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ITMI20011307A1 - Farmaci per l'epilessia - Google Patents

Farmaci per l'epilessia Download PDF

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ITMI20011307A1
ITMI20011307A1 IT2001MI001307A ITMI20011307A ITMI20011307A1 IT MI20011307 A1 ITMI20011307 A1 IT MI20011307A1 IT 2001MI001307 A IT2001MI001307 A IT 2001MI001307A IT MI20011307 A ITMI20011307 A IT MI20011307A IT MI20011307 A1 ITMI20011307 A1 IT MI20011307A1
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IT
Italy
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formula
acid
radical
following
nitroxy
Prior art date
Application number
IT2001MI001307A
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English (en)
Inventor
Soldato Piero Del
Ennio Ongini
Original Assignee
Nicox Sa
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Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Priority to IT2001MI001307A priority Critical patent/ITMI20011307A1/it
Publication of ITMI20011307A0 publication Critical patent/ITMI20011307A0/it
Priority to PCT/EP2002/006389 priority patent/WO2003000643A1/en
Publication of ITMI20011307A1 publication Critical patent/ITMI20011307A1/it

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale
La presente invenzione riguarda farmaci per il trattamento dell'epilessia.
L'epilessia è definita come un gruppo di disordini cerebrali che si manifestano con episodi subitanei e transitori (accessi o crisi) di fenomeni anormali di origine motoria (convulsioni). Gli accessi epilettici sono caratterizzati da perdita di coscienza del malato e spesso accompagnati da convulsioni che nei casi più gravi sono estese alla muscolatura di tutto il corpo.
L'epilessia ha un'elevata incidenza nella popolazione, solo negli Stati Uniti i malati sono 2,5 milioni e ogni anno sono diagnosticati circa 100.000 nuovi casi.
Una classificazione di questa malattia basata sulle manifestazioni cliniche degli accessi epilettici e sull'andamento del tracciato encefalografico è la seguente:
1) Accessi parziali (semplici, complessi o parzialmente generalizzati) che si manifestano con convulsioni limitate ad un solo arto o ad un gruppo di muscoli; non si ha generalmente perdita di coscienza anche se in alcuni casi (accessi parziali complessi) si manifestano episodi di comportamento confuso.
2) Accessi generalizzati che si manifestano con episodi di perdita di coscienza (assenze epilettiche) che possono essere accompagnati da contrazioni cloniche isolate (accessi mioclonici) , contrazioni di tutti i muscoli (accessi clonici), convulsioni generalizzate (accessi tonicoclonici).
L'epilessìa rappresenta un grave problema sociale in quanto questa malattia influenza sia i rapporti sociali sia il rendimento lavorativo dei soggetti malati; nei soggetti giovani l'epilessia influenza non solo il loro inserimento nell'organizzazione sociale ma anche il rendimento scolastico.
L'epilessia è soprattutto un grave problema sanitario: infatti i malati devono assumere farmaci per lunghi periodi (la terapia deve essere continuata almeno per due anni dopo la scomparsa delle crisi) , e i farmaci attualmente usati, quali ad esempio fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, in alcuni pazienti non riescono a tenere sotto controllo l'attività convulsiva, e possono dare interazione con altri farmaci e inoltre causano effetti collaterali come mal di testa, nausea, vomito, sedazione.
Era sentita l'esigenza di disporre di farmaci per il trattamento dell'epilessia efficaci nel diminuire l'incidenza e/o la gravità degli attacchi convulsivi e con minori effetti collaterali .
E' stato ora sorprendentemente e inaspettatamente trovato che questo problema tecnico può essere risolto con la classe di farmaci che viene sotto descritta.
Costituisce un oggetto della presente invenzione composti nitroossiderivati o loro sali aventi la seguente formula generale (I):
in cui:
c0 è un intero ed é 0 oppure 1, preferibilmente 1;
b0 è un intero ed è 0 oppure 1, con la condizione che c0 e b0 non possono essere contemporaneamente uguali a zero.
A = in cui
R è il radicale di un farmaco precursore, avente formula II:
in cui·.
W è un atomo di carbonio oppure un atomo di azoto;
m è un intero da 0 a 2;
R0 = H, essendo n un intero da 0 a 2;
R1 = H, quando W = N, è il doppietto elettronico sull'atomo di azoto (valenza libera);
R2 è un fenile, opzionalmente sostituito con un atomo di alogeno o con uno dei seguenti gruppi: nitro oppure R2, è tra i seguenti gruppi:
gruppo ammidino
il radicale di formula (H A), in cui opzionalmente una insaturazione di tipo etilenico può essere presente tra gli atomi di carbonio in posizione 1 e 2, oppure 3 e 4, oppure 4 e 5 :
in cui :
p, p1, P2 sono interi, uguali o diversi tra loro e sono 0 oppure l;
p3 è un intero da 0 a 10;
R4 è idrogeno, alchile lineare o ramificato valenza libera;
R5 può avere i seguenti significati:
alchile lineare o ramificato
cicloalchile
valenza libera,
ORA, in cui RA ha i seguenti significati:
alchile lineare o ramificato opzionalmente sostituito con uno o più atomi di alogeno, preferibilmente F
fenile, opzionalmente sostituito con un atomo di alogeno oppure con uno dei seguenti gruppi: nitro;
metile;
uguali o diversi, sono H, metile,· oppure valenza libera ,-con la condizione che nel radicale di formula (H A) se è presente una insaturazione di tipo etilenico, tra
R4 e R5 sono valenze libere tali da formare il doppio legame tra C1 e C2; se 1'insaturazione è tra
sono valenze libere tali da formare il doppio legame tra C3 e C4; se 1'insaturazione è tra sono valenze libere tali da formare il doppio legame tra C4 e C5; Q è uguale a H, OH, ORB in cui RB è benzile, un alchile lineare o ramificato C1-C8, opzionalmente sostituito con uno o più atomi di alogeno, preferibilmente F, fenile opzionalmente sostituito con un atomo di alogeno o con uno dei seguenti gruppi:
-OCH3, -CF3, nitro; oppure Q può assumere uno dei seguenti significati :
cicloalchile C3-C6;
alchile lineare o ramificato C1-C8,·
guanidino (H2NC(=NH)NH-);
tioguanidino (H2NC (=S)NH-);
in formula (II) R2 con R3 e con W = C presi assieme formano un anello saturo o insaturo, preferibilmente saturo, C4-C10, preferibilmente C6;
= (C0)t oppure (X)t., dove X = 0, S, NR1C, R1C é H oppure un alchile lineare o ramificato, avente da l a 5 atomi di carbonio, t e t' sono interi ed uguali a zero oppure 1, con la condizione che t = 1 quando t' = 0; t = 0 quando t' = 1;
