ES2240645T3 - Nuevos derivados de pirazina o sus sales, composiciones farmaceuticas que contienen estos derivados o sus sales e intermedios utilizados en su preparacion. - Google Patents
Nuevos derivados de pirazina o sus sales, composiciones farmaceuticas que contienen estos derivados o sus sales e intermedios utilizados en su preparacion.Info
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Abstract
Un derivado de pirazina representado por la siguiente fórmula general: donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido monofosfórico, difosfórico o trifosfórico protegido o no protegido; R3, R4, R5 y R6 que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo azido, un grupo hidroxilo o amino sustituido o no sustituido protegido o no protegido o R4 y R6, tomados juntos, representan una unidad de enlace; A representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno; n representa 0 o 1; e Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NH, o una sal del mismo siempre que se excluya el caso en el que R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R5 representan un átomo de hidrógeno; R4 y R6 representan un grupo hidroxilo sustituido o no sustituido protegido o no protegido; A representa un átomo de oxígeno; n representa 0; e Y representa un átomo de oxígeno.
Description
Nuevos derivados de pirazina o sus sales,
composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados o sus
sales e intermedios utilizados en su preparación.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazina novedosos o sales de los mismos, a una composición
farmacéutica que los contiene, y a la producción de los intermedios
de los mismos.
En cuanto a los agentes antivirales utilizados
clínicamente hoy, se puede hacer referencia al aciclovir y la
vidarabina para controlar el herpes virus, al ganciclovir y el
foscarnet para controlar el citomegalovirus, y al interferón etc.
para controlar el virus de la hepatitis. Adicionalmente, la
prevención por medio del uso de vacunas está ampliamente adoptada
frente al virus de la influenza, y también se pueden utilizar para
este fin compuestos de bajo peso molecular tales como hidrocloruro
de amantadina y ribavirina. Adicionalmente, también se utiliza desde
hace poco zanamivir.
Por otra parte, en cuanto a la actividad
antiviral de los análogos de nucleósidos y nucleótidos que tienen un
anillo de pirazina como base, por ejemplo, se ha informado hasta
ahora que los compuestos con la siguiente fórmula general:
donde R^{7} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo metilo o C_{10}H_{21}, tienen actividad
antiviral. No obstante, este tipo de compuestos no muestra
"actividad Visna virus" [Nucleosides & Nucleotides, Vol.
15, Núms. 11 y 12, páginas 1849-1861 (1996);
Nucleosides & Nucleotides, Vol. 17, Núm. 5, páginas
875-893 (1998)]. Adicionalmente, no se ha informado
hasta ahora sobre análogos de nucleósidos y nucleótidos que tengan
un anillo de pirazina sustituido con un grupo
carbamoilo.
En cuanto a los problemas de la amantadina, que
no es eficaz contra la influenza de tipo B aún cuando es eficaz
contra la influenza de tipo A, se puede mencionar debido a su
mecanismo de acción, que pueden aparecer virus resistentes, que
ocasiona alteraciones nerviosas, etc. Por otra parte, aunque la
ribavirina muestra una actividad inhibidora de la polimerasa y es
eficaz contra la influenza de tipo A y de tipo B, no manifiesta un
efecto clínico suficiente cuando es utilizada oralmente.
Así, se desea desarrollar un agente antiviral que
tenga un efecto preventivo de la infección frente a diversos virus y
especialmente el virus de la influenza y que manifieste un efecto
terapéutico.
En PCT/JP99/04429 (WO00/10569), se mencionan
derivados de carbamoilo heterocíclicos que contienen nitrógeno
representados mediante la siguiente fórmula general [22]:
donde el anillo A representa un
anillo de pirazina, pirimidina, piridazina o triazina sustituido o
no sustituido, R^{23} representa O u OH, R^{24} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo, y la
línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace, y
las sales de los mismos, que son útiles como agente antiviral.
Aunque se hace mención en la solicitud de patente del procedimiento
para producir los compuestos representados por la fórmula general
[22] y de los intermedios utilizados para la producción, no existe
descripción en la solicitud de patente antes mencionada sobre la
utilidad de los derivados de fluoropirazina de la presente solicitud
de patente como intermedios de producción para el compuesto
representado por la fórmula general [22]. Se describe que, entre los
compuestos de fórmula general [22], aquellos en los que el
sustituyente del anillo de pirazina es un átomo de flúor, es decir
los compuestos representados por la siguiente fórmula general
[23]:
donde el anillo A' es un anillo de
pirazina, y R^{23}, R^{24} y la línea discontinua tienen los
mismos significados que antes, tienen una fuerte actividad
anti-virus de la influenza y son excelentes como
agente
antiviral.
Con el propósito de resolver los problemas
mencionados antes, los autores de la presente invención han llevado
a cabo estudios extensos. Como resultado, se ha encontrado que un
derivado de pirazina representado por la siguiente fórmula general
[1]:
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo ácido monofosfórico, difosfórico o trifosfórico
protegido o no protegido; R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} que
pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, un grupo azido, un grupo hidroxilo o amino
sustituido o no sustituido, protegido o no protegido, o R^{4} y
R^{6}, tomados juntos, representan una unidad de enlace; A
representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno; n representa 0 o
1; e Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo
NH,
siempre que se excluya el caso en el que R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{2}
representa un átomo de hidrógeno; R^{3} y R^{5} representan un
átomo de hidrógeno; R^{4} y R^{6} representan un grupo hidroxilo
sustituido o no sustituido, protegido o no protegido; A representa
un átomo de oxígeno; n representa 0; e Y representa un átomo de
oxígeno,
o una sal mismo tiene una excelente actividad
antiviral. Basándose en este descubrimiento, se ha completado la
presente invención.
Adicionalmente, también se ha encontrado que un
derivado de fluoropirazina representado por la siguiente fórmula
general [21]:
donde R^{21} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metilo halogenado, un grupo
metilo sustituido con un grupo mercapto protegido o no protegido, un
grupo formilo, un grupo nitrilo, un grupo carbonilo halogenado o un
grupo hidroximetilo, aminometilo, carbamoilo o carboxilo protegido o
no protegido; R^{22} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo o amino protegido o no protegido, un
grupo nitro, un grupo azido o un grupo fenilsulfanilo,
fenilsulfinilo o fenilsulfonilo sustituido o no sustituido; siempre
que se excluyan el caso en el que R^{21} es un grupo carbamoilo o
un grupo carbamoilo sustituido con un grupo acilo y R^{22} es un
grupo hidroxilo y el caso en el que R^{21} es un átomo de
hidrógeno y R^{22} es un átomo de
hidrógeno,
o una sal del mismo es un excelente intermedio
para la producción industrial del derivado de
fluoropirazino-carboxamida que es un intermedio
representado por la fórmula general [1] en el que R^{1} es un
átomo de flúor. Basándose en este descubrimiento, se ha completado
la presente invención.
Adicionalmente, también se ha encontrado que el
derivado de fluoropirazina representado por la fórmula general [21]
o una sal del mismo es un excelente intermedio para la producción
industrial del derivado de
fluoropirazino-carboxamida representado por la
fórmula general [23] que tiene actividad antiviral. Basándose en
estos descubrimientos, se ha completado la presente invención.
Más abajo, se detallará la presente
invención.
Según se utiliza en esta memoria, los
significados de los siguientes términos son los siguientes, a menos
que se definan de otro modo. El término "átomo de halógeno"
representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo; "grupo metilo halogenado" representa un grupo
metilo halogenado mono-, di- o tri-sustituido tal
como fluorometilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo,
diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y similares; "grupo
carbonilo halogenado" representa un grupo fluorocarbonilo,
clorocarbonilo, bromocarbonilo o yodocarbonilo; "grupo alquilo
inferior" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
pentilo y similares; "grupo alcoxi inferior" representa un
grupo alcoxi C_{1}-C_{5} tal como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi,
pentiloxi y similares; "grupo
alcoxi(inferior)carbonilo" representa un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo tal
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo,
isobutoxi-carbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y similares;
"grupo alquil(inferior)-amino"
representa un grupo mono- o
di-alquil(C_{1}-C_{5})amino
tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino,
dietilamino, metiletilamino y similares; "grupo
halógeno-alquilo inferior" representa un grupo
halógeno-alquilo C_{1}-C_{5} tal
como fluorometilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo,
trifluorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo,
tricloroetilo, cloropropilo y similares; "grupo alquenilo
inferior" representa un grupo alquenilo
C_{2}-C_{5} tal como vinilo, alilo y similares;
"grupo cicloalquilo" representa un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y similares; "grupo arilo" representa
un grupo fenilo, un grupo naftilo o similar; y "grupo
heterocíclico" representa un grupo heterocíclico de 4 a 6
miembros o fusionado que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un
átomo de azufre, tal como azetidinilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tiatriazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
piranilo, morfolinilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotienilo, naftotienilo, benzofurilo, isobenzofurilo, cromenilo,
indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo, ftalidinilo, isocromanilo, cromanilo,
indolinilo, isoindolinilo, benzoxazolilo, triazolipiridilo,
tetrazolopiridazinilo, tetrazolopirimidinilo, tiazolopiridazinilo,
tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, benzimidazolilo,
benzotiazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazinilo,
quinuclidinilo y similares.
En los casos en los que el compuesto de la
presente invención y los intermedios de producción de los mismos
tienen un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo amino, un
grupo carbamoilo o un grupo carboxilo, esos sustituyentes pueden ser
protegidos con grupos protectores conocidos.
Los términos "grupo ácido monofosfórico",
"grupo ácido difosfórico" y "grupo ácido trifosfórico"
representan grupos de la siguiente fórmula general:
donde k es 1, 2 y 3,
respectivamente.
En cuanto a los grupos protectores del grupo
ácido monofosfórico, del grupo ácido difosfórico y del grupo ácido
trifosfórico, se puede hacer referencia a todos los grupos
utilizables convencionalmente para la protección de los grupos ácido
fosfórico. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen grupos
alquilo inferiores tales como metilo, ciclopropilmetilo,
t-butilo,
etan-1,2-diilo y similares; grupos
halógenoalquilo inferiores tales como
2,2,2-tricloroetilo,
2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo,
2,2,2-tribromometilo y similares; grupos
aciloalquilo inferiores tales como 1-acetiletilo y
similares; grupos cianoalquilo inferiores tales como
2-cianoetilo y similares; grupos
alquil(inferior)sulfonilalquilo inferiores tales como
2-metilsulfoniletilo y similares; grupos
arilsulfonilalquilo inferiores tales como
2-fenilsulfoniletilo y similares; grupos alquenilo
tales como alilo y similares; grupos arilo tales como fenilo,
o-hidroxifenilo, o-clorofenilo,
p-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo,
p-nitrofenilo,
2-dimetilamino-4-nitrofenilo,
2-t-butilfenilo,
2-clorometil-4-nitrofenilo,
o-fenileno y similares; grupos aralquilo inferiores
tales como bencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrofeniletilo y similares; grupos
heterocíclicos tales como 8-quinolilo,
5-cloro-8-quinolilo
y similares; etc. Una o más clases de los grupos protectores
mencionados antes pueden ser utilizadas para la protección.
En cuanto al grupo protector del grupo carboxilo,
se puede hacer referencia a todos los grupos utilizables
convencionalmente para la protección del grupo carboxilo. Entre los
ejemplos de los mismos se incluyen los grupos alquilo inferiores
tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
1,1-dimetilpropilo, n-butilo,
t-butilo y similares; los grupos arilo tales como
fenilo, naftilo y similares; los grupos aralquilo inferiores tales
como bencilo, difenilmetilo, tritilo,
p-nitrobencilo, p-metoxibencilo,
bis(p-metoxifenil)metilo y similares;
los grupos acilalquilo inferiores tales como acetilmetilo,
benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo,
p-bromobenzoilmetilo,
p-metanosulfonilbenzoilmetilo y similares; los
grupos heterocíclicos que contienen oxígeno tales como
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrofuranilo y similares; los grupos
halógeno-alquilo inferiores tales como
2,2,2-tricloroetilo y similares; los grupos
alquil(inferior)sililalquilo tales como
2-(trimetilsilil)etilo y similares; los grupos aciloxialquilo
tales como acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo y
similares; los grupos heterocicloalquilo inferiores que contienen
nitrógeno tales como ftalimidometilo, succinimidometilo y similares;
los grupos cicloalquilo tales como ciclohexilo y similares; los
grupos alcoxi(inferior)alquilo inferiores tales como
metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo
y similares; los grupos aralcoxi(inferior)alquilo
inferiores tales como benciloximetilo y similares; los grupos
alquil(inferior)tioalquilo inferiores tales como
metiltiometilo, 2-metiltioetilo y similares; los
grupos ariltioalquilo inferiores tales como feniltiometilo y
similares; los grupos alquenilo inferiores tales como
1,1-dimetil-2-propenilo,
3-metil-3-butinilo,
alilo y similares; y los grupos sililo sustituidos con alquilo
inferior tales como trimetilsililo, trietilsililo,
triisopropilsililo, dietilisopropilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo,
difenil-metilsilio,
t-butilmetoxifenilsililo y similares.
En cuanto a los grupos protectores de los grupos
amino y alquil(inferior)amino, se puede hacer
referencia a todos los grupos utilizables convencionalmente para la
protección de los grupos amino. Entre los ejemplos de los mismos se
incluyen los grupos acilo tales como tricloroetoxicarbonilo,
tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
o-bromobenciloxicarbonilo, (mono, di- y
tri-)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo,
benzoilo, t-amiloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
4-(fenilazo)benciloxicarbonilo,
2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo,
1-adamantiloxicarbonilo,
8-quinoliloxicarbonilo y similares; los grupos
aralquilo inferiores tales como bencilo, difenilmetilo, tritilo y
similares; los grupos ariltio tales como
2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio
y similares; los grupos alcano- o aleno-sulfonilo
tales como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y
similares; los grupos
di-alquil(inferior)aminoalquilideno
inferiores tales como N,N-dimetilaminometileno y
similares; los grupos aralquilideno inferiores tales como
bencilideno, 2-hidroxibencilideno,
2-hidroxi-5-clorobencilideno,
2-hidroxi-1-naftilmetileno
y similares; los grupos alquilideno heterocíclicos que contienen
nitrógeno tales como
3-hidroxi-4-piridilmetileno
y similares; los grupos cicloalquilideno tales como
ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno,
2-etoxicarbonilciclo-pentilideno,
2-acetilciclohexilideno,
3,3-dimetil-5-oxociclohexilideno
y similares; los grupos di-aril o
di-aralquil(inferior)fosforilo tales
como difenilfosforilo, dibencilfosforilo y similares; los grupos
alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno tales como
5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ilmetilo
y similares; y los grupos sililo sustituidos con alquilo inferior
tales como el grupo trimetilsililo y similares.
En cuanto al grupo protector del grupo hidroxilo
y el grupo mercapto, se puede hacer referencia a todos los grupos
utilizables convencionalmente para la protección de los grupos
hidroxilo. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen los grupos
acilo tales como benciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-bromobenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
1,1-dimetil-propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, isobutiloxi-carbonilo,
difenilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo,
2,2,2-tribromometoxicarbonilo,
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo,
2-(fenilsulfonil)etoxi-carbonilo,
2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo,
2-furfuriloxicarbonilo,
1-adamantiloxicarbonilo,
viniloxi-carbonilo, aliloxicarbonilo,
S-benciltiocarbonilo,
4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo,
8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo,
cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo,
metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo y similares; los
grupos alquilo inferiores tales como metilo,
t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo y similares; los grupos
alquenilo inferiores tales como alilo y similares; los grupos
aralquilo inferiores tales como bencilo,
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo y
similares; los grupos heterocíclicos que contienen oxígeno y que
contienen azufre tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo y similares; los grupos
alcoxi(inferior)- y
alquil(inferior)tio-alquilo inferiores
tales como metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo,
2-metoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo y
similares; los grupos alcano- o aleno-sulfonilo
tales como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y
similares; los grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo,
trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo, difenilmetilsililo,
t-butilmetoxifenilsililo y similares; los grupos
arilo sustituidos tales como hidroquinona,
p-metoxifenol y similares; los grupos éter enólicos
tales como
(2-metil-3-oxo-1-ciclopenten-1-ilo)
y similares.
En cuanto a los grupos protectores del grupo
carbamoilo, se puede hacer referencia a todos los grupos utilizables
convencionalmente para la protección del grupo carbamoilo. Entre los
ejemplos de los mismos se incluyen los grupos aralquilo inferiores
tales como bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo y similares; los grupos
alcoxi(inferior)alquilo tales como metoximetilo y
similares; los grupos aralcoxi inferiores tales como benciloximetilo
y similares; los grupos sililalcoxi(inferior)alquilo
inferiores tales como t-butildimetilsiloximetilo y
similares; los grupos alcoxi inferiores tales como metoxi y
similares; los grupos aralcoxi inferiores tales como benciloxi y
similares; los grupos alquil(inferior)tio tales como
metiltio, trifenilmetiltio y similares; los grupos
aralquil(inferior)tio tales como benciltio y
similares; los grupos sililo sustituidos tales como
t-butildimetilsililo y similares; los grupos arilo
tales como 4-metoxifenilo,
4-metoximetilfenilo,
2-metoxi-1-naftilo y
similares; los grupos acilo tales como tricloroetoxicarbonilo,
trifluoroacetilo, t-butoxi-carbonilo
y similares; etc.
En cuanto al sustituyente para el grupo hidroxilo
representado por R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Z^{2},
Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} que puede estar sustituido, se puede
hacer referencia a un grupo carboxilo protegido o no protegido, un
grupo alquilo inferior, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo arilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo
halógeno-alquilo inferior y un grupo heterocíclico.
Para la sustitución se pueden utilizar una o más clases
seleccionadas entre estos sustituyentes.
En cuanto al sustituyente del grupo amino
representado por R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Z^{2},
Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} que puede estar sustituido se puede
hacer referencia a los grupos carboxilo, hidroxilo, amino y
alquil(inferior)amino protegidos o no protegidos,
sustituidos, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo arilo, un
grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior y un grupo heterocíclico.
Para la sustitución se pueden utilizar uno o más sustituyentes
seleccionados entre los grupos antes mencionados.
En cuanto al sustituyente del grupo
fenilsulfanilo, el grupo fenilsulfinilo y el grupo fenilsulfonilo
representado por R^{22}, se puede hacer referencia a grupos
alquilo inferiores tales como metilo, etilo y similares.
En cuanto a las sales de los compuestos de
fórmulas generales [1] y [21], se puede hacer referencia a las sales
conocidas normalmente en el sitio del grupo alcalino tal como un
grupo amino, etc. y a las sales en el sitio del grupo ácido tal como
un grupo hidroxilo, un grupo fosforilo, un grupo carboxilo, etc.
Entre las sales en el sitio del grupo alcalino se incluyen, por
ejemplo, las sales con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; las sales con un
ácido orgánico tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido
cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares;
y las sales con un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares.
Entre las sales en el sitio del grupo ácido se incluyen las sales
con un metal alcalino tales como sodio, potasio y similares; las
sales con un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio y
similares; las sales de amonio; y las sales con bases orgánicas que
contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina,
tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
De las sales mencioonadas antes, se prefieren la
farmacológicamente aceptables.
En algunos casos, los compuestos de fórmulas
generales [1] y [21] y las sales de los mismos tienen isómeros tales
como isómeros ópticos, isómeros geométricos y tautómeros. En tales
casos, la presente invención implica esos isómeros, y adicionalmente
implica los productos solvatados, los hidratos y también las
diversas formas cristalinas.
De las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, las composiciones farmacéuticas preferibles son agentes
antivirales, y adicionalmente las composiciones antivirales
preferibles son agentes antivirales para controlar el virus de la
influenza, el virus RS, el virus del SIDA, el virus del papiloma, el
adenovirus, el virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis B,
el virus de la hepatitis C, el poliovirus, el echovirus, el
coxackievirus, el enterovirus, el rinovirus, el rotavirus, el virus
de la enfermedad de Newcastle, el virus de la parotiditis, el virus
de la estomatitis vesicular, y el virus de la encefalitis Japonesa.
En cuanto a los agentes antivirales adicionalmente preferibles se
puede hacer referencia a aquellos contra rotavirus, virus RS y virus
de la influenza. En cuanto a uno aún más preferible, se puede hacer
referencia al agente antiviral contra el virus de la influenza.
De los compuestos de la presente invención, los
compuestos preferibles son aquellos en los que R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} que pueden ser iguales o diferentes representan un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo
protegido o no protegido, sustituido o no sustituido o R^{4} y
R^{6} se toman juntos para formar una unidad de enlace, y las
sales de tales compuestos; y los compuestos adicionalmente
preferibles con aquellos en los que R^{2} es un átomo de hidrógeno
o un grupo ácido mono-fosfórico protegido o no
protegido o un grupo ácido trifosfórico; y los compuestos aún más
preferibles son aquellos en los que R^{2} es un átomo de hidrógeno
o un grupo ácido monofosfórico protegido o no protegido, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} que pueden ser iguales o diferentes
representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo protegido o
no protegido, A es un átomo de oxígeno, y n es 0, y las sales de los
mismos; y adicionalmente los compuestos más preferibles son aquellos
en los que R^{2} es un átomo de hidrógeno, y las sales de los
mismos.
En cuanto a los compuestos aún más preferibles,
se puede hacer referencia a los compuestos en los que R^{1} es un
átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de flúor, o las
sales de los mismos; y en cuanto a los compuestos adicionalmente
preferibles, se puede hacer referencia a aquellos en los que R^{1}
es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, y las sales de los
mismos.
De los compuestos intermedios de la presente
invención, son preferibles aquellos en los que R^{21} es un átomo
de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metilo halogenado, un grupo
formilo, un grupo nitrilo, un grupo carbonilo halogenado o un grupo
hidroximetilo, un grupo carbamoilo o carboxilo protegido o no
protegido, y las sales de los mismos; y son adicionalmente
preferibles aquellos en los que R^{22} es un grupo hidroxilo o
amino protegido o no protegido, un átomo de halógeno, un grupo nitro
o un grupo azido, y las sales de los mismos; y son aún más
preferibles aquellos en los que R^{21} es un grupo metilo, un
grupo metilo halogenado, un grupo formilo, un grupo carbamoilo, un
grupo nitrilo, un grupo carbonilo halogenado o un grupo
hidroxilmetilo o carboxilo protegido o no protegido, y las sales de
los mismos; y son más preferibles aquellos en los que R^{21} es un
grupo metilo halogenado, un grupo formilo, un grupo carbamoilo, un
grupo nitrilo, un grupo carbonilo halogenado o un grupo
hidroximetilo o carboxilo protegido o no protegido, y las sales de
los mismos; y son adicionalmente más preferibles aquellos en los que
R^{21} es un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo protegido o no
protegido, un grupo nitrilo o un grupo carbonilo halogenado, y las
sales de los mismos. Entre los compuestos mencionados antes, no
obstante, se exceptúan aquellos en los que R^{21} es un grupo
carbamoilo o un grupo carbamoilo sustituido con un grupo acilo y
R^{22} es un grupo hidroxilo y aquellos en los que R^{21} es un
átomo de hidrógeno y R^{22} es un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de la presente invención,
son típicos por ejemplo, aquellos mostrados en la Tabla
I-1, donde "Bn" representa un grupo bencilo y
"-" representa una unidad de enlace.
Los intermedios típicos para los compuestos de la
presente invención se muestran en la siguiente Tabla
II-1 a 5, donde "Et" representa un grupo etilo,
"Ac" representa un grupo acetilo, "Ph" representa un
grupo fenilo, "Bz" representa un grupo benzoilo, "tBu"
representa un grupo t-butilo,
"OPh(p-OH)" representa un grupo
parahidroxifeniloxi, y "C_{6}H_{7}O" representa un grupo
2-metil-3-oxo-1-ciclopenten-1-ilo.
| R^{21} | \hskip4cm | R^{22} |
| H | OCH_{3} | |
| H | NH_{2} | |
| CH_{3} | H | |
| CH_{3} | OH | |
| CH_{3} | OCH_{3} | |
| CH_{3} | NH_{2} | |
| CH_{3} | F | |
| CH_{2}OH | H | |
| CH_{2}OH | OH | |
| CH_{2}OH | OCH_{3} | |
| CH_{2}OH | NH_{2} | |
| CH_{2}OH | F | |
| CH_{2}Cl | H | |
| CH_{2}Cl | OH | |
| CH_{2}Cl | OCH_{3} | |
| CH_{2}Cl | NH_{2} | |
| CH_{2}Cl | F | |
| CH_{2}Br | H | |
| CH_{2}Br | OH | |
| CH_{2}Br | NH_{2} |
\vskip1.000000\baselineskip
| R^{21} | \hskip4cm | R^{22} |
| CHO | H | |
| CHO | OH | |
| CHO | OCH_{3} | |
| CHO | NH_{2} | |
| CHO | F | |
| CONH_{2} | F | |
| CONH_{2} | H | |
| CONH_{2} | OCH_{3} | |
| CONH_{2} | NH_{2} | |
| CONH_{2} | Cl | |
| CONH_{2} | F | |
| CONH_{2} | NO_{2} | |
| CONH_{2} | N_{3} | |
| COOH | H | |
| COOH | OH | |
| COOH | OCH_{3} | |
| COOH | NH_{2} | |
| COOH | F | |
| COOH | NO_{2} | |
| COOH | N_{3} |
| R^{21} | \hskip4cm | R^{22} |
| COOCH_{3} | H | |
| COOCH_{3} | OH | |
| COOCH_{3} | OCH_{3} | |
| COOCH_{3} | NH_{2} | |
| COOCH_{3} | F | |
| COOCH_{3} | NO_{2} | |
| COOEt | H | |
| COOEt | OH | |
| COOEt | OCH_{3} | |
| CN | H | |
| CN | OH | |
| CN | OCH_{3} | |
| CN | NH_{2} | |
| CN | F | |
| CN | NO_{2} | |
| CN | N_{3} | |
| CN | OCH_{2}Ph | |
| CN | OCH_{2}CH=CH_{2} | |
| CN | OPh(p-OH) | |
| CN | SPh | |
| CN | SOPh | |
| CN | SO_{2}Ph | |
| CN | OSO_{2}CH_{3} | |
| CN | OC_{6}H_{7}O | |
| COCl | OH | |
| COCl | OCH_{3} | |
| COCl | NH_{2} | |
| COCl | F | |
| COF | OCH_{3} | |
| COF | NH_{2} | |
| COF | F |
| R^{21} | \hskip4cm | R^{22} |
| CONHAc | H | |
| CONHAc | OCH_{3} | |
| CONHAc | NH_{2} | |
| CONHAc | Cl | |
| CONHAc | F | |
| CONHAc | NO_{2} | |
| CONHAc | N_{3} | |
| CONHBz | OCH_{3} | |
| CONHBz | NH_{2} | |
| CONHBz | Cl | |
| CONHBz | F | |
| CONHBz | NO_{2} | |
| CONHBz | N_{3} | |
| CONHC(O)tBu | OCH_{3} | |
| CONHC(O)tBu | NH_{2} | |
| CONHC(O)tBu | Cl | |
| CONHC(O)tBu | F | |
| CONHC(O)tBu | NO_{2} | |
| CONHC(O)tBu | N_{3} |
\vskip1.000000\baselineskip
| R^{21} | \hskip4cm | R^{22} |
| CONHCH_{2}Ph | OCH_{3} | |
| CONHCH_{2}Ph | NH_{2} | |
| CONHCH_{2}Ph | Cl | |
| CONHCH_{2}Ph | F | |
| CONHCH_{2}Ph | NO_{2} | |
| CONHCH_{2}Ph | N_{3} | |
| CONHCH_{2}OCH_{2}Ph | OCH_{3} | |
| CONHCH_{2}OCH_{2}Ph | NH_{2} | |
| CONHCH_{2}OCH_{2}Ph | Cl | |
| CONHCH_{2}OCH_{2}Ph | F | |
| CONHCH_{2}OCH_{2}Ph | NO_{2} | |
| CONHCH_{2}OCH_{2}Ph | N_{3} |
A continuación, se describen más abajo los
procedimientos de producción de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser producidos según las rutas de los Procedimientos de Producción
I-1 a 4 mostradas más abajo.
\newpage
Procedimiento de Producción
I-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, A, Y y n se definen como antes; R^{8}
representa un grupo alquilo inferior; Z^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; Z^{2},
Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} que pueden ser iguales o diferentes
representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
azido, un grupo hidroxi protegido o un grupo amino; o Z^{3} y
Z^{5} se pueden tomar juntos para formar una unidad de
enlace.
(a) El compuesto de fórmula general [1a] o una
sal del mismo puede ser obtenido sometiendo un compuesto de fórmula
general [2a] o una sal del mismo a una reacción de
desprotección.
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; nitrilo
tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden
ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto al agente desprotector, se pueden
utilizar los agentes utilizados generalmente para la desprotección
del grupo hidroxilo, el grupo amino y el grupo ácido fosfórico. Sin
embargo, preferiblemente se utilizan bases tales como metóxido de
sodio, gas hidrógeno, gas amoníaco, amoníaco acuoso, butilamina y
similares; ácidos tales como ácido fórmico, ácido acético acuoso,
ácido trifluoroacético acuoso, ácido clorhídrico y similares;
catalizadores de paladio tales como
tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) y similares; y
fosfinas tales como trifenilfosfina y similares. Estos agentes
desprotectores pueden ser utilizados combinados, o pueden ser
producidos en el sistema de reacción. El agente desprotector se
utiliza en una cantidad de al menos 0,01 moles por mol del compuesto
de fórmula general [2a] o de la sal del mismo. Si se desea, también
es admisible utilizar el agente desprotector como disolvente.
La reacción de desprotección se lleva a cabo
normalmente de -50ºC a 170ºC y preferiblemente de -20ºC a 100ºC,
durante un período de 1 minuto a 100 horas y preferiblemente durante
5 minutos a 50 horas.
(b) Se puede obtener un compuesto de fórmula
general [1a] en el que Y es un átomo de oxígeno, o una sal del
mismo, sometiendo un compuesto de fórmula general [2b] o una sal del
mismo a una reacción de amoniolisis del éster carboxílico en
presencia o ausencia de un catalizador.
