die
herkömmliche
Hormonersatztherapie hat sich zum Behandeln von körperlichen
Zuständen,
die sich aus dem Östrogenabfall
nach den Wechseljahren ergeben, einschließlich der Verringerung, des
Verlusts oder sogar der Erhöhung
der Knochendichte; und zur Senkung des Risikos von Knochenbruch
als nützlich
erwiesen. Studien haben jedoch darauf hingewiesen, daß die Hormonersatztherapie
mit einem erhöhten
Risiko von Brust- und Gebärmutterschleimhautkrebsen
sowie Blutgerinnung und Bluten aus der Gebärmutter verbunden sein kann.
Folglich bleibt auf dem Fachgebiet ein Bedarf für Verfahren zum Behandeln der
körperlichen Zustände, die
sich aus dem Östrogenabfall
oder -mangel nach den Wechseljahren ergeben. Es bleibt auf dem Fachgebiet
auch ein Bedarf zur Behandlung solcher körperlicher Zustände, während die
Nebenwirkungen der Hormonersatztherapie verringert werden.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Der
erste Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Verwendung einer
Menge an Östrogen
bei der Behandlung von einem oder mehreren der körperlichen Zustände bereit,
die aus einer Gruppe entnommen sind, die aus Osteoporose, Kopfschmerzen, Übelkeit,
Depression, Hitzewallungen, Senkung der Knochenmineraldichte und
erhöhtem
Risiko oder Vorkommen von Knochenbruch bei einer Person nach den
Wechseljahren besteht, wobei das Östrogen oral, parenteral oder
transdermal verabreicht wird, um einen Serumspiegel von Östrogen
bei der Person zu erzeugen, der zu einem Serumöstradiolspiegel zwischen etwa
5 pg/ml und etwa 15 pg/ml äquivalent
ist, und wobei die wirksame Menge an Östrogen folgende ist: weniger
als 0,5 mg/Tag, wenn es oral verabreicht wird; weniger als etwa
20 μg/Tag,
wenn es parenteral verabreicht wird; und bis zu 25 μg pro Tag,
vorzugsweise weniger als 20 μg
pro Tag und ferner vorzugsweise nicht mehr als 15 μg pro Tag, wenn
es transdermal verabreicht wird.
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Der
zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt einen Kit zur Verwendung
von einem Verbraucher bereit, der mit körperlichen Zuständen behaftet
ist oder für
diese anfällig
ist, die sich aus dem Östrogenabfall nach
den Wechseljahren ergeben, wobei der Kit umfaßt: ein transdermales Pflaster
zum transdermalen Verabreichen eines Östrogens in einer Menge, die
zu weniger als etwa 15 μg Östradiol
pro Tag äquivalent
ist.
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Der
dritte Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Verwendung
von Östrogen
bei der Behandlung von körperlichen
Zuständen
bei einer Person nach den Wechseljahren bereit, umfassend die transdermale Verabreichung
von Östrogen in
einer Menge, die zu weniger als etwa 20 μg Östradiol pro Tag äquivalent
ist, an die Person bei wesentlicher Abwesenheit von exogenem Progestin.
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Diese
und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden in den Zeichnungen,
der Beschreibung des bevorzugten Ausführungsbeispiels und den Beispielen
der Erfindung, die folgen, weiter beschrieben.
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KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine Querschnittsansicht einer Art von transdermalem Pflaster, das
bei den Anwendungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden
kann.
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2 ist
eine Querschnittsansicht einer zweiten Art von transdermalem Pflaster,
das bei Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
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BESCHREIBUNG
DES BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELS
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Wenn
nicht anders definiert, haben alle hierin verwendeten technischen
und wissenschaftlichen Begriffe ihre herkömmliche Bedeutung auf dem Fachgebiet.
Wie hierin verwendet, haben die folgenden Begriffe die ihnen zugeschriebenen
Bedeutungen.
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"Körperliche Zustände, die
sich aus dem Östrogenabfall
nach den Wechseljahren ergeben" bezieht sich
auf körperliche
Zustände,
die unter Frauen nach den Wechseljahren üblich sind und die zumindest
teilweise durch einen Abfall von Östrogen im Körper verursacht
werden. Diese Zustände
umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Osteoporose, Kopfschmerzen, Übelkeit,
Depression, Hitzewallungen, Verringerung der Knochenmineraldichte
und erhöhtes
Risiko oder Vorkommen von Knochenbruch, einschließlich Wirbel- und/oder
Hüftbruch.
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"Person nach den Wechseljahren" bezieht sich auf
Frauen in der Lebensperiode nach der Menopause. Personen, die mit
Symptomen nach den Wechseljahren behaftet sind, umfassen Frauen
nach der Menopause, die irgendeinen der vorangehenden körperlichen
Zustände
nach der Menopause aufweisen, und insbesondere Frauen nach der Menopause,
die eine verringerte Knochenmineraldichte in den Wirbeln, der Hüfte oder
an einer anderen Stelle aufweisen oder die entweder einen Wirbel-
oder einen Hüftbruch
erlitten haben. Personen, die für
körperliche
Zustände
anfällig
sind, die sich aus dem Östrogenabfall
nach den Wechseljahren ergeben, umfassen Frauen, die sich dem Beginn
der Menopause nähern,
die eine Verringerung der Serumöstradiolspiegel
im Vergleich zu Frauen vor den Wechseljahren aufweisen, und Frauen
nach der Menopause, die eine Verringerung der Serumöstradiolspiegel
aufweisen, die jedoch noch keine körperlichen Zustände gezeigt
haben, die durch den Östrogenabfall
nach den Wechseljahren verursacht werden. Personen, die verringerte
Serumöstradiolspiegel
aufweisen, umfassen Personen, die einen Serumöstradiolspiegel bei oder unterhalb
20 pg/ml aufweisen, einschließlich
Personen, die nicht nachweisbare Spiegel von Serumöstradiol
aufweisen. Für
die Zwecke dieser Erfindung wurden die Geschlechtshormonspiegel,
einschließlich
Serumöstradiolspiegeln,
unter Verwendung eines Radioimmuntests nach der Extraktion und Säulentrennung
gemessen. Die untere Grenze der Nachweisbarkeit ist 5 pg/ml Östradiol.
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"Osteoporose-Knochenbrüche" bezieht sich auf
Knochenbrüche
typischerweise in den Wirbeln oder der Hüfte, für die Osteoporose ein beitragender
Faktor ist.
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Die
Verfahren der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung von Personen
nach den Wechseljahren, insbesondere Personen, die mit körperlichen
Zuständen
nach den Wechseljahren der vorstehend erörterten Art behaftet sind oder
für diese
anfällig
sind, nützlich.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung beinhalten die Verabreichung
von Östrogen
in einer Menge, die wirksam ist, um den gewünschten Serumöstradiolspiegel
in der Person zu erzeugen. Wie hierin verwendet, zieht der Ausdruck "Behandlung von körperlichen Zuständen" die Beseitigung
oder Verringerung der Schwere oder des Vorkommens solcher körperlicher
Zustände
bei der Person, die mit solchen Zuständen behaftet ist, und auch
die Verhinderung des Auftretens von körperlichen Zuständen nach
den Wechseljahren bei einer Person, die für solche Zustände anfällig ist,
infolge des Östrogenabfalls
nach den Wechseljahren in Betracht. Obwohl die Behandlung dieser
körperlichen
Zustände
nach den Wechseljahren die vollständige Beseitigung solcher Zustände bei
einer Person, die damit behaftet ist, umfassen kann, ist die vollständige Beseitigung
des Zustands nicht erforderlich, um die Definition des Begriffs
zu erfüllen,
der von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen wird. Somit
beinhaltet die vorliegende Erfindung die Verwendung von ultraniedrigen
Dosen von Östrogen
für die
Behandlung von körperlichen
Zuständen,
die sich aus dem Östrogenabfall
ergeben, und für
die Verringerung des Risikos von Osteoporose-Knochenbrüchen bei
einer Person, die mit Osteoporose nach den Wechseljahren behaftet
ist oder dafür
anfällig
ist.
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Die
Verfahren der vorliegenden Erfindung können auch den zusätzlichen
Schritt des Prüfens
des Serumöstradiolspiegels
der zu behandelnden Person nach den Wechseljahren und des Feststellens,
daß der
Serumöstradiolspiegel
der zu behandelnden Person für
Frauen nach den Wechseljahren in derselben Altersgruppe wie die
Person normal ist, umfassen. Mit anderen Worten, die Verfahren der
vorliegenden Erfindung sind nicht für die Behandlung von Frauen
mit niedrigeren als normalen Serumöstradiolspiegeln als der Durchschnitt von
Frauen nach den Wechseljahren in derselben Altersgruppe reserviert.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um Personen
nach den Wechseljahren zu behandeln, deren Serumöstradiol für Frauen nach den Wechseljahren
derselben Altersgruppe normal ist. Wie hierin verwendet, ist ein "normaler" Serumöstradiolspiegel
ein Serumöstradiolspiegel,
der relativ nahe am durchschnittlichen Serumöstradiolspiegel für Frauen
derselben Altersgruppe liegt.
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Die
vorliegenden Erfinder haben unerwartet entdeckt, daß der Verlust
an Knochenmineraldichte nicht der einzige beitragende Faktor ist,
der zu einem erhöhten
Risiko für
Osteoporose-Knochenbrüche
bei Personen führt,
die mit Osteoporose nach den Wechseljahren behaftet sind. Niedrige
Spiegel an Serumöstradiol, d.h.
unterhalb 5 pg/ml, insbesondere wenn sie von Spiegeln von Geschlechtshormon
bindendem Globulin (SHBG) von 1 μg/dl
oder mehr begleitet sind, erhöhen
das Risiko für
Hüft- und
Wirbelbrüche
beträchtlich.
Außerdem führen niedrige
Serumspiegel von 1,25(OH)2 Vitamin D auch
zu einem erhöhten
Risiko für
Hüftbrüche. Das
Verfahren des Einschätzens
des Risikos für
Osteoporose-Knochenbrüche
beinhaltet die Verwendung von logistischen Modellen, die vom SAS
Institute, Cary, North Carolina, entwickelt wurden, um die Beziehung
zwischen Vorhersagefaktoren und Wirbelbrüchen zu analysieren, und proportionalen
Gefahrmodellen, die die Fall-Kohorten-Stichprobenkonstruktion berücksichtigen,
um die Beziehung zwischen Vorhersagefaktoren und Hüftbrüchen zu
analysieren. Die Analysen werden auf Grundlinienalter und -gewicht
eingestellt und als relative Risiken mit 95% Vertrauensintervallen
angegeben. Der Anteil von Brüchen,
die verschiedenen Hormonspiegeln zugeschrieben werden, wird unter
Verwendung des Verfahrens abgeschätzt, das in W.S. Browner, American
Journal of Epidemiology 123:143 (1986), beschrieben wurde, dessen
Offenbarung durch den Hinweis in seiner Gesamtheit hierin aufgenommen
wird. Mit "Verringern
des Risikos für
Osteoporose-Knochenbruch" ist gemeint,
daß das
Risiko, unter Verwendung der vorangehenden Verfahren gemessen, für eine gegebene
Person, die mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt
wird, im Vergleich zum Risiko für
dieselbe Person vor der Behandlung unter Verwendung der Verfahren
der vorliegenden Erfindung geringer ist. Somit wird das Risiko für Osteoporose-Knochenbrüche für eine Person,
die mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt wird,
im Vergleich zu einer unbehandelten Person nach den Wechseljahren,
die mit Osteoporose-Knochenbrüchen behaftet
ist oder für
diese anfällig
ist, verringert.
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Die
vorliegenden Erfinder haben auch unerwartet entdeckt, daß die Behandlung
von körperlichen
Zuständen,
die sich aus dem Östrogenabfall
ergeben, durch ultraniedrige Dosen von Östrogen ohne den Bedarf für die Verabreichung
von Progestin beeinflußt
werden können.
Es wurde nun von den vorliegenden Erfindern festgestellt, daß die Verabreichung
von Östrogen,
ausschließlich
der Verabreichung von Progestin, für die Behandlung von Frauen
nach den Wechseljahren, die eine Gebärmutter und Eierstöcke haben,
wirksam ist. Vorherige Hormonersatztherapien haben sich auf die
gleichzeitige Verabreichung von Progestin für eine wirksame Behandlung,
insbesondere von Frauen, die keiner Gebärmutterentfernung oder Eierstockentfernung
unterzogen wurden, verlassen.
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Die
Quelle für
exogenes Östrogen
zur Verwendung bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung kann
eine beliebige geeignete Form von Östrogen zur Verabreichung an
eine Person umfassen. Geeignete Formen von exogenem Östrogen
umfassen sowohl natürliche
als auch synthetische Verbindungen, die Östrogenaktivität zeigen.
Verschiedene Formen von exogenem Östrogen sind kommerziell erhältlich.
