ES2270984T3 - Derivados de flavonas, su procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Productos de **fórmula**, en la cual R2 y R3 son tales que uno representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un radical piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales hidroxilo y alquilo, pudiendo adoptar alternativamente R2 y R3 los mismos valores para proporcionar los isómeros correspondientes; R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, R1 representa un radical fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno; radical ciclohexilo, ciano; nitro; hidroxilo, carboxi libre, salificado o esterificado, tetrazolilo, -NH2, -NH(alquilo), - N(alquilo)(alquilo); SO2-NH-CO-NHR5, en el que R5 representa un radical alquilo o fenilo; fenilo; alquilo, alcoxi o fenoxi, CF3; OCF3; pirazolinilo el mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales escogidos entre radicales alquilo y átomos de halógeno, entendiéndose que en los radicales anteriores, los radicales alquilo y alcoxi son lineales o ramificados e incluyen como máximo 4 átomos de carbono.
Description
Derivados de flavonas, su procedimiento de
preparación, su aplicación como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de flavonas, su procedimiento de preparación, nuevo método
de desprotección de éteres metílicos, nuevos intermedios obtenidos,
su aplicación como medicamentos, las composiciones farmacéuticas que
las incluyen y la nueva utilización de tales derivados de flavonas.
La invención tiene así por objeto nuevos derivados de flavonas que
poseen propiedades anti-proliferadoras y,
particularmente, derivados de flavonas dotados de un efecto
inhibidor con respecto a proteínas quinasas
ciclina-dependientes, es decir "cdk" en
abreviado, que se utilizarán en lo que sigue del texto. El estudio
de los mecanismos moleculares que controlan el ciclo celular ha
permitido poner de manifiesto la función reguladora de las cdk así
definidas. Las cdk son proteínas constituidas por al menos dos
subunidades, una subunidad catalítica (de la que la cdk2 es el
prototipo) y una subunidad reguladora (ciclina). Se conoce así un
cierto número de cdk. Las cdk forman por tanto complejos proteicos
de los que cada uno está implicado en una fase del ciclo celular.
Numerosos documentos de la bibliografía describen la existencia y la
función de las cdk, como ejemplo, se puede citar en particular el
documento WO 97/20842.
El documento
EP-A-0 366 061 describe derivados de
4H-1-benzopiran-4-ona
utilizables para el tratamiento de tumores.
El documento de H.H. SEDLACEK et al.:
"FLAVOPIRIDOL" INTERNAT. JOURNAL OF ONCOLOGY, vol. 9, 1996,
páginas 1143-68 describe el flavopiridol como nuevo
inhibidor de quinasa para el tratamiento de tumores.
El documento
EP-A-0 241 003 describe derivados de
4H-1-benzopiran-4-ona
como analgésicos, inmunosupresores y antialérgicos.
Se han descrito diversos inhibidores de quinasas
como la butirolactona, flavopiridol y
2-(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina,
denominada olomucina.
La presente invención tiene así por objeto
productos de fórmula (I):
en la
cual
R2 y R3 son tales que uno representa un átomo de
hidrógeno y el otro representa un radical piperidinilo opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales hidroxilo y alquilo, pudiendo
adoptar alternativamente R2 y R3 los mismos valores para
proporcionar los isómeros correspondientes;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos
de halógeno,
R1 representa un radical fenilo, opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de
halógeno; radical ciclohexilo, ciano; nitro; hidroxilo, carboxi
libre, salificado o esterificado, tetrazolilo, -NH_{2},
-NH(alquilo), -N(alquilo)(alquilo);
SO_{2}-NH-CO-NHR_{5},
en el que R_{5} representa un radical alquilo o fenilo; fenilo;
alquilo, alcoxi o fenoxi, CF_{3}; OCF_{3;} pirazolinilo el mismo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales escogidos entre
radicales alquilo y átomos de halógeno, entendiéndose que en los
radicales anteriores, los radicales alquilo y alcoxi son lineales o
ramificados e incluyen como máximo 4 átomos de carbono,
Caracterizado por que estos productos de fórmula
(I) son los siguientes:
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-(4-ciclohexilfenil)-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 4-[5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-axo-4H-benzopiran-2-il]-benzonitrilo
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-6-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-(3-nitrofenil)-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato del ácido 4-[8-[(3S,4R)-3-acetiloxi-1-metil-4-piperidinil]-5,7-dihidroxi-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-2,5-dicloro-benzoico
- \bullet
- hidrocloruro de 2,5-dicloro-4-[5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoato de metilo
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-[4-(dietilamino)-fenil]-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato del ácido 4-[5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoico
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-(3-[(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil]-fenil]-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-2-[3-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil]-fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-6-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-4H-benzopiran-4-ona
estando dichos productos de fórmula (I) en todas
las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y
diastereómeras, así como las sales por adición de ácidos minerales y
orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de
fórmula (I).
En los productos de fórmula (I) y en lo que
sigue:
- el término radical alquilo lineal o ramificado
indica los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo e igualmente heptilo, octilo,
nonilo y decilo así como sus isómeros de posición lineales o
ramificados,
- el término radical alcoxi lineal o ramificado
indica los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi
lineal, secundario o terciario, pentoxi o hexoxi así como sus
isómeros de posición lineales o ramificados.
- el término átomo de halógeno indica los átomos
de cloro, bromo, yodo o flúor y, preferentemente, el átomo de cloro,
bromo o flúor,
- los términos NH(alk) y
NH(alk)(alk) indican un radical amino sustituido
respectivamente con uno o dos radicales alquilo, siendo tales
radicales alquilo lineales o ramificados e incluyendo
preferentemente como máximo 4 átomos de carbono,
\newpage
- el término acilamino indica los radicales
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alk) y
-C(O)-N(alk)(alk): en estos
radicales, NH(alk) y N(alk)(alk) tienen los
significados anteriormente indicados,
El o los radicales carboxi de los productos de
fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados por grupos
diversos conocidos por un experto en la técnica, entre los que se
pueden citar, por ejemplo:
- entre los compuestos de salificación, bases
minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio,
litio, calcio, magnesio o amonio o bases orgánicas tales como, por
ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, N,N-dimetiletanolamina,
tris(hidroximetil)amino-metano,
etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina,
bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina,
N-metil-glucamina,
- entre los compuestos de esterificación, los
radicales alquilo para formar grupos
alcoxi-carbonilo tales como, por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo
estar sustituidos estos radicales alquilo con radicales escogidos,
por ejemplo, entre átomos de halógeno, los radicales hidroxilo,
alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo como, por ejemplo,
en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo,
propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o
fenetilo.
Las sales por adición de ácidos minerales u
orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo,
las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético,
trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico,
tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico,
ácidos alquilmonosulfónicos tales como, por ejemplo, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico,
ácidos alquildisulfónicos tales como, por ejemplo, ácido
metanodisulfónico, ácido alfa,beta-etanodisulfónico,
ácidos arilmonosulfónicos tales como ácido bencenosulfónico y ácidos
arildisulfó-
nicos.
nicos.
Se puede recordar que la estereoisomería puede
ser definida en su sentido amplio como la isomería de los compuestos
que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en la que los
diferentes grupos están dispuestos de forma diferente en el espacio,
tales como particularmente en los ciclohexanos monosustituidos, cuyo
sustituyente puede estar en la posición axial o ecuatorial, y las
diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados de
etano. No obstante, existe otro tipo de estereoisomería, debida a
las configuraciones espaciales diferentes de los sustituyentes
fijados, ya sea sobre enlaces dobles, ya sea sobre ciclos, que se
denomina a menudo isomería geométrica o isomería
cis-trans. El término estereoisómeros se utiliza en
la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por
tanto, al conjunto de estos compuestos indicados con
anterioridad.
La presente invención tiene más particularmente
por objeto productos de fórmula (I) tal como se definió con
anterioridad en la que R1 tiene el significado indicado
anteriormente, R2 y R3 son tales que uno representa un átomo de
hidrógeno y el otro representa un radical piperidinilo opcionalmente
sustituido con un radical hidroxilo sobre un eslabón carbonado y un
radical alquilo sobre el átomo de nitrógeno y R4 representa un átomo
de hidrógeno,
estando dichos productos de fórmula (I) en todas
las formas isómeras posibles racémicas enantiómeras y
diastereoisómeras, así como sus sales por adición de ácidos
minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos
productos de formula (I).
La presente invención tiene todavía más
particularmente por objeto productos de fórmula (I) tal como se
definió con anterioridad, que responden a las fórmulas
siguientes:
- trifluoroacetato de
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- trifluoroacetato de
2-(2,5-dicloro-3-tienil)-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- trifluoroacetato de
5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-(5-metil-3-isoxazolil)-4H-benzopiran-4-ona
- trifluoroacetato de
5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[5-(trifluorometil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-4H-benzopiran-4-ona
- trifluoroacetato de
5,7-dihidroxi-6-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona.
\newpage
La presente invención tiene todavía pro objeto
un procedimiento de preparación de productos de fórmula (I), tal
como se definió con anterioridad, caracterizados porque se somete el
compuesto de fórmula (II):
en la que R_{2}', R_{3}' y
R_{4}' tienen los significados indicados con anterioridad
respectivamente para R2, R3 y R4, en los cuales las funciones
reactivas opcionales están opcionalmente protegidas con grupos
protectores, a una reacción con un compuesto de fórmula
(III):
(III)R1'COX
en la que R1' tiene el significado
indicado con anterioridad para R1, en la que las opcionales
funciones reactivas están opcionalmente protegidas con grupos
protectores y X representa un átomo de halógeno o un radical alcoxi
que incluye como máximo 6 átomos de carbono, para obtener el
producto de fórmula
(IV):
en la que R_{1}', R_{2}',
R_{3}' y R_{4}' tienen los significados indicados con
anterioridad,
producto de fórmula (IV) que se somete a una
reacción de desprotección de los radicales hidroxilo, para obtener
un producto de fórmula (I')
en la que R_{1}', R_{2}',
R_{3}' y R_{4}' tienen los significados indicados con
anterioridad,
productos de fórmula (I') que pueden ser
productos de la fórmula (I) y que, para obtener los productos de
fórmula (I) u otros, se pueden someter, si se desea y si es
necesario, a una o varias de las reacciones de transformación
siguientes, en un orden cualquiera:
a) una reacción de esterificación de la función
ácida,
b) una reacción de saponificación de la función
éster en función ácida,
c) una reacción de oxidación del grupo alquiltio
en el correspondiente sulfóxido o sulfona,
d) una reacción de transformación de la función
cetona en función oxima,
e) una reacción de reducción de la función
carboxi libre o esterificada en función alcohol,
f) una reacción de transformación de la función
alcoxi en función hidroxilo o incluso de la función hidroxilo en
función alcoxi,
g) una reacción de oxidación de la función
alcohol en función aldehído, ácido o cetona,
h) una reacción de transformación del radical
nitrilo en tetrazolilo,
i) una reacción de eliminación de los grupos
protectores que pueden portar las funciones reactivas
protegidas,
j) una reacción de salificación por un ácido
mineral u orgánico o por una base, para obtener la sal
correspondiente,
k) una reacción de desdoblamiento de las formas
racémicas en productos desdoblados,
estando dichos productos de fórmula (I) así
obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas,
enantiómeras y diastereoisómeras.
Se puede apreciar que tales reacciones de
transformación de sustituyentes en otros sustituyentes se pueden
efectuar igualmente sobre los productos de partida, así como sobre
los intermedios tales como los definidos con anterioridad, antes de
proseguir la síntesis según las reacciones indicadas en el
procedimiento anteriormente descrito.
La presente invención tiene particularmente por
objeto un procedimiento de desprotección de las funciones hidroxilo
de un producto de fórmula (IV) tal como se define a
continuación:
en la que R_{1}', R_{2}',
R_{3}' y R_{4}' tienen los significados anteriormente
indicados,
caracterizado porque se somete el producto de
fórmula (IV) ya se a la acción de ácido yodhídrico soportado por una
resina en un disolvente polar anhidro,
ya sea a la acción de una sal de ácido
yodhídrico tal como HI-Py en un disolvente polar
anhidro,
ya sea a la acción de ácido yodhídrico
concentrado,
para obtener un producto de fórmula (I'):
en la que R_{1}', R_{2}',
R_{3}' y R_{4}' tienen los significados indicados con
anterioridad,
productos de fórmula (I') que pueden ser
productos de fórmula (I) y que, para obtener otros productos de
fórmula (I), pueden ser sometidos, si se desea y es necesario, a una
o varias de las reacciones de transformaciones siguientes, en un
orden cualquiera:
a) una reacción de esterificación de la función
ácida,
b) una reacción de saponificación de la función
éster en función ácida,
c) una reacción de oxidación del grupo alquiltio
en el correspondiente sulfóxido o sulfona,
d) una reacción de transformación de la función
cetona en función oxima,
e) una reacción de reducción de la función
carboxi libre o esterificada en función alcohol,
f) una reacción de transformación de la función
alcoxi en función hidroxilo o incluso de la función hidroxilo en
función alcoxi,
g) una reacción de oxidación de la función
alcohol en función aldehído, ácido o cetona,
h) una reacción de transformación del radical
nitrilo en tetrazolilo,
i) una reacción de eliminación de los grupos
protectores que pueden portar las funciones reactivas
protegidas,
j) una reacción de salificación por un ácido
mineral u orgánico o por una base, para obtener la sal
correspondiente,
k) una reacción de desdoblamiento de las formas
racémicas en productos desdoblados,
estando dichos productos de fórmula (I) así
obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas,
enantiómeras y diastereoisómeras.
En el procedimiento anteriormente indicado, se
somete el producto de fórmula (IV) a la acción de ácido yodhídrico
soportado por una resina tal como, por ejemplo, la
Reillex-piridina®-402 polímera
(poli-4-vinilpiridina) o incluso
poli-2-vinilpiridina.
En las condiciones preferentes de realización de
la invención, el procedimiento anteriormente descrito se puede
realizar como se indicó sobre el esquema de la figura 1 descrita con
posterioridad: tal procedimiento se puede realizar así de la forma
siguiente: la reacción del producto de fórmula (II) con un producto
de fórmula (III) para proporcionar un producto de fórmula (IV) se
puede realizar particularmente según cuatro métodos diferentes
denominados A1, B1, C1 y D1:
Los tres primeros utilizan el producto de
fórmula (III) en la que X representa un radical alcoxi y se puede
realizar de la forma siguiente:
para A1 el producto de fórmula (II) se somete
primeramente 1) a la acción de KOtBu (terc-butilato
de potasio) en un disolvente tal como DMF, seguidamente 2) a la
acción del compuesto de fórmula (III) y finalmente 3) a la acción de
ácido clorhídrico concentrado; para B1 el producto de fórmula (II)
se somete primeramente 1) a la acción de una base tal como hidruro
de sodio NaH en un disolvente tal como DMSO o DMF, seguidamente 2) a
la acción del compuesto de fórmula (III) y finalmente 3) a la acción
de ácido clorhídrico concentrado;
para C1 el producto de fórmula (II) se somete
primeramente 1) a la acción de una base tal como hidruro de sodio
NaH en un disolvente tal como THF y en presencia de etanol en
cantidad catalítica (2 gotas) y éter de
corona-dibenzo-18-C-6-,
seguidamente 2) a la acción del compuesto de fórmula (III) y
finalmente 3) a la acción de ácido clorhídrico concentrado.
El cuarto método D1 utiliza el producto de
fórmula (III) en la que X representa un átomo de halógeno y se puede
realizar de la forma siguiente:
el producto de fórmula (II) 1) se somete en
primer lugar a la acción de una base tal como hidruro de sodio NaH
en un disolvente tal como THF o incluso DMF, seguidamente 2) a la
acción del compuesto de fórmula (III) en la que X representa un
átomo de halógeno, seguidamente 3) nuevamente a la acción de una
base tal como hidruro de sodio NaH en un disolvente tal como THF o
incluso DMF y finalmente 4) a la acción de ácido clorhídrico
concentrado en ácido acético (en una proporción 1:10).
El producto de fórmula (IV) así obtenido puede
ser sometido a una reacción de desprotección de los radicales
hidroxilo para proporcionar un producto de fórmula (I'),
particularmente según tres métodos diferentes denominados A2, B2 y
C2:
- para A2 el producto de fórmula (IV) es
sometido a la acción de ácido yodhídrico concentrado a 130ºC durante
una hora,
- para B2 el producto de fórmula (IV) es
sometido a 130ºC, en un disolvente tal como DMF o incluso DMA,
durante 12 a 48 horas, a la acción de ácido yodhídrico soportado por
una resina, por ejemplo la resina
Reillex-piridina®-402, preparada como se indica en
la parte experimental,
- para C2, el producto de fórmula (IV) es
sometido a la acción de una sal de ácido yodhídrico tal como
HI-Py (hidroyoduro de piridina) a 130ºC en un
disolvente tal como DMA o DMF durante 3 a 12 horas.
Los productos de fórmula (IV) pueden constituir
así productos de fórmula (I) en la que las dos funciones hidroxilo
están protegidas y que proporcionan, por tanto, después de una
reacción según A2, B2 o C2, un producto de fórmula (I) tal como se
definió con anterioridad.
Los productos de fórmula (IV) pueden constituir
igualmente productos de fórmula (I) en la que las dos funciones
hidroxilo están protegidas, pero igualmente otras funciones
opcionalmente reactivas pueden estar protegidas: los productos de
fórmula (IV), después de una desprotección de los radicales
hidroxilo tras una reacción según A2, B2 o C2, pueden constituir
entonces productos de fórmula (I') en la que las funciones
opcionalmente reactivas pueden estar protegidas.
Según los valores de R_{1}', R_{2}',
R_{3}' y R_{4}', los productos de fórmula (I') constituyen o no
productos de fórmula (I), y pueden proporcionar productos de fórmula
(I), o pueden ser transformados en otros productos de fórmula (I)
siendo sometidos a una o varias de las reacciones a) a k) indicadas
con anterioridad.
Así, las diversas funciones reactivas que pueden
portar ciertos compuestos de las reacciones definidas con
anterioridad pueden estar protegidas, si es necesario: se trata, por
ejemplo, de los radicales hidroxilo, azilo, carboxi libre o incluso
amino y monoalquilamino, que pueden estar protegidos por grupos
protectores apropiados.