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden
ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más. Esta
reacción se puede llevar a cabo con los agentes y en las condiciones
utilizadas convencionalmente en la amoniolisis de ésteres
carboxílicos aromáticos. Preferiblemente, sin embargo, se utiliza
amoníaco gaseoso, amoníaco líquido o amoníaco acuoso. Estos agentes
se utilizan en una cantidad de al menos 0,5 moles por mol del
compuesto de fórmula [2b] o su sal. También es admisible utilizar
estos disolventes como disolvente, si se desea. En cuanto al
catalizador que se puede utilizar en esta reacción según se
necesite, se puede hacer referencia a sales de amonio ácidas tales
como cloruro de amonio; bases tales como metóxido de sodio, butil
litio y similares; y amiduros de metales alcalinos tales como
amiduro de sodio y similares. El catalizador se utiliza en una
cantidad de 0,01 a 100 moles y preferiblemente de 0,01 a 20 moles,
por mol del compuesto de fórmula [2b] o su sal.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de -100ºC a 250ºC y preferiblemente de -78ºC a 100ºC,
durante un período de 1 minuto a 72 horas y preferiblemente 30
minutos a 50 horas.
Procedimiento de Producción
I-2
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{8}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, A, n
e Y se definen como antes; R^{9} representa un grupo ácido
monofosfórico protegido o no protegido o un cloruro de ácido
monofosfórico; y R^{12} representa un grupo ácido
di-fosfórico o ácido tri-fosfórico
protegido o no
protegido.
(a) El compuesto de fórmula general [2c] o la sal
del mismo puede ser obtenido protegiendo un compuesto de fórmula
general [2b] o una sal del mismo con un agente en presencia o
ausencia de un catalizador ácido o una
base.
base.
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y similares; cetonas tales como acetona y
similares; agua; etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos
o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto al reactivo, se pueden utilizar
aquellos utilizados generalmente para la protección del grupo
hidroxilo y el grupo amino, y preferiblemente se utilizan
2,2-dimetoxipropano, cloruro de acetilo y cloruro de
benzoilo. Si se desea, estos reactivos pueden ser producidos en el
sistema de reacción. La cantidad de reactivo es de al menos una
cantidad equimolar y preferiblemente de 1,0 a 10 moles por mol del
compuesto de fórmula [2b] o de la sal del
mismo.
mismo.
En cuanto al catalizador ácido o la base
utilizados en esta reacción, se puede hacer referencia por ejemplo,
a ácido p-toluenosulfónico, trietilamina y
similares. La cantidad de los mismos puede ser de 0,01 a 10 moles y
preferiblemente de 0,05 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula
[2b] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente entre
-50ºC y 170ºC y preferiblemente entre 0ºC y 150ºC, durante un
período de un minuto a 24 horas y preferiblemente 5 minutos a 10
horas.
(b) El compuesto de fórmula general [2d] o la sal
del mismo puede ser obtenido (1) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [2c] o una sal del mismo con un agente fosforilante
en presencia o ausencia de un aditivo según el método descrito en
Jikken Kagaku Koza, 4ª Edición, Vol. 22, páginas
313-438 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica documentada), 1992) o (2) haciéndolo reaccionar
con un agente fosfitizante y después con un oxidante.
En el método (1), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; piridina; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o
más.
En cuanto al agente fosforilante, se pueden
utilizar los reactivos utilizados generalmente en la fosforilación
del grupo hidroxilo. Entre los ejemplos de semejante agente
fosforilante se incluyen diésteres de ácido fosfórico tales como
fosfato de dibencilo y similares; ditioésteres de ácido fosfórico
tales como S,S'-difenilfosforoditioato de
monociclohexilamonio y similares; cloruros de ácido fosfórico tales
como cloruro de fosforilo, clorofosfonato de dialilo y similares;
etc. El agente fosforilante se utiliza al menos en una cantidad
equimolar y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0 moles por
mol del compuesto de fórmula [2c] y de la sal del mismo. En cuanto a
los aditivos, por ejemplo, se puede hacer referencia a azo
compuestos tales como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato
de diisopropilo y similares; fosfinas tales como trifenilfosfina y
similares; cloruros de ácido alenosulfónico tales como cloruro de
ácido 2,4,6-triisopropilbencenosulfónico y
similares; bases tales como piridina, cloruro de
t-butilmagnesio y similares; etc. Estos aditivos se
pueden utilizar combinados, si se desea. El aditivo se utiliza al
menos en una cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de
1,0 a 5,0 moles por mol del compuesto de fórmula [2c] o de la sal
del
mismo.
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura de -50ºC a 170ºC y preferiblemente de 0ºC a 100ºC,
durante un período de 1 minuto a 72 horas y preferiblemente 5
minutos a 24 horas.
En el método (2), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; piridina; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o
más.
En cuanto al agente fosfitizante, se pueden
utilizarreactivos utilizados generalmente en la fosfitización del
grupo hidroxilo. Entre los ejemplos se incluyen fosforamiditas tales
como dialildiisopropilfosforoamidita y similares, y cloruros de
ácido fosforoso tales como dialilfosforocloridita y similares. El
agente fosfitizante se utiliza en una cantidad de al menos una
cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 3,0
moles por mol del compuesto de fórmula [2c] y de la sal del mismo.
En cuanto al aditivo, por ejemplo, se utilizan compuestos de
tetrazol tales como 1H-tetrazol y similares, y bases
tales como piridina, colidina y similares, y esos aditivos se pueden
utilizar combinados, si se desea. El aditivo se utiliza al menos en
una cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a
5,0 moles por mol del compuesto de fórmula [2c] o de la sal del
mismo.
En cuanto a los oxidantes utilizados en esta
reacción, por ejemplo, se puede hacer referencia a ácido
m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de
t-butilo y similares, y compuestos halogenados tales
como yodo y similares. El oxidante se utiliza al menos en una
cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0
moles por mol del compuesto de fórmula [2c] o de la sal del
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente entre
-78ºC y 100ºC, y preferiblemente entre -50ºC y 50ºC, durante un
período de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente 5 minutos a 6
horas.
(c) El compuesto de fórmula general [1b] o la sal
del mismo puede ser obtenido llevando a cabo una reacción según el
Procedimiento de Producción I-1 (b), mediante el uso
de un compuesto de fórmula general [2d] o una sal del mismo.
(d) El compuesto de fórmula general [1c] o la sal
del mismo puede ser obtenido llevando a cabo una reacción según el
Procedimiento de Producción I-1 (a), mediante el uso
de un compuesto de fórmula general [1b] o una sal del mismo.
(e) El compuesto de fórmula general [1b] o la sal
del mismo puede ser obtenido llevando a cabo una reacción según el
Procedimiento de Producción I-2 (b), mediante el uso
de un compuesto de fórmula general [1d] o una sal del mismo.
(f) El compuesto de fórmula general [1e] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [1c] o una sal del mismo con un agente fosforilante
en presencia o ausencia de un agente condensante según el
procedimiento descrito, por ejemplo, en Chem. Rev., Vol. 100,
páginas 2047-2059 (2000).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; piridina; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o
más.
En cuanto al agente fosforilante, se pueden
utilizar reactivos utilizados generalmente en la fosforilación de un
grupo ácido monofosfórico. Entre los ejemplos de semejante agente
fosforilante se incluyen las sales de ácido fosfórico tales como
fosfato de tri-n-butilamonio,
pirofosfato de n-butilamonio y similares, y estos
agentes fosforilantes pueden ser sintetizados en el sistema de
reacción, si se desea. El agente fosforilante se utiliza al menos en
una cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 10
moles, por mol del compuesto de fórmula [1c] o de la sal del mismo.
En cuanto al agente condensante, se pueden utilizar, por ejemplo,
imidazoles tales como N,N-carbonildiimidazol,
N-metilimidazol y similares, y aminas tales como
morfolina, diisopropilamina y similares, y estas aminas se pueden
utilizar combinadas, si se desea. El agente condensante se utiliza
al menos en una cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad
de 1,0 a 5,0 moles por mol del compuesto de fórmula [1c] o de la sal
del
mismo.
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente entre
-50ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC, durante un
período de 1 minutos a 72 horas y preferiblemente durante 5 minutos
a 24 horas.
\newpage
Procedimiento de Producción
I-3
donde R^{1}, R^{8}, A, n,
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} se definen como antes;
Y^{1} representa un átomo de oxígeno o un grupo NH; y R^{10}
representa un átomo de halógeno, un grupo carboniloxi o un grupo
sulfoniloxi.
(a) El compuesto de fórmula general [2a] o la sal
del mismo puede ser obtenido (1) convirtiendo un compuesto de
fórmula general [3a] o una sal del mismo en un compuesto de fórmula
general [3b] o una sal del mismo según el método de sililación
utilizado normalmente en presencia o ausencia de un aditivo y
después de eso (2) haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula
general [4a] o una sal del mismo en presencia o ausencia de un ácido
de Lewis.
Los disolventes utilizados en estas reacciones no
están particularmente limitados, a menos que ejerzan una influencia
adversa sobre las reacciones. Entre los ejemplos del disolvente se
incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno,
xileno y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano,
anisol, dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; e hidrocarburos halogenados tales
como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares.
Estos disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una
mezcla de dos o más.
El agente sililante utilizado en la reacción (1)
puede ser cualquiera de los agentes sililantes utilizados
convencionalmente para convertir un grupo carbonilo en un éter
sililenólico. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano,
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida,
cloruro de trimetilsililo, y similares. El agente sililante se
utiliza al menos en una cantidad equimolar y preferiblemente en una
cantidad de 1,0 a 10,0 moles por mol del compuesto de fórmula [3a] o
de la sal del mismo.
En cuanto al aditivo que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, por ejemplo, se puede hacer
referencia a sulfato de amonio y similares. Dicho aditivo se utiliza
en una cantidad de 0,01 a 10,0 moles y preferiblemente de 0,05 a 5,0
moles por mol del compuesto de fórmula [3a] o de la sal del
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de 0 a
200ºC y preferiblemente de 0 a 150ºC, durante un período de 5
minutos a 24 horas y preferiblemente de 5 minutos a 12 horas.
En la reacción (2), el compuesto de fórmula [4a]
o la sal del mismo se utiliza en una cantidad de 0,5 a 10 moles y
preferiblemente de 0,5 a 5 moles, por mol del compuesto de fórmula
[3a] o de la sal del mismo.
En cuanto al ácido de Lewis que se puede utilizar
en esta reacción según se necesite, se puede hacer referencia, por
ejemplo, a ácido
trimetilsililtrifluoro-metanosulfónico, cloruro
estánico (IV), cloruro de titano (IV), cloruro de cinc y similares.
El ácido de Lewis se utiliza al menos en una cantidad de 0,5 moles y
preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 10 moles por mol del
compuesto de fórmula [3a] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente entre 0
y 100ºC y preferiblemente entre 0 y 50ºC, durante un período de 1
minuto s 72 horas y preferiblemente 5 minutos a 24 horas.
(b) El compuesto de fórmula general [2a] o la sal
del mismo se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3a] o una sal del mismo con un compuesto de fórmula
general [4b] o una sal del mismo en presencia o ausencia de un
aditivo, mediante el uso de una base como agente desacidulante.
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto a las bases utilizadas en esta
reacción, por ejemplo, se puede hacer referencia a bases inorgánicas
y orgánicas tales como trietilamina, t-butóxido de
potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de
cesio, hidruro de sodio y similares. En esta reacción, el compuesto
de fórmula general [4b] o la sal del mismo se utiliza en una
cantidad de 0,1 a 5 moles y preferiblemente de 0,2 a 2 moles por mol
del compuesto de fórmula general [3a] o de la sal del mismo. En esta
reacción, la base se utiliza en una cantidad de 0,1 a 10 moles y
preferiblemente de 0,2 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula
general [3a] o de la sal del mismo.
En cuanto al aditivo que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, por ejemplo se puede hacer
referencia a catalizadores de paladio tales como
tetrakis-trifenilfosfina paladio y similares;
fosfinas tales como trifenilfosfina y similares; y poliéteres tales
como 18-corona-6-éter y similares.
El aditivo se utiliza en una cantidad de 0,01 a 10 moles y
preferiblemente de 0,03 a 5,0 moles por mol del compuesto de fórmula
[3a] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-50ºC a 170ºC y preferiblemente de 0ºC a 120ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente 5 minutos a 24 horas.
Procedimiento de Producción
I-4
donde R^{1}, A, n, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} se definen como
antes.
El compuesto de fórmula general [2g] o la sal del
mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general [2f] o una sal del mismo con un agente de tionización en
presencia o ausencia de una base según la descripción, por ejemplo,
de Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
1819-1831 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica documentada), 1978).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto al agente de tionización, se pueden
utilizar reactivos que se utilizan convencionalmente para la
tionización de amiduros de ácido. Entre los ejemplos de los mismos
se incluyen sulfuro de hidrógeno gaseoso, pentasulfuro difosforoso,
reactivo de Lawson, etc. El agente de tionización se utiliza en esta
reacción en una cantidad de 0,1 a 10 moles y preferiblemente de 0,2
a 5,0 moles, por mol del compuesto de fórmula general [2f] o de la
sal del mismo.
En cuanto a la base utilizada en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia a amoníaco, trietilamina,
morfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y
similares. En esta reacción, la base se utiliza al menos en una
cantidad de 0,01 moles por mol del compuesto de fórmula [2f] o de su
sal. Si se desea, la base puede ser utilizada como disolvente.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-50ºC a 170ºC y preferiblemente de 0ºC a 120ºC, durante un período
de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente durante 5 minutos a 6
horas.
A continuación, se describirá el procedimiento
para producir los compuestos de fórmulas generales [2a], [2b], [3a']
y [3j] y las sales de los mismos que son sustancias de partida para
la producción del compuesto de la presente invención.
Los compuestos de fórmulas generales [2a], [2b],
[3a'] y [3j] pueden ser producidos según métodos bien conocidos en
sí mismos o una combinación apropiada de los métodos. Por ejemplo,
estos compuestos pueden ser producidos según el siguiente
Procedimiento de Producción I-A.
Procedimiento de Producción
I-A
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{8}, A, n, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3},
Z^{4}, Z^{5} y R^{10} se definen como
antes.
(a) El compuesto de fórmula general [2e] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3c] o una sal del mismo con un compuesto de fórmula
general [4a] o una sal del mismo según el método del Procedimiento
de Producción I-3(a).
(b) El compuesto de fórmula general [2e] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3c] o una sal del mismo con un compuesto de fórmula
general [4b] o una sal del mismo según el método del Procedimiento
de Producción I-3(b).
(c) El compuesto de fórmula general [2b] o la sal
del mismo se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [2e] o una sal del mismo según el método del
Procedimiento de Producción I-1(a).
Entre las sustancias de partida de las reacciones
mencionadas antes, el compuesto de fórmula general [3c] o la sal del
mismo puede ser producido, por ejemplo, según J. Heterocyclic Chem.,
Vol. 34, Núm. 1 páginas 27-32 (1997) o J. Med.
Chem., Vol. 12, Núm. 2, páginas 285-287 (1969); el
compuesto de fórmula general [4a] o la sal del mismo puede ser
producido, por ejemplo, según J. Med. Chem., Vol. 28, Núm. 7,
páginas 904-910 (1985); y el compuesto de fórmula
general [4b] o la sal del mismo puede ser producido según J. Chem.
Soc. PERKIN TRANS. 1, páginas 2419-2425 (1992), J.
Med. Chem., Vol. 36, Núm. 14, págs. 2033-2040
(1993) o Bio. Med. Chem. Lett., Vol. 6, Núm. 13, páginas
1457-1460 (1996).
Procedimiento de Producción
I-B
donde R^{8} se define como antes;
R^{1a} representa un átomo de halógeno; R^{11} representa un
grupo protector del grupo hidroxilo; y X representa un átomo de
halógeno distinto de un átomo de
flúor.
(a) El compuesto de fórmula general [3f] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3e] o una sal del mismo mediante el uso de un
agente de diazotación y un alcohol.
Los disolventes utilizados en esta reacción no
están particularmente limitados, a menos que ejerzan una influencia
adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se
incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico, ácido nítrico y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; nitrilos tales
como acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares;
aminas y óxidos de aminas tales como trietilamina,
N,N-dimetilanilina,
piridina-N-oxido y similares;
cetonas tales como acetona y similares; alcoholes tales como
metanol, etanol y similares; agua, etc. Si se desea, estos
disolventes pueden ser utilizados en forma de una mezcla. Los
agentes de diazotación utilizados en esta invención no están
particularmente limitados, con tal que sean utilizados
convencionalmente para la diazotación de compuestos amínicos
aromáticos. Preferiblemente, sin embargo, se utilizan nitritos de
metales alcalinos tales como nitrito de sodio y similares. El agente
de diazotación se utiliza al menos en una cantidad equimolar y
preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0 moles, por mol del
compuesto de fórmula [3e] o de la sal del mismo.
En cuanto al alcohol utilizado en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia a metanol y similares. El
alcohol se utiliza al menos en una cantidad equimolar con respecto
al compuesto de fórmula [3e] o la sal del mismo. Asimismo es
admisible utilizar el alcohol como disolvente, si se desea.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente entre
-70ºC y 200ºC y preferiblemente entre -50ºC y 100ºC, durante un
período de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente 30 minutos a 10
horas.
(b) El compuesto de fórmula general [3g] o la sal
del mismo se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3f] o una sal del mismo con una imina en presencia
de un catalizador y una base como agente desacidulante según el
método descrito en la literatura [Tetrahedron Letters, Vol. 38, Núm.
36, páginas 6367-6370 (1997)], y después de eso (2)
hidrolizándolo en presencia de un aditivo.
En la reacción (1), los disolventes utilizables
no están particularmente limitados, a menos que ejerzan una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos de los
mismos se incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En esta reacción, el catalizador puede ser
seleccionado entre las combinaciones de un catalizador de paladio
tal como acetato de paladio (II),
tris-(dibenciliden-acetona)dipaladio y
similares, un catalizador de níquel tal como
bis(1,5-ciclooctadieno)-níquel
(0) y similares y un ligando de fosfina tal como
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,
(s)-(-)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y similares. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0,001 a
1,0 moles y preferiblemente de 0,002 a 0,5 moles por mol del
compuesto de fórmula [3f] o de la sal del mismo.
En cuanto a la base utilizada en esta reacción,
se puede hacer referencia a sales de metales alcalinos tales como
t-butóxido de sodio, carbonato de cesio y
similares. La base se utiliza al menos en una cantidad equimolar y
preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 3,0 moles por mol del
compuesto de fórmula [3f] o de la sal del mismo.
En cuanto a la imina utilizada en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia a bencenoimina y similares.
La imina se utiliza al menos en una cantidad equimolar y
preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 3,0 moles por mol del
compuesto de fórmula [3f] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de 0 a
120ºC y preferiblemente de 5 a 100ºC, durante un período de 1 minuto
a 48 horas y preferiblemente 5 minutos a 24 horas.
(2) En la reacción (2), los disolventes
utilizables no están particularmente limitados, a menos que ejerzan
una influencia adversa sobre la reacción. Entre los disolventes
utilizables se incluyen, por ejemplo, éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; alcoholes tales como metanol, etanol
y similares; agua; etc. Estos disolventes se utilizan solos o en
forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto al aditivo utilizado en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia a sales de ácidos orgánicos e
inorgánicos tales como acetato de sodio, hidrocloruro de
hidroxilamina, formiato de amonio y similares; ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico y similares; y catalizadores de paladio
tales como paladio-carbono y similares. Es
admisible utilizar estos aditivos combinados, si se desea. El
aditivo se utiliza en una cantidad de 0,01 a 50 moles y
preferiblemente 0,1 a 20 moles, por mol del compuesto de fórmula
general [3f] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de 0 a
120ºC y preferiblemente de 5 a 100ºC, durante un período de 1 minuto
a 48 horas y preferiblemente 3 minutos a 24 horas.
(c) El compuesto de fórmula general [3h] o la sal
del mismo se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3g] o una sal del mismo según el método del
Procedimiento de Producción I-1(b).
(d) El compuesto de fórmula general [3i] o la sal
del mismo se puede obtener sometiendo un compuesto de fórmula
general [3h] o una sal del mismo a des-aminación del
grupo amino mediante el uso de un agente de diazotación en presencia
de un ácido, en presencia o ausencia de un aditivo según el método
descrito, por ejemplo, en Fusso Kagaku Nyumon, páginas
219-230 (editado por Nippon Gakujutsu Shinkokai, 155
Fluorine Chemistry Committee, 1997), y después de eso sometiéndolo a
una reacción de fluoración.
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente utilizable se
incluyen éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
dicloroetano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares;
aminas y óxidos de aminas tales como trietilamina,
N,N-dimetilanilina, piridina,
piridina-N-oxido y similares;
cetonas tales como acetona y similares; agua; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados en forma de una mezcla, si se desea.
Los agentes de diazotación utilizados en esta
reacción pueden ser cualquier reactivo con tal que sean utilizados
convencionalmente para la diazotación de compuestos amínicos
aromáticos. Los agentes de diazotación preferibles son, por ejemplo,
sales de metales alcalinos de ácido nitroso tales como nitrito de
sodio y similares. El agente de diazotación se utiliza en una
cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0
moles y adicionalmente preferiblemente de 1,0 a 1,5 moles, por mol
del compuesto de fórmula [3h] o de la sal del mismo.
El ácido utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen ácidos
tales como ácido clorhídrico, ácido hidrofluorobórico, fluoruro de
hidrógeno y similares; soluciones de fluoruro de hidrógeno en
álcalis tales como una solución de fluoruro de hidrógeno en
piridina, etc. Estos ácidos pueden ser utilizados en forma de una
mezcla, si se desea.
En esta reacción, el ácido se utiliza al menos en
una cantidad de 1 ml y preferiblemente de 1 a 50 ml por g del
compuesto de fórmula general [3h] o de la sal del mismo, como se
expresa en términos de razón volumen/peso.
En cuanto al aditivo utilizado en esta reacción,
se puede hacer referencia a ácido hidrofluorobórico, tetrafluoruro
de sodio, fluoroborato de amonio y similares. El ácido se utiliza al
menos un una cantidad equimolar y preferiblemente de 1,0 a 2,0
moles, por mol del compuesto de fórmula [3h] o de la sal del
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 100ºC y preferiblemente de -60ºC a 30ºC, durante un período
de 50 minutos a 24 horas y preferiblemente una hora a 10 horas.
(e) El compuesto de fórmula general [3i] o la sal
del mismo se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3f] o una sal del mismo según el Procedimiento de
Producción I-1(b).
(f) El compuesto de fórmula general [3a'] o la
sal del mismo se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3i] o una sal del mismo con un agente
desprotector.
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen agua;
alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares;
tioalcoholes tales como etanotiol, tiofenol y similares;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; tioéteres tales como sulfuro de
dimetilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y
similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; ácidos inorgánicos tales como
ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y similares; ácidos carboxílicos
tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; ácidos
sulfónicos tales como ácido trifluorometanosulfónico y similares;
bases orgánicas tales como piridina, trietilamina y similares; agua,
etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una
mezcla de dos o más.
En cuanto al agente desprotector, se pueden
utilizar aquellos agentes que se utilizan convencionalmente para la
desprotección del alcohol aromático protegido. Preferiblemente, se
puede hacer referencia a yoduro de trimetilsililo y similares.
También es admisible generar el agente desprotector en el sistema de
reacción. El agente desprotector se utiliza en una cantidad de 0,01
a 50 moles y preferiblemente de 0,1 a 30 moles, por mol del
compuesto de fórmula [3i] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-80ºC a 200ºC y preferiblemente de 0ºC a 160ºC, durante un período
de un minuto a 48 horas y preferiblemente de 5 minutos a 20
horas.
El compuesto de fórmula general [3e] o la sal del
mismo que es la sustancia de partida de la reacción mencionada antes
puede ser producido según, por ejemplo, el método descrito en J. Am.
Chem. Soc., Vol. 71, páginas 2798-2800 (1949).
Procedimiento de Producción
I-C
donde R^{1} se define como antes,
y R^{13} representa un grupo alcoxi o un grupo
ariloxi.
(a) El compuesto de fórmula general [3k] o la sal
del mismo se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3l] o la sal del mismo con un alcohol en presencia
o ausencia de un catalizador ácido o una base según el procedimiento
descrito, por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
1599-1602 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica documentada), 1978).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto al alcohol utilizado en esta reacción,
se puede hacer referencia, por ejemplo, metanol, etanol, fenol y
similares. El alcohol se utiliza al menos en una cantidad equimolar
basándose en el compuesto de fórmula [3l] o la sal del mismo. Es
admisible utilizar el alcohol como disolvente, si se desea.
En cuanto al catalizador ácido utilizado en esta
reacción, se pueden utilizar aquellos reactivos que se utilizan
convencionalmente para la imidación de nitrilos. Por ejemplo, se
puede utilizar cloruro de hidrógeno y similares para este fin. El
catalizador ácido se utiliza en una cantidad de al menos 0,1 moles
por mol del compuesto de fórmula [3l] o de la sal del mismo.
En cuanto a la base utilizada en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia, por ejemplo, a alcóxidos
metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, fenóxido
de sodio y similares. También es admisible producir estas bases en
el sistema de reacción, si se desea. En esta reacción, la base se
utiliza en una cantidad de al menos 0,01 moles y preferiblemente de
1,0 a 5,0 moles, por mol del compuesto de fórmula [3l] o de la sal
del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-78ºC a 170ºC y preferiblemente de -40ºC a 120ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente de 5 minutos a 24
horas.
(b) El compuesto de fórmula general [3j] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3k] o una sal del mismo con un reactivo según el
procedimiento descrito, por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza,
Vol. 14, páginas 1614-1617 (editado por la Chemical
Society Japan (persona jurídica documentada), 1978).
El disolvente utilizando en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto a dicho reactivo utilizado en esta
reacción, se pueden utilizar aquellos reactivos que se utilizan
convencionalmente para la amidinación de imidatos. Entre los
ejemplos de dicho reactivo se incluyen amoníaco gaseoso, solución
alcohólica de amoníaco, solución acuosa de amoníaco, y sales de
amonio de ácidos tales como cloruro de amonio y similares. El
reactivo se utiliza al menos en una cantidad equimolar basándose en
el compuesto de fórmula [3k] o de la sal del mismo. Asimismo es
admisible utilizar el reactivo como disolvente, si se desea.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-78ºC a 170ºC y preferiblemente de 0ºC a 120ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente de 5 minutos a 24
horas.
Procedimiento de Producción
I-D
donde R^{1a} se define como
antes.
(a) El compuesto de fórmula general [3m] o la sal
del mismo puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3n] o una sal del mismo con un agente de
diazotación y un agente de hidroxilación en presencia o ausencia de
un aditivo, según el procedimiento descrito, por ejemplo, en Shin
Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas 537-538
(editado por la Chemical Society Japan (persona jurídica
corporativa), 1977).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
ácidos orgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico,
ácido nítrico y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; hidrocarburos halogenados tal como
diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; nitrilos tales
como acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares;
aminas y óxidos de aminas tales como trietilamina,
N,N-dimetilanilina,
piridina-N-oxido y similares;
cetonas tales como acetona y similares; agua; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla.
Los agentes de diazotación utilizados en esta
reacción no están particularmente limitados, con tal que sean
utilizados convencionalmente para la desaminohidroxilación de los
compuestos amínicos aromáticos. Preferiblemente, se utilizan
nitritos de metales alcalinos tales como nitrito de sodio y
similares. El agente de diazotación se utiliza al menos en una
cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0
moles, y adicionalmente preferiblemente de 1,0 a 2,0 moles, por mol
del compuesto de fórmula general [3n].
En cuanto al agente de hidroxilación utilizado en
esta reacción, por ejemplo, se puede hacer referencia a agua y
similares. El agente de hidroxilación se utiliza al menos en una
cantidad equimolar con respecto al compuesto de fórmula [3n], aunque
también es posible utilizar el agente de hidroxilación como
disolvente, si se desea.
En cuanto al aditivo utilizado en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia a sales de cobre tales como
sulfato de cobre y similares; y bases inorgánicas tales como
hidróxido de sodio, carbonato de sodio y similares. El aditivo se
utiliza en una cantidad de 0,01 a 100 moles y preferiblemente de 0,1
a 50 moles, por mol del compuesto de fórmula [3n].
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 200ºC y preferiblemente de -50ºC a 100ºC, durante un período
de un minuto a 24 horas y preferiblemente de 30 minutos a 10
horas.
(b) El compuesto de fórmula general [3n] o la sal
del mismo se puede obtener (1) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [3o] o una sal el mismo con un agente de fluoración
electrófilo en presencia o ausencia de un aditivo, y concretamente,
según el procedimiento descrito en Fusso no Kagaku, páginas
28-37 (editado por Kodansha Scientific, 1993) o (2)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula [3o] o una sal del mismo
con un agente halogenante en presencia o ausencia de un aditivo
según el procedimiento descrito, por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku
Koza, Vol. 14, páginas 354-360 (editado por la
Chemical Society Japan (persona jurídica documentada), 1977).
En el método (1), los disolventes utilizados no
están particularmente limitados, a menos que ejerzan una influencia
adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos de los disolventes se
incluyen hidrocarburos halogenados tal como cloruro de metileno,
cloroformo, fluorotriclorometano,
1,1,2-triclorotrifluoroetano y similares; éteres
tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dietiléter de
dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; alcoholes tales como
metanol y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares;
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido
trifluoroacético y similares; ácidos inorgánicos tales como ácido
fluorhídrico, ácido sulfúrico y similares; agua; etc. Estos
disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de
dos o más.
Los agentes de fluoración electrófilos utilizados
en esta reacción no están particularmente limitados, con tal que
sean utilizados convencionalmente para la reacción de adición de
átomos de flúor a enlaces múltiples carbono-carbono.
Entre los ejemplos preferibles de los mismos se incluyen gas flúor,
hipofluorito de trifluorometilo, hipofluorito de acetilo,
difluoroxenon, fluoruro de perclorilo, fluorito de sulfato de cesio,
triflato de N-fluoropiridinio,
N-fluoro-N-alquilalenosulfonamida,
N-fluorosacarina-sultam,
N-fluorobis(trifluoro-metanosulfona)imida,
N-fluorobis(bencenosulfona)imida y
N-fluoro-O-bencenodisulfonimida.
De estos agentes de fluoración electrófilos, es adicionalmente
preferible el gas flúor. El agente de fluoración electrófilo se
utiliza en una cantidad de 0,1 a 20 moles, por mol del compuesto de
fórmula [3o] o de la sal del mismo.