Geeignete Formen von exogenem Östrogen
umfassen beispielsweise, sind jedoch nicht begrenzt auf Östradiole,
einschließlich α-Östradiol, 17β-Östradiol,
Ethinylöstradiol, Östradiolbenzoat
und Östradiol-l7β-cypionat; Östron, Östriol,
konjugierte Equinöstrogene;
und Salze der vorangehenden. Die vorangehenden sind alle Beispiele
von Steroiden, die Östrogenaktivität aufweisen.
Beispiele von Nicht-Steroid-Verbindungen, die Östrogenaktivität aufweisen,
umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Diethylstilbestroldiphosphat,
Diethylstilbestroldipropionat und Hexöstrol. Derzeit ist die bevorzugte
Form von exogenem Östrogen
zur Verwendung bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung Östradiol.
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Die
Menge an exogenem Östrogen,
die an die Person verabreicht werden soll, reicht aus, um einen Serumöstradiolspiegel
von mindestens etwa 5 pg/ml, aber nicht mehr als etwa 20 pg/ml und
vorzugsweise nicht mehr als 15 pg/ml zu erreichen. Mit anderen Worten,
gemäß den Verfahren
der vorliegenden Erfindung wird ausreichend exogenes Östrogen
verabreicht, um einen Gesamt-Serumöstradiolspiegel
von mindestens etwa 5 pg/ml/ml und etwa 20 pg/ml zu erreichen. Da
sich der Serumöstradiolspiegel
einer unbehandelten Person für
jede Person unterscheidet, können
verschiedene Personen die Verabreichung von verschiedenen Dosen
von Östrogen
erfordern, um den erforderlichen Serumöstradiolspiegel zu erreichen.
Es ist nicht erforderlich, daß der
Serumöstradiolspiegel
jeder behandelten Person um zwischen etwa 5 und etwa 20 pg/ml erhöht wird;
vielmehr muß der
Gesamt-Serumöstradiolspiegel
jeder behandelten Person mindestens etwa 5 und nicht mehr als etwa
20 pg/ml sein. Häufig
reicht die Menge an zu verabreichendem exogenen Östrogen aus, um einen Serumöstradiolspiegel
zwischen etwa 5 pg/ml und etwa 10 pg/ml zu erreichen. Im Gegensatz
zum vorherigen Verständnis
hat (haben) der (die) vorliegende(n) Erfinder nun entdeckt, daß Serumöstradiolspiegel zwischen
5 pg/ml und 15 pg/ml vorteilhafterweise eine Verringerung des Risikos
für Wirbel- und Hüftbruch
erzeugen. Die Verabreichung dieser niedrigeren als herkömmlichen
Menge an exogenem Östrogen
hat den weiteren Vorteil der Senkung des Risikos für unerwünschte Nebenwirkungen,
die mit der Hormonersatztherapie verbunden sind.
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Die
Verabreichung von exogenem Östrogen
kann durch einen beliebigen geeigneten Weg durchgeführt werden.
Formulierungen zur oralen und parenteralen Verabreichung von exogenem Östrogen
sind beispielsweise auf dem Fachgebiet bekannt und können bei
den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Formulierungen,
die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in diskreten Einheiten,
wie z.B. Kapseln, Gelatinekapseln, Pastillen oder Tabletten, die
jeweils eine vorbestimmte Menge der Wirkverbindung enthalten; als
Pulver oder Körnchen;
oder als Lösung,
Dispersion oder Suspension in einer wässerigen oder nicht-wässerigen
Flüssigkeit
dargeboten werden. Solche Formulierungen können durch ein beliebiges geeignetes
Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, das den Schritt umfaßt, daß die Wirkverbindung
und ein geeigneter Träger
(der einen oder mehrere Hilfsbestandteile enthalten kann) in Verbindung
gebracht werden. Im allgemeinen werden die Formulierungen der Erfindung
durch gleichmäßiges und
inniges Anmischen der Wirkverbindung mit einem flüssigen oder
fein verteilten festen Träger
oder beiden und dann, falls erforderlich, Formen des resultierenden
Gemisches hergestellt. Eine Tablette kann beispielsweise durch Komprimieren oder
Formen eines Pulvers oder von Körnchen,
die die Wirkverbindung enthalten, wahlweise mit einem oder mehreren
Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch
Komprimieren der Verbindung in einer frei fließenden Form, wie z.B. Pulver
oder Körnchen,
wahlweise mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel
und/oder (einem) oberflächenaktiven/Dispergier-Mittel(n)
vermischt, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte
Tabletten können
durch Formen in einer geeigneten Tablettiermaschine hergestellt
werden, wobei die Pulververbindung mit einem inerten flüssigen Bindemittel
befeuchtet wird.
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Die
Menge an exogenem Östrogen
in der oralen Formulierung ist eine ultraniedrige Dosis von Östrogen,
die von der genauen Form von zu verabreichendem Östrogen abhängt, jedoch typischerweise
weniger als 0,5 mg pro Tag ist. Vorzugsweise liegt die Menge an
oral verabreichtem Östrogen
zwischen etwa 0,1 mg und etwa 0,25 mg Östrogen pro Tag. Die Menge
an oral verabreichtem Östradiol
ist beispielsweise etwa 0,1 mg bis etwa 0,25 mg pro Tag. Es liegt
durchaus innerhalb der Fähigkeit
von Fachleuten, ebenso äquivalente Dosierungen
von anderen Formen von Östrogen
zu bestimmen.
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In
den bevorzugten Ausführungsbeispielen
der vorliegenden Erfindung wird Östrogen
vielmehr parenteral oder transdermal als oral verabreicht. Die ersteren
Verabreichungswege sind gegenüber
der oralen Verabreichung bevorzugt, da die orale Verabreichung von Östrogen
zu erhöhten
Spiegeln von Geschlechtshormon bindendem Globulin führen kann.
Geschlechtshormon bindendes Globulin kann die vorteilhaften Wirkungen
der Verabreichung von Östrogen
an Personen nach den Wechseljahren, insbesondere Personen, die Anzeichen
von Osteoporose oder Verlust an Knochenmineraldichte aufweisen,
vermindern. Obwohl die orale Verabreichung nicht der bevorzugte
Weg ist, können
die Verfahren der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von oralen
Formulierungen ausgeführt
werden.
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Formulierungen
der vorliegenden Erfindung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet
sind, umfassen üblicherweise
sterile wässerige
Zubereitungen der Wirkverbindung, wobei die Zubereitungen mit dem Blut
des beabsichtigten Empfängers
vorzugsweise isotonisch sind. Diese Zubereitungen können mittels
subkutaner, intravenöser,
intramuskulärer,
intradermaler Injektion oder eines Vaginalrings verabreicht werden.
Solche Zubereitungen können üblicherweise
hergestellt werden, indem der Wirkbestandteil, ein Östrogen,
mit Wasser oder einem Glycinpuffer angemischt wird und die resultierende
Lösung
steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird.
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Die
Menge an exogenem Östrogen
in der parenteralen Formulierung ist eine ultraniedrige Dosis an Östrogen,
die von der genauen Form von zu verabreichendem Östrogen abhängt, ist jedoch typischerweise nicht
mehr als 20 μg
pro Tag. Vorzugsweise liegt die Menge an parenteral verabreichtem Östrogen
zwischen etwa 5 μg
und etwa 15 μg Östrogen
pro Tag und bevorzugter etwa 10 μg Östrogen
pro Tag. Die Menge an parenteral verabreichtem Östradiol ist beispielsweise
etwa 5 μg
bis etwa 15 μg
pro Tag. Es liegt durchaus innerhalb der Fähigkeit von Fachleuten, ebenso äquivalente
Dosierungen anderer Formen von Östrogen
zu bestimmen.
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Bevorzugter
umfassen die Verfahren der vorliegenden Erfindung die transdermale
Verabreichung von exogenem Östrogen.
Geeignete Formulierungen für
die transdermale Verabreichung von Östrogen sind auf dem Fachgebiet
bekannt und können
bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete
Formulierungen für
transdermale Pflaster für
die Verabreichung von exogenem Östrogen
sind beispielsweise im US-Patent Nr. 4 460 372, Campbell et al.,
US-Patent Nr. 4 573 996, Kwiatek et al., US-Patent Nr. 4 624 665,
Nuwayser, US-Patent Nr. 4 722 941, Eckert et al., und US-Patent
Nr. 5 223 261, Nelson et al., beschrieben, deren Offenbarungen hiermit
durch den Hinweis wegen ihrer Erörterung
der Technologie von transdermalen Pflastern aufgenommen werden.
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Eine
geeignete Art von transdermalem Pflaster zur Verwendung bei den
Verfahren der vorliegenden Erfindung ist in 1 gezeigt.
Im allgemeinen umfaßt
ein geeignetes transdermales Pflaster 10 eine Unterlageschicht 12,
die nicht-durchlässig
ist, eine durchlässige
Oberflächenschicht 13,
eine Klebeschicht (nicht dargestellt), die die durchlässige Oberflächenschicht 13 im
wesentlichen kontinuierlich überzieht,
und ein Reservoir 16, das sich zwischen der Unterlageschicht 12 und
der durchlässigen
Oberflächenschicht 13 befindet
oder sandwichartig zwischen diese eingefügt ist, so daß sich die
Unterlageschicht 12 um die Seiten des Reservoirs 16 erstreckt
und mit der durchlässigen
Oberflächenschicht 13 an
den Kanten der durchlässigen
Oberflächenschicht 13 verbunden
ist. Das Reservoir 16 enthält Östrogen und steht mit der durchlässigen Oberflächenschicht 13 in
Fluidkontakt. Das transdermale Pflaster 10 wird durch die
Klebeschicht auf der durchlässigen Oberflächenschicht 13 an
die Haut geklebt, so daß die
durchlässige
Oberflächenschicht 13 mit
der Haut in einem im wesentlichen kontinuierlichen Kontakt steht,
wenn das transdermale Pflaster 10 an die Haut geklebt ist.
Während
das transdermale Pflaster 10 an die Haut der Person geklebt
ist, wird das im Reservoir 16 des transdermalen Pflasters 10 enthaltene Östrogen über die
durchlässige
Oberflächenschicht 13 vom
Reservoir 16 durch die Klebeschicht und an und durch die
Haut der Person übertragen.
Das transdermale Pflaster 10 kann wahlweise auch ein oder
mehrere Durchdringungsverstärkungsmittel
im Reservoir 16 enthalten, die die Durchdringung des Östrogens
durch die Haut verstärken.
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Beispiele
von geeigneten Materialien, die die Unterlageschicht bilden können, sind
auf dem Fachgebiet der Abgabe durch transdermale Pflaster gut bekannt
und ein beliebiges herkömmliches
Unterlageschichtmaterial kann im transdermalen Pflaster der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Spezielle Beispiele von geeigneten Unterlageschichtmaterialien
umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Polyesterfilm, wie z.B. hochdichtes
Polyethylen, niederdichtes Polyethylen oder Verbundstoffe von Polyethylen;
Polypropylen; Polyvinylchlorid; Polyvinylidenchlorid; Ethylen-Vinylacetat-Copolymere;
und dergleichen.
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Beispiele
von geeigneten durchlässigen
Oberflächenschichtmaterialien
sind auf dem Fachgebiet der Abgabe durch transdermale Pflaster auch
gut bekannt und ein beliebiges herkömmliches Material, das für den zu
verabreichenden Wirkbestandteil, d.h. Östrogen, durchlässig ist,
kann im transdermalen Pflaster der vorliegenden Erfindung verwendet
werden. Spezielle Beispiele von geeigneten Materialien für die durchlässige Oberflächenschicht
umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf dichte oder mikroporöse Polymerfilme,
wie z.B. jene, die aus Polycarbonaten, Polyvinylchloriden, Polyamiden,
Modacryl-Copolymeren, Polysulfonen, halogenierten Polymeren, Polychlorethern,
Acetalpolymeren, Acrylharzen und dergleichen bestehen. Spezielle
Beispiele dieser Arten von herkömmlichen
durchlässigen
Membranmaterialien sind im US-Patent Nr. 3 797 494, Zaffaroni, beschrieben.
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Beispiele
von geeigneten Klebstoffen, die auf die Unterlageschicht aufgetragen
werden können,
um die Klebeschicht bereitzustellen, sind auf dem Fachgebiet auch
gut bekannt und umfassen beispielsweise druckempfindliche Klebstoffe
wie z.B. diejenigen, die Acryl- und/oder Methacryl-Polymere umfassen.