Se puede citar la siguiente lista, no
exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas:
- los grupos hidroxilo pueden estar protegidos,
por ejemplo, por radicales alquilo tales como
terc-butilo, trimetilsililo,
terc-butildimetilsililo, metoximetilo,
tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo,
- los grupos amino pueden estar protegidos, por
ejemplo, por radicales acetilo, tritilo, bencilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, ftalimido
u otros radicales conocidos en la química de los péptidos,
- los grupos acilo tal como el grupo formilo
pueden estar protegidos, por ejemplo, en forma de cetales o
tiocetales cíclicos o no cíclicos tales como dimetil- o
dietil-cetal o etileno-dioxicetal, o
dietiltiocetal o etileno-ditiocetal,
- las funciones ácidas de los productos
descritos con anterioridad pueden estar amidificadas, si se desea,
por una amina primaria o secundaria, por ejemplo, cloruro de
metileno, en presencia, por ejemplo, de hidrocloruro de
1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida
a temperatura ambiente,
- las funciones ácidas pueden estar protegidas,
por ejemplo, en forma de ésteres formados con ésteres fácilmente
escindibles tales como ésteres bencílicos o
terc-butílicos, o ésteres conocidos en la química de
los péptidos.
Las reacciones a la que pueden estar sometidos
los productos de fórmulas (IV) y (I) tal como se definieron con
anterioridad, si se desea o es necesario, se pueden realizar, por
ejemplo, como se indica a continuación.
a) Los productos anteriormente descritos, si se
desea, pueden ser objeto, sobre las eventuales funciones carboxi, de
reacciones de esterificación que se pueden realizar según los
métodos habituales conocidos por un experto en la técnica.
b) Las eventuales transformaciones de las
funciones éster en función ácida de los productos anteriormente
descritos se pueden realizar, si se desea, en las condiciones
habituales conocidas por un experto en la técnica, particularmente
poro hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo, mediante sosa o
potasa en un medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o
incluso por ácido clorhídrico o sulfúrico.
c) Los eventuales grupos alquiltio de los
productos anteriormente descritos pueden ser transformados, si se
desea, en las funciones sulfóxido o sulfona correspondientes en las
condiciones habituales conocidas por un experto en la técnica tales
como, por ejemplo, mediante perácidos como, por ejemplo, ácido
peracético o ácido metacloroperbenzoico o incluso por ozono, oxono,
peryodato de sodio en un disolvente tal como, por ejemplo, cloruro
de metileno o dioxano a temperatura ambiente.
La obtención de la función sulfóxido puede estar
favorecida por una mezcla equimolar del producto que incluye un
grupo alquiltio y el reactivo, tal como particularmente un perácido.
La obtención de la función sulfona puede estar favorecida por una
mezcla del producto que incluye el grupo alquiltio con un exceso de
reactivo tal como, particularmente, un perácido.
d) La reacción de transformación de una función
cetona en oxima se puede realizar en las condiciones habituales
conocidas por un experto en la técnica tales como, particularmente,
una acción en presencia de una hidroxilamina opcionalmente
sustituida en O en un alcohol tal como, por ejemplo, etanol, a
temperatura ambiente o calentando.
e) Las eventuales funciones carboxi libre o
esterificado de los productos anteriormente descritos pueden ser
reducidas, si se desea, a la función alcohol por métodos conocidos
por un experto en la técnica; las eventuales funciones carboxi
esterificado pueden ser reducidas, si se desea, ala función alcohol
por métodos conocidos por un experto en la técnica y,
particularmente, mediante hidruro de litio y aluminio en un
disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano incluso dioxano o
éter etílico. Las eventuales funciones carboxi libre de los
productos anteriormente descritos pueden ser reducidas, si se desea,
a la función alcohol, particularmente, mediante hidruro de boro.
f) Las eventuales funciones alcoxi tales como
particularmente metoxi de los productos anteriormente descritos
pueden ser transformadas, si se desea, en la función hidroxilo en
las condiciones habituales conocidas por un experto en a técnica y,
particularmente, según las condiciones descritas con posterioridad
en la parte experimental.
g) Las eventuales funciones alcohol de los
productos anteriormente descritos pueden ser transformadas, si se
desea, en la función aldehído o ácido mediante oxidación en las
condiciones habituales conocidas por un experto en la técnica tales
como, por ejemplo, mediante la acción de óxido de manganeso, para
obtener aldehídos o por medio del reactivo de Jones para acceder a
los ácidos.
h) Las eventuales funciones nitrilo de los
productos anteriormente descritos pueden ser transformadas, si se
desea, en tetrazolilo en las condiciones habituales conocidas por un
experto en la técnica tales como, por ejemplo, por cicloadición de
un nitruro metálico tal como, por ejemplo, nitruro de sodio o
nitruro de trialquil-estaño sobre la función
nitrilo, como se indica en el método descrito en el articulo de
referencia que sigue:
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971)
Kozima S. & Coll. Se puede apreciar que la reacción de
transformación de un carbamato en urea y, particularmente de un
sulfonilcarbamato en sulfonil-urea se puede
realizar, por ejemplo, a reflujo en un disolvente como, por ejemplo,
tolueno en presencia de la amina adecuada. Debe entenderse que las
reacciones anteriormente descritas se pueden efectuar como se indica
o incluso, en su caso, según otros métodos habituales conocidos por
un experto en la técnica.
i) La eliminación de los grupos protectores
tales como, por ejemplo, los anteriormente indicados, se puede
efectuar en las condiciones habituales conocidas por un experto en
la técnica, particularmente, mediante una hidrólisis ácida efectuada
con un ácido tal como ácido clorhídrico,
benceno-sulfónico o
para-tolueno-sulfónico, fórmico o
trifluoroacético o incluso mediante una hidrogenación
catalítica.
El grupo ftalimido puede ser eliminado mediante
una hidrazina. Se encontrará una lista de los diferentes grupos
protectores utilizables, por ejemplo, en la patente BF
2.499.995.
j) Los productos anteriormente descritos, si se
desea, pueden ser objeto de reacciones de salificación, por ejemplo,
mediante un ácido mineral u orgánico o mediante una base mineral u
orgánica según los métodos habituales conocidos por un experto en la
técnica.
k) Las eventuales formas ópticamente activas de
los productos anteriormente descritos se pueden preparar mediante
desdoblamiento de las mezclas racémicas según los métodos habituales
conocidos por un experto en la técnica.
Se proporcionan ilustraciones de tales
reacciones anteriormente definidas en la preparación de los ejemplos
descritos con posterioridad. Los productos de fórmula (I) tales como
los anteriormente definidos, así como sus sales por adición de
ácidos, presentan interesantes propiedades farmacológicas.
Los productos de la presente invención tales
como los definidos con anterioridad poseen propiedades inhibidoras
de quinasas de una gran selectividad.
Las cdk desempeñan una función central en el
inicio, desarrollo y consecución de los acontecimientos del ciclo
celular y así, las moléculas inhibidoras de cdk son susceptibles de
limitar las proliferaciones celulares no deseadas tales como las
observadas en cánceres, psoriasis, crecimiento de hongos, parásitos
(animales, protistas); tales moléculas inhibidoras de cdk son así
igualmente susceptibles de intervenir en la regulación de
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer.
Las quinasas particularmente sensibles a los
efectos inhibidores de los derivados de la presente invención son
particularmente cdk1, cdk2, cdk4, cdk5 y cdk7.
Los productos de la presente invención, por
tanto, están dotados de propiedades antimitóticas.
Los productos de la presente invención poseen,
además de sus propiedades inhibidoras específicas de quinasas,
efectos celulares interesantes tales como propiedades
antiproliferadoras y, particularmente, efectos sobre la apoptosis.
Se sabe por trabajos descritos en la bibliografía, tales como en el
documento WO 97/20842, que existen relaciones entre el ciclo celular
y la apoptosis. Entre las vías que conducen a la apoptosis, algunas
son dependiente de las quinasas.
Los productos de la presente invención son
particularmente útiles para la terapia de tumores.
Los productos de la invención pueden aumentar
así igualmente los efectos terapéuticos de agentes antitumorales
actualmente utilizados.
Los productos de fórmula (I) de la presente
invención poseen por tanto muy en particular propiedades
antimitóticas y anti-neurodegenerativas.
Estas propiedades justifican su aplicación en el
campo terapéutico y la invención tiene particularmente por objeto, a
modo de medicamentos, los productos de fórmula (I) tales como se
definieron anteriormente, estando dichos productos de fórmula (I) en
todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y
diastereoisómeras, así como las sales por adición de ácidos
minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas
farmacéuticamente aceptables de dicho productos de fórmula (I).
La invención tiene así más particularmente por
objeto, a modo de medicamentos, los productos de fórmula (I) tal
como se definió con anterioridad, así como las sales por adición de
ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas
farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I).
La invención tiene muy particularmente por
objeto, como medicamentos, los productos descritos a continuación en
los ejemplos y, particularmente, los productos de fórmula (I) tales
como se definen con anterioridad, que responden a las fórmulas
siguientes:
- trifluoroacetato de
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- trifluoroacetato de
2-(2,5-dicloro-3-tienil)-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- trifluoroacetato de
5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-(5-metil-3-isoxazolil)-4H-benzopiran-4-ona
- trifluoroacetato de
5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[5-(trifluorometil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-4H-benzopiran-4-ona
- trifluoroacetato de
5,7-dihidroxi-6-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona,
así como las sales por adición de ácidos
minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas
farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I).
Los medicamentos objeto de la invención
encuentran su empleo como antimitóticos en la quimioterapia de
cánceres o incluso en el tratamiento de psoriasis, parasitosis tales
como las debidas a protistas o a hongos o incluso en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer o en el tratamiento de la apoptosis
neuronal. La invención se extiende a las composiciones farmacéuticas
que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos
como se definieron con anterioridad.
Tales composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden incluir igualmente, en su caso, principios activos
de otros medicamentos antimitóticos tales como, particularmente, los
basados en taxol, cis-platino, agentes intercalantes
de ADN y otros.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser
administradas por vía bucal, por vía parenteral o por vía local en
aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por
vía intravenosa o intramuscular.
Estas composiciones pueden ser sólidas o
líquidas y presentarse en todas las formas farmacéuticas actualmente
utilizadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples
o en grageas, píldoras, tabletas, cápsulas, gotas, granulados,
preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; se preparan
según los métodos habituales. El principio activo puede ser
incorporado a excipientes habitualmente empleados en estas
composiciones farmacéuticas tales como talco, goma arábiga, lactosa,
almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos
o no acuosos, materias grasas de origen animal o vegetal, derivados
parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes dispersantes o
emulsionantes o conservantes.
La posología habitual, variable según el
producto utilizado, el sujeto tratado y la infección de que se trate
puede ser, por ejemplo, de 0,05 a 5 g por día para un adulto,
preferentemente de 0,1 a 2 g por día.
Entre los productos de partida de fórmula (III),
algunos son conocidos y pueden ser obtenidos en el comercio o pueden
ser preparados según métodos habituales conocidos por un experto en
la técnica.
Algunos productos de partida de fórmula (II)
pueden ser preparados como se indica en la solicitud de patente
número FR9807677; se puede citar particularmente el producto de
partida de fórmula (II) en la que R3 y R4 representan los dos un
átomo de hidrógeno y R2 representa el radical piperidinilo
sustituido con un radical hidroxilo en un eslabón carbonado y metilo
en el átomo de nitrógeno. Tal producto es particularmente
1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-fenil]-etanona
denominado igualmente
(-)-cis-acetoflocino-piperidinol
o incluso acetoflocinopiperidol, preparado como se indica en la
solicitud de patente número FR9807677.
Entre los productos de partida de fórmula (III),
algunos son conocidos y pueden ser obtenidos en el comercio o pueden
ser preparados según métodos habituales conocidos por un experto en
la técnica.
Entre los productos de partida comerciales de
fórmula (III) en la que X representa el radical alcoxi, se pueden
citar, por ejemplo, los productos de fórmula (III) siguientes:
2-cloro-4-fluorobenzoato
de metilo,
2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato
de metilo,
2,5-diclorotereftalato de
dimetilo,
2,5-dimetilfuran-3-carboxilato
de metilo.
Entre los productos de partida comerciales de
fórmula (III) en la que X representa un átomo de halógeno se pueden
citar, por ejemplo, los productos de fórmula (III) siguientes:
cloruro de
3-(trifluorometoxi)benzoilo,
cloruro de
3-(trifluorometil)-4-(fluoro)benzoilo.
Se pueden preparar incluso en particular ciertos
productos de partida a partir de productos disponibles en el
comercio, por ejemplo, sometiéndolos a una o varias de las
reacciones descritas con anterioridad en los apartados a) a k),
realizadas en las condiciones igualmente descritas con
anterioridad.
La parte experimental posterior proporciona
ejemplos de tales productos de partida.
La presente invención tiene finalmente por
objeto, como productos industriales nuevos, productos de fórmula
(IV) tales como los definidos con anterioridad.
La invención tiene así particularmente por
objeto composiciones farmacéuticas que contienen, como principio
activo, uno al menos de los medicamentos que se definieron con
anterioridad.
La invención tiene muy particularmente por
objeto composiciones farmacéuticas tales como las definidas con
anterioridad, caracterizas porque son utilizadas como medicamentos
antimitóticos, en particular para la quimioterapia de cánceres o
incluso para el tratamiento de psoriasis, de parasitosis tales como
las debidas a hongos o a protistas o de la enfermedad de
Alzheimer.
La invención tiene igualmente de forma muy
particular por objeto composiciones farmacéuticas tales como las
definidas con anterioridad, caracterizadas porque son utilizadas
como medicamentos antineurodegenerativos, particularmente
anti-apoptosis neuronal.
La presente invención tiene particularmente por
objeto la utilización de productos de fórmula (I) tal como se
definió con anterioridad para la preparación de medicamentos
destinados a la prevención o el tratamiento de enfermedades
asociadas a una desregulación de la secreción y/o de la actividad de
proteínas tirosinas quinasas. La invención tiene particularmente por
objeto la utilización de los productos de formula (I) tal como se
definió con anterioridad para la preparación de medicamentos
destinados a la quimioterapia de cánceres, al tratamiento de
psoriasis, de parasitosis tales como las debidas a hongos o a
protistas, al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o al
tratamiento de afecciones neurodegenerativas, particularmente la
apoptosis neuronal.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención,
sin no obstante limitarla.
Se introducen a temperatura ambiente 500
cm^{3} de éter etílico anhidro, 10 cm^{3} de piridina (m=79,10)
(d=0,978, 123,6 mmol, 1,2 eq), 13,5 cm^{3} de HI (ácido
yodhídrico) (57%) (M=127,91) (d=1,7, 102,3 mmol) gota a gota.
Al final de la introducción del HI, se elimina
la fase etérea por trasvase, se aclara el precipitado pastoso con
éter y seguidamente se recristaliza en 30 ml de EtOH absoluto a
reflujo. Después de filtrar y secar bajo vacío, se obtiene el
producto esperado en forma de cristales blancos. Peso: 16,87 g.
Los compuestos utilizados son DI y DII definidos
como sigue:
DI: polímero Reillex TM 402 reticulado con 2% de
DVB-4-piridina (\sim 7
mmol/g).
DII: ácido yodhídrico HI (57%) de 1,70 (\sim
7,6 M).
En 350 ml de éter Et_{2}O que contiene 10 g
(\sim 70 mmol) de DI, se añaden a 0ºC 18,42 ml (\sim 140 mmol)
de DII bajo argón. La temperatura se eleva lentamente hasta
temperatura ambiente y se deja una noche.
La solución obtenida es seguidamente filtrada,
la resina se lava seguidamente con éter (3x), etanol (1x) y
seguidamente de nuevo con éter (1x). Después de un paso bajo vacío,
se obtienen 21 g de producto esperado, es decir,
Reillex-Py.HI; el producto obtenido es tal que 11 g
de HI (ácido yodhídrico) son fijados sobre DI y la molaridad del
producto obtenido es por tanto: (11/128)/21=0,004 M/g=4 mmol/g.
Etapa
a)
1) Condensación:
1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
Bajo N_{2}, se introducen 380 mg de NaH al 50%
en aceite (M=24) (8 mmol-4 eq) y 9,5 cm^{3} de
DMSO/NK2O, 618 mg de
1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-fenil]-etanona
denominada también acetoflocinopiperidol (2 mmol) preparada como se
indica en la solicitud de patente número FR9807677. Se agita 1 h a
temperatura ambiente y seguidamente se introducen 1,13 g de
2-cloro-4-fluoro-benzoato
de metilo (M=188,59) (6 mmol-3 eq) y se mantiene
bajo agitación durante 20 horas a temperatura ambiente.
2) Ciclación:
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añade al medio de reacción obtenido con
anterioridad en el apartado 1) 3 cm^{3} de HCl al 36% (36
mmol-18 eq) y se lleva seguidamente a 50ºC durante 2
h. Se vuelve a temperatura ambiente, se vierte en agua con hielo y
seguidamente se lleva a pH básico mediante la adición de sosa
concentrada, se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1, se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4} anhidro y se lleva a sequedad bajo vacío. Se obtienen 1,5
g de un aceite marrón que se somete a cromatografía sobre sílice,
0,04-0,06 mm en CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10. Se
aísla el producto esperado en forma de un sólido amarillo que pesa
90 mg.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3}
\delta(ppm)
1,57(dl), 3(enmascarado): 2H;
2,11(t,1), 3,05(enmascarado): 2H; 2,28(m),
3,05(m): 2H; 2,37(s): CH_{3}-N;
3,50(ddd): 1H; 3,95(s,1): 1H(ecuatorial);
3,97(s), 4,00(s): 6H; 6,43(s): 1H;
6,46(s): 1H; 7,14(ddd): 1H; 7,30(dd): 1H; 7,60
(dd): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 90 mg del producto de dimetoxi
(0,2 mmol) obtenido en la etapa a) anterior, 1,8 cm^{3} de DMF
anhidra y 550 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g) (22 mmol-11 eq) obtenido como se indicó en
la preparación 2 anterior. Se lleva a 130ºC durante 24 h y a 150ºC
durante 4 h. Se vuelve seguidamente a temperatura ambiente, se
diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre Iena, se aclara mediante
CH_{3}CN y seguidamente se añaden 1,5 g de resina PTBD (es decir,
1,5,7-triazabiciclo-[4,4,0]dec-5-eno)
(2,6 mmol/g) (4 mmol-20 eq). Se agita 20 h a
temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y
seguidamente se extrae con 20 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo
agitación. Se filtra sobre Iena, se aclara mediante CH_{3}CN/TFA:
95/05 y seguidamente se lleva a sequedad bajo vacío. Se recuperan
160 mg de un producto amorfo color naranja que se recoge por medio
de 5 cm^{3} de eluyente de HPLC descrito con posterioridad. Se
filtra bajo succión -0,45 \mum y seguidamente se
inyecta 3 veces en HPLC preparativa: Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 \mum-\lambda =
225 nm-15 ml/minuto con un eluyente de
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 35/65/0,1. Se reúnen las fracciones
apropiadas que se concentran bajo vacío y seguidamente se
liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma de un sólido
amarillo con un peso de 42 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,83(dl), 2,98(m): 2H;
3,08(m), 3,36 (enmascarado): 2H; 3,29 m): 2H; 3,44(m):
1H(axial); 2,72(d):
CH_{3}-N;4,06(sl): 1H(ecuatorial);
6,00(sl): =H; 6,39(s): 1H; 6,60(s): 1H;
7,47(ddd): 1H; 7,75(dd): 1H; 7,92(dd): 1H;
9,30(sl): N^{+}H; 11,30(sl), 12,97(s): 2
OH.