El aditivo que se puede utilizar en esta reacción
según se necesite no está particularmente limitado, con tal que sea
utilizado convencionalmente en las reacciones de fluoración
electrófilas. Entre los ejemplos preferibles se incluyen
catalizadores ácidos tales como trifluoruro de boro, ácido
fluorhídrico y similares; bases orgánicas e inorgánicas tales como
trietilamina, fluoruro de sodio y similares; y halógenos tales como
cloro, bromo, yodo y similares. Estos aditivos se pueden utilizar
solos o en forma de una mezcla de dos o más. En esta reacción, el
aditivo se utiliza en una cantidad de 0,01 a 10 moles y
preferiblemente de 0,1 a 10 moles, por mol del compuesto de fórmula
[3o] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-80ºC a 170ºC y preferiblemente de -80ºC a 100ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente 5 minutos a 48 horas.
(2) En el método (2), los disolventes utilizados
en la reacción no están particularmente limitados, a menos que
ejerzan una influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos
del disolvente se incluyen hidrocarburos halogenados tal como
cloruro de metileno, cloroformo, fluorotriclorometano,
1,1,2-triclorotrifluoroetano y similares; éteres
tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dietiléter de
dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; alcoholes tales como
metanol y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares;
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido
trifluoroacético y similares; ácidos inorgánicos tales como ácido
sulfúrico y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
Los agentes de halogenación utilizados en esta
reacción no están particularmente limitados, con tal que sean
utilizados convencionalmente en la halogenación de compuestos
aromáticos. Entre los ejemplos preferibles de los mismos se incluyen
bromo, cloro, cloruro de sulfurilo,
N-bromosuccinimida,
N-clorosuccinimida y similares. El agente de
halogenación se utiliza en una cantidad de 0,05 a 50 moles y
preferiblemente de 0,1 a 20 moles, por mol del compuesto de fórmula
[3o] o de la sal del mismo.
Los aditivos utilizados en esta reacción según se
necesite no están particularmente limitados, con tal que sean
utilizados convencionalmente en la halogenación de compuestos
aromáticos. Entre los ejemplos preferibles de los mismos se incluyen
bromuro de sodio, tetraacetato de plomo, cloruro de titanio (IV),
cloruro de aluminio, sulfato de plata y similares. Estos aditivos
pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En esta reacción, el aditivo se utiliza en una cantidad de 0,01 a 10
moles y preferiblemente de 0,1 a 10 moles, por mol del compuesto de
fórmula [3o] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-80ºC a 170ºC y preferiblemente de -80ºC a 100ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente de 5 minutos a 48
horas.
En los procedimientos de producción mencionados
antes, todos los compuestos pueden ser utilizados en forma de la sal
del mismo. En cuanto a dicha sal, se pueden utilizar las mismas
descritas en el párrafo de la sal del compuesto de fórmula general
[1]. Si se desea, estas reacciones se pueden llevar a cabo en
atmósfera de gas inerte tal como gas nitrógeno. El compuesto de
fórmula general [1] o la sal del mismo que ha sido obtenido de la
manera mencionada antes puede ser convertido en otros compuestos de
fórmula general [1] o de la sal del mismo, sometiéndolos a
reacciones conocidas por sí mismas tales como oxidación, reducción,
transposición, sustitución, halogenación, deshidratación, hidrólisis
y similares o una combinación apropiada de estas reacciones.
Algunos de los compuestos referidos en los
procedimientos de producción mencionados antes pueden tener isómeros
tales como isómeros ópticos, isómeros geométricos,tautómeros, etc.
En tales casos, estos isómeros también son utilizables en la
presente invención, y los productos solvatados, los hidratos y las
diversas formas cristalinas también son utilizables. Una vez
completada la reacción, se puede llevar el compuesto objetivo a la
siguiente etapa de reacción sin ser aislado, si se desea.
Algunos de los compuestos referidos en los
procedimientos de producción mencionados antes pueden tener un grupo
amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo.Asimismo es posible,
si se desea, proteger estos grupos con grupos protectores
habituales previamente, y después de la reacción, eliminar los
grupos protectores mediante un método bien conocido en sí mismo.
El compuesto de fórmula general [1] o la sal del
mismo pueden ser aislado, purificado o recristalizado mediante
métodos convencionales tales como la extracción, la cristalización
y/o la cromatografía en columna, etc.
El compuesto de la presente invención se formula
junto con diversos aditivos farmacéuticos tales como excipientes,
aglutinantes, disgregantes, agentes para evitar la disgregación,
agentes anti-agregación y
anti-adherencia, lubricantes, portadores de
absorción-adsorción, disolventes, propagadores,
agentes de isotonicidad, coadyuvantes de la disolución, agentes
emulsionantes, agentes suspensores, agentes espesantes, agentes de
recubrimiento, promotores de la absorción, promotores de la
gelificación-coagulación, estabilizadores a la luz,
conservantes, agentes anti-humedad, estabilizantes
de la
emulsión-suspensión-dispersión,
protectores del color, agentes para evitar la
desoxigenación-oxigenación, agentes
edulcorantes-aromatizantes, agentes colorantes,
agentes espumantes, agentes anti-espumantes, agentes
para eliminar el dolor, agentes anti-estáticos,
agentes tamponadores, reguladores del pH, etc., y se forma en una
composición farmacéutica tal como un agente oral (tableta, cápsula,
polvo, gránulo, gránulo fino, píldora, suspensión, emulsión,
solución, jarabe, etc.), inyectable, supositorio, agente externo
(pomada, emplasto, etc.), aerosol, etc.
Las formulaciones mencionadas antes se elaboran
en preparaciones farmacéuticas según los métodos habituales.
Las preparaciones sólidas para uso oral tales
como tabletas, polvos, gránulos y similares se preparan, según el
método habitual, junto con aditivos farmacéuticos para preparaciones
sólidas incluyendo excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro
de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa
cristalina, fosfato de calcio secundario anhidro, almidón
parcialmente pregelatinizado, almidón de maíz, ácido algínico y
similares; aglutinantes tales como jarabe simple, solución de
glucosa, solución de almidón, solución de gelatina,
poli(alcohol vinílico), poli(éter vinílico),
polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, goma laca,
metilcelulosa, etilcelulosa, alginato de sodio, goma arábiga,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil-celulosa,
agua, etanol y similares; disgregantes tales como almidón seco,
ácido algínico, polvo de agar, almidón, polivinilpirrolidona
entrecruzada, sal de sodio de carboximetilcelulosa entrecruzada, sal
de calcio de carboximetilcelulosa, sal de sodio de glicolato de
almidón, y similares; agentes para evitar la disgregación tales como
alcohol estearílico, ácido esteárico, manteca de cacao, aceite
hidrogenado y similares; agentes anti-agregación y
anti-adherencia tales como silicato de aluminio,
hidrogenofosfato de calcio, óxido de magnesio, talco, anhidro de
ácido silícico y similares; lubricantes tales como cera de carnauba,
anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio, silicato
de magnesio, aceite endurecido, derivados de aceite vegetal
endurecido, aceite de sésamo, cera de abejas blanqueada, óxido de
titanio, gel de hidróxido de aluminio seco, ácido esteárico,
estearato de calcio, estearato de magnesio, talco, hidrogenofosfato
de calcio, laurilsulfato de sodio, polietilenglicol y similares;
promotores de la absorción tales como sales de amonio cuaternario,
laurilsulfato de sodio, urea, enzimas, y similares; portadores de
absorción-adsorción tales como almidón, lactosa,
caolín, bentonita, anhídrido de ácido silícico, dióxido de silicio
hidratado, metasilicato-aluminato de magnesio,
ácido silícico coloidal y similares; etc.
Adicionalmente, si se desea, se puede elaborar
una tableta en tabletas recubiertas con recubrimiento tales como
tabletas con recubrimiento de azúcar, tabletas recubiertas con
gelatina, tabletas recubiertas solubles en el estómago, tabletas
recubiertas solubles en el intestino, o tabletas recubiertas con una
película soluble en agua.
Se prepara una cápsula mezclando los ingredientes
farmacéuticos mencionados antes y cargando la mezcla así obtenida en
una cápsula de gelatina dura, una cápsula de gelatina blanda,
etc.
Adicionalmente, se puede preparar una suspensión
acuosa u oleosa, un jarabe y un elixir formando la composición
farmacéutica junto con los aditivos mencionados antes para la
preparación líquida tal como un disolvente, un propagador, un agente
de isotonicidad, un emulsionante, un estabilizador de la suspensión,
un espesante, etc. en una preparación líquida según el método
habitual.
Se puede preparar un supositorio añadiendo un
promotor de la absorción adecuado a polietilenglicol, manteca de
cacao, lanolina, alcohol superior, éster de alcohol superior,
gelatina, glicérido semi-sintético, Witepsol o
similar y formando la mezcla junto con la composición farmacéutica
en un supositorio.
Se prepara un inyectable mezclando la composición
farmacéutica junto con aditivos farmacéuticos para la preparación
líquida incluyendo diluyentes tales como agua, alcohol etílico,
Macrogol, propilenglicol, ácido cítrico, ácido acético, ácido
fosfórico, ácido láctico, lactato de sodio, ácido sulfúrico,
hidróxido de sodio y similares; reguladores del pH y agentes
tamponadores tales como citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato
de sodio y similares; estabilizadores tales como pirosulfito de
sodio, ácido etilendiaminotetraacético, ácido tioglicólico, ácido
tioláctico y similares; agentes de isotonicidad tales como cloruro
de sodio, glucosa, manitol, glicerina y similares; coadyuvantes de
disolución tales como sal de sodio de carboximetilcelulosa,
propilenglicol, benzoato de sodio, benzoato de bencilo, uretano,
etanolamina, glicerina y similares; agentes para eliminar el dolor
tales como gluconato de calcio, clorobutanol, glucosa, alcohol
bencílico y similares; anestésicos locales; etc., y formando la
mezcla en un inyectable según el método habitual.
Se puede preparar una pomada que tenga forma de
pasta, crema o gel formando la composición farmacéutica junto con
una base tal como vaselina blanca, polietileno, parafina, glicerina,
derivados de celulosa, polietilenglicol, silicona, bentonita y
similares; conservantes tales como paraoxibenxoato de metilo,
paraoxibenzoato de etilo, paraoxibenzoato de propilo y similares;
estabilizadores; agentes humectantes; etc. y elaborando la mezcla en
una pomada según el método habitual.
Se puede preparar un emplasto aplicando la
pomada, crema, gel o pasta antes mencionados sobre un soporte
habitual según el método habitual. En cuanto al soporte, se pueden
utilizar materiales tejidos o no tejidos hechos de algodón, fibra
corta, o fibras químicas; y películas o láminas de espuma elaboradas
con cloruro de vinilo blando, polietileno, poliuretano y
similares.
El método para administrar la composición
farmacéutica antes mencionada no está particularmente especificado,
pero el método se puede decidir apropiadamente según la forma de
preparación, la edad, el sexo y otras condiciones del paciente, y el
grado de los síntomas del paciente.
La dosificación del ingrediente activo de la
composición farmacéutica de la presente invención se decide
apropiadamente según el método de utilización de la composición, la
edad y el sexo del paciente, la forma de enfermedad, y otras
condiciones. Normalmente, sin embargo, la composición en términos
del ingrediente activo puede ser administrada a una dosificación de
0,1 a 100 mg/kg/día para un adulto, ya sea de una vez o en varias
porciones.
A continuación, se explicará más abajo el método
para producir los derivados de fluoropirazina o las sales de los
mismos que son intermedios de la presente invención.
Procedimiento de Producción
II-1
donde R^{21} se define como
antes; R^{22a} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo amino protegido, un grupo
hidroxilo protegido o un grupo fenilsulfanilo, fenilsulfinilo o
fenilsulfonilo sustituido o no sustituido; y X representa un átomo
de halógeno distinto de un átomo de flúor; siempre que se exceptúe
el caso en el que R^{21} es un átomo de hidrógeno y R^{22a} es
un átomo de
hidrógeno.
El compuesto de fórmula general [24] o la sal del
mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general [25] o una sal del mismo con un agente de fluoración en
presencia o ausencia de un aditivo, según el método descrito, por
ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
321-322 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica documentada), 1977).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dimetiléter de dietilenglicol y
similares; nitrilos tales como acetonitrilo, benzonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares;
sulfonas tales como sulfolano, dimetilsulfona y similares,
compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno tales como
colidina y similares; etc. Estos disolventes pueden ser utilizados
en forma de una mezcla, si se desea.
En cuanto al agente de fluoración utilizado en
esta reacción, fluoruros de metales alcalinos tales como fluoruro de
cesio, fluoruro de rubidio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio,
fluoruro de litio y similares; fluoruros de metales alcalinotérreos
tales como fluoruro de calcio y similares; otros fluoruros metálicos
tales como fluoruro de cinc, fluoruro de plata y similares; fluoruro
de hidrógeno; sales de amonio tales como fluoruro de
tetrabutilamonio fluorado y similares; sales de fosfonio; complejos
de fluoruro de hidrógeno de los mismos. Estos reactivos pueden ser
utilizados en forma de una mezcla, si se desea. Aunque la cantidad
del agente de fluoración utilizado en esta reacción varía
dependiendo de la clase de agente de fluoración, la cantidad de
agente de fluoración puede ser al menos una cantidad equimolar
basándose en el compuesto de fórmula general [25] o la sal del
mismo, y preferiblemente de 1,0 a 20 moles y adicionalmente
preferiblemente de 1,0 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula
[25] o de la sal del mismo.
En cuanto al aditivo que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, se puede hacer referencia, por
ejemplo, a sales de amonio cuaternario tales como bromuro de
tetra-n-butilamonio, cloruro de
tetrametilamonio, fluoruro de tetrametilamonio y similares; sales de
fosfonio cuaternario tales como bromuro de tetrafenilfosfonio y
similares; poliéteres tales como
18-corona-6-éter, polietilenglicol y
similares; etc. Estos aditivos pueden ser utilizados en forma de una
mezcla, si se desea. Aunque la cantidad del aditivo varía
dependiendo de la clase de aditivo, la cantidad de aditivo es de
0,01 a 2,0 moles y preferiblemente de 0,1 a 1,0 moles, por mol del
compuesto de fórmula [25] o de la sal del mismo.
Esta reacción se puede llevar a cabo en una
atmósfera de nitrógeno, si se desea. Esta reacción se lleva a cabo
normalmente de 0 a 300ºC y preferiblemente de 20 a 200ºC, durante un
período de 10 minutos a 24 horas.
El compuesto de fórmula general [25] o la sal del
mismo utilizado como compuesto de partida de la reacción mencionada
antes puede ser producido según un método bien conocido en sí mismo,
esto es según la descripción de la literatura [J. Med. Chem., Vol.
27, páginas 1634-1639 (1984); o Acta Poloniae
Pharmaceutica, Vol. 33, páginas 153-161 (1976)].
Procedimiento de Producción
II-2
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{21a} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo hidroximetilo, aminometilo,
carbamoilo o carboxilo protegido o no protegido, un grupo metilo
sustituido con un grupo mercapto protegido o no protegido, un grupo
halógeno-metilo, un grupo formilo o un grupo
nitrilo; y R^{22b} representa un grupo hidroxi o amino protegido o
un átomo de
halógeno.
El compuesto de fórmula general [26] o la sal del
mismo puede ser obtenido mediante desaminación del grupo amino de un
compuesto de fórmula general [27] o una sal del mismo con un agente
de diazotación en presencia de un ácido, en presencia o ausencia de
un aditivo y posterior fluoración del producto, según el método
descrito en Fusso no Kagaku Nyumon, páginas 219-230
(editado por Nippon Gakujutsu Shinkokai, Fluorine Chemistry Núm. 155
Committee, 1997).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de
dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y
similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares;
aminas y óxidos de aminas tales como trietilamina,
N,N-dimetilanilina, piridina,
piridina-N-oxido y similares;
cetonas tales como acetona y similares; agua; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados en forma de una mezcla, si se desea.
El agente de diazotación utilizado en esta
reacción puede ser cualquier agente de diazotación utilizado
convencionalmente para la diazotación de compuestos amínicos
aromáticos. Entre los ejemplos preferibles del mismo se incluyen
nitritos de metales alcalinos tales como nitrito de sodio y
similares. El agente de diazotación se utiliza al menos en una
cantidad equimolar, preferiblemente de 1,0 a 5,0 moles, y
adicionalmente preferiblemente de 1,0 a 1,5 moles, por mol del
compuesto de fórmula general [27] o de la sal del mismo.
El ácido utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen ácidos
tales como ácido clorhídrico, ácido hidrofluorobórico, fluoruro de
hidrógeno y similares; y solución mixta de fluoruro de hidrógeno en
una sustancia alcalina tal como una solución de fluoruro de
hidrógeno en piridina; etc. Estos ácidos y soluciones pueden ser
utilizados en forma de una mezcla, si se desea. Los ácidos pueden
ser utilizados en forma de disolvente, como estén.
Según se expresa en términos de razón
volumen/peso (ml/g), la cantidad de ácido utilizado en esta reacción
es de al menos 1 litro y preferiblemente de 1 a 50 ml, por gramo del
compuesto de fórmula general [27] o de la sal del
mismo.
mismo.
En cuanto al aditivo utilizado en esta reacción,
se puede hacer referencia a ácido hidrofluorobórico, tetrafluoruro
de sodio, borofluoruro de amonio y similares. La cantidad de aditivo
es al menos una cantidad equimolar y preferiblemente de 1,0 a 20,0
moles, por mol del compuesto de fórmula [27] o de la sal del
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 100ºC y preferiblemente de -60ºC a 30ºC, durante un período
de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 a 10 horas.
Procedimiento de Producción
II-3
donde R^{21e} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo hidroximetilo, aminometilo,
carbamoilo o carboxilo protegido o no protegido, un grupo metilo
sustituido con un grupo mercapto protegido o no protegido, un grupo
halógeno-metilo, un grupo formilo, un grupo nitrilo
o un grupo carbonilo halogenado; y R^{22e} representa un grupo
hidroxilo o amino protegido o no protegido, un átomo de halógeno, un
grupo nitro o un grupo
azido.
El compuesto de fórmula general [21] o la sal del
mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general [28] o una sal del mismo con un agente defluoración
electrófilo en presencia o ausencia de un aditivo, y concretamente,
según la descripción, por ejemplo, de Fusso no Kagaku, páginas
28-37 (editado por Kodansha Scientific, 1993).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, fluorotriclorometano,
1,1,2-triclorotrifluoroetano y similares; éteres
tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dietiléter de
dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; alcoholes tales como
metanol y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares;
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido
trifluoracético y similares; ácidos inorgánicos tales como fluoruro
de hidrógeno, ácido sulfúrico y similares; agua; etc. Estos
disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de
dos o más.
El agente de fluoración electrófilo utilizado en
esta reacción no está particularmente limitado, con tal que sea
utilizado convencionalmente para la adición de átomos de flúor a
enlaces carbono-carbono múltiples. Entre los
ejemplos preferibles de los mismos se incluyen gas flúor,
hipofluorito de trifluorometilo, hipofluorito de acetilo,
difluoroxenon, perclorilo fluorado, fluorito de sulfato de cesio,
triflato de N-fluoropiridinio,
N-fluoro-N-alquilalenosulfonamida,
N-fluorosacarina-sultam,
N-fluorobis(trifluoro-metanosulfona)imida,
N-fluorobis-(bencenosulfona)imida y
N-fluoro-O-bencenodisulfonaimida,
y adicionalmente un ejemplo preferible es el gas flúor. El agente
de fluoración electrófilo se utiliza en una cantidad de 0,05 a 50
moles y preferiblemente de 0,1 a 20 moles, por mol del compuesto de
fórmula general [28] o de la sal del mismo.
El aditivo que se puede utilizar en esta
invención según se necesite no está particularmente limitado, con
tal que sea utilizado convencionalmente en las reacciones de
fluoraciónelectrófilas. Entre los ejemplos preferibles se incluyen
catalizadores ácidos tales como trifluoruro de boro, fluoruro de
hidrógeno y similares; bases orgánicas e inorgánicas tales como
trietilamina, fluoruro de sodio y similares; y halógenos tales como
cloro, bromo, yodo y similares. Estos aditivos se pueden utilizar
solos o en forma de una mezcla de dos o más. En esta reacción, el
aditivo se utiliza en una cantidad de 0,01 a 10 moles y
preferiblemente de 0,1 a 10 moles, por mol del compuesto de fórmula
[28] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-80ºC a 170ºC y preferiblemente de -80ºC a 100ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente 5 minutos a 48 horas.
El compuesto de fórmula general [28] o la sal del
mismo utilizado como sustancia de partida de la reacción anterior
puede ser producido según el método descrito en
JP-A-53-119882.
Procedimiento de Producción
II-4
donde R^{21} se define como
antes, R^{22c} representa un átomo de halógeno, y R^{22f}
representa un grupo amino
protegido.
(4-1)
El compuesto de fórmula general [21d] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21a] o la sal del mismo con un agentereductor en
presencia o ausencia de un catalizador, por ejemplo, según la
descripción de Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
1333-1335 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica corporativa), 1978).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; cetonas
tales como acetona y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; ácidos orgánicos tales
como ácido acético y similares; aminas tales como hidrazina y
similares; agua; etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos
o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente reductor utilizado en esta invención no
está particularmente limitado, con tal que sea un agente utilizado
convencionalmente para la reducción del grupo nitro en
nitrocompuestos aromáticos. Entre los ejemplos preferibles del mismo
se incluyen amiduro de sodio, amiduro de litio, cinc,
aluminio-níquel, estaño, cloruro estannoso (II),
hierro, borohidruro de sodio, ciclohexeno, gas hidrógeno, etc. El
agente reductor se utiliza en una cantidad de 0,01 a 100 moles y
preferiblemente de 0,01 a 30 moles, por mol del compuesto de fórmula
[21a] o de la sal del mismo.
En cuanto al catalizador que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos de Lewis tales como
cloruro de níquel (II) y similares; sales metálicas tales como
bis(acetilacetonato)-cobre (II) y similares;
catalizadores de paladio tales como paladio-carbono,
plomo-paladio envenenado-carbonato
de calcio y similares; rodio; níquel Raney; óxido de platino (IV);
etc. Los catalizadores de paladio y níquel Raney se utilizan en una
cantidad de 0,01 a 100 partes en peso y preferiblemente de 0,1 a 10
partes por parte en peso del compuesto de fórmula [21a] o de la sal
del mismo. Los catalizadores distintos de los catalizadores de
paladio y el níquel Raney se utilizan en una cantidad de 0,01 a 10
moles y preferiblemente de 0,01 a 5,0 moles, por mol del compuesto
de fórmula [21a] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-78ºC a 250ºC y preferiblemente de -50ºC a 150ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24
horas.
(4-2)
El compuesto de fórmula general [21d] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21b] o una sal del mismo con un agente reductor en
presencia o ausencia de un catalizador, según el método descrito,
por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, página 1336
(editado por la Chemical Society Japan (persona jurídica
corporativa), 1978).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares;
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de
dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; cetonas tales como
acetona y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; ácidos orgánicos tales
como ácido acético y similares; aminas tales como hidrazina y
similares; agua; etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos
o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente reductor utilizado en esta invención no
está particularmente limitado, con tal que sea un agente utilizado
convencionalmente para la reducción del grupo azido de compuestos
azido aromáticos. Entre los ejemplos preferibles del mismo se
incluyen cinc, cloruro de cromo (II), hidruro de tributilestaño,
hidruro de litio y aluminio, gas hidrógeno y similares. El agente
reductor se utiliza en una cantidad de 0,01 a 100 moles y
preferiblemente de 0,01 a 30 moles, por mol del compuesto de fórmula
general [21b] o de la sal del mismo.
En cuanto al catalizador utilizado en esta
reacción se puede hacer referencia, por ejemplo, a ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y
similares; paladio-carbono,
plomo-paladio envenenado-carbonato
de calcio, óxido de platino (IV) y similares. El catalizador se
utiliza en una cantidad de 0,01 a 10 y preferiblemente de 0,01 a 5,0
moles, por mol del compuesto de fórmula [21b] o de la sal del mismo.
Por ejemplo, cuando se utilizan un catalizador de paladio y níquel
Raney, la cantidad del catalizador puede ser de 0,01 a 10 partes en
peso y preferiblemente de 0,1 a 5,0 partes en peso, por parte en
peso del compuesto del fórmula [21b] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-78ºC a 250ºC y preferiblemente de -50ºC a 150ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24
horas.
(4-3)
El compuesto de fórmula general [21d] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21c] o una sal del mismo con un agente de aminación
en presencia o ausencia de un catalizador de cobre según el método
descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
1342-1351 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica corporativa), 1978).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
nitrilos tales como acetonitrilo y similares; ésteres tales como
acetato de etilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden
ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente de aminación utilizado en esta reacción
no está particularmente limitado, con tal que sea un agente
utilizado convencionalmente en la aminación mediante sustitución
nucleófila de compuestos halogenados aromáticos. Entre los ejemplos
preferibles de los mismos se incluyen amoníaco gaseoso; amoníaco
acuoso; amiduros de metales alcalinos tales como amiduro de sodio y
similares; y sales de amonio tales como carbonato de amonio y
similares. El agente de aminación se utiliza al menos en una
cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de 2,0 a 30
moles por mol del compuesto de fórmula [21c] o de la sal del
mismo.
En cuanto al catalizador de cobre utilizado en
esta reacción, se puede hacer referencia, por ejemplo, a polvo de
cobre, cloruro cuproso y similares. El catalizador de cobre se
utiliza en una cantidad de 0,01 a 30 moles y preferiblemente de 0,05
a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula [21c] o de la sal del
mismo.
\newpage
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de 0 a
250ºC y preferiblemente de 0 a 40ºC, durante un período de un minuto
a 96 horas y preferiblemente 30 minutos a 7 horas.
(4-4)
El compuesto de fórmula general [21b] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21c] o una sal del mismo con un agente formador de
azida según el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14,
páginas 1659-1666 (editado por la Chemical Society
Japan (persona jurídica corporativa), 1978).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
nitrilos tales como acetonitrilo y similares; ésteres tales como
acetato de etilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden
ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente formador de azida utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, con tal que sea un agente
utilizado en la formación de azida convencional mediante sustitución
nucleófila de compuestos halogenados aromáticos. Entre los ejemplos
preferibles del mismo se incluyen azida de sodio y similares. El
agente formador de azida se utiliza al menos en una cantidad
equimolar, y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 3,0 moles y
adicionalmente preferiblemente de 1,0 a 1,5 moles, por mol del
compuesto de fórmula [21c] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de 0 a
250ºC y preferiblemente de 0 a 40ºC, durante un período de un minuto
a 96 horas y preferiblemente de 5 minutos a 6 horas.
(4-5)
El compuesto de fórmula general [21d] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21t] o una sal del mismo con un agente desprotector
en presencia o ausencia de un catalizador, según el método habitual,
esto es según el método descrito por Theodora W. Greene: PROTECTIVE
GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Tercera edición, páginas
494-653 (editado por John Wiley & Sons, Inc.
1999).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen agua;
alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares;
tioalcoholes tales como etanotiol, tiofenol y similares;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares; éteres
tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de
dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; tioéteres tales como
sulfuro de dimetilo y similares; cetonas tales como acetona y
similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; ácidos inorgánicos tales como
ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y similares; ácidos carboxílicos
tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; ácidos
sulfónicos tales como ácido trifluorometanosulfónico y similares;
nitroalcanos tales como nitrometano y similares; bases orgánicas
tales como piridina, trietilamina y similares; etc. Estos
disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de
dos o más.
El agente desprotector utilizado en esta reacción
no está particularmente limitado, con tal que sea utilizado
convencionalmente para la desprotección de grupos amino protegidos.
Entre los ejemplos preferibles del mismo se incluyen gas hidrógeno;
formiato de amonio; cinc; sodio; cloruros de ácido tales como
cloroformiato de vinilo, cloruro de acetilo y similares;
organosilanos tales como trietilsilano, yoduro de trimetilsililo y
similares; hidruro de tributilestaño; alcóxidos de metales alcalinos
tales como t-butóxido de potasio y similares;
tioalcóxidos de metales alcalinos tales como tiométoxido de sodio y
similares;
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona;
borohidruro de sodio; sales de metales alcalinos tales como fluoruro
de potasio, yoduro de sodio y similares; ácidos de Lewis tales como
trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, cloruro de rutenio,
cloruro de cinc y similares; ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos
orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares; bases
inorgánicas tales como carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de
sodio, hidróxido de sodio y similares; bases orgánicas tales como
piperidina y similares; aminas tales como amoníaco, hidrazina y
similares; compuestos de litio orgánico tales como metil litio y
similares; nitrato de cerio y diamonio, peróxidos tales como
peróxido de hidrógeno, ozono, ácido permangánico y similares; etc.
El agente desprotector se utiliza en una cantidad de 0,01 a 1.000
moles y preferiblemente de 0,1 a 100 moles, por mol del compuesto de
fórmula [21t] o la sal del mismo.
El catalizador utilizado en esta reacción según
se necesite, no está particularmente limitado, con tal que sea
utilizado convencionalmente para la desprotección de grupos amino
protegidos. Entre los ejemplos preferibles de los mismos se incluyen
catalizadores de paladio tales como paladio-carbono,
y similares; rodio; níquel Raney; óxido de platino (IV) y similares;
Por ejemplo, el paladio-carbono y el níquel Raney se
utilizan en una cantidad de 0,01 a 10 partes en peso y
preferiblemente de 0,01 a 5 partes en peso por parte en peso del
compuesto de fórmula [21t] o de la sal del mismo. Los catalizadores
distintos de los catalizadores de paladio-carbono y
níquel Raney se utilizan en una cantidad de 0,01 a 10 moles y
preferiblemente de 0,01 a 5 moles, por mol del compuesto del fórmula
[21t] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-80ºC a 200ºC y preferiblemente de 0ºC a 160ºC, durante un período
de un minuto a 48 horas y preferiblemente de 5 minutos a 12
horas.
Procedimiento de Producción
II-5
donde R^{22c} se define como
antes; R^{21b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo,
un grupo hidroximetilo, aminometilo o carboxilo protegido o no
protegido, un grupo metilo sustituido con un grupo mercapto
protegido o no protegido, un grupo metilo halogenado, un grupo
formilo, un grupo carbamoilo protegido, un grupo nitrilo o un grupo
carbonilo halogenado; y R^{25} representa un grupo protector del
grupo hidroxilo; siempre que se exceptúe el caso en el que R^{21b}
es un grupo carbamoilo protegido con un grupo
acilo.