Spezielle Beispiele von geeigneten Klebstoffen umfassen Polymere
von Estern von Acryl- oder
Methacrylsäure
(z.B. n-Butanol-, n-Pentanol-, Isopentanol-, 2-Methylbutanol-, 1-Methylbutanol-,
1-Methylpentanol-, 3-Methylpentanol-, 3-Methylpentanol-, 3-Ethylbutanol-, Isooctanol-,
n-Decanol- oder n-Dodecanolester davon), allein oder copolymerisiert
mit ethylenisch ungesättigten
Monomeren, wie z.B. Acrylsäure,
Methacrylsäure,
Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkoxymethylacrylamiden, N-Alkoxymethylmethacrylamiden,
N-t-Butylacrylamid, Itaconsäure,
Vinylacetat, N-verzweigte
C10–24-Alkylmaleaminsäuren, Glycoldiacrylat
oder Gemische der vorangehenden; natürliche oder synthetische Kautschuke
wie z.B. Silikonkautschuk, Styrol-Butadien-Kautschuk, Butyl-Ether-Kautschuk,
Neoprenkautschuk, Nitrilkautschuk, Polyisobutylen, Polybutadien
und Polyisopren; Polyurethanelastomere; Vinylpolymere, wie z.B.
Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat;
Harnstofformaldehydharze; Phenolformaldehydharze; Resorcinformaldehydharze;
Cellulosederivate, wie z.B. Ethylcellulose, Methylcellulose, Nitrocellulose,
Celluloseacetatbutyrat und Carboxymethylcellulose; und natürliche Gummen,
wie z.B. Guar, Acacia, Pectin, Stärke, Destria, Gelatine, Casein
usw. Wie für
Fachleute ersichtlich ist, sollte die Klebeschicht für den Wirkbestandteil, Östrogen,
inert sein und sollte die transdermale Abgabe des Östrogens
durch die durchlässige
Oberflächenschicht
nicht stören.
Druckempfindliche Klebstoffe sind für die Klebeschicht des transdermalen
Pflasters bevorzugt, um die Aufbringung des Pflasters auf die Haut
der Person zu erleichtern.
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Geeignete
Durchdringungsverstärkungsmittel
sind ebenso auf dem Fachgebiet gut bekannt. Beispiele von herkömmlichen
Durchdringungsverstärkungsmitteln
umfassen Alkanole, wie z.B. Ethanol, Hexanol, Cyclohexanol und dergleichen;
Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Cyclohexan, Isopropylbenzol;
Aldehyde und Ketone, wie z.B. Cyclohexanon, Acetamid; N,N-Di(niederalkyl)acetamide,
wie z.B.
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N,N-Diethylacetamid,
N,N-Dimethylacetamid; N-(2-Hydroxyethyl)acetamid; Ester, wie z.B.
N,N-Di-niederalkylsulfoxide; essentielle Öle, wie z.B. Propylenglycol,
Glycerin, Glycerolmonolaurat, Isopropylmyristat und Ethyloleat;
Salicylate; und Gemische von beliebigen der obigen.
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2 ist
ein Beispiel einer zweiten Art eines transdermalen Pflasters, das
für die
transdermale Abgabe von Östrogen
gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet ist. In diesem Beispiel wird der Wirkbestandteil
vielmehr in die Klebeschicht eingelagert als daß er in einem Reservoir enthalten
ist. Beispiele dieser Arten von Pflastern sind üblicherweise bekannt und umfassen
beispielsweise das von Berlex erhältliche CLIMERA®-Pflaster.
Das transdermale Pflaster 20 umfaßt eine Unterlageschicht 22 und
eine Klebstoff/Arzneimittel-Schicht 24. Die Klebstoff/Arzneimittel-Schicht 24 hat
die kombinierte Funktion des Klebens des Pflasters 20 an
die Haut der Person und des Enthaltens des Wirkbestandteils, Östrogen,
der verabreicht werden soll. Der Wirkbestandteil wird aus der Klebstoff/Arzneimittel-Schicht 24 an
und durch die Haut der Person ausgelaugt, wenn das Pflaster an die
Haut geklebt ist.
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Irgendeine
der vorstehend hierin beschriebenen Unterlageschichten kann in diesem
Ausführungsbeispiel
ebenso verwendet werden. Außerdem
kann irgendeiner der vorstehend beschriebenen geeigneten Klebstoffe
verwendet werden. Die Klebstoff/Arzneimittel-Schicht umfaßt ein relativ
homogenes Gemisch des ausgewählten
Klebstoffs und des Wirkbestandteils. Typischerweise umfaßt die Klebstoff/Arzneimittel-Schicht
eine Beschichtung, die eine Oberfläche der Unterlageschicht im
wesentlichen bedeckt. Die Klebstoff/Arzneimittel-Schicht kann auch
ein Durchdringungsverstärkungsmittel
umfassen, wie z.B. die vorstehend beschriebenen, indem das Durchdringungsverstärkungsmittel
in das im wesentlichen homogene Gemisch des Klebstoffs und des Wirkbestandteils
eingemischt wird.
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Wie
für Fachleute
leicht ersichtlich ist, können
die transdermalen Pflaster gemäß der vorliegenden
Erfindung eine Vielzahl von zusätzlichen
Exzipienten umfassen, die üblicherweise
verwendet werden, um die transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs,
insbesondere eines Steroid-Wirkstoffs, zu erleichtern. Beispiele solcher
Exzipienten umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Träger, Geliermittel,
Suspendiermittel, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren,
Benetzungsmittel, Emulgiermittel und dergleichen. Spezielle Beispiele
von jeder dieser Arten von Exzipienten sind auf dem Fachgebiet gut
bekannt und beliebige herkömmliche
Exzipienten können
in den transdermalen Pflastern der vorliegenden Erfindung verwendet
werden. Es ist jedoch wichtig zu beachten, daß die transdermalen Pflaster
der vorliegenden Erfindung Progestine ausschließen. Folglich ist Progestin
kein geeigneter Exzipient zur Verwendung in den Formulierungen von
transdermalen Pflastern der vorliegenden Erfindung.
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Die
Menge an exogenem Östrogen
in Formulierungen eines transdermalen Pflasters ist eine ultraniedrige
Dosis von Östrogen,
die von der genauen Form von zu verabreichendem Östrogen abhängt, jedoch ausreicht, um weniger
als 20 μg
und typischerweise nicht mehr als 15 μg pro Tag abzugeben. Vorzugsweise
liegt die Menge an über
das transdermale Pflaster verabreichtem Östrogen zwischen etwa 5 μg und etwa
15 μg Östrogen
pro Tag. Bevorzugter ist die Menge an verabreichtem Östrogen
etwa 10 μg
pro Tag. Obwohl die typische Dosis von Östrogen gemäß dem Verfahren der vorliegenden
Erfindung weniger als 20 μg
ist, können Dosen
von nicht niedriger als 25 μg
verwendet werden. Die Menge an parenteral verabreichtem Östradiol
ist beispielsweise etwa 5 μg
bis etwa 15 μg
pro Tag. Es liegt durchaus innerhalb der Fähigkeit von Fachleuten, ebenso äquivalente
Dosierungen von anderen Formen von Östrogen zu bestimmen. Es wurde
unerwartet festgestellt, daß der
ultraniedrige Spiegel von Östrogen,
der in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird,
das Risiko von Osteoporose-Knochenbrüchen bei Frauen nach den Wechseljahren
beträchtlich
verringert.
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Typischerweise
sind die transdermalen Pflaster dazu ausgelegt, für mehrere
Tage getragen zu werden, bevor ein Wechsel erforderlich ist. Somit
muß die
Menge an Östrogen
im Reservoir ausreichen, um die Verabreichung von weniger als 20 μg pro Tag
für einen
Zeitraum von mehreren Tagen zu gestatten. Als Beispiel würde ein
transdermales Pflaster gemäß der vorliegenden
Erfindung, das dazu ausgelegt ist, 10 μg Östrogen pro Tag für sieben
(7) Tage zu verabreichen, ungefähr
1 mg Östrogen
enthalten. Ein für
die Verabreichung von 15 μg
pro Tag für
sieben (7) Tage geeignetes Pflaster würde ungefähr 1,4 mg Östrogen enthalten. Auf der
Basis dieser speziellen Beispiele könnte ein Fachmann die in das
transdermale Pflaster aufzunehmende erforderliche Menge an Östrogen
zum Erreichen der Abgabe der korrekten täglichen Dosis an Östrogen
unterscheiden.
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Vorteilhafterweise
stellt die vorliegende Erfindung auch einen Kit zur Verwendung durch
einen Verbraucher bereit, der mit Symptomen nach den Wechseljahren
behaftet oder für
diese anfällig
ist, welcher das transdermale Pflaster und Anweisungen enthält, die
das Verfahren der Verwendung des transdermalen Pflasters zur Behandlung
von Symptomen nach den Wechseljahren und/oder zur Verringerung des
Risikos für
einen Osteoporose-Knochenbruch beim Verbraucher beschreiben. Die
Anweisungen würden
den Verbraucher anleiten, das transdermale Pflaster unter Verwendung
des Klebstoffs auf diesem direkt an die Hautoberfläche, beispielsweise
am Oberarm, zu kleben, um die transdermale Verabreichung der ultraniedrigen
Dosis von Östrogen
vom Pflaster zu erreichen und dadurch den Serumöstradiolspiegel im Verbraucher
auf zwischen etwa 5 pg/ml und etwa 20 pg/ml zu erhöhen. Die
Anweisungen würden
den Verbraucher auch anleiten, das Pflaster nach Bedarf zu wechseln,
um die Verabreichung von Östrogen
fortzusetzen, wie erforderlich, um diesen Serumöstradiolspiegel unter Verwendung
des transdermalen Pflasters aufrechtzuerhalten. Insbesondere könnten die
Anweisungen den Verbraucher anleiten, das transdermale Pflaster
jeden siebten (7.) Tag zu wechseln, um die Verabreichung von weniger
als 20 μg
und vorzugsweise 10 μg Östrogen
pro Tag sicherzustellen, wenn ein Sieben-Tage-Pflaster im Kit verwendet wird.
Solche Kits könnten
vorteilhafterweise in Einheiten mit einzelnem oder mehreren Pflastern
verpackt und verkauft werden.
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Das
folgende Beispiel wird bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung
zu erläutern,
und sollte nicht als deren Begrenzung aufgefaßt werden.
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Beispiel 1
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Das
folgende Beispiel und die folgenden Daten demonstrieren die Korrelation
zwischen dem Serumöstradiolspiegel
und dem Risiko für
Osteoporose-Knochenbruch
und demonstrieren auch die Wirksamkeit der Verwendung einer ultraniedrigen
Dosis von exogenem Östrogen,
um das Risiko für
Osteoporose-Knochenbruch
zu verringern, und für
die Behandlung von Symptomen nach den Wechseljahren.
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1. Experimentelle Population
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Die
Studie von Osteoporose-Brüchen
ist eine voraussichtliche Studie einer Kohorte von 9704 Frauen, die
von Auflistungen auf Populationsbasis in vier Gemeinden in den vereinigten
Staaten herangezogen wurden: Baltimore, Minneapolis, Pittsburgh
und Portland. Siehe Cummings et al., N. Engl. J. Med. 332:767–773 (1995).
Frauen mit dem Alter 65 oder älter
wurden per Post eingeladen, an der Studie teilzunehmen. Die experimentelle
Population schloß schwarze
Frauen aufgrund ihres geringen Risikos für Hüftbrüche und Frauen, die zweiseitige
Hüftersetzungen
hatten oder die zum Gehen die Hilfe einer anderen Person benötigten,
aus. Die Teilnehmer wurden über
die aktuelle oder jüngere
Verwendung von Östrogen,
Kalziumergänzungen
und Multivitaminen, die Vitamin D enthielten, befragt.
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2. Klinische
Messungen
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Die
Knochenmineraldichte (d.h. die Knochenmasse des Fersenbeins) wurde
unter Verwendung von Ein-Photon-Absorptiometrie, die von OsteoAnalyzer,
Siemens-Osteon,
Wahiawa, Hawaii, erhalten wurde, gemessen. Der mittlere Variationskoeffizient
für diese
Messung zwischen den klinischen Zentren war 1,2%. Siehe Steiger,
et al., J. Bone Miner. Res. 7:625 (1992).
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3. Serumproben
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Alle
Teilnehmerinnen wurden angewiesen, sich über Nacht und am Morgen vor
der Untersuchung an eine fettfreie Diät zu halten, um den Blutfettgehalt
zu minimieren, der die Tests stören
könnte.
Blut wurde zwischen 8 Uhr morgens und 2 Uhr nachmittags entnommen
und das Serum wurde sofort auf –20°C gefroren. Alle
Proben wurden innerhalb von zwei Wochen an das Biomedical Research
Institute in Rockville, Maryland, versandt, wo sie in flüssigem Stickstoff
bei –190°C gelagert
wurden.
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4. Ermittlung
von Brüchen
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Die
Frauen wurden alle 4 Monate durch eine Postkarte oder bei periodischen
klinischen Besuchen kontaktiert: die Nachuntersuchung auf den vitalen
Zustand und das Auftreten von Hüftbrüchen war
zu mehr als 99,7% vollständig.
Hüftbrüche wurden
durch eine Überprüfung von
voroperativen Röntgenaufnahmen
bestätigt.