Etapa
a)
1) Condensación:
1-(2,5-dicloro-3-tienil)-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 310 mg de NaH al 50% en aceite (M = 24) (6,5
mmol-4 eq), 10 cm^{3} de THF anhidro, 500 mg de
acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) por fracciones, 2 gotas de EtOH y
12 mg de
dibenzo-18-corona-6
(M = 360,41) (0,03 mol-2% molar). Se agita 5 minutos
a temperatura ambiente y seguidamente se introducen 1,02 g de 2,5
dicloro-3-tiofenocarboxilato de
metilo (M = 211,07) (4,8 mmol-3 eq) y se lleva a
reflujo durante 4 h 30.
2) Ciclación:
2-(2,5-dicloro-3-tienil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añade al medio de reacción obtenido con
anterioridad en el apartado 1) 10 cm^{3} de HCl al 36% (116
mmol-72 eq) y se mantiene a reflujo durante 2 h. Se
vuelve a temperatura ambiente, se vierte en 100 cm^{3} de NaOH
(2N), se extrae con 2 x 100 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2,
se lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva a sequedad bajo vacío. Se
obtienen 0,76 g de una resina negra que se somete a cromatografía
sobre sílice 0,04-0,06 mm en CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
80/20. Se aísla así el producto esperado que pesa 147 mg.
Espectro IR: Absorción en la región OH/NH
-C=O: 1644 cm^{-1}; Sistema conjugado
aromático: 1594, 1567, 1538, 1493 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,51(dl), 3,03(enmascarado): 2H;
2,11(t,1), 2,95(enmascarado): 2H;
2,27(enmascarado), 2,94(enmascarado): 2H;
2,28(s): CH_{3}-N;
3,36(enmascarado): 1H(axial; 3,76(s,l):
1H(ecuatorial); 3,89(s), 3,93(s): 6H;
4,49(sl): OH; 6,66(s): 1H; 6,51(s): 1H;
7,76(s): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 20 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 115 mg del compuesto de
dimetoxi obtenido en la etapa a) anterior (0,24 moles), 2,4 cm^{3}
de DMA y 506 mg de piridina-HI (M = 207,01) (2,4
mmol-10 eq) obtenida como se indicó en la
preparación 1 anterior. Se lleva a 130ºC durante 18 h. Se vuelve
seguidamente a temperatura ambiente, se diluye con CH_{3}CN y
seguidamente se añaden 1,9 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,9
mmol-20 eq). Se agita 1 h 30 a temperatura ambiente,
se filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y seguidamente se
extrae con 10 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo agitación. Se
filtra sobre Iena, se aclara por medio de CH_{3}CN/TFA: 95/05 y
seguidamente se lleva a sequedad bajo vacío. Se recuperan 217 mg de
una resina marrón que se recoge por medio de 10 cm^{3} de MeOH y
se saponifica por medio de 1 cm^{3} de NaOH (2N) (2
mmol-8 eq).
Se lleva seguidamente a 60ºC durante 5 h 30 y se
vuelve a temperatura ambiente durante 1 noche. Se leva a sequedad
bajo vacío. Se obtienen 350 mg de un sólido marrón que se recoge por
medio de 6,5 cm^{3} de eluyente de HPLC descrito con
posterioridad. Se filtra con succión-0,45 \mum y
seguidamente se inyecta 4 veces en HPLC preparativa: Kromasil
C18-10\mum-500 x 22
mm-\lambda = 225 nm con eluyente de:
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 40/60/0,1-15 ml/minuto. Se
reúnen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma
de un sólido amarillo que pesa 28 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,83(d), 3,03(m): 2H;
2,79(s): CH_{3}-N; 3,13(m),
3,42(enmascarado): 2H; 3,26(enmascarado),
3,36(enmascarado): 2H; 3,54(d): 1H(axial);
4,13(s): 1H(ecuatorial); 6,35(s): 1H;
6,73(s): 1H; 7,62(s): 1H; 9,37(sl),
11,31(sl), 12,9(s): 3H(móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-3-(5-metil-3-isoxazolil)-1,3-propanodiona
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 310 mg de NaH al 50% en aceite (M=24) (6,5
mmol-4 eq), 10 cm^{3} de THF anhidro, 500 mg de
acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) por fracciones, 2 gotas de EtOH y
12 mg de
dibenzo-18-corona-6-(M=360,41)
(0,03 mmol-2% molar). Se agita ½ h a temperatura
ambiente y seguidamente se introducen 684 mg de
5-metil-3-isoxazolcarboxilato
de metilo (M=141,13) (4,8 mmol-3 eq). Se mantiene
bajo agitación a temperatura ambiente durante 18 h.
2) Ciclación:
5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-(5-metil-3-isoxazolil)-4H-benzopiran-4-ona
Se añaden al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 10 cm^{3} de HCl al 36% (116
mmol-72 eq) y se lleva seguidamente a 50ºC durante 2
h. Se vuelve a temperatura ambiente, se vierte en 100 cm^{3} de
NaOH (2N), se extrae con 2 x 200 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
8/2, se lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva a sequedad bajo vacío. Se
obtienen 650 mg de un sólido color beige que se somete a
cromatografía sobre sílice 0,04-0,06 mm en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10 y seguidamente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 90/10/1. Se aísla el producto
esperado en forma de un sólido color beige que pesa 418 mg.
Espectro IR, absorción en región OH/NH
-C=O: 1658 cm^{-1}; Sistema conjugado +
aromático: 1628, 1595, 1568 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,47(dl), 3,14(m): 2H;
1,97(t,l), 2,93(dl): 2H;
2,20(enmascarado), 2,88(dl): 2H;
2,23(s): CH_{3}-N; 3,29(dl):
1H(axial); 3,94(enmascarado): 1H(OH);
3,69(s,l): 1H(ecuatorial); 3,90(s),
3,94(s): 6H; 6,66(s): 1H; 6,72(s),
6,93(s): 2H; 2,51(enmascarado): 3H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 90 mg del compuesto de dimetoxi
obtenido en la etapa a) anterior (0,22 mmol), 2,5 cm^{3} de DMF
anhidra y 538 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g) (2,15 mmol-10 eq); se lleva a 130ºC durante
18 h 45 y a 150ºC durante 5 h 30. Se vuelve seguidamente a
temperatura ambiente, se diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre
Iena, se aclara mediante CH_{3}CN y seguidamente se añaden 1,7 g
de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,4 mmol-20 eq). Se
agita 1 h a temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava con
CH_{3}CN y seguidamente se extrae con 20 cm^{3} de
CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo agitación. Se filtra sobre Iena, se
aclara con CH_{3}CN/TFA: 95/05 y seguidamente se lleva a sequedad
bajo vacío. Se recuperan 205 mg de un barniz amarillo que se recoge
por medio de 3 cm^{3} de eluyente de HPLC descrito con
posterioridad. Se filtra bajo succión-0,45 \mum y
seguidamente se inyecta en 3 veces en HPLC preparativa: Kromasil
C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda = 225 nm-15 ml/minuto
con eluyente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 30/70/0,1. Se reúnen las
fracciones apropiada, que se concentran bajo vacío y seguidamente se
liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma de un sólido
color crema con un peso de
43 mg.
43 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,85(dl), 3,35(enmascarado): 2H;
2,55(s): 3H; 2,80(s): N-CH_{3};
3,14(m), 3,47(m): 2H; 3,36(enmascarado): 2H;
3,47(m): 1H(axial); 4,07(sl):
1H(ecuatorial); 6,39(s): 1H; 6,94, 7,00: 2H;
5,77(sl), 9,40(sl), 11,32(sl), 12,87(s):
4H (móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-3-[5-(trifluorome-til)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,3-propanodiona
En un matraz seco de 50 cm^{3}, bajo N_{2},
se introducen 310 mg de NaH al 50% en aceite (M=24) (6,5
mmol-4 eq), 10 cm^{3} de THF anhidro, 500 mg de
acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) por fracciones, 2 gotas de EtOH y
12 mg de
dibenzo-18-corona-6-(M=360,41)
(0,03 mmol-2% molar). Se agita ½ h a temperatura
ambiente, seguidamente se introducen 1,3 g de
5-(trifluorometil)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato
de metilo (M=270,21) (4,8 mmol-3 eq). Se lleva a
reflujo durante 2 h 30.
2) Ciclación:
5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[5-(trifluorometil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-4H-benzopiran-4-ona
Se añade al medio de reacción obtenido con
anterioridad en el apartado 1) 10 cm^{3} de HCl al 36% (116
mmol-72 eq) y se lleva seguidamente a 80ºC durante 1
h. Se vuelve a temperatura ambiente, se vierte en 100 cm^{3} de
NaOH (2N), se extrae con 2 x 200 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
8/2, se lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva a sequedad bajo vacío. Se
obtienen 3,72 g de un aceite naranja que se somete a cromatografía
sobre sílice 0,04-0,06 mm en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 90/10/0,2 y seguidamente 90/10/1.
Se aísla el producto esperado en forma de una espuma color beige que
pesa 454 mg.
Espectro IR: absorción en la región OH/NH
-C=O: 1656 cm^{-1}; Sistema conjugado +
aromático: 1627, 1596, 1570, 1500 cm^{1}.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,47(dl), 3.03(m): 2H;
1,97(t,l), 2,87(enmascarado): 2H;
2,87(enmascarado), 2,18(enmascarado): 2H;
2,21(s): CH_{3}-N;
3,29(enmascarado): 1H(axial); 3,71(s,l):
1H(ecuatorial); 3,90(s), 3,94(s): 6H;
4,32(dl): 1H(OH); 6,31(s): 1H; 6,67(s):
1H; 7,63(sl): 5H; 8,55(s): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 117 mg del producto de dimetoxi
obtenido con anterioridad en la etapa a) (0,22 mmol), 2,5 cm^{3}
de DMF anhidra, 538 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g) (2,15 mmol-10 eq).
Se lleva a 130ºC durante 37 h y a 150ºC durante
5 h.
Se vuelve seguidamente a temperatura ambiente,
se diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre Iena, se aclara por medio
de CH_{3}CN y seguidamente se añaden 1,7 g de resina PTBD (2,6
mmol/g) (4,4 mmol-20 eq). Se agita 4 h 30 a
temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y
seguidamente se extrae mediante 20 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA: 95/05
bajo agitación. Se filtra sobre Iena, se aclara por medio de
CH_{3}CN/TFA: 95/05 y seguidamente se leva a sequedad bajo vacío.
Se recuperan 195 mg de una resina amarilla que se recoge por medio
de 5 cm^{3} de eluyente de HPLC descrito con posterioridad. Se
filtra bajo succión-0,45 \mum y seguidamente se
inyecta en dos veces en HPLC preparativa: Kromasil
C18-10 \mum-500 x 22 mm \lambda
= 225 nm-15 ml/minuto con un eluyente de
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 40/60/0,1. Se reúnen las fracciones
apropiadas, que se concentran bajo vacío y seguidamente se
liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma de un sólido
ligeramente amarillo que pesa 83 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,79(dl), 3,08(m): 2H;
2,79(d): CH_{3}-N; 3,10(m),
3,45(m): 2H; 3,28(tl), 3,38(m): 2H;
3,51(m): 1H(axial); 4,08(sl):
1H(ecuatorial); 6,39(s): 1H; 6,55(s): 1H;
6,27(sl): 1H(OH); 7,64(sl): 5H; 8,54(s):
1H; 9,43(sl): 1H NH^{+}; 11,34(sl), 12,94(s):
2H(OH).
Etapa
a)
1) Condensación:
4-[3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-dioxopropil]-ciclohexanocarboxilato
de metilo
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 390 mg de NaH al 50% en aceite M = 24 (8
mmol-4 eq), 10 cm^{3} de DMSO/NK20 y se añaden 618
mg de acetoflocinopiperidol (2 mmol). Se agita 1 h a temperatura
ambiente y seguidamente se introducen 1,1 cm^{3} (600 mg) de
1,4-ciclohexanodicarboxilato de dimetilo (M =
200,24) (3 mmol-3 eq). Se mantiene bajo agitación
durante 20 h. Se trata la reacción vertiendo en agua con hielo y se
leva a pH 7 mediante la adición de HCl 2N. Se extrae con una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH:90/10. Se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se lleva a sequedad bajo vacío en un
evaporador rotatorio. El producto en bruto obtenido que pesa 3,58
g, se somete a cromatografía sobre sílice 0,04-0,06
mm en CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 80/20. SE aíslan las fracciones que
contienen el producto esperado, que se lleva a sequedad y se seca
bajo vacío; se obtiene así el producto esperado en forma de una
resina que pesa 300 mg.
2) Ciclación:
4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-ciclohexanocarboxilato
de metilo
En un matraz bajo agitación se introducen 300 mg
del producto anterior del apartado 1) (0,62 mmol), 1,5 cm^{3} de
DMSO anhidro y 0,063 cm^{3} de HCl conc. al 36% (0,75
mmol-1,2 eq). Se leva el medio a 50ºC durante 1 h.
La reacción se termina, se vierte en agua con hielo, se lleva a pH
9-10 mediante la adición de sosa conc. (1,5
cm^{3}). Se extrae por 3 veces en 20 cm^{3} de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH:90/10, se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se lleva a sequedad.
Se somete a cromatografía sobre columna de
sílice de 0,04-0,06 mm en eluyente de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 80/20 y se aísla el producto esperado en
forma de un sólido amarillo que pesa 145 mg: el producto TRANS es
mayoritario.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
2,50(tt): 1H; 2,35(tt): 1H;
1,45(m), 2,11(m), 2,14(m), 1,59(m): 8H;
2,48(s): N-CH_{3}; 2,41, 3,22: 2H; 2,25,
3,22: 2H; 1,66, 3,22: 2H; 3,92(1): 1H(ec); 3,41 (ddd):
1H(axial); 2,80(1): OH; 3,70(s),
3,94(s), 3,96(s): 9H; 6,00(s): 1H;
6,40(s): 1H.
\newpage
Etapa
b)
A) Desbloqueo: trifluoroacetato de
ácido
4-[5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-(formiloxi)-1-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]ciclohexanocarboxílico
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 120 mg del producto de dimetoxi
obtenido con anterioridad en la etapa a) (0,26 mmol), 2,6 cm^{3}
de DMA anhidro y 540 mg de HI-piridina M = 207,01
(2,6 mmol-10 eq). Se lleva a 130ºC durante 20 h. Se
vuelve seguidamente a temperatura ambiente, se diluye con CH_{3}CN
seguidamente se añaden 1,9 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (5,2
mmol-20 eq). Se agita 2 h a temperatura ambiente, se
filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y seguidamente se extrae
mediante 10 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo agitación. Se
filtra sobre Iena, se aclara por medio de CH_{3}CN/TFA: 95/05 y
seguidamente se lleva a sequedad bajo vacío. Se obtienen así 160 mg
de producto esperado.
B) Esterificación: trifluoroacetato de
4-[5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-ciclohexanocarboxilato
de metilo
En un matraz bajo agitación, y en argón, se
introducen 160 mg del producto obtenido en el apartado A) anterior
(0,26 mmol supuestos), 1,6 cm^{3} de metanol y 0,25 cm^{3} de
ClSiMe_{3} (M = 108,64, d = 0,856). Se deja a 50ºC durante 48 h.
Se lleva a sequedad bajo vacío en un evaporador rotatorio. Se
obtienen así 150 mg de producto que se purifica por HPLC; los 150 mg
de producto así obtenidos se disuelven en 1 cm^{3} de solución de
CF_{3}CO_{2}Na a 0,5 M/l, a los que se añaden 2 cm^{3} de
eluyente de HPLC: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 35/65/0,1. Se filtra bajo
succión-0,45 \mum y seguidamente se inyecta en 3
veces en HPLC preparativa: Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 mm-\lambda=225
nm-15 ml/minuto. Se reúnen las fracciones
apropiadas, que se concentran bajo vacío y seguidamente se
liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma de un sólido que
pesa 48 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
2,79: N-CH_{3}; 3,35: 2H;
5,74: 1H(OH); 4,00(sl): 1H(ec);
3,40(enmascarado): 1H(axial); 3,13, 1,79: 2H; 3,47,
3,12: 2H; 3,63(s): 3H; 2,59, 1,96, 1,65, 1,48, 2,03, 2,44:
10H; 6,14: 1H; 6,30: 1H; 9,34(sl), 11,1: 3H.
Etapa
a)
1) Condensación:
1-(4-ciclohexilfenil)-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En matraz de 30 cm^{3}, se introducen 288 mg
de NaH al 50% en aceite (M = 24) (4,5 mmol-4 eq),
4,5 cm^{3} de DMSO/NK20 y 0,464 mg de acetoflocinopiperidol (1,5
mmol). Se agita 1 h a temperatura ambiente y seguidamente se
introducen 0,982 mg de
4-ciclohexil-benzoato de metilo (M =
218,3) (4,5 mmol-3 eq) y se mantiene bajo agitación
durante 20 h.