(5-1)
El compuesto de fórmula general [21h] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21e] o una sal del mismo con un agente de
diazotación y un agente de hidroxilación en presencia o ausencia de
un aditivo, según el método descrito, por ejemplo, en Shin Jikken
Kagaku Koza, Vol. 14, páginas 537-538 (editado por
la Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1977).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
limitado, a menos que ejerza una influencia adversa sobre la
reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen ácidos
inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
nítrico y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano,
anisol, dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
dicloroetano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares;
aminas y óxidos de aminas tales como trietilamina,
N,N-dimetilanilina,
piridina-N-oxido y similares;
cetonas tales como acetona y similares; agua; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados en forma de una mezcla, si se desea.
El agente de diazotación utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, con tal que sea utilizado
convencionalmente para la hidroxilación desaminante de compuestos
amínicos aromáticos. Entre los ejemplos preferibles de los mismos se
incluyen nitritos de metales alcalinos tales como nitrito de sodio y
similares. El agente de diazotación se utiliza al menos en una
cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0
moles y preferiblemente de 1,0 a 2,0 moles, por mol del compuesto de
fórmula [21e] o de la sal del mismo.
En cuanto al agente de hidroxilación utilizado en
esta reacción, se puede hacer referencia, por ejemplo, a agua y
similares. El agente de hidroxilación se utiliza al menos en una
cantidad equimolar con respecto al compuesto de fórmula [21e] o la
sal del mismo. También es posible utilizar el agente de
hidroxilación como disolvente.
En cuanto al aditivo utilizado en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia a sales de cobre tales como
sulfato de cobre y similares; y bases inorgánicas tales como
hidróxido de sodio, carbonato de sodio y similares. El aditivo se
utiliza en una cantidad de 0,01 a 100 moles y preferiblemente de 0,1
a 50 moles por mol del compuesto de fórmula [21e] o la sal del
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 200ºC y preferiblemente de -50ºC a 100ºC, durante un período
de un minuto a 24 horas y preferiblemente de 30 minutos a 10
horas.
(5-2)
El compuesto de fórmula general [21h] o la sal
del mismo puede ser obtenido hidroxilando un compuesto de fórmula
general [21f] o una sal del mismo según el método descrito, por
ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
535-536 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica corporativa), 1977).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
nitrilos tales como acetonitrilo y similares; cetonas tales como
acetona y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden
ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente de hidroxilación utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, con tal que sea un agente
utilizado convencionalmente para la hidroxilación mediante
sustitución nucleófila de compuestos halogenados aromáticos. Entre
los ejemplos preferibles de los mismos se incluyen bases inorgánicas
y orgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio,
hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de potasio, acetato de sodio y similares; y
ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
fosfórico, ácido fórmico acuoso y similares. El agente hidroxilante
se utiliza en una cantidad de al menos 0,01 moles y preferiblemente
de 0,01 a 20 moles, por mol del compuesto de fórmula [21f] o de la
sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-78ºC a 180ºC y preferiblemente de -20ºC a 100ºC, durante un período
de un minuto a 96 horas y preferiblemente de 10 minutos a 72
horas.
(5-3)
El compuesto de fórmula general [21g] o la sal
del mismo puede ser obtenido (1) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21f] o una sal del mismo con un agente de
sustitución nucleófilo en presencia o ausencia de un catalizador de
cobre según el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14,
páginas 570-571 (editado por la Chemical Society
Japan (persona jurídica corporativa), 1977) o (2) haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula general [21f] o una sal del mismo
con un agente de sustitución nucleófilo en presencia de una
base.
En el método (1), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo
se incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno,
xileno y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano,
anisol, dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente de sustitución nucleófilo utilizado en
esta reacción no está particularmente limitado, con tal que sea
utilizado convencionalmente para la sustitución nucleófila de
compuestos halogenados aromáticos. Entre los ejemplos preferibles se
incluyen alcóxidos inferiores C_{1}-C_{6} de
metales alcalinos tales como metóxido de sodio y similares;
ar-alcóxidos inferiores
C_{1}-C_{6} de metales alcalinos tales como
benciloxido de potasio y similares; y sales de metales alcalinos de
ácidos carboxílicos orgánicos tales como acetato de sodio y
similares. Si se desea, estos agentes de sustitución nucleófilos
pueden ser sintetizados en el sistema de reacción. El agente de
sustitución nucleófilo se utiliza al menos en una cantidad equimolar
y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0 moles por mol del
compuesto [21f] o su sal. El catalizador de cobre que se puede
utilizar según se necesite no está particularmente limitado, con tal
que sea un reactivo utilizado convencionalmente para la sustitución
electrófila de compuestos halogenados aromáticos. Entre los ejemplos
preferibles de los mismos se incluyen catalizadores de cobre tales
como cobre en polvo, yoduro cuproso y similares. El catalizador de
cobre se utiliza en una cantidad de 0,01 a 30 moles y
preferiblemente de 0,05 a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula
[21f] o de su sal.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 200ºC y preferiblemente de -20ºC a 50ºC, durante un período
de un minuto a 24 horas y preferiblemente de 5 minutos a 6
horas.
En el método (2), los disolventes utilizados en
la reacción no están particularmente limitados, a menos que ejerzan
una influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente de sustitución nucleófilo utilizado en
esta reacción no está particularmente limitado, con tal que sea
utilizado convencionalmente para la sustitución nucleófila de
compuestos halogenados aromáticos. Entre los ejemplos preferibles se
incluyen alcoholes inferiores C_{1}-C_{6} tales
como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol alílico y
similares; ar-alcoholes inferiores
C_{1}-C_{6} tales como alcohol bencílico y
similares; fenoles sustituidos tales como tales como hidroquinona,
p-metoxifenol y similares;
alfa-dicetonas tales como
3-metil-1,2-ciclopentanodiona
y similares; beta-dicetonas tales
2-metil-1,3-ciclopentanodiona
y similares; etc. El agente de sustitución nucleófilo se utiliza al
menos en una cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de
1,0 a 5,0 moles por mol del compuesto de fórmula [21f] o de la sal
del mismo. La base utilizada en esta reacción no está
particularmente limitada, con tal que sea utilizada
convencionalmente para la sustitución nucleófila de compuestos
halogenados aromáticos. Entre los ejemplos preferibles de los mismos
se incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y
similares; y bases inorgánicas tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio y similares. La base se utiliza en una cantidad
de 0,01 a 30 moles y preferiblemente de 0,5 a 2 moles, por mol del
compuesto de fórmula general [21f] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 200ºC y preferiblemente de -20ºC a 100ºC, durante un período
de un minuto a 24 horas y preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
(5-4)
El compuesto de fórmula general [21h] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21g] o una sal del mismo con un agente desprotector
en presencia o ausencia de un catalizador, según el método descrito,
por ejemplo por Theodora W. Green: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC
SYNTHESIS, Tercera Edición, páginas 75 y 249-287
(editado por John Wiley and Sons, Inc., 1999).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen aga;
alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares;
tioalcoholes tales como etanotiol, tiofenol y similares;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; tioéteres tales como sulfuro de
dimetilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y
similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; ácidos inorgánicos tales como
ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y similares; ácidos carboxílicos
tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; ácidos
sulfónicos tales como ácido trifluorometanosulfónico y similares;
bases orgánicas tales como piridina, trietilamina y similares; agua;
etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una
mezcla de dos o más.
El agente desprotector utilizado en esta reacción
no está particularmente limitado, con tal que sea utilizado
convencionalmente para la desprotección de alcoholes aromáticos
protegidos. Entre los ejemplos preferibles de los mismos se incluyen
gas hidrógeno; ácidos de Lewis tales como tricloruro de aluminio,
tribromuro de boro, complejo de yodo-magnesio y
similares; ácidos inorgánicos tales como ácido bromhídrico y
similares; sales de ácidos tales como hidrocloruro de piridina y
similares; bases inorgánicas tales como carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares; y
oxidantes tales como nitrato de cerio y diamonio, cloruro de hierro
(III),
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona;
etc. El agente desprotector se utiliza en una cantidad de 0,01 a 50
moles y preferiblemente de 0,1 a 30 moles, por mol del compuesto de
fórmula [21g] o de la sal del mismo.
El catalizador que se puede utilizar en esta
reacción según se necesite no está particularmente limitado, con tal
que sea utilizado convencionalmente para la desprotección de
alcoholes aromáticos protegidos. Entre los ejemplos preferibles de
los mismos se incluyen catalizadores de paladio tales como
paladio-carbono y similares; rodio; níquel Raney;
óxido de platino (IV) y similares; El
paladio-carbono y el níquel Raney se utilizan en una
cantidad de 0,001 a 10 partes en peso y preferiblemente de
0,01-5 partes en peso del compuesto de fórmula [21g]
o de la sal del mismo. Los catalizadores distintos de
paladio-carbono y níquel Raney se utilizan en una
cantidad de 0,001 a 10 moles y preferiblemente de 0,01 a 5 moles por
mol del compuesto de fórmula [21g] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-80ºC a 200ºC y preferiblemente de 0ºC a 160ºC, durante un período
de un minuto a 48 horas y preferiblemente de 5 minutos a 12
horas.
(5-5)
El compuesto de fórmula general [21g] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21e] o la sal del mismo con un agente de
diazotación y un alcohol o un ácido sulfónico.
El disolvente utilizado en la reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del mismo se incluyen ácidos
inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
nítrico y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano,
anisol, dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
dicloroetano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares;
aminas y óxidos de aminas tales como trietilamina,
N,N-dimetilanilina,
piridina-N-oxido y similares;
cetonas tales como acetona y similares; alcoholes tales como
metanol,etanol y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados en forma de una mezcla, si se desea.
El agente de diazotación utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, con tal que sea
utilizado convencionalmente para la diazotación de compuestos
amínicos aromáticos. Entre los ejemplos preferibles de los mismos se
incluyen nitritos de metales alcalinos tales como nitrito de sodio y
similares. El agente de diazotación se utiliza al menos en una
cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0
moles, por mol del compuesto de fórmula [21e] o de la sal del
mismo.
En cuanto al alcohol utilizado en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia a metanol y similares. El
alcohol se utiliza al menos en una cantidad equimolar con respecto
al compuesto de fórmula [21e] o la sal del mismo. El alcohol puede
ser utilizado como disolvente, si se desea.
Entre los ácidos sulfónicos utilizados en esta
reacción se incluyen ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares. El ácido sulfónico
se utiliza al menos en una cantidad equimolar y preferiblemente en
una cantidad de 1,0 a 5,0 moles por mol del compuesto de fórmula
[21e] o de la sal del mismo. También es posible utilizar el ácido
sulfónico como disolvente, si se desea.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 200ºC y preferiblemente de -50ºC a 100ºC, durante un período
de un minuto a 24 horas y preferiblemente de 30 minutos a 10
horas.
Procedimiento de Producción
II-6
donde R^{22} se define como
antes; R^{21c} representa un grupo metilo, un grupo hidroximetilo
o aminometilo protegido o no protegido, un grupo metilo sustituido
con un grupo mercapto protegido o no protegido, un grupo metilo
halogenado o un grupo formilo; R^{26} representa un grupo
protector del grupo carboxilo; y R^{27} representa un átomo de
halógeno.
(6-1)
El compuesto de fórmula general [21j] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto [21i]
o una sal del mismo con un agente oxidante según el método descrito
en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, páginas 922-926
(editado por la Chemical Society Japan (persona jurídica
documentada), 1977) o ídem Vol. 14, páginas
1051-1053 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica corporativa), 1977).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares; cetonas
tales como acetona y similares; bases orgánicas tales como piridina
y similares; ácidos orgánicos tales como ácido acético y similares;
ácidos inorgánicos tales como ácido nítrico, ácido sulfúrico y
similares; agua; etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos
o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente oxidante utilizado en esta reacción no
está particularmente limitado, con tal que sea utilizado
convencionalmente como oxidante para ácidos carboxílicos aromáticos.
Entre los ejemplos preferibles se incluyen permanganato de potasio,
óxido de cromo (VI), dicromato de sodio, dióxido de selenio, óxido
de plata, óxido de molibdeno (VI) y similares. El oxidante se
utiliza en una cantidad de 0,1 a 20 moles y preferiblemente de 0,5 a
10 moles por mol del compuesto [21i] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-50ºC a 170ºC y preferiblemente de 0 a 150ºC, durante un período de
5 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
(6-2)
El compuesto de fórmula general [21m] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto [21j]
o una sal del mismo según el método descrito en Shin Jikken Kagaku
Koza, Vol. 14, páginas 1.002-1.016
1.106-1.119 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica documentada), 1977).
Concretamente, los métodos adoptables son (1) la
condensación deshidratante con un alcohol en presencia o ausencia de
un catalizador o un agente deshidratante, (2) tratamiento con un
agente alquilante, (3) un método de reacción de una sal de metal
alcalino o una sal de amonio de un compuesto de fórmula general
[21j] con un sulfato de dialquilo o un haluro de alquilo, (4) un
método de reacción de un compuesto de fórmula general [21j] o una
sal del mismo con un agente halogenante o similar en presencia o
ausencia de un catalizador para formar un intermedio activo tal como
haluro de acilo [21l] o similar, seguido de reacción con un alcohol
en presencia o ausencia de una base, etc.
En el método (1), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados, tales como
cloruro de metileno, cloroformo y similares; alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol y similares; etc. Estos disolventes pueden
ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto al catalizador que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, se puede hacer referencia por
ejemplo a ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y similares; ácidos orgánicos tales como ácidos sulfónicos
aromáticos y similares; y ácidos de Lewis tales como eterato de
trifluoruro de boro y similares. El catalizador se utiliza en una
cantidad de 0,01 a 20 moles y preferiblemente de 0,01 a 10 moles por
mol del compuesto de fórmula [21j] o de la sal del mismo.
En cuanto al agente deshidratante que se puede
utilizar en esta reacción según se necesite, se puede hacer
referencia, por ejemplo, a carbodiimidas tales como
diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida y similares. El
agente deshidratante se utiliza al menos en una cantidad equimolar y
preferiblemente en una cantidad de 1 a 20 moles, por mol del
compuesto de fórmula [21j] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-20ºC a 200ºC y preferiblemente de 0 a 180ºC, durante un período de
5 minutos a 10 días y preferiblemente de 30 minutos a 6 días.
En el método (2), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen éteres tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como
benceno, tolueno, xileno y similares; ortoésteres tales como
ortoformiato de trietilo y similares, etc. Estos disolventes pueden
ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto al agente alquilante utilizado en esta
reacción, se puede hacer referencia, por ejemplo, a diazocompuestos
tales como diazometano y similares; ortoésteres tales como
ortoformiato de etilo y similares, etc. El agente alquilante se
utiliza al menos en una cantidad equimolar y preferiblemente de 1 a
20 moles por mol del compuesto de fórmula [21j] o de la sal del
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-20ºC a 200ºC y preferiblemente de 0 a 180ºC, durante un período de
5 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 48
horas.
En el método (3), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados, tales como
cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como
dioxano, tetrahidrofurano, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; alcoholes tales como metanol, etanol,
propanol y similares; cetonas tales como acetona y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida y similares; etc.
Estos disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una
mezcla de dos o más.
En cuanto a las sales de metales alcalinos
utilizadas en esta reacción, se puede hacer referencia, por ejemplo,
a sales de sodio y sales de potasio. En cuanto a la sal del amonio,
se puede hacer referencia, por ejemplo, a sales de bases orgánicas
tales como sales de tetrametilamonio y similares. Estas sales pueden
ser generadas en el sistema de reacción, si se desea.
En cuanto al sulfato de dialquilo utilizado en
esta reacción, por ejemplo, se puede hacer referencia a sulfatos de
dialquilo tales como sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo y
similares. En cuanto al haluro de alquilo utilizado en esta
reacción, por ejemplo, se puede hacer referencia a haluros de
alquilo tales como yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares. El
sulfato de dialquilo y el haluro de alquilo se utilizan en una
cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de 1 a 20 moles
por mol del compuesto de fórmula [21j] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-20ºC a 250ºC y preferiblemente de 0 a 180ºC, durante un período de
5 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 48
horas.
En el método (4) el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados, tales como
cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como
dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; cetonas tales como acetona y
similares; etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos o en
forma de una mezcla de dos o más. En cuanto al agente halogenante
utilizado en esta reacción, se puede hacer referencia a compuestos
halogenados inorgánicos tales como cloruro de tionilo, pentacloruro
fosforoso, tricloruro fosforoso, cloruro de fosforilo y similares;
haluros de ácido oxálico tales como cloruro de oxalilo, bromuro de
oxalilo y similares; etc. El agente halogenante se utiliza en esta
reacción al menos en una cantidad equimolar y preferiblemente en una
cantidad de 1 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula [21j] o de
la sal del mismo.
En cuanto al catalizador que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, se puede hacer referencia a bases
orgánicas tales como trietilamina, piridina y similares; ácidos de
Lewis tales como cloruro de cinc y similares; yodo;
N,N-dimetilformamida; etc. El catalizador se utiliza
en una cantidad de 0,001 a 10 moles y preferiblemente de 0,001 a 0,5
moles, por mol del compuesto de fórmula [21j] o de la sal del
mismo.
En cuanto a la base utilizada en esta reacción,
se puede hacer referencia a bases orgánicas e inorgánicas tales como
piridina, dimetilanilina, magnesio metálico y similares. La base se
utiliza al menos en una cantidad equimolar y preferiblemente en una
cantidad de 1 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula [21j] o de
la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-20ºC a 200ºC y preferiblemente de -10 a 120ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente de 10 minutos a 24
horas.
(6-3)
El compuesto de fórmula general [21m] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21k] o la sal del mismo con un éster en presencia o
ausencia de un catalizador según el método descrito por ejemplo, en
Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 54, Núm. 5, páginas
1.306-1.310 (1989).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
ácido sulfúrico, agua, y similares. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto al éster utilizado en esta reacción, se
puede hacer referencia, por ejemplo, a ésteres tales como piruvato
de metilo, piruvato de etilo y similares. El éster se utiliza en una
cantidad de 0,1 a 10 moles y preferiblemente de 0,2 a 5 moles por
mol del compuesto de fórmula [21k] o de la sal del mismo.
En cuanto al catalizador utilizado en esta
reacción según se necesite, se puede hacer referencia, por ejemplo,
a sulfato de cobre, peróxido de hidrógeno acuoso y similares. El
catalizador se utiliza al menos en una cantidad de 0,01 a 10 moles y
preferiblemente de 0,1 a 5 moles, por mol del compuesto de fórmula
[21k] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-50ºC a 150ºC y preferiblemente de -20ºC a 100ºC, durante un período
de 5 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24
horas.
Procedimiento de Producción
II-7
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{26} y R^{27} se
definen como antes; y R^{22d} representa un grupo hidroxilo
protegido, un grupo amino protegido o no protegido, un átomo de
halógeno, un grupo nitro o un grupo
azido.
(7-1)
El compuesto de fórmula general [21q] o la sal
del mismo puede ser obtenido amidando un compuesto de fórmula
general [21n] o una sal del mismo según el método descrito en Shin
Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas 1.106-1.119 y
1.136-1.147 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica corporativa), 1977).
Concretamente, entre los métodos adoptables se
incluyen (1) la deshidratación del compuesto [21n] o la sal del
mismo con amoníaco en presencia o ausencia de un catalizador o un
agente deshidratante, (2) el método de reacción de un compuesto
[21n] o una sal del mismo con un compuesto halogenado para formar un
intermedio activo tal como un compuesto haluro de ácido [21o] o
similar, seguido de reacción con amoniaco, etc.
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, con tal que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno
y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; cetonas
tales como acetona y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y similares; agua; etc. Estos
disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de
dos o más. En cuanto al catalizador utilizado en la reacción según
se necesite, se puede hacer referencia, por ejemplo, a alúmina
activada, ácidos orgánicos tales como ácidos sulfónicos aromáticos,
etc. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0,01 a 20 moles y
preferiblemente de 0,1 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula
[21n] o de la sal del mismo. En cuanto al agente deshidratante
utilizado en la reacción (1), por ejemplo, se puede hacer referencia
a carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida,
diisopropilcarbodiimida y similares. En cuanto al agente de
amidación utilizado en la reacción (2), por ejemplo, se puede hacer
referencia a agentes de amidación tales como urea y similares. En
cuanto al compuesto halogenado utilizado en la reacción (3), por
ejemplo, se puede hacer referencia a agentes halogenantes tales como
cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y similares. En estas
reacciones, el agente deshidratante, el agente de amidación y el
compuesto halogenado se utilizan al menos en una cantidad equimolar
y preferiblemente en una cantidad de 1 a 20 moles por mol del
compuesto de fórmula [21n] o de la sal del mismo.
Estas reacciones se llevan a cabo normalmente de
-20ºC a 200ºC y preferiblemente de 0 a 180ºC, durante un período de
5 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.
(7-2)
El compuesto de fórmula general [21q] o la sal
del mismo puede ser obtenido sometiendo un compuesto de fórmula
general [21p] o una sal del mismo a una reacción de amoniolisis del
éster carboxílico en presencia o ausencia de un catalizador según el
método descrito, por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14,
páginas 1.147-1.151 (editado por la Chemical Society
Japan (persona jurídica corporativa), 1977).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden
ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más. Aunque
esta reacción se puede llevar a cabo en las condiciones utilizadas
convencionalmente para la amoniolisis de los ésteres carboxílicos
aromáticos, es preferible un método en el que se utiliza amoníaco
gaseoso, amoníaco líquido o amoníaco acuoso. En cuanto al
catalizador utilizado en esta reacción según se necesite, se puede
hacer referencia a sales de amonio de ácidos tales como cloruro de
amonio y similares; bases tales como metóxido de sodio, butil litio
y similares; amiduros de metales alcalinos tales como amiduro de
sodio y similares; etc. El catalizador se utiliza en una cantidad de
0,01 a 100 moles y preferiblemente de 0,01 a 20 moles por mol del
compuesto de fórmula [21p] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-100ºC a 250ºC y preferiblemente de -78 a 100ºC, durante un
período de un minuto a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 50
horas.
(7-3)
El compuesto de fórmula general [21q] o la sal
del mismo puede ser obtenido mediante amidación de un compuesto de
fórmula general [21r] o una sal del mismo o bien (1) en condiciones
ácidas, (2) en condiciones alcalinas en presencia o ausencia de un
perácido, o (3) en condiciones de neutralidad, según el método
descrito, por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
1.151-1.154 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica corporativa), 1977).
En el método (1), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; ácido inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico y similares;
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico y
similares; agua; etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos
o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto al ácido utilizado en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia a ácidos inorgánicos tales
como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico y similares; ácidos
orgánicos saturados con un ácido de Lewis tales como cloruro de
hidrógeno, bromuro de hidrógeno, trifluoruro de boro y similares;
etc. El ácido se utiliza en una cantidad de 0,1 a 100 ml y
preferiblemente de 0,5 a 50 ml por gramo del compuesto de fórmula
[21r] o de la sal del mismo, como se expresa en términos de
proporción volumen/peso (ml/g). Si se desea, estos ácidos pueden ser
utilizados en forma de disolvente.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de 0ºC
a 200ºC y preferiblemente de 0 a 160ºC, durante un período de un
minuto a 72 horas y preferiblemente de 5 minutos a 48 horas.
En el método (2), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen alcoholes tales como metanol, etanol,
propanol y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y
similares; ésteres tales como acetato de etilo y similares; agua;
etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una
mezcla de dos o
más.
más.
La base utilizada en esta reacción no está
particularmente limitada, con tal que sea utilizada
convencionalmente para la carbamoilación de nitrilos aromáticos.
Entre los ejemplos preferibles de los mismos se incluyen bases de
metales alcalinos tales como hidróxido de sodio y similares y
soluciones acuosas de aminas tales como amoníaco acuoso y similares.
La base se utiliza en una cantidad de 0,1 a 20 moles y
preferiblemente de 0,5 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula
[21r] o de la sal del mismo.
En cuanto al perácido utilizado en esta reacción,
se puede hacer referencia a peróxido de hidrógeno y similares. El
perácido se utiliza en una cantidad de 0,1 a 20 moles y
preferiblemente de 0,5 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula
[21r] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-20ºC a 170ºC y preferiblemente de 0 a 160ºC, durante un período de
un minuto a 72 horas y preferiblemente de 5 minutos a 48 horas.
En el método (3), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro
de metileno y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de dietilenglicol,
dimetilcellosolve y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; agua; etc. Estos disolventes pueden ser utilizados solos
o en forma de una mezcla de dos o más.
El reactivo utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, con tal que sea un reactivo utilizado
convencionalmente en la carbamoilación de nitrilos aromáticos. Entre
los ejemplos preferibles de los mismos se incluyen dióxido de
manganeso y similares. El reactivo se utiliza al menos en una
cantidad equimolar y preferiblemente en una cantidad de 1 a 100
moles por mol del compuesto de fórmula [21r] o de la sal del
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-20ºC a 170ºC y preferiblemente de 0 a 160ºC, durante un período de
5 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 48
horas.
(7-4)
El compuesto de fórmula general [21q] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21s] o la sal del mismo con una amida en presencia
o ausencia de un catalizador, según el método descrito, por ejemplo,
en Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 54, Núm. 5, páginas
1.306-1.310 (1989).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
ácido sulfúrico, agua, etc. Estos disolventes pueden ser utilizados
solos o en forma de una mezcla de dos o más.
En cuanto a la amida utilizada en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia a formamidas y similares. La
amida se utiliza en una cantidad de 0,1 a 100 moles y
preferiblemente de 0,2 a 50 moles, por mol del compuesto de fórmula
general [21s] o de la sal del mismo.
En cuanto al catalizador que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, por ejemplo, se puede hacer
referencia a sulfato de cobre, peróxido de hidrógeno acuoso y
similares. El catalizador se utiliza en una cantidad de 0,01 a 10
moles y preferiblemente de 0,1 a 5 moles, por mol del compuesto de
fórmula [21s] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-50ºC a 150ºC y preferiblemente de -20ºC a 100ºC, durante un período
de 5 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24
horas.
Procedimiento de Producción
II-8
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{22c} se define como
antes; y R^{21d} representa un grupo metilo, un grupo
hidroximetilo, aminometilo, carbamoilo o carboxilo protegido o no
protegido, un grupo metilo sustituido con un grupo mercapto
protegido o no protegido, un grupo halogenometilo, un grupo formilo,
un grupo nitrilo o un grupo carbonilo
halogenado.
(8-1)
El compuesto de fórmula general [21v] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21u] o la sal del mismo con un oxidante en
presencia o ausencia de un catalizador, según el método descrito,
por ejemplo, en Jikken Kagaku Koza, Cuarta Edición, Vol. 23,
(editado por la Chemical Society Japan (persona jurídica
corporativa), 1991).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo y similares; cetonas tales como acetona y similares;
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; nitrilos tales como
acetonitrilo, benzonitrilo y similares; ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; agua; etc. Estos
disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de
dos o más.
El oxidante utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, con tal que sea utilizado
convencionalmente para la oxidación de aminas terciarias. Entre los
ejemplos preferibles de los mismos se incluyen perácidos inorgánicos
tales como peróxido de hidrógeno y similares; perácidos orgánicos
tales como ácido m-cloroperbenzoico, ácido
peracético, ácido pertrifluoroacético y similares; dioxisilanos
tales como dimetildioxisilano y similares; peróxidos tales como
peroxodisulfato de potadio, peroxoborato de sodio y similares;
ozono; oxígeno gaseoso; etc. Estos oxidantes pueden ser sintetizados
en el sistema de reacción, si se desea. El oxidante se utiliza en
una cantidad de 0,01 a 10 moles y preferiblemente de 1,0 a 5,0 moles
por mol del compuesto de fórmula [21u] o de la sal del mismo.
En cuanto al catalizador que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, se pueden mencionar, por ejemplo,
óxido de molibdeno, óxido de hierro (III) y similares. El
catalizador se utiliza en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso
y preferiblemente de 0,1 a 10 partes en peso por parte en peso del
compuesto de fórmula [21u] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-78ºC a 200ºC y preferiblemente de 0 a 150ºC, durante un período de
un minuto a 24 horas y preferiblemente de 30 minutos a 8 horas.
(8-2)
El compuesto de fórmula general [21w] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21v] o una sal del mismo con un agente halogenante
según el método descrito en Heterokan Kagoubutsu no Kagaku, páginas
177-201 (editado por Kodansha Scientific, 1988).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano,
anisol, dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; etc. Estos
disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de
dos o más.
El reactivo utilizado en esta reacción no está
limitado, con tal que sea un agente halogenante. Entre los ejemplos
preferibles del agente halogenante se incluyen oxicloruro fosforoso,
cloruro de tionilo y similares. El agente halogenante se utiliza en
una cantidad de 0,3 a 100 moles y preferiblemente de 1 a 30 moles
por mol del compuesto de fórmula general [21v] o de la sal del
mismo.
La reacción se lleva a cabo normalmente de -20ºC
a 200ºC y preferiblemente de 0 a 120ºC, durante un período de un
minuto a 24 horas y preferiblemente de 30 minutos a 6 horas.
Procedimiento de Producción
II-9
donde R^{21c} se define como
antes; R^{26} representa un grupo fenilo sustituido o no
sustituido; y n representa 1 o
2.
El compuesto de fórmula general [21y] o la sal
del mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general [21x] o una sal del mismo con un oxidante según el
método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
1.749-1.756 y 1.759-1.763 (editado
por la Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa),
1978).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo y similares; cetonas tales como acetona y similares;
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y similares; nitrilos tales como
acetonitrilo, benzonitrilo y similares; ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; bases orgánicas
tales como piridina, quinolina y similares; agua; etc. Estos
disolventes pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de
dos o más.
El oxidante utilizando en esta reacción no está
particularmente limitado, con tal que sea un reactivo utilizado
convencionalmente en la oxidación de sulfuros. Entre los ejemplos
preferibles de los mismos se incluyen perácidos tales como peróxido
de hidrógeno, ácido peracético, ácido perbenzoico, ácido
m-cloroperbenzoico y similares; metaperyodato de
sodio, hidroperóxidos, ozono, dióxido de selenio, ácido crómico,
tetróxido de dinitrógeno, nitrato de acilo, yodo, bromo,
N-bromosuccinimida, yodosilbenceno, cloruro de
sulfurilo más gel de sílice hidratada, hipocloruro de
t-butilo, óxido de rutenio, óxido de osmio (VIII) y
similares. Estos oxidantes pueden ser sintetizados en el sistema de
reacción si se desea. Estos oxidantes se utilizan en una cantidad de
0,01 a 10 moles y preferiblemente de 1,0 a 5,0 moles por mol del
compuesto de fórmula general [21x] o de la sal del mismo. Esta
reacción se lleva a cabo normalmente de -78ºC a 200ºC y
preferiblemente de 0 a 150ºC, durante un período de un minuto a 24
horas y preferiblemente de 30 minutos a 8 horas.
