ES2226297T3 - Procedimdiento e intermediarios de hydantoina para la sintesis de secretagogos de la hormona del crecimiento. - Google Patents
Procedimdiento e intermediarios de hydantoina para la sintesis de secretagogos de la hormona del crecimiento.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I **(Fórmula)** en la que R1 es -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, (CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)tA1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC (O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -alquilo(C1-C10), -(CH2)q-A1, -(CH2)q-cicloalquilo(C3-C7), -(CH2)q-Y1-alquilo(C1-C6), -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 ó -(CH2)q-Y1-(CH2)t-cicloalquilo(C3-C7); en la que en la definición de R1 los grupos alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con alquilo(C1C4), hidroxi, alcoxi(C1-C4), carboxilo, -CONH2, -S(O)malquilo(C1-C6), éster de -CO2alquilo(C1-C4), 1H-tetrazol-5-ilo ó 1, 2 ó 3 grupos fluoro; Y1 es O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, =-C~C-. -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, OC(O)N(X6)-0 OC(O); q es 1, 2, 3 ó 4; t es 0, 1, 2 ó 3; dicho grupo (CH2)q y grupo (CH2)t en la definición de R1 están sustituidos opcionalmente de forma independiente con hidroxi, alcoxi(C1-C4), carboxilo, -CONH2, -S(O)malquilo(C1-C6), éster de -CO2alquilo(C1-C4), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 grupos fluoro o 1 ó 2 grupos alquilo(C1-C4); y R2 es hidrógeno, alquilo(C1-C8), -alquil(C0-C3)-cicloalquilo(C3-C8), -alquil (C1-C4)-A1 o A1; donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R1 están sustituidos opcionalmente con hidroxi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)malquilo(C1-C6), -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN ó 1, 2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente; A1 se selecciona independientemente cuando está presente del grupo constituido por cicloalquenilo(C5-C7), fenilo, un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado, opcionalmente con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, opcionalmente con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado en un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado, opcionalmente con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno; A1 cuando está presente está sustituido opcionalmente de forma independiente, en uno u opcionalmente ambos anillos si A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada sustituyente de forma independiente del grupo constituido por F, CI, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, oxo, alquilo(C1-C6), nitro, ciano, bencilo, -S(O)malquilo(C1-C6), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-fenilo, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, de manera que si A1 está opcionalmente sustituido con metilendioxi entonces sólo puede sustituirse con un metilendioxi.
Description
Procedimiento e intermediarios de hydantoina para
la síntesis de secretagogos de la hormona del crecimiento.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
preparar un compuesto de Fórmula I,
en la que R^{1}, R^{2}, y Pt
son como se define a continuación, los cuales se pueden usar para
preparar determinados secretagogos de la somatotropina de la
siguiente Fórmula II. Esta invención también se refiere a los
procedimientos para preparar dichos secretagogos de la
somatotropina.
Los compuestos de Fórmula II en los que R^{1} y
R^{2} son como se definen a continuación y son potentes
secretagogos de la somatotropina. Estos compuestos y su preparación
se han descrito en la Solicitud provisional de Patente de los
Estados Unidos nº 60/050.764.
Esta invención se refiere a un procedimiento,
designado como procedimiento F, para preparar un compuesto de
Fórmula I,
en la
que
R^{1} es
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A1,
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-
A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{q}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1} ó -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{q}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1} ó -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
donde en la definición de R^{1} los grupos
alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster de -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}),
1H-tetrazol-5-ilo ó
1, 2 ó 3 grupos fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m},
-C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-.
-N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o
-OC(O)-;
q es 1, 2, 3 ó 4;
t es 0,1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y grupo
(CH_{2})_{t} en la definición de R^{1} están
sustituidos opcionalmente de forma independiente con hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster de -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}),
1H-tetrazol-5-ilo,
1, 2 ó 3 grupos fluoro ó 1 ó 2 grupos
alquilo(C_{1}-C_{4}); y
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-alquil (C_{1}-C_{4})-A^{1} o
A^{1};
donde los grupos alquilo y los grupos
cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos
opcionalmente con hidroxi, -C(O)OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})(X^{6}),
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN ó 1,
2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente;
A^{1} se selecciona independientemente cuando
está presente del grupo constituido por
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo, un
anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente
saturado o completamente insaturado, opcionalmente con 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido
por oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico
constituido por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado,
completamente insaturado o completamente saturado, opcionalmente con
1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo
constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado en un anillo
de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, opcionalmente con 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1} cuando está presente está sustituido
opcionalmente de forma independiente, en uno u opcionalmente ambos
anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres
sustituyentes, seleccionado cada sustituyente de forma independiente
del grupo constituido por F, CI, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H,
CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-C(O)OX^{6}, oxo,
alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano,
bencilo,
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
1H-tetrazol-5-ilo,
fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi,
-N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})C(O)X^{6}),
-S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})S(O)_{2}-fenilo,
-N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12},
-NX^{6}S(O)_{2}X^{12},
-NX^{6}CONX^{11}X^{12},
-NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12},
-NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y
tetrazolilo, de manera que si A^{1} está opcionalmente sustituido
con metilendioxi entonces sólo puede sustituirse con un
metilendioxi;
donde X^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido definido para X^{11} está sustituido opcionalmente de
forma independiente con fenilo, fenoxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}) ó 1 a 3 grupos
(C_{1}-C_{6})alcoxi;
X^{12} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo,
imidazolilo, furilo o tienilo, de manera que cuando X^{12} no es
hidrógeno, el grupo X^{12} está opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y
CF_{3};
o X^{11} y X^{12} se toman juntos para formar
-(CH2)_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O,
S(O)_{m} ó N(X^{2});
X^{6} es independientemente para cada caso
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido,
alquilo(C_{2}-C_{6}) halogenado,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
halogenado, donde, en la definición de X^{6}, el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido está opcionalmente mono- o
di-sustituido de forma independiente con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
CONH_{2},
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster de carboxilato de
alquilo(C_{1}-C_{4}) o
1H-tetrazol-5-ilo; o
cuando hay dos grupos X^{6} en un átomo y ambos X^{6} son
independientemente alquilo(C_{1}-C_{6}),
los dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
pueden estar unidos opcionalmente y, junto con el átomo al que se
ligan los dos grupos X^{6} grupos, formar un anillo de 4 a 9
miembros, opcionalmente con oxígeno, azufre o NX^{7} como un
miembro del anillo;
r cuando está presente es independientemente 1, 2
ó 3;
X^{2} es independientemente para cada caso
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido o
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido, donde en la definición de X^{2}, el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido están sustituidos opcionalmente con
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1 a 5 grupos halo ó 1 a 3 grupos
OX^{3};
X^{3} es independientemente cuando está
presente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
X^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido
opcionalmente con hidroxi;
m es independientemente para cada caso 0,1 ó
2;
de manera que X^{6} y X^{12} no pueden ser
hidrógeno cuando se unen a C(O) ó S(O)_{2} en
la forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12},
S(O)_{2}X^{6} ó S(O)_{2}X^{12};
y
Pt es un grupo protector de amina;
que comprende la reacción de un compuesto de
Fórmula III,
en la que Pt y R^{2} son como se
ha definido anteriormente en la
memoria,
con un agente de alquilación de fórmula
R^{1}-Z, en el que R^{1} es como se ha definido
anteriormente y Z es un grupo saliente, en presencia de una base
adecuada y un disolvente inerte para la reacción.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento F, denominado Procedimiento G, comprende el
procedimiento en el que R^{1} es
-(CH_{2})_{q}-A^{1} o
alquilo(C_{1}-C_{7}); y R^{2} es
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) ó
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
donde en la definición de R^{2} los grupos alquilo y los grupos
cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1, 2 ó 3 átomos de
flúor y en el que Pt es terc-butiloxicarbonilo.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento G, denominado Procedimiento H, comprende el
procedimiento en el que Z, en dicho agente de alquilación, es
p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o halo; dicha
base es una bis(trimetilsilil)amida de un metal
alcalino o un alcóxido alcalino; y dicho disolvente inerte para la
reacción es N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
tolueno, isopropiléter, MTBE o una mezcla de éstos.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento H, denominado Procedimiento I, comprende el
procedimiento en el que R^{1} es
-CH_{2}-A^{1}, Z es CI, Br o I, R^{2} es
hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos fluoro.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento I, denominado Procedimiento J, comprende el
procedimiento en el que A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo,
sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, estando cada
sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido
por F, CI, CH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y R^{2} es
metilo, etilo ó 2,2,2-trifluoroetilo.