B = -TB-X2-TBI- in cui
TB e TBI sono uguali o diversi;
TB = (CO) quando t = 0, TB = X quando t' = 0, essendo X come sopra definito;
TBI = (CO)tx oppure (X)txx, in cui tx e txx hanno il valore di 0 oppure l; con la condizione che tx = l quando txx = 0; e tx = 0 quando txx = 1; X é come sopra definito;
X2, radicale bivalente, é tale che il corrispondente precursore di B -TB-X2-TBI- in cui le valenze libere di TB e di TBI sono saturate ciascuna con OZ, con Z oppure con
-N (z<I>)(Z<II>), essendo:
, preferibilmente alchile lineare o ramificato quando possibile,
Z<I>, Z<II >uguali o diversi hanno i valori di Z come sopra definito, a seconda che TB e/o TBI = CO oppure X, in funzione dei valori di t, t', tx e txx;
il composto precursore di B come sopra definito é scelto preferibilmente nelle seguenti classi di composti:
amminoacidi, scelti tra i seguenti: L-carnosina, anserina, selenocisteina, selenometionina, penicilamina, N-acetilpenici lamina, cisteina, N-acetilcistena, glutatione o suoi esteri, preferibilmente estere etilico o isopropilico ;
idrossiacidi , scelti tra i seguenti: acido gallico, acido ferulico, acido gentisico, acido citrico, acido caffeico, diidrocaf feico, acido p-cumarico, acido vanillico;
polialcooli aromatici ed eterociclici, scelti tra i seguenti: acido nordiidroguaiaretico, quercetina, catechina, kaempferolo, sulfuretina, acido ascorbico, acido isoascorbico, idrochinone, gossypol, acido reductico, metossiidrochinone, idrossiidrochinone, propil gallato, saccarosio, 3,5-di-tertbutil-4-idrossibenziltio glicollato, alcool p-cumarico, 4-idrossi-feniletilalcool, alcool coniferilico, allopurinolo;
composti contenenti almeno una funzione acida libera, scelti tra i seguenti: acido 3,3'-tiodipropionico, acido fumarico, acido diidrossimaleico, acido edetico;
C = radicale bivalente -Tc-Y- in cui
Tc = (CO) quando tx = 0, Tc = X quando txx = 0, essendo X come sopra definito;
Y ha uno dei seguenti significati:
in cui:
nix é un intero da 0 a 5, preferibilmente 1;
nlix é un intero da 1 a 5 preferibilmente 1;
uguali o diversi tra loro sono H oppure alchile lineare o ramificato preferibilmente sono H.
Y<3 >é un anello eterociclico saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi, contenente da uno a tre eteroatomi, preferibilmente da uno a due, detti eteroatomi essendo uguali o diversi e scelti tra azoto, ossigeno, zolfo;
oppure Y può essere:
Y0, scelto tra i seguenti:
un gruppo alchilenossi R'O in cui R' é C1-C2 lineare o ramificato quando possibile, avente preferibilmente da 2 a 6 atomi di carbonio, oppure un cicloalchilene avente da 5 a 7 atomi di carbonio, nell'anello cicloalchilenico uno o più atomi di carbonio possono essere sostituiti da eteroatomi, l'anello può avere catene laterali di tipo R', essendo R' come sopra definito;
oppure Y è scelto tra uno dei seguenti gruppi:
in cui nf' è un intero da 1 a 6 preferibilmente da 1 a 4;
in cui R1f = H, CH3 e nf è un intero da 1 a 6; preferibil mente da 2 a 4;
YAR, scelto tra:
in cui n3 é un intero da 0 a 5 ed n3' é un intero da 1 a 3; oppure
YAR2 :
in cui n3 ed n3' hanno il significato sopra indicaQuando in formula (II) w = C, m = 1 e R0 = con n = con W come sopra definito assieme formano l'anello cicloesanico, nel radicale A di formula (I) e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come gabapentina;
quando in formula (II) con è il radicale di formula in cui p =
nel radicale A di
formula (I) = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come norvalina;
quando in formula (II) con è il radicale di formula (IIA) in cui p =
nel radicale A di formula (I)
T1 = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come norvalina;
quando in formula (II) con
è il radicale di formula (IIA) in cui p = =
è il gruppo guanidino,
nel radicale A di formula (I) T1 = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come arginina ;
quando in formula (II) con è il radicale di formula (IIA) in cui p =
è il gruppo tioguanidi-
no, nel radicale A di formula e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come tiocitrullina;
quando in formula (II) con
è il radicale di formula (H A) in cui p = =
nel radicale A di formula
e la valenza libera di A è saturata con OH, il far¬
maco precursore di R è noto come pregabalina;
quando in formula (II) W = C ed ha configurazione (S),
è il radicale di
formula
CH3, nel radicale A di formula (I) T1 = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come (S)3-isobutilGABA;
quando in formula è il radicale di formula (IIA) in cui
è il gruppo guanidino, nel radicale A di
formula (I) T3 = NH e la valenza libera di A è saturata con H, il farmaco precursore di R è noto come agmatina;
quando in formula (II) con
è il radicale di formula (H A) in cui p = Pi =
sono valenze libere e tra C1 e C2 vi è una
insaturazione etilenica, Q = H, nel radicale A di formula (I) T1 = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come vigabatrina.
In generale i farmaci precursori di R vengono sintetizza
ti secondo i metodi riportati nel "The Merck Index, 12th Ed. " (1996) . Quando i farmaci precursori di R comprendono nella molecola il radicale di formulA (IIa) , possono essere sintetizzati come descritto in wo 00/79658.
I composti precursori di B dei gruppi sopra indicati vengono preparati secondo i metodi noti in letteratura e descritti, ad esempio, nel "The Merck Index, 12th Ed." qui integralmente incorporato per riferimento.
Preferibilmente quando in formula (I) b0 = 0, Y nel pontante bivalente C è scelto tra come sopra definiti.
Preferibilmente Y3 é scelto tra i seguenti radicali bivalenti :
Preferiti di Y3 sono i seguenti: (Y12) , avente le due valenze libere nelle posizioni orto rispetto all'atomo di azoto; (Y16) con le due valenze legate ai due eteroatomi, Yl (pirazolo) 3,5-disostituito .
I precursori di Y come definiti dalla formula (III), in cui la valenza libera dell'ossigeno é saturata con H e la valenza libera del carbonio terminale é saturata o con un gruppo carbossilico oppure ossidrilico, sono prodotti reperibili in commercio o possono essere ottenuti con metodi noti nell'arte.
In formula (I) i precursori di B preferiti per la sintesi dei nitrossiderivati utilizzabili nella presente invenzione sono i seguenti: acido ferulico, N-acetilcisteina, cisteina, acido caffeico, acido idrocaffeico e gentisico; i farmaci precursori preferiti sono i seguenti : gabapentina, norvalina, arginina, pregabalina, (S)3-isobutilGABA, agmatina.