A continuación, se describirán los métodos para
sintetizar los compuestos de fórmula general [25] y [27] o las sales
de los mismos utilizados en los Procedimientos de Producción
II-1 y II-2.
Procedimiento de Producción
II-A
donde R^{21}, R^{22a},
R^{22c} y X se definen como
antes.
(A-1)
El compuesto de fórmula general [25] o la sal del
mismo puede ser obtenido (1) mediante desaminación del grupo amino
de un compuesto de fórmula general [29] o una sal del mismo con un
agente de diazotación en presencia de un aditivo según el método
descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
383-387 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica corporativa), 1977), sometiendo después el
producto desaminado a halogenación, o (2) haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula general [29] o la sal del mismo con un agente
protector en presencia o ausencia de un aditivo según el método
descrito en Theodora W. Greene: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC
SYNTHESIS, Tercera edición, páginas 503-615
(1999).
En el método (1), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
dicloroetano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona
y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares;
aminas y óxidos de aminas tales como trietilamina,
N,N-dimetilanilina,
piridina-N-oxido y similares;
cetonas tales como acetona y similares; agua; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados en forma de una mezcla, si se desea.
El agente de diazotación utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, con tal que sea un
reactivo utilizado convencionalmente para la diazotación de
compuestos amínicos aromáticos. Entre los ejemplos preferibles de
los mismos se incluyen nitritos de metales alcalinos tales como
nitrito de sodio y similares. El agente de diazotación se utiliza al
menos en una cantidad equimolar, preferiblemente en una cantidad de
1,0 a 5,0 moles, y adicionalmente preferiblemente de 1,0 a 2,0
moles, por mol del compuesto de fórmula [29] o de la sal del
mismo.
En cuanto al aditivo utilizado en esta reacción,
por ejemplo, se puede hacer referencia, por ejemplo, a sales de
cobre tales como cloruro cuproso, bromuro cuproso y similares; sales
de hierro tales como cloruro de hierro, bromuro de hierro y
similares; etc. El aditivo se utiliza en una cantidad de 0,001 a 100
moles y preferiblemente de 1 a 50 moles, por mol del compuesto de
fórmula [29] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 200ºC y preferiblemente de -50 a 100ºC, durante un período
de un minuto a 24 horas y preferiblemente de 30 minutos a 10
horas.
En el método (2), el disolvente utilizado en esta
reacción no está particularmente limitado, a menos que ejerza una
influencia adversa sobre la reacción. Entre los ejemplos del
disolvente se incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol,
propanol y similares; hidrocarburos alifáticos tales como
n-hexano y similares; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados
tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
tioéteres tales como sulfuro de dimetilo y similares; cetonas tales
como acetona, metiletilcetona y similares; nitrilos tales como
acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; acetales tales como dimetilacetal
de N,N-dimetilformamida y similares; ácidos
inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y
similares; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido
trifluoroacético y similares; bases orgánicas tales como piridina,
trietilamina y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente protector utilizado en esta reacción no
está particularmente limitado, con tal que sea un reactivo utilizado
convencionalmente para la protección de compuestos amínicos
aromáticos. Entre los ejemplos preferibles de los mismos se incluyen
compuestos halogenados aromáticos tales como cloruro de benzoilo,
cloroformiato de bencilo, cloruro de tritilo y similares; anhídridos
de ácidos orgánicos tales como anhídrido acético, dicarbonato de
di-t-butilo y similares; aldehídos
tales como benzaldehído y similares; acetales tales como
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y similares;
etc. El agente protector se utiliza al menos en una cantidad
equimolar y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 5,0 moles y
adicionalmente preferiblemente de 1,0 a 3,0 moles, por mol del
compuesto de fórmula [29] o de la sal del mismo, excepto en el caso
en el que se utiliza un agente protector como disolvente como en el
caso del dimetilacetal de N,N-dimetilformamida.
En cuanto al aditivo utilizado en esta reacción,
por ejemplo, bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de
sodio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio y similares; sales de
ácidos carboxílicos tales como acetato de sodio y similares; bases
orgánicas tales como piridina, trietilamina y similares; compuestos
de litio orgánico tales como n-butil litio y
similares; compuestos de silicio orgánico tales como cloruro de
trimetilsililo y similares; sales de metales alcalinos tales como
sulfato de sodio y similares; ortoácidos tales como ortoformiato de
etilo y similares; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico,
N-hidroxisuccinimida y similares; ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido tetrafluorobórico y similares;
metales alcalinos tales como sodio y similares; carbodiimidas tales
como N,N'-diciclohexilcarbodiimida y similares;
N,N'-carbonildiimidazol y similares; éteres corona
tales como 18-corona-6 y similares;
sales de amonio tales como yoduro de
tetra-n-butilamonio y similares;
sales de cobre y similares; sales de paladio tales como cloruro de
paladio y similares; etc. El aditivo se utiliza en una cantidad de
0,01 a 100 moles y preferiblemente de 1 a 50 moles por mol del
compuesto de fórmula [29] o de la sal del
mismo.
mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 200ºC y preferiblemente de -50 a 160ºC, durante un período
de un minuto a 24 horas y preferiblemente de 10 minutos a 10
horas.
El compuesto de fórmula general [29] o la sal del
mismo que es un compuesto de partida de la reacción mencionada antes
puede ser producido según el método descrito, por ejemplo, en J.
Med. Chem., Vol. 8, páginas 638-642 (1965).
(A-2)
El compuesto de fórmula general [25] o la sal del
mismo puede ser obtenido halogenando un compuesto de fórmula general
[30] en presencia o ausencia de un aditivo.
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y similares; éteres
tales como tetrahidrofurano y similares; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados en forma de una mezcla, si se desea.
El agente halogenante utilizado en esta reacción
no está particularmente limitado, con tal que sea un agente
halogenante convencional. Entre los ejemplos del mismo se incluyen
halogenuros de fósforo tales como oxicloruro fosforoso, oxibromuro
fosforoso, pentacloruro fosforoso, diclorotrifenilfosforano y
similares; compuestos que tienen un ión haluro tales como fosgeno,
cloruro de tionilo, cloruro de bencenosulfonilo y similares. Si se
desea, estos reactivos pueden ser utilizados en forma de una mezcla.
Aunque la cantidad de agente halogenante varía dependiendo de la
clase de agente halogenante, éste se utiliza al menos en una
cantidad equimolar con respecto al compuesto de fórmula general [30]
o de la sal del mismo. Por ejemplo, cuando se utiliza oxicloruro
fosforoso, éste puede ser utilizado como disolvente, y su cantidad
puede ser de 2,0 a 100 moles y preferiblemente de 2,0 a 30 moles por
mol del compuesto de fórmula [30] o de la sal del mismo.
En cuanto al aditivo que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, se puede hacer referencia, por
ejemplo, a bases tales como piridina,
N,N-dietilanilina y similares. Aunque la cantidad de
aditivo varía dependiendo de la clase de aditivo, éste puede ser
utilizado en una cantidad de 0,1 a 30 moles y preferiblemente de 1,0
a 10 moles por mol del compuesto de fórmula general [30] o de la sal
del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de 0ºC
a 300ºC y preferiblemente de 20 a 120ºC, durante un período de 30
minutos a 48 horas y preferiblemente de una hora a 24 horas.
El compuesto de fórmula general [30] o la sal del
mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general [31] o una sal del mismo con un agente de nitración según el
método descrito, por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol.
14(III), páginas 1.266-1.277 (editado por la
Chemical Society Japan (persona jurídica corporativa), 1978).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico,
ácido fosfórico y similares; ácidos carboxílicos alifáticos tales
como ácido acético y similares y anhídridos de ácido; éteres tales
como éter dietílico y similares; hidrocarburos halogenados tales
como cloruro de metileno y similares; agua; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados en forma de una mezcla, si se desea. En cuanto
al agente de nitración utilizado en esta reacción, se puede hacer
referencia, por ejemplo a ácidos inorgánicos tales como ácido
nítrico; nitratos de metales alcalinos tales como nitrato de potasio
y similares; sales de nitronio tales como tetrafluoroborato de
nitronio, trifluorometano-sulfonato de nitronio y
similares; etc. Estos reactivos pueden ser utilizados en forma de
una mezcla, si se desea.
Aunque la cantidad de agente nitrante utilizado
en esta reacción varía dependiendo de la clase de agente nitrante,
éste puede ser utilizado al menos en una cantidad equimolar con
respecto al compuesto de fórmula general [31] o de la sal del mismo,
y preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 10 moles y adicionalmente
preferiblemente de 1,0 a 3,0 moles por mol del compuesto de fórmula
[31] o de la sal del mismo.
Esta reacción se llevan a cabo normalmente de
-60ºC a 200ºC y preferiblemente de 0 a 100ºC, durante un período de
10 minutos a 48 horas y preferiblemente de una hora a 24 horas.
(A-3)
El compuesto de fórmula general [25] o la sal del
mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general [24] o una sal del mismo con un agente halogenante en
presencia o ausencia de un catalizador según el método descrito, por
ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, páginas
1.106-1.119 (editado por la Chemical Society Japan
(persona jurídica corporativa), 1977).
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano,
anisol, dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares;
cetonas tales como acetona y similares; etc. Estos disolventes
pueden ser utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o
más.
El agente halogenante utilizado en esta reacción
no está particularmente limitado con tal que sea un agente
halogenante utilizado convencionalmente. Entre los ejemplos de los
mismos se incluyen compuestos halogenados inorgánicos tales como
cloruro de tionilo, pentacloruro fosforoso, tricloruro fosforoso,
cloruro de fosforilo y similares; haluros de ácido oxálico tales
como cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo y similares; etc. El
agente halogenante se utiliza al menos en una cantidad equimolar y
preferiblemente en una cantidad de 1 a 10 moles por mol del
compuesto de fórmula [34] o de la sal del mismo.
En cuanto al catalizador que se puede utilizar en
esta reacción según se necesite, por ejemplo, se puede hacer
referencia a bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y
similares; ácidos de Lewis tales como cloruro de cinc y similares;
yodo; N,N-dimetilformamida; etc. El catalizador se
utiliza en una cantidad de 0,001 a 10 moles y preferiblemente de
0,001 a 0,5 moles por mol del compuesto de fórmula [34] o de la sal
del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-20ºC a 200ºC y preferiblemente de -10ºC a 120ºC, durante un período
de un minuto a 72 horas y preferiblemente de 10 minutos a 24
horas.
(A-4)
El compuesto de fórmula general [25] o la sal del
mismo puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general [35] o una sal del mismo con un agente de sustitución
nucleófilo en presencia de una base.
El disolvente utilizado en esta reacción no está
particularmente limitado, a menos que ejerza una influencia adversa
sobre la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol,
dietiléter de dietilenglicol, dimetilcellosolve y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes pueden ser
utilizados solos o en forma de una mezcla de dos o más.
El agente de sustitución nucleófilo utilizado en
esta reacción no está particularmente limitado con tal que sea un
reactivo utilizado convencionalmente en la sustitución nucleófila de
compuestos halogenados aromáticos. Entre los ejemplos de los mismos
se incluyen fenoles sustituidos tales como hidroquinona,
p-metoxifenol y similares; arilmercaptanos tales
como tiofenol y similares; etc. El agente de sustitución nucleófilo
se utiliza al menos en una cantidad equimolar y preferiblemente en
una cantidad de 1,0 a 5,0 moles por mol del compuesto de fórmula
[35] o de la sal del mismo. La base utilizada en esta reacción no
está particularmente limitada con tal que sea un reactivo utilizado
convencionalmente en la sustitución nucleófila de compuestos
halogenados aromáticos. Entre los ejemplos preferibles de las mismas
se incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y
similares; y bases inorgánicas tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio y similares. La base se utiliza en una cantidad
de 0,01 a 30 moles y preferiblemente de 0,5 a 2 moles por mol del
compuesto de fórmula [35] o de la sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo normalmente de
-70ºC a 200ºC y preferiblemente de -20ºC a 50ºC, durante un período
de un minuto a 24 horas y preferiblemente de 5 minutos a 6
horas.
Procedimiento de Producción
II-B
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{21a} y R^{22b} se
definen como
antes.
(B-1)
El compuesto de fórmula general [27] o la sal del
mismo puede ser obtenido sometiendo un compuesto de fórmula general
[32] o una sal del mismo a la misma reacción mencionada en el
Procedimiento de Producción
II-4-1.
(B-2)
El compuesto de fórmula general [32] o la sal del
mismo puede ser obtenido sometiendo un compuesto de fórmula general
[33] o una sal del mismo a la misma reacción mencionada en el
Procedimiento de Producción
II-A-2.
A continuación, se describirá más abajo un método
para producir el compuesto de fórmula general [23] utilizando un
compuesto de fórmula general [21] o una sal del mismo como compuesto
de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
donde A', R^{21}, R^{22},
R^{23}, R^{24} y la línea discontinua se definen como antes;
siempre que se exceptúe el caso en el que R^{21} es un grupo
carbamoilo o un grupo carbamoilo sustituido con un grupo acilo y
R^{22} es un grupo
hidroxilo.
El compuesto de fórmula general [23] o la sal del
mismo puede ser producido sometiendo un compuesto de fórmula general
[21] o una sal del mismo a una reacción de hidroxilación y/o una
reacción de carbamoilación.
En esta reacción, la hidroxilación se puede
llevar a cabo sometiendo un compuesto de fórmula [21] o una sal del
mismo a un método bien conocido por sí mismo tal como la reducción,
sustitución, reacción de Sandmeyer, hidrólisis y/o reacción de
desprotección, etc. mencionadas en los Procedimientos de Producción
II-4-1,
II-4-2,
II-4-3,
II-4-4,
II-5-1,
II-5-1,
II-5-3,
II-5-4, etc., o combinando estos
métodos apropiadamente.
En esta reacción, la carbamoilación se puede
llevar a cabo sometiendo un compuesto de fórmula [21] o una sal del
mismo a una reacción bien conocida por sí misma tal como la
oxidación, reducción, sustitución, adición, halogenación,
deshidratación y/o hidrólisis, etc. mencionadas en los
Procedimientos de Producción II-6-1,
II-6-2,
II-6-3,
II-7-1,
II-7-2,
II-7-3,
II-7-4, etc., o combinando estas
reacciones apropiadamente.
En el caso en el que se llevan a cabo la
hidroxilación y la carbamoilación en estas reacciones, se puede
llevar a cabo la hidroxilación o la carbamoilación antes que la
otra.
En cuanto a la sal de los compuestos de fórmulas
[21] a [35] de los métodos mencionados antes para producir
compuestos intermedios, se puede hacer referencia a las sales
conocidas normalmente en el sitio del grupo alcalino tales como el
grupo amino y a las del sitio del grupo ácido tales como el grupo
hidroxilo, el grupo carboxilo y similares. En cuanto a la sal del
sitio del grupo alcalino, se puede hacer referencia, por ejemplo, a
sales formadas con un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales formadas con
un ácido carboxílico orgánico tal como ácido tartárico, ácido
fórmico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético y similares; y sales formadas con un ácido
sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido
mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares. En cuanto
a la sal del sitio del grupo ácido, se puede hacer referencia, por
ejemplo, a sales formadas con un metal alcalino tales como sodio,
potasio y similares; sales formadas con un metal alcalinotérreo tal
como calcio, magnesio y similares; sales de amonio; y sales formadas
con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como
trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina,
N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina,
procaína, dibencilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Adicionalmente, en los procedimientos de
producción descritos antes, las sales de los compuestos de fórmulas
generales [21] a [35] se pueden utilizar en lugar de los compuestos
de fórmulas [21] a [35], y en cuanto a las sales, se pueden utilizar
las mismas sales mencionadas antes.
En algunos casos, los compuestos de fórmulas
generales [21] a [35] y las sales de los mismos pueden tener
isómeros tales como tautómeros, isómeros ópticos, isómeros de
posición, etc. y productos solvatados. En tales casos todos esos
isómeros y productos solvatados pueden ser utilizados en la presente
invención. Una vez completada la reacción, el compuesto objetivo de
la reacción puede ser utilizado en la siguiente etapa del
procedimiento como está, sin aislamiento.
Concretamente, en el compuesto de fórmula general
[21] donde R^{22} es OH, existen las siguientes formas ceto y enol
de los tautómeros, y estos tautómeros son sustancialmente el mismo
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los procedimientos de producción mencionados
antes, los compuestos de fórmulas generales [21]-[35] o las sales de
los mismos pueden tener un grupo amino, un grupo carbamoilo, un
grupo hidroxilo, un grupo mercapto o un grupo carboxilo. En tales
casos, es posible proteger estos grupos con un grupo protector
convencional previamente, y después de la reacción, eliminar el
grupo protector según un método bien conocido en sí mismo.
A continuación, se describirán las actividades
antivirales y citotóxicas de los derivados de pirazina representados
por la fórmula general [1] de la presente invención o las sales de
los mismos.
Muestra A: Un derivado de pirazina
representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo se
disolvió en dimetilsulfóxido para preparar una solución que tenía
una concentración de 10 mg/ml. En el momento de su uso, la solución
se diluyó hasta una concentración deseada con un medio de cultivo y
se puso en uso.
Medio de Cultivo: Se utilizó
E'-MEM al que se había añadido suero bovino fetal al
10% en el momento de multiplicar las células de MDCK (originadas a
partir de riñón de perro), MA-104 (originadas a
partir de riñón de mono) y HEp-2 (originadas a
partir de cáncer de faringe humano) y un ensayo de
citotoxicidad.
En cuanto a las células huésped del virus de la
influenza y en el momento del ensayo de citotoxicidad, se utilizaron
células MDCK. Las células MA-104 fueron utilizadas
como células huésped de rotavirus, y las células
HEp-2 fueron utilizadas como células huésped del
virus RS.
Ejemplo de Ensayo
1
Se cultivaron en placa células MDCK sobre una
placa de 6 pocillos (fabricada por CORNING) a una densidad de 5 x
10^{5} células/pocillo y se cultivaron durante la noche a 35ºC con
un 5% de dióxido de carbono. Se diluyó virus de la influenza (cepa
A/PR/8/34) a 200 PFU/ml con medio de cultivo libre de suero, y se
hizo infeccioso y se adsorbió a una velocidad de 0,5 ml/pocillo
durante una hora. Una vez completadas la infección y la adsorción,
se añadió un medio de cultivo E'-MEM conteniendo
compuesto de ensayo a una concentración predeterminada junto con
agar noble al 0,6%, seralbúmina bovina al 1% y 3 \mug/ml de
tripsina acetilada. Tras una coagulación suficiente, se dio la
vuelta a la placa y se continuó con el cultivo durante 3 días. Una
vez completado el cultivo, las células vivas se fijaron con
formalina al 10%, el medio de agar se retiró por medio de agua
corriente, y se contó el número de placas. La tasa inhibidora de las
placas fue expresada en términos del porcentaje basado en la muestra
de control que no contenía compuesto de ensayo.
Los resultados se muestran en la Tabla
I-2, donde los números de los compuestos de ensayo
son los mismos que en los Ejemplos.
| Ejemplo Núm. | Concentración de compuesto de ensayo añadido (\mug/ml) | Tasa inhibidora (%) |
| I-4 | 100 | 80 |
| I-8 | 100 | 42 |
| I-9 | 100 | 31 |
| I-10 | 100 | 26 |
| I-12 | 100 | 28 |
| I-13 | 100 | 39 |
Adicionalmente, se evaluaron también las
actividades anti-virus de la influenza de derivados
de carbamoilo heterocíclicos que contenían nitrógeno representados
por la fórmula general [23] que pueden derivar de los compuestos de
la presente invención o la sal de dichos derivados de la misma
manera que en el Ejemplo de Ensayo 1. En cuanto al compuesto de
ensayo, se utilizó
6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
disuelta en dimetilsulfóxido para preparar un medio de 10 mg/ml, que
se diluyó con solución de cultivo a una concentración predeterminada
justo antes de su uso. Como resultado, se encontró que la actividad
anti-virus de la influenza era del 100% en términos
de la tasa inhibidora de la placa a una concentración de compuesto
de ensayo de 1 \mug/ml, demostrando la excelencia del compuesto de
ensayo como agente antiviral.
Ejemplo de Ensayo
2
Se cultivaron en placa células
MA-104 sobre placas de 6 pocillos (fabricadas por
CORNING) a una densidad de 5 x 10^{5} células/pocillo y se
cultivaron durante la noche a 37ºC con un 5% de dióxido de carbono.
Se diluyó rotavirus (cepa Ku) activado con 10 \mug/ml de tripsina
acetilada durante 30 minutos y se hizo infeccioso y se adsorbió
durante una hora a una velocidad de 0,5 ml/pocillo. Una vez
completadas la infección y la adsorción, se separó el medio
infectante, y se añadió medio de cultivo E'-MEM
conteniendo 30 \mug/ml de compuesto de ensayo, 5 \mug/ml de
tripsina y 1,4% de agarosa. Las células MA-104
infectadas con el rotavirus fueron cultivadas durante 3 días a 37ºC
con un 5% de dióxido de carbono, después de lo cual se superpuso
agarosa al 0,7% conteniendo Rojo Neutro al 0,005%, y el cultivo
continuó durante un día en las mismas condiciones que antes. Una vez
completado el cultivo, la placa de ensayo fue fijada con solución de
formaldehído al 3%, el medio de cultivo de ensayo solidificado con
agar fue separado, y después de eso se contó el número de placas. Se
calculó la tasa inhibidora de rotavirus a partir de los números de
placas del grupo tratado con el compuesto y un grupo no tratado.
Ejemplo de Ensayo
3
Se dispersaron células HEp-2
sobre una placa de 6 pocillos (fabricada por CORNING) a una densidad
de 5 x 10^{5} células/pocillo y se cultivaron durante la noche a
37ºC con un 5% de dióxido de carbono. Se diluyó virus RS (cepa
A-2) a 140 PFU/ml con medio de cultivo libre de
suero, y se hizo infeccioso y se adsorbió durante una hora a una
velocidad de 0,5 ml/cavidad. Una vez completadas la infección y la
adsorción, se separó el medio infectante, y se añadió medio de
cultivo E'-MEM conteniendo 30 \mug/ml de compuesto
de ensayo, 0,12% de glutamina, 2% de suero bovino fetal y 1% de
metilcelulosa. Las células HEp-2 infectadas con
virus RS fueron cultivadas durante 3 días a 35ºC con 5% de dióxido
de carbono. Una vez completado el cultivo, la placa de ensayo se
fijó con solución de formaldehído al 3%, y se separó el medio de
cultivo de ensayo que contenía metilcelulosa. Después de eso, la
placa de ensayo se tiñó con solución de Giemza al 5%, y se contó el
número de placas. La tasa inhibidora frente al virus RS fue
calculada a partir del número de placas en grupo tratado con el
compuesto y el grupo no tratado.
Como resultado, se encontró que el compuesto del
Ejemplo I-14 muestra actividad
anti-virus RS.
Ejemplo de Ensayo
4
Se añadió un medio de cultivo que contenía
compuesto de ensayo a una concentración predeterminada a una placa
de 96 pocillos (fabricada por CORNING CO.) a un volumen de 100
\mul/pocillo. Con posterioridad, se prepararon células MDCK en
dispersión que tenía una concentración de 2 x 10^{4} células/ml en
el medio de cultivo, se dispersaron a una velocidad de 100
\mul/cavidad, y se cultivaron durante 3 días a 37ºC con un 5% de
dióxido de carbono. En el momento de completarse el cultivo, se
contó el número de células vivas según el método de XTT [por
ejemplo, CANCER RESEARCH, Vol. 48, páginas
4.827-4.833 (1988), etc.].
Como resultado, todos los compuestos enumerados
en la Tabla I-2 mostraban una concentración
inhibidora del crecimiento celular del 50% (CI_{50}) de 100
\mug/ml o superior.
A continuación, se explicarán los compuestos de
la presente invención y los intermedios de producción de la presente
invención mediante la referencia a Ejemplos de Referencia y
Ejemplos. La presente invención no está en modo alguno limitada por
ellos.
En los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos
presentados más abajo, las razones de mezcla referidas en los
eluyentes están todas en términos de "razón en volumen". El
portador para la cromatografía en columna era Gel de Sílice
BW-127ZH (fabricado por Fuji Silysia Chemical Co.);
el portador para la cromatografía en fase reversa era YMC\cdotGEL
ODS-AM 120-S50 (YMC CO., LTD.); y el
portador para la cromatografía en columna de intercambio iónico era
DEAE Celulosa (fabricado por Wako Pure Chemical Industries).
La marca utilizada en los Ejemplos de referencia
y en los Ejemplos tiene el siguiente significado:
DMSO-d_{6}: Dimetilsulfóxido
deuterado
Ejemplo de Referencia
I-1
En 100 ml de ácido sulfúrico concentrado se
disolvieron 17,0 g de
3-amino-6-bromo-2-pirazinocarboxilato
de metilo. A la temperatura de refrigeración con hielo, se añadieron
10,1 g de nitrito de sodio y se agitaron durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en 920 ml de metanol y se calentó a
reflujo durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción,
la mezcla se concentró a presión reducida, el residuo así obtenido
se añadió a una mezcla de 500 ml de agua con hielo y 600 ml de
cloroformo, y la mezcla así obtenida se separó en capas. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. Así, se obtuvieron 6,30 g
de
6-bromo-3-metoxi-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso de color amarillo
claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1735
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,97 (3H, s), 4,06 (3H, s), 8,37 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
I-2
En una atmósfera de gas nitrógeno, se disolvieron
11,4 g de
6-bromo-3-metoxi-2-pirazinocarboxilato
de metilo en 227 ml de tolueno, y se añadieron sucesivamente 10,3 g
de benzofenoimina, 0,42 g de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 0,86 g de
(s)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 6,20 g de t-butóxido de sodio. La mezcla así
obtenida se agitó a 80ºC durante una hora. Después de enfriar la
mezcla de reacción, ésta se filtró. El producto filtrado se purificó
mediante cromatografía en columna [eluyente:tolueno:acetato de etilo
= 20:1]. El producto oleoso así obtenido se disolvió en 140 ml de
tetrahidrofurano, se añadieron 7 ml de 2 moles/litro de ácido
clorhídrico, y la mezcla así obtenida se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una
mezcla de 200 ml de cloroformo y 50 ml de agua y después se añadió
hidróxido de sodio con una concentración de 1 mol/litro para
alcalinizar la mezcla, y la capa orgánica se separó. La capa
orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna [eluyente:tolueno: acetato de
etilo = 1:1] para obtener 3,64 g de
6-amino-3-metoxi-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1716, 1670
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s),
7,20 (2H, s ancho), 7,77 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
I-3
En 70 ml de metanol se disolvieron 3,5 g de
6-amino-3-metoxi-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después de introducir amoníaco gaseoso en la solución
para preparar una solución saturada, y la solución se agitó a la
temperatura ambiente durante 14 horas. Eliminando el disolvente de
la mezcla de reacción a presión reducida, se obtuvieron 3,1 g de
6-amino-3-metoxi-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 1684
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,79 (3H, s), 5,87 (2H, s
ancho), 7,30-7,75 (3H, m)
Ejemplo de Referencia
I-4
En una atmósfera de gas nitrógeno, se disolvieron
1,50 g de
6-amino-3-metoxi-2-pirazinocarboxamida
en 12 ml de solución de fluoruro de
hidrógeno-piridina al 70% a la temperatura de
refrigeración con hielo. Después, se añadieron 0,71 g de nitrito de
sodio a -50ºC, y la mezcla así obtenida se agitó a 10ºC durante una
hora. Después de agitar la mezcla de reacción durante una hora más,
se añadió una mezcla de 50 ml de agua con hielo y 100 ml de
cloroformo, y la mezcla así obtenida se separó en capas. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
separó a presión reducida. Así, se obtuvieron 1,29 g de
6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 1707
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,95 (3H, s),
7,55-8,15 (2H, m), 8,39 (1H, d, J=8,3 Hz)
Ejemplo de Referencia
I-5
En una atmósfera de gas nitrógeno, se disolvieron
1,51 g de yoduro de sodio en 22 ml de acetonitrilo. Después de
añadir 1,10 g de cloruro de trimetilsililo, la mezcla así obtenida
se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se
añadieron 0,43 g de
6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinocarboxamida,
y la mezcla así obtenida se agitó a la misma temperatura que antes
durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 10
ml de agua y 200 ml de cloroformo, y la mezcla así formada se separó
en capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa
al 5% de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro
de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna [eluyente:hexano:acetato de etilo
= 2:1] para obtener 0,06 g de
6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 1685, 1658
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 5,40-7,80 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=7,8
Hz), 12,33 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
I-6
En 40 ml de dicloroetano se disolvió 1,0 g de
6-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. En atmósfera de gas nitrógeno, se añadieron
sucesivamente 1,0 ml de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y 0,54 ml de
clorotrimetilsilano y se calentaron a 90º durante 2 horas. La mezcla
se dejó enfriar, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se disolvió en 30 ml de dicloroetano, se añadieron
sucesivamente 2,68 g de
8-D-ribofuranosa-1-acetato-2,3,5-tribenzoato
y 1,24 ml de cloruro estánnico (IV), y la mezcla así obtenida se
agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se añadió a 30 ml de agua con hielo y se ajustó a un pH de
8 con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se
separó en capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida.
El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna [eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1] para obtener 1,76
g de
4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoiloxi)-5-[(benzoiloxi)metil]-tetrahidro-2-furanil}-6-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso de color amarillo.