Un procedimiento especialmente preferido dentro
del Procedimiento J es el procedimiento en el que R^{1} es
piridin-2-ilmetilo o bencilo, en el
que dicho bencilo está sustituido opcionalmente hasta con dos
fluoro, cloro o trifluorometilo; y R^{2} es metilo.
Un procedimiento especialmente preferido dentro
del Procedimiento J es el procedimiento en el que R^{1} es
piridin-2-ilmetilo o bencilo, en el
que dicho bencilo está sustituido opcionalmente hasta con dos
fluoro, cloro o trifluorometilo; y R^{2} es etilo.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento, denominado Procedimiento P, para preparar un
compuesto de Fórmula XIII,
que
comprende:
(a) la reacción del éster 1-terc-butílico
éster
3-alquílico(C_{1}-C_{4})
del ácido
piperazin-1,3-dicarboxílico con un
equivalente carbonilo y 2,2,2-trifluoroetilamina en
presencia de un disolvente inerte para la reacción, para formar el
compuesto de Fórmula XIV.
(b) la reacción de dicho compuesto de Fórmula XIV
con 2-picolil-Z^{1}, en el que
Z^{1} es halo, metanosulfoniloxi o
p-toluensulfoniloxi, en presencia de una base y un
disolvente inerte para la reacción, para formar el compuesto de
Fórmula XV,
(c) la reacción de dicho compuesto de Fórmula XV
con un ácido en presencia de un disolvente inerte para la
reacción.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento P, denominado Procedimiento Q, comprende el
procedimiento en el que en la etapa (a), dicho equivalente carbonilo
es N,N'-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno o
trifosgeno y dicho disolvente inerte para la reacción es el cloruro
de metileno; en la etapa (b), dicho agente de alquilación es el
cloruro de 2-picolilo, dicha base es la
bis(trimetilsilil)amida potásica, la
bis(trimetilsilil)amida sódica, una amida sódica, una
amida potásica, un alcóxido(C_{1}-C_{4})
sódico o un alcóxido(C_{1}-C_{4})
potásico y dicho disolvente inerte para la reacción es una mezcla de
tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida; y en la
etapa (c), dicho ácido es el ácido metanosulfónico y dicho
disolvente inerte para la reacción es el cloruro de metileno.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento Q es el procedimiento en el que en la etapa (a), dicho
equivalente carbonilo es N,N'-carbonildiimidazol; y
en la etapa (b), dicha base es la
bis(trimetilsilil)amida potásica.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento, denominado Procedimiento R, para preparar un
compuesto de Fórmula VI,
que
comprende
(a) la reacción de un compuesto de Fórmula
IV,
en el que Pt es un grupo protector
de amina y R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{4}),
con un equivalente carbonilo y
CF_{3}CH_{2}NH_{2} en un disolvente inerte para la reacción
para formar un compuesto de Fórmula VII,
en el que Pt es como se ha definido
antes en la presente
memoria;
(b) la reacción de dicho compuesto de Fórmula VII
con 2-picolil-Z^{1}, en el que
Z^{1} es halo, metanosulfoniloxi o
p-toluensulfoniloxi, en presencia de una base y un
disolvente inerte para la reacción a una temperatura desde
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC durante desde
aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas para formar un
compuesto de Fórmula VIII,
en el que Pt es como se ha definido
antes;
(c) la reacción de dicho compuesto de Fórmula
VIII con un ácido adecuado en un disolvente inerte para la reacción
a una temperatura desde aproximadamente -30ºC a aproximadamente 25ºC
durante desde aproximadamente una hora a aproximadamente 10 horas
para formar un compuesto de Fórmula IX,
d) la resolución de dicho compuesto
de Fórmula IX con ácido D-tartárico en un disolvente
inerte para la reacción para formar la sal
D-tartrato de un compuesto de Fórmula
X,
(e) la reacción de dicha sal
D-tartrato de un compuesto de Fórmula X con un
compuesto de Fórmula XI,
en el que Boc es
terc-butiloxicarbonilo, un reactivo de acoplamiento peptídico
y una base en un disolvente inerte para la reacción para formar un
compuesto de Fórmula
XII,
(f) la reacción de dicho compuesto de Fórmula XII
en condiciones estándar de eliminación del grupo
t-butiloxicarbonilo para formar un compuesto de
Fórmula VI,
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento R, denominado Procedimiento S, es el procedimiento en
el que:
en la etapa (a), dicho equivalente carbonilo es
N,N'-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno o
trifosgeno;
en la etapa (b), dicha base es
bis(trimetilsilil)amida potásica,
bis(trimetilsilil)amida sódica, amida sódica, amida
potásica, alcóxido(C_{1}-C_{4}) sódico o
alcóxido(C_{1}-C_{4}) potásico y
en la etapa (e), dicho reactivo de acoplamiento
peptídico es EEDQ, EDC, DCC o el anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico;
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento S, denominado Procedimiento T, es el procedimiento en
el que:
en la etapa (a), dicho equivalente carbonilo es
N,N'-carbonildiimidazol y dicho disolvente inerte
para la reacción es el cloruro de metileno;
en la etapa (b), dicha base es la
bis(trimetilsilil)amida potásica, la
bis(trimetilsilil)amida sódica y dicho disolvente
inerte para la reacción es la N,N-dimetilformamida,
el tolueno, el tetrahidrofurano o una mezcla de éstos;
en la etapa (c), dicho ácido es el ácido
metanosulfónico y dicho disolvente inerte para la reacción es el
cloruro de metileno;
en la etapa (d), dicho disolvente inerte para la
reacción es una mezcla de acetona y agua;
en la etapa (e), dicho reactivo de acoplamiento
peptídico es el anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico, dicha base es la trietilamina y
dicho disolvente inerte para la reacción es el acetato de etilo;
y
en la etapa (f), dichas condiciones estándar de
eliminación del grupo t-butiloxicarbonilo
comprenden el uso del ácido clorhídrico en metanol.