I conposti di formula (I) preferiti secondo la presente invenzione sono i seguenti:
acido 1-(amminometil)cicloesan acetico 2-metossi-4 - [(1E)-3- [4-(nitroossi) butossi] -3-ossi-1-propenil] fenil estere cloridrato (XV)
acido 1-(amminometil)cicloesan acetico 3-(nitroossimetil) fenil estere cloridrato (XVI)
acido 2-atnminopentanoico 3 -(nitroossimetil) fenil estere cloridrato (XVII)
(S)-N-acetylcisteina-, 4- (nitroossi)butil estere, 2 animino pentanoato cloridrato (XVIII)
(S)-N-acetylcisteina- , 4- (nitroossi)butil estere, 1-(amminometil) cicloesanacetato cloridrato (XIX)
acido 1-(amminometil) cicloesanacetico- , [6-(nitroossi metil) -2-piridinil]met il estere cloridrato (XX)
acido alfa-ammino-delta-tioureidopentanoico, 3-(nitroossi metil) fenil estere cloridrato (XXI)
(S)-N-acetylcisteina- , 4- (nitroossi)butil estere, alfaammino-delta-tioureidopentanoato cloridrato (XXII)
acido alfa -ammino-delta-tioureidopentanoico, 2-metossi-4-[(1E) -3-[4-(nitroossi)butossi] -3-ossi-1-propenil] fenil estere cloridrato (xxm)
(XXIII)
acido 2-animino-5 -guanidinopentanoico , 3- (nitroossi metili fenil estere cloridrato (XXIV)
acido 2-ammino-5-guanidinopentanoico-, 2-metossi-4- [(1E) -3- [4 -(nitroossi)butossi] -3-ossi -1-propenil] fenil estere cloidrato
(XXV)
(S) -N-acetylcisteina-4- (nitroossi) butil estere, 2-ammino-5-guanidinopentanoato cloridrato (XXVI)
4- (guanidino)butil-3 -nitroossimetilbenzamide (XXVII)
4-(guanidino) butil-3- [4-(4'-nitroossibutirriloxy) -3-(metossi)]fenil-2-propenamide cloruro (XXVIII)
I composti preferiti sopra indicati con le formule (XV)-(XXIII) possono essere utilizzati come sali nitrati.
I composti secondo la presente invenzione, quando contengono nella molecola un atomo di azoto salificabile, possono essere trasformati nei corrispondenti sali per reazione in solvente organico come ad esempio acetonitrile, tetraidrofurano con una quantità equimolecolare del corrispondente acido, organico o inorganico.
Esempi di acidi organici sono: acido ossalico, tartarico, maleico, succinico, citrico.
Esempi di acidi inorganici sono: acido nitrico, cloridrico, solforico, fosforico.
Preferiti sono i sali con acido nitrico.
I composti dell'invenzione si sono dimostrati avere una attività migliorata rispetto ai farmaci precursori nel trattamento dell'epilessia.
Per valutare l'efficacia nel trattamento dell'epilessia dei composti della presente invenzione si utilizzano i seguenti test farmacologici
Convulsioni limbiche indotte da pilocarpina (De Sarro G.B. et al. Eur. J. Pharmacol. 349: 179-185, De Sarro G.B., Brain Res. 591: 209-222, Turski W.A., Behav. Brain Res., 9: 315-336) .
Si utilizzano ratti maschi Sprague-Dawley del peso di 280-350 g che sono iniettati con l mg/Kg di scopolamina sotto cute. 15 minuti dopo ai vari gruppi di animali vengono rispettivamente somministrati i nitroossiderivati in esame e i corrispondenti farmaci precursori, sciolti in soluzione salina sterile mediante iniezione intraperitoneale . Dopo un'ora dalla iniezione di scopolamina si somministra pilocarpina cloridrato, alle dosi di 200 o 350 mg/kg, sciolta in soluzione salina mediante iniezione intraperitoneale.
Al termine dei trattamenti gli animali vengono posti in gabbie circolari (diam. 40 cm) di Plexiglass. Nei 180 minuti successivi alla somministrazione di pilocarpina cloridrato vengono rilevati il tempo di insorgenza e l'intensità delle convulsioni .
La risposta di ogni animale viene classificata in base ad un punteggio assegnato secondo il seguente schema:
0 nessuna reazione
1 movimenti periorali e grattamento
2 tremori e distensione delle zampe posteriori
3 movimenti della testa e/o l'animale cammina all'indietro 4 l'animale si solleva sulle zampe dietro e tremori delle zampe anteriori
5 cadute
6 tremori diffusi in tutto il corpo
7 convulsioni tonico cloniche.
Metodo mediante analisi del tracciato elettroencefalografico.
In questo esperimento sono usati topi che appartengono ad un ceppo di topi letargici (Lh/Lh) che a circa 15 giorni di età sviluppano un conportamento atassico (Hosford DA Adv Neurol . 1999; 79: 239-252).
Gli animali, di età conpresa tra 11 e 17 settimane, vengono anestetizzati con ketamina (7,5 mg/g, i.p.) e medetomidine (0,1 mg/100 g, i.p.). Nella corteccia frontale e nella corteccia parietale (0,8 mm sotto la dura madre) di ciascun animale vengono inseriti due microelettrodi collegati ad un apparecchio per la registrazione del tracciato elettroencefalografico e ad una cannula per la somministrazione dei conposti.
Una volta la settimana, contata dall'impianto degli elettrodi, viene registrato un tracciato elettroencefalografico di 2 ore.
Dopo 15 minuti dalla registrazione del tracciato di base ai diversi gruppi di topi vengono rispettivamente somministrati, mediante infusione intracerebrale (2,5 μΐ/min per un volume totale di 10 μl) soluzioni dei conposti, i corrispondenti farmaci precursori in tampone fosfato sodico (67 mM), e il veicolo .
Dopo il trattamento farmacologico viene registrato per 3 ore il tracciato elettroencefalografico e gli animali posti in osservazione per eventuali cambiamenti di comportamento .
Le assenze sono quantificate in base alla durata delle scariche di picchi sull'elettroencefalogramma come descritto da Hosford DA et al. Science, 1992 Jul 17; 257(5068): 398-401 (sono registrate variazioni del tracciato elettroencefalografico d'ampiezze non inferiori a 60 μν e di frequenze conprese nell'intervallo di 5-6 Hz, gli attacchi devono durare non meno di 0,6 sec).
I tracciati elettroencefalografici sono registrati ad amplificazione di 200-300 μν/cm e con velocità della carta di 3 mm/sec.
Per verificare l'effetto farmacologico dei conposti ogni tracciato elettroencefalografico di 3 ore viene diviso in sezioni di 30 minuti e per ogni sezione viene calcolata la durata complessiva delle scariche di picchi ed onde (spike and wave) che viene normalizzata dividendo questo valore per il corrispondente valore ottenuto dopo somministrazione del veicolo .
I conposti dell'invenzione possono anche essere usati in combinazione con composti donatori di NO dell'arte nota.
I composti donatori di NO che possono essere usati in associazione con i conposti dell'invenzione devono soddisfare al test in vitro qui di seguito definito.
Il test riguarda la generazione di ossido nitrico da parte dei donatori di NO, fra cui ad esempio la nitroglicerina, niocorandil, nitroprussiato, ecc. , quando sono posti in presenza di cellule endoteliali (metodo a), o piastrine (metodo b) .
a) Cellule endoteliali
Cellule della vena ombelicale umana, seminate su piastra, con densità di 10<3 >cellule/pozzo sono state incubate con concentrazioni scalari di donatore di NO (1-100 μg/ml) per 5 minuti. Il medium di incubazione (solvente fisiologico, ad esempio Tyrode) è stato poi analizzato per determinare la capacità di generare NO, mediante:
1) la rivelazione di ossido nitrico per chemiluminescenza ;
2) la determinazione di cGMP (cyclic GMP n° 2715 del Merck citato sopra).