3,3 Jahre im Durchschnitt, nachdem die Grundlinien-Röntgenaufnahmen
aufgenommen wurden, kehrten 7299 Frauen (79% von Überlebenden)
für die
Wiederholung von Seitenwirbelsäulenfilmen
zurück;
7238 Paare von Röntgenaufnahmen
wurden als für
die Einschätzung
von auftretenden Wirbelbrüchen
angemessen beurteilt. Wir bewerteten Röntgenaufnahmen auf Brüche unter
Verwendung der quantitativen Formmessung, wie beschrieben in Black
et al., J. Bone Miner. Res.. 10:890 (1995). Eine Frau wurde als
einen eingetretenen Wirbelbruch aufweisend klassifiziert, wenn irgendeine
Wirbelhöhe
um ≥ 20%
und ≥ 4 mm
zwischen der Grundlinien- und Nachuntersuchungs-Röntgenaufnahme
abnahm. Siehe National Osteoporosis Foundation Working Group on
Vertebral Fractures, J. Bone Miner. Res. 10:518 (1995). Diejenigen,
die die Röntgenaufnahmen
bewerteten, hatten keine Kenntnis der Ergebnisse der Serumtests
der Teilnehmerinnen.
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5. Auswahl
von Fall- und Kohortenproben
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Unter
Verwendung der Fall-Kohorten-Methode, die in Prentice, R.L., Biometrika,
73:1 (1986), beschrieben ist, und ohne Frauen, die die Hormonersatztherapie
bei der Grundlinie verwendeten, wählten wir willkürlich Serumproben
von 133 Teilnehmerinnen aus, die anschließend einen ersten Hüftbruch
erlitten, und 138 von Teilnehmerinnen, die auftretende Wirbelbrüche hatten.
Wir wählten
auch eine willkürliche
Stichprobe von 359 Frauen aus der Kohorte aus, einschließlich 12
Frauen, die einen anschließenden
Hüftbruch
hatten, und 14, die anschließende
Wirbelbrüche
hatten. Für
die Hüftbruchanalysen
schlossen wir Kontrollen aus (n = 4), die Hüftbrüche vor dem Grundlinienbesuch
erlitten hatten; für
die Wirbelbruchanalysen schlossen wir Kontrollen aus (n = 8), die
keine Nachuntersuchungs-Röntgenaufnahme
hatten oder deren Grundlinien- oder Nachuntersuchungs-Röntgenaufnahme
für die
Formmessung technisch ungeeignet war.
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6. Biochemische
Analysen
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Wir
bestimmten die Stabilität
von ausgewählten
Arten von Hormonmessungen bei 51 Frauen nach den Wechseljahren durch
Testen von Spiegeln bei der Grundlinie und wieder nach 3,5 Jahren
Lagerung bei –190°C. Korrelationen
(alle signifikant bei P < 0,001)
zwischen den zwei Messungen waren folgendermaßen: Nebenschilddrüsenhormon
im mittleren Bereich (r = 0,99), 25(OH)Vitamin D (r = 0,88), Testosteron
(r = 0,99) und Östron
(r = 0,98). Es bestanden wenig, falls überhaupt, Abfälle der
Mittelwerte für
diese Substanzen. Ein immunradiometrischer Test (IRMA) auf das Nebenschilddrüsenhormon
stand nicht zur Verfügung,
wenn die Grundlinienmessungen durchgeführt wurden; die Korrelation
zwischen durch IRMA gemessenen Spiegeln und durch das Mittelbereichsverfahren
war 0,78.
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Alle
Tests wurden in gemischten Serien von Fällen und Kontrollen, über die
Bruchgeschichte einer Teilnehmerin unwissend, durchgeführt. Proben
wurden direkt von der Lagerung zum Analyselabor ohne Auftauen gesandt.
Anfangspläne
forderten die Analyse von Östrol-,
aber nicht Östradiolspiegeln.
Nach dem Beenden der ersten Serie von Tests fügten wir Östradiol zum Meßfeld hinzu
und führten
diese Messungen in 89 Hüftbruchfällen, 96
Wirbelbruchfällen
und 204 Frauen, die keine Art von Bruch hatten, durch.
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Geschlechtshormone
und Geschlechtshormon bindendes Globulin (SHBG) wurden von Endocrine Sciences
in Calabasas Hills, Kalifornien, getestet. Östradiol und Östron wurden
durch einen Radioimmuntest nach der Extraktion und 1H2O-Säulentrennung gemessen. Die
Variabilität
zwischen den Tests für Östradiol
lag im Bereich von 8% bis 12,5% und von 6,2% bis 7,0% für Östron. Die
untere Grenze der Nachweisbarkeit war 5 pg/ml für Östradiol. Gesamtes Testosteron
wurde durch einen Radioimmuntest nach der Extraktion und Al2O3-Säulenchromatographie mit einer
Variabilität
zwischen den Tests von 6,1% bis 13,4% gemessen. Die Bindungskapazität von SHBG
wurde direkt in Serum unter Verwendung eines Verdrängungsverfahrens
mit einer Variabilität
zwischen den Tests von 4,1% bis 14,4% gemessen. Die Konzentration
von freiem Testosteron wird aus einem Ammoniumsulfat-Ausfällungsverfahren
bestimmt, wie in Furuyama et al., Steroids 16:415 (1970); und Mayes,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 28:1169 (1968), beschrieben. Die Variabilität zwischen
den Tests lag im Bereich von 10,7% bis 15,5%.
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Calciotrope
Hormone wurden vom UCSF Calciotropic Hormone Reference Laboratory
in San Francisco, Kalifornien, getestet. Das intakte Nebenschilddrüsenhormon
wurde durch einen Radioimmuntest mit einer Variabilität unter
den Tests von 5,2% und einer Variation zwischen den Tests von 8,5%
gemessen. Wir maßen 25(OH)Vitamin
D und 1,25(OH)2Vitamin D unter Verwendung
von Radioimmuntest-Verfahren mit einer Variabilität unter
den Tests von 6,6% für
beide und Variabilitäten
zwischen den Tests von 15% bzw. 24,4%. Die Kreatininspiegel wurden
unter Verwendung eines automatisierten Chemieanalysators gemessen.
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7. Datenanalyse
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Wir
analysierten Hormon- und Vitaminspiegel als kontinuierliche Variablen
durch ungefähre
Quintile und, wenn relevant, als zweiteilige Variablen (oberhalb
oder unterhalb der Nachweisschwelle). Wir verwendeten logistische
Modelle, die vom SAS Institute in Cary, North Carolina, entwickelt
wurden, um die Beziehung zwischen Vorhersagefaktoren und Wirbelbrüchen zu
analysieren, und proportionale Gefahrmodelle, die die Fall-Kohorten-Stichprobenkonstruktion
berücksichtigen
(Epicure, Hirosoft International, Seattle, WA), um die Beziehung
zwischen Vorhersagefaktoren und Hüftbruch zu analysieren. Alle
Analysen wurden auf Grundlinienalter und -gewicht eingestellt und
sind als relative Risiken (als Chancenverhältnisse oder Gefahrenverhältnisse
angenähert)
mit 95% Vertrauensintervallen angegeben. Wir schätzten den Anteil von Brüchen, der
verschiedenen Hormonspiegeln zugeschrieben wurde, mit Standardverfahren
ab, die von Browner, Am. J. Epidermiol. 123:143 (1986), beschrieben
wurden. Wir verglichen die hinsichtlich Alter eingestellte Knochenmasse
in verschiedenen Gruppen unter Verwendung von allgemeinen linearen
Modellen.
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8. Ergebnisse
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Tabelle
1 legt die Daten dar, die hinsichtlich der Eigenschaften von Teilnehmerinnen
gesammelt wurden, die auftretende Hüft- oder Wirbelbrüche erlitten. Tabelle
1 Eigenschaften
von Teilnehmerinnen mit auftretenden Hüftbrüchen, auftretenden Wirbelbrüchen und
Kontrollen mit keinem Ergebnis
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Die
Daten zeigen, daß Teilnehmerinnen,
die auftretende Hüft-
oder Wirbelbrüche
erlitten, älter
waren, weniger wogen, wahrscheinlicher Raucher waren und eine geringere
Knochenmasse als die Kontrollen hatten.
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Etwa
eine von drei (81 von 247) Frauen in der willkürlichen Stichprobe der Kohorte
hatte nicht nachweisbare Östradiolspiegel
(< 5 pg/ml). Die
Daten hinsichtlich des relativen Risikos, die auf Gewicht und Alter eingestellt
waren, sind in nachstehender Tabelle 2 dargelegt. Tabelle
2 Hinsichtlich
Alter und Gewicht eingestellte Zusammenhänge zwischen Hormon- und Vitaminspiegeln
und Risiko von Hüftbruch
und Wirbelbruch
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Die
Daten demonstrieren, daß Frauen
mit nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln
ein 2,5-fach größeres Risiko
für Hüftbruch
und für
Wirbelbruch hatten als Frauen, die meßbare Spiegel dieses Hormons
aufwiesen. Wir schätzen,
daß 33%
von Hüftbrüchen und
32% von Wirbelbrüchen
in dieser Kohorte mit nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln zusammenhingen.
Die Daten scheinen eine Schwellenabnahme im Risiko, die mit Östradiolkonzentrationen ≥ 5 pg/ml verbunden
ist, widerzuspiegeln. Frauen mit Gesamtöstradiolspiegeln von 5 bis
10 pg/ml hatten ein 62% niedrigeres Risiko für Hüftbrüche (Gefahrenverhältnis =
0,38; 0,20 bis 0,72) und ein 57% niedrigeres Risiko für Wirbelbrüche (Chancenverhältnis =
0,43; 95% Vertrauensintervall 0,25 bis 0,76) als Frauen mit Spiegeln
unterhalb 5 pg/ml.
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Höhere Spiegel
von SHBG wurden mit steigendem Risiko für Hüft- und Wirbelbrüche in Zusammenhang
gesehen. Nach dem Einstellen auf das Alter wurde jede Erhöhung im
SHBG von 1,0 μg/dl
mit einer 1,44-fachen (1,16 bis 1,80) Steigerung des Risikos für Hüftbruch
und einer 1,65-fachen (1,30 bis 2,10) Steigerung des Risikos für Wirbelbruch
in Zusammenhang gesehen. Für
Hüftbruch
schien dieser Effekt teilweise durch das Gewicht vermittelt zu werden.
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In
einer willkürlichen
Stichprobe der Kohorte hatten 26% (63 von 244) sowohl einen nicht
nachweisbaren Östradiolspiegel
als auch einen SHBG-Spiegel ≥ 1 μg/dl; diese
Frauen hatten ein 14-fach größeres Risiko
für Hüftbruch
(95% Vertrauensintervall; 3,0 bis 62) und ein 12-fach (3,3 bis 41)
größeres Risiko
für Wirbelbruch
als andere Frauen. Die Einstellung auf das Gewicht stumpfte diese
Zusammenhänge
etwas für
sowohl Hüftbruch
(Gefahrenverhältnis
= 6,9; 1,5 bis 32) als auch Wirbelbruch (Chancenverhältnis =
7,9; 2,2 bis 28) ab. Die Zusammenhänge zwischen Östradiol,
SHBG und auftretenden Wirbelbrüchen
waren in den Teilgruppen von Frauen, die einen Wirbelbruch bei der
Grundlinie hatten, und denjenigen, die dies nicht hatten, ähnlich. Das
zuzuschreibende Risiko für
die 26% von Frauen mit dieser Kombination war 60% für Hüftbrüche und
64% für
Wirbelbrüche.
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Die
Daten von Tabelle 2 hinsichtlich Wirbelbrüchen werden durch die in nachstehender
Tabelle 3 dargelegten Daten erweitert. Tabelle
3 Vorhersagefaktoren
für Wirbelbruch:
Mehrvariablenmodelle*
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Die
Daten von Tabelle 2 zeigen, daß Frauen
mit Östronwerten
im niedrigsten Quintil (≤ 1,4
ng/dl) ein niedrigeres Risiko für
Wirbelbruch hatten als Frauen mit höheren Spiegeln. Obwohl Frauen
mit niedrigerem Östron
gewöhnlich
niedrigere Östradiolspiegel
hatten, war die Korrelation zwischen den Spiegeln von Östron und Östradiol
mäßig (r =
0,57) und niedrige Spiegel an Östron
blieben mit einem verringerten Risiko für Wirbelbruch nach der Einstellung
auf die Östradiolspiegel
in Zusammenhang, wie in Tabelle 3 gezeigt.