IR (neto) cm^{-1}: 1728
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,94 (3H, s), 4,5-4,9 (3H, m),
5,6-6,0 (2H, m), 6,3-6,5 (1H, m),
7,1-8,2 (16H, m)
Ejemplo de Referencia
I-7
En 16 ml de metanol se suspendieron 0,80 g de
4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoiloxi)-5-[(benzoiloxi)metil]-tetrahidro-2-furanil}-6-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Mientras se enfriaba la suspensión con hielo, se
añadieron 0,73 g de una solución en metanol al 28% de metóxido de
sodio, y la mezcla así obtenida se agitó a la misma temperatura que
antes durante una hora. Después de agitar la mezcla a la temperatura
ambiente durante 3 horas más, la mezcla se ajustó a pH 7 con 6
moles/litro de ácido clorhídrico, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna [eluyente: cloroformo:metanol = 10:1] para obtener 0,29 g de
6-cloro-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazino-carboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso de color amarillo.
IR (neto) cm^{-1}: 1728
RMN-H^{1} (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}) \delta: 3,6-5,6
(11H, m), 5,99 (1H, s), 8,67 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
I-8
En 4,0 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 0,39 g de
3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. En una atmósfera de gas nitrógeno, se añadieron 90 mg de
hidruro de sodio y se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Después, se añadió una suspensión de 0,50 g de acetato de
4-[(tritiloxi)metil]-2-ciclopenten-1-ilo,
0,62 g de tetrakis-trifenilfosfina paladio y 50 mg
de trifenilfosfina en 4 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla así
obtenida se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y
después de eso a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar, se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua, se
ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico con una concentración de 1
mol/litro, y se separó en capas. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se separó a presión reducida (eluyente:
hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 0,23 g de
3-oxo-4-(4-[(tritiloxi)metil]-2-ciclopenten-1-il)-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso de color amarillo
claro.
IR (neto) cm^{-1}: 1735
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,2-1,6 (2H, m), 2,8-3,4
(3H, m), 3,98 (3H, s), 5,6-5,8 (1H, m),
5,8-6,1 (1H, m), 6,2-6,4 (1H, m),
7,0-7,6 (17H, m)
Ejemplo de Referencia
I-9
En 2,0 ml de solución acuosa al 80% de ácido
acético se disolvieron 0,20 g de
3-oxo-4-{4-[(tritiloxi)metil]-2-ciclopenten-1-il}-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo, y la solución así obtenida se calentó a 80ºC durante una
hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se diluyó con 10 ml
de agua, el producto precipitado depositado se separó por
filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [eluyente:
acetato de etilo] para obtener 77 mg de
4-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso de color amarillo
claro.
IR (neto) cm^{-1}: 1738
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,4-1,7 (1H, m), 2,2-3,2
(3H, m), 3,5-3,9 (2H, m), 3,96 (3H,s),
5,6-5,8 (1H, m), 5,8-6,1 (1H, m),
6,2-6,5 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,70 (1H,
d, J=4,2 Hz)
Ejemplo de Referencia
I-10
En 6,0 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 0,24 g de
3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después de añadir 82 mg de
18-corona-6-éter y 62 mg de hidruro
de sodio, la mezcla así obtenida se calentó a 80ºC durante una hora.
Después, se añadió gota a gota una solución de 0,30 g de
4-metilbencenosulfonato de
(4aR,7R,8S)-2-fenilhexahidropirano[3,2-d][1,3]-dioxan-7-ilo
en 3,0 ml de dimetilformamida, y la mezcla así obtenida se calentó
durante 4 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se
diluyó con 50 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua, y se separó en
capas. Adicionalmente, la capa acuosa se extrajo con tres porciones
de 25 ml de acetato de etilo. Todas las capas orgánicas obtenidas se
reunieron y se lavaron sucesivamente con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo así obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna [eluyente:
tolueno:acetato de etilo = 3:1]. Se añadieron éter isopropílico y
éter dietílico al producto purificado, y el producto sólido se
recogió por filtración. Así, se obtuvieron 84 mg de
4-[(4aR,7S,8aS)-2-fenilhexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxan-7-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 1732
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,97-2,37
(2H, m), 3,22-4,36 (6H, m), 3,95 (3H, s),
5,4-5,6 (1H, m), 5,67 (1H, s),
7,3-7,5 (5H, m), 8,35 (1H, d, J=10 Hz), 8,37 (1H,
d, J=10 Hz)
Ejemplo de Referencia
I-11
En 5,7 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 0,38 g de
3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después de añadir 0,10 g de hidruro de sodio, la mezcla
así obtenida se calentó a 80ºC durante 30 minutos. Después, se
añadieron 0,19 g de
(1aS,3aR,7aR,7bS)-6-fenilhexahidro-1,3,5,7-tetraoxaciclopropa[a]naftaleno
y se calentó a 100ºC durante 4,5 horas más. La mezcla de reacción se
dejó enfriar y se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y 20 ml de
agua, y la mezcla así obtenida se separó en capas. Adicionalmente,
la capa acuosa se extrajo con 30 ml de acetato de etilo. Todas las
capas orgánicas así obtenidas se reunieron y se lavaron
sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna [eluyente: tolueno:acetato de etilo = 2:1],
se añadieron éter isopropílico y éter dietílico, y el producto
sólido se recogió por filtración. Así, se obtuvieron 65 mg de
4-[[(4aR,7R,8S,8aS)-8-hidroxi-2-fenilhexahidropirano[3,2-d]-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3447, 1740
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,69 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,98 (3H, s),
3,52-4,62 (7H, m), 4,6-5,0 (1H, m),
5,59 (1H, s), 7,2-7,6 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=4,0
Hz), 8,17 (1H, d, J=4,0 Hz)
Ejemplo de Referencia
I-12
En 12,2 ml de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano se suspendieron 1,52
g de
3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. La suspensión así obtenida se calentó a reflujo durante
una hora. La mezcla se dejó enfriar, y el disolvente se separó a
presión reducida. En atmósfera de gas nitrógeno, el residuo así
obtenido se disolvió en 30 ml de dicloroetano, se añadieron
sucesivamente 4,98 g de
\beta-D-ribofuranosa-1-acetato-2,3,5-tribenzoato
y 1,73 ml de cloruro estánnico (IV), y la mezcla así obtenida se
agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con 30 ml de cloroformo y 30 ml de solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, el producto
precipitado se separó por filtración, y la capa orgánica se recogió.
La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo
así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
[eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 1:1] para
obtener 3,4 g de
4-{[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoiloxi)-5-[(benzoiloxi)metil]tetrahidro-2-furanil}-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1728
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,95 (3H, s), 4,55-5,00 (3H, m),
5,75-6,00 (2H, m), 6,42 (1H, d, J=3,0 Hz),
7,20-8,20 (17H, m)
Ejemplo de Referencia
I-13
Se trató
4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoiloxi)-5-[(benzoiloxi)metil]tetrahidro-2-furanil}-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia
I-7 para obtener
4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazino-carboxilato
de metilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1740
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,60-4,20
(5H, m), 3,83 (3H, s), 5,00-5,40 (2H, m), 5,61 (1H,
d, J=4,6 Hz), 5,91 (1H, s), 7,47 (1H,d, J=4,4 Hz), 8,29 (1H, d,
J=4,4 Hz)
Ejemplo de Referencia
I-14
En 5 ml de acetona se suspendieron 0,50 g de
4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después, se añadieron sucesivamente 1 ml de ortoformiato
de trimetilo y 33 mg de ácido p-toluenosulfónico, la
mezcla así obtenida se calentó a reflujo durante una hora, y el
disolvente se separó a presión reducida. Purificando el residuo
mediante cromatografía en columna [eluyente: acetato de etilo], se
obtuvieron 0,49 g de
4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 1728
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,10 (1H, s ancho),
3,65-4,25 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,49 (1H, s), 4,92
(2H, s), 5,91 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,89 (1H, d, J=4,3
Hz)
Ejemplo de Referencia
1-15
En 4 ml de piridina se disolvieron 0,22 g de.
Después, se añadieron sucesivamente 0,17 g de fosfato de dibencilo,
0,40 g de trimetilfosfina y 0,30 ml de azodicarboxilato de
diisopropilo y se agitaron a la temperatura ambiente durante 15
horas, y el disolvente se separó a presión reducida. Purificando el
residuo mediante cromatografía en columna se obtuvo
4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[bis(benciloxi)-fosforil]oxi}metil)-2,2-dimetiltetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido de color naranja.
IR (KBr) cm^{-1}: 1734
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,31 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,96 (3H, s),
4,10-4,30 (2H, m), 4,30-4,55 (1H,
m), 4,55-4,70 (2H, m), 4,90-5,15
(4H, m), 5,85-5,95 (1H, m),
7,10-7,85 (12H, m)
Ejemplo de Referencia
1-16
En 33 ml de metanol se disolvieron 1,1 g de
3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo
sintetizado según la descripción de J. Heterocyclic. Chem., Vol. 19,
páginas 1.397-1.402 (1982). Mientras se enfriaba la
solución con hielo, se introdujo cloruro de hidrógeno gaseoso hasta
la saturación, después de lo cual la solución se agitó a la misma
temperatura que antes durante 8 horas. El disolvente se separó a
presión reducida, el residuo así obtenido y se disolvió en 55 ml de
una solución de 7 moles/ml de amoníaco en metanol a la temperatura
de refrigeración con hielo, y la solución así obtenida se agitó a la
misma temperatura que antes durante 5 minutos. El producto sólido
formado se recogió por filtración para obtener 1,1 g de
3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazino-carboximidamida
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3379, 3000, 1698
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,50 (1H, d, J=2,0 Hz),
8,33 (1H, s ancho), 8,18 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,33 (2H, s ancho)
Ejemplo de Referencia
1-17
En una mezcla de 0,5 ml de etanol y 1,9 ml de
éter dietílico se disolvieron 0,30 g de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo.
Mientras se enfriaba la solución con hielo, se introdujo cloruro de
hidrógeno gaseoso hasta la saturación, y después la solución se
agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se mezcló con 5,0 ml de
éter dietílico, el producto sólido depositado se recogió por
filtración y se lavó sucesivamente con 10 ml de éter dietílico, una
mezcla que consistía en 2,5 ml de etanol y 2,5 ml de éter
dietílico, y 5 ml de éter dietílico. Así, se obtuvieron 0,28 g de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboximidoato
en forma de un producto sólido de color amari-
llo.
llo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3041, 1670
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}+D_{2}O) \delta: 1,43 (3H, t, J=7,0
Hz), 4,50 (2H, c, J=7,0 Hz), 8,49 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo de Referencia
1-18
A la temperatura de refrigeración con hielo, se
introdujo amoníaco gaseoso en 2,0 ml de etanol para preparar una
solución saturada, y después se añadieron 0,10 g de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazino-carboximidoato
y 2,0 ml de etanol. Después de elevar la temperatura a la
temperatura ambiente, la mezcla se dejó estar durante 17 horas. El
producto sólido depositado se recogió por filtración y se lavó con
etanol. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice [eluyente: cloroformo:metanol = 10:1],
se añadió etanol al producto purificado, y el producto sólido
resultante se recogió por filtración. Así, se obtuvieron 20 mg de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboximidamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 3445, 3030, 1684
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}+D_{2}O) \delta: 8,26 (1H, d, J=8,5
Hz)
Ejemplo de Referencia
1-19
En 5,0 ml de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano se suspendieron 1,0
g de
3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida.
La suspensión se calentó a reflujo durante 30 minutos y se dejó
enfriar, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se
disolvió en 5,0 ml de dicloroetano en una atmósfera de gas
nitrógeno, se añadieron sucesivamente 3,11 g de
B-D-ribofuranosa-1-acetato-2,3,5-tribenzoato
y 0,50 ml de cloruro estánico (IV), y la mezcla así obtenida se
agitó a la temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua, el
pH se ajustó a 8 con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, el producto precipitado se separó por filtración, y la
capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
[eluyente:acetato de etilo = 10:1], después se añadió éter
isopropílico, y la materia sólida se recogió por filtración. Así, se
obtuvieron 0,41 g de benzoato de
[(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-bis(benzoiloxi)tetrahidro-2-furanil]metilo
en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 1734, 1685
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,6-5,1 (3H, m), 5,8-6,2
(3H, m), 6,39 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,2-8,2 (17H, m),
8,95 (1H, s ancho)
Ejemplo de Referencia
1-20
En 4 ml de metanol se disolvieron 0,37 g de
benzoato de
[(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-bis(benzoiloxi)tetrahidro-2-furanil]-metilo.
Mientras se enfriaba la solución con hielo, se introdujo amoníaco
gaseoso hasta la saturación. La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 horas, y el disolvente se separó a
presión reducida. Se añadió metanol al residuo, y el producto
precipitado se recogió por filtración para obtener 0,12 g de
4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto oleoso de color pardo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1654
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,73 (2H, dd, J=5,4, 5,4
Hz), 3,8-4,2 (3H, m), 5,08 (1H, s ancho), 5,24 (1H,
t, J=5,4 Hz), 5,61 (1H, s ancho), 5,92 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=4,2
Hz), 7,71 (1H, s ancho), 8,27 (1H, d, J=4,2 Hz), 8,30 (1H, s
an-
cho)
cho)
Ejemplo de Referencia
1-21
Se trató
6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19 para obtener
benzoato de
[(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-bis(benzoiloxi)-tetrahidro-2-furanil]metilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1726, 1690
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 4,6-5,0
(3H, m), 5,9-6,1 (2H, m), 6,33 (1H, s),
7,3-8,2 (17H, m), 8,53 (1H, s ancho)
Ejemplo de Referencia
1-22
En 2,0 ml de metanol se disolvieron 0,15 g de
benzoato de
[(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-bis(benzoiloxi)tetrahidro-2-furanil]metilo.
Después, se añadieron 0,14 g de solución metanólica al 28% de
metóxido de sodio y se agitó a la temperatura de refrigeración con
hielo durante 20 minutos y después de eso a la temperatura ambiente
durante30 minutos. La mezcla de reacción se aciduló con 0,75 ml de
solución de ácido clorhídrico con una concentración de 1 mol/litro y
el disolvente se separó a presión reducida. Después de purificar el
residuo mediante cromatografía en columna [eluyente:
cloroformo:metanol = 5:1], se añadieron isopropanol y éter dietílico
y el producto sólido se recogió por filtración para obtener 40 mg de
4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 1686
Ejemplo de Referencia
23
En 4 ml de metanol se disolvieron 0,26 g de
6-cloro-4-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Mientras se enfriaba la solución con hielo, se introdujo
amoníaco gaseoso hasta la saturación. La mezcla de reacción se agitó
a la temperatura de refrigeración con hielo durante una hora y
después el disolvente se separó a presión reducida. Purificando el
residuo así obtenido mediante cromatografía en columna [eluyente:
cloroformo:metanol = 7:1], 0,06 g de
6-cloro-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxamida
se obtuvo en forma de un producto sólido de color amarillo
claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1693
Ejemplo
I-3
En 5,0 ml de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano se suspendieron 0,62
g de
3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida.
La suspensión se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de
reacción se dejó enfriar, el disolvente se separó a presión
reducida, y el residuo se disolvió en 2,0 ml de dicloroetano en una
atmósfera de gas nitrógeno, a lo que se añadió una solución a la
temperatura ambiente, en 3,0 ml de dicloroetano, de una mezcla de
acetato de
(2R,3S)-5-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]tetrahidro-3-furacilo
y acetato de
(3R,4S)-4,6-bis(acetiloxi)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo
preparado según el procedimiento descrito en J. Med. Chem., Vol.,
28, Núm. 7, Páginas 904-910 (1985), junto con 0,32
ml de cloruro de titanio (IV). Después de añadir a esto
adicionalmente 5,0 ml de dicloroetano, la mezcla así obtenida se
agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml
de cloroformo y 25 ml de solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, el producto precipitado se separó por
filtración, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se separó a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna [eluyente: acetato de
etilo:metanol = 10:1] para obtener 0,43 g de acetato de
{(2R,3S)-3-(acetiloxi)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]tetrahidro-2-furanil}metilo
en forma de un producto oleoso de color pardo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1735, 1685
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,07 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,8-2,6 (2H,
m), 4,0-4,6 (2H, m), 5,0-5,4 (2H,
m), 6,33 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,64 (1H, s ancho), 7,76 (1H, d, J=4,2
Hz), 7,83 (1H, d, J=4,2 Hz), 9,06 (1H, s ancho)
\newpage
Ejemplo
I-4
En 2 ml de metanol se disolvieron 0,20 g de
acetato de
{(2R,3S)-3-(acetiloxi)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]tetrahidro-2-furanil}metilo.
Mientras se enfriaba con hielo la solución, se añadieron 0,23 g de
solución metanólica de metóxido de sodio al 28%, y se agitó durante
20 minutos. Después, se añadieron 1,2 ml de ácido clorhídrico con
una concentración de 1 mol/litro a la mezcla de reacción, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo así obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna [eluyente:
cloroformo:metanol = 10:1] para obtener 90 mg de
4-[(4S,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto oleoso de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1684
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,8-2,2
(2H, m), 3,0-4,4 (4H, m), 4,50-5,20
(2H, m), 6,13 (1H, d, J=5,9 Hz), 7,59 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,70 (1H,
s ancho), 7,92 (1H, d, J=4,2 Hz), 8,45 (1H, s ancho)
Ejemplo
I-8
En 1 ml de metanol se disolvieron 75 mg de
4-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. A la temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa
de amoníaco al 25% y se agitó durante 13 horas, y después el
disolvente se separó a presión reducida. Se añadió isopropanol al
residuo, y el producto sólido se recogió por filtración para
obtener 20 mg de
4-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 1668
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,2-3,8
(5H, m), 4,92 (1H, s ancho), 5,8-6,1 (2H, m),
6,2-6,4 (1H, m), 7,4-8,1 (3H, m),
8,20 (1H, s ancho)
Ejemplo
I-9
En 5,0 ml de una solución acuosa de ácido acético
al 80% se disolvieron 80 mg de
4-[(4aR,7S,8aS)-2-fenilhexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-7-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. La solución se calentó a 80ºC durante 2 horas y después
se dejó enfriar, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se diluyó con 20 ml de agua y se lavó con éter dietílico, y
el agua se separó por destilación de la capa acuosa. El residuo así
obtenido se disolvió en 4,0 ml de metanol, y se introdujo amoníaco
gaseoso hasta la saturación a la temperatura de refrigeración con
hielo. Después de agitar la mezcla de reacción a la temperatura
ambiente durante 2 horas, se separó el disolvente a presión
reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna [eluyente: cloroformo:metanol = 10:1] para obtener 24 mg
de
4-[(3S,5S,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 3451, 1676
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,45-1,85
(1H, m), 2,10-2,30 (1H, m),
2,95-4,05 (6H, m), 4,47 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,83 (1H,
d, J=5,4 Hz), 5,20-5,30 (1H, m), 7,68 (1H, s
ancho), 7,80 (1H, s ancho), 8,24 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,27 (1H, d,
J=7,0 Hz)
Ejemplo
I-10
Se trató
4-[(4aR,7S,8S,8aS)-8-hidroxi-2-fenil-hexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-7-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo de la misma manera que en el Ejemplo I-9
para obtener
4-[(3R,4S,5S,6R)-4,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 3404, 1670
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,42-3,67
(4H, m), 3,95 (1H, dd, J=3,1, 13 Hz), 3,90-3,95 (1H,
m), 4,02 (1H, dd, J=3,7, 13 Hz), 4,56 (1H, t, J=6,1 Hz), 4,68 (1H,
c, J=4,8 Hz), 4,75 (1H, d, J=6,1 Hz), 5,37 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,49
(1H, d, J=4,3 Hz), 7,66 (1H, s ancho), 8,21 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,34
(1H, s ancho)
Ejemplo
I-11
Se trató
4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[bis(benciloxi)-fosforil]oxi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazino-carboxilato
de metilo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 23 para
obtener dibencilfosfato de
{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1685, 1654
\newpage
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 4,00-4,65 (5H,
m), 4,80-5,40 (4H, m), 5,93 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,15
(1H, s ancho), 7,10-7,80 (10H, m), 7,59 (1H, d,
J=4,3 Hz), 7,67 (1H, d, J=4,3 Hz), 9,15 (1H, s ancho)
Ejemplo
I-12
En 3 ml de una solución acuosa de ácido
trifluoroacético al 90% se disolvieron 60 mg de dibencilfosfato de
{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]me-
tilo a la temperatura de refrigeración con hielo. Después de agitar la solución así obtenida a la misma temperatura que antes durante 30 minutos y adicionalmente a la temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se separó a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo así obtenido, y el producto sólido se recogió por filtración y se lavó con metanol. Así, se obtuvieron 15 mg de dihidrogenofosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo en forma de un producto sólido de color rojo claro.
tilo a la temperatura de refrigeración con hielo. Después de agitar la solución así obtenida a la misma temperatura que antes durante 30 minutos y adicionalmente a la temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se separó a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo así obtenido, y el producto sólido se recogió por filtración y se lavó con metanol. Así, se obtuvieron 15 mg de dihidrogenofosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo en forma de un producto sólido de color rojo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1654
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,80-4,80
(9H, m), 5,90-6,00 (1H, m), 7,47 (1H, d, J=4,5 Hz),
7,68 (1H, s ancho), 7,97 (1H, d, J=4,5 Hz), 8,30 (1H, s ancho)
Ejemplo
I-13
En una mezcla de 2 ml de tetrahidrofurano y 1 ml
de agua se disolvieron 100 mg de dibencilfosfato de
{(3aR,4R,6R,
6aS)-6-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metilo. Después
de ajustar el valor del pH a 0,5 con ácido clorhídrico con una concentración de 6 moles/litro, la mezcla se dejó estar a la temperatura ambiente durante 2 días. La materia sólida depositada se recogió por filtración y se lavó con etanol para obtener 40 mg de dibencilfosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-metilo en forma de un producto sólido.
6aS)-6-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metilo. Después
de ajustar el valor del pH a 0,5 con ácido clorhídrico con una concentración de 6 moles/litro, la mezcla se dejó estar a la temperatura ambiente durante 2 días. La materia sólida depositada se recogió por filtración y se lavó con etanol para obtener 40 mg de dibencilfosfato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-metilo en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 1676, 1660
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,70-4,60
(5H, m), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,30-5,45 (1H,
m), 5,71 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,85-6,00 (1H, m),
7,10-7,60 (11H, m), 7,76 (1H, s ancho), 7,78 (1H, d,
J=3,9 Hz), 8,30 (1H, s ancho)
Ejemplo
I-14
En 2,0 ml de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano se suspendieron 0,20
g de
3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboximidamida
y 10 mg de sulfato de amonio. En una corriente de gas nitrógeno, la
suspensión se calentó a reflujo durante 10 minutos. Después de
añadir 9,0 mg de sulfato de amonio, la mezcla se calentó a reflujo
durante 2 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo así obtenido se
disolvió en 4,0 ml de acetonitrilo, se añadieron sucesivamente 0,46
g de
\beta-D-ribofuranosa-1,2,3,5-tetraacetato
y 0,34 ml de cloruro estánnico (IV), y la mezcla así obtenida se
agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se
añadieron 10 \mul de ácido trifluoroacético y 1,0 ml de agua a la
mezcla de reacción, y el disolvente se separó a presión reducida.
Adicionalmente, se repitió la misma reacción que antes utilizando
0,05 g de
3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboximidamida.
La mezcla de reacción así obtenida se reunió con la mezcla de
reacción obtenida antes, y el producto se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice en fase reversa [eluyente:
acetonitrilo:agua = 1:4] para obtener 0,34 g de acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-[3-[amino(imino)metil]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]tetrahidro-3-furanilo
en forma de un producto sólido de color amarillo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3392, 1750, 1685
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,11 (3H, s), 2,16 (6H, s), 4,4-4,7 (3H,
m), 5,31 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,5-5,6 (1H, m), 6,22
(1H,d, J=3,0 Hz), 7,8-8,0 (1H, m),
8,1-8,3 (1H, m), 8,67 (1H, s ancho), 10,45 (2H, s
ancho)
Ejemplo
I-15
A 5,0 ml de una solución acuosa de amoníaco al
25% se añadieron 0,10 g de acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-[3-[amino(imino)-metil]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]tetrahidro-3-furanilo
a la temperatura de refrigeración con hielo, y la mezcla así formada
se agitó a la misma temperatura que antes durante 2 horas. Después
de añadir 4,9 ml de ácido acético a la mezcla de reacción, el
disolvente se separó a presión reducida. Adicionalmente, se repitió
la misma reacción que antes utilizando 20 mg de
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-[3-[amino(imino)-metil]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]tetrahidro-3-furanilo,
y la mezcla de reacción así obtenida se reunió con la mezcla de
reacción obtenida antes. La mezcla reunida se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice en fase reversa [eluyente:
agua]. Al producto sólido así obtenido se añadieron 5,0 ml de ácido
clorhídrico con una concentración de 1 mol/litro, y el disolvente se
separó a presión reducida. Adicionalmente, se añadieron 5,0 ml de
ácido clorhídrico con una concentración de 1 mol/litro y el
disolvente se separó a presión reducida. Se añadió etanol al residuo
así obtenido, y el producto sólido se recogió por filtración para
obtener 30 mg de hidrocloruro de
4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazino-carboximidamida
en forma de un producto sólido de color amarillo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3374, 3281, 1690
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,7-3,9
(2H, m), 3,9-4,2 (3H, m), 5,1-5,3
(1H, m), 5,3-5,6 (1H, m), 5,6-5,8
(1H, m), 5,90 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,76 (1H, d, J=4,0
Hz), 9,44 (3H, s ancho)
Ejemplo
I-16
En 2,0 ml de fosfato de trimetilo se suspendieron
0,11 g de
4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxamida.
A la temperatura de refrigeración con hielo se añadieron 0,11 ml de
oxicloruro de fósforo, y se agitó a la misma temperatura que antes
durante 2 horas. Después, se añadió una solución de 1,2 ml de
tributilamina y 0,56 g de fosfato de tributilamonio en 6,0 ml de
dimetilformamida a la mezcla de reacción y se agitó a la misma
temperatura que antes durante una hora. Después, se añadió a la
mezcla de reacción una solución de 0,1 moles/litro de
hidrogenocarbonato de trietilamonio, y la mezcla se dejó estar a la
temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se separó a
presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de intercambio iónico [Eluyente: solución
de 0,07 moles/litro de hidrogenocarbonato de trietilamonio] para
obtener una fracción que contenía sal de trietilamina de difosfato
de
{(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo
y una fracción que contenía sal de trietilamina de trifosfato de
{(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo,
a partir de las cuales se obtuvieron 143 mg de un producto sólido y
113 mg de un producto sólido, respectivamente. De los 143 mg de la
sal de trietilamina de difosfato de
{(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-metilo,
se tomó una porción de 110 mg y se disolvió en 3,0 ml de metanol, a
lo que se añadió una solución de 0,28 g de perclorato de sodio en
7,5 ml de acetona. El producto sólido se recogió por centrifugación,
y se lavó con acetona para obtener 64 mg de sal de sodio de
difosfato de
{(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo
en forma de un producto sólido de
color blanco.
color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 1682, 1236, 983,
905
RMN-H^{1} (D_{2}O) \delta:
4,2-4,5 (5H, m), 6,12 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=3,7
Hz), 8,35 (1H, d, J=3,7 Hz)
Ejemplo
I-17
De los 113 mg de la sal de trietilamina de
trifosfato de
{(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo
obtenidos en el Ejemplo I-16, se tomó una porción de
46 mg y se disolvió en 1,0 ml de metanol, a lo que se añadió una
solución de 92 mg de perclorato de sodio en 5,0 ml de acetona. El
producto sólido se recogió por centrifugación y se lavó con acetona
para obtener 21 mg de sal de sodio de trifosfato de
{(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 1692, 1284, 1103,
997
RMN-H^{1} (D_{2}O) \delta:
4,2-4,5 (5H, m), 6,14 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=3,0
Hz), 8,36 (1H, d, J=3,0 Hz)
Ejemplo
I-18
En corriente de gas nitrógeno, se suspendieron
5,3 g de
6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
en 53 ml de acetonitrilo. Después, se añadieron 8,4 ml de
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida a la
temperatura de refrigeración con hielo, y la mezcla así obtenida se
agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Mientras se
enfriaba la mezcla de reacción con hielo, se añadió una solución de
9,4 g de acetato de
(2R,3R,4R)-4,5-bis(acetiloxi)-2-(hidroximetil)tetrahidro-3-furanilo
preparado según el procedimiento mencionado en Carbohydr. Res.,
Vol. 203, Núm. 9 Páginas 324-329 (1990) en 53 ml de
acetonitrilo y se añadieron sucesivamente 7,2 ml de cloruro
estánnico (IV) a la mezcla de reacción, y la mezcla así obtenida se
agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y 300
ml de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la
capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con 700 ml de
acetato de etilo. Todas las capas orgánicas se reunieron y se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó
a presión reducida. El residuo se disolvió en 200 ml de metanol, se
añadieron 100 ml de solución acuosa de ácido acético al 80%, y la
mezcla así obtenida se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. El disolvente se separó a presión reducida, el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[eluyente: cloroformo:metanol = 40:1], se añadieron cloroformo y
éter isopropílico, y el producto sólido se recogió por filtración
para obtener 9,3 g de acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-5-(hidroximetil)tetrahidro-3-furanilo
en forma de un producto sólido de color amarillo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3411, 1752, 1686
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,04 (3H, s), 2,10 (3H, s),
3,64 (1H, ddd, J=2,5, 5,0, 13 Hz), 3,86 (1H, ddd, J=2,5, 5,0, 13
Hz), 4,29 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,35 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,49 (1H, dd,
J=3,0, 5,0 Hz), 5,65 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,11 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,96
(1H, s ancho), 7,96 (1H, s ancho), 8,42 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,49 (1H,
s ancho)
\newpage
Ejemplo
I-19
En una corriente de gas nitrógeno, se disolvieron
1,5 g de
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-5-(hidroximetil)-tetrahidro-3-furanilo
y 0,84 g de 1H-tetrazol en 30 ml de acetonitrilo.