2) Ciclación:
2-(4-ciclohexilfenil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añaden al medio de reacción obtenido con
anterioridad en el apartado 1) 3,25 cm^{3} de HCl al 36% (39
mmol-25 eq) y se lleva seguidamente a 50ºC durante 3
h. Se vuelve a temperatura ambiente, se trata diluyendo con 5
cm^{3} de agua y se añaden 3,5 cm^{3} de NaOH 12 N, se extrae
por 3 veces con 20 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1, se lava
con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva a
sequedad bajo vacío. Se obtienen 1,4 g de un aceite marrón que se
somete a cromatografía sobre sílice, 0,04-0,06 mm,
en CH_{2}Cl_{2}/MeOH:90/10. Se aísla el producto esperado en
forma de un sólido amarillo que pesa 300 mg.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
1,2, 1,95: 10H; 2,58(tt): 1H;
2,41(s): N-CH_{3}; 3,96(s),
3,99(s): 6H; 2,33(dl), 3,15: 2H; 4,09(sl):
1H(ec); 3,61(ddd): 1H(axial); 3,12, 1,64: 2H;
2,15, 3,09: 2H; 6,44(s): 1H; 6,64(s): 1H; 7,37, 7,74:
4H.
Etapa
b)
En un matraz de 20 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 113 mg del producto de dimetoxi
obtenido en la etapa a) anterior (0,24 mmol) y 1,3 cm^{3} de HI
(57%). Se lleva a 130ºC durante 1 h 30. Se vuelve seguidamente a
temperatura ambiente, se diluye con 3 cm^{3} de MeOH, se lleva a
pH 10 mediante la adición de 2 cm^{3} de solución de sosa 6 M/l.
SE filtra bajo succión-0,45 \mum y seguidamente se
inyecta en 4 veces en HPLC preparativa: Kromasil
C18-10 \mum-500 x
22mm-\lambda=225 nm-15 ml/minuto
con eluyente de MeOH/H_{2}O/TFA:75/25/0,1. Se reúnen las
fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y seguidamente
se liofiliza. Se aísla así el producto esperado en forma de un
sólido amarillo que pesa 41 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,28, 1,73: 2H; 1,82, 1,41: 4H; 1,45, 1,82: 4H;
2,62(m): 1H; 2,82(s): CH_{3}-N;
1,83, 3,20: 2H; 3,20, 3,47: 2H; 3,40: 2H; 3,54(dl):
1H(axial); 4,10(sl): 1H(ecuatorial);
6,35(s): 1H; 6,89(s): 1H; 8,02: 2H; 7,45: 2H;
5,98(l): 1H(OH); 9,44(l), 11,17(l),
13,20(l): 3H móviles.
Etapa
a)
1) Condensación:
4-[3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-dioxopropil]-benzonitrilo
En un matraz de 20 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 392 mg de NaH al 50% en aceite (M = 24) (8
mmol-4 eq), 10 cm^{3} de DMSO/NK20 y 618 mg de
acetoflocinopiperidol (2 mmol). Se agita 1 h a temperatura ambiente,
seguidamente se introducen 996 mg de 4-cianobenzoato
de metilo (M = 161,16) (6 mmol-3 eq). Se mantiene
bajo agitación durante 20 h a temperatura ambiente.
2) Ciclación:
4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzonitrilo
Se añade al medio de reacción obtenido con
anterioridad en el apartado 1) 3 cm^{3} de HCl al 36% (36
mmol-18 eq) y se lleva seguidamente a 50ºC durante 1
h 30. Se retorna a temperatura ambiente. El producto esperado
precipita en el medio. Se filtra el precipitado, se lava con éter y
se seca bajo vacío. El producto obtenido está en forma de
hidrocloruro bajo la forma de un sólido amarillo que pesa 1,4 g. El
producto obtenido es liberado de su sal por tratamiento con sosa 1 N
y extraído por medio de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH:90/10, 3
veces 20 cm^{3}. Se obtienen así 600 mg de producto esperado.
Espectro IR: Absorción en región OH/NH
-CN: 2228 cm^{-1}; C=O: 1650 cm^{-1};
Sistema conjugado + aromático: 1619, 1594, 1568, 1557, 1497
cm^{-1}
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
7,93, 7,82AA'BB': 4H; 6,69(s): 1H;
6,47(s): 1H; 4,01(s), 3,98(s): 6H; 4,0: 1H;
2,39(s): CH_{3}-N; 3,10(m), 1,61:
2H; 3,09(m), 2,11(t): 2H; 3,15(m), 3,28: 2H;
1,80: 1H(OH); 3,51(m): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 112 mg del compuesto de
dimetoxi obtenido con anterioridad en la etapa a) (0,26 mmol), 2,6
cm^{3} de DMF anhidra y 732
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g)(2,86 mmol-10 eq) obtenida en la preparación
2) anterior. Se lleva a 130ºC durante 40 h. Se retorna seguidamente
a temperatura ambiente, se diluye con MeOH, se filtra sobre Iena, se
aclara con MeOH y seguidamente se lleva hasta sequedad bajo vacío en
un evaporador rotatorio. Se pesa el producto en bruto obtenido: 500
mg. Este producto se pone en solución en 6 cm^{3} de solución de
sosa, 6 M/l de MeOH (pH del medio \sim 10). Se filtra bajo succión
0,45 \mum y seguidamente se inyecta en 6 veces en HPLC
preparativa: Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 \mum-\lambda =
225 nm-15 ml/minuto con eluyente de
MeOH/H_{2}O/TFA: 55/45/0,1. Se reúnen las fracciones apropiadas,
que se concentran bajo vacío y seguidamente se liofilizan. Se aísla
así el producto esperado en forma de un sólido amarillo que pesa 75
mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
3,16, 1,81(dl): 2H; 2,83:
CH3-N; 3,16, 3,47(enmascarado): 2H;
3,40(enmascarado): 2H; 3,53(tl): 1H(ec);
4,09(sl): 1H(axial); 6,39(s): 1H;
7,09(s): 1H; 8,30, 8,05AA'BB': 4H; 5,97, 11,31, 13,03, 9,42:
4H móviles.
Etapa
a)
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2},
provisto de un refrigerante, se introducen 200 mg de producto de
nitrilo obtenido en la etapa a) del ejemplo 7 (M=420,47)(0,47 mmol),
4 cm^{3} de tolueno seco y 180 mg de nitruro de
trimetil-estaño (M=205,81)(0,87 mmol, 1,85 eq). Se
lleva a reflujo durante 43 h y seguidamente se enfría y se filtra el
precipitado formado. Se lava y se seca bajo vacío durante una noche.
Se obtienen así 300 mg de producto en bruto. El producto en bruto se
somete a cromatografía sobre sílice 0,04-0,06 en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 78/20/02. Se aísla así el producto
esperado en forma de un sólido que pesa 174 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
3,38(enmascarado): 2H; 4,06(sl):
1H(ecuatorial); 3,60(dl): 1H(axial);
3,33(enmascarado), 1,83(dl): 2H; 3,27,
3,38(enmascarados): 2H; 2,81(s):
N-CH3; 6,70(s): 1H; 6,67(s): 1H;
3,91(s): 3H; 3,94(s): 3H; 5,53(sl):
1H(OH); 8,06, 8,20 AA'BB': 4H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 120 mg del producto de dimetoxi
obtenido en la etapa a) anterior (0,26 mmol), 2,4 cm^{3} de DMF
anhidra y 700 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g)(2,86 mmol-11 eq) obtenido en la preparación
2) anterior. Se lleva a 130ºC durante 40 h. Se retorna seguidamente
a temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se aclara por medio de
MeOH y seguidamente mediante DMF. El producto sólido obtenido se
lava con agua y se seca bajo vacío. Se obtienen 209 mg de producto
en bruto. Este producto en bruto se pone en solución en
aproximadamente 4cm^{3} del eluyente de HPLC:
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 25/75/0,1. El medio se lleva a pH 10
mediante la adición de sosa 2 N (0,45 cm^{3}). Se filtra con
succión 0,45 \mum y seguidamente se inyecta en 5 veces en HPLC
preparativa: Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 \mum-\lambda =
225 nm-15 ml/minuto. Se reúnen las fracciones
apropiadas que se concentran bajo vacío y seguidamente se
liofilizan. Se aísla así el producto esperado en forma de un sólido
amarillo que pesa 88 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
3,43(sl): 2H; 4,11(sl):
1H(ec); 3,57(dl): 1H(ax);
3,20(enmascarado), 1,84(dl): 2H;
3,21(enmascarado), 3,49(dl): 2H; 2,84(s):
N-CH3; 7,08(s): 1H; 6,38(s): 1H; 8,29,
8,35 AA'BB': 4H; 5,99(sl): 1H(OH); 9,36(sl),
11,25(sl); 13,11(s): 3H(móviles).
\newpage
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-3-[3-(fenoxi)fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz de 10 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 196 mg de NaH al 50% en aceite (M=24)(4
mmol-4 eq), 5 cm^{3} de DMSO-NK20
y 309 mg de acetoflocinopiperidol (1 mmol). Se agita 1 h a
temperatura ambiente, seguidamente se introducen 685 mg de
3-(fenoxi)-benzoato de metilo (M=228,2)(3 mmol, 3
eq). Se mantiene bajo agitación durante 20 horas. Se trata el con
3,5 cm^{3} de HCl 1 N hasta pH 6-7, se extrae con
3 veces 10 cm^{3} de cloruro de metileno, seguidamente se lava con
agua, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se lleva hasta sequedad
bajo vacío. Se obtienen así 1,5 g de producto en bruto.
2) Ciclación:
5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)fenil]-4H-benzopiran-4-ona
En un matraz de 10 cm^{3} se introducen 474 mg
de producto en bruto (0,32 mmoles) obtenido con anterioridad en el
apartado 1) 0,5 cm^{3} de HCl al 33% (6 mmol-18
eq). Se lleva seguidamente a 50ºC durante 2 h. Se retorna a
temperatura ambiente, se diluye con 5 cm^{3} de agua, se añaden
0,55 cm^{3} de NaOH al 32%, se extrae por 3 veces con 10 cm^{3}
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1, se lava con agua, se seca cobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva a sequedad bajo vacío. Se
obtienen 150 mg de un aceite marrón que se somete a cromatografía
sobre sílice 0,04-0,06 mm en CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
95/05. Se obtiene así el producto esperado en forma de un sólido
amarillo que pesa 220 mg.
Espectro IR: Absorción en la región OH/NH
-C=O: 1646 cm^{-1}; Sistema conjugado +
aromático: 1620, 1597, 1578, 1489 cm^{1}.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
2,33(s): N-CH3;
3,95(s), 3,98(s): 6H; 6,44(s): 1H;
6,62(s): 1H; 1,57(m), 3,10(m): 2H;
2,10(m), 2,98(m): 2H; 2,03(m), 3,02(m):
2H; 3,48(ddd): 1H(ax); 3,93(l): 1H(ec);
7,06: 2H; 7,16: 1H; 7,38: 2H; 7,19(ddd): 1H; 7,45(dd):
1H; 7,50(t): 1H; 7,56(ddd): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 200 mg del producto de dimetoxi
obtenido en la etapa a) anterior (0,41 mmol) y 3 cm^{3} de HI al
47% (1604 mmol, 40 eq) y se lleva a 130ºC durante 1 h 30. Se detiene
la reacción y se lleva hasta sequedad bajo vacío en un evaporador
rotatorio. Se recuperan 340 mg de un producto amorfo color naranja
que se recoge en 6 cm^{3} de eluyente HPLC descrito con
posterioridad. Se filtra con succión 0,45 \mum y seguidamente se
inyecta en 4 veces en HPLC preparativa: Kromasil
C18-10 \mum-500 x 22
\mum-\lambda = 225 nm-15
ml/minuto con eluyente de MeOH/H_{2}O/TFA: 65/35/0,1. Se reúnen
las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma
de un sólido amarillo que pesa 25 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
2,78(s): N-CH_{3};
3,23, 3,33: 2H; 4,07: 1H; 3,49: 1H; 3,14, 1,80: 2H; 3,14, 3,37: 2H;
5,99: 1H(OH); 6,93: 1H; 6,36: 1H; 13,11, 11,23:
2H(móviles); 7,68: 1H; 7,26: 1H; 7,69: 1H; 7,91: 1H; 7,11:
2H; 7,45: 2H; 7,21: 1H.
\newpage
En la etapa b) del ejemplo 9, se aisló un
segundo producto bajo la forma de un sólido amarillo que pesaba 16
mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
2,74: N-Me; 3,29: 2H; 4,07: 1H;
3,40: 1H; 1,62, 3,05: 2H; 3,06, 3,36: 2H; 6,96: 1H; 6,45: 1H; 7,71:
1H; 7,18: 1H; 7,57: 1H; 7,84: 1H; 7,09: 2H; 7,44: 2H; 7,19: 1H;
13,58: 1H(móvil); 9,08(sl): 2H móviles.
Etapa
a)
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 19 ml de CH_{2}Cl_{2} y 1,13 g de
acetoflocinopiperidol (3,65 mmol) y seguidamente, a
-78ºC, se introducen gota a gota 348 \mul de
cloroformiato de etilo (C_{3}H_{5}ClO_{2}, M=108,52, d=1,139,
3,65 mmol, 1,0 eq). Se deja el medio de reacción retornar a
temperatura ambiente lentamente y se deja 48 h a esta temperatura.
El medio de reacción se diluye en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se
lava seguidamente dos veces con H_{2}O con 10% de NaHCO_{3} y
una vez con H_{2}O saturada con NaCl. Después de secar sobre
MgSO_{4}, se filtra y se evapora y se obtienen 1,23 g de producto
esperado.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
1,19(t, J=7): 3H; 4,02(qd): 2H;
1,54(m), 3,10(m): 2H; 2,08(m), 3,01(m):
2H; 2,31(sl): N-CH3; 3,09(m),
2,32(enmascarado): 2H; 4,90(l): 1H(ec);
3,35(ddd, J=2,5-4,0-13,0):
1H(ax); 2,61(s): 3H; 3,84 (s), 3,89(s): 6H;
5,90(s): 1H; 14,34(s): 1H(OH).
Espectro IR: OH bajo forma quelada.
-C=O: 1733 cm^{-1}, C=O + aromático: 1612,
1598 (max), 1582 (ep), 1503 cm^{-1} (f).
Etapa
b)
En un matraz de 60 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 1,09 g del producto obtenido en la etapa a) anterior
(2,87 mmol) y 15 cm^{3} de THF anhidro, y seguidamente a 0ºC se
introducen rápidamente 462 mg de tBuOK (M=112)(4,12
mmol-1,4 eq).
Después de 1 h a esta temperatura, se introducen
692 mg de cloruro de
3-nitro-benzoilo (M=185,57)(3,73
mmol-1,3 eq). Se deja el medio retornar a
temperatura ambiente y se agita durante 12 h. Se introducen
seguidamente a temperatura ambiente 398 mg de tBuOK (M=112)(3,45
mmol-1,2 eq). Se lleva el medio a 65ºC y se deja
durante 4 h. Se introducen seguidamente 15 ml de AcOH y 1,5 ml de
HCl concentrado y se lleva a 65ºC durante 4 h. Se retorna a
temperatura ambiente y se evaporan los disolventes bajo vacío. Los
residuos se recogen en 200 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1,
se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3} y H_{2}O
saturada con NaCl. Se seca sobre MgSO_{4} y se lleva a sequedad
bajo vacío. Se obtienen 3,7 g de un sólido marrón que se somete a
cromatografía sobre sílice, 0,04-0,06 mm en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10. Se aísla el producto esperado en forma
de un sólido amarillo que pesa 205 mg.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
3,25, 2,49: 2H; 2,39(s):
CH3-N; 3,12, 3,18: 2H; 2,73, 3,22: 2H;
3,63(td): 1H(ax); 3,96(s), 4,01(s): 6H;
1,06: 3H; 3,94: 2H; 5,0(sl): 1H(ec); 6,44(s):
1H; 6,72(s): 1H; 8,78(s): 1H; 8,38(dd): 1H;
8,40, 8,30: 1H; 7,78(t): 1H.
\newpage
Etapa
c)
En un matraz de 10 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 200 mg de producto obtenido en la etapa b) anterior (0,34
mmol), 2,4 ml de etanol y 0,4 ml de NaOH (2 N)(0,8 mmol, 2; 35 eq).
Se agita el medio a temperatura ambiente durante 2 h y se diluye en
4,8 ml de H_{2}O y se deja evaporar el etanol durante una noche.
Se filtran los precipitados sobre sílice sinterizada y se lava con
H_{2}O (3 x 2 ml) y éter (5 ml). Después de secar bajo vacío, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo que pesa
132 mg.
Etapa
d)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 100 mg del compuesto de
dimetoxi obtenido en la etapa c) anterior (0,23 mmol), 2,3 cm^{3}
de DMF anhidra y 624 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g)(2,5 mmol-11 eq) obtenido en la preparación
2). Se lleva a 130ºC durante 24 h. Se retorna seguidamente a
temperatura ambiente, se diluye con MeOH (5 ml), se filtra sobre
Iena, se aclara con MeOH (2 x 5 ml). Se evapora bajo vacío el
metanol, los residuos se recogen en 2,0 ml de una solución de
MeOH/H_{2}O/CF_{3}COONa (50/50, 0,5 M), el pH del medio de esta
mezcla se ajusta a 8-9 con MeOH (N). Se filtra sobre
Iena, se lava con H_{2}O (3 x 3 ml). Se aísla después de secar
bajo vacío el producto esperado en forma de un sólido amarillo = 80
mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,52, 2,81: 2H; 2,84, 3,30: 2H; 2,96, 3,24: 2H;
2,62(s): CH3-N; 3,43: 1H; 4,08(sl):
1H; 5,78(s): 1H; 6,97(s): 1H; 7,86(t): 1H;
8,40, 8,46: 2H; 8,72: 1H; 12,76: 1H(OH).