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Frauen,
deren 1,25(OH)
2Vitamin-D-Spiegel im niedrigsten
Quintil (≤ 23
pg/ml [≤ 55,2
pm/L]) lag, hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für Hüftbruch
(Gefahrenverhältnis
= 2,1; 1,2 bis 3,5), wie in nachstehender Tabelle 4 gezeigt. Tabelle
4 Vorhersagefaktoren
für Hüftbruch:
Mehrvariablenmodelle*
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Dieser
Zusammenhang blieb nach dem Einstellen auf Östradiol- und SHBG-Spiegel signifikant
(Gefahrenverhältnis
= 2,2; 1,0 bis 4,8). Eine weitere Einstellung auf Serumkreatinin
machte keinen Unterschied (Gefahrenverhältnis = 2,3; 1,0 bis 5,2).
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Nach
dem Ausschluß von
Frauen, die Vitamin-D-Ergänzungen
nahmen, waren die Spiegel von 25(OH)Vitamin D (Mittelwert ± SD) in
Proben, die von Januar bis Juni genommen wurden, signifikant höher (28,4 ± 10,2
ng/ml [83,6 ± 25,5
nm/L]) als von Juli bis Dezember (25,5 ± 10,4 ng/ml [63,6 ± 25,9
nm/L], P < 0,01).
Es bestanden keine signifikanten Unterschiede, wenn die Spiegel
von Vitamin D im April – September mit
den im Oktober – März gewonnenen
verglichen wurden. Es bestanden keine statistisch signifikanten
Zusammenhänge
zwischen niedrigen Serumspiegeln von 25(OH)Vitamin D und dem Risiko
für Hüft- oder
Wirbelbrüche (siehe
Tabelle 2), selbst nach Einstellung auf Monat, Jahreszeit oder Klinik,
oder ob die Frauen, die Vitamin-D-Ergänzungen nahmen, eingeschlossen
waren oder nicht.
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Das
Hinzufügen
der Knochenmasse zu Mehrvariablenmodellen von Hormonen und dem Risiko
für Bruch
schwächten
nur geringfügig
die Stärke
des Zusammenhangs zwischen Östradiol,
SHBG und dem Risiko für
Hüft- oder
Wirbelbruch. Siehe Tabellen 3 und 4. Das Einstellen auf die Knochenmasse
hatte keine wesentliche Wirkung auf die Stärke des Zusammenhangs zwischen
1,25(OH)2Vitamin D und Hüftbruch oder zwischen Östron und
Wirbelbruch.
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Die
kombinierten Daten geben an, daß die
Risiken für
Hüft- und
Wirbelbrüche
bei Frauen über
dem Alter 65 beträchtlich
zunehmen, wenn die Serumkonzentrationen von Östradiol unterhalb 5 pg/ml,
der Nachweisgrenze des Tests, liegen. Etwa ein Drittel von auftretenden
Hüft- und
Wirbelbrüchen
können
diesen äußerst niedrigen Östradiolspiegeln
zugeschrieben werden. Frauen mit geringfügig höheren Östradiolspiegeln im Bereich
von 5 bis 10 pg/ml hatten ein viel niedrigeres Risiko für diese
Brüche.
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Frauen
mit nicht nachweisbaren Konzentrationen an Östradiol hatten auch eine niedrigere
Knochenmasse. Die Einstellung auf die Fersenbeinknochenmasse dämpfte jedoch
das erhöhte
Risiko für
Bruch nur mäßig. Dies
deutet darauf hin, daß der
Zusammenhang zwischen sehr niedrigen Östradiolspiegeln und dem Risiko
für Bruch
zumindest teilweise von der Knochenmasse unabhängig ist.
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Die
SHBG-Spiegel übten
auch eine starke und unabhängige
Wirkung auf die Risiken für
Hüft- und
Wirbelbrüche
aus. Frauen mit SHBG-Konzentrationen ≥ 1,0 μg/dl und nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln
hatten mehr als ein siebenfach größeres Risiko für Hüft- und
Wirbelbruch als Frauen mit niedrigeren SHBG- und höheren Östradiolspiegeln.
SHBG bindet im Kreislauf befindliches Östradiol eifrig, so daß erhöhte SHBG-Spiegel
mit einer verringerten Bioverfügbarkeit
von Östradiol
verbunden wären.
Folglich können
die Konzentrationen von bioverfügbarem Östradiol
noch stärker
mit Brüchen
in Zusammenhang stehen als die Spiegel an Gesamtöstradiol, die wir in dieser
Untersuchung maßen.
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Beispiel 2
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Dieses
Beispiel demonstriert einen Vergleich der Wirkungen der Verabreichung
von verschiedenen Mengen an Östrogen
unter Verwendung eines 7-tägigen
transdermalen Östrogentherapiesystems
auf die Verhinderung des Knochenverlusts bei Frauen nach den Wechseljahren.
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1. Verfahren
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Gesunde
Frauen nach Gebärmutterentfernung,
45–65
Jahre alt, 1–5
Jahre nach der Menopause, mit einer Grundlinien-Knochenmineraldichte
(BMD), gemessen durch Doppelenergie-Röntgenstrahlabsorptiometrie
(DEXA) bei L2-L4 innerhalb 2,5 S.D. des Mittelwerts für normale
Frauen, die weniger als 45 Jahre alt sind, kamen in Frage. Die Personen
wurden zufällig
auf 1 bis 4 Dosen von Östradiol
TTS (Pflaster von 6,5, 12,5, 15 und 25 cm2,
die 0,025, 0,05, 0,06 bzw. 0,1 mg/Tag Östradiol abgaben) oder Placebo
gesetzt. Ein Pflaster pro Woche wurde am Unterleib für die Dauer
des 2-jährigen
Versuchs getragen. Die BMD bei L2–L4, am Oberschenkelhals und
Unterarm, Serumosteocalcin (OST) und das Urin-Desoxypyridinolin-Vernetzungs/Kreatinin-Verhältnis (DPD)
wurden alle 6 Monate gemessen. Die Ergebnisse nach 18 Monaten Behandlung
werden dargestellt.
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2. Ergebnisse
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176
Frauen, mittleres Alter 51,2 Jahre, wurden aufgenommen. Insgesamt
103 Personen vollendeten 18 Monate Behandlung. Der Verlust an BMD
wurde durch alle Dosen zu allen Zeitpunkten verhindert. Nach 18 Monaten
hatten mit Placebo behandelte Patientinnen eine mittlere prozentuale Änderung
der Lenden-BMD von –0,7±4,1 gegenüber 3,6±4,7, 3,2±3,1, 3,0±3,6 und
4,8±5,5
für die
Gruppen mit 0,025, 0,05, 0,06 bzw. 0,1 mg/Tag (alle Unterschiede
p < 0,05 gegenüber Placebo).
Nach 12 Monaten waren die OST-Spiegel von der Grundlinie
in allen Gruppen mit aktiver Behandlung gefallen (prozentuale Änderungen
von –30,4±42,9, –17,9±50,7, –13,0±37,6 bzw. –26,9±29,8;
alle Unterschiede p < 0,05
gegenüber
Placebo +27,6±60,4).
DPD fiel auch von der Grundlinie nach 12 Monaten in allen Gruppen
mit aktiver Behandlung (Änderungen
von –5,8±3,4, –6,0±8,5, –5,1±7,4 bzw. –1,8±10,8 nMol/mMol).
Drei der vier aktiven Behandlungen waren von Placebo signifikant
verschieden. DPD fiel jedoch auch bei den mit Placebo behandelten
Personen.
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3. Schlußfolgerungen
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Transdermales Östradiol
von sowohl derzeit verfügbaren
Stärken
von CLIMARA® TTS
(0,05 und 0,1 mg/Tag) sowie von CLIMARA® TTS
mit niedriger Dosis und 6,5 cm2, das 0,025
mg/Tag abgibt, verhindert den Knochenverlust nach den Wechseljahren.
Es wird erwartet, daß ein
CLIMARA® TTS
Pflaster, das 10–15 μg pro Tag
abgibt, Wirkungen auf den Skelettknochenverlust haben würde.
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Beispiel 3
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Das
folgende Beispiel und die folgenden Daten demonstrieren die Korrelation
zwischen dem Serumöstradiolspiegel
und dem Verlust an Knochenmineraldichte. Das Beispiel demonstriert
auch die Wirksamkeit der Verwendung einer ultraniedrigen Dosis von
exogenem Östrogen,
um den Verlust an Knochenmineraldichte zu verringern.
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1. Experimentelle
Population
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Die
Personen waren Teilnehmerinnen an der Studie von Osteoporosebrüchen (SOF),
deren Einzelheiten in Beispiel 1 beschrieben wurden. Diese Studie
basiert auf einer willkürlich
als Stichprobe genommenen Teilkohorte von 261 SOF-Teilnehmerinnen,
denen Blut entnommen wurde und die eine technisch angemessene Fersenbein-BMD,
gemessen sowohl bei der Grundlinienuntersuchung als auch bei der
Nachuntersuchung 1993–94,
hatten. Unter diesen hatten 241 Frauen technisch angemessene Hüftknochenmineraldichtemessungen
sowohl im Jahr 2 der Untersuchung 1990 als auch bei der Nachuntersuchung
1993–94.
Die Endergebnisse basieren auf Teilkohorten von 231 und 218 Frauen
mit vollständigen
Fersenbein- bzw. Hüft-BMD-Abtastpaaren,
die nicht die aktuelle Verwendung der Östrogenersatztherapie während der
Grundlinienbefragung angaben. Die Probengrößen für die einzelnen Tests variieren
aufgrund von fehlenden Werten. Die Probengrößen sind auch für Östradiol
kleiner als für
andere Tests, da wir Östradiol
zum Satz von Tests eine gewisse Zeit, nachdem die Studie in Gang
war, hinzufügten.
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2. Messungen
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Beim
Grundlinienbesuch 1986–1988
wurde ein detaillierter Fragebogen ausgegeben, in dem die Personen
zur aktuellen oder vorherigen Verwendung von Östrogen, Kalzium und Multivitaminen,
die Vitamin D enthielten, befragt wurden. Die Personen wurden untersucht,
um Größen- und
Gewichtsmessungen zu erhalten.
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Die
Fersenbeinknochenmasse wurde unter Verwendung von Ein-Photon-Absorptiometrie bei
der Grundlinie und bei einem Nachuntersuchungsbesuch 1993–1994 nach
einem Durchschnitt von 5,9 Jahren gemessen. Die Knochendichte der
Hüfte und
ihrer Teilbereiche wurde unter Verwendung von dualer Röntgenstrahlabsorptiometrie
bei einem zweiten Besuch 1988–1990
unter 82% der ursprünglichen
Kohorte, die überlebte,
gemessen. Die wiederholte Hüftknochendichte
wurde bei der Nachuntersuchung 1993–1994 nach einem Durchschnitt
von 3,5 Jahren gemessen. Die mittleren Variationskoeffizienten (CV)
von 1,2% zwischen den Zentren für
sowohl das Fersenbein als auch den Oberschenkelhals wurden unter
Verwendung von mehreren Messungen an Personalmitgliedern, die jeden
Ort besuchten, gemessen. Wirbelsäulen-Knochendichtemessungen
wurden nicht an einer ausreichenden Anzahl von Personen durchgeführt, um
die Aufnahme in diese Studie zu rechtfertigen.
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3. Serumproben
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Bei
der Grundlinienuntersuchung wurde zwischen 8:00 morgens und 2:00
nachmittags Blut entnommen und die Sera bei –20°C gelagert. Innerhalb von zwei
Wochen wurden die Proben zum Biomedical Research Institute (Rockville,
MD) versandt und in flüssigem
Stickstoff bei –190°C gelagert.
1994 wurden die Sera für
ausgewählte
Teilnehmerinnen aufgetaut und auf Spiegel von im Kreislauf befindlichen
Hormonen und anderen biochemischen Messungen getestet. Labors, die
die Tests durchführten,
waren über
den Bruchzustand der Teilnehmerin unwissend.
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Die
Stabilität
von ausgewählten
Hormonmessungen über
die Zeit wurde bei 51 Frauen durch Testen von Spiegeln der Grundlinie
und erneutes Testen wieder nach 3,5 Jahren Lagerung bei –190°C bestimmt.
Die Korrelationen zwischen den Meßpaaren waren folgendermaßen: Östron (r
= 0,98), gesamtes Testosteron (r = 0,99), Nebenschilddrüsenhormon
des mittleren Bereich s(r = 0,99) und 25(OH)D (r = 0,88). Alle Korrelationen waren
bei p < 0,001 signifikant.
Zu dem Zeitpunkt, zu dem die Grundlinienmessungen durchgeführt wurden, stand
ein immunradiometrischer Test auf PTH nicht zur Verfügung. Die
Korrelation zwischen PTH (IRMA) und dem mittleren Bereich in den
Proben, gemessen nach 3,5 Jahren Lagerung, war 0,78. Die mittleren
Hormonspiegel unterschieden sich zwischen den zwei Proben nicht
wesentlich.
-
4. Biochemische
Tests
-
Die
Serumkonzentrationen von Östradiol, Östron und
gesamtem Testosteron wurden durch einen Radioimmuntest gemessen.