Riguardo all'analisi per chemiluminescenza, una quantità pari a 100 μl è stata iniettata nella camera di reazione di un analizzatore per chemiluminescenza contenente acido acetico glaciale e ioduro di potassio. I nitriti/nitrati presenti nel medium in queste condizioni vengono convertiti in NO che è poi rivelato a seguito della sua reazione con ozono, con conseguente generazione di luce. Come avviene abitualmente nelle apparecchiature che misurano la chemiluminescenza, la luminescenza prodotta è direttamente proporzionale ai livelli di NO generati e può essere misurata mediante l'idonea unità fotomoltiplicatrice di un analizzatore a chemiluminescenza. Il fotomoltiplicatore converte la luce incidente in voltaggio elettrico, che è poi registrato quantitativamente. Sulla base di una curva di taratura, preparata con concentrazioni scalari di nitrito, è stato possibile determinare quantitativamente la concentrazione di NO generato. Ad esempio, dall'incubazione di 100 μΜ di nicorandil, una quantità pari circa a 10 μΜ di NO veniva generata.
Per determinare cGMP, un'aliquota del medium di incubazione (pari a 100 μl) veniva centrifugata a 1000 giri per 20 secondi, il sovranatante veniva scartato ed il sedimento ripreso con tampone fosfato ghiacciato (pH 7,4). I livelli di cGMP prodotti venivano saggiati, mediante specifici reattivi immuno-enzimatici . Da tali esperimenti risultava che, in queste condizioni sperimentali, l'incubazione con uno dei diversi donatori di NO saggiati provocava un aumento significativo di cGMP rispetto ai valori ottenuti in assenza di un donatore di NO. Ad esempio, a seguito di incubazione con 100 μΜ di sodio nitroprussiato, si registrava un incremento di circa 20 volte il valore ottenuto con l'incubazione del solo veicolo senza donatore di NO.
b) Piastrine
Piastrine umane lavate, preparate analogamente a quanto descritto da Radomski et al, (Br. J. Pharmacol. 92, 639-1987), sono state utilizzate. Aliquote di 0,4 ml sono state incubate con concentrazioni scalari di donatore di NO (1-100 μg/ml) per 5 minuti. Il medium di incubazione (ad es. Tyrode) è stato poi analizzato per determinare la capacità di generare NO, mediante la rivelazione di ossido nitrico per chemiluminescenza e la determinazione di cGMP, con le modalità descritte nel precedente paragrafo, per le analisi effettuate sulle cellule endoteliali. Riguardo alla determinazione per chemiluminescenza, anche in questo caso, sulla base di una curva di taratura, preparata con concentrazioni scalari di nitrito, è stato possibile determinare quantitativamente la concentrazione di NO generato. Ad esempio, a seguito di incubazione di 100 μΜ di nicorandil, una quantità pari a 35 μΜ di NO veniva generata.
Per determinare cGMP, anche in queste condizioni sperimentali risultava che l'incubazione con uno dei diversi donatori di NO saggiati provocava un aumento significativo di cGMP rispetto ai valori ottenuti in assenza di un donatore di NO. Ad esempio, a seguito di incubazione con 100 μΜ di sodio nitroprussiato, si registrava un incremento di circa 30 volte il valore ottenuto con l'incubazione del solo veicolo senza donatore di NO.
I composti donatori di NO preferiti sono quelli che nella molecola contengono radicali di farmaci appartenenti alle classi dell'aspirina, ibuprofene, paracetamolo, naproxene, diclofenac, flurbiprofen e sono descritti nei brevetti WO 95/20641, WO 97/16405, WO 95/09831, WO 01/12584.
I composti della presente invenzione possono essere sintetizzati come segue.
In generale se nella molecola del farmaco sono presenti più gruppi reattivi come ad esempio COOH e/o HX, essi devono venire protetti prima della reazione secondo i metodi noti nell'arte; ad esempio come descritto nel volume di Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Gli acilalogenuri vengono preparati secondo i metodi noti nell'arte, ad esempio mediante tionil o ossalil cloruro, alogenuri di P<III >o P<v >in solventi inerti nelle condizioni di reazione, come ad esempio toluene, cloroformio, DMF, ecc.
1) Quando in formula (I) b0 = 0 e la valenza libera del radicale R del farmaco è saturata con un gruppo carbossilico, i metodi di sintesi per ottenere i corrispondenti nitrossiderivati sono i seguenti:
l.A) Il farmaco di formula RCOOH viene trattato con un agente attivante il carbossile scelto tra Ν,Ν'carboniIdi imidazolo (CDI), N-idrossibenzotriazolo e dicicloesilcarbodiimide (DCC) in solvente come ad esempio DMF, THF, cloroformio, ecc., a una temperatura compresa tra -5°C e 50°C e fatto reagire in situ con un conposto HO-Y-Hal, in cui Y e Hal sono come sopra definiti.
1.B) In alternativa, l 'acilalogenuro del farmaco viene fatto reagire con un composto in cui Y è come sopra definito, R8A è OH o alogeno in presenza di una base, in un solvente organico inerte nelle condizioni di reazione secondo lo schema sotto riportato:
l.C) Quando i prodotti ottenuti nelle reazioni sopra descritte hanno formula R-COO-Y-Hal i nitrossiderivati corrispondenti sono ottenuti facendo reagire il conposto R-CO-O-Y-Hal con AgNO3 in solvente organico come acetonitrile, tetraidrof urano secondo lo schema:
l.D) Quando i composti ottenuti nelle reazioni sopra descritte hanno formula R-COO-Y-OH il gruppo idrossile viene sottoposto ad alogenazione, ad esempio con PBr3, PC15, SOC12, PPh3 + I2, e poi fatto reagire con AgN03 in solvente organico come acetonitrile, tetraidrof urano .
2) Quando nella formula (I) b0 = 0, e la funzione reattiva del farmaco è il gruppo i metodi di sintesi per ottenere i corrispondenti nitrossiderivati sono i seguenti: 2.a) Per reazione del farmaco con un acil alogenuro di formula Hal-Y-COHal, dove Y e Hai sono come sopra definiti, secondo lo schema:
(2A)
2.b) Per reazione del farmaco R-NH2 con un acil alogenuro di formula OH-Y-COHal, dove Y e Hai sono come sopra definiti, secondo lo schema:
(2B)
2.c) Quando i composti ottenuti nelle reazioni sopra descritte hanno formula R-NHCO-Y-Hal o R-NHCO-Y-OH i nitrossi derivati corrispondenti sono ottenuti come descritto sopra in 1.C e 1.D rispettivamente.
