ES2239588T3

ES2239588T3 - Sintesis de esteres de nitroximetilfenilo-esteres de derivados de la aspirina.

Info

Publication number: ES2239588T3
Application number: ES00904925T
Authority: ES
Inventors: Piero Del Soldato; Michele Garufi
Original assignee: Nicox SA
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 1999-01-26
Filing date: 2000-01-18
Publication date: 2005-10-01
Anticipated expiration: 2020-01-18
Also published as: WO2000044705A1; IT1307928B1; HUP0105011A2; JP2002535380A; EP1147074B1; AU2664500A; BR0007643A; CN1191228C; ITMI990134A1; ZA200105705B; KR20010101653A; CN1344244A; EP1147074A1; US6512137B1; DE60018902T2; CA2361454A1; DE60018902D1; PT1147074E; ATE291567T1; HUP0105011A3

Abstract

Un procedimiento para obtener ésteres (nitroximetil)fenílicos de aspirina y sus derivados de fórmula R-COOH, donde R es seleccionado entre uno de los radicales que tienen la siguiente fórmula: donde: R1 es el grupo OCOR3, donde R3 es metilo, etilo o alquilo C3-C5, lineal o ramificado, o el residuo de un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 átomos que contiene heteroátomos independientemente seleccionados entre O y N; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado cuando sea posible, alcoxilo C1-C4 lineal o ramificado cuando sea posible, perfluoroalquilo C1-C4 lineal o ramificado cuando sea posible, nitro, o mono- o dialquilamino C1-C4; R1 y R2, tomados conjuntamente, son un grupo dioximetileno, con la condición de que en la fórmula Ib) R1 no pueda ser OCOR3 en posición 2 cuando R3 es metilo; nI es un número entero y puede tener un valor de 0 ó 1; cuyo procedimiento de síntesis consiste en las siguientes etapas: (1) reacción entre el haluro R-C(O)-XI, donde XI es Cl o Br, siendo R un radical como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, con un isómero del hidroxibenzaldehído, en presencia de una base, con formación de un éster (carbonil)fenílico; (2) reducción del grupo aldehídico del éster (carbonil)fenílico con formación de un éster (hidroximetil)fenílico; (3) reacción entre el éster (hidroximetil)feníli- co de fórmula (II) con: a) SOX2, siendo X un halógeno seleccionado entre Cl y Br; o b) cloruro de tosilo o cloruro de mesilo; (4) reacción entre el éster aislado en la etapa previa y una sal nitrato inorgánica, cuyo catión metálico pertenece al grupo IB o IIB, con formación del correspondiente éster (nitroximetil)fenílico.

Description

Síntesis de ésteres de nitroximetilfenilo-ésteres de derivados de la aspirina.

La presente invención se relaciona con una síntesis mejorada para obtener ésteres (nitroximetil)fenílicos de aspirina y sus derivados.

Estos ésteres tienen interesantes propiedades farmacológicas y terapéuticas; específicamente, muestran una mayor tolerabilidad sistémica y local, a nivel de la mucosa gástrica, (WO 95/030641) y son más efectivos como medicinas antitrombóticas (WO 97/16405).

Es sabido por la técnica anterior que los ésteres (nitroximetil)fenílicos de aspirina y sus derivados son preparados por reacción de (nitroximetil)fenol con la aspirina o su derivado en forma ácida (WO 97/16405).

En particular, la preparación de (nitroximetil)fenol es llevada a cabo partiendo de (hidroximetil)fenol a través de las siguientes etapas:

-: reacción del fenol con HBr en un solvente orgánico para obtener (bromometil)fenol;

-: reacción del (bromometil)fenol en un solvente orgánico con AgNO_{3} para formar (nitroximetil)fenol.

La síntesis del intermediario (nitroximetil)fenol tiene los siguientes inconvenientes. El (bromometil)fenol es un compuesto químicamente inestable e irritante. El derivado nitroxi obtenido a partir del (bromometil)fenol es aún un compuesto inestable, que debe ser purificado antes de la reacción con el cloruro de ácido. El (nitroximetil)fenol puede además descomponerse de un modo no controlable; en consecuencia, para obtener a escala industrial un compuesto con la pureza requerida para la etapa de esterificación final, no se pueden emplear los procesos de purificación normalmente empleados en síntesis orgánicas de laboratorio.

En conclusión, el uso de (nitrometil)fenol en la síntesis de ésteres (nitroximetil)fenílicos de aspirina y sus derivados no es practicable desde el punto de vista industrial.