Etapa
a)
En un matraz de 60 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 52 mg de NaH al 50% en aceite (M=24)(1,08 mmol, 1,2 eq) y
9,0 cm^{3} de THF anhidro y seguidamente a -78ºC se
introducen 344 mg del producto obtenido en la etapa a) del ejemplo
11 (0,90 mmol). Después de 1 h a esta temperatura, se introducen 225
\mul de cloruro de
4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzoilo
(M=226,56)(d=1,493, 1,50 mmol, 1,7 eq). Se deja que el medio retorne
a temperatura ambiente y se agita durante 12 h. Se introducen
seguidamente a 0ºC 129 mg de NaH al 50% en aceite (M=24)(2,69 mmol,
3,0 eq). Se deja el medio bajo agitación a temperatura ambiente
durante 72 h. Se introducen seguidamente 9 ml de AcOH y 1 ml de HCl
concentrado. Se lleva seguidamente a 65ºC durante 3 h. Se retorna a
temperatura ambiente y se evaporan los disolventes bajo vacío. Los
residuos se recuperan con 100 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
9/1, se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3} y H_{2}O
saturada con NaCl. Se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se lleva hasta
sequedad bajo vacío. Se obtienen 703 mg de un aceite que se somete a
cromatografía sobre sílice 0,04-0,06 mm en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10. Se aísla así el producto esperado en
forma de un sólido amarillo=148 mg.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
2,60(m), 3,46(m): 2H;
4,17(sl): 1H; 3,52(m): 1H; 1,67(dl),
3,31(m): 2H; 3,29(m), 2,41(m): 2H;
3,48(sl): 6H; 6,42(sl), 6,52(s): 2H;
7,37(t): 1H; 8,16(sl): 1H; 7,94(sl): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo bajo N_{2}, se introducen 139 mg del compuesto de dimetoxi
obtenido en la etapa a) anterior (0,29 mmol), 2,9 cm^{3} de DMF
anhidra y 725 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g)(2,9 mmol-10 eq) obtenido como se indica en
la preparación 2) anterior. Se lleva a 130ºC durante 42 h. Se
retorna seguidamente a temperatura ambiente, se diluye con
CH_{3}CN (10 ml), se filtra sobre Iena, se aclara con CH_{3}CN
(2 x 10 ml) y seguidamente se añaden 2,23 g de resina PTBD (2,6
mmol/g)(5,8 mmol-20 eq). Se agita a una noche a
temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava por medio
CH_{3}CN (100 ml) y seguidamente se extrae por medio 20 cm^{3}
CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo agitación. Se filtra sobre Iena, se
aclara con CH_{3}CN/TFA: 95/05 (2 x 10 ml) y seguidamente se lleva
hasta sequedad bajo vacío. Se recuperan 144 mg de un producto amorfo
color naranja que se recupera con 3 cm^{3} de eluyente HPLC:
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 35/65/0,1. Se filtra con succión 0,45
\mum y seguidamente se inyecta en 2 veces en HPLC preparativa:
Kromasil C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda=225 nm-15 ml/minuto. Se
reúnen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se obtiene así el producto esperado en
forma de un sólido amarillo que pesa 76,2 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,83, 3,09: 2H; 2,80(s):
N-Me; 3,13, 3,41: 2H; 3,34: 2H; 3,53(dl),
4,11(sl): 1H(ax), 1H(ec); 6,32: 1H; 7,13: 1H;
7,47(t): 1H; 8,39(dd): 1H; 8,43(d): 1H.
Etapa
a)
En un matraz de 60 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 586 mg de acetoflocinopiperidol (DI) (1,89 mmol) y 19,0
cm^{3} de THF anhidro. Seguidamente a 0ºC se introducen 400 mg de
NaH al 50% en aceite (M = 24) (8,3 mmol-4,4 eq).
Después de 1 h a esta temperatura, se introducen 1,70 g de cloruro
de
2-cloro-3-piperidinocarbonilo
(M = 176,569) (5,67 mmol, 3 eq). El medio de reacción se deja 1 h a
0ºC, 4 h a temperatura ambiente y 12 h a 65ºC. Se deja en un medio
retornar a temperatura ambiente y se introducen seguidamente 110 mg
de NaH al 50% en aceite (M = 24) (2,27 mmol-1,2 eq).
Se agita el medio a temperatura ambiente durante 1 h y a 4 h a 65ºC.
Se introducen seguidamente 19 ml de AcOH y 1,9 ml de HCl concentrado
y se lleva a 80ºC durante 12 h. Se retorna a temperatura ambiente y
se evaporan los disolventes bajo vacío. Los residuos se recuperan en
150 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1, se lavan dos veces por
medio de una solución de NaOH (1 N) y H_{2}O saturada de NaCl. Se
seca sobre MgSO_{4} anhidro y se lleva a sequedad bajo vacío. Se
obtienen 2,5 g de los productos en bruto que se someten a
cromatografía sobre sílice, 0,04-0,06 mm, en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}.H_{2}O:90:10:01. Se aísla el
producto esperado en forma de un sólido amarillo que pesa 315
mg.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
3,23(dl), 2,37(dl): 2H;
3,07(tl), 1,79(dl): 2H; 3,05, 2,09(tl): 2H;
2,30(s): CH_{3}-N; 3,62(td):
1H(axial); 5,39(sl): 1H(ec); 3,99(s),
3,85(s): 6H; 6,40(s): 1H; 6,50(s): 1H;
7,23(dd): 1H; 7,97(dd): 1H; 8,45(dd): 1H;
7,39(dd): 1H; 7,85(dd): 1H; 8,53(dd): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 10 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 300 mg del producto obtenido en la etapa a) anterior
(0,53 mmol), 1,06 ml de etanol y 0,53 ml de NaOH (2 M) (1,06 mmol, 2
eq). Se agita el medio a temperatura ambiente durante 4 h y se
diluye en 20 ml de H_{2}O, y se extrae seguidamente dos veces con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1 (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se
reúnen y se lavan con agua saturada de NaCl, se secan sobre
MgSO_{4}, se filtran y se evaporan hasta sequedad. Se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo que pesa 166
mg.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
2,99, 1,57(dd): 2H; 2,06(tl), 3,0:
2H; 2,23(dl), 3,0: 2H; 2,32(s):
CH_{3}-N; 3,98(s), 4,01(s): 6H;
3,50(ddd): 1H(axial); 3,92(sl): 1H(ec);
3,26: 1H(OH); 6,48: 1H; 6,48: 1H; 8,57(dd): 1H;
7,44(dd): 1H; 7,92(dd): 1H.
Espectro SM: MH+=431+; 413+
Espectro IR:
OH 3532 cm^{-1}; C=O 1653 cm^{-1}; Sistema
conjugado + aromático: 1631, 1598, 1574, 1561, 1494 cm^{-1}.
\newpage
Etapa
c)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 144 mg del producto dimetoxi
obtenido en la etapa b) (0,33 mmol), 3,3 cm^{3} de DMF anhidra y
725 mg de Reillex-piridina-HI
(\approx 4 mmol/g) (2,9 mmol-10 eq) obtenido como
se indica en la preparación 2) anterior. Se lleva a 130ºC durante 42
h. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se diluye con
CH_{3}CN (10 ml), se filtra sobre Iena, se aclara mediante
CH_{3}CN (2 x 10 ml) y seguidamente se añaden 2,6 g de resina PTBD
(2,6 mmol/g) (6,7 mmol-20 eq). Se agita 1 h a
temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN
(100 ml) y seguidamente se extrae mediante 20 cm^{3} de
CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo agitación. Se filtra sobre Iena, se
aclara mediante CH_{3}CN/TFA:95/05 (2 x 10 ml) y seguidamente se
lleva a sequedad bajo vacío. Se recuperan 156 mg de un producto
amorfo color naranja que se recoge por medio de 6 cm^{3} de
eluyente HPLC CH_{3}CN/H_{2}O/TFA:25/75/0,1. Se filtra con
succión-0,45 \mum y seguidamente se inyecta en 3
veces en HPLC preparativa:Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 mm-\lambda=225
nm-15 ml/minuto. Se reúnen las fracciones apropiadas
que se concentran bajo vacío y seguidamente se liofilizan. Se aísla
así el producto esperado en forma de un sólido amarillo que pesa 30
mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,82, 2,95: 2H; 2,73(sl):
N-CH_{3}; 3,07; 3,36: 2H; 3,29: 2H;
3,45(enmascarado): 1H(axial); 4,07(sl):
1H(ec); 6,01: 1H(OH); 6,39(s): 1H;
6,71(s): 1H; 7,68(dd): 1H; 8,28(dd): 1H;
8,65(dd): 1H; 9,30, 11,34(s), 12,32(s):
3H(móviles).
Espectro SM: MH+=403+
Etapa
a)
1) Condensación:
2,5-dicloro-4-[3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-dioxopropil]-benzoato
de metilo
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 550 mg de tBuOK (M = 112,22) (4,5 mmol-3
eq) y 7 cm^{3} de DMF/NK20. Se enfría a 0ºC y se añaden 460 mg de
acetoflocinopiperidol (1,5 mmol). Se agita 1 h a temperatura
ambiente, seguidamente se introducen 1079 mg de
2,5-dicloro-1,4-bencenodicarboxilato
de dimetilo (M = 263,98) (4,5 mmol-3 eq). Se
mantiene bajo agitación durante 17 h a temperatura ambiente. Se
trata la reacción vertiendo agua, se lleva a pH = 7 mediante la
adición de HCl 1 N. Se extrae por 3 veces en 20 cm^{3} de una
mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH:90/10, se lava con agua y se seca bajo
vacío. Se obtienen así 1,34 g de producto en bruto.
2) Ciclación:
2,5-dicloro-4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoato
de metilo
En un matraz bajo agitación se introducen 1,3 g
de producto en bruto obtenido anteriormente en el apartado 1), 6,5
cm^{3} de DMF y 0,625 cm^{3} de HCl al 36% (7,5
mmol-5 eq). Se lleva seguidamente a 50ºC durante 2
h. Se retorna a temperatura ambiente, se vierte en agua y añaden
0,65 cm^{3} de NaOH (12 N), se extrae por 3 veces en 20 cm^{3}
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1, se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4} anhidro y se lleva a sequedad bajo vacío. Se obtienen 1,3
g de un aceite marrón que se somete a cromatografía sobre sílice,
0,04-0,06 mm, en CHCl_{3}/MeOH:90/10. Se aísla el
producto esperado en forma de un sólido amarillo que pesa 210
mg.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
1,56, 2,99: 2H; 3,99(s): 3H;
2,35(s): N-CH_{3}; 3,97(s),
3,99(s): 6H; 2,03, 2,97: 2H; 2,20, 3,00: 2H; 3,91:
1H(ec); 3,45(ddd): 1H(axial); 3,19:
1H(OH); 6,45(s): 1H; 6,54(s): 1H;
7,30(s): 1H; 7,87(s): 1H.
\newpage
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 130 mg del compuesto del
dimetoxi obtenido en la etapa a) (0,25 mmol), 2,5 cm^{3} de
dimetilacetamida anhidra y 517 mg de HI-piridina (M
= 207,1) (2,5 mmol-10 eq) obtenido como se indicó
con anterioridad en la preparación 1). Se lleva a 130ºC durante 20
h. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se añaden 2,5
cm^{3} de CH_{3}CN y seguidamente se añaden al medio 1,9 g de
resina PTBD (2,6 mmol/g) (5 mmol-20 eq). Se agita 2
h a temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava con
CH_{3}CN y seguidamente se extrae con 10 cm^{3} de
CH_{3}CN/TFA:95/05 bajo agitación. Se filtra sobre Iena, se aclara
mediante CH_{3}CN/TFA:95/05 y seguidamente se lleva a sequedad
bajo vacío. Se recuperan 180 mg de un producto amorfo color naranja
que se recoge en 7 cm^{3} de eluyente de HPLC
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 27/73/0,1. Se filtra con
succión-0,45 \mum y seguidamente se inyecta en 4
veces en HPLC preparativa: Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 \mum-\lambda=225
nm-15 ml/minuto. Se reúnen las fracciones
apropiadas, que se concentran bajo vacío y seguidamente se
liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma de un sólido
amarillo que pesa 32 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
2(dl), 3,07(m): 2H;
3,16(m), 3,47(m): 2H; 3,50(m): 2H;
2,74(d): CH_{3}-N^{+}H; 5,11(sl),
1,78(s): 1H(ec); 1,78(s): 3H;
3,59(enmascarado): 1H(axial); 6,37(s): 1H;
6,68(s): 1H; 8,07(s), 8,03(s): 2H;
9,32(sl): N^{+}H; 11,39(s), 12,89(s),
14,0(sl): 3H(móviles).
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 20 mg del producto del Ejemplo 14 (0,032 mmol), 0,5
cm^{3} de MeOH anhidro y 0,01 cm^{3} de cloruro de
trimetilsililo (M = 108,64, d = 0,856) (2,5 eq, 0,08 mmol). Se deja
24 h a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 0,05 cm^{3} de
cloruro de trimetilsililo. Se lleva el medio de reacción a 50ºC
durante 20 h. Se lleva hasta sequedad bajo vacío en un evaporador
rotatorio y se recoge el producto por medio de 20 cm^{3} de agua.
Se introducen en un liofilizador. El producto esperado se obtiene en
forma de un sólido amarillo que pesa 9,7 mg.
Etapa
a)
1) Condensación:
1,3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 310 mg de NaH al 50% en aceite (M = 24) (6,5
mmol-4 eq), 10 cm^{3} de THF anhidro, 500 mg de
acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) por fracciones, 2 gotas de EtOH y
12 mg de
dibenzo-18-corona-6-(M
= 360,41) (0,03 mmol-2% molar). Se agita 5 minutos a
temperatura ambiente y seguidamente se introducen 685 \mul de
2,5-dimetil-3-furanocarboxilato
de metilo (M = 154,17, d = 1,092) (4,8 mmol-3 eq).
Se agita 17 h a temperatura ambiente y seguidamente se lleva a
reflujo durante 4 h 30.
2) Ciclación:
5,7-dimetoxi-2-(2,5-dimetil-3-furanil)-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añade al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 10 cm^{3} de HCl al 36% (116
mmol-72 eq) y se mantiene a reflujo durante 2 h. Se
retorna a temperatura ambiente, se vierte en 100 cm^{3} de NaOH (2
N), se extrae con 2 x 100 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2, se
lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva a sequedad bajo vacío. Se
obtienen 2,13 g de un aceite marrón que se somete a cromatografía
sobre sílice, 0,04-0,06 mm sucesivamente en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 80/20 y seguidamente en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH:90/10. Se aísla el producto esperado en forma
de una resina marrón que pesa 89 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,46(d), 3,05(m): 2H;
1,98(t), 2,90(m): 2H; 2,17(d), 2,80(m):
2H; 2,22(s), 2,28(s): 6H; 2,52(s):
N-CH_{3}; 3,32(enmascarado: 1H;
3,73(sl): 1H(ec); 3,87(s), 3,91(s): 6H;
6,14(s): 1H; 6,49(s): 1H; 6,61(s): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 89 mg del compuesto de dimetoxi
obtenido anteriormente en la etapa a) (0,22 mmol), 2,5 cm^{3} de
DMF anhidra y 538 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g) (2,15 mmol-10 eq) obtenido en la preparación
2)-anterior. Se lleva a 130ºC durante 20 h 30 y
seguidamente a 150ºC durante 3 h. Se retorna seguidamente a
temperatura ambiente, se diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre
Iena, se aclara mediante CH_{3}CN y seguidamente se añaden 1,7 g
de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,4 mmol-20 eq). Se
agita 2 h 30 a temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava
con CH_{3}CN y seguidamente se extrae con 20 cm^{3} de
CH_{3}CN/TFA:95/05 bajo agitación. Se filtra sobre Iena, se aclara
con CH_{3}CN/TFA:95/05 y seguidamente se lleva a sequedad bajo
vacío. Se recuperan 135 mg de un aceite marrón que se recoge en 3
cm^{3} de agua y algunas gotas de CH_{3}CN, tras lo cual se
deposita sobre un cartucho de 2 g de C18. Se eluye el cartucho
sucesivamente con 10 cm^{3} de CH_{3}CN/H_{2}O: 5/95, 20
cm^{3} de CH_{3}CN/H_{2}O: 20/80, 40 cm^{3} de
CH_{3}CN/H_{2}O: 50/50 y 20 cm^{3} de CH_{3}CN puro. Se
reúnen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma
de un sólido amarillo pálido que pesa 49 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,80(d), 3,11(enmascarado): 2H;
3,11, 3,47(enmascarado): 2H; 2,32(s), 2,59(s):
6H; 2,81(s): N-CH_{3}; 3,27(d),
3,41(enmascarado): 2H; 3,52(enmascarado):
1H(axial); 4,15(sl): 1H(ec); 6,31(s):
1H; 6,42(s): 1H; 6,62(s): 1H; 9,30(sl),
11,17(sl), 13,22(s): 3H(móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[4-(dietilamino)-fenil]-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En un tubo 30 cm^{3}, bajo Ar, se introducen
310 mg de NaH al 50% en aceite (M = 24) (6,5 mmol-4
eq), 10 cm^{3} de THF anhidro, 500 mg de acetoflocinopiperidol
(1,6 mmol) por fracciones, 2 gotas de EtOH y 12 mg de
dibenzo-18-corona-6
(M = 360,41) (0,03 mmol-2% molar). Se agita 1 h a
temperatura ambiente y seguidamente se introduce 1,00 g de
4-(dietilamino)-benzoato de metilo (M = 207,27) (4,8
mmol-3 eq). Se mantiene bajo agitación a temperatura
ambiente durante 19 h y seguidamente se lleva a reflujo durante 22 h
30. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente.
2) Ciclación:
2-[4-(dietilamino)-fenil]-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añade al medio de reacción obtenido con
anterioridad en el apartado 1) 10 cm^{3} de HCl al 36% (116
mmol-72 eq) y se lleva seguidamente a 60ºC durante 2
h. Se retorna a temperatura ambiente, se vierte en 100 cm^{3} de
NaOH (2 n), se extrae con 2 x 200 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
8/2, se lava con una solución saturada de NaOH, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva a sequedad bajo vacío. Se
obtienen 1,28 g de un aceite marrón que se somete a cromatografía
sobre sílice, 0,04-0,06 mm en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH:90/10. Se aísla ele producto esperado amorfo
amarillo de 152 mg.