3. Quando nella formula (I) b0 = c0 = 1, e la valenza libera del radicale R del farmaco è saturata con un gruppo carbossilico, i metodi di sintesi per ottenere i corrispondenti nitrossiderivati sono i seguenti:
3.a) In alternativa l'acil alogenuro del farmaco e il composto di formula dove X e X2 sono come sopra definiti, vengono fatti reagire secondo i metodi noti nell'arte, a dare il composto che viene trasformato nel corrispondente sale sodico e fatto reagire con un composto di formula Hal-Y-R8 dove Hal e Y sono come sopra definiti e R, è C1, Br, Iodio, OH:
Se R8A = OH il composto di formula (3.A') viene sottoposto ad alogenazione come descritto sopra in 1.D se
il composto di formula (3.A') viene fatto reagire con AgNO3 in solvente organico come acetonitrile, tetraidrofurano .
3.b) Se YT è un alchilene lineare C4, il precursore di B di formula si fa reagire con trifenilfosfina in presenza di un agente alogenante come CBr4 oppure N-bromosucciniimmide in tetraidrofurano a dare il conposto di formula che viene fatto reagire con la molecola del farmaco RCOOH come descritto in 1.A e l.C.
4) Quando nella formula e la funzione reattiva del farmaco è il gruppo i metodi di sintesi per ottenere i corrispondenti nitrossiderivati sono i seguenti:
4.a) Reazione del farmaco R-NH2 con un acil alogenuro di formula HX-X2-COHal, dove X e X2 sono come sopra definiti, secondo i metodi noti nell'arte, a dare il composto R-NH-CO-X2-XH che viene fatto reagire con un composto di formu¬
e Y sono come sopra definiti.
4.b) in alternativa, il farmaco R-NH2 viene fatto reagire con un composto di formula dove X e X2 sono come sopra definiti, in presenza di dicilcoesilcarbodiimide come descritto in 1.A, a dare il composto
che viene fatto reagire con un composto di formula
COCl dove R8A e Y sono come sopra definiti, a dare il seguente composto:
Se = OH il conposto di formula (4.B) o di formula (4a') viene sottoposto ad alogenazione come sopra descritto in 1.D; se R8A = Hai il conposto di formula (4.B) viene fatto reagire con in solvente organico come acetonitrile, tetraidrofurano .
Quando i composti nella presente invenzione hanno uno o più centri chirali, essi possono essere in forma racemica o come miscele di diastereoisomeri, enantiomeri, come singoli enantiomeri o singoli diastereoisomeri; se il composto presenta asimmetria geometrica si possono utilizzare i composti nella forma cis o trans.
I composti oggetto della presente invenzione sono formulati nelle corrispondenti conposizioni farmaceutiche per uso parenterale, orale, ecc., secondo le tecniche ben note nel ramo, unitamente agli usuali eccipienti; si veda ad esempio il volume "Remington 's Pharmaceutical Sciences 15a Ed."
La quantità su base molare del principio attivo in queste formulazioni é uguale o inferiore alla massima posologia indicata per i farmaci precursori. Si possono usare anche dosi superiori data la loro ottima tollerabilità.
Le dosi giornaliere somministrabili sono quelle dei farmaci precursori, o eventualmente inferiori. Le dosi giornaliere si possono trovare nelle pubblicazioni del ramo, come ad esempio nel "Physician's Desk reference".
I seguenti esempi illustrano l'invenzione e non ne limitano lo scopo.
ESEMPIO 1
Sintesi dell'acido 1- (amminometil)cicloesan acetico 2-metossi-4- [(1E)-3-[4- (nitroossi) butossi]-3-ossi-l-propenil] fenil estere cloridrato (XV)
A) Sintesi dell'acido 1-(N-tert-butossicarbonilamminometil) cicloesan acetico
A una soluzione di acido 1-(amminometil)cicloesanacetico (10 g, 58,4 mmoli) in una miscela di diossano (100 ml) e acqua (150 ml) si aggiungono trietilammina (16,27 ml, 116,8 mmoli) e di-tert-butildicarbonato (15,3 g, 70 mmoli). La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente, sotto agitazione per 4 ore. Dopo aver raffreddato la soluzione a 0°C si porta a pH 2 con HC15%. Si filtra il precipitato e si essicca sotto vuoto. Si ottengono 15 g del prodotto atteso come un solido bianco avente p.f. = 125-127°C.
B) Sintesi di 2-metossi-4-[(1E)-3- [4-(bromo)butossi] -3-ossi-1-propenil] fenolo
A una soluzione di acido ferulico (11,6 g, 59,7 mmoli) in tetraidrofurano (400 mi) si aggiungono tetrabromometano (39,62 g, 119,47 mmoli) e trifenilfosfina (31,34 g, 119,47 mmoli) . La miscela ottenuta viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 5 ore, filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Il grezzo residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 7/3. Si ottengono 8 g del prodotto atteso come solido giallo avente p.f. = 86-89°C.
C) Sintesi di 2-metossi-4- [(1E)-3-[4-(nitroossi)butossi] -3-ossi-l -propenil]fenolo
A una soluzione di 2-metossi-4- [(1E)-3-[4- (bromo) butossi] -3-ossi-1-propenil] fenolo (8 g, 24,3 mmoli) in acetonitrile (500 ml) si aggiunge argento nitrato (12,25 g, 72,9 mmoli) . La miscela di reazione viene scaldata a 40°C per 12 ore al riparo dalla luce. Si allontana per filtrazione il sale formatosi e si evapora la soluzione a pressione ridotta, il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 75/25. Si ottengono 4 g del prodotto atteso come un solido giallo avente p.f. = 65-68°C.
D) Sintesi dell'acido 1-(N-tert-butossicarbonilamminometil) cicloesan acetico 2-metossi-4- [(1E)-3-[4- (nitroossi)butossi] -3-ossi-1-propenil] fenil estere
A una soluzione di acido 1-(N-tert-butossicarbonil ammi -nometil) cicloesan acetico (2,5 g, 9,2 mmoli) in cloroformio (200 ml) e N,N-dimetilformammide (3 ml) si aggiungono 2-metossi-4- [(1E)-3-[4- (nitroossi)butossi] -3 -ossi-1-propenil] fenolo (3,15 g, 10,1 mmoli), dicicloesilcarbodiimmide (5,7 g, 27,6 mmoli) e N,N-dimetilamminopiridina (33 mg, 0,27 mmoli).
La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per 3 ore sotto agitazione, filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene ripreso con etile acetato e lavato con acqua. La fase organica viene anidrificata con sodio solfato ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etìle acetato 9/1. Si ottengono 5 g del prodotto atteso come un olio.
E) Sintesi dell'acido 1-(amminometil) cicloesan acetico 2-metossi-4- [(1E)-3- [4-(nitroossi) butossi]-3 -ossi-1-propenil] fenil estere cloridrato
A una soluzione di acido 1-(N-tert-butossicarbonilammino metil) cicloesan acetico 2-metossi-4- [(1E)-3- [4-(nitroossi) butossi] -3-ossi-1-propenil] fenil estere (5 g, 8,8 mmoli) in etile acetato (100 mi) si aggiunge una soluzione HC1 IN in acetato di etile (50 mi). La miscela di reazione viene lasciata una notte a temperatura ambiente, quindi concentrata sotto vuoto fino ad un volume di 40 mi. Il residuo ottenuto viene trattato con etere etilico. Si filtra il precipitato e si essicca sotto vuoto. Si ottengono 1,8 g del composto atteso come solido bianco avente p.f. = 103-105°C.