Die Bindungskapazität
von Geschlechtshormon bindendem Globulin wurde unter Verwendung
eines Verdrängungsverfahrens
gemessen. Die Spiegel von freiem Testosteron wurden als Produkt
des gesamten Testosterons und des Prozentsatzes an nicht durch SHBG
gebundenem Steroid, wie aus einem Ammoniumsulfat-Ausfällungsverfahren
bestimmt, berechnet. Intaktes Nebenschilddrüsenhormon, 25(OH)D und 1,25(OH)
2D wurden durch einen Radioimmuntest gemessen.
Die Präzision
für alle
Tests ist in Tabelle 5 zusammen mit Beschreibungsdaten über die
Mittelwerte und Standardabweichungen sowie die Quartilbereiche für jedes
Hormon angegeben. Tabelle
5 Beschreibungsdaten über biochemische
Tests
-
5. Statistische
Analysen
-
Alle
biochemischen Variablen außer Östradiol
wurden durch Quartile und als kontinuierliche Variablen analysiert.
Da 36% von Östradiolspiegeln
geringer waren als der minimale Nachweisspiegel (5 pg/ml), wurden die Östradiolwerte
in vier Gruppen unterteilt, indem die nicht nachweisbaren Spiegel
als niedrigste Kategorie festgelegt wurden und die restlichen nachweisbaren
Spiegel in Tertile unterteilt wurden. Die Östradiolkategorien werden in
den Tabellen der Einfachheit halber als Quartile angegeben. Für kontinuierliche
Modelle wurden den nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln Nullwerte
zugewiesen.
-
Eine
lineare Regressionsanalyse wurde verwendet, um den Zusammenhang
zwischen Hormonspiegeln und der jährlichen prozentualen Änderung
der BMD, wobei auf Alter und Gewicht eingestellt war, zu analysieren.
Die Ergebnisse für
die jährliche
absolute Änderung
der BMD und einschließlich
des klinischen Orts als gleichzeitiges quantitatives Merkmal waren ähnlich und
sind nicht dargestellt. Zusammenhänge zwischen den Hormonspiegeln
und dem Knochenverlust waren für
den Oberschenkelhals schwächer
und für
die trochanterischen Bereiche im Vergleich zur ganzen Hüfte ähnlich und
daher stellen wir die Ergebnisse nur für den gesamten Hüftknochenverlust
dar. Die hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellte mittlere prozentuale Änderung
der BMD und 95% Vertrauensintervalle wurden durch Quartile von jedem
Hormon unter Verwendung des Verfahrens der kleinsten Quadrate berechnet
und ein Test auf einen Trend über
die Quartile (Einstellung auf Alter und Gewicht) wurde verwendet,
um die statistische Signifikanz zu beurteilen. Der Zusammenhang
zwischen kontinuierlichen Hormonspiegeln und der jährlichen
prozentualen Änderung
der BMD sind als normierte Betakoeffizienten angegeben, die den
Unterschied der jährlichen
prozentualen Änderung
der BMD pro Standardabweichungssteigerung im Spiegel jedes Hormons
darstellen.
-
Mehrvariablenmodelle
wurden konstruiert, um festzustellen, welche biochemischen Variablen
unabhängige
Vorhersagefaktoren für
den Knochenverlust waren, nach dem Kontrollieren auf Spiegel anderer
Hormone. Da die Östradiol-
und Östronspiegel
in dieser Kohorte mäßig korreliert
sind (r = 0,64), wurden diese Variablen nur in separaten Modellen
analysiert.
-
6. Ergebnisse
-
Die
Eigenschaften der in dieser Studie verwendeten zufälligen Teilstichprobe
sind in Tabelle 2 dargelegt und unterschieden sich nicht wesentlich
von denjenigen der Kohorte, von der die Probe gewonnen wurde. Das
Durchschnittsalter von Frauen in dieser Teilstichprobe war 71,3
Jahre. Der mittlere jährliche
Knochenverlust war ungefähr
1,5 Prozent vom Fersenbein und 0,5 Prozent von sowohl der gesamten
Hüfte als
auch vom Oberschenkelhals. Tabelle
6 Eigenschaften
von Teilnehmerinnen in der Fersenbeinknochenverlust-Kohorte
Eigenschaft | Fersenbeinknochenverlust-Kohorte,
biochemische Probe |
Anzahl | 231 |
Alter,
Jahre, Mittelwert (SD) | 71,3
(4,8) |
Gewicht,
kg, Mittelwert (SD) | 68,1
(11,7) |
Aktuelle
Kalziumergänzungen,
n(%) | 102
(44,2) |
Aktuelle
Vitamin-D-Ergänzungen,
n(%) | 100
(44,1) |
Diätkalzium,
mg/Tag, Mittelwert (SD) | 687
(390) |
Körperliche
Aktivität,
kcal/Woche, Mittelwert (SD) | 1698
(1791) |
Fersenbein-BMD,
g/cm2, Mittelwert (SD) | 0,409
(0,088) |
Gesamthüfte-BMD,
g/cm2, Mittelwert (SD) | 0,765
(0,124) |
Oberschenkelhals-BMD,
g/cm2, Mittelwert (SD) | 0,658
(0,108) |
Wirbelsäulen-BMD,
g/cm2, Mittelwert (SD) | 0,850
(0,154) |
Fersenbeinknochenverlust,
%/Jahr, Mittelwert (SD) | 1,48
(1,80) |
Gesamthüftenknochenverlust,
%/Jahr, Mittelwert (SD) | 0,49
(1,49) |
Oberschenkelhalsknochenverlust,
%/Jahr, Mittelwert (SD) | 0,50
(1,70) |
-
Die
Zusammenhänge
von Hormonen mit der Fersenbein-BMD-Änderung sind in Tabelle 7 angegeben. In
hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellten linearen Regressionsmodellen
war nur SHBG ein signifikanter Vorhersagefaktor des Fersenbeinknochenverlusts. Tabelle
7 Zusammenhänge von
Hormonen mit eingestellter* Fersenbein-BMD-Änderung Jährliche
mittlere prozentuale Änderung
der BMD (95% Cl)
-
Frauen
mit SHBG-Spiegeln im höchsten
Quartil (≥ 2,4 μg/dl) erfuhren
zweimal so viel Fersenbeinknochenverlust jährlich (mittlere Änderung
= –2,2
Prozent; 95% Cl = –2,9%, –1,6%) im
Vergleich zu Frauen mit Spiegeln im niedrigsten Quartil (< 1,1 μg/dl; mittlere Änderung
= –1,2%; –1,6%, –0,7). Dieser
Zusammenhang blieb selbst nach Einstellung auf Spiegel von Serumöstradiol, Östron und
Testosteron stark signifikant (p < 0,002).
Trends in Richtung von erhöhtem
Fersenbeinknochenverlust mit abnehmenden Hormonspiegeln sind für alle Geschlechtssteroide
ersichtlich (siehe Tabelle 7), aber keiner war statistisch signifikant.
Es bestand ein umgekehrter statistischer Zusammenhang einer Grenzlinie
(p < 0,10) zwischen
Serumöstronkonzentrationen, modellhaft
dargestellt als kontinuierliche Variable, und dem Fersenbeinknochenverlust.
-
Die
Daten hinsichtlich der Zusammenhänge
von Hormonen mit der Gesamthüft-BMD-Änderung
(siehe Tabelle 8) demonstrieren, daß niedrigere Spiegel von sowohl Östron als
auch Östradiol
mit einem höheren Hüftknochenverlust
signifikant in Zusammenhang standen. Tabelle
8 Zusammenhänge von
Hormonen mit eingestellter* Gesamthüft-BMD-Änderung Jährliche
mittlere prozentuale Änderung
der BMD (95% Cl)
-
Nach
dem Einstellen auf Alter und Gewicht erfuhren beispielsweise Frauen
mit Östradiolspiegeln
von 10 pg/ml oder höher
eine geringfügige
Zunahme der Knochenmasse während
der Nachuntersuchung (mittlere jährliche Änderung
= 0,1 Prozent; –0,5, –0,7), während Frauen
mit Östradiolspiegeln
unterhalb 5 pg/ml die obigen mittleren Raten von Hüftknochenverlust
erfuhren (mittlere jährliche Änderung
= –0,8
Prozent; –1,2, –0,3).
-
Die
Untersuchung der durchschnittlichen jährlichen prozentualen Änderung
der Hüftknochendichte durch
Quartile von Testosteronspiegeln deutete auf eine Schwelle hin:
Frauen mit Gesamttestosteronspiegeln von 26 ng/dl oder höher (höchstes Quartil)
erfuhren eine durchschnittliche jährliche prozentuale Änderung
von nur –0,1
% (–0,5%,
0,3%) im Vergleich zu –0,6%
(–0,8%, –0,4%) unter
Frauen mit unterhalb 26 ng/dl (Quartile 1 bis 3 kombiniert). Dieser
Unterschied war statistisch signifikant (p < 0,05). Eine Steigerung des Hüftknochenverlusts über Quartile
von SHBG wurde beobachtet, obwohl dieser Trend in hinsichtlich Alter
und Gewicht eingestellten Regressionsmodellen nicht statistisch
signifikant war (P = 0,27).
-
In
einem Mehrvariablenmodell mit SHBG-, Östradiol- und Testosteronspiegeln
zusätzlich
zu Alter und Gewicht standen niedrigere Gesamttestosteron- und höhere SHBG-Konzentrationen
unabhängig
mit einer Änderung
der Hüft-BMD
in Zusammenhang. Die Daten sind in Tabelle 9 angegeben. Tabelle
9 Mehrvariablenmodell:
Geschlechtshormone, SHBG und Gesamthüftknochenverlust Differenz
in prozentualer Änderung
der Hüft-BMD*
-
Da
es eine beträchtliche
Anzahl von Frauen gab, die keine Östradiolmessungen hatten, war
es unklar, ob sich der signifikante Zusammenhang zwischen SHBG und
Hüftknochenverlust
im Mehrvariablenmodell aus der Einstellung auf andere Hormonspiegel
ergab oder ob ein stärkerer
Zusammenhang zwischen SHBG und Knochenverlust in dieser Teilkohorte
von Frauen bestand. Daher wurde der hinsichtlich Alter und Gewicht
eingestellte Zusammenhang zwischen SHBG und Hüftknochenverlust unter Frauen
erneut untersucht, die Östradiolmessungen
hatten, und wurde als statistisch signifikant festgestellt. Siehe
Tabelle 9.
-
Wenn
es als kontinuierliche Variable ausgedrückt wurde, stand Östradiol
nicht signifikant mit einer Änderung
der Hüft-BMD
entweder vor oder nach der Einstellung auf Testosteron und SHBG
in Zusammenhang. Der Test auf den Trend über Quartile von Östradiol
blieb jedoch nach dem Kontrollieren auf Pegel von SHBG und Testosteron
signifikant, wohingegen der Trend über Östronquartile von Grenzliniensignifikanz
war (p < 0,06).
-
Nur
25(OH)D-Spiegel waren während
der Winterzeit (Januar – Juni)
im Vergleich zum Rest des Jahres (Juli – Dezember) signifikant unterschiedlich,
mit Mittelwerten von 24,0 während
des Winters und 26,9 ansonsten (p = 0,01). Es bestanden keine signifikanten
Unterschiede in den Spiegeln von calciotropen Hormonen, wenn Messungen
verglichen wurden, die von Mai bis Oktober durchgeführt wurden,
im Vergleich zu November bis April.
-
Keines
der calciotropen Hormone oder der Kalziumspiegel stand signifikant
mit der Änderung
der Fersenbein-BMD nach dem Kontrollieren auf Alter und Gewicht
in Zusammenhang. Siehe Tabelle 7. Dies blieb selbst nach der Einstellung
auf die Jahreszeit (Juli – Dezember
gegenüber
Januar – Juni)
und Klinik und nach entweder Einstellung auf oder Ausschluß von aktuellen
Benutzern von Kalzium oder Multivitaminen, die Vitamin D enthielten,
gültig.
-
Niedrigere
Spiegel an 25(OH)D standen signifikant mit einem erhöhten Hüftknochenverlust
in Zusammenhang. Siehe Tabelle 9. Frauen mit 25(OH)D-Spiegeln im höchsten Quartil
(≥ 32 pg/ml)
erfuhren eine jährliche
mittlere Änderung
im BMD von –0,1
Prozent (–0,5,
0,3) im Vergleich zu –0,7
(–1,1, –0,4) unter
Frauen mit 25(OH)D-Spiegeln im niedrigsten Quartil (< 21 pg/ml). Dieser
Trend blieb nach Einstellung auf Klinik, Jahreszeit und Verwendung
von Kalzium und Multivitaminen, die Vitamin D enthielten, signifikant.
