ES2243859T3 - 4-nitrobutilester de naproxeno. - Google Patents
4-nitrobutilester de naproxeno.Info
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Abstract
Ester 4-nitroxibutílico del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2- naftil)propanoico que tiene un exceso enantiomérico de la forma (S) más alto o igual a 97%.
Description
4-Nitrobutilester de
naproxeno.
La presente invención se refiere al éster
4-nidroxibutílico del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(naproxeno) que tiene un exceso enantiomérico de la forma (S) más
alto o igual a 97%, preferiblemente más alto o igual a 98%.
Es muy conocido en la técnica anterior que la
forma enantiomérica (S) es la forma activa desde el punto de vista
farmacológico del producto antes mencionado.
Se conocen métodos de síntesis de técnicas
anteriores de ésteres nitroxialquílicos del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico.
En la solicitud de Patente WO 98/25.918, se describe un método de
síntesis de ésteres nitroxialquílicos de naproxeno que contienen en
la cadena alquílica un radical de cicloalquilo saturado de
C_{3}-C_{8}. En el citado procedimiento, se hace
reaccionar el ácido o uno de sus derivados funcionales, por ejemplo,
cloruro o anhidrido, en un disolvente orgánico inerte, con un
nitroalcanol que contiene un radical cicloalquílico como se ha
definido antes. La reacción tiene lugar en la presencia de una base
nitrogenada orgánica, tal como por ejemplo 4-dimetil
aminopiridina, morfolina, N-metil morfolina o
trietilamina. Los ensayos llevados a cabo por el solicitante han
demostrado que este procedimiento de la técnica anterior no permite
obtener ésteres nitroxialquílicos de naproxeno con un exceso
enantiomérico
en el intervalo de 55-80%, solamente se obtiene el 94% con una base orgánica específica, 4-N,N-dimetilamino piridina.
en el intervalo de 55-80%, solamente se obtiene el 94% con una base orgánica específica, 4-N,N-dimetilamino piridina.
Se dejaba sentir por lo tanto, la necesidad de
obtener ésteres nitroxialquílicos de naproxeno con un elevado exceso
enantiomérico, al menos del 97%, preferiblemente igual o más alto
del 98%.
Un objeto de la presente invención es el éster
4-nitroxibutílico del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
que tiene un exceso enantiomérico mayor o igual a 97%,
preferiblemente mayor o igual a 98%. Este compuesto se obtiene por
un procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar un haluro
del ácido 2.
(S)-(6.metoxi-2-naftil)-propanoico
de fórmula A-Hal, donde A es el radical acílico del
citado ácido, en un disolvente orgánico inerte, con un
nitroxialcanol alifático
HO-Y-ONO_{2} donde Y es un
alquileno lineal de C_{4}, en presencia de una base inorgánica,
para dar el correspondiente éster 4-nitroxibutílico
del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)propanoico
de la fórmula
A-O-Y-ONO_{2},
donde A e Y son tales como se han definido antes.
La cantidad de nitroxialcohol alifático en moles
está en el intervalo 1-2, preferiblemente
1,2-1,5, con respecto al haluro de ácido.
Por base inorgánica se entiende hidróxidos,
óxidos, carbonatos y bicarbonatos, silicatos y aluminosilicatos, de
metales alcalinos y alcalinotérreos, o hidróxidos, óxidos,
carbonatos y bicarbonatos de metales que pertenecen al grupo IIB,
preferiblemente zinc, o los grupos IIIa o IVa, preferiblemente
zinc.
La cantidad de base inorgánica está en una
relación molar con la cantidad del haluro de ácido generalmente en
el intervalo 1-2, preferiblemente
1,2-1,5.
Por disolvente orgánico inerte según la presente
invención se entiende hidrocaburos aromáticos tales como, por
ejemplo, tolueno y xileno, disolventes orgánicos clorados o
fluorados, por ejemplo cloruro de metileno, clorobenceno, ésteres
alifáticos, por ejemplo ésteres de ácidos de
C_{1}-C_{4} con alcoholes de
C_{1}-C_{5} tales como, por ejemplo, acetato de
etilo y acetato de butilo, etc.
La cantidad de disolvente no es crítica y
generalmente se utilizan de 1 a 10 volúmenes de disolvente,
preferiblemente de 2 a 5 volúmenes basado en el peso del haluro de
ácido.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura en
el intervalo de -20ºC y 50ºC, preferiblemente 0ºC y 20ºC.
Al final de la reacción se recupera el éster
4-nitroxibutílico del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico,
después de la adición de agua a la fase orgánica, separación de las
fases y evaporación del disolvente. Si es necesario, se puede llevar
a cabo una posterior purificación por cromatografía sobre columna de
gel de sílice con el fin de incrementar la concentración del
producto.
Alternativamente, se puede purificar también el
compuesto por cristalización en un disolvente adecuado.
Los nitroxialcoholes alifáticos se pueden
preparar según los métodos conocidos en técnicas anteriores. Véase,
por ejemplo Gazetta Chim. It. 1987, 117. 173 y WO
98/25.918.
El solicitante ha encontrado que,
sorprendentemente, por utilización de bases inorgánicas, es posible
mejorar con altos rendimientos el exceso enantiomérico de éster
4-nitroxibutílico de naproxeno con respecto a los
métodos de técnicas anteriores, que utilizan, como se ha visto,
bases orgánicas.