Mientras se enfriaba la solución con hielo, se añadió una solución
de 1,4 ml de dialildiisopropilfosforamidita en 20 ml de acetonitrilo
y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió a la mezcla de
reacción una solución de 1,4 g de ácido
m-cloroperbenzoico en 10 ml de acetonitrilo, y se
agitó durante 10 minutos. Luego, se añadieron a la mezcla de
reacción 60 ml de agua, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa
se extrajo con 90 ml de acetato de etilo. Todas las capas orgánicas
se reunieron, se añadieron 30 ml de agua, se ajustó el pH a 8 con
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la
capa acuosa se rechazó. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice [eluyente: cloroformo:metanol = 40:1] para obtener 1,3 g de
acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-5-({[bis(aliloxi)fosforil]-oxi}metil)tetrahidro-3-furanilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3403, 1753, 1694, 1244,
1024
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,11 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,32-4,35 (1H,
m), 4,47-4,52 (2H, m), 4,58-4,64
(4H, m), 5,27 (2H, td, J=1,0, 10 Hz), 5,37-5,44
(4H, m), 5,90-6,00 (2H, m), 6,28 (1H, d, J=4,0 Hz),
6,32 (1H, s ancho), 7,99 (1H, d, J=6,0 Hz), 9,02 (1H, s ancho)
Ejemplo
I-20
En 4,0 ml de metanol se disolvieron 0,23 g de
acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-5-({[bis(aliloxi)fosforil]oxi}metil)tetrahidro-3-furanilo.
Mientras se enfriaba la solución con hielo, se añadieron 0,17 g de
solución metanólica al 28% de metóxido de sodio, y se agitó durante
5 minutos. Después, se añadieron 0,15 ml de ácido acético, y el
disolvente se separó a presión reducida. Por otra parte, se hicieron
reaccionar 1,0 g de acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-5-({[bis(aliloxi)fosforil]oxi}metil)-tetrahidro-3-furanilo
de la misma manera que antes. Ambas mezclas de reacción se
reunieron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel
de sílice [eluyente: cloroformo:metanol = 40:1]. Así, se obtuvieron
0,35 g de dialilfosfato de
(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3417, 1684, 1264, 1025,
1000
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, D_{2}O) \delta:
3,1-4,7 (10H, m), 5,1-5,5 (4H, m),
5,7-6,2 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=6,0 Hz)
Ejemplo
I-21
En una mezcla de 8,2 ml de metanol y 8,2 ml de
tetrahidrofurano se disolvieron 0,82 g de dialilfosfato de
(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo
en una corriente de gas nitrógeno. Después de añadir 0,11 g de
tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) y 0,28 g de
trifenilfosfina sucesivamente, la mezcla así obtenida se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. Mientras se enfriaba la
mezcla de reacción con hielo, se añadieron sucesivamente una
solución de 0,68 ml de ácido fórmico en 1,9 ml de tetrahidrofurano
y una solución de 0,25 ml de n-butilamina en 8,2 ml
de tetrahidrofurano. La mezcla así obtenida se agitó a
30-35ºC durante una hora y después a
40-45ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con 10 ml de agua, y el disolvente orgánico se separó a
presión reducida. La solución acuosa así obtenida se lavó con 20 ml
de cloroformo, y los lavados se extrajeron con 30 ml de agua. Todas
las capas acuosas se reunieron, y el disolvente se separó a presión
reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice en fase reversa [eluyente: agua]. Así,
se obtuvieron 0,29 g de sal de n-butilamina de
dihidrogenofosfato de
[(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3382, 1685, 1183, 1110
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,75-0,90
(3H, m), 1,25-1,40 (2H, m),
1,45-1,70 (2H, m), 2,70-2,80 (2H,
m), 3,3-4,7 (9H, m), 5,33 (1H, d, J=10 Hz), 5,42
(1H, d, J=17 Hz), 5,90 (2H, s ancho), 7,95 (1H, s ancho), 8,34 (1H,
d, J=5,0 Hz), 8,63 (1H, s ancho)
Ejemplo
I-22
En una mezcla de 4,2 ml de acetonitrilo y 8,4 ml
de N,N-dimetilformamida se suspendieron 0,21 g de
sal de n-butilamina de dihidrogenofosfato de
[(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}metilo.
Después, se añadieron 0,15 g de
N,N-carbonildiimidazol y se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas. Luego, se añadieron 19 \mul de metanol a
la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos. Después, se
añadió una solución de 0,86 g de dimetilformamida y se agitó durante
14 horas más. El disolvente se separó a presión reducida, y el
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de intercambio iónico [eluyente: solución de hidrogenocarbonato de
trietilamonio con una concentración de 0,10 moles/litro] y mediante
cromatografía en columna en fase reversa [eluyente: agua],
sucesivamente. Al producto sólido así obtenido se añadieron 0,90 ml
de metanol y una solución de 0,17 g de perclorato de sodio en 4,5 ml
de acetona, sucesivamente. El producto precipitado se recogió por
centrifugación y después se lavó con acetona para obtener 60 mg de
sal de sodio de trifosfato de
{(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil]metilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 1686, 1252, 1108
RMN-H^{1} (D_{2}O) \delta:
4,3-4,5 (5H, m), 6,09 (1H, s).
Ejemplo
I-23
Se trató benzoato de
(2R,3R,4R)-5-(acetiloxi)-2-[(benzoiloxi)metil]-4-fluorotetrahidro-3-furanilo
preparado según WO93/10137 de la misma manera que en el Ejemplo de
Referencia I-19 para obtener benzoato de
(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil-2-[(benzoiloxi)metil]-4-fluorotetrahidro-3-furanilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 1718, 1685
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,1-6,2 (6H, m), 7,3-8,2
(12H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,8-9,1
(2H, m)
Ejemplo
I-24
Se trató benzoato de
(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminocarbonil)-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-2-[(benzoiloxi)metil]-4-fluorotetrahidro-3-furanilo
de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia
I-22 para obtener
[(2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxamida.
IR (KBr) cm^{-1}: 3376, 1684, 1654
RMN-H^{1} (CDCl_{3},
CD_{3}OD) \delta: 3,7-4,4 (4H, m), 4,96 (1H, dd,
J=4,0, 52 Hz), 6,22 (1H, d, J=16 Hz), 7,76 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,42
(1H, d, J=4,0 Hz)
Ejemplo de Referencia
II-1
En una mezcla de 14 ml de ácido clorhídrico a una
concentración de 12 moles/litro y 14 ml de tetrahidrofurano se
suspendieron 8,0 g de
3-amino-6-cloro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después de añadir 5,9 g de nitrito de sodio a
5-12ºC, la mezcla así obtenida se agitó a la
temperatura de refrigeración con hielo durante 50 minutos. Después,
se añadieron 8,4 g de cloruro cuproso (I) suspendido en ácido
clorhídrico con una concentración de 6 moles/litro y se agitó a la
misma temperatura que antes durante 10 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y 100
ml de agua, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica así
obtenida se lavó sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
[eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 6:1] para
obtener 6,0 g de
3,6-dicloro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso incoloro.
IR (neto) cm^{-1}: 1747
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,04 (3H, s), 8,54 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
II-2
En 10 ml de metanol se disolvieron 2,0 g de
3,6-dicloro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después, se añadieron 10,2 ml de una solución acuosa de
hidróxido de sodio con una concentración de 1 mol/litro a la
temperatura de refrigeración con hielo y se agitó a la temperatura
ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en una
mezcla de 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua, y la capa
orgánica se separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 50 ml
de agua y 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo así obtenido se lavó con hexano para
obtener 1,6 g de ácido
3,6-dicloro-2-pirazinocarboxílico
en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 1718
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,50 (1H, s), 8,84 (1H,
s)
Ejemplo de Referencia
II-3
En 1,2 litros de ácido sulfúrico al 97% se
añadieron y se disolvieron 208,0 g de
3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida,
mientras se mantenía la solución a 10-25ºC
enfriándola con hielo. A la solución así obtenida se añadieron 185,0
g de nitrato de potasio a 30-35ºC, y la mezcla así
obtenida se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas y
después a 40ºC durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de
reacción a 20ºC, ésta se vertió en 6 litros de agua con hielo y se
agitó a la temperatura ambiente durante una horas, y la materia
depositada se recogió por filtración y se lavó con dos porciones de
500 ml de agua. El producto sólido así obtenido se suspendió en 1
litro de agua, el pH se ajustó a 1,5 con una solución acuosa de
hidróxido de sodio a una concentración de 5 moles/litro, y después
la materia sólida se recogió por filtración. El sólido se lavó
sucesivamente con 500 ml de agua y 500 ml de acetona para obtener
180,0 g de
3-hidroxi-6-nitro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 1707, 1685, 1654
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 5,60 (1H, s ancho), 8,10
(1H, s ancho), 8,35 (1H, s ancho), 8,96 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
II-4
A 400 ml de oxicloruro de fósforo se añadieron
88,7 g de
3-hidroxi-6-nitro-2-pirazinocarboxamida
a 55-60ºC. Después de hacer reaccionar la mezcla a
la misma temperatura que antes durante 15 minutos, se añadieron gota
a gota a esto 150 ml de piridina a 40-60ºC. La
mezcla de reacción se agitó primero a 60ºC durante una hora, después
a 80ºC durante una hora y finalmente a 100ºC durante 4 horas, se
mezcló con 600 ml de tolueno, y después se hizo volver a la
temperatura ambiente. Después de separar por filtración el producto
precipitado depositado, el producto filtrado se concentró hasta
sequedad a presión reducida. Al residuo así obtenido se añadieron
500 ml de tolueno y 1 litro de agua sucesivamente, la mezcla así
obtenida se agitó a 40ºC durante 30 minutos, y la capa orgánica se
separó. La capa orgánica se lavó primero con dos porciones de 500 ml
de agua y después con una porción de 200 ml de solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo
así obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
[eluyente: n-hexano:tolueno = 1:1] para obtener
64,5 g de
3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 2236, 2252
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,60 (1H, s).
Ejemplo de Referencia
II-5
En 1,19 litros de agua se disolvieron 80,0 g de
3-hidroxi-6-nitro-2-pirazinocarboxamida
y 47,5 g de hidróxido de sodio. Después de calentar a reflujo
durante 1,5 horas, se añadieron 400 ml de etanol a 40ºC y se agitó
durante 30 minutos, y después se añadieron 400 ml de etanol a 30ºC
durante 30 minutos. Después de añadir 400 ml de etanol
adicionalmente a 20ºC, la mezcla se enfrió a 10ºC y la materia
depositada se recogió por filtración. La materia recogida se lavó
con 160 ml de etanol y se secó a 40ºC durante 15 horas para obtener
78,8 g de un producto sólido. El producto sólido (78,5 g) se
suspendió en 1,5 litros de metanol, en el que se introdujo gas
cloruro de hidrógeno seco durante una hora hasta la saturación. La
mezcla se calentó a reflujo durante una hora y se enfrió, la sal
depositada se separó por filtración, y el producto filtrado se
concentró hasta sequedad a presión reducida. Se añadió etanol (500
mL) al residuo y se concentró hasta sequedad a presión reducida, y
el residuo se lavó con 250 ml de alcohol isopropílico para obtener
48,8 g de
6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 1736
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,45 (1H, s ancho), 3,87 (3H, s), 8,98 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
II-6
En 2,0 litros de dioxano se suspendieron 48,7 g
de
6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo, a lo que se añadieron sucesivamente 42,4 ml de
N-etildiisopropilamina y 9,9 ml de metanol.
Después, se añadieron 122 ml de una solución de
trimetilsilildiazometano en hexano a una concentración de 2,0
moles/litro a la temperatura ambiente, la mezcla así obtenida se
agitó a la misma temperatura que antes durante 15 horas, y el
disolvente se separó a presión reducida. Después, se añadieron 500
ml de acetato de etilo y 250 ml de agua al residuo obtenido antes,
el pH se ajustó a 1,5 con ácido clorhídrico a una concentración de 6
moles/litro, y la capa orgánica se separo. La capa acuosa restante
se extrajo con dos porciones de 200 ml de acetato de etilo. Todas
las capas orgánicas se reunieron, se lavaron sucesivamente con 100
ml de agua y 200 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio
y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 2:1] para obtener 24,3 g
de
3-metoxi-6-nitro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 1729
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 4,03 (3H, s), 4,22 (3H, s),
9,25 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
II-7
A la temperatura ambiente y a una presión
reducida de 1 atmósfera, se introdujo gas hidrógeno en una mezcla de
24,3 g de
3-metoxi-6-nitro-2-pirazinocarboxilato
de metilo, 480 ml de ácido acético y 1,2 g de
paladio-carbonato de calcio envenenado con plomo
hasta que la mezcla no mostró más absorción hidrógeno. Después de
separar por filtración la materia insoluble de la mezcla de
reacción, el disolvente se separó a presión reducida, y el producto
sólido se lavó con acetato de etilo y éter dietílico. Así, se
obtuvieron 15,0 g de
6-amino-3-metoxi-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido. Además, el disolvente se
separó del producto filtrado a presión reducida para obtener un
producto sólido, y el producto sólido se lavó con acetato de etilo
para obtener 2,3 g de
6-amino-3-metoxi-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 1717
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,97 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,38 (2H, s ancho), 7,79 (1H,
s)
Ejemplo de Referencia
II-8
En 80 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 4,0 g
de
3-amino-6-bromo-2-pirazinocarbonitrilo
sintetizado según el procedimiento mencionado en la Patente de los
Estados Unidos Núm. 3341540. Mientras se enfriaba la solución con
hielo, se añadieron sucesivamente 1,2 g de hidruro de sodio al 60% y
2,8 ml de cloruro de benzoilo, y adicionalmente 0,8 g de hidruro de
sodio al 60%. La mezcla así obtenida se agitó a la temperatura de
refrigeración con hielo durante una hora y después de eso a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadieron 0,4 g
de hidruro de sodio al 60%, y la mezcla así formada se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar la
mezcla de reacción con hielo, la mezcla se vertió en una mezcla
líquida que constaba de 50 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua,
y el pH se ajustó a 5 con ácido clorhídrico a una concentración de
6 moles/litro. La materia depositada se recogió por filtración, y el
residuo así obtenido se disolvió en una mezcla de 50 ml de acetato
de etilo y 100 ml de tetrahidrofurano, se trató con carbón activado,
y se filtró, después de lo cual el disolvente se separó a presión
reducida. El residuo así obtenido se lavó con éter diisopropílico
para obtener 1,7 g de
N-(5-bromo-3-ciano-2-pirazinil)benzamida
en forma de un producto sólido de color amarillo claro. Además, la
capa orgánica se separó del producto filtrado obtenido antes, y la
capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se trató con carbón activo y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo así obtenido se lavó
con éter diisopropílico para obtener 2,9 g de
N-(5-bromo-3-ciano-2-pirazinil)benzamida
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 2238, 1667
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,41-7,64 (3H, m),
8,04-8,15 (2H, m), 8,76 (1H,s), 11,31 (1H, s
ancho)
Ejemplo de Referencia
II-9
En 10 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 0,50
g de
3-amino-6-bromo-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 0,15 g de hidruro de sodio al 60%, la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se
añadieron sucesivamente 0,7 ml de dicarbonato de
di-t-butilo y 0,10 g de hidruro de
sodio al 60%, y la mezcla así formada se agitó a la temperatura
ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se añadió a una
mezcla líquida que constaba de 30 ml de acetato de etilo y 60 ml de
agua, el pH se ajustó a 5 con ácido clorhídrico a una concentración
de 2 moles/litro, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se
lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo así obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 5:1] para
obtener 0,30 g de
5-bromo-3-ciano-2-pirazinilcarbamato
de t-butilo en forma de un producto sólido de color
blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 2239, 1708
RMN-H^{1}
(CDCl_{3}+DMSO-d_{6}) \delta: 1,57 (9H, s),
7,41 (1H, s ancho), 8,62 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
II-10
En 10 ml de dimetilformamida se disolvieron 1,0 g
de
3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 0,7 g de hidroquinona y 1,74 g de carbonato de
potasio, la mezcla así obtenida se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
10 ml acetato de etilo y 30 ml de agua, el pH se ajustó a 7 con
ácido clorhídrico a una concentración de 2 moles/litro, y la capa
orgánica así obtenida se lavó sucesivamente con agua y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice [eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 3:1]
para obtener 1,0 g de
6-cloro-3-(4-hidroxifenoxi)-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3384, 2250
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 6,82-7,05 (4H, m), 8,27 (1H, s), 8,88 (1H,
s)
Ejemplo de Referencia
II-11
En 15 ml de dimetilformamida se disolvieron 1,5 g
de
3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 1,2 g de 4-metoxifenol y 1,8 g de
carbonato de potasio, la mezcla así obtenida se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una mezcla de 20
ml de acetato de etilo y 60 ml de agua a la mezcla de reacción, y la
capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice
[eluyente:n-hexano:acetato de etilo =5:1] para
obtener 2,1 g de
6-cloro-3-(4-metoxifenoxi)-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 2236
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,11 (2H, d, J=9,2
Hz), 8,26 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
II-12
En 25 ml de dimetilformamida se disolvieron 2,5 g
de
3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 3,2 g de 4-(benciloxi)fenol y 3,0 g de
carbonato de potasio, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante una hora. Se añadió una mezcla de 25 ml de acetato de etilo
y 100 ml de agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se
separó. La capa orgánica así obtenida se lavó sucesivamente con agua
y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión
reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo, la materia
insoluble se separó por filtración, y el producto filtrado se
concentró. El residuo así obtenido se lavó con
n-hexano para obtener 3,84 g de
3-[(4-(benciloxi)fenoxi)]-6-cloro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color pardo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 2238
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 5,12 (2H, s), 7,03-7,48 (9H, m), 8,65 (1H,
s)
Ejemplo de Referencia
II-13
En 8 ml de dimetilformamida se disolvieron 0,4 g
de
6-cloro-3-(4-hidroxifenoxi)-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 0,5 ml de yodometano y 0,89 g de carbonato de
potasio, la mezcla así obtenida se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de
10 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua, y la capa orgánica se
separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida.
Así, se obtuvieron 0,43 g de
6-cloro-3-(4-metoxifenoxi)-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color
amarillo-pardo.
IR (KBr) cm^{-1}: 2236
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,11 (2H, d, J=9,2
Hz), 8,26 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
II-14
En 5 ml de dimetilacetal de dimetilformamida se
disolvieron 1,0 g de
3-amino-6-bromo-2-pirazinocarbonitrilo.
La solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de
reacción se hizo volver a la temperatura ambiente, y se añadió una
mezcla de 5 ml de n-hexano y 5 ml de éter
diisopropílico y se agitó a la temperatura ambiente durante 10
minutos. El producto precipitado depositado se recogió por
filtración y se lavó con una mezcla de 5 ml de
n-hexano y 5 ml de éter diisopropílico para obtener
1,0 g de
N'-(5-bromo-3-ciano-2-pirazinil)-N,N-dimetilformamida
en forma de un producto sólido de color
amarillo-pardo.
IR (KBr) cm^{-1}: 2234
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,21 (6H, s), 8,32 (1H, s), 8,60 (1H, s)
Ejemplo de Referencia
II-15
En 50 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 10,0 g de
3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 6,49 ml de tiofenol y 11,91 g de carbonato de
potasio, sucesivamente, la mezcla así obtenida se agitó a 40ºC
durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, y el pH se ajustó a 2
con ácido clorhídrico a una concentración de 6 moles/litro. La capa
orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, y después el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo así obtenida se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente:
tolueno:n-hexano = 1:3] para obtener 3,80 g de
6-cloro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto oleoso de color amarillo claro.
IR (neto) cm^{-1}: 2238
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,00-7,70 (5H, m), 8,39 (1H, s)
Ejemplo
II-1
(a) En 20 ml de acetonitrilo se disolvieron 2,0 g
de
3,6-dicloro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después de añadir 2,8 g de fluoruro de potasio y 0,51 g
de 18-corona-6-éter, la mezcla así
obtenida se calentó a reflujo durante 9,5 horas en atmósfera de gas
nitrógeno. Después de enfriar, el disolvente se separó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice [eluyente:n-hexano:acetato de etilo =15:1]
para obtener 1,1 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso incoloro.
IR (neto) cm^{-1}: 1743
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,05 (3H, s), 8,28 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,4 Hz)
(b) En 2,0 ml de cloruro de metileno se
suspendieron 0,2 g de ácido
3,6-dicloro-2-pirazinocarboxílico.
Después, se añadieron sucesivamente 0,001 ml de
N,N-dimetilformamida y 0,14 ml de cloruro de oxalilo
a la temperatura de refrigeración con hielo, y la mezcla así formada
se agitó a la temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de
reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y después se
disolvió en 3,0 ml de acetonitrilo. Después, se añadieron 0,3 g de
fluoruro de potasio y 0,056 g de
18-corona-6-éter y la mezcla así
formada se agitó a 60ºC durante 2,5 horas en atmósfera de gas
nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en 3,0 ml de metanol, la
materia insoluble se separó por filtración, y después el producto
filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[eluyente:n-hexano:acetato de etilo = 9:1] para
obtener 0,15 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso incoloro.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-1(a).
Ejemplo
II-2
En 3,0 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 0,3 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después de añadir 0,16 g de acetato de sodio a la
temperatura de refrigeración con hielo, la mezcla así obtenida se
agitó a 50ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en
una mezcla de 50 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua, y la capa
orgánica se separó. La fase acuosa restante se ajustó a pH 1,5 con
ácido clorhídrico a una concentración de 1 mol/litro y se extrajo
con tres porciones de 25 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
se reunieron, se lavaron sucesivamente con 15 ml de agua y 15 ml de
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
[eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 1:2] para
obtener 0,03 g de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido incoloro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1677
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,09 (3H, s), 8,35 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,1 (1H, s
ancho)
Ejemplo
II-3
(a) En 1,1 litros de dimetilsulfóxido se
suspendieron 90,1 g de
3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 180,5 g de fluoruro de potasio y 66,8 g de bromuro
de tetra-n-butilamonio, la mezcla
se agitó a 50-55ºC durante 6 horas. La mezcla de
reacción se hizo volver a la temperatura ambiente y se añadió a una
mezcla de 1,1 litros de acetato de etilo y 2,2 litros de agua, y la
capa orgánica se separó. Se añadió agua (1 litro) a la capa
orgánica, el pH se ajustó a 2,5 con ácido clorhídrico a una
concentración de 1 mol(litro, y la capa orgánica se separó.
La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 10:1] para obtener 58,3
g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido incoloro.
IR (KBr) cm^{-1}: 2250
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,34 (1H, dd, J=1,3, 7,9 Hz)
(b) En 4 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron
0,40 g de
6-fluoro-3-(fenilsulfonil)-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 0,44 g de fluoruro de potasio y 0,10 g de bromuro
de tetra-n-butilamonio
sucesivamente, la mezcla así obtenida se agitó a 60ºC durante 1,5
horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 20 ml de
acetato de etilo y 20 ml de agua, y la capa orgánica se separó. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 20:1] para obtener 0,06
g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido incoloro.
Ejemplo
II-4
En una mezcla de 570 ml de ácido clorhídrico a
una concentración de 12 moles/litro y 57 ml de tetrahidrofurano se
suspendieron 57,3 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
La suspensión se agitó a 30-35ºC durante 6,5 horas.
La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión
reducida, se añadieron 100 ml de etanol, y después el disolvente y
el ácido clorhídrico se separaron a presión reducida. El residuo así
obtenido se lavó con etanol y éter diisopropílico para obtener 53,7
g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido incoloro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1708, 1692
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,00 (1H, s ancho), 8,25
(1H, s ancho), 8,57 (1H, dd, J=1,7, 8,1 Hz)
Ejemplo
II-5
(a) En 10 ml de
N,N-dimetilformamida se disolvieron 1,0 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
A la temperatura de refrigeración con hielo, se añadieron 0,64 g de
acetato de sodio y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción
se añadió a una mezcla de 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua,
el pH se ajustó a 1,5 con ácido clorhídrico a una concentración de 6
moles/litro, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión
reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice [eluyente: n-hexano:acetato de
etilo = 1:1] para obtener 0,45 g de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 2238, 1655
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,52 (1H, d, J=7,6 Hz),
12,70 (1H, s ancho)
(b) En 10 ml de tolueno se disolvieron 1,0 g de
3-(benciloxi)-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después, se añadieron 0,64 g de cloruro de aluminio a la solución
ala temperatura de refrigeración con hielo, y la mezcla así formada
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se
añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción, la capa acuosa se
separó, y la capa orgánica se extrajo con dos porciones de 2 ml de
agua. Las capas acuosas se reunieron y se extrajeron con dos
porciones de 5 ml de acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. Así, se obtuvieron 0,51 g de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-5(a).
(c) En 5 ml de tolueno se disolvieron 1,0 g de
3-(aliloxi)-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 0,82 g de cloruro de aluminio, la mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua (5 ml) a
la mezcla de reacción, la capa acuosa se separó, y la capa orgánica
se extrajo primero con 3 ml de agua y después con 2 ml de agua. Las
capas acuosas se reunieron y se lavaron con 5 ml de tolueno, y se
extrajeron con 15 ml de acetato de etilo. La capa orgánica así
obtenida se lavó con 3 ml de agua y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. Así,
se obtuvieron 0,45 g de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-5(a).
(d) En una mezcla de 30 ml de acetonitrilo y 20
ml de agua se disolvieron 1,0 g de
6-fluoro-3-(4-metoxifenoxi)-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 11,2 g de nitrato de diamonio y cerio, la mezcla
se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se hizo
volver a la temperatura ambiente, se añadió a la mezcla de reacción
una mezcla que constaba de 50 ml de tolueno, 50 ml de agua y 10 ml
de solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio, y la capa acuosa se
separó. Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la capa acuosa así
obtenida, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica así
obtenida se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
se trató con carbón activado, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. Así, se
obtuvo
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
(e) En una mezcla de 30 ml de acetonitrilo y 15
ml de agua se disolvieron 1,0 g de
3-[4-(benciloxi)fenoxi]-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 8,5 g de nitrato de diamonio y cerio, la mezcla
así obtenida se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de
reacción se hizo volver a la temperatura ambiente, se añadió una
mezcla que constaba de 50 ml de acetato de etilo, 5 ml de agua y 5
ml de solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio, y la capa
orgánica se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó con
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se trató con carbón
activado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el
disolvente se separó a presión reducida. Así, se obtuvo
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
(f) En una mezcla de 7,5 ml de acetonitrilo y 3
ml de agua se disolvieron 0,45 g de
6-fluoro-3-(4-hidroxifenoxi)-2-pirazinocarbonitrilo.
Después, se añadieron 1,17 g de nitrato de diamonio y cerio a la
temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura que antes
durante 15 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una mezcla de
10 ml de acetato de etilo y 5 ml de solución acuosa al 5% de
tiosulfato de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica
así obtenida se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se trató con carbón activado y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y después el disolvente se separó a presión
reducida. Así, se obtuvo
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
(g) En una mezcla de 5 ml de ácido clorhídrico a
una concentración de 6 moles/litro y 1 ml de dioxano se suspendieron
0,5 g de
6-fluoro-3-[(2-metil-3-oxo-1-ciclopenten-1-il)oxi]-2-pirazinocarbonitrilo.
La suspensión se agitó a 50ºC durante 15 minutos. La mezcla de
reacción se hizo volver a la temperatura ambiente, se añadieron 10
ml de acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa
orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. Así, se obtuvieron 0,25 g
de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-5(a).
Ejemplo
II-6
En 2,0 ml de N,N-dimetilformamida
se disolvieron 0,20 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
A 5ºC, se añadieron 0,11 g de azida de sodio y se agitó a la misma
temperatura que antes durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
añadió a una mezcla de 20 ml de éter y 20 ml de agua, y la capa
orgánica se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó
sucesivamente con 20 ml de agua y 20 ml de solución acuosa saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
el disolvente se separó a presión reducida. Así, se obtuvieron 0,25
g de
3-azido-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto oleoso de color amarillo.
IR (neto) cm^{-1}: 2140
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,40 (1H, d, J=8,2 Hz)
Ejemplo
II-7
(a) En una mezcla de 1,5 ml de amoníaco acuoso al
25% y 5,0 ml de dioxano se disolvieron 1,0 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
La solución así obtenida se agitó a la temperatura ambiente durante
6 horas. Después, se añadieron 20 ml de agua a la mezcla de
reacción y se agitó durante 20 minutos mientras se enfriaba con
hielo. El material depositado se recogió por filtración, se lavó
sucesivamente con 5 ml de agua fría y 5 ml de etanol para obtener
0,84 g de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3405, 2230
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,34 (2H, s ancho), 8,42
(1H, d, J=7,8 Hz)
(b) En 5,0 ml de metanol se disolvieron 0,24 g de
3-azido-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 0,075 g de paladio-carbonato de
calcio envenenado con plomo a la temperatura ambiente, se introdujo
gas hidrógeno en la mezcla a la temperatura ambiente a una presión
de 1 atmósfera hasta que la mezcla no mostró más adsorción de
hidrógeno. Después de separar por filtración la materia insoluble de
la mezcla de reacción, el producto filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice [eluyente: cloroformo] para obtener
0,078 g de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-7(a).
(c) En 10,5 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron
0,35 g de
5-bromo-3-ciano-2-pirazinilcarbamato
de t-butilo. Después de añadir 0,17 g de fluoruro de
potasio, la mezcla se agitó primero a 70ºC durante 30 minutos y
después a 90ºC durante 30 minutos para formar
3-ciano-5-fluoro-2-pirazinilcarbamato
de t-butilo en el sistema de reacción. Después, se
añadieron 0,17 g de fluoruro de potasio y se agitaron a 90ºC durante
40 minutos. La mezcla de reacción se hizo volver a la temperatura
ambiente y se añadió a una mezcla de 30 ml de acetato de etilo y 60
ml de agua, el pH se ajustó a 8 con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa
orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo así obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 3:1] para
obtener 20 mg de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-7(a).
(d) En 2 ml de ácido clorhídrico con una
concentración de 6 moles/litro se suspendieron 60 mg de
N'-(3-ciano-5-fluoro-2-pirazinil)-N,N-dimetiliminoformamida.
La suspensión así formada se agitó a 80-90ºC durante
5,5 horas. La mezcla de reacción se hizo volver a la temperatura
ambiente, se añadieron 5 ml de agua, y el pH se ajustó a 9 con
solución acuosa de hidróxido de sodio a una concentración de 2
moles/litro. Después, se añadieron 5 ml de acetato de etilo, la capa
orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro
de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente
se separó a presión reducida. Así, se obtuvieron 20 mg de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
(e) En 15 ml de acetonitrilo se disolvieron 0,3 g
de
3-amino-2-pirazinocarbonitrilo.
Mientras se enfriaba la solución con hielo, se introdujo gas flúor
al 10% (un gas flúor diluido con gas nitrógeno) en la solución a una
velocidad de 45 ml por minuto durante un período de 20 minutos.