Esta invención se refiere particularmente a un
procedimiento del Procedimiento T en el que se prepara la
2-amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifIuoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
La preparación de los compuestos intermedios de
Fórmula I de esta invención se puede llevar a cabo fácilmente como
se expone a continuación. A continuación también se explican en
detalle los procedimientos de esta invención, por ejemplo, para
preparar los compuestos de Fórmula I, II y VI.
En las fórmulas estructurales descritas a lo
largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, los
siguiente términos tienen los significados indicados a menos que se
establezca expresamente otra cosa:
Se pretende que los grupos alquilo incluyan
grupos alquilo de la longitud designada tanto en configuración
lineal como ramificada, que pueden contener opcionalmente uno o más
dobles o triples enlaces. Los ejemplos de tales grupos alquilo son
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo,
butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, alilo,
etinilo, propenilo, butadienilo, hexenilo y similares.
Cuando la definición de
alquilo-C_{0} tiene lugar en la definición, se
refiere a un único enlace covalente.
Se pretende que los grupos alcoxi especificados
antes incluyan aquellos grupos alcoxi de longitud designada tanto en
configuración lineal como ramificada, que pueden contener
opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces. Los ejemplos de
tales grupos alcoxi grupos son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi,
isohexoxi, aliloxi, 2-propiniloxi, isobuteniloxi,
hexeniloxi y similares.
El término "halógeno" o "halo" pretende
incluir los átomos halógenos flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) y
yodo (I).
El término "alquilo halogenado" pretende
incluir un grupo alquilo como el definido antes, sustituido por uno
o más átomos halógenos como los definidos antes.
El término "cicloalquilo halogenado"
pretende incluir un grupo cicloalquilo, sustituido por uno o más
átomos halógenos como los definidos antes.
El término "arilo" pretende incluir fenilo,
naftilo, anillos aromáticos de 5 miembros con uno a cuatro
heteroátomos, anillos aromáticos de 6 miembros con uno a cuatro
heteroátomos y anillos bicíclicos condensados de 5 y/o 6 miembros
con uno a cuatro heteroátomos de nitrógeno, azufre o oxígeno. Los
ejemplos de tales anillos aromáticos heterocíclicos son piridina,
tiofeno, furano, benzotiofeno, tetrazol, indol,
N-metilindol, dihidroindol, indazol,
N-formilindol, bencimidazol, tiazol, pirimidina y
tiadiazol.
La expresión "equivalente carbonilo" se
refiere a un compuesto que contiene dos grupos salientes unidos
directamente al resto carbonilo. Cuando un equivalente carbonilo
reacciona con dos nucleófilos, dicho nucleófilos desplazan a ambos
grupos salientes dando lugar a la inserción de un grupo carbonilo
entre los dos nucleófilos. Los equivalentes carbonilo preferidos
incluyen carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno y trifosgeno. Un
equivalente carbonilo particularmente preferido es el
carbonildiimidazol.
La expresión "isocianato preformado" se
refiere a un isocianato que se usa como reactivo a distinción de un
isocianato que se forma in situ. Un ejemplo de un isocianato
preformado es el isocianato de metilo.
En esta memoria descriptiva se usan las
siguientes abreviaturas con los siguientes significados:
| Boc | t-Butiloxicarbonilo |
| CBZ | Benciloxicarbonilo |
| CDI | N,N'-Carbonildiimidazol |
| DCC | Diciclohexilcarbodiimida |
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| EEDQ | 2-Etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina |
| EDC | Clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida |
| EM | Espectro de masas |
| EtOAc | Acetato de etilo |
| FMOC | 9-Fluorenilmetoxicarbonilo |
| Hex | Hexano |
| HPLC | Cromatografía líquida de alta resolución |
| Hz | Hercio |
| KHMDS | Bis(trimetilsilil)amida potásica |
| MHz | Megahercio |
| MTBE | terc-Butil metiléter |
| PPAA | Anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico |
| RMN | Resonancia magnética nuclear |
| THF | Tetrahidrofurano |
Determinados términos anteriormente definidos
pueden tener lugar más de una vez en las diversas fórmulas
estructurales expuestas en la presente memoria. En cada caso, tales
términos estarán definidos independientemente de cualquier otro.
El procedimiento de la presente invención se
lleva a cabo fácilmente como se describe a continuación.
Esquema
1
Según el Esquema 1, los compuestos de Fórmula III
en los que Pt es un grupo protector de amina y R^{2} es como se ha
definido antes, se pueden preparar a partir de los ésteres de
piperazin-2-carboxilato de Fórmula
1-1 en los que R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{4}). Por ejemplo, el
piperazin-2-carboxilato de etilo se
protege en condiciones estándar bien conocidas para aquellos
expertos en la técnica con un grupo protector de amina adecuado para
proporcionar el compuesto de Fórmula IV en el que R^{3} es etilo,
que reacciona con un isocianato preformado o una amina de Fórmula
R^{2}-NH_{2} y un equivalente carbonilo tal como
el carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno o trifosgeno para
proporcionar el compuesto de Fórmula III.
Según el Esquema 1 se puede usar cualquier grupo
protector de amina conocido para aquellos expertos en la técnica de
la química de los péptidos para proteger la posición 4 del anillo de
piperazina. Entre los grupos protectores, se usa preferiblemente Boc
por su estabilidad frente a posteriores reacciones secundarias. Por
ejemplo, la protección del grupo 4-amino del
piperazin-2-carboxilato de etilo con
Boc se puede realizar de acuerdo con los procedimientos bien
conocidos para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el
piperazin-2-carboxilato de etilo
reacciona con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de
una base tal como la trietilamina, la
4-dimetilaminopiridina, la diisopropiletilamina, el
hidróxido potásico o el hidróxido sódico. Esta reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC durante desde aproximadamente una hora a
aproximadamente 24 horas. La protección de la amina se realiza
preferiblemente a 0ºC en cloruro de metileno.