ESEMPIO 2
Sintesi dell'acido 1-(amminometil) cicloesan acetico 4- (nitroossi )butil estere cloridrato
A) Sintesi dell'acido 1- (N-tert-butossicarbonilamminometil) cicloesan acetico 4-(bromo)butìl estere
A una soluzione di acido 1-(N-tert-butossicarbonil amminometil) cicloesan acetico (1 g, 3,6 mmoli) in Ν,Ν-dimetil formammide (50 mi) raffreddata a 0°C, si aggiunge etilato di sodio (246 mg, 3,6 mmoli).
La miscela di reazione viene lasciata a 0°C sotto agitazione per 30 minuti, e quindi viene aggiunto 1,4-dibromobutano (1,28 mi, 10,8 mmoli). La soluzione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte, quindi diluita con etere etilico e lavata con acqua. La fase organica anidrificata su sodio solfato viene evaporata sotto vuoto. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 8/2. Si ottengono 0,7 g del prodotto atteso come un olio.
B) Sintesi dell'acido 1-(N-tert-butossicarbonilamminometil) cicloesan acetico 4-(nitroossi)butil estere
A una soluzione di acido l-(N-tert-butossicarbonilammino metil) cicloesan acetico 4-(bromo)butil estere (1 g, 2,5 mmoli) in acetonitrile (200 ml) si aggiunge argento nitrato (1,3 g, 7.5 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata a 80°C per 6 ore al riparo dalla luce. Si allontana per filtrazione il sale formatosi e si evapora la soluzione a pressione ridotta. Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 8/2. Si ottengono 0,8 g del prodotto atteso come un olio.
C) Sintesi dell'acido 1-(amminometil) cicloesan acetico 4-(nitroossi)butil estere cloridrato
A una soluzione di acido 1-(N-tert-butossicarbonilammino metil) cicloesan acetico 4- (nitroossi) butil estere (0,8 g, 2.06 mmoli) in etile acetato (5 ml) si aggiunge una soluzione HC1 IN in acetato di etile (20 ml). La miscela di reazione viene lasciata per 3 ore a temperatura ambiente quindi viene trattata con n-esano. Si filtra il precipitato e si essicca sotto vuoto. Si ottengono 0,45 g del prodotto atteso come solido bianco avente p.f. = 80,3-81,3°C.
ESEMPIO 3
Sintesi dell'acido l-(amminometil) cicloesan acetico 3-(nitroossimetil) fenil estere cloridrato (XVI)
A) Sintesi di 3-(bromometil)fenolo
A una soluzione di 3-idrossibenzil alcool (4 g, 32,2 mmoli) in cloruro di metilene (250 mi), raffreddata a 0°C, si aggiungono tetrabromometano (12,82 g, 38,6 mmoli) e trifenilfosfina (12,67 g, 48,3 mmoli). La miscela viene tenuta sotto agitazione a 0° per 10 minuti, quindi evaporata a pressione ridotta. Il grezzo viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 8/2. Si ottengono 3,5g del prodotto atteso.
B) Sintesi dell'acido 1- (N-tert-butossicarbonilamminometil) cicloesan acetico 3-(bromometil) fenil estere
A una soluzione di acido 1-(N-tert-butossicarbonilammino metil) cicloesan acetico (2,6 g, 9,7 mmoli) in cloroformio (200 mi) e N,N-dimetilformammide (2 mi) si aggiungono 4-(bromometil) fenolo (2g, 10,7 mmoli), dicicloesilcarbodiimmide (4 g, 19,7 mmoli) e N,N-dimetilamminopiridina (24 mg, 0,20 mmoli) . La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per 4 ore sotto agitazione, filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene ripreso con etile acetato e lavato con acqua. La fase organica viene anidrificata con sodio solfato ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 9/1. Si ottengono 1,4 g del prodotto come un olio.
C) Sintesi dell'acido 1- (N-tert-butossicarbonilammino metili cicloesan acetico 3-(nitroossimetil) fenil estere
A una soluzione di acido 1-(N-tert-butossicarbonilammino metil) cicloesan acetico 3 -(bromometil) fenil estere (1,4 g, 3,18 mmoli) in acetonitrile (300 mi) si aggiunge argento nitrato (1 g, 6,36 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata a 50°C per 4 ore al riparo dalla luce. Si allontana per filtrazione il sale formatosi e si evapora la soluzione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 8/2. Si ottengono 0,75 g del prodotto atteso come un olio.
D) Sintesi dell'acido 1-(amminometil) cicloesan acetico 3-(nitroossimetil) fenil estere cloridrato
A una soluzione di acido 1-(N-tert-butossicarbonilammino metil) cicloesan acetico 3- (nitroossimetil) fenil estere (0,75 g, 1,8 mmoli) in etile acetato (5 mi) si aggiunge una soluzione HC1 1N in acetato di etile (18 mi). La miscela di reazione viene lasciata per 15 minuti a temperatura ambiente, quindi viene trattata con n-esano. Si filtra il precipitato e si essicca sotto vuoto. Si ottengono 0,45 g del prodotto atteso come un solido bianco avente p.f. = 106-108°C.
ESEMPIO 4
Sintesi dell'acido 2-amminpentanoico 2-metossi-4- [(1E)-3- [4-(nitroossi) butossi] -3-ossi-1-propenil] fenil estere cloridrato
A) Sintesi dell'acido l-(N-tert-butossicarbonilammino) pentanoico
A una soluzione di acido 2-amminopentanoico (4 g, 34,14 mmoli) in diossano (4Orni) e acqua (75ml) si aggiungono trietilammina (9,5 ml, 68,29 mmoli) e di-tert-butildicarbonato (8,94 g, 49,97 mmoli). La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente, sotto agitazione per 17 ore. Dopo aver raffreddato la soluzione a 0°C si porta a pH = 2 con HCl al 5%. Si estrae con acetato di etile, le fasi organiche riunite si lavano con acqua, si anidrifica con sodio solfato.
Il solvente viene evaporato a pressione ridotta a dare il prodotto come olio giallo che viene utilizzato senza ulteriore purificazione.
B) Sintesi di 2-metossi-4-[(1E)-3- [4-(bromo)butossi] -3-ossi-1-propenil] fenolo
A una soluzione di acido ferulico (11,6 g, 59,7 mmoli) in tetraidrof urano (400 mi) si aggiungono tetrabromometano (39,62 g, 119,47 mmoli) e trifenilfosfina (31,34 g, 119,47 mmoli) . La miscela ottenuta viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 5 ore, filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 7/3. Si ottengono 8 g del prodotto atteso come solido giallo avente p.f. = 86-89°C.
