CN113735784A - 6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(I)所示的吡嗪化合物的制备方法。本发明以6‑氟‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲氰作为起始物料，在双氧水和氢氧化钠条件下，通过加入二甲基亚砜，从而避免了体系中氧气的生成，极大提高了生产的安全性。本发明所涉及的生成工艺安全，适合工业化放大，对于工业大生产法匹拉韦API有较大帮助。
Description
技术领域
本发明涉及一种哒嗪类化合物的制备方法，属于医药和化学合成领域。
背景技术
法匹拉韦作为对于各种病毒，特别是流感病毒显示出卓越效果的化合物，并且，研究显示其对于新型冠状病毒sars-cov-2显示有较好的治疗活性。其结构式如下：
合成法匹拉韦的主要路线是以3，6-二氯吡嗪-2-甲腈作为起始物料，随后进行氟代，随后水解氟成为羟基，随后进一步将氰基水解为酰胺得到法匹拉韦API。反应路线如下。
在该路线的合成过程中，我们发现在最后一步双氧水氧化步骤中会产生大量的氧气，导致体系液面上升进而影响搅拌，同时，大量氧气蓄积在体系中对于大生产安全同样造成安全隐患。在研究过程中，我们意外发现二甲基亚砜的加入可以消耗体系产生的氧气，将二甲基亚砜氧化为二甲基砜，体系无氧气冒出，反应平稳，同时，产生的二甲基砜可以在后处理中被清除，不会对API质量产生影响。新工艺在基本不额外增加成本的情况下，最大可能的保证了生产的安全性，对于法匹拉韦API的工业化具有较为重大的帮助。
发明内容
本发明提供了一种针对目前现有工艺对于制备6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)过程中，有氧气放出，从而导致体系放大困难以及安全性风险较高的问题，采用二甲基亚砜作为除氧剂，从而使得工艺更加有效的放大生产，并且提高了生产的安全性。
具体地说，本发明提供了一种哒嗪类化合物的制备方法，其中包括在无机碱的存在下，以二甲基亚砜作为除氧剂，在0-60℃，由3-羟基-6-氟吡嗪-2-甲氰和氧化剂制备得到。反应方程式如下：
在本发明的实施方案中，所述的步骤中使用的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯以及碳酸钾，其中优选氢氧化钠。
在本发明的实施方案中，所述的步骤中使用的氧化剂选自双氧水、过氧乙酸，其中优选双氧水。
在本发明的实施方案中，所述的步骤使用的除氧剂为二甲基亚砜。
在本发明的实施方案中，所述的步骤使用的溶剂为水。
在本发明的实施方案中，所述的步骤的反应温度为0-60℃，其中优选0-45℃。
在本发明的实施方案中，所述的步骤所使用的无机碱碱的当量为1.0-3.0当量，优选1.7当量。
在本发明的实施方案中，所述的步骤所使用的氧化剂的当量为1.0-3.0当量，优选1.7当量。
在本发明的实施方案中，所述的步骤所使用的除氧剂二甲基亚砜的当量为1.0-3.0当量，优选1.7当量。
与现有技术相比，本发明提供的工艺通过使用二甲基亚砜对于6-氟-3羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的制备过程中的产生的氧气的清除使得工业大生产的安全性由极大提高。
根据本发明的上述内容，按照本领域的普遍技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以作出其他多种形式的修改、替换或者变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方法
本发明具体实施方案中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1：3，6-二氟吡嗪-2-甲腈的合成
将化合物3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(10g)加入DMF(60mL)中，随后加入TBAF(催化量)以及氟化钾(20g)，体系升温至60℃反应12小时。反应结束后，体系冷却至室温，加入水淬灭，水相使用甲基叔丁基醚(50mL)萃取3次，合并有机相。有机相使用水(50mL)洗涤，随后干燥，浓缩得到3，6-二氟吡嗪-2-甲腈(粗品不进一步纯化直接进行随后反应)
实施例2：3-羟基-6-氟哒嗪-2-氰基的合成
将化合物3，6-二氟吡嗪-2-甲腈(粗品，7g)加入DMF(30mL)中，随后体系冰水浴降温，将醋酸 (6g)和三乙胺(10g)依次加入反应体系，加入完毕后体系回温搅拌过夜。反应结束后，将第一加入冰水中，随后调节pH＝3-4，使用甲基叔丁基醚(100mL)萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，随后使用正庚烷打浆，得到：3-羟基-6-氟哒嗪-2-氰基(6g棕黄色固体)。
实施例3：3-羟基-6-氟哒嗪-2-酰胺基的合成
将化合物3-羟基-6-氟哒嗪-2-氰基(2g)加入NaOH水溶液中，随后，体系加入DMSO(1.91g)并降温至0-5℃，将双氧水(2.77g)滴加入反应体系，控制体系温度不超过5℃。滴加完毕后，体系缓慢升温至40℃，并继续搅拌1小时。反应结束后，体系用盐酸调节pH＝3-4，随后过滤，滤饼使用纯化水淋洗，收集滤饼，真空干燥得到3-羟基-6-氟哒嗪-2-酰胺基(1.65g类白色固体，HPLC检测纯度：99.95％，最大单杂：0.03％)。
Claims (6)
1.一种式(I)所示哒嗪类化合物的制备方法，其中包括在无机碱的存在下，以二甲基亚砜作为除氧剂，在0-60℃，由3-羟基-6-氟吡嗪-2-甲氰和氧化剂制备得到。
2.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤中使用的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯以及碳酸钾，其中优选氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤中使用的氧化剂选自双氧水、过氧乙酸，其中优选双氧水。
4.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤使用的除氧剂为二甲基亚砜。
5.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤使用的溶剂为水。
6.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤的反应温度为0-60℃，其中优选0-45℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
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Addressee: Yu Tingting Document name: Notice of publication and entry into substantive examination of patent application for invention |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20211203 |