El compuesto de Fórmula IV reacciona con una
amina de Fórmula R^{2}-NH_{2} y un equivalente
carbonilo en presencia de una amina terciaria adecuada en un
disolvente inerte para la reacción a una temperatura desde
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC durante desde
aproximadamente una hora a aproximadamente 72 horas. Un disolvente
inerte adecuado para la reacción es el cloruro de metileno. Los
equivalentes de carbonilo incluyen carbonildiimidazol, fosgeno,
difosgeno y trifosgeno. El carbonildiimidazol se prefiere
particularmente. Las aminas terciarias adecuadas incluyen la
trietilamina y la diisopropiletilamina. Se prefiere particularmente
la trietilamina. El compuesto de Fórmula IV también puede reaccionar
con un isocianato, tal como el isocianato de metilo en un disolvente
inerte para la reacción desde aproximadamente la temperatura
ambiente hasta aproximadamente 60ºC. Un disolvente adecuado es la
acetona a reflujo.
Esquema
2
Según el Esquema 2, los compuestos intermedios de
Fórmula I se preparan a partir de compuestos de Fórmula III. Por
ejemplo, un compuesto de Fórmula III reacciona con un agente de
alquilación de fórmula R^{1}-Z en el que R^{1}
es como se ha definido antes y Z es un grupo saliente adecuado en
presencia de una base adecuada para dar el compuesto de Fórmula I.
Los grupos salientes adecuados incluyen metanosulfoniloxi,
p-toluensulfoniloxi y halo. En una ruta
particularmente preferida, R^{1}-Z es el cloruro
de 2-picolilo. Las bases adecuadas incluyen amidas
alcalinas y alcóxidos(C_{1}-C_{4})
alcalinos tales como el etóxido sódico, el metóxido sódico, el
t-butóxido potásico, la
bis(trimetilsilil)amida de litio, la
bis(trimetilsilil)amida sódica o la
bis(trimetilsilil)amida potásica. La reacción de
alquilación se realiza en un disolvente inerte para la reacción tal
como la N,N-dimetilformamida, el tetrahidrofurano,
el dietiléter, el tolueno y similares. La reacción se lleva a cabo
de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC durante
aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas. Cuando el
agente de alquilación contienen un átomo de nitrógeno en el anillo,
tal como el cloruro de 2-picolilo, se prefiere usar
la forma de base libre del agente de alquilación.
Después de completarse la alquilación, se elimina
el grupo protector de amina (Pt) del compuesto de Fórmula I mediante
la realización de procedimientos de desprotección bien conocidos
para aquellos expertos en la técnica. Cuando Pt es CBZ, por ejemplo,
el grupo CBZ se elimina por hidrogenación sobre un catalizador. A la
mezcla de hidrogenación se puede añadir un ácido tal como el ácido
clorhídrico o el ácido trifluoroacético para asegurar una completa
reacción. En la eliminación de los grupos CBZ se prefiere el uso de
un catalizador de paladio.
De forma alternativa, cuando Pt es Boc, que es el
grupo protector preferido, la persona experta puede tratar el
compuesto de Fórmula I con un ácido para llevar a cabo la
desprotección. Los ácidos preferidos para tales desprotecciones
incluyen el ácido trifluoroacético, el ácido metanosulfónico y el
ácido clorhídrico diluido. Se prefiere particularmente desproteger
la presente amina protegida con Boc mediante el tratamiento del
compuesto de Fórmula III con ácido metanosulfónico en un disolvente
polar tal como el metanol, el etanol y el diclorometano a una
temperatura desde aproximadamente -30ºC a aproximadamente 25ºC
durante aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de Fórmula V preparados de este
modo se obtienen en forma racémica. Se puede realizar la resolución
óptica de los compuestos de Fórmula V para conseguir los compuestos
de Fórmula X, según los procedimientos expuestos en el Esquema
3.
Esquema
3
Según el Esquema 3, se resuelve un compuesto de
Fórmula V en su enantiómero separado ópticamente activo de Fórmula X
por el tratamiento de un compuesto de Fórmula V con ácido
D-tartárico en un sistema adecuado de disolventes
mezclados que comprende un disolvente orgánico polar y agua (por
ejemplo, cetona/agua tal como acetona/agua o alcohol/agua tal como
metanol/agua). Los diastereómeros resultantes se separan por
procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la
técnica.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Según el Esquema 4, un compuesto de Fórmula X se
condensa con un compuesto de Fórmula XIV para proporcionar un
compuesto de Fórmula XV. Esta condensación se realiza en presencia
de un reactivo de acoplamiento peptídico adecuado tal como EEDQ,
EDC, DCC o PPAA y una base tal como la trietilamina o la
diisopropiletilamina, en un disolvente inerte para la reacción a una
temperatura de aproximadamente -55ºC a aproximadamente 0ºC durante
aproximadamente noventa minutos a aproximadamente ocho horas. El
disolvente inerte preferido para las reacciones incluye acetato de
etilo, tetrahidrofurano y cloruro de metileno. El acetato de etilo
se prefiere particularmente. El PPAA es un reactivo de acoplamiento
peptídico particularmente preferido. Una base particularmente
preferida es la trietilamina. Típicamente, el grupo protector (P) en
el compuesto de Fórmula XIV es Boc, que se elimina como se expuso
anteriormente o según otros procedimientos bien conocidos para
aquellos expertos en la técnica tales como aquellos procedimientos
expuestos en Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene and
Wuts, editores, (John Wiley & Sons, Nueva York, 1991).
En esta condensación se puede usar el compuesto
de Fórmula X en su forma de base libre. La forma de base libre del
compuesto de Fórmula X se puede formar por tratamiento de un
compuesto de Fórmula X con hidróxido de amonio o bicarbonato sódico
acuoso.
Esquema
5
Como se ilustra en el Esquema 5, se puede
preparar un intermedio éter de Fórmula 5-2 por el
tratamiento de un aminoácido de Fórmula 5-1, en el
que Pt es un grupo protector adecuado, con una base tal como el
carbonato potásico o el hidruro sódico seguido de mesilato de
bencilo, tosilato de bencilo o un haluro de bencilo, tal como el
bromuro de bencilo, en un disolvente adecuado tal como el DMF o el
THF. La desprotección de la amina transforma 5-2 en
5-3.
Esquema
6
Como se ilustra en Esquema 6, los intermedios de
Fórmula 6-2 se pueden preparar por tratamiento de un
ácido de Fórmula 6-1 con hidroxisuccinimida en
presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC en un disolvente
inerte tal como el cloruro de metileno. El tratamiento de
6-2 con un aminoácido de Fórmula 5-3
a aproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente tal como
el DMF en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina o
la trietilamina produce los compuestos de Fórmula XI.