En el artículo de K. BOWDEN y col., "Prodrugs - Part 1. Formylphenyl esters of aspirin", Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap. 32, Nº 12, 1997, páginas 987-993, se describen 2-, 3- y 4-formilfenilaspirinas como profármacos potenciales de la aspirina. La hidrólisis alcalina hidroliza dichos compuestos a aspirina y formilfenol.

Dichos compuestos son obtenidos mezclando primeramente cloruro de 2-acetoxibenzoílo, con agitación, con una cantidad equimolecular de trietilamina. Se añade también formilfenol en la misma cantidad molar del cloruro de acilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se somete luego a reflujo bajo una corriente de nitrógeno durante 3 horas.

El Solicitante ha visto sorprendente e inesperadamente que es posible sintetizar ésteres (nitroximetil)fenílicos de aspirina y sus derivados, y específicamente ésteres (nitroximetil)fenílicos del ácido acetilsalicílico, por reacciones sintéticas mediante las cuales se puede evitar el uso de los derivados fenólicos antes mencionados y, por lo tanto, las etapas de purificación de los compuestos intermediarios, obteniéndose los productos finales con altos rendimientos. Así, el nuevo procedimiento es más ventajoso que los de la técnica anterior.

Es, por lo tanto, un objeto de la presente invención un nuevo procedimiento para obtener ésteres (nitroximetil)fenílicos de aspirina y sus derivados de fórmula R-COOH, donde R es seleccionado entre uno de los radicales que tienen la fórmula siguiente:

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1

donde:

R_{1} es el grupo OCOR_{3}, donde R_{3} es metilo, etilo o alquilo C_{3}-C_{5}, lineal o ramificado, o el residuo de un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 átomos que contiene heteroátomos independientemente seleccionados entre O y N;

R_{2} es hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando sea posible; alcoxilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando sea posible; perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando sea posible, por ejemplo, trifluorometilo; nitro; o mono- o dialquilamino C_{1}-C_{4};

R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente, son un grupo dioximetileno, con la condición en la fórmula Ib) de que R_{1} no pueda ser OCOR_{3} en posición 2 cuando R_{3} es metilo;

nI es un número entero y puede tener un valor de 0 ó 1;

preferiblemente en Ia), R_{1} es acetoxi, preferiblemente en posición orto con respecto al grupo -CO-, y R_{2} es hidrógeno;

preferiblemente en Ib), R_{3} = CH_{3}, nI = 0;

preferiblemente, R-COOH es el ácido acetilsalicílico;

cuyo procedimiento consiste en las siguientes etapas, generalmente llevadas a cabo en presencia de un solvente inerte en las condiciones de reacción:

(1): reacción entre el haluro de ácido R-C(O)-X_{I}, donde X_{I} es un halógeno seleccionado entre Cl y Br y R es un radical como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, con un isómero de hidroxibenzaldehído, es decir, donde el grupo hidroxilo puede estar en posición orto, meta o para, con formación de un éster (carbonil)fenílico (I):

2

(2): reducción selectiva del grupo aldehídico del compuesto (I) con formación de un éster (hidroximetil)fenílico (II):

3

(3): reacción entre el éster (hidroximetil)fenílico de fórmula (II) con:

a): SOX_{2}, siendo X un halógeno seleccionado entre Cl y Br, con formación de un éster (halogenometil)fenílico de fórmula (III), donde X = halógeno;

: o

b): cloruro de tosilo o cloruro de mesilo, con formación de un éster (tosiloximetil)- o (mesiloximetil)fenílico, siendo X = O-tosilo u O-mesilo en la fórmula (III):

4

(4): reacción entre el compuesto de fórmula (III) y una sal nitrato inorgánica, cuyo catión metálico pertenece al grupo IB o IIB, con formación del correspondiente éster (nitroximetil)fenílico

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La formación del éster (carbonil)fenílico de la etapa (1) puede ser alternativamente conseguida por otras reacciones. Por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula general R-COOH con un agente deshidratante, tal como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, en presencia de un derivado de aminopiridina N,N-disubstituido con radicales alquilo C_{1}-C_{4} (etapa (1^{I})), o con un cloroformiato de alquilo C_{1}-C_{4}, en presencia de una base soluble o insoluble en el medio de reacción, como se define a continuación (etapa (1^{II})), o con N,N'-carbonildiimidazol (etapa
(1^{III})).

El procedimiento objeto de la presente invención permite obtener productos con el grado requerido de pureza. De este modo, no es necesario purificar los compuestos producto obtenibles después de cada etapa. Los rendimientos globales son buenos (50-70%).