Después, mientras se elevaba la temperatura desde la temperatura de
refrigeración con hielo a la temperatura ambiente, se introdujo gas
nitrógeno durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida, y el producto oleoso así obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 3:1] para obtener 0,01 g
de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
Ejemplo
II-8
(a) En 140 ml de una solución de fluoruro de
hidrógeno en piridina al 70% se disolvieron 17,3 g de
6-amino-3-metoxi-2-pirazinocarboxilato
de metilo a la temperatura de refrigeración con hielo. Después, se
añadieron 7,8 g de nitrito de sodio a -50ºC en tres porciones. Una
vez que hubo cesado la formación de espuma, la temperatura se elevó
lentamente, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 300 ml
de hielo y 200 ml de cloroformo, la materia insoluble depositada se
separó por filtración, y después la capa orgánica se separó. La capa
acuosa restante se extrajo con diez porciones de cloroformo, siempre
que la cantidad total de líquido llegara a 500 ml. Las capas
orgánicas así obtenidas se reunieron, el pH se ajustó a 7 con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa
orgánica se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida.
El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice [eluyente: n-hexano:acetato
de etilo = 4:1] para obtener 14,3 g de
6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 1734
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,98 (3H, s), 4,08 (3H, s), 8,17 (1H, d, J=8,5 Hz)
(b) En 4 ml de metanol se disolvieron 0,2 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después, se añadió una solución metanólica de metóxido
de sodio al 28% a -25ºC, y la mezcla así obtenida se agitó a 0ºC
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
30 ml acetato de etilo y 30 ml de agua, y la capa orgánica se
separó. La capa orgánica así obtenida se lavó sucesivamente con 15
ml de agua y 15 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo así obtenido
se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 5:1] para obtener 0,09 g
de
6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido incoloro.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-8(a).
Ejemplo
II-9
En 2,0 ml de acetonitrilo se disolvieron 0,1 g de
6-cloro-3-nitro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después de añadir 40 mg de fluoruro de potasio y 61 mg de
18-corona-6-éter sucesivamente, la
mezcla así obtenida se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5
horas. Después, se añadió una mezcla de 10 ml de acetato de etilo y
10 ml de agua, el pH se ajustó a 7,0 con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa orgánica se
separó. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice [eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 7:1]
para obtener 0,03 g de
6-fluoro-3-nitro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso de color amarillo
claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1752, 1560
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,06 (3H, s), 8,50 (1H, d, J=8,3 Hz)
Ejemplo
II-10
(a) En 1,0 ml de ácido acético se disolvieron 20
mg de
6-fluoro-3-nitro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después de añadir 6 mg de
paladio-carbonato de calcio envenenado con plomo, se
introdujo gas hidrógeno en la mezcla a la temperatura ambiente a una
presión de 1 atmósfera, hasta que la mezcla no absorbía más cantidad
de gas hidrógeno. La materia insoluble se separó por filtración de
la mezcla de reacción, y el producto filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 5:1] para obtener 2 mg
de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido de color amarillo
claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1700
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,98 (3H, s), 6,29 (2H, s ancho), 8,15 (1H, d, J=8,3
Hz)
(b) En 10 ml de ácido acético se disolvieron 0,5
g de
3-amino-2-pirazinocarboxilato
de metilo. A la temperatura ambiente, se introdujo gas flúor al 10%
(un gas flúor diluido con gas nitrógeno) en la solución a una
velocidad de 23 ml por minuto durante un período de 32 minutos.
Después de agitar la solución durante 30 minutos a la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 50 ml de
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de
acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica así
obtenida se lavó sucesivamente con 10 ml de agua y 10 ml de solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice [eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 3:1]
para obtener 0,01 g de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto sólido de color amarillo
claro.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-10(a).
Ejemplo
II-11
(a) En 1 ml de metanol se disolvieron 10 mg de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después de añadir 1 ml de amoníaco acuoso al 25% a la
temperatura ambiente, la mezcla así formada se agitó durante 4,5
horas. Después de separar el disolvente sé presión reducida, se
añadió éter dietílico al residuo, y el producto precipitado
depositado se separó por filtración. Así, se obtuvieron 4 mg de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido de color amarillo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1685
RMN-H^{1}
(CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta: 3,85 (4H, s ancho), 8,10 (1H, d,
J=7,3 Hz)
(b) En 2,0 ml de cloruro de metileno se
suspendieron 0,2 g de ácido
3,6-dicloro-2-pirazinocarboxílico.
Después, se añadieron sucesivamente 0,001 ml de
N,N-dimetilformamida y 0,14 ml de cloruro de oxalilo
a la temperatura de refrigeración con hielo, y la mezcla así formada
se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de
reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida, el residuo
se disolvió en 3,0 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,35 g de
fluoruro de potasio y 0,054 g de
18-corona-6-éter, y la mezcla así
obtenida se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después, se añadieron 3,0
ml de amoníaco acuoso al 25% a la mezcla de reacción a la
temperatura ambiente, y la mezcla así obtenida se agitó a 50ºC
durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
30 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua, y la capa orgánica así
obtenida se lavó sucesivamente con 15 ml de agua y 15 ml de solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
producto depositado se lavó con éter dietílico, y se obtuvieron 0,12
g de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido de color amarillo.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-11(a).
(c) En 99 ml de ácido trifluoroacético se
disolvieron 0,3 g de
3-amino-2-pirazinocarboxamida.
A la temperatura de refrigeración con hielo, se introdujo gas flúor
al 10% (un gas flúor diluido con gas nitrógeno) en la solución a una
velocidad de 45 ml por minuto durante un período de 22 minutos.
Después de agitar la mezcla a la temperatura de refrigeración con
hielo durante 17 minutos, la temperatura se elevó a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 30 ml de
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 30 ml de
acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa
resultante se aciduló con ácido clorhídrico a una concentración de 6
moles/litro y después se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. Las
capas orgánicas así obtenidas se reunieron, se lavaron sucesivamente
con 10 ml de agua y 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se separó a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 2:1] para obtener 0,015
g de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido de color amarillo
claro.
claro.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-11(a).
(d) En 5 ml de ácido trifluoroacético se
disolvieron 100 mg de
3-amino-2-pirazinocarboxamida.
A la temperatura de refrigeración con hielo, se introdujo gas flúor
al 10% (un gas flúor diluido con gas nitrógeno) a una velocidad de
45 ml por minuto durante un período de 36 minutos. Después, mientras
se elevaba la temperatura desde la temperatura de refrigeración con
hielo a la temperatura ambiente, se introdujo gas nitrógeno durante
una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para
obtener 305 mg de un producto oleoso. Del producto oleoso así
obtenido, se disolvió una porción de 251 mg en 9,3 ml de agua y se
calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción líquida se
enfrió a la temperatura ambiente, y el producto precipitado
depositado se separó por filtración. El producto filtrado se
concentró a presión reducida, y el producto sólido así obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 2:1] para
obtener 9 mg de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo
II-11(a).
Ejemplo
II-12
En 200 ml de agua se suspendieron 1,0 g de
3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida.
A la temperatura ambiente, se introdujo gas flúor al 10% (un gas
flúor diluido con gas nitrógeno) a una velocidad de 45 ml por minuto
durante un período de 25 minutos. Después, se introdujo gas
nitrógeno durante 45 minutos, y la mezcla de reacción se neutralizó
con carbonato de calcio, el producto precipitado depositado se
separó por filtración, el producto filtrado se concentró a presión
reducida, y el producto sólido así obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 5:1] para obtener 0,008
g de
6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido de color blanco.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Producción 1.
Ejemplo
II-13
En 5 ml de tolueno se disolvieron 0,5 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 0,41 ml de alcohol bencílico y 0,74 ml de
trietilamina sucesivamente, la mezcla así obtenida se agitó a 80ºC
durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura
ambiente y después se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice [eluyente: n-hexano:acetato de etilo =
10:1] para obtener 0,58 g de
3-(benciloxi)-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 2236
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 5,53 (2H, s), 7,3-7,6 (5H, m), 8,20 (1H,
d, J=8,1 Hz)
Ejemplo
II-14
En 30 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 10,0
g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 50 ml de alcohol alílico y 14,8 ml de trietilamina
sucesivamente, la mezcla así obtenida se agitó a 60ºC durante 40
minutos. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y
se vertió en una mezcla de 50 ml de tolueno y 50 ml de agua, y la
capa orgánica se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó
sucesivamente con diez porciones de 50 ml de agua y después con
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida.
El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice [eluyente: n-hexano:acetato
de etilo = 10:1] para obtener 11,5 g de
3-(aliloxi)-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto oleoso de color amarillo claro.
IR (neto) cm^{-1}: 2238
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,98 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,33 (1H, dd, J=1,5, 7,1 Hz),
5,48 (1H, dd, J=1,5, 13,9 Hz), 5,9-6,2 (1H, m), 8,20
(1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo
II-15
En 25 ml de metanol de se disolvieron 2,5 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después, se añadieron gota a gota 2,4 g de solución metanólica al
28% de metóxido de sodio a 5-15ºC, y la mezcla así
formada se agitó a la temperatura de refrigeración con hielo durante
2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 50 ml de
acetato de etilo y 50 ml de agua, y la capa orgánica se separó. La
capa orgánica así obtenida se lavó sucesivamente con agua y solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y disolvente se separó a presión reducida. El
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [eluyente: n-hexano:acetato de
etilo = 10:1] para obtener 0,45 g de
6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto oleoso incoloro.
IR (neto) cm^{-1}: 2237
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,12 (3H, s), 8,22 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo
II-16
En una mezcla de 140 ml de acetonitrilo y 280 ml
de tolueno se suspendieron 58 g de fluoruro de potasio (liofilizado)
y 8,7 g de 18-corona-6-éter. Después
de calentar la suspensión a reflujo durante una hora en atmósfera de
gas nitrógeno, el acetonitrilo y el tolueno se separaron por
destilación a la presión atmosférica. El residuo así obtenido se
suspendió en 280 ml de acetonitrilo, se añadieron 23 g de
6-cloro-2-pirazinocarbonitrilo
sintetizado según el método descrito en Acta Poloniae Pharmaceutica,
Vol. 33, Páginas 153-161 (1976), y la mezcla así
obtenida se calentó a reflujo durante una hora en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura
ambiente, se añadieron 280 ml de acetato de etilo y 280 ml de agua,
y la capa orgánica se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó
sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 10:1] para obtener 10 g
de
6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 2244
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,72 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,88 (1H, d, J=3,7 Hz)
Ejemplo
II-17
En 10 ml de ácido clorhídrico concentrado se
disolvieron 1,6 g de
6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
La solución así obtenida se agitó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla
de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió una
mezcla de 25 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua, y la capa
orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo.
Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo
así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice [eluyente: n-hexano:acectato de etilo = 1:1]
para obtener 0,75 g de
6-fluoro-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido de color pardo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 1713
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,90 (1H, s ancho), 8,22
(1H, s ancho), 8,92 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,14 (1H, d, J=4,4 Hz)
Ejemplo
II-18
(a) En 1,5 ml de ácido trifluoroacético se
disolvieron 0,50 g de
6-fluoro-2-pirazinocarboxamida.
Después de añadir 0,40 ml de peróxido de hidrógeno al 30%, la
mezcla así obtenida se agitó a 50-60ºC durante una
hora. Después de enfriar la mezcla de reacción se 5ºC, se añadieron
5 ml de alcohol isopropílico. El producto depositado se recogió por
filtración y se lavó con 5 ml de alcohol isopropílico y 5 ml de éter
dietílico para obtener 0,35 g de
3-(aminocarbonil)-5-fluoropirazin-1-io-1-oleato
en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 1708
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,03 (1H, s ancho), 8,25
(1H, s ancho), 8,53 (1H, s ancho), 8,70 (1H, dd, J=1,2, 3,9 Hz)
(b) En 1,95 ml de oxicloruro de fósforo se
suspendieron 0,39 g de
3-(aminocarbonil)-5-fluoropirazin-1-io-1-oleato.
La mezcla se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. Después de concentrar
la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida, el residuo
se suspendió en 20 ml de acetato de etilo y se vertió en 20 ml de
agua con hielo, y la capa orgánica se separó. A la capa orgánica así
obtenida se añadieron 20 ml de agua, después de lo cual el pH se
ajustó a 8 con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [eluyente: tolueno:n-hexano = 3:1]
para obtener
3-cloro-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto oleoso.
(c) En 15 ml de acetonitrilo se disolvieron 0,3 g
de
3-cloro-2-pirazinocarbonitrilo.
A la temperatura de refrigeración con hielo, se introdujo gas flúor
al 10% (un gas flúor diluido con gas nitrógeno) en la solución a
una velocidad de 45 ml por minuto durante un período de 20 minutos.
Después, mientras se levaba la temperatura desde la temperatura de
refrigeración con hielo a la temperatura ambiente, se introdujo gas
nitrógeno a lo largo de un período de una hora. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y el producto oleoso así
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice [eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 10:1]
para obtener 0,12 g de
3-cloro-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto oleoso incoloro.
IR (KBr) cm^{-1}: 2232
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,50 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo
II-19
En 26 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 1,30
g de
N'-(5-bromo-3-ciano-2-pirazinil)-N,N-dimetilformamida.
Después de añadir 2,97 g de fluoruro de potasio, la mezcla así
obtenida se agitó durante 1,5 horas a 145-150ºC. La
mezcla de reacción se hizo volver a la temperatura ambiente, se
añadió una mezcla de 30 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, y
la capa orgánica se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó a presión
reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice [eluyente: tolueno:acetato de etilo =
5:1] para obtener 0,75 g de
N'-(3-ciano-5-fluoro-2-pirazinil)-N,N-dimetiliminoformamida
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 2230
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,19 (6H, s), 8,18 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,54 (1H, s)
Ejemplo
II-20
En 86 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 4,3 g
de
N-(5-bromo-3-ciano-2-pirazinil)benzamida.
Después de añadir 8,3 g de fluoruro de potasio, la mezcla así
obtenida se agitó a 110-115ºC durante una hora. La
mezcla se reacción se hizo volver a la temperatura ambiente, se
añadió una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua, y
la capa orgánica se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó
sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se trató con carbón activado y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [eluyente: tolueno:acetato de etilo = 5:1] para
obtener 0,47 g de
N-(3-ciano-5-fluoro-2-pirazinil)benzamida
en forma de un producto sólido de color blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 2238, 1670
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,48-7,80 (3H, m),
8,03-8,21 (2H, m), 9,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,67
(1H, s)
Ejemplo
II-21
En 39 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 1,95
g de
6-cloro-3-(4-metoxifenoxi)-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 2,16 g de fluoruro de potasio, la mezcla así
obtenida se agitó a 100-110ºC durante 3 horas. La
mezcla se reacción se hizo volver a la temperatura ambiente, se
añadió una mezcla de 40 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua, y
la capa orgánica se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión
reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice [eluyente: tolueno:acetato de etilo =
5:1] para obtener 1,45 g de
6-fluoro-3-(4-metoxifenoxi)-2-pirazino-carbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 2238
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,12 (2H, d, J=9,2
Hz), 8,15 (1H, d, J=8,4 Hz)
Ejemplo
II-22
En 70 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 3,50
g de
3-[4-(benciloxi)fenoxi]-6-cloro-2-pirazino-carbonitrilo.
Después de añadir 3,01 g de fluoruro de potasio, la mezcla se agitó
a 10-110ºC durante 3 horas. La mezcla se reacción se
hizo volver a la temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de 70
ml de acetato de etilo y 350 ml de agua, y la capa orgánica se
separó. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [eluyente: tolueno:acetato de etilo = 5:1] para
obtener 1,88 g de
3-[4-(benciloxi)fenoxi]-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color
blanco.
blanco.
IR (KBr) cm^{-1}: 2237
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 5,07 (2H, s), 6,95-7,40 (9H, m), 8,13 (1H,
d, J=8,1 Hz)
Ejemplo
II-23
En 15 ml de acetonitrilo se disolvieron 0,3 g de
3-cloro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. A la temperatura de refrigeración con hielo, se introdujo
gas flúor al 10% (un gas flúor diluido con gas nitrógeno) a una
velocidad de 45 ml de por minuto durante un período de 18 minutos.
Después, mientras se elevaba la temperatura desde la temperatura de
refrigeración con hielo a la temperatura ambiente, se introdujo gas
nitrógeno durante una hora, y el producto de reacción se concentró a
presión reducida. El producto oleoso así obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 10:1] para obtener 0,03
g de
3-cloro-6-fluoro-2-pirazinocarboxilato
de metilo en forma de un producto oleoso incoloro.
IR (neto) cm^{-1}: 1736
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,04 (3H, s), 8,43 (1H, d, J=8,3 Hz)
Ejemplo
II-24
En 30 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 3,0 g
de
3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después, se añadieron 2,6 g de hidroquinona, seguido de 6,5 g de
carbonato de potasio, a la temperatura de refrigeración con hielo, y
la mezcla así obtenida se agitó a la temperatura ambiente durante 15
minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una mezcla de 30 ml de
acetato de etilo y 60 ml de agua, el pH se ajustó a 5 con ácido
clorhídrico a una concentración de 6 moles/litro, y la capa orgánica
se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida.
El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice [eluyente: n-hexano:acetato
de etilo = 3:1] para obtener 0,75 g de
6-fluoro-3-(4-hidroxifenoxi)-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 3398, 2237
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 6,82 (2H, d, J=9,2 Hz),
7,05 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,40 (1H, s), 8,68 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo
II-25
En 3,6 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 0,20
g de
6-cloro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 0,42 g de fluoruro de potasio y 0,16 g de bromuro
de tetra-n-butilamonio
sucesivamente, la mezcla así obtenida se agitó a
50-60ºC durante 2,5 horas. La mezcla se reacción se
vertió en una mezcla de 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua, y
la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente: tolueno:acetato
de etilo = 1:2] para obtener 0,10 g de
6-fluoro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto oleoso de color amarillo claro.
IR (neto) cm^{-1}: 2233
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,10-7,70 (5H, m), 8,34 (1H, d, J=8,1
Hz)
Ejemplo
II-26
En 10 ml de cloruro de metileno se disolvieron
1,00 g de
6-fluoro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrilo.
Después, se añadieron 1,00 g de ácido
m-cloroperbenzóico a la temperatura de refrigeración
con hielo, y la mezcla así obtenida se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una
mezcla de 20 ml de cloroformo y 20 ml de agua, el pH se ajustó a 10
con carbonato de potasio, y la capa orgánica se separó. La capa
orgánica así obtenida se lavó sucesivamente con agua y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [eluyente: n-hexano:acetato de
etilo = 2:1] para obtener 0,42 g de
6-fluoro-3-(fenilsulfinil)-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto oleoso de color amarillo claro.
IR (neto) cm^{-1}: 2237
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,35-7,75 (3H, m),
7,75-8,10 (2H, m), 8,68 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo
II-27
En 20 ml de cloruro de metileno se disolvieron
1,00 g de
6-fluoro-3-(fenilsulfanil)-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 3,70 g de ácido m-cloroperbenzóico
a la temperatura de refrigeración con hielo, la mezcla así obtenida
se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La materia
insoluble se separó por filtración de la mezcla de reacción, y el
producto filtrado se vertió en una mezcla de 50 ml de cloruro de
metileno y 50 ml de agua, el pH se ajustó a 7,5 con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa orgánica
se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó sucesivamente con
agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo así
obtenido, y el producto sólido se recogió por filtración para
obtener 0,66 g de
6-fluoro-3-(fenilsulfonil)-2-pirazino-carbonitrilo
en forma de un producto sólido incoloro.
IR (KBr) cm^{-1}: 2243
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,40-7,90 (3H, m),
7,95-8,30 (2H, m), 8,65 (1H, d, J=8,3 Hz)
Ejemplo
II-28
En 5,0 ml de ácido metanosulfónico se disolvieron
0,50 g de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 0,30 g de nitrito de sodio a
7-9ºC, la mezcla así formada se agitó a la
temperatura de refrigeración con hielo durante 2,0 horas. Mientras
se mantenía la temperatura a 10ºC o menos, la mezcla de reacción se
añadió gota a gota a una mezcla de 15 ml de agua con hielo y 15 ml
de acetato de etilo. La mezcla así formada se extrajo con dos
porciones de 10 ml de acetato de etilo. La capa orgánica así
obtenida se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro
de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo así obtenido se
disolvió en una mezcla de 100 ml de n-hexano y 50 ml
de acetato de etilo, y la solución así obtenida se lavó tres veces
con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Así, se obtuvieron 0,12 g de
3-ciano-5-fluoro-2-pirazinilmetanosulfonato
en forma de un producto oleoso incoloro.
IR (neto) cm^{-1}: 2246
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,40 (3H, s), 8,95 (1H, d,
J=7,8 Hz)
Ejemplo
II-29
En 60 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 3,0 g
de
3,6-dicloro-2-pirazinocarbonitrilo.
Después de añadir 3,0 g de fluoruro de potasio, la mezcla así
obtenida se agitó a 90-100ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se hizo volver a la temperatura ambiente, a la
cual se añadieron sucesivamente 2,1 g de
2-metil-1,3-ciclopentanodiona
y 7,2 ml de trietilamina. La mezcla así obtenida se agitó a la
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
añadió a una mezcla de 50 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua, y
la capa orgánica se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó
sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se separó a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice [eluyente:
n-hexano:acetato de etilo = 2:1] para obtener 1,7 g
de
6-fluoro-3-[(2-metil-3-oxo-1-ciclopenten-1-il)oxi]-2-pirazinocarbonitrilo
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 2238, 1707, 1676
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,72 (3H, t, J=1,8 Hz), 2,58-2,68 (2H, m),
2,76-2,91 (2H, m), 8,29 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo de Producción
1
En 3,0 ml de metanol se disolvieron 0,12 g de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarboxilato
de metilo. Después, se introdujo amoníaco gaseoso en la solución a
la temperatura de refrigeración con hielo durante un período de 10
minutos, después de lo cual la mezcla así obtenida se dejó estar a
la temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se separó a
presión reducida, el residuo así obtenido se añadió a una mezcla de
30 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua, el pH se ajustó a 7,5 con
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa
orgánica se separó. Después de añadir 30 ml de acetato de etilo a la
capa acuosa restante, el pH se ajustó a 1,0 con ácido clorhídrico a
una concentración de 1 mol/litro, y la mezcla completa se extrajo
con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas así
obtenidas se reunieron, se lavaron sucesivamente con 15 ml de agua y
15 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto sólido así obtenido
se lavó con éter diisopropílico para obtener 0,015 g de
6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido de color amarillo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1685, 1671, 1655
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,46 (1H, s ancho), 8,50
(1H, d, J=7,8 Hz), 8,70 (1H, s ancho), 13,39 (1H, s)
Ejemplo de Producción
2
En una mezcla de 3,44 ml de agua y 0,5 ml de
dioxano se suspendieron 0,17 g de
3,6-difluoro-2-pirazinocarboxamida.
Después de añadir 0,45 g de hidrogenocarbonato de sodio, la mezcla
así obtenida se agitó a 50ºC durante 8,5 horas. Después, se
añadieron 0,95 ml de ácido clorhídrico a una concentración de 6
moles/litro a la mezcla de reacción, el pH se ajustó a 1,0, y el
producto sólido depositado se recogió por filtración para obtener 89
mg de
6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Producción 1.
Ejemplo de Producción
3
Mientras se mantenían 285 ml de ácido sulfúrico
al 97% a 5-12ºC enfriándolo con hielo, se añadieron
a esto 28,5 g de
3-amino-6-fluoro-2-pirazinocarboxamida
hasta forma una solución uniforme. Después de añadir 18,9 g de
nitrito de sodio a la solución a 5-12ºC, la mezcla
así obtenida se agitó durante 1,5 horas mientras se enfriaba con
hielo. Mientras se mantenía la mezcla de reacción se una temperatura
que no excediera de 10ºC, la mezcla de reacción se añadió gota a
gota a 1,4 litros de agua con hielo, y la mezcla así formada se
extrajo primero con una porción de 850 ml y después con dos
porciones de 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas así
obtenidas se reunieron, se añadieron 400 ml de agua, después se
añadieron 160 ml de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, el pH se ajustó a 3,0, y la capa orgánica así obtenida se
lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo así obtenido se lavó
con una mezcla de éter diisopropílico y acetato de etilo para
obtener 22,4 g de
6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Producción 1.
Ejemplo de Producción
4
A la temperatura de refrigeración con agua, se
disolvieron 2,2 g de
6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinocarbonitrilo
en una solución acuosa de hidróxido de sodio preparada a partir de
1,27 g de hidróxido de sodio y 24,2 ml de agua. Después de añadir
2,75 ml de peróxido de hidrógeno al 30% a la misma temperatura que
antes, la mezcla así obtenida se agitó a 40ºC durante 1,5 horas.
Después de añadir gota a gota 2,77 ml de ácido sulfúrico concentrado
a la mezcla de reacción obtenida antes mientras se enfriaba con
hielo, la mezcla así formada se enfrió a 10ºC. El producto
cristalino depositado se recogió por filtración y se lavó con 2 ml
de agua fría para obtener 2,2 g de
6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida
en forma de un producto sólido de color amarillo claro.
Las propiedades físicas de este compuesto
coincidían con las del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Producción 1.
Los derivados de pirazina o las sales de los
mismos de la presente invención, esto es los compuestos de la
presente invención, tienen una excelente actividad antiviral y son
útiles como droga farmacéutica. Adicionalmente, los intermedios de
la presente invención, esto es los compuestos representados por la
fórmula general [21], son útiles como intermedio para la producción
del derivado de pirazina o las sales del mismo de la presente
invención, esto es los compuestos de la presente invención, y como
intermedio para la producción de compuestos conocidos útiles como
agentes preventivos y terapéuticos para las infecciones virales y
especialmente las infecciones por el virus de la influenza.
Claims (16)
1. Un derivado de pirazina representado por la
siguiente fórmula general:
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo ácido monofosfórico, difosfórico o
trifosfórico protegido o no protegido; R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo azido, un grupo hidroxilo
o amino sustituido o no sustituido protegido o no protegido o
R^{4} y R^{6}, tomados juntos, representan una unidad de
enlace; A representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno; n
representa 0 o 1; e Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un grupo
NH,
o una sal del mismo siempre que se excluya el
caso en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de halógeno; R^{2} representa un átomo de hidrógeno; R^{3} y
R^{5} representan un átomo de hidrógeno; R^{4} y R^{6}
representan un grupo hidroxilo sustituido o no sustituido protegido
o no protegido; A representa un átomo de oxígeno; n representa 0; e
Y representa un átomo de oxígeno.
2. Un derivado de pirazina o una sal del mismo
según la Reivindicación 1, donde R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo sustituido o no
sustituido protegido o no protegido, o R^{4} y R^{6} se toman
juntos para representar una unidad de enlace.
3. Un derivado de pirazina o una sal del mismo
según las Reivindicaciones 1-2, donde R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido monofosfórico o
trifosfórico protegido o no protegido.
4. Un derivado de pirazina o una sal del mismo
según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3,
donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido
monofosfórico protegido o no protegido; R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} que pueden ser iguales o diferentes representan un átomo de
hidrógeno o un grupo hidroxilo protegido o no protegido; A
representa un átomo de oxígeno; y n representa 0.
5. Un derivado de pirazina o una sal del mismo
según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4,
donde R^{2} es un átomo de hidrógeno.
6. Un derivado de pirazina o una sal del mismo
según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5,
donde Y es un átomo de oxígeno.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6.
8. Una composición farmacéutica según la
Reivindicación 7, donde dicha composición farmacéutica es un agente
antiviral.
9. Una composición farmacéutica según la
Reivindicación 8, donde el virus es el virus de la influenza, el
virus RS, el virus del SIDA, el virus del papiloma, el adenovirus,
el virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis B, el virus de
la hepatitis C, el poliovirus, el echovirus, el coxackievirus, el
enterovirus, el rinovirus, el rotavirus, el virus de la enfermedad
de Newcastle, el virus de la parotiditis, el virus de la estomatitis
vesicular, y el virus de la encefalitis Japonesa.
10. Una composición farmacéutica según la
Reivindicación 9, donde dicho virus es el virus de la
influenza.
11. Un derivado de fluoropirazina representado
por la siguiente fórmula general:
donde R^{21} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metilo halogenado, un grupo
metilo sustituido con un grupo mercapto protegido o no protegido,
un grupo formilo, un grupo nitrilo, un grupo carbonilo halogenado o
un grupo hidroximetilo, aminometilo, carbamoilo o carboxilo
protegido o no protegido; R^{22} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino
protegido o no protegido, un grupo nitro, un grupo azido o un grupo
fenilsulfanilo, fenilsulfinilo o fenilsulfonilo sustituido o no
sustituido; siempre que se excluyan el compuesto en el que R^{21}
es un grupo carbamoilo o un grupo carbamoilo sustituido con un grupo
acilo y R^{22} es un grupo hidroxilo y el compuesto en el que
R^{21} es un átomo de hidrógeno y R^{22} es un átomo de
hidrógeno,
o una sal del mismo.
12. Un derivado de fluoropirazina o una sal del
mismo según la Reivindicación 11, donde R^{21} es un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metilo halogenado, un grupo
formilo, un grupo nitrilo, un grupo carbonilo halogenado o un grupo
hidroximetilo, carbamoilo o carboxilo protegido o no protegido.
13. Un derivado de fluoropirazina o una sal del
mismo según la Reivindicación 11 o 12, donde R^{22} es un grupo
hidroxilo o amino protegido o no protegido, un átomo de halógeno,
un grupo nitro o un grupo azido.
14. Un derivado de fluoropirazina o una sal del
mismo según una cualquiera de las Reivindicaciones
11-13, donde R^{21} es un grupo metilo, un grupo
metilo halogenado, un grupo formilo, un grupo carbamoilo, un grupo
nitrilo, un grupo carbonilo halogenado o un grupo hidroximetilo o
carboxilo protegido o no protegido.
15. Un derivado de fluoropirazina o una sal del
mismo según una cualquiera de las Reivindicaciones
11-14, donde R^{21} es un grupo metilo halogenado,
un grupo formilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitrilo, un grupo
carbonilo halogenado o un grupo hidroximetilo o carboxilo protegido
o no protegido.
16. Un derivado de fluoropirazina o una sal del
mismo según una cualquiera de las Reivindicaciones
11-15, donde R^{21} es un grupo carbamoilo, un
grupo carboxilo protegido o no protegido, un grupo nitrilo o un
grupo carbonilo halogenado.
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