Espectro IR:
Complejo -OH: 3520 cm^{-1}; -C=O:
1655 cm^{-1}; Sistema conjugado + aromático: 1621, 1596, 1568,
1494 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
1,23(t): 6H; 3,45(q): 4H;
1,61(dl), 3,12(enmascarado): 2H; 2,16(tl),
3,09(enmascarado): 2H; 2,33(dl),
3,15(enmascarado): 2H; 3,64(ddd): 1H(axial);
2,41(s): CH_{3}-N; 3,96(s),
3,99(s): 6H; 2,81(s): N-CH_{3};
4,04(sl): 1H(ec); 6,43(s): 1H; 6,53(s):
1H; 6,73; 7,66 AA'BB': 4H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 140 mg del compuesto dimetoxi
obtenido en la etapa a) anterior (0,30 mmol), 3 cm^{3} de DMF
anhidra y 750 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g) (3,0 mmol-10 eq) obtenido como se indica en
la preparación 2) anterior. Se lleva a 130ºC durante 37 h y a 150ºC
durante 8 h. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se
diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre Iena, se aclara con
CH_{3}CN y seguidamente se añaden 2,3 g de resina PTBD (2,6
mmol/g) (6 mmol-20 eq). Se agita 1 h a temperatura
ambiente, se filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y
seguidamente se extrae con 20 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA:95/05 bajo
agitación. Se filtra sobre Iena, se aclara con CH_{3}CN/TFA:95/05
y seguidamente se lleva a sequedad bajo vacío. Se recuperan 304 mg
de un producto amorfo color naranja que se recoge con 4 cm^{3} de
eluyente de HPLC: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 30/70/0,1. Se filtra con
succión-0,45 \mum y seguidamente se inyecta en 4
veces en HPLC preparativa Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 mm-\lambda=225
nm-15 ml/minuto. Se reúnen las fracciones
apropiadas, que se concentran bajo vacío y seguidamente se
liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma de un sólido
amarillo que pesa 109 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,15(t): 6H; 3,45(enmascarado):
4H; 1,81(d), 3,21(enmascarado): 2H; 3,21,
3,43(enmascarado): 2H; 3,42(m): 2H;
3,52(enmascarado): 1H(axial); 4,10(s):
1H(ec); 2,80(s): N-CH_{3};
6,29(s): 1H; 6,69(s): 1H; 6,80, 7,91 AA'BB': 4H;
6,02(sl), 9,41(sl), 10,48(sl),
13,47(sl): 4H(móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-3-[3-(trifluorome-toxi)-fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz seco de 50 cm^{3}, bajo N_{2},
se introducen 310 mg de NaH al 50% en aceite (M = 24) (6,5
mmol-4 eq), 10 cm^{3} de THF anhidro, 500 mg de
acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) por fracciones, 2 gotas de EtOH y
12 mg de
dibenzo-18-corona-6
(M = 360,41) (0,03 mmol-2% molar). Se agita ½ h a
temperatura ambiente y seguidamente se introducen 1,1 g de
3-(trifluorometoxi)-benzoato de metilo (M = 220,15)
(5,0 mmol-3 eq). Se mantiene abajo agitación a
temperatura ambiente durante 18 h.
2) Ciclación:
5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añade al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 10 cm^{3} de HCl al 36% (116
mmol-72 eq). Se lleva seguidamente a 55ºC durante 2
h. Se retorna a temperatura ambiente, se vierte en 100 cm^{3} de
NaOH (2 N), se extrae con 2 x 200 cm^{3} de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2, se lava con una solución saturada de
NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva a sequedad
bajo vacío. Se obtienen 1,33 g de un aceite color naranja que se
somete a cromatografía sobre sílice 0,04-0,06 mm en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 90/10/1. Se aísla el producto
esperado en forma de un sólido color crema de 384 mg.
Espectro IR: - Absorción
en región OH/NH
-C=O: 1645 cm^{-1}; -C=C + aromático: 1622,
1596, 1568 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,46(dl), 3,07(m): 2H;
1,93(tl), 2,88(enmascarado): 2H;
2,16(enmascarado), 2,90(enmascarado): 2H;
2,20(s): CH_{3}-N;
3,33(enmascarado): 1H(axial); 3,77(sl):
1H(ec); 3,89(s), 3,93(s): 6H; 4,32(dl):
1H(OH); 6,65(s): 1H; 6,82(s): 1H;
7,59(dl): 1H; 8,15(dl): 1H; 7,71(t): 1H;
8,13(sl): 1H.
\newpage
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 106 mg del compuesto dimetoxi
obtenido en la etapa a) anterior (0,22 mmol), 2,5 cm^{3} de DMF
anhidra y 538 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g) (2,15 mmol-10 eq) obtenido como se indicó en
la preparación 2) anterior. Se lleva a 130ºC durante 18 h y a 150ºC
durante 7 h. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se
diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre Iena, se aclara con
CH_{3}CN y seguidamente se añaden 1,7 g de resina PTBD (2,6
mmol/g) (4,4 mmol/20 eq). Se agita 2 h a temperatura ambiente, se
filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y seguidamente se extrae
con 20 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA:95/05 bajo agitación. Se filtra
sobre Iena, se aclara con CH_{3}CN/TFA:95/05 y seguidamente se
lleva a sequedad bajo vacío. Se recuperan 152 mg de una resina
amarilla que se recoge con 2 cm^{3} de eluyente de HPLC:
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 40/60/0,1. Se filtra con succión 0,45
\mum y seguidamente se inyecta en 2 veces en HPLC preparativa:
Kromasil C18-10 \mu-500 x 22 mm
\lambda=225 nm-15 ml/minuto. Se reúnen las
fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y seguidamente
se liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma de un sólido
amarillo que pesa 88 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,87(dl), 3,15(m): 2H;
2,79(sl): CH_{3}-N; 3,19(m),
3,45(m): 2H; 3,38(m): 2H; 3,55(enmascarado):
1H(axial); 4,11(sl): 1H(ec); 6,37(s):
1H; 7,05(s): 1H; 5,99(sl): 1H(OH);
7,67(dl): 1H; 7,77(tl): 1H; 8,05(sl): 1H;
8,17(dl): 1H; 9,43(sl), 11,26(sl),
13,08(s): 3H(móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz seco de 50 cm^{3}, bajo N_{2},
se introducen 310 mg de NaH al 50% en aceite (M=24)(6,5
mol-4 eq), 10 cm^{3} de THF anhidro, 500 mg de
acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) por fracciones, 2 gotas de EtOH y
12 mg de
dibenzo-18-corona-6
(M=360,41)(0,03 mmol-2% molar). Se agita ½ h a
temperatura ambiente y seguidamente se introducen 1,3 g de
3,5-bis(trifluorometil)-benzoato
de metilo (M=272,15)(4,8 mmol-3 eq) y se mantiene
bajo agitación a temperatura ambiente durante 18 h.
2) Ciclación:
2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añade al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 10 cm^{3} de HCl al 36% (116
mmol-72 eq) y se lleva seguidamente a 55ºC durante 2
h. Se retorna a temperatura ambiente, se vierte en 100 cm^{3} de
NaOH (2 N), se extrae con 2 x 200 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
8/2, se lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva hasta sequedad bajo vacío. Se
obtienen 985 mg de un sólido color naranja que se empasta con 15
cm^{3} de éter isopropílico a reflujo, se deja retornar a
temperatura ambiente, se filtra y seguidamente se seca bajo vacío.
Se aísla el producto esperado en forma de un sólido amarillo que
pesa 503 mg.
Espectro IR: absorción en la región OH/NH
-C=O: 1660 cm^{-1}; -C=C + aromático: 1632,
1622, 1573, 1565 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,49(dl), 3,05(ddt): 2H;
1,93(tl), 2,89(sl): 2H; 2,16 (enmascarado),
2,88(sl): 2H; 2,20(s): CH3-N;
3,35(enmascarado): 1H (ax); 3,78(sl): 1H(ec);
3,90(s), 3,93(s): 6H; 4,29(dl): 1H (OH);
6,66(s): 1H; 7,15(s): 1H; 8,31(sl),
8,76(sl): 3H.
\newpage
Etapa
b)
En un matraz de 20 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 117 mg del compuesto de
dimetoxi obtenido en la etapa a) anterior (0,22 mmol), 2,5 cm^{3}
de DMF anhidra y 538 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g)(2,15 mmol-10 eq) obtenido como se indicó en
la preparación 2) anterior. Se lleva a 150ºC durante 6 h y a 130ºC
durante 19 h. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se
diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre Iena, se aclara con
CH_{3}CN y seguidamente se añaden 1,7 g de resina PTBD (2,6
mmol/g)(4,4 mmol, 20 eq). Se agita 2 h a temperatura ambiente, se
filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y seguidamente extrae con
20 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo agitación. Se filtra sobre
Iena, se aclara con CH_{3}CN/TFA 95/05 y seguidamente se lleva
hasta sequedad bajo vacío. Se recuperan 158 mg de una resina
amarilla que se recoge con 2 cm^{3} de eluyente de HPLC:
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 45/55/0,1. Se filtra con succión 0,45
\mum y seguidamente se inyecta en 2 veces en HPLC preparativa:
Kromasil C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda=225 nm-15 ml/minuto. Se
reúnen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma
de un sólido ligeramente amarillo que pesa 41 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
2,05(dl), 3,15(m): 2H;
2,76(sl): CH3-N; 3,14(m),
3,40(enmascarado): 2H; 3,21(m),
3,40(enmascarado): 2H; 3,59(dl): 1H(ax);
4,18(sl): 1H(ec); 6,38(s): 1H; 7,30 (s): 1H;
8,43(s): 1H; 8,62(s): 1H; 5,96(sl),
9,46(sl), 11,25(sl), 12,93(sl):
4H(móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-(2,6-dicloro-4-piridinil)-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 310 mg de NaH al 50% en aceite (M=24)(6,5
mmol-4 eq), 10 cm^{3} de THF anhidro, 500 mg de
acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) por fracciones, 2 gotas de EtOH y
12 mg de
dibenzo-18-corona-6
(M=360,41)(0,03 mmol-2% molar). Se agita ½ h a
temperatura ambiente y seguidamente se introduce 1,00 g de
2,6-dicloro-4-piridinocarboxilato
de metilo (M=360,41)(4,8 mmol, 3 eq). Se mantiene bajo agitación a
temperatura ambiente durante 18 h.
2) Ciclación:
2-(2,6-dicloro-4-piridinil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añaden al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 10 cm^{3} de HCl al 36% (116
mmol-72 eq) y se lleva seguidamente a 50ºC durante 2
h. Se retorna a temperatura ambiente, se vierte en 100 cm^{3} de
NaOH (2 N), se extrae con 2 x 200 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
8/2, se lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva hasta sequedad bajo vacío. Se
obtienen 820 mg de un sólido amarillo que se somete a cromatografía
sobre sílice, 0,04-0,06 nm, en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 90/10/1. Se aísla el producto
esperado en forma de un sólido amarillo pálido que pesa 384 mg.
Espectro IR: Absorción en región de OH/NH
-C=O: 1658 cm^{-1}; sistema conjugado +
aromático: 1632, 1595, 1585, 1568, 1528 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,53(dl), 3,06(enmascarado): 2H;
2,09(tl), 2,97(enmascarado): 2H;
2,31(enmascarado), 2,97(enmascarado): 2H;
3,83(enmascarado): 1H (ec); 3,37(dl): 1H;
2,29(sl): CH3-N; 3,90(s),
3,93(s): 6H; 6,66(s): 1H; 6,98(s): 1H;
8,16(s): 2H.
\newpage
Etapa
b)
En un matraz de 50 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 150 mg del compuesto de
dimetoxi obtenido en la etapa a) anterior (0,32 mmol), 3,5 cm^{3}
de DMF anhidra y 806 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/b)(3,22 mmol-10 eq) obtenido como se indica en
la preparación 2) anterior. Se lleva a 130ºC durante 3 h y a 150ºC
durante 12 h 30. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se
diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre Iena, se aclara con
CH_{3}CN y seguidamente se añaden 2,5 g de resina PTBD (2,6
mmol/g)(6,5 mmol/20 eq). Se agita 1 h 30 a temperatura ambiente, se
filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y seguidamente se extrae
con 40 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo agitación. Se filtra
sobre Iena, se aclara con CH_{3}CN/TFA: 95/05 y seguidamente se
lleva hasta sequedad bajo vacío. Se recuperan 211 mg de una resina
amarilla que se recoge con 5 cm^{3} de eluyente de HPLC:
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA 33/67/0,1. Se filtra con succión 0,45 \mum
y seguidamente se inyecta en 5 veces en HPLC preparativa: Kromasil
C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda=225 nm-15 ml/minuto. Se
recogen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma
un sólido amarillo que pesa 39 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,91(dl), 3,11(m): 2H;
3,20(m), 3,44(enmascarado): 2H; 3,31(m),
3,39(enmascarado): 2H; 2,79(sl):
CH3-N; 3,56(dl): 1H(ax);
4,15(sl): 1H(ec); 6,38(s): 1H; 7,25(s):
1H; 8,11(sl): 2H; 9,37(sl), 11,39(sl),
12,82(s), 6,04(sl): 4H (móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[5-bromo-2-furanil]-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 310 mg de NaH al 50% en aceite (M=24)(6,5
mmol-4 eq), 10 cm^{3} de THF anhidro, 500 mg de
acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) por fracciones, 2 gotas de EtOH y
12 mg de
dibenzo-18-corona-6
(M=360,41) (0,03 mmol-2% molar). Se agita 10 minutos
a temperatura ambiente, seguidamente se introducen 994 mg de
5-bromo-2-furanocarboxilato
de metilo (M=201,05)(4,85 mmol, 3 eq). Se mantiene bajo agitación a
temperatura ambiente durante 18 h.
2) Ciclación:
2-[5-bromo-2-furanil]-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añaden al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 10 cm^{3} de HCl al 36% (116
mmol-72 eq) y se lleva seguidamente a 50ºC durante 1
h 30. Se retorna a temperatura ambiente, se vierte en 100 cm^{3}
de NaOH (2 N), se extrae con 2 x 100 cm^{3} de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2, se lava con una solución saturada de
NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva hasta
sequedad bajo vacío. Se obtienen 1,48 g de un aceite marrón que se
somete a cromatografía sobre sílice, 0,04-0,06 mm en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10. Se aísla el producto esperado amorfo
amarillo que pesa 321 mg.
Espectro IR: absorción en región OH/NH
-C=O: 1566 cm^{-1}; sistema conjugado +
aromático: 1621, 1596, 1568, 1494 cm^{1}.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,53(dl), 3,10(dl): 2H;
2,37(enmascarado), 2,97(dl): 2H; 2,15(tl),
3,01(dl): 2H; 2,30(s): CH3-N;
3,30(enmascarado): 1H(ax); 3,76(sl):
1H(ec); 3,88(s), 3,91(s): 6H; 4,36(sl):
1H (OH); 6,33(s): 1H; 6,63(s): 1H; 6,95(d),
7,37(d): 2H.
\newpage
Etapa
b)
En un matraz de 20 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 140 mg del compuesto de
dimetoxi obtenido en la etapa a) anterior (0,3 mmol), 3 cm^{3} de
DMF anhidra y 754 de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g)(3 mmol-10 eq) obtenido como se indica en la
preparación 2) anterior. Se lleva a 130ºC durante 40 h 30 y a 150ºC
durante 2 h. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se
diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre Iena, se aclara con
CH_{3}CN y seguidamente se añaden 2,3 g de resina PTBD (2,6
mmol/g)(6,0 mmol, 20 eq). Se agita 1 h 30 a temperatura ambiente, se
filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y seguidamente se extrae
con 10 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo agitación. Se filtra
sobre Iena, se aclara con CH_{3}CN/TFA: 95/05 y seguidamente se
lleva hasta sequedad bajo vacío. Se recuperan 287 mg de un producto
amorfo marrón que se recoge con 4 cm^{3} de eluyente de HPLC:
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 30/70/0,1. Se filtra con succión 0,45
\mum y seguidamente se inyecta en 2 veces en HPLC preparativa:
Kromasil C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda=225 nm-15 ml/minuto. Se
reúnen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma
un sólido amarillo que pesa 44 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,80(m), 3,17(enmascarado): 2H;
2,81(d): NH^{+}-CH3; 3,18(m),
3,47(m): 2H; 3,39(m): 2H; 3,48(enmascarado):
1H(ax); 4,04(s): 1H(ec); 6,34(s),
6,52(s): 2H; 7,03(d), 7,56(d): 2H;
5,79(s), 9,39(s), 11,24(s), 13,05(s):
4H(móviles).
En un matraz con refrigerante a reflujo, bajo
N_{2}, se introducen 140 mg del producto obtenido en la etapa a)
del ejemplo 21 (0,30 mmol), 3 cm^{3} de DMA y 625 mg de
piridina-HI (M=207,01)(3,0 mmol-10
eq) obtenidos como se indicó en la preparación 1) anterior. Se lleva
a 130ºC durante 40 h y a 150ºC durante 5 h 30. Se retorna
seguidamente a temperatura ambiente, se diluye con CH_{3}CN,
seguidamente se añaden 2,3 g de resina PTBD (2,6 mmol/g)(6,0
mmol-20 eq). Se agita 1 h 20 a temperatura ambiente,
se filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y seguidamente se
extrae con 50 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA: 95/05 y seguidamente se
lleva hasta sequedad bajo vacío. Se recuperan 241 mg de una resina
roja que se recoge en 8 cm^{3} de eluyente de HPLC de
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 35/65/0,1 descrito con posterioridad. Se
filtra con succión, 0,45 \mum, y seguidamente se inyecta en 4
veces en HPLC preparativa: Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 mm-\lambda=225
nm-15 ml/minuto. Se reúnen las fracciones apropiadas
que se llevan hasta sequedad bajo vacío, se recogen en agua y
seguidamente se liofilizan. Se aísla el producto esperado en forma
de un sólido color crema que pesa 47 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,94(dl), 3,21(m): 2H;
2,85(s): CH3-N; 3,26(enmascarado),
3,59(m): 2H; 3,59(m): 2H; 3,68(tl):
1H(ax); 5,09(sl): 1H(ec); 6,33(s),
6,52(s): 2H; 7,03(d), 7,56(d): 2H;
9,82(sl): N^{+}H; 11,38(s), 13,06(s): 2H;
1,78(s): 3H.