Los
piperazin-2-carboxilatos de
alquilo(C_{1}-C_{4}) se pueden sintetizar
según procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la
técnica tal como el procedimiento expuesto en Synthesis, 1992,
1065-1066. Por ejemplo, el
piperazin-2-carboxilato de etilo se
puede preparar por acoplamiento de
2,3-dibromopropionato de etilo y
N,N'-dibenciletilendiamina de acuerdo con
procedimientos conocidos de alquilación. Esta reacción se realiza
típicamente en presencia de una base tal como la trietilamina, en un
disolvente inerte para la reacción a una temperatura desde
aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente
una hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente en atmósfera de
nitrógeno. Un disolvente particularmente preferido para esta
reacción es el tolueno. Los grupos N-bencilo se
pueden eliminar por hidrogenación para obtener los
piperazin-2-carboxilatos de
alquilo.
De forma alternativa, se pueden preparar los
piperazin-2-carboxilatos de
alquilo(C_{1}-C_{4}) mediante la
esterificación del ácido
piperazin-2-carboxílico con etanol
en presencia de un catalizador ácido apropiado tal como el ácido
sulfúrico, el cloruro de hidrógeno o el ácido
p-toluensulfónico dando lugar a la formación del
piperazin-2-carboxilato de etilo
(por ejemplo, M. D. Armstrong et al., J. Am. Chem. Soc.,
77:6049-6051; (1955)).
Todos los compuestos de Fórmula II preparados por
los procedimientos de la presente invención tienen al menos dos
centros asimétricos, distinguidos por los enlaces con forma de cuña
en la fórmula estructural. Dependiendo de la naturaleza de los
diversos sustituyentes de la molécula pueden estar presentes en la
molécula más centros asimétricos. Cada dicho centro asimétrico
producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos estos
isómeros ópticos, en forma separada, pura de isómeros ópticos
parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas
diastereoméricas de éstos, se incluyan en los compuestos
representados por la Fórmula II.
Los compuestos de Fórmula II y VI preparados por
los procedimientos de esta invención se aislan generalmente en forma
de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tales
como las sales derivadas del uso de ácidos orgánicos e inorgánicos.
Los ejemplos de tales ácidos son clorhídrico, nítrico, sulfúrico,
fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico,
succínico, D-tartárico, L-tartárico,
malónico, metanosulfónico y similares. Además, determinados
compuestos que contienen una función acídica, tal como un carboxi,
se pueden aislar en forma de su sal inorgánica en el que el
contraión se puede seleccionar de sodio, potasio, litio, calcio,
magnesio y similares, así como de bases orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables se forman
al tomar aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de Fórmula II
y ponerlo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del
correspondiente ácido apropiado de la sal que se desea. El
tratamiento y el aislamiento de la sal resultante se conocen bien
para aquellos expertos habituales en la técnica.
Como se describe en la Solicitud Internacional
cedida normalmente al número PCT/IB98/00873, los secretagogos de la
somatotropina de Fórmula II preparados por los procedimientos de
esta invención son útiles in vitro como únicas herramientas
para comprender cómo se regula la secreción de somatotropina a nivel
hipofisario. De por sí, los compuestos de Fórmula II son útiles para
todas las utilidades expuestas en ese documento y se pueden
administrar como se expone en ese documento. Además, se pueden
determinar las dosificaciones de los compuestos de Fórmula II como
se expone en ese documento.
Muchos derivados de aminoácidos protegidos están
disponibles comercialmente, en los que los grupos protectores de
amina son, por ejemplo, grupos Boc, CBZ, FMOC, bencilo o
etoxicarbonilo. Otros derivados de aminoácidos protegidos se pueden
preparar por procedimientos de la bibliografía bien conocidos para
alguien experto en la técnica. Algunas piperazinas y piperidinas
sustituidas están disponibles comercialmente, y otras muchas
piperazinas y piperidinas sustituidas en la posición 4 se conocen en
la bibliografía. Diversas piperidinas y piperazinas heterocíclicas
sustituidas se pueden preparar siguiendo procedimientos de la
bibliografía mediante el uso de intermedios heterocíclicos
derivatizados. De forma alternativa, los anillos heterocíclicos de
tales compuestos se pueden derivatizar por medios estándar que se
conocen bien por aquellos expertos en la técnica, tales como el
acoplamiento con CDI, la hidrogenación de heterociclos aromáticos,
etc.
Muchas de las reacciones de esta invención se
refieren a compuestos que contienen grupos protectores de amina
(Pt), que pueden ser cualquier grupo protector adecuado conocido
para aquellos expertos en la técnica. Los grupos benciloxicarbonilo
se pueden eliminar mediante una serie de procedimientos que incluyen
la hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un
catalizador de paladio o de platino en un disolvente prótico tal
como el metanol. Los catalizadores preferidos son el hidróxido de
paladio sobre carbono o paladio sobre carbono. Se pueden emplear
presiones de hidrógeno de 7-7000 kPa; se prefieren
las presiones de 70 a 480 kPa. De forma alternativa, el grupo
benciloxicarbonilo se puede eliminar por hidrogenación por
transferencia.
La eliminación de los grupos protectores Boc se
puede realizar usando un ácido fuerte tal como el ácido
trifluoroacético, el ácido metanosulfónico o el ácido clorhídrico
con o sin presencia de un codisolvente tal como el diclorometano o
el metanol a una temperatura de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 70ºC, preferiblemente de aproximadamente -5ºC a
aproximadamente 35ºC.
Los grupos bencilo en aminas se pueden eliminar
mediante una serie de procedimientos que incluyen la hidrogenación
catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio
en un disolvente prótico tal como el metanol. Se pueden emplear
presiones de hidrógeno de 7-7000 kPa; se prefieren
las presiones de 70 a 480 kPa. La adición y eliminación de estos y
de otros grupos protectores se discute en detalle en T. Greene en
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva
York, 1981.
Procedimiento general
A
La amina protegida con Boc se disuelve en un
volumen mínimo de etanol y la disolución resultante se enfría a
aproximadamente 0ºC y se añade HCI concentrado (típicamente de
aproximadamente 1 ml a 4 ml por mmol de amina protegida con Boc) y
la mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se
agita de aproximadamente una hora a aproximadamente 2,5 horas (o el
tiempo necesario para la completa desaparición del material de
partida hasta un producto más polar determinado por cromatografía en
capa fina). La disolución resultante o suspensión se concentra y se
coevapora el residuo varias veces con etanol añadido para obtener el
clorhidrato de amina, que se usa sin purificación adicional o se
purifica como se detalla.
Etapa
1
A una disolución agitada de
2,3-dibromopropionato de etilo (142,7 g, 0,549 mol)
en tolueno anhidro (2000 ml) se añadió
N,N'-dibenciletilendiamina (132 g, 0,549 mol),
seguido de trietilamina (110,8 g, 1,098 mol) bajo atmósfera de
N_{2} a 40ºC (inmediatamente se formó un denso precipitado blanco,
por lo que fue necesario una buena agitación). La mezcla se calentó
a 80ºC durante la noche, se enfrió y se filtró. Después se lavó el
filtrado con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a
presión reducida. El residuo oleoso se llevó a la siguiente etapa
sin purificación adicional (la EM-CG muestra un
valor máximo a 6,79) o se purificó por cromatografía en columna
(EtOAc/hexano 1:4). Peso del producto bruto: 169,6 g (91%).