-
Es
bestand kein konsistenter Zusammenhang zwischen den Nebenschilddrüsenhormon-
(PTH) Spiegeln und dem Knochenverlust von einem Ort. Siehe Tabellen
7 und B. Die Untersuchung des Trends über Quartile von PTH zeigt
ein unübliches
Muster mit einem größeren Hüftknochenverlust
für PTH-Spiegel im zentralen
Bereich (zweites und drittes Quartil) und weniger Knochenverlust
unter Frauen mit extremeren Werten (niedrigstes und höchstes Quartil).
-
7. Schlußfolgerung
-
Die
Daten demonstrieren, daß niedrigere
Spiegel von Serumöstrogenen
signifikant mit einem erhöhten
Hüftknochenverlust
bei älteren
Frauen selbst nach Kontrolle auf Alter, Gewicht und Spiegel an SHBG
und Testosteron in Zusammenhang stehen. Tatsächlich erfuhren Frauen mit Östradiolspiegeln
von 10 pg/ml oder höher
im Durchschnitt eine kleine Zunahme der Knochenmasse während der
Nachuntersuchung (mittlere jährliche Änderung
= 0,1 %; 95% Cl = –0,5,
0,7), während
Frauen mit nicht nachweisbaren Östradiolspiegeln
(< 5 pg/ml) Knochen
von der Hüfte
mit der Rate von fast einem Prozent pro Jahr verloren (–0,8%; –1,2, –0,3). Da der
Knochenverlust ein wichtiger Risikofaktor für einen Hüftbruch bei älteren Frauen
sein kann, deuten diese Feststellungen darauf hin, daß selbst
mäßige Steigerungen
der Spiegel von im Kreislauf befindlichen Hormonen bei der Verringerung
von Raten von Knochenverlust und -brüchen wirksam sein können.
-
Die
SHBG-Konzentrationen standen stark mit sowohl Fersenbein- als auch
Hüftknochenverlust
unabhängig
vom Alter, Gewicht und von Geschlechtshormonspiegeln in Zusammenhang.
SHBG bindet Serumöstradiol
und Testosteron mit großer
Affinität
und dieser Zusammenhang kann ein erhöhtes Risiko für Knochenverlust
mit abnehmenden Spiegeln von bioverfügbaren Geschlechtshormonen
widerspiegeln. Die Stärke
dieses Zusammenhangs selbst nach der Einstellung auf Spiegel von
Serumöstradiol
und Testosteron läßt jedoch darauf
schließen,
daß andere
Einflüsse
von SHBG auf den Knochen vorliegen können.
-
Niedrigere
25(OH)D-Spiegel stehen mit einem schnelleren Knochenverlust von
der Hüfte,
aber nicht vom Fersenbein in Zusammenhang. Vorherige Ergebnisse
von Querschnittsstudien wurden gemischt: zwei Studien haben festgestellt,
daß Frauen
nach den Wechseljahren mit geringeren 25(OH)D-Spiegeln eine geringere
Knochenmineraldichte aufweisen (siehe Villareal, J. Clin. Endocrin.
Metab. 72(3):628–634
(1991); Martinez et al., Calcified Tissue International 55(4):253–256 (1994)),
aber mindestens eine weitere Querschnittsstudie stellte keinen signifikanten
Zusammenhang zwischen 25(OH)D und der Knochenmineraldichte am distalen Radius,
am mittleren Radius oder an der Lendenwirbelsäule fest (siehe Tsai et al.,
Calcified Tissue International 40(5):241–243 (1987)). Die Studie von
Tsai et al. hatte jedoch einen breiten Altersbereich (33–94) und
berichtete nicht separat Zusammenhänge für ältere Frauen.
-
Die
PTH-Spiegel standen nicht mit dem Knochenverlust vom Fersenbein
oder von der Hüfte
in unserer Studie in Zusammenhang. Dies galt selbst nach Einstellung
auf Jahreszeit und Ausschluß von
Frauen, die Kalzium- oder Vitamin-D-Ergänzungen
nahmen.
-
Diese
Studie ist eine voraussichtliche Studie, die vielmehr Änderungsraten
der Knochenmasse als Querschnitts-Knochenmassenmessungen mißt. Serumproben
wurden vor der Messung der Änderung
der Knochenmasse erhalten. Die Probengröße war beträchtlich größer als bei den meisten anderen
verwandten Studien und die Personen wurden von einer Kohorte von älteren Frauen
genommen, die in vier separaten Gemeinden in den Vereinigten Staaten
lebten.
-
Abschließend demonstrieren
die Ergebnisse, daß SHBG
und endogene Östrogene
wichtige ausschlaggebende Faktoren für den Knochenverlust bei älteren Frauen
sind. Niedrigere 25(OH)D-Spiegel stehen mit einem schnelleren Knochenverlust
von der Hüfte,
aber nicht vom Fersenbein in Zusammenhang. PTH und andere calciotrope
Hormone beeinflussen den Knochenverlust bei älteren Frauen nicht signifikant.
-
Beispiel 4
-
Das
folgende Beispiel und die folgenden Daten demonstrieren die Korrelation
zwischen Serumöstradiolspiegeln
und der Knochendichte.
-
1. Experimentelle Population
-
Personen
in dieser Analyse waren Teilnehmerinnen an der Studie von Osteoporosebrüchen (SOF),
die in Beispiel 1 beschrieben ist.
-
Alle
9704 SOF-Teilnehmerinnen wurden in 1 der klinischen Zentren während des
Grundlinienbesuchs 1986–1988
befragt und untersucht. Bei diesem Besuch wurden detaillierte Daten über vom
Arzt diagnostizierte medizinische Zustände und vergangene Medikationen
gesammelt. Wir erhielten normierte Beurteilungen von Größe, Gewicht
und Stärke.
Wir maßen
die BMD des Fersenbeins und des proximalen Drittels des Radius unter
Verwendung von Ein-Photon-Absorptiometrie.
Seitliche Röntgenaufnahmen
der Brust- und Lendenwirbelsäule
wurden erhalten. Serumproben wurden von jeder Teilnehmerin gesammelt.
-
Die
Teilnehmerinnen füllten
jährlich
Fragebögen
aus und hatten 3 zweijährliche
Nachuntersuchungsbesuche in der Klinik. Beim ersten Nachuntersuchungsbesuch
(durchgeführt
während
1988–1990)
maßen
wir die BMD des proximalen Endes des Oberschenkelhalses während Doppelenergie-Röntgenstrahlabsorptiometrie
(DXA). Die Einzelheiten dieser Meßverfahren und Qualitätskontrollprozeduren
für die
Densitometrie sind in Steiger et al., Bone Miner. Res. 7:625–632 (1992),
beschrieben.
-
2. Serumproben
und biochemische Tests
-
Alle
Teilnehmerinnen wurden angewiesen, sich über Nacht an eine fettfreie
Diät zu
halten und den Blutfettgehalt am Morgen der Untersuchung zu minimieren,
der die Tests stören
würde.
Blut wurde zwischen 8 h morgens und 2 h nachmittags entnommen und
das Serum wurde bei –20°C eingefroren.
Innerhalb von 2 Wochen wurden alle Proben zum Biomedical Research
Institute (Rockville, MD) versandt, wo sie in flüssigem Stickstoff (ungefähr –190°C) gelagert
wurden. Die Langzeitstabilität
dieser Proben wurde durch Vergleichen von Östradiolergebnissen, die nach
2 Wochen Lagerung bei –20°C erhalten
wurden, mit denjenigen, die nach 3,5 Jahren Lagerung bei –190°C erhalten
wurden, bestimmt; für
51 Proben war der Korrelationskoeffizient 0,94 und die Mittelwerte
(±SD)
waren 11,8 (9,0) nach 2 Wochen und 10,9 (9,0) nach 3,5 Jahren.
-
In
der untersuchten anfänglichen
Kohorte standen biochemische Tests unter Verwendung von Grundlinienserum
von 400 willkürlich
ausgewählten
Teilnehmerinnen zur Verfügung.
Für diese
Analyse schlossen wir Frauen, für
die wir keine Messungen von Serumöstradiol (n = 134) hatten,
und diejenigen, die die aktuelle Verwendung von systemischer Östrogentherapie
(n = 39) angaben, aus; 247 Frauen blieben für die aktuelle Analyse verfügbar.
-
Die
folgenden biochemischen Analysen wurden für jede Person durchgeführt: calciotrope
Faktoren umfaßten
Kalzium, 25-Hydroxyvitamin D, 1.25-Dihydroxyvitamin D und Nebenschilddrüsenhormon;
Wachstumsfaktoren umfaßten
insulinartigen Wachstumsfaktor-1 und insulinartigen Wachstumsfaktor
bindendes Protein 3; Knochenbildungsmarker umfaßten knochenspezifische
alkalische Phosphatase und Osteocalcin; Geschlechts- und Nebennierenhormone
umfaßten Östradiol, Östron, Testosteron
(gesamt und frei), SHBG, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS); andere
Endokrintests umfaßten
Schilddrüsenstimulation
(TSH). Verfahren für
diese biochemischen Analysen sind in Reginster et al., Calcif. Tissue
Intl. 51:340–343
(1992), beschrieben. Die Immuntests für Östradiol wurden vom Endocrine
Sciences Laboratory (Tarzana, CA) durchgeführt, das einen sehr empfindlichen
Test mit einer unteren Nachweisgrenze von 5 pg/ml venrwendete.
-
Um
unsere Feststellungen in einer unabhängigen Kohorte zu überprüfen, maßen wir
Grundlinienserumöstradiol
von einer zweiten willkürlichen
Stichprobe von 222 SOF-Teilnehmerinnen, die dieselben Einschluß- und Ausschlußkriterien
wie die anfängliche
Analysestichprobe erfüllten.
Die Serumöstradiolmessungen
in der zweiten Kohorte wurden am Corning Nichols Institute (San
Juan Capistrano, CA) durchgeführt,
das einen sehr empfindlichen Test mit einer unteren Empfindlichkeitsgrenze
von 2 pg/ml verwendete. Die Ergebnisse von 22 Proben mit geteiltem
Serum, die an den 2 Bezugslabors gemessen wurden, zeigten ähnliche
Ergebnisse (Korrelationskoeffizient = 0,9, Steigung 1,3).
-
3. Ermittlung von Wirbelverformung
-
Die
Röntgenaufnahmen-Formmessung
wurde verwendet, um die vorherrschende Wirbelverformung an der Grundlinie
zu diagnostizieren; Kriterien für
die vorherrschende Verformung waren > 3 SD-Verringerung in entweder der Vorder-,
Mittel- oder Hinterwirbelhöhe
von mindestens 1 Wirbel. Siehe Black et al., J. Bone Miner. Res.
10:890–902
(1995).
-
4. Statistische
Analysen
-
Die
Analysen wurden am SOF Coordinating Center an der Universität von Kalifornien,
San Francisco, durchgeführt.
-
In
der ersten Stichprobe (n = 247) wurden die Frauen auf der Basis
ihres Serumöstradiolspiegels
in 4 Gruppen geschichtet: in 1 Schicht wurden alle Frauen mit nicht
nachweisbarem Östradiol
(< 5 pg/ml, n =
81, 32,8%) aufgenommen; die restlichen Frauen wurden in 3 ungefähr gleiche
Gruppen auf der Basis von Östradiolspiegeln
von 5–6
pg/ml, 7–9
pg/ml und 10–25
pg/ml geschichtet; die Anzahl von Personen in diesen Schichten war
55 (22,3%), 63 (25,5%) und 48 (19,4%). In der zweiten (Überprüfung) Stichprobe
(n = 222) wurden dieselben Serumöstradiol-Trennpunkte
verwendet; der Anteil von Personen in diesen Schichten war 25,2%, 27,5%,
24,8% und 22,5%.
-
Die
Ergebnisse wurden untersucht, wobei auf das Gewicht und Alter der
Personen eingestellt wurde. Da das Gewicht und der BMI stark korreliert
sind und da das Gewicht die stärkere
Beziehung mit dem BMD zeigt. Siehe Bauer, et al., Ann. Intern. Med.
118:657–665
(1993). Wir wählten
das Gewicht für
die Aufnahme in die anschließenden
Modelle aus. Wir werteten dann den möglichen Beitrag von gleichzeitigen
quantitativen Merkmalen durch zunächst Untersuchen von Variablen,
die wir als potentielle Vorhersagefaktoren für die Knochendichte oder den
Osteoporosebruch betrachteten, aus. Wenn irgendeine potentielle
Verwirrung einen konsistenten Trend (Analyse von Varianz mit Test
auf linearen Trend) über
die Schichten von Östradiol
zeigte, bewerteten wir ferner ihre Wirkungen in Mehrvariablenmodellen,
für die
Ergebnisse die Knochendichte an den vier interessierenden Skelettestellen
waren. Diese Modelle umfaßten
das Alter, den Klinikort und Serumöstradiol sowie die Kandidatenvorhersagevariable.