Etapa
a)
1) Condensación:
1-ciclohexil-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz seco de 50 cm^{3}, bajo N_{2},
se introducen 170 mg de NaH al 50% en aceite (M=24)(7,7
mmol-4 eq), 20 cm^{3} de DMSO-NK20
y 600 mg de acetoflocinopiperidol (1,9 mmol). Se agita 1 h a
temperatura ambiente y seguidamente se introducen 0,85 cm^{3} de
ciclohexanocarboxilato de metilo (M=142,2, d=0,995)(5,95
mmol-3 eq). Se mantiene bajo agitación durante 22
h.
2) Ciclación:
2-ciclohexil-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añade al medio de reacción obtenido con
anterioridad en el apartado 1) 13 cm^{3} de HCl al 36% (151
mmol-78 eq). Se lleva seguidamente a 50ºC durante 2
h 15. Se retorna a temperatura ambiente, se vierte en 200 cm^{3}
de NaOH (N), se extrae con 200 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2} y
seguidamente 200 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1, se lava con
una solución saturada da NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y se lleva hasta sequedad bajo vacío. Se obtienen 1,173 g de
un aceite marrón que se somete a cromatografía sobre sílice,
0,04-0,06 mm en CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10. Se
aísla el producto esperado en forma de un sólido amarillo que pesa
511 mg.
Espectro IR:
-OH: 3535 cm^{-1}; -C=O: 1652 cm^{-1}; -C=C
+ aromáticos: 1619, 1597, 1495 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
1,25(m), 1,77(m): 2H;
1,86(m), 1,42(m): 4H; 1,41(m), 2,50(m):
4H; 2,49(tt): 1H; 1,62(m), 3,13(m): 2H;
2,17(m), 3,11(m): 2H; 2,32(d), 3,13(m):
2H; 2,41(s): N-CH3; 3,94(s),
3,96(s): 6H; 3,43(ddd): 1H (ax);
3,90(enmascarado): 1H (ec); 6,00(s): 1H;
6,39(s): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 20 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 100 mg del compuesto de
dimetoxi obtenido en la etapa a) anterior (0,25 mmol) y 1,3 cm^{3}
de HI al 57%. Se lleva a 130ºC durante 1 h. Se enfría a 0ºC por
medio de un baño con hielo y seguidamente se basifica con 2 cm^{3}
de NaOH (\approx 6 M) en MeOH. Se inyecta en 2 veces en HPLC
preparativa: Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 mm-\lambda=225
nm-15 ml/minuto con eluyente de MeOH/H_{2}O/TFA:
55/45/0,1. Se reúnen las fracciones apropiadas, que se llevan hasta
sequedad bajo vacío, se recoge con 1 cm^{3} de MeOH + 100 cm^{3}
de agua y seguidamente se liofiliza. Se aísla así el producto
esperado en forma de un sólido blanco que pesa 29,4 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,75, 1,42: 2H; 1,36, 1,85: 4H; 1,95, 1,52: 4H;
2,61: 1H; 2,82: CH3-N; 3,39: 2H; 4,05: 1H; 3,40:
1H; 1,83, 3,48: 2H; 5,80: 1H(OH); 6,16(s): 1H;
6,33(s): 1H; 13,15, 11,14: 2H(móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-3-[4-(trifluorome-toxi)fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz seco de 50 cm^{3} bajo N_{2},
se introducen 310 mg de NaH al 50% en aceite (M=24)(6,5 mmol, 4 eq),
16 cm^{3} de DMSO-NK20 y 500 mg de
acetoflocinopiperidol (1,6 mmol) por fracciones. Se agita 1 h a
temperatura ambiente y seguidamente se introducen 1,07 g
4-(trifluorometoxi)-benzoato de metilo
(M=220,16)(4,9 mmol, 3 eq). Se mantiene bajo agitación durante 17 h
a temperatura ambiente y seguidamente se calienta a 50ºC durante 2
h.
2) Ciclación:
5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añaden al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 11 cm^{3} de HCl al 36% (128
mmol-79 eq) y se mantienen a 50ºC durante 1 h 30. Se
retorna a temperatura ambiente, se vierte en 70 cm^{3} de NaOH (2
N), se extrae con 2 x 100 cm^{3} CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2, se
lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva hasta sequedad bajo vacío. Se
obtienen 1,23 g de un aceite amarillo que se somete a cromatografía
sobre sílice: 0,04-0,06 mm, en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10 y seguidamente 80/20. Se aísla así el
producto esperado en forma de una resina amarilla que pesa 242
mg.
Espectro IR: absorción en región OH/NH
-C=O: 1647 cm^{-1}; -C=C + aromático: 1597,
1583, 1570, 1508, 1498 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,51(dl), 3,09(dl): 2H;
2,98(dl), 2,15(tl): 2H; 2,98(dl),
2,39(enmascarado): 2H; 3,90(s), 3,94(s): 6H;
2,32(s): CH3-N; 3,37(dl):
1H(ax); 3,82(s): 1H(ec); 6,66(s): 1H;
6,73(s): 1H; 7,56, 8,23 AA'BB': 4H; 4,54: 1H(OH).
Etapa
b)
En un matraz de 20 cm^{3} con refrigerante a
reflujo bajo N_{2}, se introducen 144 mg del producto obtenido en
la etapa a) anterior (0,30 mmol), 3 cm^{3} de DMF anhidra y 450 mg
de Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g)(1,8 mmol-6 eq) obtenido como se indicó en la
preparación 2). Se lleva a 120ºC durante 19 h y a 150ºC durante 24 h
y seguidamente se retorna a temperatura ambiente. Se filtra sobre
Iena y se lava con 10 cm^{3} de CH_{3}CN + 3 cm^{3} de MeOH y
seguidamente se añaden 1,2 g de resina PTBD (2,6 mmol/g)(3,1
mmol-10 eq) en el filtrado. Se agita 1 noche a
temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y
seguidamente se extrae con CH_{3}CN/TFA: 95/05 bajo agitación. Se
filtra sobre Iena, se aclara con CH_{3}CN/TFA: 95/05 y
seguidamente se lleva hasta sequedad bajo vacío. Se recuperan 171 mg
de un barniz amarillo que se recoge con 6 cm^{3} de eluyente de
HPLC descrito con posterioridad. Se filtra con succión 0,45 \mum y
seguidamente se inyecta en 3 veces en HPLC preparativa: Kromasil
C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda=225 nm. Eluyente:
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 35/65/0,1-15 ml/minuto. Se
reúnen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla así el producto esperado en
forma un sólido amarillo pálido que pesa 77 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,82(dl), 3,18(m): 2H;
3,19(m), 3,49(enmascarado): 2H; 3,42(sl): 2H;
3,55(enmascarado): 1H(ax); 2,83(d):
CH3-N; 4,09(sl): 1H(ec);
6,37(s): 1H; 7,00(s): 1H; 7,58, 8,27 AA'BB': 4H; 9,43,
11,27, 13,11, 5,98(sl): 4H(móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
4-[3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-dioxopropil]-benzoato
de metilo
En un matraz de 100 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 196 mg de NaH al 50% en aceite (M = 24) (8
mmol-4 eq), 5 cm^{3} de DMSO/NK20 y 309 mg de
acetoflocinopiperidol (1 mmol). Se agita 1 h a temperatura ambiente
y seguidamente se introducen 582 mg de
1,4-bencenodicarboxilato de dimetilo (M = 194,1) (3
mmol-3 eq) y se mantiene bajo agitación durante 20
h
2) Ciclación:
4-[5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]benzoato
de metilo
Se añaden al medio de reacción obtenido en el
apartado 1) anterior 2,5 cm^{3} de HCl al 36% (0,03
mmol-30 eq). Se lleva seguidamente a 50ºC durante
2,5 h. Se deja durante 48 h a temperatura ambiente. Se trata
diluyendo el medio de reacción con 5 cm^{3} de agua. Se añaden
gota a gota 2,5 cm^{3} de NaOH al 33%, se extrae con 60 cm^{3}
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1, se lava con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva hasta sequedad bajo vacío. Se
obtienen 314 mg de un aceite marrón que se somete a cromatografía
sobre sílice, 0,04-0,06 mm, en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 80/20. Se aísla así el producto esperado en
forma de un sólido amarillo que pesa 220 mg.
Espectro IR: - Absorción
en región OH/NH
-C=O: 1722 cm^{-1}; 1647 cm^{-1}; Sistema
conjugado + aromático: 1619, 1596, 1574, 1494 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
1,63(m), 3,11: 2H; 2,19, 3,21: 2H; 2,39,
3,21: 2H; 2,44(s): N-CH3; 3,56(ddd):
1H(ax); 4,05(l): 1H(ec); 3,45: 1H (OH);
3,96(s), 3,97(s), 4,50(s): 9H; 6,44(s),
6,69(s): 2; 7,89, 8,18: 4H.
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 90 mg del compuesto de dimetoxi
obtenido en la etapa a) anterior (0,198 mmol), 1,9 cm^{3} de DMF
anhidro y 1238 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g) (4,87 mmol-25 eq) obtenido como se indicó
anteriormente en la preparación 2). Se lleva a 130ºC durante
aproximadamente 60 h y seguidamente a 140ºC durante 5 h. Se retorna
seguidamente a temperatura ambiente, se diluye con MeOH + DMF, se
filtra sobre Iena, se aclara con DMF y el filtrado se lleva hasta
sequedad bajo vacío en un evaporador rotatorio. El residuo aceitoso
se recoge con 4 cm^{3} del eluyente de HPLC: MeOH/H_{2}O/TFA:
55/45/0,1-15 ml/minuto. Se filtra con succión 0,45
\mum y seguidamente se inyecta en 4 veces en HPLC preparativa:
Kromasil C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda=225 nm. Se reúnen las fracciones
apropiadas, que se concentran bajo vacío y seguidamente se
liofilizan. Se aísla así el producto esperado en forma de un sólido
amarillo que pesa 20 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
3,41: 2H; 4,09: 1H; 3,54: 1H; 1,80, 3,18: 2H;
3,18, 3,46: 2H; 2,83: N-CH3; 7,04: 1H; 6,37: 1H;
8,14, 8,24: 4H; 5,97, 9,34, 11,26, 13,08: 4H (móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[3-[(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil]fenil]-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz, bajo N_{2}, se introducen 250 mg
de NaH al 50% en aceite (M = 24) (5,2 mmol-2,7 eq),
6,5 cm^{3} de DMSO/NK20 y 600 mg de acetoflocinopiperidol (1,9
mmol). Se agita 1 h a temperatura ambiente y seguidamente se
introducen 1460 g de
3-[(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil]benzoato
de metilo (M = 323,19) (4,5 mmol-23, eq) y se
mantiene bajo agitación durante 22 h a temperatura ambiente,
seguidamente se calienta a 75ºC antes de retornar a temperatura
ambiente durante 18 h.
2) Ciclación:
2-[3-[(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil]fenil]-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añade al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 2 cm^{3} de HCl al 36% (24
mmol-12 eq). Se lleva seguidamente a 50ºC durante 1
h 40 y seguidamente se añaden 2 cm^{3} de HCl al 36% (24
mmol-12 eq). Se mantiene todavía 2 h a 50ºC y
seguidamente se retorna a temperatura ambiente, se vierte en 60
cm^{3} de NaOH (N), se extrae con 2 x 100 cm^{3} de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5, se lava con una solución saturada de
NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se leva hasta
sequedad bajo vacío. Se obtienen 1,23 g de una resina amarilla que
se somete a cromatografía sobre sílice 0,04-0,06 mm
en CH_{2}Cl_{2}/MeOH:90/10. Se aísla así el producto esperado en
forma de una espuma amarilla que pesa 526 mg.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
1,66(d), 3,22(enmascarado): 2H;
2,33(tl), 3,19(enmascarado): 2H;
2,52(enmascarado), 3,28(enmascarado): 2H; 3,57:
1H(ax); 4,09(sl): 1H(ec); 2,21(s),
2,24(s): 6H; 2,52(s): N-CH3;
3,98(s), 4,00(s): 6H; 6,45(s): 1H;
6,55(s): 1H; 5,29(s): 2H; 7,16(d): 1H;
7,48(t): 1H; 7,61(sl): 1H; 7,78(d): 1H.
Etapa
b)
En un matraz de 20 cm^{3} con refrigerante a
reflujo bajo N_{2} se introducen 150 mg del compuesto de dimetoxi
(0,26 mmol) obtenido en la etapa a) anterior, 2,6 cm^{3} de DMF
anhidra y 710 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g) (2,8 mmol-11 eq) obtenido como se indicó
anteriormente en la preparación 2). Se lleva a 130ºC durante 30 h.
Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se diluye con 10
cm^{3} de MeOH, se lleva el pH a 8 con una solución saturada de
NaOH en MeOH, se filtra el Reillex sobre un cartucho de filtración
de 20 \mum por filtración rotatoria 0,5 \mum, se lleva hasta
sequedad bajo vacío sostenido. Se recuperan 532 mg de un sólido
color crema que se recoge en el eluyente de HPLC: MeOH/H_{2}O/TFA:
65/35/0,1. Se filtra con succión 0,45 \mum y seguidamente se
inyecta en HPLC preparativa: Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 mm-\lambda=225
nm-15 ml/minuto. Se reúnen las fracciones apropiadas
que se concentran bajo vacío y seguidamente se liofilizan. Se aísla
así el producto esperado en forma de un sólido amarillo que pesa 38
mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
2,81(s): N-CH3;
2,11(s), 2,24(s): 6H; 1,86, 3,18: 2H; 3,49, 3,20: 2H;
3,38: 2H; 4,11(sl): 1H(ax); 3,52: 1H (ec); 5,39: 2H;
6,37(s): 1H; 6,89(s): 1H; 7,31(d): 1H;
7,59(t): 1H; 7,93(sl): 1H; 8,03(d): 1H; 13,11,
11,2, 9,44, 6,0: 4H (móviles).
Se procede como en el Ejemplo 26 y se obtiene al
mismo tiempo el producto del Ejemplo 27. Se aísla así el producto
esperado en forma de un sólido amarillo que pesa 74 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
2,81(s): N-CH3;
2,10(s), 2,21(s): 6H; 3,19(tl),
1,86(dl): 2H; 3,51(tl), 3,20: 2H; 3,40: 2H; 4,10
(enmascarado): 1H(ax); 3,53(tl): 1H(ec); 5,32:
2H; 6,36(s): 1H; 6,86(s): 1H; 7,27(d): 1H;
7,57(t): 1H; 7,88(s): 1H; 8,01(d): 1H; 13,11,
11,20, 9,42, 5,96: 4H (móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-3-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-1,3-propanodiona
En un matraz de 30 cm^{3}, bajo N_{2}, se
introducen 196 mg de NaH al 50% en aceite (M = 24) (4
mmol-4 eq), 5 cm^{3} de DMSO/NK20 y 309 mg de
acetoflocinopiperidol (1 mmol). Se agita 1 h a temperatura ambiente,
seguidamente se introducen 996 mg de
2,5-bis(2,2-trifluoroetoxi)-benzoato
de metilo (M = 332,2) (3 mmol, 3 eq). Se mantiene bajo agitación
durante 20 h.
2) Ciclación:
2-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
Se añaden al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 2,5 cm^{3} de HCl al 36% (24
mmol-24 eq). Se lleva seguidamente a 50ºC durante 3
h 30. Se retorna a temperatura ambiente, se añaden 3 cm^{3} de
NaOH conc., se extrae 3 veces con 20 cm^{3} de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1, se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4} anhidro y se lleva hasta sequedad bajo vacío. Se obtiene
1 g de un aceite marrón que se somete a cromatografía sobre sílice
0,04-0,06 mm en CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 80/20. Se
aísla así el producto esperado en forma de un sólido amarillo que
pesa 146 mg.
Espectro H^{1} RMN: CDCl_{3} \delta
(ppm)
1,61(m), 3,26(m): 2H;
2,23(m), 3,14(m): 2H; 2,42(sl):
N-CH3; 2,44(enmascarado), 3,19(m): 2H;
3,41(l): 1H (OH); 3,51(ddd): 1H(ax);
4,03(sl): 1H(ec); 3,97(s): 6H; 4,39(qd),
4,44(qd), 4,67(m): 4H; 6,43(s): 1H;
6,75(s): 1H; 6,99(d): 1H; 7,07(dd): 1H;
7,64(dl): 1H.
\newpage
Etapa
b)
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 130 mg del compuesto de
dimetoxi obtenido anteriormente en el apartado a) (0,25 mmol), 15
cm^{3} de DMF anhidra y 682 mg de
Reillex-piridina-HI piridina
(\approx 4 mmol/g) (2,72 mmol-11 eq) obtenido como
se indicó anteriormente en la preparación 2). Se lleva a 150ºC
durante 36 h. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se
diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre Iena, se aclara con
CH_{3}CN y seguidamente se lleva a sequedad bajo vacío. Se obtiene
un producto en bruto que pesa 650 mg. El producto en bruto obtenido
se pone en solución en 10 cm^{3} de CH_{3}CN, 10 cm^{3} de
MeOH y 1,9 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (5 mmol-20
eq). Se agita 20 h a temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se
lava con CH_{3}CN y seguidamente se extrae con 12 cm^{3} de
CH_{3}CN/TFA:95/05 bajo agitación. Se filtra sobre Iena, se aclara
con CH_{3}CN/TFA: 95/05 y seguidamente se lleva hasta sequedad
bajo vacío. Se recuperan 150 mg de un producto amorfo color naranja
que se recoge con 7,5 cm^{3} de eluyente de HPLC
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 42/58/0,1. Se filtra con succión 0,45
\mum y seguidamente se inyecta en 5 veces en HPLC preparativa:
Kromasil C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda=225 nm-15 ml/minuto. Se
reúnen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla así el producto esperado en
forma de un sólido amarillo que pesa 45 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,91(dl), 3,07(m): 2H;
3,12(enmascarado), 3,36(m): 2H; 3,24(m),
3,32(enmascarado): 2H; 2,74(sl):
N-CH3; 4,12(sl), 4,04(sl):
1H(ec); 3,47(enmascarado): 1H(ax);
4,89(q): 4H; 6,10(sl), 5,83(sl): 1H (OH);
6,36(s): 1H; 6,65(s): 1H; 7,37(enmascarado),
7,46(d): 3H; 9,32, 11,22(sl), 13,05(l),
13,14(s): 4H (móviles).