Cualquier impureza presente en el producto se
eliminó tras la granulación en la siguiente Etapa.
Etapa
2
Procedimiento
A
Se disolvió
1,4-dibencilpiperazin-2-carboxilato
de etilo (preparado como se describe en la etapa 1, 33,8 g, 0,1 mol)
en etanol (500 ml) y se hidrogenó sobre Pd 10%-C (10 g) a
temperatura ambiente y una presión de 345 kPa en presencia de 10
equivalentes de ácido acético (60 g) durante la noche. La mezcla se
filtró a través de una malla de Celite® para retirar el catalizador.
Se lavó el catalizador con etanol. El filtrado y los lavados se
mezclaron y se concentraron para dar un jarabe amarillo. Se
añadieron 50 ml de EtOAc y 50 ml de hexanos al jarabe amarillo. La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el sólido
blanco resultante se recogió por filtración para obtener 24 g (88%)
del compuesto del título.
Procedimiento
B
Se añadió Pd al 10%/C (6,0 g) y formato de amonio
anhidro (10,25 g, 162,5 mmol) a una disolución agitada de
1,4-dibencilpiperazin-2-carboxilato
de etilo (preparado como se describe en la etapa 1, 6,929 g, 20,5
mmol) en metanol anhidro (120 ml) bajo atmósfera de N_{2}. La
mezcla resultante se sometió a reflujo bajo atmósfera de N_{2}
durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una malla de Celite®
para retirar el catalizador. Se lavó el catalizador con metanol. El
filtrado se concentró para dar un jarabe amarillo. Se añadieron 3 ml
de AcOH en 20 ml de EtOAc/20 ml de hexanos al jarabe amarillo. El
sólido blanco que precipitó tras la agitación se recogió por
filtración para obtener 4,85 g (86%) del compuesto del título.
Etapa
3
Se añadió lentamente una disolución de
di-terc-butil-dicarbonato (40,72 g, 0,186
mol) en CH_{2}CI_{2} (250 ml) a una mezcla de
piperazin-2-carboxilato de etilo
(preparado según el procedimiento descrito en la Etapa 2, 48,69 g,
0,178 mol) y trietilamina (89,74 g, 0,889 mol) en CH_{2}CI_{2}
(600 ml) a 0ºC con buena agitación. La mezcla se agitó durante la
noche. Después se lavó la mezcla de reacción con H_{2}O, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 43,22 g de producto bruto
(94%). El producto se llevó a la siguiente etapa sin ninguna
purificación.
Etapa
4
Se añadió trietilamina (47,60 g, 0,47 mol) a una
suspensión de N,N'-carbonildiimidazol (65,38 g,
0,403 mol) y
2,2,2-trifluoroetilamina-HCI (63,75
g, 0,47 mol) en CH_{2}CI_{2} (800 ml). La mezcla se agitó
durante el fin de semana. A la disolución se añadió el éster
1-terc-butílico éster 3-etílico del ácido
piperazin-1,3-dicarboxílico
(preparado como se describe en la etapa 3, 43,22 g, 0,168 mol) en
CH_{2}CI_{2} (350 ml) y la disolución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 días. La disolución se diluyó con 250
ml de H_{2}O y se extrajo con CH_{2}CI_{2} (3 x 350 ml). El
producto se purificó por granulación en hexano para obtener 57,80 g
(100%) del compuesto del título.
Etapa
5
En material de vidrio secado en llama, se
disolvió el éster terc-butílico del ácido
1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carboxílico
(preparado como se describe en la etapa 4, 10,11 g, 30 mmol) en 150
ml de DMF/30 ml de THF y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a
gota bis(trimetilsilil)amida potásica (KHMDS,
disolución 0,5 M, 90 ml, 45 mmol) y se dejó en agitación durante 1 h
a -78ºC. En un material de vidrio separado, reaccionó cloruro de
2-picolilo-HCI (14,76 g, 90 mmol)
con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml), se
extrajo con CH_{2}CI_{2} (3x150 ml), se secó con MgSO_{4}, se
evaporó y se añadieron 50 ml de THF anhidro con algunos filtros
moleculares.
La disolución resultante de cloruro de
2-picolilo de base libre se añadió a la mezcla de
reacción a -78ºC a través de una jeringa y se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente durante la noche. El tolueno y el THF se
evaporaron y la disolución de DMF resultante se repartió con 150 ml
de H_{2}O/150 ml de IPE. Se añadieron
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (7,3 g,
65 mmol) y K_{2}CO_{3} (12 g, 90 mmol) a la disolución y la
disolución se agitó durante una hora para retirar el exceso de
cloruro de 2-picolilo. Los disolventes orgánicos se
separaron y se retiraron por evaporación para dar 11,45 g (89%) del
compuesto del título esencialmente puro.
Etapa
6
Se añadió MeSO_{3}H (2,14 g, 22 mmol) a una
disolución del éster terc-butílico del ácido
1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carboxílico
(preparado como se describe en la etapa 5, 1,89 g, 4,4 mmol) en
CH_{2}CI_{2} (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. Se añadió trietilamina (2,45
g, 24,2 mmol) a la disolución. La fase orgánica se lavó con 100 ml
de H_{2}O, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para
dar 1,4 g del compuesto del título en forma de aceite de color
amarillo (97%). El aceite solidificó tras la granulación en hexano o
tras enfriamiento.
Etapa
7
Se añadió ácido D-tartárico
(48,46 g, 0,325 mol) a una disolución de
8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-1,3-diona
(preparado conforme al procedimiento descrito en la etapa 6, 106 g,
0,325 mol) en acetona (2120 ml) y agua (212 ml). Se formó un
precipitado blanco y se granuló durante 3 horas. Los sólidos se
recogieron por filtración por aspiración y se lavaron con acetona.
Los sólidos mojados en disolvente se introdujeron en acetona (1000
ml) y se agitaron a 56ºC durante la noche. Los sólidos se recogieron
por filtración por aspiración a la mañana siguiente y se secaron
para dar 56 g del compuesto quiral del título en forma de sal
D-tartrato (rendimiento del 73% del teórico). La
HPLC quiral mostró una pureza óptica de 98:2.
La sal tartrato se convirtió en base libre por
agitación con una disolución saturada de NaHCO_{3} en EtOAc, y el
rendimiento fue del 96%.
Etapa
8
Se añadió trietilamina (17 ml, 122 mmol) a una
disolución del compuesto del título de la etapa 7 (10,0 g, 30,5
mmol) y el compuesto del título de la Preparación Dos (13,9 g, 36,6
mmol) en acetato de etilo a 0ºC, seguido por la adición lenta de una
disolución al 50% de anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico en acetato de etilo (18,1 ml,
30,5 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente. Tras aproximadamente 15 horas, la reacción se extrajo a
partir de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico con
acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua
y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a vacío, y el
producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
utilizando de 0% a 1% a 5% de metanol en cloroformo como eluyente,
para proporcionar el compuesto del título (19,5 g, 92%) en forma de
espuma incolora.