En la etapa (1), se deja que el cloruro o bromuro de acilo, preparado a partir del correspondiente compuesto en forma ácida usando reactivos conocidos (por ejemplo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, PCl_{3}, PBr_{3}), reaccione en solventes inertes (por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o triclorometano; éteres, tales como éter etílico, éter propílico, éter isopropílico o dioxano, y ésteres, tales como acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo), en presencia de una base orgánica o inorgánica, con un isómero de hidroxibenzaldehído como se ha definido antes. Dicha base puede ser soluble en el solvente de la reacción, como en el caso de las aminas alifáticas terciarias de fórmula N(R_{N})_{3}, donde R_{N} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, tal como, por ejemplo, tributilamina, trietilamina, dietilmetilamina o trimetilamina; o dicha base puede ser insoluble en el solvente, tal como, por ejemplo, en el caso de las sales inorgánicas alcalinas, por ejemplo, carbonato de potasio y carbonato de sodio, o de las bases metálicas alcalinas, tales como NaOH y KOH.

Cuando se substituye la etapa 1) con la etapa (1^{I}) como se ha definido anteriormente, el derivado de aminopiridina N,N-disubstituido con radicales alquilo C_{1}-C_{4}, usado en combinación con el agente deshidratante, es preferiblemente seleccionado entre dimetilaminopiridina y dibutilaminopiridina; cuando en su lugar se usa la etapa (1^{II}), el compuesto cloroformiato de alquilo C_{1}-C_{4} es preferiblemente seleccionado entre cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo.

La reacción (2) de reducción selectiva del grupo aldehídico a alcohol puede ser llevada a cabo por hidrogenación con hidrógeno gaseoso usando catalizadores convencionales soportados sobre carbono, tales como, por ejemplo, paladio, en una solución del compuesto de fórmula (I) en un solvente inerte. La temperatura de reacción es de 0-40ºC y la presión de gas puede variar entre 1 y 3.10^{5} Newton/m^{2} (1 a 3 atm.).

Alternativamente a la hidrogenación con hidrógeno gaseoso, se puede efectuar la reducción del compuesto (II) también con otros agentes reductores, por ejemplo, hidruros mixtos inorgánicos, tales como, por ejemplo, NaBH_{4}, en condiciones bien conocidas para los expertos en este campo.

Se puede llevar a cabo la etapa (3) en un solvente orgánico inerte a una temperatura de 0º-40ºC.

Se lleva a cabo la reacción alternativa entre el alcohol y el cloruro de tosilo o cloruro de mesilo según los métodos conocidos de la técnica anterior.

Se lleva a cabo la etapa (4) añadiendo una sal nitrato inorgánica cuyo catión es seleccionado entre metales pertenecientes a los Grupos IB y IIB a una solución del compuesto de fórmula (III), donde X es halógeno, como se ha definido antes, u O-tosilo u O-mesilo, en un solvente orgánico en el que dicha sal nitrato debería ser soluble, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano. El catión de la sal puede ser zinc, plata o mercurio. Preferiblemente, la sal es nitrato de plata. La temperatura de reacción puede variar entre 20º y 90ºC. La síntesis parece ser específica: cuando, en el procedimiento objeto de la presente invención, se usan como compuestos de partida otras moléculas terapéuticamente activas que tienen una función carboxílica reactiva, se ve que se obtienen los correspondientes ésteres nitroximetilfenílicos con menores rendimientos, como se muestra en los Ejemplos.

Se dan los siguientes Ejemplos con el único propósito de ilustrar la invención y no la limitan.

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Ejemplo 1 Preparación del éster 3-(nitroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico

Ejemplo 1a

Preparación del éster 3-(formil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico

Se mantiene una mezcla de 3-hidroxibenzaldehído (830 g) y trietilamina (8,24 g) en cloruro de metileno (12,6 l) con agitación en una atmósfera de nitrógeno inerte, enfriando a una temperatura de entre -5ºC y 0ºC. Se añade cloruro de saliciloílo (1.650 g) en pequeñas porciones en una hora. Se mantiene aún la mezcla con agitación durante 15 minutos, se añade entonces agua (10 l) y se separan las fases. Se recupera la fase acuosa y se extrae aparte con cloruro de metileno (3 l). Se juntan las fases orgánicas, se lavan con una solución de Na_{2}CO_{3} al 5% (5 l x 2 veces) y luego con agua (5 l x 2 veces). Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio (2 kg) en presencia de carbón decolorante (300 g). Se filtra a vacío y se evapora el solvente a presión reducida a una temperatura de baño inferior a 40ºC, obteniéndose finalmente 1.929 g de éster 3-(formil)fenílico del ácido 2-(acetoxi)benzoico (rendimiento cuantitativo), p.f. 80-84ºC. La pureza del compuesto determinada por HPLC usando una columna LiChrospher® 100 RP 8 y eluyendo con tampón fosfato a pH 8/acetonitrilo 55/45 era igual al 98,5%.