Etapa
a)
1) Condensación:
1-[2-hidroxi-4,6-dimetoxi-3-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]fenil]-3-(3-isoquinolinil)-1,3-propanodiona
En un tubo de 30 cm^{3}, bajo Ar, se
introducen 124 mg de NaH al 50% en aceite (M = 24) (2,6
mmol-4 eq), 6,5 cm^{3} de DMSO/NK20 y 200 mg de
acetoflocinopiperidol (0,65 mmol) por fracciones. Se agita 1 h a
temperatura ambiente y seguidamente se introducen 363 mg de
3-isoquinolinocarboxilato de metilo (M = 187,2)
(11,9 mmol-3 eq) y se mantiene bajo agitación
durante 18 h.
2) Ciclación:
5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-(3-isoquinolinil)-4H-benzopiran-4-ona
Se añaden al medio de reacción obtenido
anteriormente en el apartado 1) 4,4 cm^{3} de HCl al 36% (51
mmol-79 eq) y se lleva seguidamente a 50ºC durante 3
h 30. Se retorna a temperatura ambiente, se vierte en 60 cm^{3} de
NaOH (N) se extrae con 2 x 50 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
9/1, se lava con 50 cm^{3} de H_{2}O, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se lleva hasta sequedad bajo vacío. Se
obtienen 533 mg de un sólido amarillo pálido que se somete a
cromatografía sobre sílice 0,04-0,06 mm en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH:90/10. Se aísla así el producto esperado en
forma de un sólido amarillo pálido que pesa 294 mg.
Espectro IR: -Absorción en zona
OH/NH
-C=O: 1642 cm^{-1}; Sistema conjugado +
aromático: 1623, 1615, 1596, 1575, 1563, 1492 cm^{-1}.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,90, 3,43: 2H; 2,83(sl):
N-CH3; 3,42: 2H; 3,44: 2H; 3,71(dl):
1H(ax); 4,16(sl): 1H(ec); 3,92(s),
3,96(s): 6H; 5,47(l): 1H (OH); 6,70(s): 1H;
7,07(s): 1H; 7,84(ddd): 1H; 7,94(ddd): 1H;
8,26(d): 1H; 8,35(dl): 1H; 8,54(s): 1H;
9,47(s): 1H.
\newpage
Etapa
b)
En un matraz con un refrigerante a reflujo, bajo
Ar, se introducen 168 mg del compuesto de dimetoxi obtenido
anteriormente en el apartado a) (0,38 mmol), 4 cm^{3} de DMF
anhidra y 470 mg de
Reillex-piridina-HI (\approx 4
mmol/g9 (1,9 mmol-5 eq) obtenido como se indicó
anteriormente en la preparación 2). Se lleva a 150ºC durante 16 h
30. Se retorna seguidamente a temperatura ambiente, se filtra con
succión 0,45 \mum y seguidamente se lleva a pH 8-9
con 0,5 cm^{3} de NaOH (N), se diluye con 20 cm^{3} de H_{2}O,
se agita 1 h a temperatura ambiente, se filtra sobre Iena y se lava
con 10 cm^{3} de H_{2}O. Se vuelve a dispersar el sólido en
H_{2}O y seguidamente se diluye el medio con 15 cm^{3} de DMF.
Se lleva a reflujo y seguidamente se deja retornar a temperatura
ambiente antes de colocar el medio en un refrigerador durante 4 días
para cristalizar. Después de retornar a temperatura ambiente, se
filtra sobre Iena, se lava con agua y se seca bajo vacío a 60ºC. Se
aísla así el producto esperado en forma de un sólido amarillo que
pesa 56 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
1,98, 3,32: 2H; 2,89(d):
N-CH3; 3,47: 2H; 3,38, 3,58: 2H; 3,67(dl):
1H(ax); 4,22(sl): 1H(ec); 6,38(s): 1H;
7,26(s): 1H; 7,88(tl): 1H; 7,98(tl): 1H;
8,28(dl): 1H; 8,37(dl): 1H; 8,60(s): 1H;
9,50(s): 1H; 11,23, 13,11: 3H; 9,48(d): 1H.
En un matraz de 10 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 466 mg de hidrocloruro de
2-(2-clorofenil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
preparado como se indicó en la solicitud de patente nº FR 9807677
(10 mmol), 1,1 cm^{3} de HBr al 48% (d = 1,49) (10
mmol-1 eq), 2,4 cm^{3} de H_{2}O y se lleva esta
suspensión a 140ºC durante 21 h y a 160ºC durante 2 h 30. Se vuelven
a añadir seguidamente 1,2 cm^{3} de HBr al 48% (10 eq) y se
calienta a 160ºC durante 31 h. Se retorna seguidamente a temperatura
ambiente, se diluye con H_{2}O, se vuelve a disolver el
precipitado en CH_{3}CN y seguidamente se añaden 7,7 g de resina
PTBD (2,6 mmol/g) (20 mmol-20 eq). Se agita 2 h 30 a
temperatura ambiente y seguidamente se añaden 2 g de resina PTBD
(2,6 mmol/g) (5,2 mmol-5 eq). Se agita durante 1 h
30 a temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava con
CH_{3}CN y seguidamente se extrae con 40 cm^{3} de
CH_{3}CN/TFA:95/05 bajo agitación. Se filtra sobre Iena, se aclara
con CH_{3}CN/TFA:95/05 y seguidamente se lleva hasta sequedad bajo
vacío. Se recuperan 535 mg de un residuo amarillo que se recoge en
10 cm^{3} de eluyente de HPLC CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 35/65/0,1.
Se filtra con succión 0,45 \mum y seguidamente se inyecta en 10
veces en HPLC preparativa Kromasil C18-10
\mum-500 x 22 mm-\lambda=225
nm-20 ml/minuto. Se reúnen las fracciones
apropiadas, que se concentran bajo vacío y seguidamente se
liofilizan. Se aísla así el producto esperado en forma de un sólido
amarillo que pesa 68,3 mg.
Espectro H^{1} RMN: DMSO D^{6} \delta
(ppm)
2,76(s): N-CH3; 1,73,
3,12: 2H; 3,10, 3,40: 2H; 3,32: 2H; 3,40: 1H; 4,11(sl):
1H(ec); 6,51(s): 1H; 6,59(s): 1H;
7,52(td), 7,61(td): 2H; 7,67(dd),
7,77(dd): 2H; 13,46: 1H (OH); 11,37: 1H (OH); 6,10, 9,40: 2H
(móviles).
Ejemplo de desprotección de las funciones
hidroxilo utilizando
Reillex-HI-piridina en DMF
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 100 mg de hidrocloruro de
2-(2-clorofenil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
preparado como se indicó en la solicitud de patente número FR
9807677 (0,21 mmol), 2 cm^{3} de DMF anhidra y 581 mg de
Reillex-piridina-HI piridina
(\approx 4 mmol/g) (2,2 mmol-11 eq) obtenida como
se indicó anteriormente en la preparación 2). Se lleva a 130ºC
durante 48 h y a 150ºC durante 1 h. Se retorna seguidamente a
temperatura ambiente, se diluye con CH_{3}CN, se filtra sobre
Iena, se aclara con CH_{3}CN y seguidamente se añaden 1,5 g de
resina PTBD (2,6 mol/g) (4,2 mmol-20 eq). Se agita
20 h a temperatura ambiente, se filtra sobre Iena, se lava sobre
CH_{3}CN y seguidamente se extrae con 10 cm^{3} de
CH_{3}CN/TFA:95/05 bajo agitación durante 1 h. Se filtra sobre
Iena, se aclara con CH_{3}CN/TFA:95/05 y seguidamente se lleva
hasta sequedad bajo vacío. Se recuperan 130 mg de un producto amorfo
color naranja que se recoge en 3 cm^{3} de eluyente de HPLC:
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 35/65/0,1. Se filtra con succión 0,45
\mum y seguidamente se inyecta en 4 veces en HPLC preparativa:
Kromasil C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda=225 nm-15 ml/minuto. Se
reúnen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla así el producto esperado en
forma de un sólido amarillo que pesa 50 mg.
SM/ESP: MH^{+}=402^{+}
Ejemplo de desprotección de las funciones
hidroxilo utilizando HI-piridina en DMA.
En un matraz de 30 cm^{3} con refrigerante a
reflujo, bajo N_{2}, se introducen 115 mg (0,24 mmol) de
hidrocloruro de
2-(2-clorofenil)-5,7-dimetoxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
preparada como se indicó en la solicitud de patente número FR
9807677, 2,6 cm^{3} de DMA anhidro y 553 mg de
HI-piridina (M = 207,1) (2,64
mmol-11 eq) obtenida como se indicó en la
preparación 1) anterior. Se lleva a 130ºC durante 20 h. Se retorna
seguidamente a temperatura ambiente, se diluye con CH_{3}CN y
seguidamente se añaden 1,9 g de resina PTBD (2,6 mmol/g) (4,9
mmol-20 eq). Se agita 20 h a temperatura ambiente,
se filtra sobre Iena, se lava con CH_{3}CN y seguidamente se
extrae con 10 cm^{3} de CH_{3}CN/TFA:95/05 bajo agitación. Se
filtra sobre Iena, se aclara con CH_{3}CN/TFA:95/05 y seguidamente
se lleva hasta sequedad bajo vacío.
Se recuperan 330 mg de un producto amorfo
naranja que se recoge en 6 cm^{3} de eluyente de HPLC:
CH_{3}CN/
H_{2}O/TFA: 35/65/0,1.
H_{2}O/TFA: 35/65/0,1.
Se filtra con succión 0,45 \mum y seguidamente
se inyecta en 6 veces en HPLC preparativa: Kromasil
C18-10 \mum-500 x 22
mm-\lambda=225 nm-15 ml/minuto. Se
reúnen las fracciones apropiadas, que se concentran bajo vacío y
seguidamente se liofilizan. Se aísla así el producto esperado en
forma de un sólido amarillo que pesa 90 mg.
SM/ESP: MH^{+}=444^{+}
Se prepararon comprimidos que responden a la
fórmula siguiente:
Producto del Ejemplo
\dotl0,2 g
Excipiente para un comprimido terminado hasta
\dotl1 g
(detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón
y estearato de magnesio).
Claims (10)
1. Productos de fórmula (I):
en la
cual
R2 y R3 son tales que uno representa un átomo de
hidrógeno y el otro representa un radical piperidinilo opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales hidroxilo y alquilo, pudiendo
adoptar alternativamente R2 y R3 los mismos valores para
proporcionar los isómeros correspondientes;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos
de halógeno,
R1 representa un radical fenilo, opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de
halógeno; radical ciclohexilo, ciano; nitro; hidroxilo, carboxi
libre, salificado o esterificado, tetrazolilo, -NH_{2},
-NH(alquilo), -N(alquilo)(alquilo);
SO_{2}-NH-CO-NHR_{5},
en el que R_{5} representa un radical alquilo o fenilo; fenilo;
alquilo, alcoxi o fenoxi, CF_{3}; OCF_{3;} pirazolinilo el mismo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales escogidos entre
radicales alquilo y átomos de halógeno, entendiéndose que en los
radicales anteriores, los radicales alquilo y alcoxi son lineales o
ramificados e incluyen como máximo 4 átomos de carbono,
caracterizados porque los productos de
fórmula (I) son los siguientes:
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-(4-ciclohexilfenil)-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 4-[5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-axo-4H-benzopiran-2-il]-benzonitrilo
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-6-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(fenoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-(3-nitrofenil)-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato del ácido 4-[8-[(3S,4R)-3-acetiloxi-1-metil-4-piperidinil]-5,7-dihidroxi-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-2,5-dicloro-benzoico
- \bullet
- hidrocloruro de 2,5-dicloro-4-[5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoato de metilo
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-[4-(dietilamino)-fenil]-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-2-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato del ácido 4-[5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4-oxo-4H-benzopiran-2-il]-benzoico
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-(3-[(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil]-fenil]-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 5,7-dihidroxi-2-[3-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil]-fenil]-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-5,7-dihidroxi-8-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil]-4H-benzopiran-4-ona
- \bullet
- trifluoroacetato de 2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-6-[(3S,4R)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-4H-benzopiran-4-ona
estando dichos productos de fórmula
(I) en todas las formas posibles isómeras posibles racémicas,
enantiómeras y diaestéreoisomeras, así como las sales de adición con
los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y
orgánicas de dichos productos de fórmula
(I).
2. Procedimiento de preparación de productos de
fórmula (I) según se definió en la reivindicación 1,
caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula
(II):
en la que R2', R3' y R4' tienen los
significados indicados en la reivindicación 1 respectivamente para
R2, R3 y R4, en los cuales las eventuales funciones reactivas están
opcionalmente protegidas con grupos protectores, a una reacción con
un compuesto de fórmula
(III):
(III)R1'COX
en la que R1' tiene el significado
indicado en la reivindicación 1 para R1, en la que las eventuales
funciones reactivas están opcionalmente protegidas con grupos
protectores y X representa un átomo de halógeno o un radical alcoxi
que incluye como máximo 6 átomos de carbono, para obtener el
producto de fórmula
(IV):
en la que R1', R2', R3' y R4'
tienen los significados indicados con
anterioridad,
\newpage
producto de fórmula (IV) que se somete a una
reacción de desprotección de los radicales hidroxilo, para obtener
un producto de fórmula (I')
en la que R1', R2', R3' y R4'
tienen los significados indicados con
anterioridad,
productos de fórmula (I') que pueden ser
productos de la fórmula (I) y que, para obtener los productos de
fórmula (I) u otros, se pueden someter, si se desea y si es
necesario, a una o varias de las reacciones de transformación
siguientes, en un orden cualquiera:
a) una reacción de esterificación de la función
ácida,
b) una reacción de saponificación de la función
éster en función ácida,
c) una reacción de oxidación del grupo alquiltio
en el correspondiente sulfóxido o sulfona,
d) una reacción de transformación de la función
cetona en función oxima,
e) una reacción de reducción de la función
carboxi libre o esterificada en función alcohol,
f) una reacción de transformación de la función
alcoxi en función hidroxilo o incluso de la función hidroxilo en
función alcoxi,
g) una reacción de oxidación de la función
alcohol en función aldehído, ácido o cetona,
h) una reacción de transformación del radical
nitrilo en tetrazolilo,
i) una reacción de eliminación de los grupos
protectores que pueden portar las funciones reactivas
protegidas,
j) una reacción de salificación por un ácido
mineral u orgánico o por una base, para obtener la sal
correspondiente,
k) una reacción de desdoblamiento de las formas
racémicas en productos desdoblados,
estando dichos productos de fórmula (I) así
obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas,
enantiómeras y diastereoisómeras.
3. Procedimiento de desprotección de funciones
hidroxilo de un producto de fórmula (IV) según se definió en la
reivindicación 2:
en la que R1', R2', R3' y R4'
tienen los significados indicados en la reivindicación
2,
caracterizado porque se somete el
producto de fórmula (IV) o bien a la acción de ácido yodhídrico
soportado por una resina (tal como, por ejemplo, la
Reillex-piridina-TM-402
polímera) en un disolvente polar anhidro,
o bien a la acción de una sal de ácido
yodhídrico tal como HI-Py en un disolvente polar
anhidro,
o bien a la acción de ácido yodhídrico
concentrado, para obtener un producto de fórmula (I')
en la que R1', R2', R3' y R4'
tienen los significados indicados en la reivindicación
2,
productos de fórmula (I') que pueden ser
productos de la fórmula (I) y que, para obtener los productos de
fórmula (I) u otros, se pueden someter, si se desea y si es
necesario, a una o varias de las reacciones de transformación
siguientes, en un orden cualquiera:
a) una reacción de esterificación de la función
ácida,
b) una reacción de saponificación de la función
éster en función ácida,
c) una reacción de oxidación del grupo alquiltio
en el correspondiente sulfóxido o sulfona,
d) una reacción de transformación de la función
cetona en función oxima,
e) una reacción de reducción de la función
carboxi libre o esterificada en función alcohol,
f) una reacción de transformación de la función
alcoxi en función hidroxilo o incluso de la función hidroxilo en
función alcoxi,
g) una reacción de oxidación de la función
alcohol en función aldehído, ácido o cetona,
h) una reacción de transformación del radical
nitrilo en tetrazolilo,
i) una reacción de eliminación de los grupos
protectores que pueden portar las funciones reactivas
protegidas,
j) una reacción de salificación por un ácido
mineral u orgánico o por una base, para obtener la sal
correspondiente,
k) una reacción de desdoblamiento de las formas
racémicas en productos desdoblados,
estando dichos productos de fórmula (I) así
obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas,
enantiómeras y diastereoisómeras.
4. Como medicamentos, los productos de fórmula
(I) como se definieron en la reivindicación 1, así como las sales
por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y
orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de
fórmula (I).
5. Las composiciones farmacéuticas que
contienen, como principio activo, al menos uno de los medicamentos
tal como se definieron en la reivindicación 4.
6. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 5, caracterizadas porque se utilizan como
medicamentos antimitóticos, en particular para la quimioterapia de
cánceres o incluso para el tratamiento de psoriasis, de parasitosis
tales como las debidas a hongos o protistas o de la enfermedad de
Alzheimer.
7. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 5, caracterizadas porque se utilizan como
medicamentos antineurodegenerativos, particularmente
anti-apoptosis neuronal.
8. Utilización de los productos de fórmula (I)
como se definieron en la reivindicación 1, para la preparación de
medicamentos destinados a la prevención o el tratamiento de
enfermedades asociadas a una desregulación de la secreción y/o la
actividad de proteínas tirosinas quinasas.
9. Utilización de productos de fórmula (I) tal
como se definieron en la reivindicación 1, para la preparación de
medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres, al
tratamiento de la psoriasis, de parasitosis tales como las debidas a
hongos o protistas, al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o
al tratamiento de afecciones neurodegenerativas, particularmente
apoptosis neuronal.
10. Como productos industriales nuevos, los
compuestos de fórmula (IV):
en la que R1', R2', R3' y R4'
tienen los significados indicados en la reivindicación 1
respectivamente para R1, R2, R3 y R4, en las que las funciones
reactivas opcionales se protegen opcionalmente con grupos
protectores, así como se define en las reivindicaciones 2 y
3.
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