Wenn die Kandidatenvariable in den meisten dieser Modelle beibehalten
wurde, wurde sie als Verwirrung betrachtet. Wir fügten auch
zum Modell die Greifkraft und aktuelles Rauchen hinzu, da diese
Variablen sich in unseren früheren
Studien als Vorhersagefaktoren für
BMD (siehe Bauer et al., Ann. Intern. Med. 118:657–665 (1993))
und Bruch (siehe Cummings et al., N. Engl. J. Med. 332;767–773 (1995))
erwiesen haben.
-
Unter
Verwendung der Varianzanalyse wurde die eingestellte mittlere BMD
für jede
Schicht von Östradiol
berechnet. Der Dunnett-Test wurde verwendet, um die statistische
Signifikanz des Unterschiedes zwischen der eingestellten BMD der
niedrigsten Schicht (nicht nachweisbares Östradiol) gegenüber jeder
der 3 höheren
Schichten zu bestimmen. Das logistische Regressionsmodell wurde
verwendet, um das mehrfach eingestellte Chancenverhältnis (OF)
und die Vertrauensintervalle von 95% für das Risiko für eine vorherrschende Wirbelverformung
für jede
der 3 höheren
Schichten von Östradiol
gegenüber
der untersten Schicht zu berechnen. Die Analysen wurden unter Verwendung
von SAS (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.
-
5. Personeneigenschaften
nach Östradiolspiegel
-
Die
klinischen Messungen der Frauen in dieser Studie sind in Tabelle
10 dargelegt. Tabelle
10 Klinische
und Laborwerte, gemessen bei 247 älteren Frauen, die nach dem
Serumöstradiolspiegel
gruppiert waren
-
Im
Durchschnitt waren die Frauen in dieser Studie etwa 72 Jahre alt
(Tabelle 10). Das durchschnittliche Östradiol variierte mit dem
Alter; diejenigen, die 65–74
Jahre alt waren, hatten durchschnittliches (SD) Östradiol von 5,8 (5,1) pg/ml
im Vergleich zu 6,3 (4,9) pg/ml für diejenigen ≥ 80 Jahre.
Die Größe unterschied
sich über
die Östradiolschichten
nicht. Das Körpergewicht
war unter Frauen in der höchsten Östradiolschicht
statistisch signifikant höher.
Biochemische Tests, die keine großen oder konsistenten Unterschiede über die Östradiolschichten
zeigten, umfaßten
calciotrope Faktoren, Wachstumsfaktoren, knochenspezifische alkalische Phosphatase
und DHEAS (Ergebnisse nicht gezeigt). Östron und gesamtes Testosteron
waren bei Frauen mit den höchsten Östradiolspiegeln
im Vergleich zu jenen mit nicht nachweisbarem Östradiol etwa zweifach höher. Verschiedene
Variablen, einschließlich
jener, die das Körpergewicht
betrafen, prägten
eine konsistente Differenz über
die Östradiolschichten.
Osteocalcin war gewöhnlich
bei höheren Östradiolspiegeln
niedriger; die höchste
Schicht war 10,9% niedriger als die niedrigste (nicht nachweisbar)
Schicht von Östradiol.
Da sie auch einen Unterschied über
die Östradiolschichten
und ziemlich konsistente Beziehungen zu den 4 BMD-Ergebnissen zeigten,
wurden das Gewicht und SHBG in das Modell zusammen mit dem Alter,
der Greifkraft und dem aktuellen Rauchen aufgenommen.
-
Die
hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellte Grundlinien-BMD aller
vier Skelettstellen zeigte einen ähnlichen Trend, bei höheren Östradiolspiegeln
höher zu
sein. Im Vergleich zu Frauen mit < 5
pg/ml Serumöstradiol
hatten diejenigen mit Spiegeln von 10–25 pg/ml eine statistisch
signifikant größere mittlere
BMD an allen Skelettstellen; der Unterschied war 4,6%, 6,1 %, 5,8%
und 7,1% für
die gesamte Hüfte,
das Fersenbein, den proximalen Radius und die Wirbelsäule (p < 0,05 für jeden
Vergleich). Nach mehrfacher Einstellung blieb der Unterschied statistisch
signifikant: 5,7%, 6,3%, 6,5% und 6,9% für die gesamte Hüfte, das
Fersenbein, den proximalen Radius und die Wirbelsäule.
-
Die
Frauen in der Überprüfungsstudie
zeigten ähnliche
Eigenschaften zu den Frauen in unserer anfänglichen Studie, einschließlich Serumöstradiolspiegeln. Ähnliche
Zusammenhänge
zwischen dem Serumöstradiolspiegel
und der BMD wurden in der Überprüfungskohorte
gefunden. Die hinsichtlich Alter und Gewicht eingestellte BMD an
allen vier Skelettstellen zeigte einen Trend ähnlich der ursprünglichen
Kohorte. Im Vergleich zu Frauen, die < 5 pg/ml Serumöstradiol hatten, hatten diejenigen
mit Spiegeln von 10–25
pg/ml eine 4,9%, 9,6%, 7,3% und 6,8% größere BMD an der gesamten Hüfte, am
Fersenbein, am proximalen Radius und an der Wirbelsäule. Nach
mehrfacher Einstellung blieb der Unterschied statistisch signifikant:
3,8%, 7,0%, 5,4%, 6,9% größere BMD
an der gesamten Hüfte,
am Fersenbein, am proximalen Radius und an der Wirbelsäule.
-
Von
Frauen in der niedrigsten Östradiolschicht
(< 5 pg/ml) hatten
30% ≥ 1 vorherrschende
Wirbelverformungen im Gegensatz zur geringeren Häufigkeit in den anderen drei
Schichten, die im Bereich von 7–19% lagen.
Nach Alter- und Gewichtseinstellung waren vorherrschende Wirbelverformungen
60% weniger wahrscheinlich unter Frauen mit Östradiolspiegeln zwischen 5
und 25 pg/ml im Vergleich zu jenen, die nicht nachweisbare Östradiolspiegel
hatten (OR = 0,4, 95% Vertrauensintervall (Cl) 0,2–0,8); dieses
Verhältnis
wurde durch die mehrfache Einstellung minimal beeinflußt (OR =
0,4, Cl 0,2–0,7).
In der Überprüfungskohorte
fanden wir keinen Trend in Richtung eines Zusammenhangs zwischen
dem Östradiolspiegel
und dem Vorherrschen einer Wirbelverformung; die Häufigkeit
war über
alle Schichten ähnlich
und lag im Bereich von 15% bis 19%.
-
6. Schlußfolgerungen
-
Die
Daten demonstrieren, daß Serumöstradiolspiegel
unterhalb 5 pg/ml für
die Skelettgesundheit bei älteren
Frauen schädlich
sind. Nach Alters- und Gewichtseinstellung zeigen die Daten, daß Frauen
mit Östradiol < 5 pg/ml wesentlich
weniger BMD an allen Skelettstellen hatten. Außerdem zeigen die Daten, daß Osteocalcin,
ein Indikator für
die Knochenumwandlung, gewöhnlich
bei Frauen mit niedrigeren Serumöstradiolspiegeln
höher ist.
Somit üben
niedrige Östradiolspiegel
klinisch bedeutende Wirkungen auf das Skelett einer älteren Frau
aus. Eine wahrscheinliche Erklärung
besteht darin, daß Östradiol,
wenn es in niedrigen Konzentrationen vorliegt, die Skelettumbildung
reduziert, sowohl eine bessere Qualität als auch Masse des Knochens ermöglicht und
dadurch die Bruchraten verringert.
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Der
Unterschied der BMD, den wir beobachteten, war wesentlich und entsprach
etwa 0,4 Standardabweichungen (SD) selbst nach Einstellung auf mehrere
Faktoren. Es würde
erwartet werden, daß dieser
Unterschied das Risiko für
Hüftbruch
um 30% verringert (unter der Annahme von 1,0 SD = 0,11 g/cm2 und 1,0 SD-Differenz = RR 2,8). Unter Verwendung
von ähnlichen
Berechnungen schätzen
wir, daß vom
Wirbelsäulendichtevorteil,
der mit Serumöstradiol
von 10–25
pg/ml verbunden ist, äquivalent
zu etwa 0,4 SD, erwartet werden würde, daß er das Risiko für einen
Wirbelsäulenbruch
um 23% verringert (unter der Annahme von 1,0 SD = 0,17 g/cm2 und 1,0 SD-Differenz = RR 2,1).
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Östron wurde
umfangreich als Vorhersagefaktor für die Skelettgesundheit unter
Frauen nach den Wechseljahren untersucht. Es wurde festgestellt,
daß die
BMD mit den Serumöstronspiegeln
sowohl bei weißen
als auch schwarzen Frauen querschnittsmäßig in Beziehung steht (siehe
Cauley et al., Am. J. Epid. 139:1035–1046 (1994)). Diese Studie
war jedoch begrenzt, da die Östradiolspiegel
bei mehr als der Hälfte
der Frauen unterhalb der Nachweisgrenze lagen. Östron sagte vorkommende Hüftbrüche nicht
voraus. Bei Frauen nach den Wechseljahren ist Östron quantitativ das vorherrschende Östrogen
und wird hauptsächlich
durch Umwandlung von Nebennieren-Androstendion erzeugt. Östradiol
wird durch Reduktion von Östron
und durch Aromatisierung des Eierstock- und Nebennierentestosterons
erzeugt, welches von der Umwandlung von Androstendion und DHEA abgeleitet
wird. (Siehe Cauley et al., Am. J. Epid. 139:1035–1046 (1994)).
Die Daten zeigen eine relativ hohe Korrelation zwischen den Serumspiegeln
von Östron
und Östradiol
sowohl in der anfänglichen Stichprobe
(r = 0,65) als auch in der Überprüfungsstichprobe
(r = 0,78). Von Östradiol,
nicht Östron, wird
angenommen, daß es
das Effektorhormon am Kernrezeptor ist. (Siehe Grodin et al., J.
Clin. Endo. Metab. 36:207–214
(1973)). Östradiol
ist auch 4- bis 10-mal leistungsfähiger als Östron. Daß Östradiol das Hauptgeschlechtssteroidhormon
war, das eine starke, konsistente und positive Beziehung zum Skelettergebnis
hatte, konnte daher erwartet werden.
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Östradiol
konnte vorteilhafte Skeletteffekte durch verschiedene mögliche Mechanismen
erzeugen: es verringert die Aktivierung von metabolischen Knocheneinheiten;
es bekämpft
die Stimulation der Knochenresorption durch das Nebenschilddrüsenhormon;
es kann das Überleben
von Osteoblasten über
lokale Zytokine oder andere Wachstumsfaktoren verstärken; es
verbessert sowohl die Effizienz der gastrointestinalen Kalziumabsorption
als auch der renalen Kalziumkonservation. Einige oder alle dieser
Wirkungen können
auf sehr niedrige Östradiolspiegel
reagieren. Unsere Daten unterstützen
auch die Wirkung von Östradiol
auf die Verringerung des Knochenumsatzes. Indirekt konnte Östradiol
den Knochen durch das Körpergewicht
beeinflussen, aber unsere Daten stellten auf das Körpergewicht
ein und fanden dennoch einen starken Zusammenhang.
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In
der Vergangenheit wurde die Studie der Wirkungen von Östradiol
durch unempfindliche Tests behindert. Nur sehr empfindliche und
genaue Verfahren können
zwischen niedrigen (< 30
pg/ml) und sehr niedrigen (< 5
pg/ml) Östradiolspiegeln
unterschieden. Wenige kommerzielle Labors stellen Östradioltests
bereit, die untere Nachweisgrenzen unterhalb 20 pg/ml haben. Der
Mangel an solchen empfindlichen Tests kann andere daran gehindert
haben, diese Zusammenhänge
zu finden. Die Auswirkung einer niedrigen gegenüber einer sehr niedrigen Erzeugung
von endogenem Östradiol
ist fein und könnte
viele Jahre dauern, um Unterschiede in der BMD zu zeigen. Unsere
Querschnittsdaten deuten darauf hin, daß Östradiolspiegel mit der Alterung nach
dem Alter von 65 Jahren nicht abnehmen.
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Unsere
Ergebnisse deuten auf einen Schutzeffekt von niedrigen Spiegeln
von Östradiol
gegen eine niedrige Knochenmasse und Knochenbruch hin; dieser Effekt
ist konsistent, da er für
eine Knochendichte an verschiedenen Skelettstellen, für Knochenverlust
an der Hüfte
und am Fersenbein und für
ein Wirbelsäulenbruchrisiko
beobachtet werden kann. Diese Feststellungen wurden unter Verwendung
eines sehr empfindlichen Östradioltests
eines anderen Labors reproduziert. Die vorteilhaften Skeletteffekte
von Östradiol
bei den Älteren
treten bei Spiegeln auf, von denen vorher angenommen wurde, daß sie keine
physiologische Auswirkung haben.
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Die
vorangehende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele und Beispiele
erläutert
die vorliegende Erfindung und soll nicht als deren Begrenzung aufgefaßt werden.
Die Erfindung ist durch die folgenden Ansprüche definiert.