Los siguientes ejemplos tienen el propósito de
ilustrar la invención sin que hayan de entenderse como limitativos
de la misma.
Ejemplo
1
Comparativo
Se añade una mezcla de ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(0,32 gramos, 1,4 moles),
4-N,N-dimetilamino piridina (16 mg,
0,13 mmoles),
4-nitroxibutan-1-ol
(0,34 gramos, 2,5 mmoles) en diclorometano (6 ml) a una temperatura
en el intervalo de 0ºC-5ºC, agitando al mismo
tiempo, a una solución de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,29 gramos, 1,4
mmoles) en diclorometano (6 ml). La mezcla se dejó bajo agitación a
la misma temperatura durante 3 horas y se desecó entonces por
evaporación del disolvente al vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano) para dar el éster 4-nitroxibutílico
del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(0,41 gramos, 1,19 mmoles), rendimiento 85%) en la forma de un
aceite. Pureza por cromatografía HPLC: 98%.
RMN de ^{1}H; \delta (ppm): 1,59 (d, 3H,
J=7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10
(m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromático, 8H).
Exceso enantiomérico: 94%.
Ejemplo
2
A una solución de
4-nitroxibutan-1-ol
(2,0 gramos; 14,8 moles) en diclorometano (20 ml), enfriada a
0ºC-5ºC, se añade carbonato de potasio (3,21 gramos,
23,2 mmoles) agitando al mismo tiempo.
A la mezcla se añade una solución de cloruro de
ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(3,86 gramos, 15,6 mmoles; exceso enantiomérico del 98%) en
diclorometano (22 ml), manteniendo la temperatura en el intervalo de
10ºC-15ºC. Cuando ha terminado la adición, se
incrementa la temperatura y se mantiene durante 10 horas en un
intervalo de 15ºC-20ºC y después se filtra la
solución. El disolvente se evapora al vacío. El residuo se purifica
por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente
diclorometano) para dar el éster 4-nitroxibutílico
del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(4,4 gramos, 12,6 mmoles, rendimiento 85%) en la forma de un aceite.
Pureza por cromatografía HPLC: 99%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,59
(d, 3H,J= 7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5 Hz); 3,91 (m,
2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromático, 8H).
Ejemplo
3
Se repite el Ejemplo 2 utilizando tolueno como
disolvente. El rendimiento en nitroxi-éster es de 76%, la pureza
(HPLC) > 99%. El exceso enantiomérico es igual a 98%.
Ejemplo
4
Se repite el Ejemplo 2 pero utilizando carbonato
de calcio como base. Se obtienen 4,6 gramos, que corresponden a 13,3
moles, del nitroxiéster (rendimiento del 90%). Pureza por
cromatografía HPLC > 99%, exceso enantiomérico del 98%.
Ejemplo
5
Se repite el Ejemplo 2 pero utilizando como base
alumino-silicato de calcio. Se obtienen 4,6 gramos,
que corresponden a 13,3 moles, del nitroxiéster (rendimiento del
90%). Pureza por HPLC > 99%, exceso enantiomérico 98%.
Ejemplo
6
A una solución de
4-nitroxibutan-1-ol
(2,0 gramos; 14,8 mmoles) en diclorometano (20 ml), enfriado a una
temperatura en el intervalo de 0ºC-5ºC, se añade
carbonato de potasio (3,21 g, 23,2 mmoles) agitando al mismo
tiem-
po.
po.
A la mezcla se añade una solución de cloruro de
ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(3,86 gramos, 15,5 moles, exceso enantiomérico 98%) en diclorometano
(22 ml), manteniendo la temperatura en el intervalo
10ºC-15ºC. Cuando la adición ha terminado, se
incrementa la temperatura a un valor en el intervalo de
15ºC-20ºC durante 10 horas y se filtra entonces la
solución. Se añaden agua (1 ml) y
N,N-dimetilformamida (2 ml) a la solución y se deja
agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. Al final se separa
la fase orgánica, se lava con agua y se filtra a través de un panel
de carbonato de potasio. Se evapora el disolvente al vacío y se
obtienen 4,1 gramos, que equivalen a 11,8 moles, de éster
(rendimiento 80%) en la forma de un aceite, pureza por cromatografía
HPLC mayor de 99%, exceso enantiomérico del 98%.
\newpage
Ejemplo
7
Comparativo
Se repite el Ejemplo 2 pero utilizando
trietilamina como base. Se analiza la mezcla obtenida después de la
reacción para evaluar el exceso enantiomérico, que resulta igual a
80%.
Ejemplo
8
Comparativo
Se repite el Ejemplo 2 pero utilizando
diisopropiletilamina como base. Se analiza la mezcla obtenida
después de la reacción para evaluar el exceso enantiomérico, que
resulta igual a 76%.
Ejemplo
9
Comparativo
Se repite el Ejemplo 2 pero utilizando como base
N-metilmorfolina. La mezcla obtenida después de la
reacción se analiza para evaluar el exceso enantiomérico, que
resulta igual a 56%.
Claims (2)
1. Ester 4-nitroxibutílico del
ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)propanoico
que tiene un exceso enantiomérico de la forma (S) más alto o igual a
97%.
2. Ester 4-nitroxibutílico del
ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-neftil)propanoico
que tiene un exceso enantiomérico de la forma (S) más alto o igual a
98%.
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