C) Sintesi di 2-metossi-4- [(1E)-3-[4-(nitroossi) butossi] -3-ossi-1-propenil] fenolo
A una soluzione di 2-metossi-4- [(1E)-3-[4- (bromo) butossi] -3-ossi-1-propenil] fenolo (8 g, 24,3 mmoli) in acetonitrile (500 mi) si aggiunge argento nitrato (12,25 g, 72,9 mmoli) . La miscela di reazione viene scaldata a 40°C per 12 ore al riparo dalla luce. Si allontana per filtrazione il sale formatosi e si evapora la soluzione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 75/25. Si ottengono 4 g del prodotto atteso come solido giallo avente p.f. = 65-68°C.
C) Sintesi dell'acido 2- (N-tert-butossicarbonilammino) pentanoico 2-metossi-4- [(1E)-3-[4- (nitroossi)butossi] -3-ossi-1 -propenil] fenil estere
A una soluzione di acido 2- (N-tert-butossicarbonilammino) pentanoico (0,5 g, 2,3 mmoli) in cloroformio (12 ml) si aggiungono 2-metossi-4- [(1E) -3-[4-(nitroossi) butossi] -3-ossi-1-propenil] fenolo (0,86 g, 2,76 mmoli), dicicloesilcarbodiimmide (0,52 g, 2,53 mmoli) e N,N-dimetilamminopiridina (0,03 g, 0,23 tnmoli). La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per 1 ora sotto agitazione, filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con nesano/etile acetato 75/25. Si ottengono 0,5 g del prodotto atteso come olio. Resa 43%.
D) Sintesi dell'acido 2-amminopentanoico 2-metossi-4- [(1E) -3-[4-(nitroossi)butossi] -3-ossi-1-propenil] fenil estere cloridrato
A una soluzione di acido 2- (N-tert-butossicarbonilammino) pentanoico 2-metossi-4- [(1E)-3- [4-(nitroossi) butossi] -3-ossi-1-propenil] fenil estere (0,28 g, 0,548 mmoli ) in etile acetato (7 ml) si aggiunge una soluzione HC1 in acetato di etile (6,8 N, 0,700 ml). La miscela di reazione viene lasciata 3 ore a temperatura. Si filtra il precipitato e lo si essicca sotto vuoto. Si ottengono 0,1 g del prodotto atteso come solido bianco.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti nitroossiderivati o loro sali aventi la seguente formula generale (I) : A-
    in cui : co è un intero ed é 0 oppure 1, preferibilmente 1; b0 è un intero ed è 0 oppure 1, con la condizione che cO e b0 non possono essere contemporaneamente uguali a zero. A n cui R è il radicale di un farmaco precursore di formula II:
    † (II) in cui : W è un atomo di carbonio oppure un atomo di azoto; m è un intero da 0 a 2; R0 = H, - ( essendo n un intero da 0 a 2; R1 = H, quando W = N, R1 è il doppietto elettronico sull'atomo dì azoto (valenza libera); R2 è un fenile, opzionalmente sostituito con un atomo di alogeno o con uno dei seguenti gruppi: -OCH3, -CF3, nitro oppure R è scelto tra i seguenti gruppi: gruppo ammidino: HN(C=NH)- ; il radicale di formula (H A), in cui opzionalmente una insaturazione di tipo etilenico può essere presente tra gli atomi di carbonio in posizione 1 e 2, oppure 3 e 4 , oppure 4 e 5 :
    (IIA) in cui : p, p1, p2 sono interi, uguali o diversi tra loro e sono 0 oppure 1; p3 è un intero da 0 a 10; R4 è idrogeno, alchile lineare o ramificato
    valenza libera; R5 può avere i seguenti significati: alchile lineare o ramificato
    cicloalchile
    valenza libera, ORa, in cui RA ha i seguenti significati: alchile lineare o ramificato opzionalmente sostituito con uno o più atomi di alogeno, preferibilmente F, fenile, opzionalmente sostituito con un atomo di alogeno oppure con uno dei seguenti gruppi: nitro; uguali o diversi, sono H, metile; oppure valenza libera; con la condizione che nel radicale di formula (H A) se è presente una insaturazione di tipo etilenico, tra sono valenze libere tali da formare il doppio legame tra C3 e C2; se l ' insaturazione è tra C3 e C4, R6 e R7 sono valenze libere tali da formare il doppio legame tra C3 e C4; se 1 'insaturazione è tra C4 e C5, R7 e R8 sono valenze libere tali da formare il doppio legame tra C4 e C5; Q è uguale a H, OH, ORB in cui RB, è benzile, un alchile lineare o ramificato opzionalmente sostituito con uno o più atomi di alogeno, preferibilmente F, fenile opzionalmente sostituito con un atomo di alogeno o con uno dei seguenti gruppi : nitro; oppure Q può assumere uno dei seguenti significati: cicloalchile C3-C6; alchile lineare o ramificato
    guanidino
    tioguanidino
    in formula (II) R2 con R3 e con w = C presi assieme formano un anello saturo o insaturo, preferibilmente saturo, C4-C10, preferibilmente
    oppure dove X = é H oppure un alchile lineare o ramificato, avente da 1 a 5 atomi di carbonio, t e t ' sono interi ed uguali a zero oppure 1, con la condizione che t = 1 quando t ' = 0 ; t = 0 quando t ' = 1 ; in cui TB e TB1 sono uguali o diversi ; TB= (CO) quando t = 0, TB = X quando t ' = 0 , essendo X come sopra definito; in cui tx e txx hanno il valore di 0 oppure 1; con la condizione che tx = 1 quando txx = 0 ; e tx = 0 quando txx = 1; X é come sopra definito; X2, radicale bivalente, é tale che il corrispondente precursore di - in cui le valenze libere di TB e di TBI sono saturate ciascuna con OZ, con Z oppure con essendo: preferibilmente alchile lineare o ramificato quando possibile, uguali o diversi hanno i valori di Z come sopra definito, a seconda che TB e/o τΒΙ = CO oppure x, in funzione dei valori di t, t ' , tx e txx; il composto precursore di B come sopra definito é scelto nelle seguenti classi di composti : amminoacidi, scelti tra i seguenti : L-carnosina, anserina, selenocisteina, selenometionina, penicilamina, N-acetilpenicilamina, cisteina, N-acetilcistena, glutatione o suoi esteri, preferibilmente estere etilico o isopro-pilico,-idrossiacidi , scelti tra i seguenti: acido gallico, acido ferulico, acido gentisico, acido citrico, acido caffeico, diidrocaffeico, acido p-cumarico, acido vanillico; polialcooli aromatici ed eterociclici, scelti tra i seguenti: acido nordiidroguaiaretico, quercetina, catechina, kaempferolo, sulfuretina, acido ascorbico, acido isoascorbico, idrochinone, gossypol, acido reductico, metossiidrochinone, idrossiidrochinone, propil gallato, saccarosio, 3,5-ditertbutil-4-idrossibenziltio glicollato, alcool pcumarico, 4-idrossi-feniletilalcool , alcool coniferilico, allopurinolo; composti contenenti almeno una funzione acida libe-ra, scelti tra i seguenti: acido 3,3 '-tiodipropionico, acido fumarico, acido diidrossimaleico, acido edetico; C = radicale bivalente -Tc-Y- in cui Tc = (CO) quando tx = 0, Tc = X quando txx = 0, essendo X come sopra definito; Y ha uno dei seguenti significati:
    in cui : é un intero da 0 a 5 , preferibilmente 1; é un intero da 1 a 5 preferibilmente 1; uguali o diversi tra loro sono H oppure alchile lineare o ramificato preferibilmente sono H. Y<3 >é un anello eterociclico saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi, contenente da uno a tre eteroatomi, preferibilmente da uno a due, detti eteroatomi essendo uguali o diversi e scelti tra azoto, ossigeno, zolfo; oppure Y può essere: Y0, scelto tra i seguenti: un gruppo alchilenossi R'O in cui lineare o ramificato quando possibile, avente preferibilmente da 2 a 6 atomi di carbonio, oppure un cicloalchilene avente da 5 a 7 atomi di carbonio, nell'anello cicloalchilenico uno o più atomi di carbonio possono essere sostituiti da eteroatomi, l'anello può avere catene laterali di tipo R', essendo R' come sopra definito,· oppure Y è scelto tra uno dei seguenti gruppi:
    in cui nf' è un intero da 1 a 6 preferibilmente da 1 a 4;
    in cui = H, CH3 e nf è un intero da 1 a 6; preferibilmente da 2 a 4; scelto tra:
    in cui n3 é un intero da 0 a 5 ed n3' é un intero da 1 a 3 ; oppure
    in cui n3 ed n3' hanno il significato sopra indicato. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui: quando in formula
    con con W come sopra definito assieme formano l'anello cicloesanico, nel radicale A di formula (I) T1 = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come gabapentina; quando in formula (II)
    con è il radicale di formula (H A) in cui
    Q = H, nel radicale A di formula (I) = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come norvalina; quando in formula (II)
    con è il radicale di formula (H A) in cui
    Q è il gruppo guanidino, nel radicale A di formula = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come arginina; quando in formula (II
    con è il radicale di formula (IIA) in cui
    Q è il gruppo tioguanidino, nel radicale A di formula (I) e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come tiocitrullina; quando in formula (II) W = C, m = 1 eR0 = -(CH2)n-NH2 con n = 1, R1 = H, R, è il radicale di formula (HA) in cui p = p1 = = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3, nel radicale A di formula (I) T1 = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come pregabalina; quando in formula (II) W = C ed ha configurazione (S), m = l e R0 = - con n = 1 è il radicale di formula (IIA) in cui p p p nel radicale A di formula e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come (S)3-isobutilGABA; quando in formula
    è il radicale di formula (HA) in cui p = p3 = 1, è il gruppo guanidino, nel radicale A di formula (I) T3 = MH e la valenza libera di A è saturata con H, il farmaco precursore di R è noto come agmatina; quando in formula (II) W C 2 R (CH^ NH con è il radicale di formula (HA) in cui sono valenze libere e tra C C i è una insaturazione etilenica, Q = H, nel radicale A di formula (I) T1 = CO e la valenza libera di A è saturata con OH, il farmaco precursore di R è noto come vigabatrina. Composti secondo le rivendicazioni 1-2 in cui quando in formula (I) bO = 0, Y nel pontante bivalente C è scelto tra come sopra definiti. Composti secondo la rivendicazione 3 in cui Y3 é scelto tra i seguenti radicali bivalenti:
    Conposti secondo la rivendicazione 4 in cui Y3 è scelto tra (Y12) , avente le due valenze libere nelle posizioni orto rispetto all'atomo di azoto; (Y16) con le due valenze legate ai due eteroatomi, Y1 (pirazolo) 3,5-disostituito . Conposti secondo le rivendicazioni 1-5 in cui in formula (I) i precursori di B sono i seguenti: acido fenilico, Nacetilcisteina, cisteina, acido caffeico, acido idrocaffeico e gentisico. 7. Conposti secondo le rivendicazioni 1-6 in cui i farmaci precursori sono scelti tra gabapentina, norvalina, arg.inina, pregabalina, (S)3-isobutilGABA, agmatina. 8. Composti secondo le rivendicazioni 1-7 scelti tra i seguenti : acido 1- (amminometil) cicloesan acetico 2-metossi-4-[ (1E)-3- [4- (nitroossi) butossi] -3-ossi-1-propenil] fenil estere cloridrato (XV)
    ( ) acido 1- (amminometil) cicloesan acetico 3- (nitroossimetil) fenil estere cloridrato (XVI)
    acido 2-amminopentanoico 3- (nitroossimetil) fenil estere cloridrato (XVII)
    (S)-N-acetylcisteina- , 4-(nitroossi)butil estere, 2 ammino pentanoato cloridrato (XVIII)
    (S)-N-acetylcisteina- , 4-(nitroossi)butil estere, 1-(amminometil )cicloesanacetato cloridrato (XIX)
    acido l- (amminometil )cicloesanacetico-, [6-(nitroossi metil)-2-piridinil] metil estere cloridrato (XX)
    acido alfa-ammino-delta-tioureidopentanoico, 3-(nitroossi metil)fenil estere cloridrato (XXI)
    (S)-N-acetylcisteina- , 4-(nitroossi) butil estere, alfa-ammino-delta-tioureidopentanoato cloridrato (XXII)
    acido alfa-animino-delta-tioureidopentanoico. 2-metossi-4- [(1E) -3-[4- (nitroossi)butossi] -3-ossi-1-propenil]fenil estere cloridrato (XXIII)
    acido 2-ammino-5-guanidinopentanoico, 3-(nitroossi metil)fenil estere cloridrato (XXIV)
    acido 2-ammino-5-guanidinopentanoico- ,2-metossi-4-[(1E) -3- [4-(nitroossi)butossi] -3-ossi-1-propenil] fenil estere cloridrato (XXV)
    (S)-N-acetylcisteina-4 -(nitroossi)butil estere, 2-ammino-5-guanidinopentanoato cloridrato (XXVI)
    4- (guanidino)butil-3 -nitroossimetilbenzamide (XXVII)
    4-(guanidino) butil-3- [4-(4 '-nitroossibutirriloxy) -3-(metossi)]fenil-2-propenamide cloruro (XXVIII)
    9. Composti secondo le rivendicazioni 1-8 come sali nitrati. 10. Composti secondo le rivendicazioni 1-9 in combinazione con composti donatori di NO. 11. Composti secondo la rivendicazione 10 in cui i composti NO donor contengono nella molecola radicali di farmaci appartenenti alle classi dell'aspirina, ibuprofene, paracetamolo, naproxene, diclofenac, flurbiprofen. 12. Composizioni farmaceutiche per uso parenterale, orale e locale conprendenti i composti secondo le rivendicazioni 1-11 . 13. Composti secondo le rivendicazioni 1-12 per uso come medicamento . 14. Uso dei conposti secondo le rivendicazioni 1-13 per preparare farmaci per l'epilessia.
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