Etapa
9
El compuesto del título de la etapa 8 (17,5 g,
25,3 mmol) se desprotegió de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Procedimiento General A para proporcionar un sólido incoloro.
El producto se trituró con dietiléter para dar el compuesto del
título. (13,6 g, 90%): EM +APcI (M+H)^{+} 591.
\newpage
Preparación
uno
Una disolución agitada de
N-hidroxisuccinimida (112 g, 0,973 mol),
N-t-butoxicarbonil-\alpha-metilalanina
(197 g, 0,969 mol) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(186 g, 0,970 mol) en diclorometano anhidro (1,4 l) se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas en atmósfera
de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó tres veces, cada vez con
una disolución saturada de bicarbonato sódico y luego con salmuera.
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título de la
Preparación Uno en forma de sólido blanco (256 g, 88%): PBMS
(M+18)^{+} 318; ^{1}H RMN = 250 MHz (CDCI_{3}) \delta
:4,91 (NH, sa, 1H), 2,84 (-CO(CH_{2})_{2}CO-, s,
4H), 1,67 (Me, s, 6H), 1,48 (BOC, s, 9H).
Preparación
dos
Se añadió lentamente trietilamina (223 ml, 1,60
mol) a temperatura ambiente a una disolución de
D-O-bencilserina (106 g, 0,532 mol)
y del compuesto del título de la Preparación Uno (160 g, 0,532 mol)
en agua/dioxano (250/1000 ml). La reacción se calentó a
aproximadamente 50ºC y se agitó durante aproximadamente 15 horas en
atmósfera de nitrógeno. Después se retiró el disolvente a vacío, se
añadió acetato de etilo, y la mezcla agitada se acidificó con una
disolución acuosa al 10% de HCI hasta un pH 2-3. La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró
a vacío para proporcionar el compuesto del título de la Preparación
Dos (200 g, 99%): EM -APcI (M-1)^{-} 379;
^{1}H RMN = 300 MHz (metanol-d_{4}) \delta
:7,69 (NH, d, 1H), 7,32 (F, m, 5H), 4,60 (CHCO_{2}H, m, 1H), 4,51
(CH_{2}F, s, 2H), 3,81 (CH_{2}OBz, m, 2H), 1,41 (Me, s, 6H),
1,40 (BOC, s, 9H).
Claims (15)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
Fórmula I,
en la
que
R^{1} es
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A1,
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-
A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{q}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1} ó -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{q}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1} ó -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en la que en la definición de R^{1} los grupos
alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster de -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}),
1H-tetrazol-5-ilo ó
1, 2 ó 3 grupos fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m},
-C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-.
-N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o
-OC(O)-;
q es 1, 2, 3 ó 4;
t es 0,1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y grupo
(CH_{2})_{t} en la definición de R^{1} están
sustituidos opcionalmente de forma independiente con hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster de -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}),
1H-tetrazol-5-ilo,
1, 2 ó 3 grupos fluoro o 1 ó 2 grupos
alquilo(C_{1}-C_{4}); y
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-alquil (C_{1}-C_{4})-A^{1} o
A^{1};
donde los grupos alquilo y los grupos
cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos
opcionalmente con hidroxi, -C(O)OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})(X^{6}),
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN ó 1,
2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente;
A^{1} se selecciona independientemente cuando
está presente del grupo constituido por
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo, un
anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente
saturado o completamente insaturado, opcionalmente con 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido
por oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico
constituido por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado,
completamente insaturado o completamente saturado, opcionalmente con
1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo
constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado en un anillo
de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, opcionalmente con 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1} cuando está presente está sustituido
opcionalmente de forma independiente, en uno u opcionalmente ambos
anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres
sustituyentes, seleccionado cada sustituyente de forma independiente
del grupo constituido por F, CI, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H,
CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-C(O)OX^{6}, oxo,
alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano,
bencilo,
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
1H-tetrazol-5-ilo,
fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi,
-N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})C(O)X^{6}),
-S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})S(O)_{2}-fenilo,
-N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12},
-NX^{6}S(O)_{2}X^{12},
-NX^{6}CONX^{11}X^{12},
-NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12},
-NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y
tetrazolilo, de manera que si A^{1} está opcionalmente sustituido
con metilendioxi entonces sólo puede sustituirse con un
metilendioxi;
donde X^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido definido para X^{11} está sustituido opcionalmente de
forma independiente con fenilo, fenoxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}) ó 1 a 3 grupos
(C_{1}-C_{6})alcoxi;
X^{12} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo,
imidazolilo, furilo o tienilo, de manera que cuando X^{12} no es
hidrógeno, el grupo X^{12} está opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y
CF_{3};
o X^{11} y X^{12} se toman juntos para formar
-(CH2)_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O,
S(O)_{m} ó N(X^{2});
X^{6} es independientemente cuando está
presente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido,
alquilo(C_{2}-C_{6}) halogenado,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7})opcionalmente
sustituido, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
halogenado, donde, en la definición de X^{6}, el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido está opcionalmente mono- o
di-sustituido de forma independiente con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
CONH_{2},
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster de carboxilato de
alquilo(C_{1}-C_{4}) o
1H-tetrazol-5-ilo; o
cuando hay dos grupos X^{6} en un átomo y ambos X^{6} son
independientemente alquilo(C_{1}-C_{6}),
los dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
pueden estar unidos opcionalmente y, junto con el átomo al que se
ligan los dos grupos X^{6} grupos, formar un anillo de 4 a 9
miembros, opcionalmente con oxígeno, azufre o NX^{7} como un
miembro del anillo;
r cuando está presente es independientemente 1, 2
ó 3;
X^{2} es independientemente cuando está
presente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido o
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido, donde en la definición de X^{2}, el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido están sustituidos opcionalmente con
-S(O)_{m}alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1 a 5 grupos halo o 1 a 3 grupos
OX^{3};
X^{3} es independientemente cuando está
presente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
X^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido
opcionalmente con hidroxi;
m es independientemente cuando está presente 0,1
ó 2;
con la condición de que X^{6} y X^{12} no
pueden ser hidrógeno cuando se unen a C(O) ó
S(O)_{2} en la forma C(O)X^{6},
C(O)X^{12}, S(O)_{2}X^{6} ó
S(O)_{2}X^{12}; y
Pt es un grupo protector de amina;
que comprende hacer reaccionar de un compuesto de
Fórmula III,
en la que Pt y R^{2} son como se
ha definido anteriormente en la presente
memoria,
con un agente de alquilación de fórmula
R^{1}-Z, en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente y Z es un grupo saliente, en presencia de una base
adecuada y un disolvente inerte para la reacción.