Ejemplo 1b

Preparación del éster 3-(hidroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico

Se disuelve éster 3-(formil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (1.929 g) en acetato de etilo (11 l) en presencia de paladio al 5% sobre carbono (290 g) con un 50% de humedad.

Se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 2,5.10^{5} Newton/m^{2} (2,5 atm.) con agitación. La reacción durante la primera hora es ligeramente exotérmica y la temperatura en el reactor aumenta hasta 35ºC. Después de 8 horas, se añade catalizador nuevo (100 g) para completar la reacción. A las 12 horas, se descarga el reactor y se elimina el catalizador por filtración a vacío en atmósfera de nitrógeno, lavando el panel con acetato de etilo (2 l). Se juntan las fases orgánicas y se lavan con una solución de bicarbonato de sodio al 5% (3 l x 2) y con agua (3 l x 2). Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio (2 kg) en presencia de carbón decolorante (100 g). Se filtra a vacío y se evapora a presión reducida a una temperatura de baño inferior a 40ºC, obteniéndose 1.850 g de éster 3-(hidroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, con un rendimiento del 95,2%, p.f. 77-79ºC. La pureza del compuesto determinada por HPLC usando una columna LiChrospher® 100 RP 8 y eluyendo con tampón fosfato a pH 8/acetonitrilo 55/45, es igual al 99,0%.

Ejemplo 1c

Preparación del éster 3-(clorometil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico

A una mezcla constituida por éster 3-(hidroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico) (1.850 g) y cloruro de tionilo (5,5 l), mantenida con agitación, se añade dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente y se deja en agitación durante una hora. Al final, se evapora el cloruro de tionilo a presión reducida a una temperatura de baño inferior a 40ºC. Se eliminan las trazas residuales de cloruro de tionilo en el compuesto tratando el sólido con tolueno (2 l x 2), que es luego eliminado por evaporación a presión reducida a una temperatura de baño inferior a 40ºC. Se purifica el sólido bruto así obtenido por cristalización con éter isopropílico (30 l), eliminando por filtración el residuo que permanece sin disolver en el solvente de cristalización llevado a la temperatura de ebullición.

Después de enfriar y de filtrar a presión reducida, se aísla un sólido, que se seca a vacío a temperatura ambiente para obtener 1.367 g (rendimiento: 69,4%) de éster 3-(clorometil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, p.f. 71-73ºC. La pureza del compuesto determinada por HPLC usando una columna LiChrospher® 100 RP 8 y eluyendo con tampón fosfato a pH 8/acetonitrilo 40/60, es igual al 99,0%.

Ejemplo 1d

Preparación del éster 3-(nitroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico

Se trata una solución de éster 3-(clorometil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (1,367 g) en acetonitrilo (8 l) con agitación, protegida de la luz y a temperatura ambiente, con AgNO_{3} (915 g). Se calienta a reflujo durante dos horas y se enfría después a temperatura ambiente y se añade AgNO_{3} (115 g). Se calienta de nuevo a reflujo y a las 4 horas se enfría a 10ºC; se filtra el precipitado (sales de plata) a vacío y se lava con acetonitrilo (1 l x 2). Se juntan las fases orgánicas y se evapora el solvente a vacío a una temperatura de baño inferior a 40ºC. Se disuelve el residuo en cloroformo (4 l), se añade carbón decolorante (100 g), se agita y se percola la fase orgánica en un panel de sílice (2,5 kg). Se lava la sílice con cloroformo (10 l).

Se juntan las fases orgánicas y se concentran a un pequeño volumen a presión reducida y a una temperatura de baño inferior a 40ºC hasta que se observa en la solución la formación de un precipitado (aproximadamente 3 l en volumen). Se mantiene constante el volumen de la solución alimentando continuamente éter isopropílico (6 l), continuando con la evaporación del cloroformo a presión reducida hasta su completa eliminación de la fase orgánica. Se deja la fase orgánica en agitación durante dos horas a una temperatura de 20ºC. Se filtra a vacío lavando con éter isopropílico (1,5 l) el sólido sobre el filtro. Después de secar a vacío a temperatura ambiente, se aíslan 1.200 g de éster 3-(nitroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (rendimiento: 80,7%), p.f. 63,5-64ºC. La pureza del compuesto determinada por HPLC usando una columna LiChrospher® 100 RP 8 y eluyendo con tampón fosfato a pH 8/acetonitrilo 50/50, es igual al 99,75%. Se ha confirmado la estructura del producto final por ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,22 (1H, dd), 7,66 (1H, td), 7,47 (1H, t), 7,40 (1H, td), 7,32 (1H, d), 7,24-7,21 (2H, m), 7,18 (1H, dd), 5,44 (2H, s), 2,30 (3H, s).

El rendimiento global del proceso es del 53,3%.

Ejemplo 2 Preparación del éster 2-(nitroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico

Se prepara el producto según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando como alcohol 2-hidro-xibenzaldehído. Analizando el compuesto final obtenido por cromatografía en capa fina de gel de sílice, usando como eluyente hexano/acetato de etilo 7/3, se obtiene una mancha unitaria. Se ha confirmado la estructura final del producto por ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,22 (1H, dd), 7,68 (1H, dt), 7,35 (6H, m), 5,40 (2H, s), 2,30 (3H, s). El rendimiento global del proceso es del 67,8%.

Ejemplo 3 Preparación del éster 4-(nitroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico

Se prepara el producto según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El hidroxialdehído aromático empleado es 4-hidroxibenzaldehído. Mediante capa fina de gel de sílice, usando como eluyente hexano/acetato de etilo 7/3, se obtiene una mancha unitaria. Se ha confirmado la estructura del producto final por ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,21 (1H, dd), 7,66 (1H, dt), 7,42 (6H, m), 5,40 (2H, s), 2,25 (3H, s). El rendimiento global del proceso es del 57,5%.

Ejemplo 4

Comparativo

Preparación del éster 3-(nitroximetil)fenílico del ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acético

Se prepara el producto según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El hidroxialdehído aromático usado en la etapa (1) es 3-hidroxibenzaldehído. El rendimiento global del proceso es del 39,1%. Analizando el producto final por cromatografía capa fina de gel de sílice, se obtiene una mancha unitaria. P.f. 115-117ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,70 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,42 (1H, t), 7,14-7,06 (4H, m), 6,90 (1H, d), 6,70 (1H, dd), 5,42 (2H, s), 3,93 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,48 (3H, s).

Claims

1. Un procedimiento para obtener ésteres (nitroximetil)fenílicos de aspirina y sus derivados de fórmula R-COOH, donde R es seleccionado entre uno de los radicales que tienen la siguiente fórmula:

6

donde:

R_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando sea posible, alcoxilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando sea posible, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando sea posible, nitro, o mono- o dialquilamino C_{1}-C_{4};

R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente, son un grupo dioximetileno, con la condición de que en la fórmula Ib) R_{1} no pueda ser OCOR_{3} en posición 2 cuando R_{3} es metilo;

nI es un número entero y puede tener un valor de 0 ó 1;

cuyo procedimiento de síntesis consiste en las siguientes etapas:

(1): reacción entre el haluro R-C(O)-X_{I}, donde X_{I} es Cl o Br, siendo R un radical como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, con un isómero del hidroxibenzaldehído, en presencia de una base, con formación de un éster (carbonil)fenílico;

(2): reducción del grupo aldehídico del éster (carbonil)fenílico con formación de un éster (hidroximetil)fenílico;

a): SOX_{2}, siendo X un halógeno seleccionado entre Cl y Br;

: o

b): cloruro de tosilo o cloruro de mesilo;

(4): reacción entre el éster aislado en la etapa previa y una sal nitrato inorgánica, cuyo catión metálico pertenece al grupo IB o IIB, con formación del correspondiente éster (nitroximetil)fenílico.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la formación del éster (carbonil)fenílico esperado en la etapa (1) es alternativamente llevada a cabo por reacción del compuesto de fórmula R-COOH con un agente deshidratante en presencia de un derivado de aminopiridina N,N-disubstituido con radicales alquilo C_{1}-C_{4}, o de un cloroformiato de alquilo C_{1}-C_{4} en presencia de una base, o con N,N'-carbonildiimidazol.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde el nitrato usado en la etapa (4) es nitrato de plata.

4. Un procedimiento según las reivindicaciones 1-3, donde el compuesto de fórmula R-COOH es el ácido acetilsalicílico.

5. Un procedimiento según las reivindicaciones 1-4 para obtener un éster 2-(nitroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico.

6. Éster 4-(nitroximetil)fenílico del ácido 2-(acetiloxi)benzoico.