2. Un procedimiento de la reivindicación 1 en el
que R^{1} es -(CH_{2})_{q}-A^{1} o
alquilo(C_{1}-C_{7}); y R^{2} es
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) ó
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
donde en la definición de R^{2} los grupos alquilo y los grupos
cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1, 2 ó 3 átomos de
flúor y en el que Pt es terc-butiloxicarbonilo.
3. Un procedimiento de la reivindicación 2 en el
que Z, en dicho agente de alquilación, es
p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o halo; dicha
base es una bis(trimetilsilil)amida de una metal
alcalino o un alcóxido alcalino; y dicho disolvente inerte para la
reacción es N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
tolueno, isopropiléter, MTBE o una mezcla de los mismos.
4. Un procedimiento de la reivindicación 3 en el
que R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, Z es CI, Br o I,
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos fluoro.
5. Un procedimiento de la reivindicación 4 en el
que A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, sustituido
opcionalmente con uno a tres sustituyentes, estando cada
sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido
por F, CI, CH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y R^{2} es
metilo, etilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
6. Un procedimiento de la reivindicación 5 en el
que R^{1} es piridin-2-ilmetilo o
bencilo, en el que dicho bencilo está sustituido opcionalmente hasta
con dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R^{2} es metilo.
7. Un procedimiento de la reivindicación 5 en el
que R^{1} es piridin-2-ilmetilo o
bencilo, en el que dicho bencilo está sustituido opcionalmente hasta
con dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R^{2} es etilo.
8. Un procedimiento de la reivindicación 5 en el
que R^{1} es piridin-2-ilmetilo o
bencilo, en el que dicho bencilo está sustituido opcionalmente hasta
con dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R^{2} es
2,2,2-trifluoroetilo.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de
Fórmula XIII,
que
comprende:
(a) hacer reaccionar éster 1-terc-butílico
éster
3-alquílico(C_{1}-C_{4})
del ácido
piperazin-1,3-dicarboxílico con un
equivalente carbonilo y 2,2,2-trifluoroetilamina en
presencia de un disolvente inerte para la reacción, para formar el
compuesto de Fórmula XIV.
(b) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula
XIV con 2-picolil-Z^{1}, en el que
Z^{1} es halo, metanosulfoniloxi o
p-toluensulfoniloxi, en presencia de una base y un
disolvente inerte para la reacción, para formar el compuesto de
Fórmula XV,
(c) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula
XV con un ácido en presencia de un disolvente inerte para la
reacción.
10. Un procedimiento de la reivindicación 9 en el
que en la etapa (a), dicho equivalente carbonilo es
N,N'-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno o
trifosgeno y dicho disolvente inerte para la reacción es el cloruro
de metileno; en la etapa (b), dicho agente de alquilación es el
cloruro de 2-picolilo, dicha base es la
bis(trimetilsilil)amida potásica, la
bis(trimetilsilil)amida sódica, una amida sódica, una
amida potásica, un alcóxido(C_{1}-C_{4})
sódico o un alcóxido(C_{1}-C_{4})
potásico y dicho disolvente inerte para la reacción es una mezcla de
tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida; y en la
etapa (c), dicho ácido es el ácido metanosulfónico y dicho
disolvente inerte para la reacción es el cloruro de metileno.
11. Un procedimiento de la reivindicación 10 en
el que en la etapa (a), dicho equivalente carbonilo es
N,N'-carbonildiimidazol; y en la etapa (b), dicha
base es la bis(trimetilsilil)amida potásica.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de Fórmula VI,
que
comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Pt es un grupo protector
de amina y R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{4}),
con un equivalente carbonilo y
CF_{3}CH_{2}NH_{2} en un disolvente inerte para la reacción
para formar un compuesto de Fórmula VII,
en la que Pt es como se ha definido
antes en la presente
memoria;
(b) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula
VII con 2-picolil-Z^{1}, en el
que Z^{1} es halo, metanosulfoniloxi o
p-toluensulfoniloxi, en presencia de una base y un
disolvente inerte para la reacción a una temperatura desde
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC durante desde
aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas para formar un
compuesto de Fórmula VIII,
en la que Pt es como se ha definido
antes;
(c) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula
VIII con un ácido adecuado en un disolvente inerte para la reacción
a una temperatura desde aproximadamente -30ºC a aproximadamente 25ºC
durante desde aproximadamente una hora a aproximadamente 10 horas
para formar un compuesto de Fórmula IX,
d) la resolución de dicho compuesto
de Fórmula IX con ácido D-tartárico en un disolvente
inerte para la reacción para formar la sal
D-tartrato de un compuesto de Fórmula
X,
(e) hacer reaccionar dicha sal
D-tartrato de un compuesto de Fórmula X con un
compuesto de Fórmula XI,
en la que Boc es
terc-butiloxicarbonilo, un reactivo de acoplamiento peptídico
y una base en un disolvente inerte para la reacción para formar un
compuesto de Fórmula
XII,
(f) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula
XII en condiciones estándar de eliminación del grupo
t-butiloxicarbonilo para formar un compuesto de
Fórmula VI,
13. Un procedimiento de la reivindicación 12 en
el que:
en la etapa (a), dicho equivalente carbonilo es
N,N'-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno o
trifosgeno;
en la etapa (b), dicha base es
bis(trimetilsilil)amida potásica,
bis(trimetilsilil)amida sódica, amida sódica, amida
potásica, alcóxido(C_{1}-C_{4}) sódico o
alcóxido(C_{1}-C_{4}) potásico y
en la etapa (e), dicho reactivo de acoplamiento
peptídico es EEDQ, EDC, DCC o el anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico;
14. Un procedimiento de la reivindicación 13 en
el que:
en la etapa (a), dicho equivalente carbonilo es
N,N'-carbonildiimidazol y dicho disolvente inerte
para la reacción es el cloruro de metileno;
en la etapa (b), dicha base es la
bis(trimetilsilil)amida potásica, la
bis(trimetilsilil)amida sódica y dicho disolvente
inerte para la reacción es la N,N-dimetilformamida,
el tolueno, el tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos;
en la etapa (c), dicho ácido es el ácido
metanosulfónico y dicho disolvente inerte para la reacción es el
cloruro de metileno;
en la etapa (d), dicho disolvente inerte para la
reacción es una mezcla de acetona y agua;
en la etapa (e), dicho reactivo de acoplamiento
peptídico es el anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico, dicha base es la trietilamina y
dicho disolvente inerte para la reacción es el acetato de etilo;
y
en la etapa (f), dichas condiciones estándar de
eliminación del grupo t-butiloxicarbonilo comprende
el uso del ácido clorhídrico en metanol.
15. Un procedimiento de la reivindicación 14 en
el que se prepara la
2-amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifIuoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
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